LESO E MORTE CELULAR

A leso celular ocorre quando a clula:

So estressadas to excessivamente que no so mais capazes de se adaptar;
Quando so expostas a agentes lesivos sua natureza;
So prejudicadas por anomalias intrnsecas.
A leso pode progredir de um estgio reversvel e culminar em morte celular.

Hipertrofia: tam. e ativ.

das cls
Atrofia: tam. e ativ.
metablica
Hiperplasia: n de cls
Metaplasia: mudana no
fentipo

Causas da leso celular:

Privao de oxignio: hipxia - fluxo sanguneo (isquemia), insuficincia respiratria ( O2),

anemia ou envenenamento por CO ( capacidade do transporte de O2), grave perda sangunea.

Agentes fsicos: traumatismos mecnicos, extremos de temperatura, alteraes bruscas na presso

atmosfrica, radiao e choque eltrico.

Agentes qumicos e drogas: glicose ou sal em [ ] hipertnicas (perturbao do equilbrio eletroltico),

venenos (arsnico, cianeto), poluio do capitalismo/globalizao, drogas sociais e teraputicas.

Agentes infecciosos: vrus, bactrias, fungos, parasitas...

Reaes imunolgicas: reaes lesivas a antgenos endgenos (doenas autoimunes), inflamao.

Defeitos genticos: deficincia de protenas funcionais (EIM), acumulo de DNA danificado,

protenas anormalmente dobradas.

Desequilbrios nutricionais: principais causas de leso celular! vitaminas, problemas nutricionais,

colesterol (aterosclerose), obesidade (diabetes e cncer), subnutrio e hipernutrio.

Leso

reversvel:

Tumefao celular: falha na bomba de ons dependentes de energia na membrana plasmtica =>
incapacidade de manter a homeostase inica e lquida.

Degenerao gordurosa: surgimento de grandes vacolos lipdicos no citoplasma (ocorre na leso

hipxica, leso metablica ou txica).

NECROSE

Clulas necrticas: incapacidade de manter a integridade da membrana => extravasamento de

contedo sempre => inflamao no tecido circundante;

Clulas mortas: aspecto morfolgico = desnaturao de protenas intracelulares e digesto enzimtica

das clulas lesadas letalmente;

Essas enzimas so derivadas dos lisossomos das prprias clulas que esto morrendo;

Essa digesto leva horas para ocorrer.

1. Digesto enzimtica de organelas citoplasmticas;

2. As clulas mortas podem ser substitudas por massas fosfolipdica grandes e espiraladas (figuras de
mielina), derivadas das membranas celulares lesadas;
3. As figuras de mielina so fagocitadas por outras clulas ou degradadas em c. graxos posteriormente
=> calcificao de c. graxos => sais de Ca;
Alteraes necrticas nucleares:

Carilise: perda de DNA pela degradao enzimtica das endonucleases;

Picnose: retrao nuclear (presente tambm na apoptose) com a condensao da cromatina;

Cariorrexe: fragmentao do ncleo picntico e desaparecimento com o tempo (1 a 2 dias).

Padres de necrose tecidual:

Necrose de coagulao: arquitetura bsica dos tecidos mortos preservada, desnaturao de protenas
estruturais e enzimas => bloqueio da protelise das clulas mortas => clulas mortas persistindo por
dias ou semanas. Muito tempo depois... Infiltrao de leuccitos (enzimas lisossmicas) e digesto
das clulas mortas.

Necrose liquefativa: digesto das clulas mortas => massa viscosa lquida. As infeces bacterianas,
fngicas estimulam o acmulo e a liberao de enzimas dos leuccitos. Pus: leuccitos mortos.

Necrose gangrenosa: (no padro especifco) perda de suprimento sanguneo em um membro e

necrose (necrose de coagulao), envolvendo vrias camadas de tecido. Infeco bacteriana
superpondo-se => + necrose liquefativa (gangrena mida).

Necrose caseosa: (tuberculose), aparncia semelhante ao queijo. Coleo de clulas rompidas ou

fragmentadas e restos granulares dentro de uma borda inflamatria ntida.

Necrose gordurosa: (no padro especfico) reas focais de destruio gordurosa resultantes da
liberao de lipases pancreticas ativadas na substncia do pncreas e na cavidade peritoneal.

Necrose fibrinoide: reaes imunes que envolvem os vasos sanguneos. Complexos de antgenos e
anticorpos depositados nas paredes arteriais.
Mecanismo de leso celular
Princpios relevantes:

A resposta celular depende do tipo de leso, sua durao e sua gravidade;

As consequncias da leso celular dependem do tipo, estado e adaptabilidade da clula lesada;
A leso celular resultante de diferentes mecanismos bioqumicos que agem em vrios componentes
essncias;
Qualquer estmulo nocivo pode, simultaneamente, iniciar mltiplos mecanismos interconectados que
lesam as clulas.

Depleo de ATP
Produo do ATP: 1- Fosforilao oxidativa do ADP (principal via) => do O2 pelo sistema de transferncia
de eltrons das mitocndrias;
2- Via glicoltica => pode gerar ATP na ausncia do O2
Causas de depleo de ATP: * do suprimento de O2 e nutrientes
* Danos mitocondriais
* Ao de algumas toxinas (cianeto)
Os tecidos com capacidade glicoltica (fgado) conseguem sobreviver perda de O2 e da fosfotilao
oxidativa melhor do que os tecidos com capacidade limitada para a glicose (crebro).
A depleo de 5% a 10% dos nveis
normais de ATP produz extensos
efeitos sistemas celulares crticos:

Rompimento
estrutural do aparelho
de sntese proteica,
manifestado
como
desprendimento dos
ribossomos do REG e
dissociao
dos
polissomos

A falha deste sist. de

transporte leva entrada de
Na e sua acumulao dentro
das clulas e difuso do K
para fora.
O ganho final de soluto
acompanhado por um ganho
isosmtico de H2O, causando
tumefao celular e dilatao
do RE.

Danos Mitocondriais

O acmulo de
cido ltico e
fosfatos
inorgnicos
da
hidrlise
de
steres
de
fosfato.
Isso
diminui o pH
intracelular =>
da atividade de
muitas enzimas
celulares.

As mitocndrias podem ser danificadas por:

de Ca citoslico
Espcies reativas de O2
Privao de O2
Mutaes nos genes mitocondriais
Principais consequncias desses danos:
Formao de um poro de transio de
permeabilidade mitocondrial => perda do
potencial de membrana da mitocndria => falha
na fosforilao oxidativa e depleo progressiva
de ATP;

O da permeabilidade da membrana
mitocondrial externa => extravasamento para o
citosol de citocromo c e protenas que ativam
enzimas que induzem a apoptose.

Influxo e perda da homeostasia do Ca:

Normalmente, o clcio livre no citosol mantido em
concentraes muito baixas, em comparao com os nveis
extracelulares, e a maior parte do clcio intracelular est
sequestrada nas mitocndrias e no retculo endoplasmtico.
A isquemia e certas toxinas causam um da [] do Ca
citoslico, inicialmente por causa da liberao do Ca
armazenado intracelularmente e, mais tarde, do clcio que
resulta do influxo atravs da membrana plasmtica.
O acmulo de Ca nas mitocndrias leva abertura dos
poros de transio de permeabilidade mitocondrial e
deficincia na gerao de ATP.
O do Ca citoslico ativa enzimas, com efeitos celulares
prejudiciais. Essas enzimas incluem as fosfolipases (que
causam danos membrana), proteases (que clivam as
protenas de membrana e do citoesqueleto), endonucleases
(que so responsveis pela fragmentao da cromatina e do
DNA) e as ATPases (acelerando, assim, a depleo de ATP).

Acmulo de radicais livres derivados do oxignio (estresse oxidativo)

So espcies qumicas que possuem um nico eltron no pareado em uma rbita externa. Essa instabilidade
cria energia que liberada atravs de reaes com substncias inorgnicas ou orgnicas (protenas, lipdios,
carboidratos, cidos nucleicos) que so componentes essenciais das membranas e ncleos celulares.

Espcies reativas de oxignio (ERO): radical livre derivado do O2. Produzidas nas cels durante a respirao
e gerao de energia mitocondrial, mas no so degradadas e removidas pelos sistemas celulares de defesa.
Estresse oxidativo: ERO.

Danos ao DNA e
as protenas:

Defeitos na permeabilidade da membrana:

A membrana plasmtica pode ser danificada por toxinas microbianas, protenas virais,
componentes lticos do complemento e por uma variedade de agentes qumicos e fsicos.
ERO: danifica por meio da
peroxidao lipdica;
sntese de fosfolipdios
(por defeito na funo
mitocondrial ou hipxia);
da degradao dos
fosfolipdios (ativao de
fosfolipases endgenas por
Ca);
Os locais mais importantes
de danos membrana
durante leso celular so as
membranas mitocondriais,
membrana plasmtica e
membranas dos lisossomas.
ISQUEMIA E HIPXIA
Isquemia: O2 e nutrientes (obstruo mecnica no sistema arterial e da drenagem venosa).
Ao contrrio da hipoxia, durante a qual a produo de energia atravs da gliclise anaerbica continua, a
isquemia tambm compromete a distribuio de substratos para a gliclise => a isquemia tende a causar
leso celular e tecidual mais rpida e intensa que a hipoxia na ausncia de isquemia.
Mecanismo da leso celular isqumica
tenso de O2 dentro da clula => perda da fosforilao oxidativa e da gerao de ATP;
Depleo do ATP => falha da bomba de Na com perda de K, influxo de Na e H2O e tumefao;
Influxo de Ca;

 Perda progressiva de glicognio e da sntese de protenas;

Disperso do citoesqueleto => perda das caractersticas ultraestruturais (microvilosidades).
Se o O2 for restaurado, todas essas perturbaes so reversveis.
Se a isquemia persistir => leso irreversvel e necrose - associada morfologicamente com a intensa
tumefao das mitocndrias, leso extensa das membranas plasmticas (originando as figuras de mielina)
e tumefao dos lisossomos.
Causas:
a) Ocluso vascular por aterosclerose (placa de gordura).
b) Ocluso vascular por coagulao intravascular (trombose cogulo sanguneo).
c) Ocluso Vascular por Embolia (trombo em movimento, aps desprender-se do local de origem).
OBS: Embolia Resulta da fragmentao de um trombo ou placa de gordura previamente aderido parede
de um vaso, bem como de um grumo de clulas neoplsicas, corpo estranho e at mesmo ar liberado na luz
vascular.
Isquemia transitria: interrupo transitria de aporte sanguneo a um tecido ou rgo sem sequelas
permanentes, pois, esta interrupo pode no durar tempo suficiente de hipxia para levar a um infarto.
Leso de isquemia-reperfuso
Como ocorre a leso de reperfuso? A resposta provvel que novos processos lesivos so desencadeados
durante a reperfuso, causando a morte de clulas que, de outro modo, poderiam ter se recuperado.
Causas:
a) Produo aumentada de ERO:
- Clulas endoteliais, do parnquima e dos leuccitos infiltrantes.
- Quando o suprimento de oxignio aumentado, ocorre correspondente na produo de ERO
leso mitocondrial leva a uma reduo incompleta de oxignio e devido ao das oxidases dos
leuccitos, das clulas endoteliais ou das clulas do parnquima.
-Os mecanismos de defesa antioxidantes celulares tambm podem ser comprometidos pela isquemia,
favorecendo a acumulao de radicais livres.
b) Inflamao:
- Pode aumentar devido ao influxo aumentado de leuccitos e protenas plasmticas.
- Os produtos dos leuccitos ativados podem causar leso adicional ao tecido
- As protenas do complemento ligam-se aos tecidos lesados ou a anticorpos depositados nos tecidos
isqumicos, e uma subsequente ativao do complemento acentua a inflamao e a leso celular.
Hipoxia: O2 disponvel no sangue ou nos tecidos
Causas:
Isquemia

Hemorragia

Envenenamento por monxido de carbono.

Anemia

Falncia Cardiorespiratria

Deslocamento para grandes altitudes

- Cada tecido possui uma resistncia diferenciada para a hipxia tecidual, por exemplo, o msculo
esqueltico resiste a aproximadamente 15 minutos sem oxignio e os neurnio a 3 minutos. Aps este
tempo, ocorre leses irreversveis.
- Existem quatro tipos de hipxia:
a) Hipxica (quando a presso de O2 no sangue arterial baixa);
b) Anmica (quando h pouca hemoglobina para o transporte de O2 no sangue);
c) De estagnao (causada por intensa vasoconstrio local ou por dbito cardaco);
d) Histotxica (causada por cianeto, impede a utilizao do O2).