ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

25) Frmacos antiprotozorios

espcies resulta em debilitao crnica, porm mais
raramente em morte.

Os principais protozorios que produzem doenas no

homem so os que causam malria, amebase, leishmaniose,
tripanossomase e tricomonase.

Os principais parasitas que causam a malria so:

Plamodium vivax, que causa a malria ter benigna; e
Plasmodium falciparum, que causa a malria ter maligna.

a) A malria (impaludismo, maleita, febre- ter)

A malria causada por diversas espcies de
plasmdios, dentre eles o P. falciparum, o P. vivax, P.
malarie e P. ovale. Segundo a OMS, a malria mata uma
criana africana a cada 30 segundos, e muitas crianas que
sobrevivem a casos severos sofrem danos cerebrais graves e
tm dificuldades de aprendizagem. As crianas menores de
cinco anos representam 85% dos casos de malria em todo o
mundo. A frica concentra cerca de 80% dos casos de
malria no mundo.

Contgio e ciclo evolutivo da malria

O mosquito anfeles fmea infectado injeta
esporozotas (forma assexuada do parasita), que podem
desenvolver-se no fgado humano em:
- esquizontes teciduais (estgio pr-eritroctico), que
liberam merozoitas. Infectam os eritrcitos, formando
trofozotas mveis que, aps o seu desenvolvimento,
liberam outro lote de merozotas que infectam eritrcitos e
causam febre; isso constitui o ciclo eritroctico. Os episdios
peridicos de febre que caracterizam a malria so devidos
ruptura peridica sincronizada dos eritrcitos, com liberao
de merozotas e restos celulares. A elevao da temperatura
est associada a um aumento na concentrao plasmtica do
fator de necrose tumoral (TNF); e

A malria causada pelo protozorio P. falciparum

caracteriza-se inicialmente por sintomas inespecficos, como
dores de cabea, fadiga, febre e nuseas. Estes sintomas
podem durar vrios dias (seis para P.falciparum, vrias
semanas para as outras espcies).
Mais tarde, surgem acessos peridicos de calafrios e
febre intensos que coincidem com a destruio macia de
hemcias e com a descarga de substncias imunognicas
txicas na corrente sangnea ao fim de cada ciclo
reprodutivo do parasita. Estas crises paroxsticas, mais
frequentes ao cair da tarde, iniciam-se com elevao da
temperatura at 39-40C. So seguidas de palidez da pele e
tremores violentos durante cerca de 15 minutos a uma hora.
Depois cessam os tremores e seguem-se duas a seis horas de
febre a 41C, terminando em vermelhido da pele e suores
abundantes. O doente sente-se perfeitamente bem depois e
at crise seguinte, que ocorre dal dois a trs dias.

- hipnozotas dormentes, que podem liberar

posteriormente merozotas (estgios exoeritrocticos).
- um pequeno nmero de merozotas podem sofrer
maturao, diferenciando-se em gametcitos que sero
masculinos e femininos, os quais sero ser ingeridos por
outros mosquitos.

Se a infeco for de P. falciparum, denominada

malria maligna, pode haver sintomas adicionais mais
graves como: choque circulatrio, sncopes (desmaios),
convulses, delrios e crises vaso-oclusivas. A morte pode
ocorrer a cada crise de malria maligna. Pode tambm
ocorrer a chamada malria cerebral: a ocluso de vasos
sanguneos no crebro pelos eritrcitos infectados causa
dfices mentais e coma seguidos de morte (ou dfice mental
irreversvel). Danos renais e hepticos graves ocorrem pelas
mesmas razes. As formas causadas pelas outras espcies
("benignas") so geralmente apenas debilitantes, ocorrendo
raramente a morte.
Sintomas crnicos incluem a anemia, cansao,
debilidade com reduo da capacidade de trabalho e da
inteligncia funcional, hemorragias e infartos de incidncia
muito aumentada, como infarto agudo do miocrdio e AVCs
(especialmente com P. falciparum).
Se no diagnosticada e tratada, a malria maligna
causada pelo P. falciparum pode evoluir rapidamente,
resultando em morte. A malria "benigna" das outras
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Os eritrcitos infectados expressam protenas que
promovem sua adeso ao endotlio, reduzindo a
probabilidade de depurao dessas clulas infectadas por
seqestro esplnico. A deposio pode afetar qualquer rgo
como o crebro, os pulmes e os rins. A leso desse rgo
resulta em hipxia teci dual, necrose focal, e hemorragia.

polimerizada hemozona pela heme-polimerase. Se no for

polimerizada, a ferriprotoporfirina provoca leso lisossomal
e toxicidade para o plasmdio.
A cloroquina tambm inibe a heme polimerase. A
cloroquina uma base fraca que penetra no vacolo
digestivo do plasmdio (que um meio cido), sendo
protonada rapidamente. Isso impede sua sada do vacolo
digestivo. Em conseqncia, a cloroquina se acumula em
grande quantidade e se liga a ferriprotoporfirina IX e inibe a
metabolizao desse metablito do heme, que normalmente
realizado pela heme-polimerase. A ferriprotoporfirina no
polimerizada leva leso oxidativa da membrana, sendo
txica para o parasita. Por conseguinte, a cloroquina
envenena o parasita ao impedir a destoxificao de um
produto do metablismo txico da hemoglobina.

Agentes antimalricos
Os agentes antimalricos atualmente disponveis atuam
contra alvos constitudos por quatro vias fisiolgicas dos
plasmdios:
- o metabolismo do heme (cloroquina, quinina,
mefoclina e artmisina);
- o transporte de eltrons (primaquina);

Na atualidade o P. falciparum tornou-se resistente a

cloroquina na maior parte do mundo.

- a traduo de protenas (oxicilina, tetraciclina e

clindamicina); e

A cloroquina possui poucos efeitos adversos quando

administrada para quiomioprofilaxia. Com uso de doses
mais altas no tratamento agudo, podem ocorrer nusea,
vmitos, tonteira, viso turva, cefalia e sintomas de
urticria. Em altas doses pode provocar retinopatias. A droga
considerada segura para gestantes.

- o metabolismo do folato (sulfadoxima-pirimetamina e

proguanil).
Clinicamente,
os
agentes
antimalricos
so
classificados quanto sua ao contra os diferentes estgios
do ciclo de vida do parasita:

Mefloquina

As drogas utilizadas para a quimioprofilaxia

(cloroquina, mefloquina, proguanil, pirimetamina,
dapsona e doxiciclina), para a preveno dos ataques de
malria numa rea da doena, atuam sobre os merozotas
que emergem das clulas hepticas.

A mefloquina um composto esquizonticida sanguneo

que se mostra ativo contra P. falciparum e P. vivax.
Entretanto, no exerce nenhum efeito sobre as formas
hepticas dos parasitas, razo pela qual o tratamento das
infeces por P. vivax deve ser acompanhado de um curso
de primaquina para erradicar os hipnozotas.

As drogas usadas no tratamento agudo de malria (cura

clnica ou supressiva quinina, mefloquina, halofantrina,
sulfonas, pirimetamina) atuam sobre os parasitas no
sangue; podem curar infeces por parasitas que no
possuem estgio exoeritroctico.

A ao parasitria est associada inibio da heme

polimerase.
Quando a mefloquina utilizada no tratamento agudo,
ocorrem distrbios gastrintestinais em 50% dos pacientes.
Pode ocorrer toxicidade transitria do SNC vertigem
confuso, disforia, insnia. A mefloquina contra-indicada
para gestantes e mulheres propensas a engravidar.

As drogas utilizadas para a cura radical (primaquina)

so ativas contra os parasitos no fgado. Algumas drogas
atuam sobre os gametcitos e impedem a transmisso pelo
mosquito.
1) Frmacos usados na profilaxia da malria

2) Frmacoa usados no tratamento agudo da

malria

Cloroquina

Quinina

A cloroquina um agente esquizonticida sanguneo

muito potente, eficaz contra as formas eritrocticas de todas
as quatro espcies de plasmdios, mas que no exerce
efeitos sobre os esporozotas, hipnozotas ou gametcitos.
Possui um complexo mecanismo de ao que ainda no est
totalmente esclarecido. A cloroquina inibe a digesto da
hemoglobina pelo parasita e, assim, reduz o suprimento de
aminocidos necessrios viabilidade do parasita. Os
plasmdios possuem capacidade limitada de sntese de
aminocidos de novo; por isso, dependem dos aminocidos
liberados pela digesto das molculas de hemoglobina do
hospedeiro. A degradao da hemoglobina libera os
aminocidos bsicos e um metablito do heme txico ao
plasmdio, a ferriprotoporfirina IX. Esta ltima deve ser

A quinina um alcalide derivado da casca da

chinchona. Trata-se de um agente esquizonticida sanguneo,
eficaz contra as formas eritrocticas de todas as quatro
espcies de plasmdios, mas que carece de efeito sobre os
gametcitos de P. falciparum.
Assim como a cloroquina, seu mecanismo de ao est
associado inibio da heme polimerase do parasita. Alm
disso, ela pode se ligar ao DNA do plasmdio, com
conseqente separao das fitas atravs do rompimento das
pontes de hidrognio, e impedimento da transcrio e
traduo desse DNA.
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Dentre os efeitos adversos, apresenta-se o
chinchonismo (nusea, tonteira, zumbido, cefalia e viso
turva), vmitos, liberao de insulina com hipoglicemia
agravada pelo consumo de glicose por parte do parasita.

Foram observados poucos efeitos indesejveis. Foi

relatada a ocorrncia de bloqueio cardaco transitrio,
reduo transitria dos neutrfilos sanguneos e episdios
breves de febre.

Halofantrina

3) Frmacos usados na cura radical da malria

A halofantrina um agente esquizonticida sanguneo.

O frmaco mostra-se ativo contra cepas de P. falciparum
resistentes a cloroquina, pirimetamina e quinina. eficaz
contra a forma eritroctica de P. vivax, mas no contra
hipnozotas. Seu mecanismo de ao permanece
desconhecido.

Primaquina
Sua atividade antimalrica provavelmente atribuvel
quinona, um metabpolito da primaquina que interfere na
funo da ubiquinona como transportador de eltrons na
cadeia respiratria. Sua ao exercida contra hipnozotas
hepticos. Trata-se do nico frmaco capaz de efetuar uma
cura radical das formas de malria nas quais os parasitas
possuem um estgio dormente no fgado P. vivax e P.
ovale. Sendo assim, a primaquina o nico frmaco que
impede a recrudescncia da malria.

Como efeitos indesejveis podem ocorrer dor

abdominal, distrbios gastrintestinais, cefalia, elevao
transitria das enzimas hepticas, prurido, alterao no ritmo
cardaco e tosse.
Sulfadoxina-Pirimetamina

A primaquina no afeta os esporozotas e exerce pouca

ou nenhuma ao contra o estgio eritroctico do parasita.
Entretanto exerce ao gametocida, constituindo o agente
antimalrico mais eficaz na preveno da transmisso da
doena por todas as quatro espcies de plasmdios. quase
invariavelmente usado em combinao com outra droga,
geralmente a cloroquina.

A sulfodoxina um anlogo do PABA, que inibe

competitivamente a diidropteroato sintetase dos parasitas,
uma enzima essencial na via de sntese do cido flico. A
pirimetamina um anlogo do folato que inibe
competitivamente a diidrofolato em tetraidrofolato. A
sulfadoxina e a pirimetamina, quando utilizadas em
combinao, atuam de modo sinrgico, inibindo o
crescimento dos parasitas da malria. Essa combinao
altamente efetiva contra os estgios esquizontes sanguneos
do P. falciparum, mas no contra os gametcitos.

Os efeitos indesjveis consistem principalmente em

distrbios do trato gastrintestinal e, em altas doses,
metemoglobinemia. Ocorre hemlise em indivduos com
deficincia gentica de glicose-6-fosfato desidrogenase
eritroctica, razo pela qual nunca deve ser administrada sem
antes se confirmar a presena de atividade dessa enzima.
Nunca de ser administrada em gestantes.

Infelizmente, a resistncia disseminada dos parasitas da

malria a essa combinao limitou acentuadamente a sua
utilidade.

b) A Amebase

As reaes adversas mais comuns so: reaes

cutneas
graves;
efeitos
hematolgicos
(anemia
megaloblstica, leucopenia e trombocitopenia.

A amebase uma infeco causada por Entamoeba

histolytica, produzida por ingesto de cistos desse
microrganismo. No intestino, os cistos desenvolvem-se em
trofozotas, que aderem s clulas epiteliais do clon atravs
de uma lectina presente na membrana do parasita, que possui
semelhanas com as protenas de aderncia do hospedeiro. A
seguir o trofozota lisa a clula do hospedeiro e invade a
submucosa, onde pode secretar um fator que inibe os
macrfagos ativados pelo interferon-gama que, caso
contrrio o matariam. Esse processo pode resultar em
disenteria, o parasita pode invadir o fgado com conseqente
desenvolvimento de abscessos hepticos e granulomas
amebianos.

A sulfadoxina-pirimetamina no utilizada como

agente quimioprofiltico contra a malria.
Artemisina
A artemisina, um extrato qumico obtido da artemsia,
um esquizonticida sanguneo de ao rpida, que tem sido
eficaz no tratamento do ataque agudo da malria tanto vivax
quanto falcpara. O artesunato, um derivado hidrossolvel, e
os anlogos sintticos, artemeter e arteter, exibem maior
atividade e so mais bem absorvidos. O mecanismo de ao
no conhecido; pode envolver leso da membrana do
parasita por radicais livres ou alquilao covalente de
protenas. Esses compostos no exercem nenhum efeito
sobre os hipnozotas hepticos e no so teis para a
quimioprofilaxia. Devido resistncia disseminada dos
parasitas a outros agentes antimalricos, a terapia de
primeira linha para a malria no-complicada e complicada
na frica subsaariana envolve uma combinao de
artemisina com um segundo agente antimalrico, com
mecanismo de ao diferente e meia vida mais longa.

Os principais frmacos atualmente utilizados no

tratamento da amebase so: metronidazol, tinidazol e
diloxanida. Esses agentes podem ser usados em combinao.
Metronidazol
O metronidazol mata os trofozotas de E. histolytica,
porm no exerce nenhum efeito sobre os cistos. Trata-se da
droga mais eficaz disponvel para a amebase invasiva
afetando o intestino ou o fgado.
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Acredita-se que o metronidazol atua atravs da leso do
DNA, da membrana e clulas-alvos do trofozota por
produtos txicos de oxignio (radicais livres) formados pelo
prprio parasita a partir da droga.

As principais drogas utilizadas na doena do sono

africana so a suramina, com a pentamidina como alternativa,
no estgio hemilinftico da doena, e o composto melarsopol
para o estgio avanado com comprometimento do SNC.

So observados poucos efeitos indesejveis com o uso

de doses teraputicas. Foram relatados distrbios
gastrintestinais, tonteira, cefalia, neuropatias sensoriais. A
droga interfere no metabolismo do lcool, de modo que
preciso evitar estritamente o consumo de bebidas alcolicas.
O metronidazol no deve ser utilizado durante a gravidez.
Existem outros frmacos semelhantes, a exemplo do
tinidazol e o mimorazol.

As drogas utilizadas na doena de chagas incluem

primaquina e a puromicina, o nifurtimox e os benzimidazois.
Todavia, no h ainda nenhum tratamento eficaz para esta
doena.
Suramina
A suramina no mata imediatamente os parasitas,
porm induz alteraes bioqumicas que levam aliminao dos
microrganismos da circulao depois de um perodo de 24
horas.

Diloxanida
A diloxanida e o furoato de diloxanida so eficazes
contra o parasita intestinal no invasivo da ameba. As drogas
exercem ao amebicida direta, afetando as amebas antes do
encistamento. No possuem graves efeitos adversos.

A droga liga-se firmemente s protenas plasmticas do

hospedeiro, e o complexo assim formado penetra no
tripanossomo por endocitose; a seguir, liberado por proteases
lisossmicas. Possui ao seletiva sobre as enzimas
tripanossmicas.

c) A Leishmaniose
A leishmaniose uma infeco causada pelo
microrganismo do gnero Leishmania. O parasita ocorre em
duas formas flagelada, encontrada no mosquito-plvora
(inseto vetor) que se alimenta de animais de sangue quente; e
no flagelada, que ocorre no hospedeiro mamfero picado. Neste
ltimo o parasita capturado pelo sistema fagoctico
mononuclear, onde permanece vivo e vivel. Existem vrios
tipos clnicos de leishmaniose uma infeco cutnea simples,
que pode ter cura expontnea, uma forma mucocutnea (na qual
podem surgir grandes lceras nas mucosas) e uma forma
visceral (calazar). Nesta ltima, o parasita dissemina-se pela
corrente sangunea e causa hepatomegalia, esplenomegalia,
anemia e febre intermitente.

A suramina relativamente txica, sobretudo em

pacientes desnutridos, exercendo efeito txico principalmente
sobre os rins.
e) Tricomonase
O principal microrganismo do gnero Trichomonas que
produz doenas no ser humano o T. vaginalis. As cepas
virulentas provocam inflamao da vagina nas mulheres e,
algumas vezes, da uretra nos homens.
As principais drogas utilizadas na terapia so o
metronidazol e o tinidazol.

Os principais frmacos para o tratamento da

leishmaniose so o estibogliconato de sdio e o antimoniato de
meglumina, que apresentam mecanismo de ao ainda no
totalmente elucidado. Outros frmacos incluem a anfotericina e
o metronidazol.

f) Toxoplasmose
O Toxoplasma gondi um protozorio que infecta
gatos e outros animais. Os oocistos nas fezes do animal
infectado podem infectar o ser humano, dando origem a
esporozotas, a seguir, a trofozotas e, por fim, a cistos nos
tecidos. Em muitos indivduos a toxoplasmose autolimitada ou
at mesmo assintomtica, porm a infeco pelo protozorio
durante a gravidez pode causar grave doena no feto. Os
indivduos imunocomprometidos tambm so muito suscetveis.

d) Tripanossomiase
Existem trs espcies principais de tripanossomo que
causam doenas no ser humano: o Tripanossoma gambiense e o
Tripanossoma rhodesiense, responsveis pela doena do sono
na frica, e Tripanossoma cruzi, responsvel pela Doena de
Chagas. Em ambos os tipos da doena surge uma leso local
inicial no ponto de entrada, seguida de surtos de parasitemia e
febre. O dano aos rgos causado pelas toxinas liberadas,
afetando o SNC (na doena do sono), o corao e, algumas
vezes, o fgado, o bao, os ossos e o intestino (na Doena de
Chagas).

O tratamento de escolha consiste em pirimetaminasulfadiazina (que deve ser evitado em gestantes); so tambm
utilizados o trimetoprima-sulfametoxazol ou a pentamidina
parenteral. Mais recentemente, a azitromicina mostrou-se
promissora.

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Marcelo A. Cabral

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Marcelo A. Cabral