Ana Paula Soares Fontes, Eloi Teixeira Csar e Heloisa Beraldo

O cancr uma das doenas mais importantes na atualidade, constituindo a segunda maior causa de mortes nos pases industrializados depois das doenas cardiovasculares. A introduo, a partir de 1978, do complexo cis-diaminodicloroplatina(II), de nome comercial cisplatina, na quimioterapia do cncer, representou um marco na histria da Qumica Inorgnica Medicinal, e constituiu um importante avano no tratamento de diversos tipos de tumores. Desde ento, desenvolveu-se uma intensa busca por novos complexos metlicos que tambm apresentassem atividade antitumoral, o que levou descoberta de outros complexos de platina que atualmente so utilizados em clnica mdica. Neste artigo so discutidos os mecanismos de ao farmacolgica desses compostos, que esto relacionados ligao da platina com as bases nitrogenadas do DNA. Mostraremos que complexos de outros ons metlicos tambm podem apresentar atividade antitumoral, apesar de ainda no serem utilizados na clnica. Qumica Inorgnica Medicinal, antitumorais, complexos de platina

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Introduo

tina 3 e carboplatina 4, Figura 1).

palavra cncer vem do latim cancer, que significa caranguejo. Esse nome se deve semelhana entre as pernas do crustceo e os vasos do tumor, que se infiltram nos tecidos sadios do corpo. O cncer, um conjunto de doenas causadas pela multiplicao descontrolada de clulas anormais, a segunda maior causa de morte nos pases industrializados depois das doenas cardiovasculares, onde uma em cada quatro pessoas adquire a doena e uma em cinco morrer. O Ministrio da Sade estima que em 2005 sero registrados 467.440 novos casos de cncer em todo o Brasil. Os trs principais tipos de tratamento do cncer so a radioterapia, a cirurgia e a quimioterapia, sendo essa ltima objeto de estudo nas ltimas quatro dcadas. Atualmente a quimioterapia do cncer utiliza-se tanto de compostos orgnicos (por exemplo: taxol, 1 e vimblastina, 2, Figura 1) quanto de complexos metlicos (por exemplo: cispla-

Entretanto, as propriedades antitumorais de compostos contendo plaA descoberta das propriedades tina s foram descobertas mais de um antitumorais do cisplatina sculo aps a descrio dos compostos de Reiset e Peyrone. No final O estudo de complexos metlicos da dcada de 60 do sculo XX, Barnet para uso na quimioterapia teve granRosenberg, um fsico, ento trabade impulso depois da descoberta das lhando na Universidade do Estado de propriedades antitumorais do cisMichigan, nos Estados Unidos, prodiaminodicloroplatina(II)], curava estudar os efeitos do campo cis[Pt(NH 3) 2Cl 2], comumente chaeltrico em uma cultura de bactrias mado cisplatina, e que um dos Escherichia coli. Rosenberg observou compostos mais utilizados no que a diviso celular tratamento do cnO cncer, um conjunto de era inibida, e durante cer hoje em dia. doenas causado pela o processo, as cluEsse complexo multiplicao las de E. coli, como foi primeiramente descontrolada de clulas no podiam se dividescrito por Reiset anormais, a segunda dir, cresciam formanem 1844 e, um ano maior causa de morte nos do filamentos alonaps, Peyrone despases industrializados, gados. Uma descricreveu um outro onde uma em cada quatro o interessante da composto com a pessoas adquire a doena descoberta desses mesma frmula moe uma em cinco morrer efeitos pode ser enlecular, sendo que contrada no stio apenas em 1893 www.chemcases.com/cisplat, onde Werner props serem os dois comse acham tambm fotografias em postos ismeros: o complexo de microscpio eletrnico de E. coli e de Reiset correspondia ao ismero trans E. coli em meio contendo cisplatina. (5, Figura 2) e o de Peyrone forma Iniciou-se ento uma busca pelos cis (3, Figura 1).

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Figura 1: Alguns compostos utilizados no tratamento do cncer: 1: taxol; 2: vimblastina; 3: cisplatina e 4: carboplatina.

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possveis agentes responsveis pelo fenmeno, e as pesquisas mostraram que a platina do eletrodo se dissolvia no meio de cultura, que continha sais de amnio, para formar espcies complexas do metal. Levou-se em considerao a hiptese de formao do sal (NH4)2[PtCl6], que foi ento sintetizado e testado nas mesmas condies da experincia inicial. Com as solues recm-preparadas o fenmeno no se repetia, mas aps alguns dias em repouso e expostas luz, ao serem novamente testadas, as solues causavam a filamentao das bactrias. Mais tarde mostrou-se que ocorria uma reao fotoqumica, ocasionando a troca de Cl por NH3 na esfera de coordenao da platina. Foram ento sintetizados os complexos cis-[Pt(NH 3 ) 2 Cl 4 ] e trans[Pt(NH3)2Cl4], sendo que com o composto cis repetiram-se os resultados biolgicos iniciais e o composto trans se mostrou inativo.

Figura 2: trans-[(diaminodicloro)platina(II)].

A partir desses resultados, uma srie de complexos de platina foi sintetizada e submetida a testes em camundongos portadores de sarcoma-180, um modelo de tumor usado para ensaios farmacolgicos. Os compostos que se mostraram mais eficazes eram todos neutros e de configurao cis e, dentre eles, o que apresentou maior atividade foi o cisdiaminodicloroplatina(II) (3, cisplatina, Figura 1), que provocou a regresso total do tumor em 36 dias, enquanto o seu ismero, trans-diaminodicloroplatina(II) (5, transplatina, Figura 2), se mostrou inativo. J no incio da dcada de 70, o cisplatina comeou a ser submetido a testes clnicos, inicialmente em pacientes terminais e posteriormente em tumores localizados, como cncer de testculo e ovrio, tendo sido lanado no mercado americano em 1979. O carcinoma testicular, que era quase sempre letal, tornou-se curvel em cerca de 80% dos casos quan- Figura 3: Uma das formas comerciais do cisplatina (produdo submetido ao trata- zida por Quiral Qumica do Brasil S.A.).
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mento com esse composto. Atualmente o cisplatina usado em vrios outros tipos de neoplasias, como cncer de pulmo, cabea, esfago, estmago, linfomas, melanoma, osteossarcoma, de mama e crvix, sobretudo em associao com outras drogas, em vrios esquemas teraputicos. No Brasil, um dos nomes comerciais do cisplatina Platinil (Figura 3). A descoberta das propriedades antitumorais do cisplatina constituiu um marco na histria da Qumica Medicinal, a qual inicialmente dedicavase principalmente ao estudo de compostos orgnicos e produtos naturais. Depois dessa descoberta pode-se dizer que se abriu uma nova perspectiva, com a incluso de complexos metlicos como possveis agentes teraputicos. Desde ento vrios trabalhos se dedicaram a investigar o mecanismo de ao do cisplatina e compostos correlatos no organismo. Esses estudos mostraram que, antes de alcanar as clulas, os complexos passam por reaes de substituio, sendo a mais importante a reao de hidrlise. A Figura 4 mostra o processo de hidrlise do cisplatina. Do lado externo da clula, no plasma sangneo, a concentrao de cloreto alta (cerca de 100 mmol/L), o que impede a hidrlise dos ligantes cloretos, e mantm o cisplatina no estado neutro. Aps entrar na clula, a diminuio na concentrao de cloreto (cerca de 4 mmol/L) permite a hidrlise do complexo, formando outras espcies que podem reagir mais prontamente.

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Figura 4: Hidrlise do cisplatina.

Aps sofrer hidrlise no meio intra-celular, uma das questes a ser respondida era a de qual seria o alvo biolgico do complexo, j que muitos componentes celulares, como o DNA, o RNA e as protenas podem interagir com a platina.

Como age o cisplatina?

Atualmente, h um consenso de que o alvo principal do cisplatina o DNA, macromolcula constituda por duas fitas, cada uma delas composta por uma seqncia de nucleotdeos, os quais por sua vez so formados por trs diferentes tipos de molculas: um acar, um grupo fosfato e uma base nitrogenada. As bases nitrogenadas podem ser pricas (guanina e adenina) ou pirimdicas (citosina e timina). A ligao da platina com o DNA ocorre preferencialmente atravs de um dos tomos de nitrognio de guanina ou de adenina. A interao mais

estvel com o nitrognio da guanina, em razo da possibilidade de formao de ligao de hidrognio do grupo NH3 do cisplatina com o oxignio da guanina, conforme a Figura 5. Esta interao no ocorre com a adenina. Vrios tipos de adutos com o DNA podem ser formados. Os principais so: Adutos monofuncionais cada tomo de platina faz apenas uma ligao com o DNA. Adutos bifuncionais cada tomo de platina se liga a duas posies do DNA. Este tipo de ligao pode ocorrer de trs formas: Intrafita: quando as duas ligaes ocorrem na mesma fita do DNA. Interfitas: quando cada ligao feita em uma fita diferente do DNA. Intermolecular: quando uma

ligao da platina feita com o DNA e a outra com uma protena ou aminocido. A Figura 6 ilustra as ligaes intrafita e interfitas da platina com o DNA. Para o cisplatina, o aduto encontrado em maior quantidade o que corresponde ligao intrafita, envolvendo bases guaninas adjacentes, o que sugere ser a formao desse aduto o maior responsvel pela sua atividade anticancergena, uma vez que provoca leses mais difceis de serem reparadas. A habilidade do cisplatina de se ligar ao DNA e de distorcer sua estrutura sugere que o composto interfere no funcionamento normal desse componente celular. Os processos de replicao e de transcrio do DNA so essenciais para a diviso celular e para a produo de protenas. Qualquer agente que interfira nesses processos pode ser citotxico. A inibio da replicao do DNA sugere que o composto poderia causar a morte das clulas cancerosas ao bloquear sua habilidade

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Figura 5: Interaes da platina com as bases adenina (a) e guanina (b).

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Figura 6: Adutos intrafita (em cima) e interfitas (em baixo) entre cisplatina e as bases do DNA.
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A Figura 7 mostra outros composabandonador, que deve apresentar tos de platina que apresentam algum labilidade moderada, sendo o cloreto tipo de atividade citotxica: trans-1,2(Cl) o mais amplamente utilizado. Complexos com ligantes fortemente diaminocicloexanooxalatoplatina(II) Alguns obstculos ao uso do cisplatina coordenados, como NO2 ou SCN, (6, oxaloplatina), que vem sendo usae a busca de novos compostos so inativos. Uma exceo a essa ltido para o tratamento de cncer colorma generalizao so os complexos retal, alm de ter se mostrado ativo Alguns obstculos, entretanto, tm contendo ligantes bidentados dicarem clulas resistentes; cis-diaminoglisido enfrentados no uso do cisplatina: boxilatos, que mostram atividade, e colatoplatina(II) (7, nedaplatina), que o surgimento de resistncia celular, a que devido sua recebeu aprovao baixa solubilidade em gua e o estrei...cerca de 3000 menor reatividade, para uso clnico no to espectro de atividade, alm de gracomplexos de platina j causam menos efeiJapo e 1,2-diamives efeitos colaterais, como neuro-toforam sintetizados e tos colaterais. J nometilciclobutanoxidez, nefro-toxidez e toxidez ao trato submetidos a ensaios de complexos com lilactatoplatina(II) (8, intestinal, que se manifestam atravs atividade antitumoral, mas gantes muito lbeis, lobaplatina) que foi de nuseas e vmitos intensos. Os somente alguns mostraram como o nitrato (NO3), aprovado em testes efeitos adversos surgem principalatividade comparvel do so muito txicos e clnicos de fase II na mente pela complexao do cisplaticisplatina no mostram atividaChina (testes clnina com protenas e peptdeos, como de antitumoral. cos so aqueles reapor exemplo a glutationa, o que leva Os ligantes que permanecem na lizados em pacientes, para verificar ao seu acmulo no organismo e conesfera de coordenao da platina, ou vrios aspectos do medicamento, seqente toxidez. A toxidez renal seja, aqueles que no so substitucomo eficcia e toxidez). pode ser reduzida por meio de pr e dos no organismo, devem ser grupos Comparados aos complexos de ps-hidratao intensa do paciente e relativamente inertes, como as amiplatina(II), os complexos de platina(IV) do uso de manitol para aumentar a nas. Podem ser mono ou bidentados, so geralmente menos ativos quando diurese, alm da diluio do medicaestes ltimos formando preferencialsubmetidos a testes de atividade in mento em soluo salina hipertnica. mente com a platina anis que sejam vitro. Alguns desses compostos foram Com o objetivo de se obter comenergeticamente favorveis, como os submetidos a testes clnicos, como postos mais eficazes e menos txicos, de cinco ou seis membros. Esses lipor exemplo o complexo denominado cerca de 3000 complexos de platina j JM-216 (9, Figura 8) que gerou grangantes acompanham o tomo de plaforam sintetizados e submetidos a ende expectativa por ter potencial para tina at o seu alvo no interior da clula, saios de atividade antitumoral, mas ser administrado oralmente, j que e assim modulam a citotoxidez e o somente alguns mostraram atividade drogas contendo platina(IV) so mais efeito antitumoral comparvel do cisestveis em meio cido, podendo dos complexos. Alguns obstculos tm sido platina. assim resistir s condies apreEm 1987, o comenfrentados no uso do Estudos relacioposto diamino(1,1cisplatina: o surgimento de nando estrutura quciclobutanodicarboresistncia celular, a baixa mica com atividade xilato) platina(II), (carsolubilidade em gua, o biolgica mostraram boplatina, 4, Figuestreito espectro de que a atividade antira 1), foi aprovado atividade e graves efeitos neoplsica de compara comercializacolaterais associados a postos de platina o. O carboplatina toxidez, entretanto... estava relacionada apresenta basicaaos ismeros cis, j mente o mesmo espectro de atividaque os correspondentes ismeros de do cisplatina, porm com efeitos trans se mostravam inativos. Contudo, colaterais reduzidos. Infelizmente, na literatura j se encontram descritos apesar de ser melhor tolerado, o carcomplexos com geometria trans que boplatina no atua em clulas resisapresentam alguma atividade. Figura 8: Composto JM-216, de platina tentes ao cisplatina. Os complexos devem ser, prefe(IV). rencialmente, eletricamente neutros, pois se presume que esses atravessem a membrana celular mais facilmente do que aqueles que possuem carga. Como um complexo de platina sofre reaes de substituio de ligantes no organismo, ele deve ter em sua Figura 7: Estrutura de alguns complexos de platina com relevante citotoxidez: 6, estrutura um grupo denominado oxaloplatina; 7, nedaplatina; 8, lobaplatina. de sintetizar novas molculas de DNA, necessrias para a diviso celular.
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sentadas pelo estmago. Contudo, em razo de sua baixa absoro celular, o composto foi descartado na fase II de testes clnicos. Uma vez que os complexos de platina(IV) passam por reaes de substituio dos ligantes mais lentamente que seus anlogos de platina(II), acredita-se que sua atividade antitumoral se manifeste aps sua reduo, in vivo, ao derivado de platina(II). Alm dos complexos monometlicos, uma outra classe de compostos de platina bastante estudada e promissora aquela em que os complexos apresentam duas unidades de platina ligadas por uma diamina de comprimento de cadeia carbnica varivel. Os primeiros complexos descritos desse tipo (10 com n = 4 a 6, Figura 9) apresentaram o mesmo efeito citotxico do cisplatina em clulas sensveis e um efeito significativamente maior em clulas resistentes. Mais recentemente, Nicholas Farrell, um dos pesquisadores atualmente mais renomados por seus trabalhos sobre antitumorais de platina, descreveu a sntese de um novo complexo contendo trs unidades de platina (BBR 3464, Figura 10), o qual tambm tem mostrado resultados promissores. Alguns complexos de platina e paldio com ligantes orgnicos, como tiossemicarbazonas (12, Figura 11), tm se mostrado ativos em clulas tumorais resistentes ao cisplatina. Investigaes a respeito do mecanismo de ao sugerem que esses com-

Figura 11: Estrutura genrica das tiossemicarbazonas 12, e estrutura dos complexos de paldio, M = Pd (II) e platina, M = Pt(II) com fenilacetaldedo tiossemicarbazona 13.

Figura 12: Estrutura genrica dos carboxilatos de rdio.

postos se ligam ao DNA atravs de coordenao interfitas, ao contrrio do cisplatina, que se liga predominantemente a duas guaninas na mesma fita, ou seja, atravs de coordenao intrafita (ver Figura 6). Acredita-se que seria esta a razo pela qual os complexos de tiossemicarbazonas se mostram ativos nas clulas resistentes. Exemplos interessantes de complexos ativos em clulas tumorais resistentes ao cisplatina seriam aqueles de paldio(II) e platina(II) de fenilacetaldedo tiossemicarbazona (13, Figura 11).

Figura 13: Complexo de rutnio com imidazol, trans-[(Im)2Cl4Ru].

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Outros compostos metlicos que apresentam atividade antitumoral (in vivo) ou citotxica (in vitro)

Dentre os complexos metlicos, apenas os de platina tm sido utilizados na clnica mdica at o momento. Entretanto, compostos contendo vrios outros ons metlicos apresentam atividade antitumoral in vitro e in vivo e seus mecanismos de ao podem no envolver ligao direta ao DNA. Compostos de rdio contendo ligantes carboxilatos (14, Figura 12) so muito estudados, tendo apresentado atividade antitumoral relevante. Figura 9: Complexos dinucleares de Esse on metlico tem grande platina. afinidade pelo grupo sulfidrila (SH) presente em vrias protenas e enzimas que participam da sntese do DNA, podendo inibi-la. Complexos de Figura 10: Complexo trinuclear de platina (BBR 3464). rutnio contendo
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imidazol, como por exemplo o trans[(Im)2Cl4Ru] (15, Figura 13), tm se mostrado efetivos contra cncer de clon, e seu mecanismo de ao poderia estar relacionado a reaes redox envolvendo espcies de rutnio(III) e rutnio(II), que podem provocar a quebra das fitas de DNA. Compostos de ouro, como a auranofina (16, Figura 14), tm sido utilizados h muito tempo para o tratamento de artrite reumatide, mas tm sido tambm investigados quanto s suas propriedades antitumorais. Podem-se destacar ainda outros derivados de ouro(I) com fosfinas. A Figura 14 mostra tambm a estrutura de um destes compostos, o bis[1,2bis(difenilfosfino)etano]ouro(I), 17, que tem apresentado um grande espectro de atividade antitumoral in vivo. Vrios compostos organoestnicos, como por exemplo os de polioxalquilcarboxilatos ([SnR3OC=OR]n R = fenil ou n-butil, R = CH 3 O (CH2CH2OCH2)x, x = 1 ou 2) tm se mostrado mais ativos do que cisplatina in vitro. Alguns compostos
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Figura 14: Estruturas de complexos antitumorais de ouro(I) com fosfinas: 16: auranofina; 17: bis[1,2-bis(difenilfosfino)etano]ouro(I).

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organoestnicos com tiossemicarbazonas mostram-se ativos como agentes citotxicos em clulas de tumores mamrio, renal e melanomas, em doses at cem vezes inferiores quelas de algumas drogas orgnicas usadas na clnica. O mecanismo de ao desses compostos encontrase em fase de investigao. No caso das tiossemicarbazonas, a idia seria a de reunir propriedades citotxicas dos sais de estanho s do ligante orgnico, procurando-se obter efeitos sinergsticos. Outros compostos inorgnicos tm sido investigados quanto

s suas propriedades antitumorais. Dentre eles podemos citar os de arsnio, antimnio, bismuto, ferro, titnio, vandio, glio, nibio e molibdnio.

por esses complexos levou ao desenvolvimento de vrias linhas de pesquisa, que possibilitaram o entendimento do seu mecanismo de ao e de seu comportamento dentro do organismo. Muitos complexos de platina e de outros metais encontram-se em fase de investigao clnica e vrios continuam sendo sintetizados nos laboratrios de pesquisas. Espera-se que futuramente outros compostos metlicos possam vir a ser utilizados para o tratamento do cncer.
Ana Paula Soares Fontes (ana.fontes@ufjf.edu.br), doutora em Qumica pela Universidade Federal de Minas Gerais, professora adjunta do Departamento de Qumica da Universidade Federal de Juiz de Fora. Eloi Teixeira Csar (etc@joaoxxiii.ufjf.br), doutor em Qumica pela Universidade Federal de Minas Gerais, professor de Qumica do Colgio de Aplicao Joo XXIII da Universidade Federal de Juiz de Fora. Helosa Beraldo (hberaldo@ufmg.br), doutora pela Universit Paris VI, Frana, professora titular do Departamento de Qumica da Universidade Federal de Minas Gerais. Todos os autores trabalham na rea de Qumica Inorgnica Medicinal.

Concluses
Conforme apresentamos no decorrer deste trabalho, a descoberta das propriedades antitumorais do cisplatina e o uso clnico de complexos de platina no tratamento do cncer constituram um dos maiores sucessos da Qumica Inorgnica Medicinal. O interesse gerado
views, v. 99, p. 2467-2498, 1999.

Para saber mais

Dados e estatsticas sobre o cncer no Brasil

http://www.inca.gov.br (stio do Instituto Nacional do Cncer).

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Sobre a descoberta das propriedades antitumorais do cisplatina

www.chemcases.com/cisplat.

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Abstract: Cancer is the second major cause of death in industrialized countries, following behind cardiovascular diseases. Approval of cis-diamminedichloroplatinum(II), cisplatin, for clinical use in 1978, represented an important step in the history of Inorganic Medicinal Chemistry and a significant advance in the treatment of a variety of tumors. Since the introduction of cisplatin, thousands of platinum compounds have been synthesized and evaluated and some have achieved clinical use. In the present article, we discuss the pharmacological mechanisms of action of these complexes, which are related to the ability of platinum to bind to DNA. Moreover, other metal complexes can also exhibit antitumoral activity, but there are none in clinical use so far. Keywords: Inorganic Medicinal Chemistry, antitumorals, platinum complexes

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