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Revista da Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia Novembro/Dezembro 2013 | Vol 41
Revista da Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia
Novembro/Dezembro 2013 | Vol 41 | nº 6

Escreva uma revisão sistematizada ou uma metanálise para a Femina sobre tema de seu interesse.

Consulte as normas editoriais. Em caso de dúvida, envie e-mail para:

femina.febrasgo@gmail.com ou femina@febrasgo.org.br

FEBRASGO - DIRETORIA

Presidente Etelvino de Souza Trindade (DF)

Diretora Administrativa Vera Lúcia Mota da Fonseca (RJ)

Diretor Financeiro Francisco Eduardo Prota (SP)

Diretor Científico Nilson Roberto de Melo (SP)

Diretor de Defesa e Valorização Profissional Hélcio Bertolozzi Soares (PR)

Vice-presidente da região Norte Júlio Eduardo Gomes Pereira (AC)

Vice-presidente da região Nordeste Olímpio Barbosa Moraes Filho (PE)

Vice-presidente da região Centro-Oeste Paulo Roberto Dutra Leão (MT)

Vice-presidente da região Sudeste Agnaldo Lopes da Silva Filho (MG)

Vice-presidente da região Sul Jorge Abi Saab Neto (SC)

Assessora Especial de Diretoria Hitomi Miura Nakagawa (DF)

Presidência e Secretaria Executiva Avenida das Américas, 8.445, sala 711 – Barra da Tijuca CEP 22793-081 – Rio de Janeiro/RJ Tel.: (21) 2487-6336 Fax: (21) 2429-5133 www.febrasgo.org.br presidencia@febrasgo.org.br femina@febrasgo.org.br

FEMINA é uma revista bimestral com entrega automática para os sócios da FEBRASGO.

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Assinatura para pessoas jurídicas pelo endereço eletrônico:

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Tiragem: 100 exemplares

PRODUÇÃO EDITORIAL
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Rua Bela Cintra, 178, Cerqueira César – São Paulo/SP - CEP 01415-000 Zeppelini – Tel: 55 11 2978-6686 – www.zeppelini.com.br Instituto Filantropia – Tel: 55 11 2626-4019 – www.institutofilantropia.org.br

Corpo editorial

– www.institutofilantropia.org.br Corpo editorial Revista da Federação Brasileira das Associações de

Revista da Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia

ISSN 0100-7254

Editor Científico Renato Augusto Moreira de Sá

Editor Científico de Honra Jean Claude Nahoum

Editores Associados (Ginecologia) Aroldo Fernando Camargos Cláudia Navarro Carvalho D. Lemos

Conselho editorial

Agnaldo Lopes da Silva Filho Karen Panisset Vera Lucia Mota da Fonseca

Editores Associados (Obstetrícia) Eduardo Borges da Fonseca Paulo Roberto Nassar de Carvalho Mário Dias Corrêa Júnior Regina Amélia Lopes Pessoa de Aguiar

Editores Associados (Internacionais) Ana Bianchi (Uruguai) Dalton Avila (Equador) Fabrício Costa (Austrália) Gian Carlo Di Renzo (Italia) Laudelino Marques Lopes (Canadá) Kypros Nicolaides (Inglaterra) Mario Palermo (Argentina) Masami Yamamoto (Chile) Miguel Routi (Paraguai) Rafael Cortes-Charry (Venezuela)

Aderson Tadeu Berezowski (SP)

Alberto Carlos Moreno Zaconeta (DF)

Alex Sandro Rolland de Souza (PE)

Almir Antonio Urbanetz (PR)

Ana Carolina Japur de Sá Rosa e Silva (SP)

Angela Maggio da Fonseca (SP)

Anna Maria Bertini (SP)

Antonio Carlos Vieira Lopes (BA)

Antonio Chambô Filho (ES)

Aurélio Antônio Ribeiro da Costa (PE)

Bruno Ramalho de Carvalho (DF)

Carlos Alberto Petta (SP)

Carlos Augusto Faria (RJ)

César Eduardo Fernandes (SP)

Coridon Franco da Costa (ES)

Cristiane Alves de Oliveira (RJ)

David Barreira Gomes Sobrinho (DF)

Denise Leite Maia Monteiro (RJ)

Denise Araújo Lapa Pedreira (SP)

Edmund Chada Baracat (SP)

Eduardo de Souza (SP)

Eduardo Leme Alves da Motta (SP)

Edson Nunes de Moraes (RS)

Ernesto Antonio Figueiró Filho (MS)

Evaldo Trajano (DF)

Fernanda Campos da Silva (RJ)

Fernanda Polisseni (MG)

Fernando Monteiro de Freitas (RS)

Fernando Maia Peixoto Filho (RJ)

Fernando Marcos dos Reis (MG)

Frederico José Amedeé Péret (MG)

Frederico José Silva Corrêa (DF)

Garibalde Mortoza Junior (MG)

Geraldo Duarte (SP)

Gustavo Py Gomes da Silveira (RS)

Hélio de Lima Ferreira F. Costa (PE)

Henrique Moraes Salvador Silva (MG)

Hugo Miyahira (RJ)

Ione Rodrigues Brum (AM)

Ione Cristina Barbosa (BA)

Jorge de Rezende Filho (RJ)

José Eleuté rio Jú nior (CE)

José Geraldo Lopes Ramos (RS)

José Mendes Aldrighi (SP)

José Mauro Madi (RS)

Julio Cesar Rosa e Silva (SP)

Laudelino de Oliveira Ramos (SP)

Lourivaldo Rodrigues de Souza (AM)

Lucas Vianna Machado (MG)

Luciano de Melo Pompei (SP)

Luciano Marcondes Machado Nardozza (SP)

Luiz Camano (SP)

Luiz Gustavo Oliveira Brito (MA)

Luiz Henrique Gebrim (SP)

Manoel João Batista Castello Girão (SP)

Marcelino Espírito Hofmeister Poli (RS)

Marcelo Burlá (RJ)

Marcelo Zugaib (SP)

Marco Aurélio Albernaz (GO)

Marco AurelIo Pinho de Oliveira (RJ)

Marcos Felipe Silva de Sá (SP)

Maria Bethânia C. Chein (MA)

Felipe Silva de Sá (SP) Maria Bethânia C. Chein (MA) femina@febrasgo.org.br Maria do Carmo Borges de

femina@febrasgo.org.br

Maria do Carmo Borges de Souza (RJ)

Marilza Vieira Cunha Rudge (SP)

Mário Dias Corrêa (MG)

Mario Silva Approbato (GO)

Mario Vicente Giordano (RJ)

Mary Ângela Parpinelli (SP)

Mauri José Piazza (PR)

Mauricio Simões Abrão (SP)

Melania Ramos Amorin (PB)

Olímpio Barbosa de Moraes Filho (PE)

Olivia Lucia Nunes Costa (BA)

Renato de Souza Bravo (RJ)

Paulo Roberto Dutra Leão (MT)

Ricardo de Carvalho Cavalli (SP)

Roberto Eduardo Bittar (SP)

Roberto Noya Galuzzo (SC)

Rosa Maria Neme - (SP)

Rossana Pulcineli Vieira Francisco (SP)

Roseli Mieko Yamamoto Nomura (SP)

Rosiane Mattar (SP)

Sabas Carlos Vieira (PI)

Sergio Flávio Munhoz de Camargo (RS)

Silvana Maria Quintana (SP)

Soubhi Kahhale (SP)

Suzana Maria Pires do Rio(MG)

Tadeu Coutinho (MG)

Vicente Renato Bagnoli (SP)

Wellington de Paula Martins (SP)

Zuleide Aparecida Félix Cabral (MT)

Walquiria Quida Salles Pereira Primo (DF)

FEMINA não é responsável por afirmações contidas em artigos assinados, cabendo aos autores total responsabilidade pelas mesmas. Do mesmo modo, a aceitação de anúncios em suas páginas não implica qualquer tipo de endosso aos produtos ou matérias veiculadas, apesar de que FEMINA espera que os mesmos estejam de acordo com os padrões médicos e éticos

Aos Autores

Informações gerais

Femina é uma publicação mensal da Federação Brasileira das Associa- ções de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO) que tem como principal objetivo divulgar artigos de revisão sistemática, além de artigos relacionados a tópicos específicos de Ginecologia ou Obstetrícia. Os autores podem colaborar com a Femina com os seguintes tipos de manuscritos:

Cartas ao Editor, que devem ser sucintas e apresentar um ponto de vista a respeito de artigo publicado na revista – não se deve ter como propósito primeiro polemizar com o colega;

Artigos de Revisões Sistemáticas ou Meta-análise; sugere-se a leitura dos editoriais das edições de maio, junho e agosto de 2008 da Femina ;

Recomendações das Comissões Nacionais Especializadas da FEBRASGO;

Normas das Comissões Nacionais Especializadas, para divulgação de

normas e condutas aprovadas pelas Comissões Nacionais Especializadas

da FEBRASGO.

Submissão do manuscrito

A submissão dos artigos ocorre pelo sistema cego (sem identificação de

autores e instituições). O manuscrito é, então, analisado por conselheiros da revista, que geram pareceres, os quais são examinados, também de maneira cega, pelo editor científico e pelos editores associados, que decidem sobre a conveniência da publicação. O Corpo Editorial seleciona, a cada edição, os artigos que serão publicados imediatamente.

O recebimento do artigo pela editoria da revista Femina não assegura

sua publicação; os autores são devidamente comunicados acerca dos pareceres.

Preparação do original

O número máximo de autores para cada manuscrito é 7 e o número

máximo de referências é 25 – exceto para artigos de revisão, que podem contar com até 50 referências.

O tamanho dos artigos deverá respeitar os limites da seção a que se destina:

Artigo de Revisão Sistemática ou Meta-análise: 10 a 20 páginas – por volta de 10.000 a 35.000 caracteres;

Cartas ao Editor: até 2 páginas – até 3.500 carcateres;

Normas das Comissões Nacionais Especializadas: número de páginas/ caracteres a critério da diretoria da FEBRASGO;

Resumo dos dois melhores trabalhos apresentados em congressos ou encontros anuais regionais de cada federada: as normas para composição do texto são enviadas para os presidentes das federadas.

O original deve ser digitado em papel A4 e com espaçamento de 2 cm

entre linhas (inclusive nas tabelas) e margens de 3 cm. O processador de texto aceito é o Word for Windows, de qualquer versão. As afirmações feitas nos artigos são de responsabilidade integral dos autores. Pede-se atenção à correção do português e do inglês. Caixas-altas (letras maiúsculas) e sublinhados devem ser evitados; se julgar conveniente, expressá-los em itálico. O itálico deve ser reservado também para termos estrangeiros. Não usar pontos em sigla (INSS e não I.N.S.S.). Evitar siglas ou abre- viaturas que não sejam oficiais ou clássicas e sempre explicá-las ao serem usadas pela vez primeira. Para a apresentação do manuscrito, pede-se que:

notas de rodapé não sejam utilizadas;

na página de rosto, seja inserido um título em português e sua versão em inglês;

ainda na página de rosto, constem nome completo e titulação do(s) autor(es), nome da instituição onde os autores atuam, endereço completo, telefone, fax e e-mail do autor correspondente – com exceção dos Artigos de Revisão que dispensam este item;

na segunda página, seja apresentado o resumo do trabalho, com o mí- nimo de 100 e máximo de 200 palavras. O texto deve ser corrido (sem parágrafo) e sem títulos ou subtítulos das partes. O resumo deve ainda apresentar de três a cinco palavras-chave selecionadas entre os termos que constam no Descritores em Ciência da Saúde (DeCS), disponíveis no endereço eletrônico http://decs.bvs.br. Para as seções Carta ao Edi- tor e Normas das Comissões Especializadas, não é necessário resumo e palavras-chave.

na página seguinte, apresentar o Abstract, uma versão fiel do Resumo, e as keywords, correspondentes aos termos em português encontrados no DeCS;

na quarta página e subsequentes, deve ter início o corpo do trabalho.

Em geral, trabalhos de revisão sistemática ou meta-análise devem dispor de:

introdução, que deve ser breve e comunicar a relevância do tema. Deve conter ainda o objetivo do trabalho;

metodologia, item que deve mencionar as palavras-chave empregadas nos sites de busca; o período em que a busca foi realizada; os sites de busca utilizados; o número de trabalhos encontrados; os critérios de seleção para inclusão/exclusão dos trabalhos encontrados;

discussão ou comentário, que se destine a uma análise crítica dos tra- balhos selecionados. Mencionar no texto o grau de evidência científica (A, B, C e D), seguida da referência. Por exemplo: “Evidências atuais demonstram que a prescrição profilática de progesterona é uma importante estratégia na prevenção do nascimento prematuro em grupos específicos de gestantes - (A). No entanto, alguns estudos não apresentaram resultados satisfatórios , (A).”;

conclusão ou recomendações finais, para trazer ao leitor a resposta ao objetivo do trabalho.

Ressalta-se a necessidade do uso da medicina baseada em evidência para categorização dos trabalhos citados na revisão, utilizando-se a classificação proposta pela Associação Médica Brasileira (AMB, http://www.amb.org.br):

Grau de recomendação e força de evidência

A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência (meta-análises ou ensaios clínicos randomizados)

B: Estudos experimentais ou observacionais de menos consistência (outros ensaios clínicos não-randomizados ou estudos observacionais ou estudos caso-controle)

ou estudos observacionais ou estudos caso-controle) D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em

D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais

Citações e referências

As citações e as referências deverão ser apresentadas de acordo com os requisitos do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals

consultar links: http://www.icmje.org; http://www.nlm.nih.gov/bsd/ uniform_requirements.html e http://www.bu.ufsc.br/bsccsm/vancouver.

html (em português). São aceitas até 25 referências – exceto para artigos de revisão, que podem apresentar até 50 referências, com ênfase para as mais recentes ou

de maior relevância. Em trabalhos de revisão sistemática ou meta-análise, é

indispensável, nas referências, a menção do seu nível de evidência científica.

A

Editoria Científica se reserva o direito, em casos especiais e selecionados,

de

permitir a inserção de mais de 25 referências. Como o tema é de revisão sistemática ou meta-análise, não se justifica –

e não é aceita – a inexistência de referências recentes – publicada nos três

últimos anos. Exemplos de referências

Artigos de revistas

Até seis autores:

Halpern SD, Ubel PA, Caplan AL. Solid-organ transplantation in HIV-infected patients. N Engl J Med. 2002;347(4):284-7.

Mais de 6 autores:

Rose ME, Huerbin MB, Melick J, Marion DW, Palmer AM, Schiding JK, et al. Regulation of interstitial excitatory amino acid concentra- tions after cortical contusion injury. Brain Res. 2002;935(1-2):40-6.

Livros

FEBRASGO. Tratado de Ginecologia. Rio de Janeiro: Revinter; 2000. Eisen HN. Immunology: an introduction to molecular and cellular principles

of the immune response. New York: Harper and Row; 1976.

Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfaller MA. Medical microbio- logy. 4 th ed. St. Louis: Mosby; 2002. Gilstrap LC 3rd, Cunningham FG, VanDorsten JP, editors. Operative obstetrics. 2 nd ed. New York: McGraw-Hill; 2002.

Capítulos de livros Meltzer PS, Kallioniemi A, Trent JM. Chromosome alterations in human solid tumors. In: Vogelstein B, Kinzler KW, editors. The genetic basis of human cancer. New York: McGraw-Hill; 2002. p. 93-113.

Teses e dissertações Borkowski MM. Infant sleep and feeding: a telephone survey of Hispanic Americans [dissertation]. Mount Pleasant (MI): Central Michigan Uni- versity; 2002.

Trabalhos em eventos Christensen S, Oppacher F. An analysis of Koza’s computational effort sta-

tistic for genetic programming. In: Foster JA, Lutton E, Miller J, Ryan C, Tettamanzi AG, editors. Genetic programming. EuroGP 2002: Proceedings

of the 5 th European Conference on Genetic Programming; 2002 Apr 3-5;

Kinsdale, Ireland. Berlin: Springer; 2002. p. 182-91.

Artigos de revistas na Internet Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 Jun [cited 2002 Aug 12];102(6):[about 3 p.]. Available from: <http://www.nursingworld.

org/AJN/2002/june/Wawatch.htm>

Monografias na Internet Foley KM, Gelband H, editors [Internet]. Improving palliative care for cancer . Washington: National Academy Press; 2001 [cited 2002 Jul 9]. Available from: <http://www.nap.edu/books/0309074029/html/>

Homepage/Website Cancer-Pain.org [Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul. 9]. Available from: <http://www.cancer-pain.org> American Medical Association [Internet]. Chicago: The Association; c1995-2002 [updated 2001 Aug 23; cited 2002 Aug 12]. AMA Office of Group Practice Liaison; [about 2 screens]. Available from: <http://www.

ama-assn.org/ama/pub/category/1736.html>

Elementos não-textuais

Gráficos, gravuras, fotografias, esquemas, desenhos, tabelas, quadros, fórmulas etc. constituem os elementos não-textuais. Eles servem à eluci- dação, explicação e simplificação do entendimento do texto, devendo ser autoexplicativos. Os elementos devem ser mencionados no texto como Figura, Tabela, Gráfico ou Quadro, e numerados sequencialmente com algarismos arábicos, devendo possuir, além de identificação e número, título e fonte no rodapé. As tabelas deverão ser elaboradas em conformidade com a Norma de Apre- sentação Tabular do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), de 1993. Desenhos, gráficos, figuras ou outras ilustrações não-originais já publicados por outros autores devem ser submetidos à autorização para publicação na Femina .

Envio do original

Os manuscritos devem ser enviados exclusivamente por meio eletrônico, para o e-mail femina@febrasgo.org.br, juntamente de carta de submissão (escaneada) assinada por todos os autores e com a declaração de que:

1. manuscrito não foi submetido e/ou publicado por outra revista anteriormente;

2. a versão final foi lida e aprovada por todos os autores,

3. direitos autorais serão repassados à FEBRASGO caso o artigo seja publicado.

o

os

O cadastro (login e senha) no endereço http://www.febrasgo.org.br permite

o acompanhamento de todo o processo de avaliação e publicação do artigo.

Índice

FEMINA | Novembro/Dezembro 2013 | vol 41 | nº 6

Editorial

281

Femina - Novos Desafios

Renato Augusto Moreira de Sá

Revisão

285

Terapia hormonal no climatério e câncer de mama: os desafios e as evidências

Angela Maggio da Fonseca, Vicente Renato Bagnoli, Marilene Alicia Souza, Erika Mendonça das Neves, Edmund Chada Baracat

291 Efeitos do exercício físico aeróbio sobre o perfil lipídico em adultos: uma revisão sistemática

Alan de Jesus Pires de Moraes, Rafaella Zulianello dos Santos, Moacir Pereira Junior, Fabio Henrique Ornellas, Magnus Benetti

297 Trombofilias hereditárias e adquiridas na gestação e puerpério: revisão sistemática e recomendações atuais

Ernesto Antonio Figueiró-Filho, Cristiane Munaretto Ferreira, Vanessa Marcon de Oliveira, Alex Magno Coelho Horimoto

305

Como tratar o sangramento uterino disfuncional?

José Eleutério Júnior, Francisco das Chagas Medeiros, Ana Carolina Rodrigues de Andrade, Angélica Maria Holanda Pascoal da Silva

311 Restrição do crescimento fetal na gestação gemelar

Jorge Enrique Soto Bastidas, Renato Augusto Moreira de Sá, Antônio Braga, Cristiane Alves de Oliveira, Flávio Augusto Prado Vasques

323 Considerações sobre o conceito de Cadeia de Custódia e sua aplicação no atendimento às vítimas de violência sexual no Brasil

Maria Flávia Furst Giesbrecht Gomes Brandão, Kenia Zimmerer Vieira, Francisco José Machado Viana, Elza Machado de Melo, Victor Hugo Melo

Opinião das Comissões Especializadas

335

I

Intervenção materno-fetal para tratamento intraútero da mielomeningocele fetal

Comissão de Medicina Fetal da Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO) Presidente: Renato Augusto Moreira de Sá Vice-Presidente: Antonio Fernandes Moron Secretário: Coridon Franco da Costa Membros: Alex Sandro Rolland de Souza (PE), Antonio Carlos Vieira Lopes (BA), Denise Araújo Lapa Pedreira (SP), Ernesto Antonio Figueiro Filho (MS), Francisco Herlânio Costa Carvalho (CE), José Antonio de Azevedo Magalhães (RS), Lilian Cristina Caldeira Thomé (PA), Luciano Marcondes Machado Nardozza (SP), Marcos Murilo de Lima Faria (MG), Maria de Lourdes Brizot (SP), Paulo Roberto Nassar de Carvalho (RJ), Rafael Frederico Bruns (PR)

Agenda

editorial

Femina - Novos Desafios

No campo das publicações acadêmicas, revista científica é uma publicação periódica destinada a promover o progresso da ciência, habitualmente noticiando novas pesquisas.

A história das revistas científicas começa em 1665, quando um jornal francês, o Journal des Savants, e um inglês, o Philosophical Transactions of the Royal Society, começaram a publicar sistematicamente resultados de pesquisas científicas. Milhares de publicações,

a maioria de existência efêmera, foram fundadas desde então 1 .

Alguma reflexões precisam ser feitas sobre os problemas operacionais e estruturais de uma revista científica, em especial o trabalho do editor como um dos pilares que garantem

o constante aprimoramento para a permanência desses veículos nesse campo especializado

da comunicação. O editor coordena o processo editorial e também promove o desenvolvi-

mento dos autores e avaliadores da publicação. Seu compromisso é que o periódico ofereça

o que houver de melhor em termos de conhecimento e inovação dentro da área temática,

observando, no processo de seleção dos artigos, os mais elevados padrões éticos 2 . Não que

o papel do editor seja fundamental, mas, sem dúvidas, a sobrevivência e a perenidade do

periódico dependem da sua pessoa. Não há editor que não tenha conhecido ou ouvido falar de alguma dessas “falências editoriais” ou mesmo da transposição definitiva para plataformas eletrônicas, como estratégia para escapar da extinção, e enumera razões que poderiam ser apontadas como origem de problemas que concorrem para minar as “ex- pectativas de vida” de uma revista científica, independentemente do suporte que utiliza:

1)

escassez de verbas (por desinteresse institucional e/ou por não apresentar os níveis de quali-

2)

dade exigidos para obter recursos de agências financiadoras); problemas de ordem operacional ou estrutural (como a falta de qualificação ou perfil profis-

3)

sional dos envolvidos em sua editoração); dificuldades de captação de conteúdo (baixa demanda de colaboradores, muitas vezes gera-

4)

da por questões de produtividade acadêmica, que pressionam pesquisadores pela busca de publicação em veículos com altos conceitos de avaliação); mudanças políticas no interior da organização científica ou acadêmica em que foi criada 3 .

Não obstante os desafios aqui considerados, ao receber o convite pelo Dr. Etelvino Trindade e pela Dra. Vera Fonseca para ser o editor da FEMINA, deparei-me com um desafio ainda maior, que será suceder ao Professor Aroldo Camargos nessa função, que desempenhou com brilhantismo e afinco por sete anos. Considero, portanto, esse período de transição como um dos mais desafiadores por mim enfrentados. Transição pode ser compreendida como passagem, trajeto, via, movimento

ou mudança. Nesse sentido, de continuidades e de mudanças, é que o Corpo Editorial da FEMINA se encontra atualmente. Teremos o ingresso de novos mem- bros no Conselho Editorial e também o remanejamento de funções por parte dos membros mais experientes. Esses remanejamentos possibilitam-nos consolidar o projeto editorial que foi redesenhado pelo Professor Aroldo Camargos, naquilo que teve de êxito, ao mesmo tempo em que o ingresso de novos membros tam- bém sinaliza conjuntamente para a necessidade de revigorar a linha editorial.

A editoria científica da FEMINA buscará, seguindo o exemplo dos que nos

antecederam, desempenhar o seu papel na prestação de serviço, cujos usuários finais são os profissionais da área e pesquisadores, que terão como benefício final do processo o acesso ao conhecimento. Os autores e suas instituições também serão beneficiados, à medida que as carreiras dos primeiros e a avaliação das últimas sejam influenciadas pela publicação dos resultados dos trabalhos. Desta forma, cientes da responsabilidade significativa, relacionada ao desenvolvimento da área de conhecimento e às carreiras dos autores, procuraremos trabalhar para melhorar a qualidade do periódico. Certamente, não serão poucos os desafios. A complexidade da tarefa editorial somente engrandece os esforços daqueles que estão empenhados nessa árdua responsabilidade 4 .

A proposta é aprofundar nossas reflexões sobre as responsabilidades de um

periódico científico, para que possamos, tanto no aspecto ético quanto nos de- mais, consolidar princípios que norteiem com segurança nossos procedimentos 5 . As novas normas para publicação da Revista FEMINA, editada continua- mente pela FEBRASGO, terão por objetivo publicar artigos que contribuam para o conhecimento médico. A FEMINA é atualmente produzida em seis edições por ano, além de contar com a versão on-line de livre acesso na internet aos seus associados. A revista será impressa e publicada na língua original em que o artigo for submetido (serão aceitos manuscritos em português, inglês ou espanhol) e, para tanto, será constituído um corpo de Editores Internacionais.

A FEMINA aceitará para publicação artigos nas seguintes categorias:

1. Artigos Originais.

a. Revisões Sistemáticas – como o nome sugere, tais revisões são sistemáti-

cas na abordagem e usam métodos explícitos e rigorosos para identificar textos, fazer apreciação crítica e sintetizar estudos relevantes. Exigem planejamento prévio e documentação por meio de protocolo. Entre as principais características da revisão sistemática, estão: fontes de busca abrangentes, seleção dos estudos primários sob critérios aplicados uni- formemente e avaliação criteriosa da amostra.

i. Revisão Sistemática Qualitativa – quando a integração de estudos primários é sintetizada, mas não combinada estatisticamente.

ii. Meta-análises – quando existe analise estatística dos resultados obtidos a partir de revisões sistemáticas.

b. Pesquisa Qualitativa.

c. Metassíntese Qualitativa – o tratamento de resultados qualitativos obtidos em uma Revisão Sistemática pode ser apresentado na forma narrativa, quantitativa de estatística de achados qualitativos (metassumarização), ou por meio da interpretação dos resultados (metassíntese).

2. Artigos de Atualização.

3. Cartas.

4. Opinião.

5. Diretrizes das Comissões Especializadas.

6. Discussão de Caso Clínico.

7. Imagem em Ginecologia e Obstetrícia.

A FEMINA terá ainda uma política de publicação de Suplementos às edições

da revista. O Suplemento é definido como uma publicação fora do corpo princi- pal da Revista, com capa e patrocínio independentes, geralmente dentro de um tema específico. Os Suplementos devem obter financiamento específico e têm por objetivo novos desenvolvimentos tecnológicos, educação médica, troca de informação sobre pesquisa, cooperação entre entidades acadêmicas e empresa- riais e sumário de relevantes avanços de pesquisa médica. Os Suplementos serão disponíveis por acesso eletrônico (internet) e, dependendo de seu conteúdo e da aprovação do Conselho Editorial da FEMINA, poderão ser disponibilizados também no formato impresso. O Suplemento da FEMINA pode ser incluído nas seguintes categorias de contribuições científicas:

1. Anais ou resumos de trabalhos aprovados em Congressos Científicos da FEBRASGO ou das Sociedades Federadas.

2. Mesas Redondas, Seminários ou Fóruns Científicos sobre algum tema espe- cífico de Ginecologia e Obstetrícia.

3. Artigos de revisão que tratam de questões ou tópicos relacionados a Ginecologia e Obstetrícia.

A publicação de um Suplemento terá duas etapas: aprovação pelo Conselho

Editorial da FEMINA e produção e publicação dos textos. As duas etapas in- cluem financiamentos e acordos entre as organizações envolvidas: FEMINA,

FEBRASGO ou empresas/entidades financiadoras. Serão consideradas condições indispensáveis para elaboração do Suplemento da FEMINA:

1. As fontes de financiamento deverão ser claramente citadas e colocadas em lugar de destaque no suplemento.

2. Nos suplementos, a publicidade deve obedecer às mesmas diretrizes que aquelas do restante da revista.

3. Os suplementos não poderão publicar reedições de resultados de pesquisa.

Renato Augusto Moreira de Sá Editor

Leituras suplementares

1. Coimbra Júnior CEA. Desafios da produção e da comunicação científica em saúde no Brasil. Cad Saúde Pública.

2003;19(1):4-5.

2. Boas práticas da publicação científica: um manual para autores, revisores, editores e integrantes de Corpos Editoriais [Internet]. Rio de Janeiro: ANPAD [cited 2014 May 25]. Available from: <http://www.anpad.org.br/ diversos/boas_praticas.pdf>

3. Gomes VP. O editor de revista científica: desafios da prática e da formação. Informação & Informação.

2010;15(1):147-72.

4. Yamamoto OH. As responsabilidades do editor de um periódico científico. Estud Psicol (Natal). 2002;7(1):3-4.

5. Feitosa MAG. A responsabilidade ética do editor de um periódico científico. Psicol Teor Pesqui. 1994;10: iv-vii.

revisão

Terapia hormonal no climatério e câncer de mama: os desafios e as evidências

Climacteric hormonal therapy and breast cancer: challenges and evidences

Angela Maggio da Fonseca 1 Vicente Renato Bagnoli 1 Marilene Alicia Souza 2 Erika Mendonça das Neves 3 Edmund Chada Baracat 4

Palavras-chave Terapia de reposição hormonal Climatério Neoplasias da mama

Keywords Hormone replacement therapy Climacteric Breast neoplasms

Resumo Estudo elaborado para analisar as evidências da terapia hormonal (TH) no climatério e o risco de câncer de mama e pesquisar se a terapia hormonal usada em sobreviventes de câncer de mama pode ser associada ao risco aumentado de recorrência. A pesquisa da literatura foi feita por metodologia adequada para responder as questões propostas e os resultados conduziram às seguintes conclusões: a TH realizada de forma criteriosa, individualizando a paciente e utilizando o melhor esquema, apresenta benefícios que superam os riscos; a TH em sobreviventes de câncer de mama pode ser associada com risco aumentado de recorrência, não sendo recomendada.

Abstract Study elaborated to analyze the evidences of hormonal therapy (HT) in climacteric and the risk of breast cancer and the critical evaluation of HT by breast cancer survivors. The research of the literature was carried-out by proper methodology and the results concluded that: TH prescribed with judicious prescription by individualization of the patient and the appropriated scheme has more benefits than risks and the TH for breast cancer survivors can be associated with increased risk of recurrence and it is not recommended.

1 Professor Associado da Clínica Ginecológica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP), Brasil.

2 Doutora em Ciências do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da USP – São Paulo (SP), Brasil.

3 Mestre em Ciências do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da USP – São Paulo (SP), Brasil.

4 Professor Titular da Clínica Ginecológica da Faculdade de Medicina da USP – São Paulo (SP), Brasil. Endereço para correspondência: Angela Maggio da Fonseca – Avenida Pompéia, 519 – Pompéia – CEP: 05023-000 – São Paulo (SP), Brasil – E-mail: am.fonseca@uol.com.br Conflito de interesses: não há.

Fonseca AM, Bagnoli VR, Souza MA, Neves EM, Baracat EC

Introdução

A terapia hormonal (TH) com hormônios femininos

(estrógenos, progestógenos) e hormônios masculinos (an- drógenos) no climatério sem dúvida traz muitos benefícios para a mulher, representados por melhora dos sintomas cli-

matéricos (ondas de calor, taquicardia, sudorese, depressão, irritabilidade, insônia), melhora do trofismo da pele, secura vaginal, infecções urinárias de repetição, função sexual, pre- venção de doenças cardiovasculares e osteoporose 1-3 (A,D,A). As evidências atuais apoiam o uso de TH para mulheres na perimenopausa e na pós-menopausa, quando o equilíbrio entre benefícios e riscos potenciais é favorável, desde que realizada de forma individualizada 1 (A). Muitas contraindicações à TH estão baseadas num po- tencial de risco teórico para esses hormônios e raramente fundamentadas em dados concretos, o que faz com que muitos sintomas da menopausa reduzam a qualidade de vida das mu- lheres. O estudo detalhado de cada hormônio, a dose, a via de administração e os esquemas, individualizando cada mulher, podem evitar alguns dos riscos teóricos atribuídos à TH 4 (A). Segundo o Instituto Nacional de Câncer, a taxa bruta de incidência por 100.000 mulheres aponta que o câncer de mama é o mais frequente no sexo feminino, sendo superado apenas pelo câncer da pele não melanoma 5 (D).

O câncer de mama é o mais comum dos cânceres hor-

mônio- dependentes e um dos mais temidos pelas mulhe- res. A importância da TH é significativa nas mulheres na pós-menopausa uma vez que a população feminina vem atingindo este período etário em frequência cada vez maior, justificando, assim, o melhor conhecimento dessa terapia com base nas melhores evidências.

Objetivos

O presente trabalho teve por objetivo analisar as melhores

evidências da terapia hormonal e o risco de câncer de mama, além de pesquisar de maneira crítica se a terapia hormonal usada em sobreviventes da doença pode ser associada ao risco aumentado de recorrência.

Métodos

Para alcançar os objetivos deste estudo foi realizada pes- quisa abrangente nos bancos de dados da Medline/PubMed e

da Biblioteca Cochrane com ênfase em revisões sistemáticas

e trabalhos randomizados e controlados que contivessem ao

menos o resumo no período de 1975 a 2013. Foram utili- zados os seguintes descritores: “hormone replacement therapy”, “climacteric” e “breast cancer”.

Resultados

Dos 73 trabalhos consultados, foram incluídas e estudadas seis revisões sistemáticas, com ou sem metanálises, e três guidelines (consensos), baseados nas melhores evidências. Entre os inúmeros trabalhos randomizados e controlados foram selecionados apenas sete, os quais preencheram os objetivos da pesquisa. Nas questões em que não foram encontradas revisões sistemáticas e/ou trabalhos randomizados e con- trolados, foram utilizados outros nove trabalhos bastante informativos e relatados conforme o nível de evidência.

Terapia hormonal e o risco de câncer de mama

A análise retrospectiva demonstra que, desde 1975, alguns autores, como Pinotti, alertavam que o risco de câncer de mama aumenta significativamente com o número de ciclos menstruais ovulatórios. Esse fato induz favoravelmente a uma possível ação da progesterona endógena 6 (B). No entanto, outros autores, como Gambrell et al., em estudo observacional, publicaram que o risco relativo (RR) para câncer de mama em usuárias de estrógenos e progestógenos é 0,3 (0,1 a 0,8), enquanto nas usuárias de estrógenos sem progestógenos o RR é 0,7 (0,7 a 1,1) e nas não usuárias, 1,4 7 (A). Bergkvist et al., avaliando o RR de câncer de mama em 23.244 mulheres que fizeram uso de estrógenos e estrógeno associado a progestógeno, observaram que o RR aumentava de acordo com os meses de tratamento e que é maior quando há associação de estrógeno a progestógeno (Tabela 1) 8 (B). O aumento do RR de câncer de mama quando o pro- gestógeno está ausente foi observado em outros estudos, como o de Gammon e Thompson, que verificaram menor incidência de câncer de mama em portadoras da síndrome dos ovários policísticos, ou seja, ovários anovulatórios; e, portanto, com progesterona reduzida ou ausente 9 (B). Estudando o índice mitótico e o volume nuclear do epitélio mamário nas fases proliferativa e secretora do ciclo menstrual, Nazário observou que o índice mitótico é 0,0 e 11,6 e o volume nuclear 53,8 e 138,0 nas fases proliferativa

e secretora, respectivamente 10 (A).

Colditz et al., avaliando o RR de câncer de mama as- sociado ao uso de hormônios na pós-menopausa em 1.935 mulheres, observaram que quanto maior a duração do uso, maior a dose, e quando os estrógenos estão associados a progestógenos, o RR é maior (Tabela 2) 11 (A). Beral et al., reavaliando 51 estudos epidemiológicos com todas as evidências publicados em 21 países, reanalisaram 108.411 mulheres sem câncer de mama e 52.705 mulheres com câncer de mama e observaram que o RR nas que nunca usaram foi de 1.028 (IC95% 1,021–1,034). Nas usuárias correntes ou que pararam o uso de 1 a 4 anos foi 1,023 (IC95% 1,011–1,036) e nas usuárias da TH por 5 anos ou mais o RR foi 1,35 (IC95% 1,21–1,49). A interrupção da TH por cinco anos ou mais elimina o aumento do risco (independente do tempo de uso). Outros fatores de risco para câncer de mama foram estudados por esses e outros autores, como: primeira gestação acima de 30 anos e índice de massa corpórea acima de 29,68 gg/m 2 (RR=1,48); uso de álcool acima de 5 g/dia (RR=1,16); diabetes mellitus e menopausa tardia (RR=1,14); uso de contraceptivos hormonais (RR=1,10) 12,13 (A). Estudos enfatizam que após 5 anos de TH há aumento no RR de câncer de mama para 1,35. Observando que o tumor é bem diferenciado, de melhor prognóstico, a detecção é feita em estádios clínicos iniciais e o predomínio é de câncer lobular invasivo 14,15 (B).

Tabela 1 - Risco relativo de câncer de mama (n=23.244)

Terapia hormonal no climatério e câncer de mama: os desafios e as evidências

A publicação da Women’s Health Initiative (WHI), em 2002, trabalho duplo-cego randomizado que envolveu 40 centros clínicos dos Estados Unidos, avaliou mulheres de 50 a 79 anos divididas em 2 grupos: 1 grupo com 8.506 mulhe- res que receberam TH com estrógenos equinos conjugados 0,625 mg/dia associado a acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg/dia; e outro grupo com 8.102 mulheres que recebe- ram placebo. Observou-se que o RR para câncer de mama foi maior nas usuárias de TH (RR=1,26) 16 (A). Outro estudo randomizado do WHI com 5.310 mu- lheres que receberam TH somente com estrógenos equinos conjugados, sem associação com progestógenos, comparado com 5.429 mulheres do Grupo Placebo, mostrou que o RR para câncer de mama foi 0,77, confirmando que a adição de progestógeno foi fator importante no aumento do risco para câncer de mama 17 (A). As evidências foram observadas também no One Million Women Study, que avaliou mulheres de 50 a 64 anos e o risco para câncer de mama e observou RR=1,00 para as que nunca utilizaram hormônio; RR=1,30 (IC95% 1,22–1,38) para as usuárias de estrógeno; RR=1,45 (IC95% 1,25–1,67) de tibolona; e RR=2,00 (IC95% 1,91–2,09) nas que usaram a associação de estrógenos e progestógenos 18 (A). Com todas essas evidências, é importante salientar que existem diferentes tipos de progestógenos, nem sempre

Tipos de hormônio

 

Meses de tratamento (Risco relativo)

 

<6

7–36

37–72

73–108

Estrógeno

0,8

1,1

0,9

1,3

Estrógeno + progestógeno

0,5

0,7

0,9

4,4

Tabela 2 - Risco relativo de câncer de mama associado ao uso de estrógenos na pós-menopausa

Risco relativo

IC95%

Geral

1,04

0,99–1,10

Duração do uso (anos)

>10

1,23

1,08–1,40

>20

1,51

0,98–2,34

<1,25

0,99

0,76–1,30

Preparado

Estrógenos + progestógenos

1,23

0,95–1,60

Fonseca AM, Bagnoli VR, Souza MA, Neves EM, Baracat EC

classificados nos trabalhos, os quais apresentam caracterís- ticas e ações específicas que devem ser consideradas. Assim, utilizam-se a progesterona micronizada; os derivados diretos da progesterona: didrogesterona, norpregnanos e pregnanos; os progestógenos que derivam da testosterona: estranos e gonanos; e a drospirenona, que apresenta efeitos progesto- gênicos e é derivada da 17-alfa-espironolactona 19 (D). Fournier et al., num estudo de coorte francês, compararam

a terapia estrogênica combinada com progesterona natural micronizada ou com progestógenos sintéticos e avaliaram

o risco de câncer de mama em 54.548 mulheres na pós-

-menopausa que nunca haviam utilizado nenhuma TH até um ano antes de entrar para o estudo de coorte e relacionaram com diferentes tipos de TH. Observaram que o RR sem tra-

tamento foi 1,0; com estradiol transdérmico + progesterona micronizada foi 0,9 (IC95% 0,7–1,2); estradiol transdérmico

+ progestógeno sintético foi 1,4 (IC95% 1,2–1,7) e estrógeno

oral + progestógeno sintético foi 1,5 (IC95% 1,1–1,9) 20 (A).

Terapia hormonal em sobrevivente de câncer de mama

Esse é o câncer mais comum no período da menopausa,

e as terapias adjuvantes comumente usadas para tratamento

frequentemente aumentam os sintomas climatéricos por deficiência estrogênica. O tratamento de mulheres após câncer de mama com sintomas severos é um dilema comum para os especialistas 21 (B). No estudo Hormonal Replacement Therapy After Breast Cancer--is it safe? (HABITS) foram randomizadas 434 mu- lheres após câncer de mama. Destas, 219 receberam TH e 214 não. Após 25 meses, das pacientes com TH 26 (14,9%) tiveram recidiva, e das sem TH, 7 (3,2%). Os autores con- cluíram que os achados indicam risco inaceitável de TH em mulheres que já tiveram câncer de mama 22 (A). No Livial Intervention Following Breast Cancer: Efficacy, Recurrence and Tolerability Endpoints (LIBERATE), estudo clínico multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado com placebo para investigar a segurança e a eficácia da tibolona (codificada como Org OD 14) em mulheres com sintomas do climatério e história de câncer de mama, foram randomizadas 3.148 mulheres na pós-menopausa e tratadas de câncer de mama (T1-3, NO-2, MO), admitidas em 241 centros em 31 países com o objetivo de avaliar a recorrência de câncer de mama, sobrevida total,

sintomas climatéricos, densidade mineral óssea (subgrupo)

e qualidade de vida. A média etária foi de 52,7 anos e as

pacientes foram divididas em 2 grupos: o primeiro com 1.579 mulheres medicadas com tibolona 2,5 mg/dia e ou- tro com 1.569 mulheres que receberam placebo. O estudo

iniciou em junho de 2002 (avaliação da primeira paciente)

e foi interrompido em outubro de 2007 (última avaliação),

havendo aumento estatisticamente significante na incidência de recorrência de câncer de mama em comparação com o grupo placebo, risco relativo foi de 1,40. Quando o receptor estrogênico foi positivo, o RR foi 1,56; e quando negativo,

o RR foi 1,15 23 (A). A terapia local de estrogênio isolado, mesmo a longo prazo, se associada a melhor qualidade de vida e função sexual, sugere que o risco teórico de recidiva em pacientes com câncer de mama é pequeno. O seu uso a longo prazo não necessita de progestógenos 4 (A). História familiar de parentes de primeiro grau com câncer de mama a TH dobra o risco desta neoplasia; e parentes de segundo grau com história de câncer de mama a TH aumen- tam levemente o risco (RR=1,2–1,5) 4 (A). TH após cirurgia profilática (mastectomia) nas portado- ras de mutações BRCA 1 ou BRCA 2 tem sido segura, não aumentando o risco de câncer de mama, especialmente se na ooforectomia a histerectomia foi realizada para evitar a necessidade de progestógeno 4 (A).

Recomendações finais

Com base em todas as melhores evidências de TH e no risco para câncer de mama, a Sociedade Norte Americana de Menopausa 1 (A), a Sociedade Internacional de Menopausa 3

(A) e a Sociedade Brasileira de Climatério 24 (A) estabeleceram as seguintes recomendações:

1. Terapia hormonal e o risco de câncer de mama

O efeito da TH no risco de desenvolver câncer de mama

permanece controverso, não havendo dados suficientes para se avaliar as possíveis diferenças de efeitos con- forme tipos de hormônios empregados, doses e vias de administração. A TH combinada, ou seja, composta por estrógeno associado a progestógeno, aumenta um pouco

o risco, de acordo com a maioria dos estudos.

Estrógeno como único agente sistêmico é apropriado em mulheres após histerectomia, mas progestógeno adicional

é necessário na presença de útero.

Na TH apenas com estrógenos, os estudos observacionais mostram menor risco do que com os observados com esquemas estroprogestacionais.

Dentro dos esquemas estroprogestacionais é possível que os efeitos nos riscos sejam diferentes conforme o progestógeno utilizado.

Estudos sugerem que TH com progesterona micronizada apresenta menor risco de câncer de mama a curto prazo.

O risco de eventos em mulheres na menopausa com TH precoce é menor que em mulheres quando administrado mais tardiamente.

Terapia local de baixa dose de estrógeno é preferencial para mulheres cujos sintomas são limitados a secura vaginal ou associada a desconforto nas relações.

Leituras suplementares

Terapia hormonal no climatério e câncer de mama: os desafios e as evidências

O uso de terapia com hormônios bioidênticos manipu- lados não é recomendado.

O seguimento mostra que o risco de câncer de mama dissipa após três anos cessada a TH.

Meta-análises revelam nenhum aumento de risco com terapia estrogênica em cinco anos.

2. Terapia hormonal em sobreviventes de câncer de mama

As diretrizes atuais consideram que a TH usada em so- breviventes de câncer de mama pode ser associada com risco aumentado de recorrência 25 (A).

Dados atuais de segurança não apoiam o uso de TH em sobreviventes de câncer de mama.

1. The North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2012 position statement of the North American Menopause Society. Menopause. 2012;19(3):257-71.

2. Fonseca AM, Bagnoli VR, Souza MA, Moraes SD, Soares Jr JM, Baracat EC. Tratamento da mulher climatérica. RBM. 2012;69:2-7.

3. Villiers TJ, Gass ML, Haines CJ, Hall JE, Lobo RA, Pierroz DD, et al. Global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric.

2013;16(2):203-4.

4. MacLennan AH. HRT in difficult circumstances: are there any absolute contraindications? Climacteric. 2011;14(4):409-17.

5. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva [Internet]. Taxa bruta da incidência de câncer. Rio de Janeiro: Instituto Nacional do Câncer; 2012 [cited 2013 Nov 12]. Available from: http://www.inca.gov.br/ incidenciacancerdemama.

6. Pinotti, JA. Anticonceptivos orales y cancer de mama. Progresos de Obstetricia y Ginecología. 1975;18(2):l59-68.

7. Gambrell RD Jr, Maier RC, Sanders BI. Decreased incidence of breast cancer in postmenopausal estrogen-progestogen users. Obstet Gynecol.

1983;62(4):435-43.

8. Bergkvist L, Adami HO, Persson I, Hoover R, Schairer C. The risk of breast cancer after estrogen and estrogen-progestin replacement. N Engl J Med.

1989;321(5):293-7.

9. Gammon MD, Thompson WD. Polycystic ovaries and the risk of breast cancer. Am J Epidemiol. 1991;134(8):818-24.

10. Nazário ACP. Estudo morfológico e morfométrico da glândula mamária humana durante as fases proliferativa e secretora do ciclo menstrual [tese]. São Paulo: Escola Paulista de Medicina; 1992.

11. Colditz GA, Egan KM, Stampfer MJ. Hormone replacement therapy and risk of breast cancer: results from epidemiologic studies. Am J Obstet Gynecol.

1993;168(5):1473-80.

12. Anothaisintawee T, Wiratkapun C, Lerdsitthichai P, Kasamesup V, Wongwaisayawan S, Srinakarin J, et al. Risk factors of breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Asia Pac J Public Health. 2013;25(5):368-87.

13. Beral V. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet. 1997;350(9084):1047-59.

14. Manjer J, Malina J, Berglund G, Bondeson L, Garne JP, Janzon L. Increased incidence of small and well-differentiated breast tumours in post-menopausal women following hormone-replacement therapy. Int J Cancer. 2001;92(6):919-22.

15. Chen CL, Weiss NS, Newcomb P, Barlow W, White E. Hormone replacement therapy in relation to breast cancer. JAMA. 2002;287(6):734-41.

16. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321-33.

17. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2004;291(14):1701-12.

18. Beral V; Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone- replacement therapy in the Million Women Study. Lancet. 2003;362(9382):419-27.

19. Wiegratz I, Kuhl H. Progestogen therapies: differences in clinical effects? Trends Endocrinol Metab. 2004;15(6):277-85.

20. Fournier A, Berrino F, Riboli E, Avenel V, Clavel-Chapelon F. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort. Int J Cancer. 2005;114(3):448-54.

21. Gupta P, Sturdee DW, Palin SL, Majumder K, Fear R, Marshall T, et al. Menopausal symptoms in women treated for breast cancer: the prevalence and severity of symptoms and their perceived effects on quality of life. Climacteric. 2006;9(1):49-58.

Fonseca AM, Bagnoli VR, Souza MA, Neves EM, Baracat EC

22. Holmberg L, Anderson H; HABITS steering and data monitoring committees. HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer--is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet. 2004;363(9407):453-5.

23. Kenemans P, Kubista E, Foidart JM, Yip CH, von Schoultz B, Sismondi P, et al. Safety of tibolone in the treatment of vasomotor symptoms in breast cancer patients- -design and baseline data ‘LIBERATE’ trial. Breast. 2007;16(Suppl 2):S182-9.

24. Associação Brasileira de Climatério [Internet]. Consenso “TH e câncer de mama”. 2013 [cited 2013 Nov 12]. Available from: http://www.menopausa. org.br/consenso_th_e_cancer_de_mama.htm

25. Fahlén M, Fornander T, Johansson H, Johansson U, Rutqvist LE, Wilking N, et al. Hormone replacement therapy after breast cancer: 10 year follow up of the Stockholm randomised trial. Eur J Cancer. 2013;49(1):52-9.

REVISÃO

Efeitos do exercício físico aeróbio sobre o perfil lipídico em adultos: uma revisão sistemática

Effects of aerobic exercise on lipid profile: a systematic review

Alan de Jesus Pires de Moraes 1,2 Rafaella Zulianello dos Santos 1,2 Moacir Pereira Junior 1,3 Fabio Henrique Ornellas 4 Magnus Benetti 1,5

Palavras-chave Lipídeos Aterosclerose Dislipidemia Doença da artéria coronariana Exercício físico

Keywords Lipids Atherosclerosis Dyslipidemia Coronary artery disease Physical exercise

Resumo No Brasil, as doenças cardiovasculares se destacam como a principal causa de morte em todas as regiões e estados, o que gera um grande gasto em assistência médica, contudo a prática de exercícios físicos é indicada como parte profilática e terapêutica na melhora da qualidade de vida. O objetivo desse estudo foi analisar o efeito do exercício físico aeróbio sobre o perfil lipídico em adultos por meio de uma revisão sistemática. Foi realizada busca de artigos publicados que avaliaram a associação entre a prática de exercício físico aeróbio e o perfil lipídico, utilizando os descritores “exercício físico aeróbio”, “lipoproteínas”, “lipídeos”, “HDL”, “LDL”, “triglicerídeos” e “colesterol total”, nos idiomas português e inglês. A presente revisão evidencia os benefícios do exercício físico aeróbio sobre o perfil lipídico. Diante do exposto, é evidente que os níveis lipídicos influenciam a gênese de várias doenças cardiovasculares, e a maioria dos trabalhos apresentou resultados favoráveis à prática de exercício físico aeróbio. Conclui-se que diferentes intensidades e volumes de exercício físico promovem mudanças significativas nos níveis de triglicerídeos, colesterol total, HDL, LDL e VLDL, ou seja, o exercício físico aeróbio é um meio eficiente no combate a doenças, como doença arterial coronariana, dislipidemias e aterosclerose.

Abstract In Brazil, cardiovascular diseases stand out as the main cause of death in all regions and states, which generates a large spending on health care, however the physical exercise is indicated as prophylactic and therapeutic part to improve quality of life. The aim of this study was to analyze the effect of aerobic exercise on the lipid profile in adults through a systematic review. Search of published articles that examined the association between aerobic exercise and lipid profile was performed using the keywords “aerobic exercise”, “lipoprotein”, “lipids”, “HDL”, “LDL”, “triglycerides” and “total cholesterol”, in Portuguese and English. This review highlights the benefits of aerobic exercise on the lipid profile. Given the above, it is evident that influence lipid levels in the genesis of various diseases, and most of the work presented favorable results to the practice of aerobic exercise. Different intensities and volumes of physical exercise promote significant changes in triglycerides, total cholesterol, HDL, LDL and VLDL. In other words, physical exercise is an effective way to combat degenerative diseases such as coronary artery disease, dyslipidemia and atherosclerosis.

Estudo realizado como pesquisa do Programa de Pós-graduação em Ciência do Movimento Humano da Universidade do Estado de Santa Catarina (UDESC) – Florianópolis (SC), Brasil. 1 Programa de Pós-graduação em Ciência do Movimento Humano do Centro de Ciências da Saúde e do Esporte da UDESC – Florianópolis (SC), Brasil. 2 Mestre em Ciências do Movimento Humano pelo Centro de Ciências da Saúde e do Esporte da UDESC – Florianópolis (SC), Brasil. 3 Especialista em Fisiologia do Exercício pela Universidade Gama Filho (UGF) – Rio de Janeiro (RJ), Brasil. 4 Mestre em Ciências da Saúde pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (FCMSCSP) – São Paulo (SP); Escola de Artes, Ciências e Humanidades da Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP), Brasil. 5 Doutor em Ciências da Saúde, Cardiologia e Ciências Cardiovasculares pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) – Porto Alegre (RS), Brasil. Endereço para correspondência: Moacir Pereira Junior – Rua Doralice Ramos de Pinho, 262, apto. 302 – Jardim Cidade – CEP: 88111-310 – São José (SC), Brasil – E-mail: moa.pereira@hotmail.com Conflito de interesses: não há.

Moraes AJP, Santos RZ, Pereira Junior M, Ornellas FH, Benetti M

Introdução

No Brasil, as doenças cardiovasculares se destacam como a principal causa de morte no País (28,8% para homens e 36,9% para mulheres), sendo a região Sul a detentora dos maiores re-

gistros, com 40% das mortes em mulheres 1 (A). As doenças cardiovasculares são causadas por fatores de risco modificáveis e não modificáveis, os quais são entendidos como agentes causais que predispõem o aparecimento e o desenvolvimento das cardiopatias 2 (B). Ou seja, algumas doenças estão fortemente associadas a níveis irregulares de lipídeos no sangue 3 (A). As dislipidemias são alterações metabólicas decorrentes de distúrbios em qualquer fase do metabolismo lipídico. Mais es- pecificamente, as dislipidemias com níveis atípicos de colesterol total (CT), triglicerídeos (TG), lipoproteína de alta densidade (HDL) ou lipoproteína de baixa densidade (LDL) estão direta- mente associadas à gênese e ao progresso da aterosclerose, e o exercício físico (EF) tem sido utilizado como uma ferramenta não medicamentosa no combate às dislipidemias 4 (B).

A doença arterial coronariana (DAC) é uma das princi-

pais causas de incapacidade física e fisiológica prematura e de morte em todo o mundo. Ademais, o risco para a DAC está relacionado com as concentrações elevadas de partículas de LDL, assim como concentrações reduzidas de HDL 3 (A). Existe também a evidência que relaciona as concentrações de colesterol presentes na infância com as encontradas na vida adulta 5 (A), portanto a adoção de um estilo de vida ativo, concomitante a uma dieta balanceada, traz maiores benefícios para o perfil lipídico 6 (A).

A aterosclerose é uma doença inflamatória, oriunda da

Basicamente, a oxidação do LDL ocorre em duas fases. Inicia-se por meio de produtos oxidativos das células da parede arterial, como o endotélio, células musculares lisas e macrófagos, e nessa primeira oxidação apenas a fração lipídica da lipoproteína é al- terada 11 (B). Após esse processo inicial, a partícula LDL torna-se levemente oxidada, o que, por sua vez, induz a maior adesão de monócitos às células endoteliais. Na segunda fase de oxidação, a fração proteica da lipoproteína também se torna alterada, sendo chamada de LDL oxidada 12 (B). Então, baixos níveis de LDL são eficazes na redução das manifestações clínicas relacionadas às dislipidemias, DAC e aterosclerose, de tal forma que quanto mais baixos forem os valores de LDL oxidadas, menor a chance de possíveis proble- mas cardíacos 13 (A). O EF se enquadra como uma intervenção válida por redu- zir a incidência de doenças cardiovasculares e melhorar quase todos os fatores de risco modificáveis, como a obesidade, a falta de aptidão física e a hipertensão em adultos, tanto em homens quanto em mulheres 14 (B). A prática de EF é indicada como parte profilática e terapêutica desses fatores de risco modificáveis da dislipidemia, DAC e aterosclerose, isso porque parece modificar positivamente o metabolismo e a composição química das lipo- proteínas, melhorando seu perfil, o que tem um papel central por ser um fator de risco para tais doenças 15 (A). Dessa forma, este estudo teve como objetivo analisar a influência do exercício físico aeróbio (EFA) sobre o perfil lipídico e lipoproteico, ambos de forma quantitativa.

Métodos

disfunção endotelial, e é basicamente estudada por meio de

Foi realizada uma busca de artigos que avaliaram a

marcadores inflamatórios, como a Proteína C-Reativa 7 (A).

associação entre exercício físico, doenças cardiovasculares

A perda da atividade biológica de substâncias antiaterogê- nicas, como o óxido nítrico, pode ser o evento desencadeante da doença aterosclerótica em seres humanos 8 (B).

e lipoproteínas plasmáticas nas bases de dados: PubMed, LILACS, Scielo e Biblioteca Cochrane entre 1 o de fevereiro e 31 de novembro de 2013, utilizando os descritores “exercício

O

processo aterosclerótico inicia-se com a agressão do

físico aeróbio”, “lipídeos”, “lipoproteínas”, “HDL”, “LDL”,

endotélio por diversos fatores, como estresse mecânico e oxi- dação da LDL. Essa disfunção endotelial propicia o aumento

da permeabilidade ao LDL, ocorrendo maior oxidação e au- mento da concentração de LDL oxidado. A oxidação estimula a adesão de moléculas de adesão leucocitária na superfície endotelial, sendo essas moléculas responsáveis pela atração de monócitos e linfócitos para a parede arterial 9 (B). Por

“triglicerídeos” e “colesterol total”, nos idiomas português e inglês. Os cruzamentos foram realizados com três unitermos, sendo o primeiro e o segundo fixos (exercício físico aeróbio, lipídeos), cruzando os demais de forma sucessiva. Além do “AND” também se recorreu aos operadores lógicos “OR” e “AND NOT” para combinação dos descritores. Foram cri- teriosamente incluídos os estudos:

outro lado, níveis elevados de HDL estão associados com a longevidade e a proteção contra o desenvolvimento da doença

(a)

que avaliaram os efeitos do exercício físico aeróbio sobre o perfil lipídico e lipoprotéico;

aterosclerótica em razão de essa partícula ser importante no

(b)

em indivíduos com DAC, aterosclerose ou dislipidemia;

transporte reverso do colesterol 10 (B).

(c)

de sujeitos com IMC no máximo até 40 kg/m 2 .

Efeitos do exercício físico aeróbio sobre o perfil lipídico em adultos: uma revisão sistemática

Foram criteriosamente excluídos estudos:

(a)

com crianças e adolescentes;

(b)

com indivíduos com diabetes mellitus;

(c)

com protocolo de exercício físico que não tivesse exercício aeróbio.

As pesquisas que constam nos resultados remetem apenas

a estudos originais com humanos. Após a análise dos estudos, foram incluídos 25 estudos para escrita do artigo, sendo 14 presentes na Tabela 1, envolvendo participantes adultos e relacionando o perfil lipoproteico e EFA. Os 11 artigos restantes foram utilizados para a funda- mentação científica.

Resultados

Os estudos analisados encontram-se na Tabela 1, na qual estão relacionados cinco componentes do perfil lipídico: CT, TG, HDL, LDL e lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL). Ao todo foram considerados 592 participantes, sendo 406 do sexo feminino e 186 do sexo masculino, todos adultos. A maioria dos trabalhos apresentou resultados favoráveis à prática de EFA em pelo menos um componente do perfil lipídico. A menor intervenção foi de 4 semanas e a maior intervenção foi um período de 6 meses, e o tamanho da amostra variou de 20 a 131 participantes. Um estudo utilizou o cicloergômetro, outro utilizou o ciclismo indoor, e os demais utilizaram esteira ou caminhadas sem esteira. Entre os principais resultados, os mais evidentes são as mudanças significativas nos níveis de TG, CT, HDL, LDL e VLDL. A partícula de HDL foi investigada nos 14 estudos apresentados na Tabela 1, e 11 estudos mostraram aumento de HDL após intervenção com EFA; em seguida, o CT foi avaliado em 11 estudos e em 4 desses houve redução no CT. O TG foi pesquisado em 10 estudos e em somente 3 trabalhos foi vista redução de TG após um programa de EFA.

A partícula de LDL apareceu em 8 estudos, e em 4 deles notou-se

redução nessa partícula. Por fim, o VDLD foi pesquisado em 2 estudos e ambos mostraram redução de VLDL. As modificações quantitativas representadas pelos sinais estão de acordo com mudanças estatisticamente significativas nos diferentes estudos analisados.

Discussão

A pesquisa apresentou o efeito do EFA sobre o perfil quanti- tativo do CT, TG, HDL, LDL e VLDL. Na maioria dos estudos,

o grupo do EFA apresentou modificações quantitativas impor-

tantes do CT, TG, LDL, VLDL e HDL quando comparado com

o grupo controle ou com o início do programa. Os resultados são conflitantes, independentemente da intensidade e do volume do exercício, o que torna esta discus- são pertinente em relação à prescrição de EFA na modulação lipídica e lipoproteica. Parece existir um consenso de que protocolos com EFA para a população adulta, de 4 a 12 semanas, entre 20 e 36 sessões de treinamento, em torno de 60 a 80% da frequência cardíaca máxima (FC max ), sejam interessantes para promover aumento nos níveis de HDL 16-18 (B), assim como redução nos níveis CT e LDL 4,18 (B) e do VLDL 4 (B). Os níveis de HDL também aumentaram após 36 sessões de treinamento de ciclismo indoor, com intensidades entre 45 e 85% da FC max , modalidade esta muito praticada em academias de muscula- ção 19 (A). Outro achado interessante foi aumento de HDL e redução de VLDL em um protocolo de 18 sessões entre 60

e 70% da FC max até a exaustão de cada participante 20 (A), todavia esses dois últimos estudos não encontraram reduções no TG e no CT 19,20 (A). Além disso, apenas 36 sessões de 30 minutos em esteira entre 70 e 80% da FC max mostram-se benéficas no aumento de HDL e nas redução do CT 21 (A), o que denota que, independentemente da duração do programa e método de treinamento, o EFA é importante na prevenção contra o risco de eventos cardiovasculares que estão associados a níveis irregulares do perfil lipídico e lipoproteico 15 (A). A literatura também mostra estudos com protocolos maiores, com duração de 5 15 (A) e 6 meses 22 (A), e ambos encontraram aumento de HDL após o programa com EFA, evidenciando que os exercícios melhoram o funcionamento dos processos enzimáticos envolvidos no metabolismo lipídico, sendo o EFA efetivo para o aumento nos níveis de HDL 16 (B). Entretanto, um estudo com duração de 6 meses no qual os participantes se exercitaram 40 minutos de cicloergômetro a 70% do consumo máximo de oxigênio pico (VO 2pico ) não encontrou alterações do TG, CT, HDL e no LDL 14 (B). Esse último estudo teve a limitação de comparar os resultados entre homens e mulhe- res, e esse fator pode não causar mudanças estatisticamente significativas apesar de haver modificações importantes no perfil lipídico 14 (B). Um estudo avaliou o perfil lipídico de acordo com o gasto calórico em dois grupos diferentes, um de baixa intensidade e outro de alta intensidade. Ambos os grupos deveriam gastar 300 kcal nas duas primeiras semanas, 350 kcal na terceira e quarta semanas, e 400 kcal a partir da quinta semana; porém, o estudo não encontrou mudanças nos níveis de HDL e CT após 16 semanas 23 (A). Em contrapartida, um estudo semelhante

Moraes AJP, Santos RZ, Pereira Junior M, Ornellas FH, Benetti M

Tabela 1 - Estudos sobre o perfil quantitativo do perfil lipídico

Estudo

População

Intervenção

 

TG

CT

HDL-C

LDL-C

VLDL-C

 

10

semanas

Fahlman et al. 24 , 2002

com idade entre 70 e 87 anos

3x por semana TA: 70% FC de reserva TA: esteira 20–50 minutos

 

 

(A)

45

=

=

 

10

semanas

Banz et al. 16 , 2003

3x por semana TA: 65–80% da FC max TA: 40 minutos de esteira

 

 

(B)

26

com idade de 47±7 anos

 

=

=

Spate-Douglas

e Keyser 17 2003

25

12

semanas

 

3x por semana G1: 80% da FC max / G2: 60% da FC max Caminhar 2 milhas de distância

 

(B)

G1: 41±8 anos G2: 38±8 anos

 
 

16

semanas

2x por semana até 5x por semana

 

Irving et al. 23 , 2008

25

G1: baixa intensidade G2: alta intensidade Treinamentos com gastos calóricos iguais – caminhada e corrida

(A)

Com idade de 51±9 anos

=

=

Thomas et al. 22 , 2010

67

participantes

6

5x por semana TA: 50–60% do VO 2max 15–45 minutos de esteira

meses

 

(A)

40e 27Com idade entre 21 e 52 anos

=

=

 

12

semanas

Valle et al. 19 , 2010

40

3x por semana

 

 

(A)

Com idade de 23,9±3,1 anos

55±5 a 85±5% da FC max

=

=

 

45

minutos de ciclismo indoor

 
 

25

participantes

16

semanas

Yoshida et al. 4 , 2011

22e 3

2–3x por semana

 

 

(B)

Com idade de 39±6 anos

TA: 60–80% da FC max

=

=

 

60

minutos de esteira

 
 

10

3x por semana G1: 45–50 da % FC de reserva G2: 70–75 da % FC de reserva TA: 60 minutos

semanas

 

Marandi et al. 6 , 2013

45

(A)

Com idade entre 25 e 40 anos

 

Morita e Okita 14 , 2013

131

participantes

6

2–3 vezes por semana

meses

 

(B)

71e 60 Com idade entre 61 e 79 anos

TA: 70% do VO

 

=

=

=

=

2pico

TA: 40 minutos em bicicleta

 

: feminino; TA: treinamento aeróbio; FC: frequência cardíaca; : houve redução; =: não houve mudança; : houve aumento; : masculino; FC max : frequência cardíaca máxima; G: grupo; VO 2pico : consumo máximo de oxigênio pico.

Efeitos do exercício físico aeróbio sobre o perfil lipídico em adultos: uma revisão sistemática

submeteu três grupos de mulheres adultas a praticarem EFA em esteira tendo como meta o gasto de 300 quilocalorias, um grupo a 4 km/h, um grupo a 5 km/h e outro grupo a 6km/h. Houve aumento de HDL e redução de TG, CT e LDL apenas no grupo de maior intensidade (6 km/h) 2 (B). Esse achado corrobora com o fato de que os programas com EFA prescritos com mais intensidade parecem ser mais interessantes no que concerne a modificações no perfil lipídico 23 (A). Dois estudos investigaram 30 sessões de EFA usando a FC de repouso como parâmetro de intensidade, em média entre 45 e 75% da FC de repouso, e ao fim do programa houve aumento de HDL 6,24 (A) e redução no TG 24 (A), mas não em CT e LDL 24 (A). Isso indica que ainda é necessário que mais estudos investiguem a intensidade e a duração específica do treinamento aeróbio para promover melhoras mais impactantes do perfil lipídico 23,24 (A). As pesquisas sugerem que a prática de exercícios físicos deve ser estimulada para qualquer indivíduo, pois a literatura mostra que o efeito do EFA de curto ou longo prazo, de baixa ou alta intensidade, pode melhorar o perfil lipídico 25 (B). O EFA melhora a aptidão cardiovascular e pode ser usado como uma medida preventiva para pessoas que estão em risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares, como a DAC e a aterosclerose em decorrência de obesidade, e também para impedir doenças relacionadas com o estilo

Leituras suplementares

de vida 20 (A). Essa atitude de ter o EFA como parte de um estilo de vida saudável é considerada uma prevenção primária das doenças cardiovasculares, incluindo o transporte reverso do colesterol 2,17 (B).

Conclusão

Em síntese, a presente revisão evidencia os benefícios da prática de EFA no perfil lipídico em indivíduos que tem ou não DAC, aterosclerose ou dislipidemia, uma vez que a adoção de um pro- grama de EFA se apresenta como uma das principais intervenções terapêuticas para o controle e prevenção dessas enfermidades, atuando como modulador dos níveis do perfil lipídico. Tais ino-

vações mostram a importância do EFA com relação a alterações significativas nas lipoproteínas, pois ele pode ser capaz de diminuir

a oxidação da LDL e assim acelerar o metabolismo dessa partícula. Com base nas referidas colocações, torna-se evidente que é necessário que mais estudos investiguem a relação quantitativa do perfil lipídico com o EFA. Por fim, sabe-se que diferentes intensidades e volumes de exercício físico tendem a promover mudanças significativas nos níveis de TG, CT, HDL, LDL e VLDL, ou seja, o exercício físico é um meio interessante, prático e eficiente de prevenção

e tratamento da DAC, dislipidemia e da aterosclerose.

1. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística [Internet]. Síntese de Indicadores Sociais confirma as desigualdades da sociedade brasileira [cited 2013 May 1]. Available from: http://www.ibge.gov.br/home/presidencia/noticias/12062003indic2002.shtm

2. Canovas DC, Guedes DP. Impacto de diferentes intensidades de caminhada em fatores de risco cardiovasculares em mulheres sedentárias. Rev Saude Pesq.

2012;5(1):217-24.

3. Menotti A, Lanti M, Puddu PE, Kromhout D. Coronary heart disease incidence in northern and southern European population: a reanalysis of seven countries study for a European coronary risk chart. Heart. 2000;84:238-44.

4. Yoshida H, Ishikawa T, Suto M, Kurosawa H, Hirowatari Y, Ito K, et al. Effects of supervised aerobic exercise training on serum adiponectin and parameters of lipid and glucose metabolism in subjects with moderate dyslipidemia. J Atheroscler Thromb. 2010;17(11):1160-6.

5. Webber LS, Srinivasan SR, Wattigney WA, Berenson GS. Tracking of serum lipids and lipoproteins childhood to adulthood: the Bogalusa Heart Study. Am J Epidemiol. 1991;133:884-99.

6. Marandi SM, Abadi NGB, Esfarjani F, Mojtahedi H, Ghasemi G. Effects of intensity of aerobics on body composition and blood lipid profile in obese/overweight females. Int J Prev Med. 2013;4(Suppl 1):S118-25.

7. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation.1998;97:425-8.

8. Kimlay S, Libby P, Ganz P. Endothelial function and coronary artery disease. Curr Opin Lipidiol. 2001;12:383-9.

9. Glasser SP, Selwyn AP, Ganz P. Atherosclerosis: risk factors and the vascular endothelium. Am Heart J. 1996;131(2):379-84.

10. Toth PP. High-Density Lipoprotein and Cardiovascular Risk. Circulation. 2004;

20:109-15.

11. Witztum JL, Steinberg D. Role of oxidized low density proteins in atherogenesis. J Clin Invest. 1991;88:1785-92.

12. Berliner JA, Territo MC, Sevanian A, Ramin S, Kim JA, Bamshad B, et al. Minimally modified low density lipoprotein stimulates monocyte endothelial interactions. J Clin Invest. 1990;85:1260-6.

13. Meisinger MC, Baumert J, Khuseyinova N, Loewel H, Koenig W. Plasma oxidized low-density lipoprotein, a strong predictor for acute coronary heart disease events in apparently healthy, middle-aged men from the general population. Circulation. 2005;112:651-7.

14. Morita N, Okita K. Is gender a factor in the reduction of cardiovascular risks with exercise training? Circ J. 2013;77(3):646-51.

15. Ades PA, Savage PD, Toth MJ, Harvey-Berino J, Schneider DJ, Bunn JY, et al. High-calorie-expenditure exercise: a new approach to cardiac rehabilitation for overweight coronary patients. Circulation. 2009;119(20):2671-8.

16. Banz WJ, Maher MA, Thompson WG, Basset DR, Moore W, Ashraf M, et al. Effects of resistance versus aerobic training on coronary artery desease risk factors. Exp Biol Med (Maywood). 2003;228:434-40.

17. Spate-Douglas T, Keyser RE. Exercise intensity: Its effect on the high-density lipoprotein profile. Arco Phys Med Rehabil. 2003;80(6):691-5.

18. Altena TS, Michaelson JL, Ball SD. Lipoprotein subfraction changes after continuous or intermittent exercise training. Med Sci Sports Exerc. 2006;38:367-72.

19. Valle VS, Mello DB, Fortes MSR, Dantas EHM, Mattos MA. Efeito da dieta e do ciclismo indoor sobre a composição corporal e nível sérico lipídico. Arq Bras Cardiol. 2010;95(2):173-8.

20. Chaudhary S, Kang MK, Sandhu JS. The effects of aerobic versus resistance training on cardiovascular fitness in obese sedentary females. Asian J Sports Med. 2010;1(4):177-84.

21. Amin-Shokravi F, Rajabi R, Ziaee N. Exercise effects on risk of cardiovascular disease among Iranian women. Asian J Sports Med. 2011;2(1):37-43.

Moraes AJP, Santos RZ, Pereira Junior M, Ornellas FH, Benetti M

22. Thomas TR, Warner SO, Dellsperger KC, Hinton PS, Conell WAT, Rector RS, et al. Exercise and the metabolic syndrome with weight regain. J Appl Physiol. 2010;109(1):3-10.

23. Irving BA, Davis CK, Brock DW, Weltman JY, Swift D, Barrett EJ, et al. Effect of exercise training intensity on abdominal visceral fat and body composition. Med Sci Sports Exerc. 2008;40(11):1863-72.

24. Fahlman MM, Boardley D, Lambert CP, Flynn MG. Effects of endurance training an resistance training on plasma lipoprotein profiles in elderly women. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002;57:B54-60.

25. Prado ES, Dantas EH. Efeitos dos exercícios físicos aeróbio e de força nas lipoproteínas HDL, LDL e lipoproteína(a). Arq Bras Cardiol. 2002;79(4):429-33.

REVISÃO

Trombofilias hereditárias e adquiridas na gestação e puerpério: revisão sistemática e recomendações atuais

Hereditary and acquired thrombophilia in pregnancy and postpartum:

systematic review and current recommendations

Ernesto Antonio Figueiró-Filho 1 Cristiane Munaretto Ferreira 2 Vanessa Marcon de Oliveira 3 Alex Magno Coelho Horimoto 3

Palavras-chave Trombofilia Complicações na gravidez Diagnóstico Terapêutica Heparina de baixo peso molecular

Keywords Thrombophilia Pregnancy complications Diagnosis Therapeutics Heparin, low-molecular-weight

Resumo A presença de trombofilias adquiridas e hereditárias durante a gestação desafia o binômio materno-fetal, visto que, além de fator de risco para ocorrência de tromboembolismos, também estão associadas a desfechos gestacionais desfavoráveis, como perdas fetais recorrentes, restrição de crescimento fetal, natimortalidade, parto pré-termo e pré-eclâmpsia grave. A terapia antitrombótica com heparina de baixo peso molecular combinada ou não ao ácido acetilsalicílico mostra resultados promissores na prevenção de complicações na gravidez e elevação das taxas de nascidos vivos em gestantes portadoras de trombofilias com perdas fetais anteriores. Entretanto, não existem critérios claros para abordagem e controle das trombofilias no ciclo gravídico-puerperal e o benefício da profilaxia antitrombótica na redução dos desfechos gestacionais adversos é controverso. Diante das persistentes divergências, a presente revisão propôs-se a informar os gineco- obstetras na pratica clínica em relação às recomendações e medidas terapêuticas atuais para tratamento das trombofilias na gestação e puerpério.

Abstract The presence of acquired and inherited thrombophilia during pregnancy challenges the maternal fetal binomial, in that they are associated with adverse pregnancy outcomes such as recurrent fetal loss, fetal growth restriction, stillbirth, preterm birth and severe preeclampsia, and are also a risk factor for the occurrence of thromboembolism. Antithrombotic therapy with low molecular weight heparin with or without aspirin have shown promising results in preventing pregnancy complications and higher rates of live births in pregnant women with thrombophilia and previous fetal loss. However, there are no clear criteria for approach and control of thrombophilia during pregnancy and pospartum, and the benefit of antithrombotic prophylaxis in reducing adverse pregnancy outcomes is controversial. In the face of persistent differences, this review aimed to inform obstetricians and gynecologists in clinical practice in relation to the recommendations and current therapeutic approaches for treatment of thrombophilia in pregnancy and postpartum.

1 Professor Doutor Diretor da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) – Campo Grande (MS), Brasil. 2 Mestranda do Programa de Pós-Graduação em Saúde e Desenvolvimento da Região Centro-Oeste da Faculdade de Medicina da UFMS – Campo Grande (MS), Brasil. 3 Doutorandos do Programa de Pós-Graduação em Saúde e Desenvolvimento da Região Centro-Oeste da Faculdade de Medicina da UFMS – Campo Grande (MS), Brasil. Endereço para correspondência: Ernesto Antonio Figueiró-Filho – Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul – Caixa Postal 549 – Cidade Universitária – Vila Ipiranga – CEP: 79070-900 – Campo Grande (MS), Brasil – E-mail: eafigueiro@gmail.com Conflito de interesses: não há.

Figueiró-Filho EA, Ferreira CM, Oliveira VM, Horimoto AMC

Introdução

As trombofilias são condições hereditárias ou adquiridas, ca-

pazes de causar distúrbios no equilíbrio hemostático, facilitando

a ocorrência de eventos trombogênicos potencialmente fatais. Sua

presença durante a gravidez desafia o binômio materno-fetal, pois, além de agravarem o estado de hipercoagulabilidade fisiológica

induzido pela gestação, constituem fator de risco para ocorrência de complicações obstétricas 1 (D). As alterações hemostáticas causadas pelas trombofilias estão associadas a disfunções vasculares da placenta que prejudicam a invasão trofoblástica 2 (A), resultando em desfechos obstétricos adversos como pré-eclâmpsia grave, restrição de crescimento fetal (RCF), descolamento prematuro da placenta (DPP), abor- tamentos recorrentes e morte fetal 1,3-5 (D, B, A, B). Em metanálise, o Odds Ratio calculado para as principais trombofilias revela que, exceto homozigose para mutação da enzima metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), todas as outras trombofilias foram significativamente associadas ao aumento da ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) na gestação 6 (A). Revisão sistemática e metanálise revelaram existência de associação estatisticamente significante entre trombofilias hereditárias, presença de anticorpos antifosfolípide

e a ocorrência de abortos/perdas fetais 7 (A). Em virtude dessas graves complicações, o interesse nas trombo- filias durante a gestação elevou-se consideravelmente nos últimos

anos 5 (B). Devido à ligação entre esses eventos, a intuição clínica primária foi tratar as pacientes com terapia antiagregante e/ou anticoagulante preventiva durante a gravidez 1,3 (D, B). Sugere-se que a terapia anticoagulante em mulheres portadoras de trom- bofilias, ao reduzir a formação de trombina, possa restabelecer o balanço hemostático e modular a receptividade do endométrio, melhorando a fase inicial de implantação placentária e elevando

a taxa de nascidos vivos 2 (A). Contudo, estudos que avaliam a

eficácia dessa estratégia terapêutica na redução dos eventos ges- tacionais adversos apresentam resultados discordantes, gerando conflito quanto às orientações para tratamento das trombofilias na gravidez e puerpério 1,8,9 (D), prevalecendo, muitas vezes, o julgamento clínico 5 (B). Há necessidade substancial de saber se esses resultados gestacionais adversos podem ser amenizados pela terapia anti- trombótica. Contudo, o conhecimento sobre a história natural das trombofilias ainda é limitado e ensaios clínicos de boa qua- lidade avaliando o resultado da terapia antitrombótica nessas pacientes são escassos 5 (B). O American College of Chest Physicians (ACCP) publica orientações sobre terapia antitrombótica desde 1986, e suas diretrizes são con-

sideradas fonte de informação para o tratamento antitrombótico e trombolítico na gravidez. A 8 a edição do Guidelines on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy 8 (D) argumentou favoravelmente a profi- laxia com heparina de baixo peso molecular (HBPM) em gestantes com trombofilia hereditária sem evento tromboembólico anterior, porém a 9 a edição publicada em 2012 passou a não ser favorável à implementação dessa terapia nesse grupo de pacientes 9 (D). Neste sentido, não é clara qual a melhor opção diagnóstica

e terapêutica para a abordagem das trombofilias durante o ciclo gravídico-puerperal. Com base nas mais recentes evidências científicas disponíveis, este artigo objetivou informar os gineco-obstetras na prática clínica em relação às recomendações e medidas terapêuticas para tratamento das trombofilias na gestação e puerpério.

Metodologia

A busca por evidências científicas para elaboração da revisão

bibliográfica foi realizada nas bases de dados eletrônicas PubMed

e LILACS, com os seguintes descritores: “pregnancy complication”;

thrombophilia”; “antithrombotic therapy”; “anticoagulant agents”;

heparin”; “low molecular weight heparin”, combinados usando-se “AND”. Durante o período de busca, setembro de 2013, foram encontrados 105 artigos publicados entre 2008 e 2013. Foram considerados na presente revisão sistemática artigos que abordassem a associação entre trombofilias e ocorrência de complicações obstétricas ou avaliassem o impacto da terapia anticoagulante com HBPM em gestantes ou puérperas e cujo grau de evidência fossem preferencialmente A ou B, conforme classificação proposta pela Associação Médica Brasileira citada

a seguir:

A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consis-

tência (metanálises ou ensaios clínicos randomizados); B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência (ensaios clínicos não randomizados, ou estudos observacionais ou estudo caso-controle); C: Relato ou séries de casos (estudos não controlados);

Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

D:

A fim de complementar a pesquisa de evidências publicadas

para a revisão sistemática, também foram buscadas manualmente referências clássicas citadas pelos trabalhos nas referidas bases de dados e metanálises de grande impacto. Artigos em outros idiomas que não o inglês, o espanhol ou o português foram ex- cluídos. Com base nesses critérios, 41 artigos foram selecionados para leitura e incluídos neste estudo.

Trombofilias hereditárias e adquiridas na gestação e puerpério: revisão sistemática e recomendações atuais

Discussão

Trombofilias adquiridas na gestação e puerpério

As trombofilias adquiridas derivam da presença de anticor- pos antifosfolípides, que incluem o anticoagulante lúpico (AL), anticorpos anticardiolipina (aCL) e anti- β 2-glicoproteína I (anti-β2GPI) 10 (B). A distribuição desses anticorpos na população obstétrica varia de 1 a 9% 11 (A) e sua presença durante a gestação está associada a elevado risco de TEV e perdas gestacionais 8 (D). Em uma metanálise, revelou-se existência de ligação estatistica-

mente significante entre presença de anticorpos antifosfolípides e a ocorrência de abortos/perdas fetais 7 (A). Pacientes com anticorpos antifosfolípides positivos apresentaram elevado risco relativo para a ocorrência de pré-eclâmpsia durante a gestação 11 (A).

A síndrome antifosfolípide (SAF) é a principal representante

das trombofilias adquiridas 10 (B) e caracteriza-se pela presença persistente de níveis séricos moderados a elevados de anticorpos antifosfolípides em associação com eventos trombóticos, perda fetal ou ambos 12 (B). Além de aborto/perda fetal, sua presença durante o ciclo gestacional pode ocasionar pré-eclâmpsia/ eclâmpsia, RCF grave e DPP 8,13 (D). Em 2012, foi publicado um escore de risco para SAF a fim de

avaliar a eficácia do diagnóstico e o valor preditivo para trombo-

se 14 (B). No ano seguinte, foi proposto um novo escore de risco

global para SAF derivado da combinação de risco independente para trombose e perda gestacional, considerando-se perfil de anticorpos antifosfolípides, fatores de risco cardiovasculares, uso de medicação antitrombótica e perfil autoimune de anti-

corpos. Esse sistema de pontuação ainda necessita ser validado em pacientes com SAF primária e portadoras assintomáticas de anticorpos antifosfolípides 15 (B).

Trombofilias hereditárias na gestação e puerpério

Trombofilias hereditárias estão presentes em pelo menos 15%

da população e associadas a aproximadamente 50% dos eventos

tromboembólicos na gestação 8 (D), manifestando-se, muitas vezes, como complicações gestacionais que elevam significativamente

os riscos maternos e fetais 4 (A).

Entre as trombofilias hereditárias, citam-se as variantes genéticas que determinam hipercoagulabilidade, como fator

V Leiden (FVL) — resistência à proteína C ativada, mutação

do gene G20210A da protrombina, deficiência de inibidores

naturais da coagulação — antitrombina (AT), proteína C (PC)

e proteína S (PS), mutação do gene da enzima MTHFR e hiper-homocisteinemia 4 (A).

A associação entre trombofilia hereditária e perdas fetais re-

correntes foi detectada pela primeira vez em 1996, concluindo-se

que a perda fetal é duas vezes maior em mulheres com deficiências de PC e PS ou antitrombina, quando comparadas a mulheres sem essas deficiências 5 (B). Verificou-se frequência de 6,0, 37,3 e 3,0% para deficiências de PC, PS e AT, respectivamente, nas gestantes com perdas fetais 4 (A). Em metanálise, observou-se associação significativa entre a presença de mutação no FVL, resistência à proteína C ativada, mutação da protrombina, hiper-homocisteinemia e ocorrência de perda gestacional precoce. Gestantes com deficiência de PS, mutação heterozigótica no FVL e gene da protrombina apre- sentaram maior risco de perdas tardias 7 (A). Destaca-se que trombofilias hereditárias devem ser conside- radas como fator etiológico de abortamentos recorrentes, sendo estes mais comumente observados na presença de trombofilias hereditárias combinadas ou somadas a trombofílias adquiridas 4 (A).

Rastreamento das trombofilias durante a gestação

Desfechos gestacionais adversos não são incomuns na po- pulação – 25% das concepções humanas terminam em aborto. Duas ou mais perdas sucessivas ocorrem em 5% das mulheres e, em 1 a 2%, ocorrem três ou mais perdas sucessivas. Problemas anatômicos, genéticos, endócrinos ou imunológicos são detec- tados em pequeno número dos casos, permanecendo a maior parte sem causa identificável 8 (D). Na tentativa de identificar possíveis causas de desfechos gestacionais adversos e implementar algum tratamento, o rastreamento de trombofilias é prática comum em serviços de atendimento a gestantes 16-18 (B, D, D). Guidelines encontrados na presente revisão trazem algumas orientações quanto à prática do rastreamento de marcadores para trombofilias 1,8,9,18 (D). O rastreio de anticorpos antifosfolípides (aCL, AL e anti- β 2GPI) em mulheres com complicações gestacionais (pré-eclâmpsia, perdas gestacionais recorrentes, síndrome HELLP - Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count - RCF e DPP), evento tromboembólico anterior ou história familiar de TEV são recomendações estabelecidas 1,8,13,18 (D). A 9ª edição do Guideline Antithrombotic Therapy and Preven- tion of Thrombosis do ACCP, publicada em 2012 9 (D), é clara em recomendar o rastreamento de anticorpos antifosfolípides em mulheres com abortamento recorrente. Entretanto, passou a não assumir posição definida em relação à triagem para anticorpos antifosfolípide em mulheres com pré-eclâmpsia, uma única perda gestacional tardia ou RCF 9 (D). Em relação às trombofilias hereditárias, recomenda-se que mulheres com evento tromboembólico anterior ou história familiar de TEV sejam rastreadas para presença de deficiência de anticoagulantes naturais (AT, PC e PS), mutações (resis-

Figueiró-Filho EA, Ferreira CM, Oliveira VM, Horimoto AMC

tência à proteína C ativada e/ou FVL, gene da protrombina)

e hiper-homocisteínemia 1,8,13,18 (D). Nos demais casos, tal

rastreamento pode ser necessário, caso os resultados obtidos

influenciem na decisão da conduta terapêutica 18 (D). Ressalta-se que os níveis de PC, PS e AT sofrem redução

fisiológica durante a gravidez, cujos valores de atividade infe- riores a 65, 30 e 60%, respectivamente, nesse período, sugerem deficiência dos anticoagulantes naturais 19 (B).

A triagem para trombofilias hereditárias em mulheres com

histórico de complicações gestacionais não é recomendada pela

9ª edição do Guideline Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, visto que estudos são falhos em apontar ou excluir associação entre algumas complicações gestacionais (RCF e DPP)

e trombofilias hereditárias, principalmente as menos prevalen-

tes 9 (D). Recomendações quanto ao rastreamento de trombofilias

durante a gestação encontram-se resumidas no Quadro 1.

Anticoagulação na gestação e puerpério

A terapêutica anticoagulante nas gestantes com trombofi-

lia é apoiada pela elevada taxa de recorrência de complicações gestacionais 3 (B) com reduzida chance de desfechos gestacionais favoráveis 10 (B). Entretanto, a baixa prevalência de algumas trombofílias e as dificuldades em realizar pesquisas envolvendo

mulheres grávidas tem limitado essa abordagem 1,20 (D, B). No Brasil, recomenda-se que a anticoagulação profilática seja iniciada na segunda fase do ciclo menstrual de possível concepção 13 (D). Caso a gestação ocorra na ausência da profilaxia, tal cuidado deverá ser iniciado o mais precocemente possível 13 (D). Relata-se que, sem intervenção medicamentosa, mulheres com trombofilia

e abortos recorrentes possuem menos de 20% de chance de ter

um nascido vivo 21 (B); todavia, com tratamento anticoagulante, o sucesso gestacional é de 60 a 80% em portadoras de trombofilia

hereditária e superior a 90% em portadoras de SAF 22 (A). Os fármacos anticoagulantes rotineiramente utilizados durante

a gestação são ácido acetilsalicílico (AAS), HBPM e heparina

não fracionada (HNF) 20 (B). Os antagonistas de vitamina K são desaconselhados durante a gestação, mas, quando indicados, podem ser introduzidos no puerpério 9,13 (D). A utilização do AAS em baixa dosagem (75 a 100 mg/dia) está recomendada na síndrome antifosfolípide e na pré-eclâmpsia 9,13 (D). As heparinas são consideradas os agentes anticoagulan- tes mais seguros para utilização durante a gravidez e seu potencial efeito benéfico no campo obstétrico é bastante explorado 9,10,16,23 (D, B, B, A). Além do efeito anticoagulante, as heparinas são capazes de inibir a ativação do sistema complemento

e diminuir a resistência vascular, favorecendo o desempenho da

artéria uterina e facilitando a invasão do trofoblasto 2,24 (A, B). Devido aos menores efeitos colaterais, boa eficácia e segurança, a HBPM é preferencialmente recomendada 4,10,20,24-26 (A, B, B, B, B, A). Em comparação à HNF, a HBPM apresenta meia-vida plasmática mais longa, permitindo administração subcutânea (SC) em dose única diária fixa para profilaxia ou peso ajustada para tratamento,

e não necessita de monitorização biológica constante 9 (D). Em caso de uso prolongado de dose terapêutica (40 mg a cada 12 horas), terapia com dose ajustada ao peso (1 mg/kg a cada 12 horas) e situações de diminuição da depuração de creatinina, aconselha- -se monitorar o efeito anticoagulante da HBPM utilizando-se os níveis de atividade do fator Xa da coagulação 8,9 (D). Orienta-se que a terapia com HBPM seja suspensa pelo menos 24 horas antes da indução do trabalho de parto ou cesariana e reiniciada na mesma dose 8 a 12 horas pós-parto, mantendo-se por pelo menos 6 semanas 9,13 (D). A anticoagulação é fortemente recomendada no puerpério devido ao elevado risco de TEV desse período 8,9,27 (D, D, B).

Determinação de doses terapêuticas

Quando houver impossibilidade de uso da HBPM, recomenda-se o emprego da HNF na dose de 2.500 a 5.000 UI, de 12 em 12 horas, a fim de não alterar o tempo de tromboplastina parcial ativada 13 (D).

Quadro 1 - Recomendações para rastreamento de trombofilias adquiridas e hereditárias durante a gestação

Autor

Ano

Evidência Rastreamento de trombofilia adquirida

Rastreamento de trombofilia hereditária

Lussana et al. 1

2009

D

Favorável – mulheres com histórico obstétrico prévio de abortamento recorrente; perda tardia inexplicada; pré-eclâmpsia; síndrome HELLP; RCF; TEV

Favorável – mulheres com histórico familiar de TEV ou trombofilia hereditária; mulheres com histórico pessoal de TEV ou complicações obstétricas prévias

Bates et al. 8

2008

D

Favorável – mulheres com histórico obstétrico prévio de pré-eclâmpsia; perda gestacional recorrente; perda tardia inexplicada; RCF; DPP

Sem recomendação

Bates et al. 9

2012

D

Favorável – mulheres com histórico obstétrico prévio de abortamento recorrente

Favorável – mulheres com histórico pessoal de TEV

Brasil 13

2012

D

Favorável – mulheres com histórico obstétrico prévio de complicações

Favorável – mulheres com histórico obstétrico prévio de complicações

Baglin et al. 18

2010

D

Sem recomendação

Favorável – mulheres com histórico familiar (1º grau) ou pessoal de TEV. Realizar rastreamento caso os resultados obtidos influenciem na conduta terapêutica

RCF: restrição de cresciento fetal; DPP: descolamento prematuro de placenta; TEV: tromboembolismo venoso; HELLP: Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count.

Trombofilias hereditárias e adquiridas na gestação e puerpério: revisão sistemática e recomendações atuais

Estudos referem como regime anticoagulante profiláti-

co: enoxaparina 40 mg (SC) a cada 24 horas ou deltaparina 5.000 UI (SC) a cada 24 horas; regime terapêutico: enoxa- parina 40 mg (SC) a cada 12 horas ou deltaparina 5.000 UI (SC) a cada 12 horas e regime terapêutico dose-ajustada:

enoxaparina 1 mg/kg (SC) a cada 12 horas ou deltaparina 100 UI/kg (SC) a cada 12 horas 1,9,25 (D, D, B).

A determinação da dose de HBPM pode ser norteada

de acordo com a estratificação do grau de risco da gestante, segundo sistema de pontuação. Este é útil para avaliação individualizada das gestantes e orientação da estratégia terapêutica mais adequada 27 (B). Em mulheres com trombofilia e histórico de perdas gestacionais,

o sistema de pontuação composto por quatro categorias principais

(história obstétrica, eventos tromboembólicos anteriores, história familiar e tipo de trombofilia) orienta a dose inicial de HBPM a ser prescrita às gestantes (20 a 80 mg/dia). A aplicabilida desse sistema foi avaliada retrospectivamente e considerou-se a profilaxia com eno- xaparina segura e potencialmente eficaz na redução de complicações tardias da gravidez 20 (B). Pesquisa avaliando os defechos perinatais de mulheres com trombofilia utilizou esse modelo como base para

determinação da dose inicial de enoxaparina 16 (B). Avaliação prospectiva de outro protocolo de estratificação de risco sugeriu redução efetiva da taxa de eventos tromboembólicos pré-parto em mulheres com alto risco de TEV 27 (B). Nesse pro- tocolo, todas as pacientes utilizaram meias elásticas classe II de compressão no anteparto. Mulheres consideradas de muito alto risco receberam HBPM profilática (40 mg/dia) desde o início da gestação, enquanto mulheres de alto risco foram tratadas a partir do terceiro trimestre de gestação 27 (B).

Tratamento da síndrome antifosfolípide na gestação e puerpério

O tratamento estabelecido para síndrome antifosfolípide

na gestação é a intervenção farmacológica com heparinas

e AAS 8,9,28 (D).

Para mulheres que preenchem os critérios para SAF com base em histórico de morbidade gestacional, recomenda-se ad- ministração pré-natal profilática de HBPM ou HNF associada

a baixas doses de AAS (75–100 mg/dia) e profilaxia puerperal

com HBPM 9,13,28 (D). Em gestantes com SAF e trombose prévia, recomenda-se manter dose tratamento de HBPM associada ao AAS durante a gestação 28 (D). Verificou-se que o uso diário combinado de AAS (75 mg/dia) e enoxaparina (40 mg/dia) proporcionou

93% de sucesso gestacional em portadoras de SAF 10 (B). Apesar de o tratamento da SAF no contexto gestacional focar na anticoagulação, a prednisona é considerada estratégia terapêutica para regular anormalidades inflamatórias durante a

gestação 29,30 (B). Embora não seja rotineiramente prescrita, a combinação do tratamento anticoagulante e anti-inflamatório parece prevenir complicações obstétricas em mulheres com anormalidades imunológicas e trombofilia 29 (B). Primíparas com anticorpos antifosfolípides e sem antece- dentes de evento trombótico são consideradas de baixo risco e não necessitam receber tratamento tromboprofilático durante

a gravidez 28 (D). No entanto, a tromboprofilaxia pode ser con- siderada em pacientes com tríplice positividade (aCL, AL e

anti- β 2GPI) 31 (D).

Tratamento das trombofilias hereditárias na gestação e puerpério

Mulheres que possuem história pessoal de TEV e trombofilia devem receber tromboprofilaxia com HBPM durante a gravidez e HBPM ou antagonista de vitamina K durante seis semanas no puerpério 8,9 (D). Antagonistas de vitamina K podem ser usados no pós-parto em mulheres que não possuam deficiência de PC ou PS 9 (D). Nas gestantes conhecidamente homozigóticas para FVL ou mutantes do

gene da protrombina G20210A sem história pessoal de TEV, mas com histórico familiar, sugere-se profilaxia pré-natal e puerperal com HBPM. Para mulheres grávidas com outras trombofilias e somente histórico familiar de TEV, sugere-se vigilância clínica pré-parto e tromboprofilaxia com HBPM ou HNF apenas no pós-parto 9 (D). Apesar de o uso de anticoagulantes para a prevenção de com- plicações gestacionais em mulheres com trombofilia hereditária ser cada vez mais frequente, a conduta terapêutica para pacientes sem TEV prévio permanece controversa 1,8,9,13 (D). Recomenda-se realizar avaliação de risco individualizada 8,27 (D, B).

A atual edição do ACCP sugere não utilizar profilaxia anticoagu-

lante em mulheres com trombofilia hereditária e histórico anterior de complicações gestacionais 9 (D); entretanto, parte da literatura recomenda que seja feita anticoagulação profilática com enoxaparina, tanto no pré-natal quanto no puerpério, em todas as gestantes com

trombofilia hereditária, especialmente naquelas com deficiência de antitrombina 1,13 (D). Apesar de o papel do AAS nas trombofilias hereditárias ser considerado limitado 24 (B), há indicação de associação do AAS

à HBPM em mulheres portadoras de deficiência de PC ou PS, mutação do gene G20210A da protrombina, FVL e enzima MTHFR 13 (D).

A elevação do nível sérico de homocisteína pode ser decorrente

da mutação da enzima MTHFR ou ingestão deficiente de vitaminas do complexo B e ácido fólico. Dessa forma, alguns estudos associam multivitamínicos à terapia anticoagulante 4,16,21 (A, B, B). De maneira geral, observa-se que o tratamento anticoa- gulante em mulheres com trombofilia hereditária/adquirida é benéfico 3-5,16,21,23,24,32,33 (B, A, B, B, B, A, B, B, B). No entanto,

Figueiró-Filho EA, Ferreira CM, Oliveira VM, Horimoto AMC

alguns estudos não replicaram tais efeitos 34-36 (A). Ressalta-se que o número relativamente pequeno de mulheres com trombofilia hereditária incluídas nos estudos compromete a exclusão dos efeitos benéficos da intervenção com HBPM 35,36 (A). O resumo dos estudos quanto ao tratamento proposto e suas conclusões encontram-se descritos no Quadro 2.

Tratamento de complicações obstétricas não associadas à presença de trombofilia

A ocorrência de complicações obstétricas como DPP, RCF,

abortos recorrentes inexplicados, parto pré-termo e pré-eclâmpsia têm sido relacionada a alterações inflamatórias exageradas du- rante a gestação 29 (B). Para regulação do estado inflamatório e consequente tratamento dessas complicações gestacionais, alguns estudos utilizam HBPM, AAS e/ou prednisona em pacientes

não portadoras de trombofilia 22,26,37,38 (A, A, B, A).

O tratamento combinado de prednisona, progesterona e

AAS é tão efetivo quanto a enoxaparina sozinha na prevenção de

complicações obstétricas e melhora das taxas de nascidos vivos em pacientes com abortamentos idiopaticos recorrentes 22 (A). Os dados disponíveis sobre o uso de HBPM em mulheres com complicações gestacionais não associadas à presença de trombofilia são escassos 8,9 (D). Alguns trabalhos não apoiam a prescrição de terapia anticoagulante em pacientes sem desordens da coagula- ção 36,39 (A, B), visto que a terapia com enoxaparina (40 mg/dia) associada ao AAS (75 mg/dia) não se mostrou superior à vigilância clínica intensiva 36 (A). O guideline atual da ACCP não recomenda profilaxia antitrombótica em mulheres com dois ou mais abortos espontâneos sem trombofilia ou anticorpos antifosfolípides 9 (D). Entretanto, outros autores consideram eficaz o uso de HBPM terapêutica em casos de abortamentos recorrentes, independente- mente da presença de trombofilias 37,40 (B). A profilaxia diária com HBPM em mulheres com complicações obstétricas não portadoras de trombofilia associou-se à redução significativa da incidência de complicações vasculares de placenta 26,38,41 (A). Alguns estudos e suas conclusões encontram-se descritos no Quadro 3.

Quadro 2 - Análise dos artigos quanto à tromboprofilaxia proposta para tratamento das trombofilias na gestação e sua conclusão

Autor

Ano

Evidência Amostra

Tratamento

Conclusão

Kupferminc et al. 3

2011

B

Pacientes com mutação Fator V Leiden ou FIIG20210A, deficiência de proteína C ou S e complicações obstétricas anteriores

HBPM (1 mg/kg/dia)

Favorável – redução significativa das complicações obstétricas

Kosar et al. 4

2011

A

Pacientes com trombofilia hereditária associada a abortamento recorrente ou TEV anterior

AAS (80 mg/dia) + HBPM (3.000 ou 6.000 UI/dia) associado ou não ao ácido fólico (5 mg/dia)

Favorável – 71,9% de nascidos vivos

Kovac et al. 5

2014

B

Pacientes com mutação Fator V Leiden ou FIIG20210A, deficiência de proteína C, S ou AT e abortamento recorrente

HBPM (2.850–5.700 UI/dia)

Favorável – aumento significativo de nascidos vivos em portadoras de mutação no Fator V Leiden e

 

FIIG20210A

 

Pacientes com trombofilia e complicações gestacionais anteriores

1. HBPM (20–80 mg/dia)

Favorável – aumento significativo de

Figueiró-Filho et al. 16 2012

B

2. HBPM (20–80 mg/dia) + AAS (100 mg/dia)

nascidos vivos

 

3. HBPM (20–80 mg/dia) + polivitamínico

 

1. HBPM (40 mg/dia) + AAS (100 mg/dia)

Sucak et al. 21

2010

B

Pacientes com trombofilia e perdas fetais prévias

2. HBPM (40 mg/dia)

Favorável – resultados significativos em

3. HBPM (40 mg/dia) + AAS (100mg/dia) +

pacientes com menos de 4 perdas

 

polivitamínico

 

Pacientes com trombofilia hereditária e complicações obstétricas anteriores

1. HBPM (2.500–7.500 UI/dia) + AAS (75–100 mg/dia)

2. AAS (75–100 mg/dia)

Favorável – terapia combinada conferiu

de Vries et al. 23

2012

A

redução significativa das complicações obstétricas

 

Pacientes com mutação Fator V Leiden e/ou gene da protrombina20210A e complicações obstétricas anteriores

1. HBPM (3.800–5.000 UI/dia)

Favorável – HBPM conferiu proteção

para ocorrência de aborto e TEV. O AAS não conferiu benefícios adicionais

Tormene et al. 24

2012

B

2. HBPM (3.800–5.000 UI/dia) + AAS (75–100 mg/dia)

3. AAS (75–100 mg/dia)

 

4. Vigilância clínica

Grandone et al. 32

2008

B

Deficiência de proteína C, S ou antitrombina associada ou não a TEV prévio

HBPM (4.000 UI/dia)

Favorável – aumento significativo no número de nascidos vivos

Mitic et al. 33

2011

B

Pacientes com trombofilia e perdas fetais repetidas

1. HBPM (30–150 U/kg/dia) + AAS (100 mg/dia)

Favorável – aumento significativo do

2. HBPM (30–150 U/kg/dia)

sucesso gestacional

 

Pacientes com abortos recorrentes inexplicados associados ou não à presença de trombofilia

1. HBPM (2.850 UI/dia) + AAS (80 mg/dia)

Desfavorável – não houve aumento

Kaandorp et al. 34

2010

A

2. AAS (80 mg/dia)

significativo de nascidos vivos em

 

3. Placebo

qualquer grupo

 

Pacientes com perdas gestacionais anteriores sem causa conhecida ou associada à presença de trombofilia

1. HBPM (40 mg/dia) + placebo

Indefinido – ausência de diferença

Visser et al. 35

2011

A

2. HBPM (40 mg/dia) + AAS (100 mg/dia)

significativa comparando as três

 

3. AAS (100 mg/dia)

estratégias terapêuticas

Clark et al. 36

2010

A

Pacientes com dois ou mais abortos consecutivos associados ou não à presença de trombofilia

1. HBPM (40 mg/dia) + AAS (75 mg/dia)

Desfavorável – ausência de redução

 

2. Vigilância clínica

significativa das perdas gestacionais

TEV: tromboembolismo venoso; HBPM: heparina de baixo peso molecular; AAS: ácido acetilsalicílico.

Trombofilias hereditárias e adquiridas na gestação e puerpério: revisão sistemática e recomendações atuais

Quadro 3 - Análise dos artigos quanto à intervenção proposta para tratamento de complicações obstétricas não associadas à presença de trombofilia

Autor

Ano

Evidência Amostra

Tratamento

Conclusão

 

1. HBPM (20 mg/dia)

Favorável – redução significativa de abortos nos grupos de tratamento

Fawzy et al. 22

2008

A

Pacientes com aborto recorrente idiopático (≥3)

2. Prednisosa (20 mg/dia) + AAS (75 mg/dia) +

Progesterona (20 mg/dia)

 

3. Placebo

 

Pacientes com abortos recorrentes (≥2) associados ou não à presença de trombofilia

1. HBPM (40 mg/dia) + AAS (75 mg/dia)

2. Vigilância clínica

Desfavorável – intervenção antitrombótica

Clark et al. 36

2010

A

não superior à vigilância clínica na redução das perdas fetais

Monien et al. 37

2009

B

Pacientes com abortamentos de repetição associados ou não a trombofilia

HBPM (5.000 UI/dia) + AAS (100 mg/dia)

Favorável – HBPM foi eficaz na redução de abortamento recorrente, independentemente da presença de marcadores para trombofilia

Rey et al. 38

2009

A

Pacientes com complicações obstétricas não associadas à trombofilia

HBPM (4.000 ou 6.000 UI/dia)

Favorável – HBPM associou-se a redução significativa de complicações obstétricas

Berker et al. 39

2011

B

Pacientes com falhas de implantação (≥2) não associada à trombofilia

HBPM (40 mg/dia)

Desfavorável – HBPM não forneceu qualquer efeito benéfico sobre os resultados gestacionais

 

Pacientes com perda fetal recorrente (≥2) associada ou não a trombofilia

1. AAS (100 mg/dia)

Giancotti et al. 40

2012

B

2. HBPM (40 mg/dia)

3. AAS (100 mg/dia) + HBPM (40 mg/dia)

Favorável – todos os tratamentos reduziram

significativamente as perdas fetais

 

Pacientes com complicações placentárias não associadas à trombofilia

1. HBPM (4.000 UI/dia) + AAS (100 mg/dia)*

2. Vigilância clínica + AAS (100 mg/dia)*

Favorável – redução significativa de

Gris et al. 41

2010

A

complicações vasculares de placenta no grupo com HBPM

*Quando hipertensão preexistente ou pré-eclâmpsia em gestação anterior. HBPM: heparina de baixo peso molecular; AAS: ácido acetilsalicílico.

Para mulheres consideradas em risco de pré-eclâmpsia ou pré-eclâmpsia recorrente sem associação com trombofilias, recomenda-se o uso de AAS em baixas doses a partir do se- gundo trimestre de gestação 8,9,13 (D), visto que seu uso está associado à redução do risco relativo de pré-eclâmpsia 9 (D).

Conclusão

A prevenção de complicações gestacionais decorrentes da

presença de trombofilias é, provavelmente, a melhor abor- dagem para reduzir a morbimortalidade materna e perinatal

associada a essa condição. Todavia, o diagnóstico e a conduta terapêutica das trombofilias no ciclo gravídico-puerperal, especialmente nas gestantes com trombofilia hereditária sem evento tromboembólico anterior, permanecem controversos.

O rastreamento de trombofilias em pacientes com com-

plicações gestacionais anteriores ou histórico de TEV pode ser necessário durante o início da gravidez, caso a indenti- ficação pré-gestacional não tenha ocorrido. Para pacientes com diagnóstico de SAF, o tratamento pré-natal estabelecido é administração profilática de HBPM ou HNF com associação a baixas doses de AAS.

Em gestantes portadoras de trombofilia hereditária não associada à TEV, o uso de HBPM para a prevenção de complicações gestacionais é cada vez mais frequente. Em casos específicos, a profilaxia pré-natal com HBPM pode estar combinada com AAS e/ou multivitamínicos. Apesar de os estudos relatarem benefícios adicionais dessa terapia, sugere-se avaliação de risco individualizada para evitar o uso rotineiro da profilaxia anticoagulante. Devido ao elevado risco de TEV no puerpério, utiliza-se preferencialmente HBPM para tratamento das trombofilias nesse período. Estudos sobre o uso da terapêutica anticoagulante em mulheres com complicações gestacionais não associadas a trombofilias são escassos. Apesar de o tratamento sinalizar eficácia na redução de complicações obstétricas, a profilaxia antitrombótica não está recomendada. A estratificação de risco individual, considerando-se histórico obstétrico anterior e presença de trombofilias, pode ser o ponto de partida para avaliação racional dos riscos e decisão da estratégia terapêutica mais adequada. Contudo, em algumas situações, o julgamento clínico ainda é essencial.

Figueiró-Filho EA, Ferreira CM, Oliveira VM, Horimoto AMC

Leituras suplementares

1. Lussana F, Dentali F, Abbate R, d’Aloja E, D’Angelo A, De Stefano V, et al. Screening for thrombophilia and antithrombotic prophylaxis in pregnancy:

Guidelines of the Italian Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET). Thromb

Res. 2009;124(5):e19-25.

2. Potdar N, Gelbaya TA, Konje JC, Nardo LG. Adjunct low-molecular-weight heparin to improve live birth rate after recurrent implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2013;19(6):674-84.

3. Kupferminc MJ, Rimon E, Many A, Sharon M, Lessing JB, Gamzu R. Low molecular weight heparin treatment during subsequent pregnancies of women with inherited thrombophilia and previous severe pregnancy complications. J Matern Fetal Neonatal Med. 2011;24(8):1042-5.

4. Kosar A, Kasapoglu B, Kalyoncu S, Turan H, Balcik OS, Gumus EI. Treatment of adverse perinatal outcome in inherited thrombophilias: a clinical study. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011;22(1):14-8.

5. Kovac M, Mikovic Z, Mitic G, Djordjevic V, Mandic V, Rakicevic L, et al. Does anticoagulant therapy improve pregnancy outcome equally, regardless of specific thrombophilia type? Clin Appl Thromb Hemost. 2014;20(2):184-9.

6. do Prado AD, Piovesan DM, Staub HL, Horta BL. Association of anticardiolipin antibodies with preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol. 2010;116(6):1433-43.

7. Robertson L, Wu O, Langhorne P, Twaddle S, Clark P, Lowe GD, et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol. 2006;132(2):171-96.

8. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):844S-86S.

9. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy:

antithrombotic therapy and prevention of thrombosis: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (9th Edition). Chest. 2012;141(2 Suppl):e691S-e736S.

10. Fawad S. Role of anti-thrombotic therapy for recurrent pregnancy loss due to anti-phospholipid syndrome. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2010;22(3):197-200.

11. Abou-Nassar K, Carrier M, Ramsay T, Rodger MA. The association between antiphospholipid antibodies and placenta mediated complications: a systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2011;128(1):77-85.

12. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4(2):295-306.

13. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção a Saúde. Departamento de Ações Prográmáticas Estratégicas. Gestação de Alto Risco. Manual Técnico. 5ª ed. Brasília: Ministério da Saúde; 2012 (Série A. Normas e Manuais Técnicos).

14. Otomo K, Atsumi T, Amengual O, Fujieda Y, Kato M, Oku K, et al. Efficacy of the antiphospholipid score for the diagnosis of antiphospholipid syndrome and its predictive value for thrombotic events. Arthritis Rheum. 2012;64(2):504-12.

15. Sciascia S, Sanna G, Murru V, Roccatello D, Khamashta MA, Bertolaccini

ML. GAPSS: the Global Anti-Phospholipid Syndrome Score. Rheumatology.

2013;52(8):1397-403.

16. Figueiró-Filho EA, de Oliveira VM, Breda I, Coelho LR, Ferreira CM. [Usefulness of

a scoring system on perinatal outcomes in pregnant women with thrombophilia

in the effectiveness of an enoxaparin-based intervention]. Rev Bras Ginecol Obstet. 2012;34(10):459-65.

17. Norrie G, Farquharson RG, Greaves M. Screening and treatment for heritable thrombophilia in pregnancy failure: inconsistencies among UK early pregnancy units. Br J Haematol. 2009;144(2):241-4.

18. Baglin T, Gray E, Greaves M, Hunt BJ, Keeling D, Machin S, Mackie I, Makris M, Nokes T, Perry D, Tait RC, Walker I, Watson H; British Committee for Standards in Haematology. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Br J Haematol. 2010;149(2):209-20.

19. Abbassi-Ghanavati M, Greer LG, Cunningham FG. Pregnancy and laboratory studies: a reference table for clinicians. Obstet Gynecol. 2009;114(6):1326-31.

20. Sarig G, Vidergor G, Brenner B. Assessment and management of high-risk pregnancies in women with thrombophilia. Blood Rev. 2009;23(4):143-7.

21. Sucak A, Acar K, Celen S, Danisman N, Sucak GT. Outcome of pregnancies in women with thrombophilic disorders. J Obstet Gynaecol. 2010;30(8):847-51.

22. Fawzy M, Shokeir T, El-Tatongy M, Warda O, El-Refaiey AA, Mosbah A. Treatment options and pregnancy outcome in women with idiopathic recurrent miscarriage:

a randomized placebo-controlled study. Arch Gynecol Obstet. 2008;278(1):33-8.

23.

de

Vries JI, van Pampus MG, Hague WM, Bezemer PD, Joosten JH. Low-molecular-

weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-

eclampsia in women with inheritable thrombophilia: the FRUIT-RCT. J Thromb Haemost. 2012;10(1):64-72.

24.

Tormene D, Grandone E, De Stefano V, Tosetto A, Palareti G, Margaglione M,

et

al. Obstetric complications and pregnancy-related venous thromboembolism:

the effect of low-molecular-weight heparin on their prevention in carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation. Thromb Haemost.

2012;107(3):477-84.

25.

De Sancho MT, Khalid S, Christos PJ. Outcomes in women receiving low-molecular- weight heparin during pregnancy. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012;23(8):751-5.

26.

Gris JC, Chauleur C, Molinari N, Mares P, Fabbro-Peray P, Quere I, et al. Addition of enoxaparin to aspirin for the secondary prevention of placental vascular complications in women with severe pre-eclampsia. The pilot randomised controlled NOH-PE trial. Thromb Haemost. 2011;106(6):1053-61.

27.

Dargaud Y, Rugeri L, Vergnes MC, Arnuti B, Miranda P, Negrier C, et al. A risk score for the management of pregnant women with increased risk of venous thromboembolism: a multicentre prospective study. Br J Haematol.

2009;145(6):825-35.

28.

Danowski A, Rego J, Kakehasi AM, Funke A, Carvalho JF, Lima IVS, et al. Guidelines for the treatment of antiphospholipid syndrome. Rev Bras Reumatol.

2013;53(2):184-92.

29.

Han AR, Ahn H, Vu P, Park JC, Gilman-Sachs A, Beaman K, et al. Obstetrical outcome of anti-inflammatory and anticoagulation therapy in women with recurrent pregnancy loss or unexplained infertility. Am J Reprod Immunol.

2012;68(5):418-27.

30.

Xiao J, Xiong J, Zhu F, He L. Effect of prednisone, aspirin, low molecular weight heparin and intravenous immunoglobulin on outcome of pregnancy in women with antiphospholipid syndrome. Exp Ther Med. 2013;5(1):287-91.

31.

Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, Brey R, Crowther M, Derksen

R,

et al. Evidence-based recommendations for the prevention and long-term

management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients:

report of a task force at the 13th International Congress on antiphospholipid antibodies. Lupus. 2011;20(2):206-18.

32.

Grandone E, De Stefano V, Rossi E, Cappucci F, Colaizzo D, Margaglione M. Antithrombotic prophylaxis during pregnancy in women with deficiency of natural anticoagulants. Blood Coagul Fibrinolysis. 2008;19(3):226-30.

33.

Mitic G, Novakov Mikic A, Povazan L, Mitreski A, Kopitovic V, Vejnovic T. Thromboprophylaxis implementation during pregnancy in women with recurrent foetal losses and thrombophilia. Med Pregl. 2011;64(9-10):471-5.

34.

Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JA, Hutten BA, Verhoeve HR, Hamulyak K,

et

al. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage.

N

Engl J Med. 2010;362(17):1586-96.

35.

Visser J, Ulander VM, Helmerhorst FM, Lampinen K, Morin-Papunen L, Bloemenkamp KW, et al. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: a randomised multicentre trial. Thromb Haemost. 2011;105(2):295-301.

36.

Clark P, Walker ID, Langhorne P, Crichton L, Thomson A, Greaves M, et al. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood. 2010;115(21):4162-7.

37.

Monien S, Kadecki O, Baumgarten S, Salama A, Dorner T, Kiesewetter H. Use of heparin in women with early and late miscarriages with and without thrombophilia. Clin Appl Thromb Hemost. 2009;15(6):636-44.

38.

Rey E, Garneau P, David M, Gauthier R, Leduc L, Michon N, et al. Dalteparin for the prevention of recurrence of placental-mediated complications of pregnancy

in

women without thrombophilia: a pilot randomized controlled trial. J Thromb

Haemost. 2009;7(1):58-64.

39.

Berker B, Taskin S, Kahraman K, Taskin EA, Atabekoglu C, Sonmezer M. The role

of

low-molecular-weight heparin in recurrent implantation failure: a prospective,

quasi-randomized, controlled study. Fertil Steril. 2011;95(8):2499-502.

40.

Giancotti A, La Torre R, Spagnuolo A, D’Ambrosio V, Cerekja A, Piazze J, et al. Efficacy of three different antithrombotic regimens on pregnancy outcome in pregnant women affected by recurrent pregnancy loss. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012;25(7):1191-4.

41.

Gris JC, Chauleur C, Faillie JL, Baer G, Mares P, Fabbro-Peray P, et al. Enoxaparin for the secondary prevention of placental vascular complications in women with abruptio placentae. The pilot randomised controlled NOH-AP trial. Thromb Haemost. 2010;104(4):771-9.

José Eleutério Júnior¹ Francisco das Chagas Medeiros¹ Ana Carolina Rodrigues de Andrade² Angélica Maria Holanda Pascoal da Silva²

Palavras-chave Hemorragia uterina Útero Metrorragia Menorragia Terapêutica Resultado de tratamento Técnicas de ablação endometrial

Keywords Uterine hemorrhage Uterus Metrorrhagia Menorrhagia Therapeutics Treatment outcome Endometrial ablation techniques

REVISÃO

Como tratar o sangramento uterino disfuncional?

How to treat the dysfunctional uterine bleeding?

Resumo

O sangramento uterino disfuncional (SUD) é um termo aplicado para

designar um padrão anormal que pode ocorrer em qualquer fase da vida da mulher e, muitas vezes, não é justificado por causa orgânica. Com o objetivo de avaliar as abordagens sugeridas para esse distúrbio, foi realizada uma revisão sistemática de artigos publicados entre 2003 e 2013 nas bases de dados: PubMed, LILACS, Embase, Cochrane Library, Highwire e Google Scholar. Utilizaram-se os termos: “metrorrhagia” ou “dysfunctional” e “uterine” e “bleeding” ou “dysfunctional uterine bleeding” ou “dysfunctional uterine bleedings” ou “treatment of dysfunctional uterine bleeding” ou “management of dysfunctional uterine bleeding” ou “approach of dysfunctional uterine bleeding”. Foram excluídas as revisões de literatura, os estudos publicados em línguas diferentes do português, inglês e espanhol e os trabalhos sem desenho experimental definido. Foram encontrados 1.754 artigos, dos quais 42 atenderam aos critérios de inclusão do estudo. Após avaliação qualitativa, foram selecionados 17 estudos. Observou-se que o SUD pode ser tratado de diferentes formas, por meio do uso de hormônios sexuais, de dispositivo intrauterino com hormônio, ablação química do endométrio, ablação cirúrgica e histerectomia. A escolha do melhor tratamento deve ser realizada de modo cuidadoso e individual, considerando-se idade da paciente, comorbidades, desejo de manter a fertilidade, custo-benefício, refratariedade ao tratamento clínico e facilidade de adesão.

Abstract

Dysfunctional uterine bleeding (DUB) is a term used to describe an

abnormal pattern that may occur in any age and, many times, is not justified by organic cause. Aiming to evaluate the approaches suggested for this disorder, a systematic review of articles published between 2003 and 2013 was performed, using the following databases: PubMed, LILACS, Embase, Cochrane Library, Highwire and Google Scholar. The terms used were: “metrorrhagia” or “dysfunctional” and “uterine” and “bleeding” or “dysfunctional uterine bleeding” or “dysfunctional uterine bleedings” or “treatment of dysfunctional uterine bleeding” or “management of dysfunctional uterine bleeding” or “approach of dysfunctional uterine bleeding”. Literature reviews, studies published in languages other than English, Portuguese and Spanish and reports without an experimental design were excluded. In this research, 1,754 articles were found, of which 42 met the inclusion criteria of the study. After qualitative evaluation, 17 studies were selected. It was observed that the DUB can be treated in different ways, by means of sex hormones, intra-uterine device with hormone, chemical ablation of endometrium, surgical ablation and hysterectomy. The choice of treatment should be carried out carefully and individually, considering patient’s age, comorbidities, desire to maintain fertility, cost-effectiveness, absence of response to medical treatment and adherence to treatment.

1 Professor Adjunto Doutor do Departamento de Saúde Materno-Infantil da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará (UFC) – Fortaleza (CE), Brasil. 2 Graduanda do Curso de Medicina da UFC – Fortaleza (CE), Brasil. Endereço para correspondência: José Eleutério Junior – Maternidade Escola Assis Chateaubriand da Universidade Federal do Ceará – Rua Coronel Nunes de Melo, s/n – Rodolfo Teófilo – CEP: 60430-140 – Fortaleza (CE), Brasil – E-mail: prof.eleuterio@gmail.com Conflito de interesses: não há.

Eleutério Júnior J, Medeiros FC, Andrade ACR, Silva AMHP

Introdução

O sangramento uterino disfuncional (SUD) designa um padrão

anormal de sangramento que, muitas vezes, não é justificado por causa orgânica. Representa uma das principais queixas na prática diária de ginecologistas e de médicos da saúde primária 1 (D).

Há três parâmetros para analisar a normalidade do sangra- mento menstrual: duração (3 a 8 dias), frequência (24 a 34 dias)

e volume (perda sanguínea de 30 a 80 mL). A alteração em um

ou mais desses parâmetros sugere sangramento uterino fora da normalidade 2 (D). Muitas vezes, o relato da paciente quanto a esses parâmetros torna-se bastante subjetivo e insuficiente. Como técnica para

diminuir a subjetividade, o médico pode questionar qualquer mudança no padrão do ciclo menstrual, solicitar um relato diário do sangramento e quantificar a perda sanguínea por meio da análise dos absorventes utilizados 3 (D). Após a busca das diversas causas orgânicas que cursam com mudança no sangramento uterino e exclusão de todas elas, é estabelecido o diagnóstico de sangramento uterino anormal não orgânico ou disfuncional 2 (D).

O SUD pode ser de dois tipos: ovulatório ou anovulatório.

O tipo ovulatório é o mais comum e a mulher apresenta um ciclo menstrual regular, de normal duração, mas de forte intensidade. Já o tipo anovulatório é mais frequente no começo e final da

idade reprodutiva, sendo caracterizado por um ciclo irregular,

intenso e, algumas vezes, prolongado 4 (D). Na faixa etária de 13 a 18 anos, a imaturidade do eixo hipo- talâmico-hipofisário-gonadal é frequente causa de SUD. Entre 19

e 40 anos, a síndrome dos ovários policísticos é um importante

fator causal. Já nas mulheres com 40 anos e na perimenopausa,

o declínio da função ovariana é muito frequentemente associado

à anormalidade do sangramento uterino 5 (D).

A realização de uma anamnese completa e de um bom exame

físico guiará o médico na escolha dos exames de laboratório, de imagem e de amostragem de tecido apropriados para o esta- belecimento do diagnóstico correto. Para essa investigação, as avaliações recomendadas incluem teste de gravidez para pacientes em idade fértil, dosagem do hormônio β-HCG para exclusão

de doença trofoblástica, dosagem dos hormônios tireoidianos para pesquisa de hiper e hipotireoidismo, prolactina, biópsia

endometrial para mulheres com risco de desenvolver hiperplasia ou malignidade endometrial e exames de imagem para descartar anomalias anatômicas 5 (D).

O custo-benefício e as metas desejadas para o tratamento

do SUD devem ser analisados. Os objetivos que devem ser alcançados são: parar um sangramento agudo, evitar um futuro

sangramento irregular e intenso, prevenir complicações, evitar a

realização de procedimentos cirúrgicos desnecessários e melhorar

a qualidade de vida da paciente 5 (D). Muitos desafios e dúvidas envolvem o tratamento do sangra- mento uterino anormal. Alguns dos questionamentos existentes

são: qual é o específico significado de sangramento uterino? Qual

o ponto final da terapia? A terapia deve ser utilizada cronica-

mente ou apenas durante o episódio agudo de sangramento 6 (D)? Esta revisão sistemática teve como objetivo avaliar as diversas abordagens que são utilizadas, atualmente, para o sangramento uterino disfuncional, ressaltando suas indicações, contraindicações, custo-benefício e repercussão na qualidade de vida da paciente.

Metodologia

Esta revisão sistemática foi feita mediante a realização de uma ampla pesquisa na literatura científica, utilizando-se as seguintes bases de dados: PubMed, LILACS, Embase, Cochrane Library, Highwire e Google Scholar. Na pesquisa, foram utilizados os termos: “metrorrhagia” ou “dysfunctional” e “uterine” e “bleeding” ou “dysfunctio- nal uterine bleeding” ou “dysfunctional uterine bleedings” ou “treatment of dysfunctional uterine bleeding” ou “management of dysfunctional uterine bleeding” ou “approach of dysfunctional uterine bleeding”. Foram incluídos os trabalhos realizados entre os anos de 2003 e 2013, nos idiomas português, in- glês e espanhol, sendo excluídas as revisões de literatura, os estudos publicados em línguas diferentes das citadas e sem desenho experimental definido. Os artigos selecionados foram então avaliados criteriosamente por três revisores quanto à qualidade metodológica, conforme a recomendação da Associação Médica Brasileira (AMB). Os estudos que apresentaram discordância foram analisados por um quarto revisor para definição de sua inclusão ou exclusão.

Discussão

Foram encontrados 1.754 artigos, dos quais 42 atenderam aos critérios de inclusão do estudo. Após avaliação qualitativa, foram selecionados 17 estudos, mas não foi possível realizar avaliação quantitativa desses trabalhos devido à heterogenei- dade dos dados. Muneyyirci-Delale et al. 7 (B), em estudo retrospectivo de prontuários de pacientes com SUD, propuseram um tratamen- to baseado não apenas na apresentação clínica, mas também na espessura endometrial. Para isso, dividiram 50 pacientes na pós-menopausa em 3 grupos. Para pacientes com endométrio

Como tratar o sangramento uterino disfuncional?

de espessura menor do que 6 mm, foi feito tratamento com etinilestradiol 0,035 mg e norgestimato 0,25 mg, uma pílula

uterino poderia ser alcançado por qualquer abordagem tentada independentemente da associação utilizada.

ao

dia por 28 dias. Se a espessura estava entre 6 e 11 mm, o

Kriplani et al. 10 (A), em estudo prospectivo randomizado

tratamento foi com estrógeno conjugado na dose inicial de 2,5 mg

com 100 mulheres, compararam a eficácia do ácido tranexâmico

com redução progressiva semanal dessa dosagem, associado à

e

do acetato de medroxiprogesterona no tratamento do SUD.

medroxiprogesterona 10 mg nas últimas 2 semanas do segui-

O

Grupo 1 recebeu 2 g do ácido tranexâmico, por via oral, du-

mento. Em mulheres com espessura endometrial de 12 mm ou

rante os primeiros 5 dias do ciclo menstrual. O Grupo 2 recebeu

mais, foi realizada biópsia para excluir malignidade e tratamento

20

mg de acetato de medroxiprogesterona, por via oral, entre o

com acetato de megestrol 40 mg diariamente. Além disso,

e o 25º dia do ciclo. Ambos mostraram-se efetivos, reduzindo

todos os grupos receberam azitromicina para prevenir e tratar endometrite. As terapias utilizadas reduziram significativa- mente o número de dias, duração e severidade do sangramento.

perda sanguínea menstrual. Entretanto, o ácido tranexâmico

não apresentou maiores efeitos colaterais, foi bem tolerado e necessitou ser administrado apenas durante a menstruação.

a

O

grupo tratado com acetato de megestrol foi o mais rápido

Dhananjay e Nanda 11 (B), em pequeno ensaio clínico com 35

na

supressão dos sintomas. Apesar de uma amostra pequena e

mulheres, observaram boa resposta para sangramento aumentado

da

ausência de grupos controle, foi proposto que a conduta do

sem causa orgânica, utilizando modulador seletivo de receptor de

tratamento de SUD baseada na espessura endometrial é efetiva

estrógeno (SERM), ormiloxifeno, administrado na dosagem de

para controlar o sangramento uterino em sua fase aguda. A

60

mg, 2 vezes por semana por 3 meses, e, em seguida, 1 vez

possibilidade de utilizar espessura endometrial como parâmetro

por semana por mais 3 meses. Assim, sugerem essa opção para

para escolha do tipo de tratamento não foi ainda confirmada por

a

conduta em sangramento uterino anormal. Seus resultados

trabalhos que utilizassem um número mais amplo de pacientes estudadas e um desenho metodológico mais consistente. Em ensaio clínico randomizado 8 (A) no qual se comparou

foram animadores; no entanto, o número de casos limita maiores conclusões, havendo necessidade de ensaios maiores e mais bem desenhados para conclusões mais embasadas.

a

eficácia entre a utilização de progesterona intravaginal e a

diidrogesterona oral em 69 mulheres com SUD, aleatoriamente divididas em 2 grupos, foram obtidos resultados satisfatórios em relação à regularização do ciclo menstrual e ao exame histopato- lógico do endométrio. No entanto, não foi demonstrada diferença significativa entre os dois tipos de tratamento, evidenciando-se que o uso de progesterona, em especial em casos de sangramentos anovulatórios, é benéfico.

O dispositivo intrauterino (DIU) com levonorgestrel apresenta-se como opção de tratamento. No estudo multicên-

trico prospectivo de Gemzell-Danielsson et al. 12 (B) com 200 mulheres que já usavam o DIU com levonorgestrel para tratar sangramento uterino intenso ou para evitar a concepção, houve uma diminuição do sangramento e do spotting nas pacientes quando usaram esse dispositivo pela segunda vez. Em outro

estudo clínico 13 (A), foi comparada a satisfação, a efetividade e a presença de efeitos adversos entre duas terapias para tratamento

Um ensaio clínico multicêntrico randomizado 9 (A) foi rea- lizado em mulheres com SUD na perimenopausa e dividido em

do

SUD: o DIU com levonorgestrel e a ressecção endometrial por

duas fases. Na primeira fase, que durou seis meses, as pacientes foram divididas em dois grupos. O Grupo 1 recebeu a combi-

via transcervical. Ambos os tratamentos mostraram redução na perda sanguínea, durante a menstruação, com a vantagem para