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CAPTULO 10: FISIOPATOLOGIA DA HIPERTENSO ARTERIAL

Joel Cludio Heimann, Jos Eduardo Krieger e Roberto Zatz

I. INTRODUO:

A funo do sistema cardiovascular pode ser quantificada por meio de grandezas

fsicas. Uma destas a presso que o sangue exerce sobre a parede das grandes artrias,

denominada presso arterial. Alguns indivduos desenvolvem, a partir de um determinado

momento da vida, uma presso arterial acima de certos valores aceitos como normais. A

fisiopatologia desta elevao crnica da presso arterial uma temtica muito complexa,

at mesmo por no haver, ainda hoje, uma definio precisa de hipertenso arterial. Neste

captulo ser discutida uma parte do que conhecido a respeito dos principais mecanismos

responsveis pela gerao e manuteno da hipertenso arterial.

II. CARACTERSTICAS CLNICAS E EPIDEMIOLGICAS DA HIPERTENSO

ARTERIAL:

A presso arterial uma varivel cuja distribuio na populao gaussiana: os

25

20
Freqncia, %

15

10

0
0 20 40 60 80 100 120 140
Presso diastlica, mmHg

Fig. 10-1 Representao esquemtica da freqncia de distribuio da presso


arterial diastlica na populao. A rea hachurada corresponde
porcentagem de hipertensos que ser observada caso o critrio para a
definio de hipertenso seja o de presso diastlica > 85 mmHg
(linha pontilhada vertical)
valores de presso arterial distribuem-se de modo contnuo e simtrico entre um valor

mnimo e um valor mximo (Fig. 10-1), o que torna difcil estabelecer um ponto de corte

acima do qual o indivduo passa a ser considerado hipertenso. Na verdade, a definio de

hipertenso arterial tem de certo modo uma natureza estatstica: trata-se de um desvio da

normalidade, no qual os nveis pressricos dos indivduos acometidos situam-se

cronicamente acima de um determinado limite, estabelecido por conveno. O limite

atualmente adotado o de 135 mmHg para a presso sistlica e de 85 mmHg para a presso

diastlica. comum o uso exclusivo do nvel de presso diastlica como critrio

diagnstico, embora o efeito deletrio da hipertenso sistlica esteja bem estabelecido.

A dificuldade em se diagnosticar a hipertenso arterial ainda agravada pela

variabilidade da presso arterial em cada indivduo. A presso arterial varia de acordo com

a hora do dia, com o grau de atividade fsica e com o estado emocional, podendo ser

influenciada at mesmo pela presena do mdico (hipertenso do jaleco branco).. Essas

caractersticas tornam imperativa a adoo de procedimentos padronizados para a medida

da presso arterial e para o diagnstico da hipertenso arterial. Por exemplo, a

determinao da presso arterial deve sempre ser feita por pessoal devidamente treinado,

com o paciente na mesma posio (deitado ou sentado), em ambiente tranqilo e sempre no

mesmo horrio, devendo-se medir a presso arterial mais de uma vez em uma mesma

consulta. Para se estabelecer o diagnstico de hipertenso arterial ainda necessrio que a

presso arterial esteja alta em trs consultas sucessivas, para evitar que uma elevao

acidental e temporria seja erroneamente interpretada (e tratada) como se fosse uma

condio permanenete.

Uma vez cumpridos adequadamente esses procedimentos diagnsticos, possvel

observar que a hipertenso arterial um distrbio extremamente freqente. Se por exemplo


estabelecermos como ponto de corte uma presso diastlica de 85 mmHg, a prevalncia da

hipertenso (ou seja, a porcentagem de hipertensos em um determinado momento), chega a

superar os 25% da populao geral. Se considerarmos a subpopulao de adultos do sexo

masculino com idade superior a 40 anos, essa prevalncia pode ultrapassar 50%. Fica fcil

assim entender o impacto social da hipertenso arterial, j que a agresso mecnica imposta

ao sistema cardiovascular e renal por um aumento crnico da presso arterial reflete-se no

alto risco que apresentam os pacientes hipertensos de desenvolver vasculopatias graves.

Dentre estas, as mais conhecidas pela populao, por seu carter dramtico e por sua

enorme divulgao pelos meios de comunicao, so as coronariopatias e os acidentes

vasculares cerebrais. Mais insidiosa, mas igualmente deletria, a hipertrofia cardaca,

conseqncia da maior quantidade de trabalho mecnico realizado pelo corao quando a

presso arterial (ps-carga) est elevada. Essa hipertrofia acaba comprometendo a

oxigenao do miocrdio e o prprio desempenho cardaco, levando insuficincia

cardaca. Outra complicao silenciosa mas potencialmente letal da hipertenso a

insuficincia renal crnica . Atravs de mecanismos ainda no totalmente esclarecidos, a

exposio do tecido renal durante muitos anos a altas presses de perfuso leva uma parte

dos pacientes a desenvolver uma fibrose crnica do parnquima renal, que termina

causando a perda irreversvel da funo desse rgo. Finalmente, uma pequena parcela dos

hipertensos desenvolve hipertenso maligna, na qual a presso arterial eleva-se muito

rapidamente, levando progresso acelerada de todas as complicaes descritas acima.

Apesar de sua alta prevalncia, da gravidade de suas complicaes e do fato de ser

conhecida h mais de 1 sculo, a hipertenso ainda representa em grande parte um enigma

quando se consideram suas causas. Na verdade, apenas em cerca de 10% dos pacientes

hipertensos possvel identificar uma causa definida para a elevao da presso arterial,
como por exemplo uma produo anmala de aldosterona (hiperaldosteronismo primrio)

ou um estreitamento arterial renal (hipertenso renovascular). Nesses casos, a hipertenso

conhecida como hipertenso secundria, em contraposio ao conceito de hipertenso

primria, ou hipertenso essencial. Nesta, que representa cerca de 90 % de todas as

hipertenses, no se consegue encontrar uma causa definida para o distrbio. Isso no

significa que a hipertenso arterial seja uma condio incompreensvel para a Medicina. Na

verdade, um nmero crescente de evidncias clnicas e experimentais indica com clareza

cada vez maior que a hipertenso no pode ser considerada como o resultado de um nico

agente ou fator etiolgico. De acordo com os conceitos mais modernos, a hipertenso

primria resulta da interao entre fatores genticos (ou seja a disfuno de um ou mais

genes) e fatores ambientais (consumo excessivo de sal, obesidade, fumo, entre outros).

Embora nosso conhecimento sobre a etiologia da hipertenso arterial seja ainda

fragmentrio, sabemos muito hoje em dia sobre os mecanismos fisiopatolgicos envolvidos

nesse processo. O conhecimento desses mecanismos essencial para se compreender no

apenas o funcionamento do sistema cardiovascular sob presso arterial elevada, como

tambm os princpios bsicos da teraputica da hipertenso arterial.. Nas sees seguintes,

esses mecanismos sero considerados em detalhe, a comear pela hemodinmicas normal

do sistema circulatrio.

III. DETERMINANTES HEMODINMICOS DA PRESSO ARTERIAL:

Estudando sistemas hidrulicos, Poiseuille estabeleceu a seguinte relao:

F=(Pi-Pf)/R,

onde F o fluxo de fluido em uma tubulao rgida, Pi e Pf so, respectivamente, as


presses no incio e no fim da tubulao e R a resistncia oferecida ao fluxo. Esta relao

entre F, Pi, Pf e R, conhecida como equao de Pouiseille, pode ser transposta, com

pequenas modificaes, ao sistema circulatrio. Desta forma, teremos

DC=(PA-PV)/R

onde DC representa o dbito cardaco (portanto o fluxo hidralico), PA a presso arterial

mdia, PV a presso venosa e R a resistncia hidrulica do sistema, que no sistema

cisculatrio denominada resistncia perifrica. Comparada PA, a PV tem uma

magnitude muito pequena, sendo possvel retir-la da frmula sem incorrer em um erro

muito grande. Fica-se ento com

DC= PA/R (1),

Essa equao mais freqentemente expressa como

PA = DCR (2)

O conceito contido na equao 2 pode ser melhor visualizado com o auxlio da Figura 10-2,

que mostra um esquema simplificado da circulao.

~ PA

DC

RP

PA = DC RP

Fig. 10-2 Representao esquemtica e simplificada da circulao. A presso arterial (PA) sempre pode
ser expressa como o produto do dbito cardaco (DC) e da resistncia perifrica (RP)
Pode-se demonstrar que a resistncia perifrica total inversamente proporcional quarta

potncia do raio da tubulao:

R= k/r4 (3)

Substituindo-se o valor de R na equao (1) pela equao (3) tem-se:

DC=kPA/r4 (4)

A presso arterial , portanto, diretamente proporcional ao dbito cardaco e inversamente

proporcional quarta potncia do raio dos condutos que formam o sistema circulatrio, ou

seja, os vasos sangneos. A maior parte desse efeito representada pelas arterolas, que

constituem a poro do sistema circulatrio que mais influi na resistncia perifrica.

principalmente nas arterolas que agem os compostos vasoativos que ajudam a regular

momento a momento a presso arterial. tambm principalmente atravs das arterolas que

os tecidos regulam o fluxo sangneo que os perfunde, num processo conhecido como

autorregulao e que tem grando importncia na gnese da hipertenso, como veremos

adiante.

Apesar da simplicidade da equao 2, so extremamente complexos os mecanismos

que regulam a presso arterial e que deixam de funcionar adequadamente no indivduo

hipertenso. Sejam quais forem esses mecanismos, no entanto, seus efeitos sobre a presso

arterial envolvem necessariamente uma alterao do dbito cardaco, da resistncia

perifrica, ou de ambos.

IV. MECANISMOS DE REGULAO DA PRESSO ARTERIAL


A presso arterial regulada por um sistema de controle de natureza extremamente

complexa. De modo geral, um sistema regulador consiste em um dispositivo ciberntico

constitudo de um sensor, de um sistema de transmisso, de um centro de integrao, onde

o sinal captado processado e comparado a alguma referncia interna e de um efetor, capaz

de influir sobre a varivel regulada de modo a mant-la prxima a um valor previamente

ajustado. assim que funciona, por exemplo um termostato de refrigerador ou de

aquecedor. assim que funciona tambm o nosso termostato interno: sensores cutneos e

centrais levam a um centro integrador hipotalmico as informaes sobre as respectivas

variaes de temperatura, gerando respostas efetoras tais como a vasodilatao ou

vasoconstrio cutneas, sudorese e tremores musculares, corrigindo, atravs desse sistema

de realimentao negativa, quaisquer desvios da temperatura corprea de seu ponto de

ajuste. Sistemas semelhantes atuam na regulao do nvel srico de clcio (ver Captulo 13)

e da presso osmtica do organismo (ver Captulo 11).. J a regulao da presso arterial

um processo bem mais complexo. Temos aqui a interao de vrios mecanismos atuando

em paralelo, cada um com sua prpria dinmica e com seus prprios efetores. H

mecanismos de ao rpida, como os baroreceptores, os quimioceptores arteriais e a

resposta isqumica do sistema nervoso central, capazes de responder em questo de

segundos a variaes bruscas da hemodinmica circulatria, como a mudana da posio

supina (horizontal) para a ereta. Esses sistemas so tambm muito teis em situaes de

emergncia, como em uma hemorragia, por exemplo. A mdio prazo (horas ou dias),

adquire maior destaque a ao das propriedades mecnicas das paredes vasculares, capazes

de acomodar seu dimetro a situaes de estiramento prolongado, e a reabsoro de fluido

do interstcio para o interior dos capilares, em situaes de hipotenso prolongada.

A longo prazo, isto , aps um intervalo de alguns dias, entra em ao a capacidade


dos rins de controlar a excreo de sal e gua. Essa capacidade baseia-se no fato de que a

presso de perfuso renal exerce uma profunda influncia sobre a excreo de sdio e gua.

Esse fenmeno, denominado natriurese pressrica, transforma o rim num poderoso agente

efetor na regulao da presso arterial. Quando a presso arterial se eleva, a excreo renal

de gua e sdio aumenta, reduzindo o volume sangneo. Com isso, cai o dbito cardaco,

baixando a presso arterial (Equao 2 e Fig. 10-2) e trazendo de volta ao nvel anterior a

taxa de excreo renal de sdio (ver adiante).

Adquirem aqui especial importncia os hormnios e autacides vasoativos e/ou

aqueles que influenciam a excreo renal de sdio, tais como a angiotensina II, a

vasopressina e as catecolaminas (vasoconstritores) e a insulina, a prostaciclina, a

bradicinina, o fator natriurtico atrial e o xido ntrico (vasodilatadores), alm da

aldosterona, um retentor de sdio por excelncia (ver Captulo 2). fcil perceber, tendo

em vista o esquema mostrado na Fig. 10-2, que esses compostos podem alterar a presso

arterial influenciando a resistncia perifrica (vasodilatadores e vasoconstritores) ou o

dbito cardaco, regulando a excreo renal de sdio (natriurticos e antinatriurticos). De

modo geral, os vasoconstritores, como as catecolaminas e a angiotensina II, funcionam

tambm como retentores de sdio (antinatriurticos), enquanto os vasodilatadores, como o

fator natriurtico atrial e o xido ntrico, atuam como espoliadores de sdio (natriurticos).

Por essa razo, praticamente impossvel obter um efeito puramente antinatriurtico ou

vasoconstritor mediante a administrao exgena de compostos vasoativos ou da

estimulao de sistemas que liberam esses compostos, como o sistema nervoso simptico e

o sistema renina-angiotensina-aldosterona.
V. FISIOPATOLOGIA DA HIPERTENSO ARTERIAL: AS DUAS PRINCIPAIS

TEORIAS

Sendo assim complexo o sistema de regulao da presso arterial, e no havendo

consenso quanto importncia relativa de cada um, no chega a surpreender que tambm

quanto aos mecanismos que levam hipertenso essencial haja uma grande dose de

controvrsia. Basicamente, a polmica ope duas grandes correntes: de um lado, os que

propem a existncia, em hipertensos essenciais, de uma alterao do sistema nervoso

central, de modo a que o ponto de ajuste da presso arterial, presumivelmente determinado

pelo prprio SNC, est elevado em relao ao normal. De outro lado, temos os que

defendem um papel preponderante, na gnese da hipertenso, de uma reteno de sal e gua

pelos rins. Vamos analisar separadamente cada uma dessas duas grandes hipteses.

1) Teoria neurognica:

Os proponentes da hiptese de que a hipertenso essencial uma doena do sistema

nervoso central invocam srie de evidncias em apoio a sua tese. Salientam a importncia

do achado de que, em pacientes jovens com hipertenso limtrofe, a anomalia

hemodinmica encontrada basicamente uma elevao do dbito cardaco e no, de incio,

um aumento da resistncia perifrica. Mais do que isso, apresentam evidncias de que esse

estado de hipercinese circulatria decorrncia de uma atividade do sistema nervoso

autnomo, j que a administrao de um beta-bloqueador e de um parassimpatoltico

abolem a anomalia. Alis, a administrao de beta-bloqueadores um dos procedimentos

mais comuns no tratamento da hipertenso essencial, em consistncia com essa hiptese.


Na mesma linha, o grupo de Allyn Mark demonstrou que, em indivduos com hipertenso

limtrofe, o influxo simptico circulao perifrica, estimado atravs do registro direto da

atividade nervosa, est aumentado. Alm disso, a atividade parassimptica est reduzida

nesses pacientes.. Os indivduos com hipertenso limtrofe so ainda, de acordo com

algumas evidncias, exageradamente responsivos ao estresse, desenvolvendo uma atividade

simptica excessiva e hipertenso. Stevo Julius, um dos mais destacados defensores da

hiptese da origem nervosa da hipertenso, argumenta em favor desse ponto de vista que as

manobras que elevam a presso arterial o fazem mesmo em face de profundas modificaes

hemodinmicas induzidas farmacologicamente. Quando por exemplo se produz hipertenso

por compresso do quarto traseiro de ces anestesiados, a base hemodinmica da

hipertenso um aumento da resistncia perifrica. Quando este prevenido pela

administrao de um alfa-bloqueador, a presso arterial continua a se elevar, agora custa

de um aumento no dbito cardaco. Baseado nesse tipo de evidncia, Stevo Julius prope

que o sistema nervoso central seja na verdade o grande controlador da presso arterial,

mantendo-a constantemente ao redor de um valor previamente ajustado. Desarranjos desse

mecanismo central, de acordo com essa teoria, foram a presso arterial a elevar-se. Se se

tentar impedir essa elevao bloqueando por exemplo a vasoconstrio perifrica, o sistema

ainda assim conseguir trazer a presso arterial a seu novo valor, aumentando o dbito

cardaco. O inverso ocorrer se o parmetro bloqueado for o dbito cardaco: o que

aumenta nesse caso a resistncia perifrica.. Portanto, o sistema nervoso central funciona,

de acordo com essa hiptese, como um regulador a longo prazo da presso arterial. Nos

hipertensos, o ponto de ajuste est alterado, de modo anlogo ao que ocorre com o centro

termorregulador em estados febris.


O sistema nervoso central exerce, sem sombra de dvida, uma enorme influncia

sobre a presso arterial. O centro vasomotor, situado na substncia reticular do bulbo e na

poro inferior da ponte, mantm atravs das fibras simpticas um tnus contrtil na

musculatura lisa vascular, aumentando-o ou diminuindo-o conforme as necessidades

imediatas do sistema circulatrio, utilizando-se tambm do sistema parassimptico quando

necessrio. crucial para o seu funcionamento a atuao de um sistema sensor, capaz de

perceber variaes da presso arterial. Esse sistema constitudo pelos baroceptores

situados no arco artico e no seio carotdeo. Atravs dos nervos vago, de Hering e

glossofarngeos (vias aferentes), esses baroceptores emitem continuamente sinais nervosos

para o centro vasomotor, inibindo-o parcialmente e portanto modulando o efluxo simptico

que dele emana. Quando a presso arterial se eleva, o fluxo inibitrio originado nos

baroceptores aumenta, fazendo-a retornar a seu valor inicial. por essa razo que a

ligadura simultnea de ambas as cartidas, manobra que estimula ao mximo os

baroceptores situados no seio carotdeo, provoca uma elevao acentuada da presso

arterial, servindo mesmo como um modelo de hipertenso arterial aguda.

Seria ento a disfuno dos baroceptores uma causa de hipertenso arterial? Essa

possibilidade parece hoje um tanto remota. O sinal proveniente dos baroceptores de curta

durao, esgotando-se aps algumas horas se a alterao da presso arterial persistir. Em

outras palavras, os baroceptores adaptam-se ao novo nvel pressrico, passando a adot-lo

como nova referncia. Esta caracterstica torna difcil imaginar como uma alterao do

componente sensor desse sistema de controle poderia originar uma hipertenso persistente.

Essa limitao fica evidente quando observamos o que ocorre quando os baroceptores so

desconectados do sistema nervoso central (deaferentados), por denervao dos receptores

carotdeos e articos. Nos animais assim tratados, ocorre um grande aumento da


instabilidade hemodinmica, com ampla flutuao da presso arterial, em contraste com os

estreitos limites de variao observados em animais intactos. Isso ocorre porque

perturbaes corriqueiras da circulao (mudana de posio, atividade fsica, sustos,

sonolncia, etc.), fortemente atenuadas pelo sistema nervoso central em animais intactos,

deixam de s-lo nos animais intactos. No entanto, a presso arterial mantm-se, na mdia

diria, em nveis semelhantes aos observados antes da denervao, ou seja, os animais com

baroceptores deaferentados no se tornam hipertensos. Como no se conhecem outras

formas atravs das quais o sistema nervoso central poderia perceber variaes da presso

arterial sistmica, fica difcil entender como poderia funcionar o sistema de realimentao

negativa proposto por Stevo Julius. Existe no entanto a possibilidade de que uma disfuno

do sistema nervoso central eleve cronicamente a presso arterial atravs de sua ntima

relao com o funcionamento renal, conforme veremos mais adiante.

2) Teoria renal:
A teoria de que a hipertenso essencial basicamente uma disfuno renal tem em

Arthur Guyton o seu defrensor mais destacado. De acordo com essa teoria, o rim, nico

rgo a regular de modo significativo a excreo de sdio pelo organismo, por essa

mesma razo o responsvel ltimo pelos nveis de presso arterial sistmica a longo prazo.

Ainda de acordo com essa teoria, alm de constituir a nica via de excreo de sdio de que

dispe o organismo, os rins so tambm o nico sistema capaz de responder diretamente a

alteraes da presso arterial com uma variao da excreo desse on. Isso ocorre devido

ao fenmeno, mencionado acima, da natriurese pressrica, atravs do qual variaes da

presso de perfuso renal, em geral idntica presso arterial sistmica, deflagram

rapidamente no interior do parnquima renal uma srie de fenmenos ainda no muito bem

400 400

300 300
Ingesto/Excreo de Sdio (mEq/dia)

Ingesto/Excreo de Sdio (mEq/dia)

200 200

100 100

0 0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Presso de perfuso renal (mmHg) Presso de perfuso renal (mmHg)

A B

Fig. 10-3 Natriurese pressrica. Variaes da presso arterial promovem um aumento da taxa de
excreo urinria de sdio ao longo da linha azul. O crculo vermelho, que marca a interseco dessa
linha com a linha vermelha, representatrva da taxa de ingesto de sdio, denominado ponto de
equilbrio.A) - Em condies normais, esse ponto corresponde a uma presso arterial mdia entre 90 e
95 mmHg . B) - Se a presso arterial mdia se elevar a cerca de 100 mmHg, a taxa de excreo de sdio
dobrar, levando a um desequilbrio entre ingesto e excreo de sdio.

compreendidos. Alguns desses processos so de natureza puramente fsica, como por


exemplo as alteraes das presses hidrulica e onctica (foras de Starling) junto ao

tbulo proximal e o aumento do fluxo sanguneo ao longo dos vasos retos medulares. Essas

alteraes tendem a alterar a excreo renal de sdio no mesmo sentido do distrbio inicial

da presso arterial, ao longo da linha de natriurese pressrica (Fig. 10-3a). A interseco

dessa linha com a linha de ingesto de sdio denominada ponto de equilbrio. esse

ponto de equilbrio o que determina a longo prazo o valor da presso arterial. Se por

exemplo a presso arterial se elevar, a excreo de sdio aumentar ao longo da linha de

natriurese pressrica. (Fig. 10-3b). Como a ingesto de sdio permanece constante, passa a

ocorrer um desequilbrio entre ingesto e excreo, resultando num balano positivo de

sdio (e conseqentemente de gua). Havendo tempo suficiente, essa perda de sdio e gua

resultar em uma lenta reduo do volume plasmtico, e portanto em um progressivo

retorno da presso arterial a seu valor original. Uma queda na presso arterial tem um efeito

exatamente inverso, novamente resultando em uma normalizao da presso arterial. Essa

normalizao sempre completa, j que o efeito da presso arterial sobre o rim

obrigatrio, e no cessar enquanto a presso arterial no houver retornado a seu valor

original. Dessa maneira, a presso arterial ser determinada, de um lado, pela taxa diria de

ingesto de sdio e de outro pela inclinao da linha de natriurese pressrica, que reflete em

ltima anlise a sensibilidade do rim a variaes de sua presso de perfuso e, portanto, sua

capacidade de excretar sdio. Como essa linha , em indivduos normais, quase vertical, a

presso arterial altera-se em geral muito pouco com a ingesto de sdio, mesmo que esta

varie amplamente.

fcil depreender do exame da Figura 10-3 que impossvel alterar

permanentemente a presso arterial sem que seja modificada a relao entre ingesto e

excreo renal de sdio. Uma maneira de se obter esse efeito poderia ser um aumento
substancial da ingesto de sdio. No entanto, um exame simples da linha azul na Fig. 10-3

indica que seria necessrio aumentar extraordinariamente a ingesto de sdio para que

ocorresse uma elevao de uns poucos mmHg na presso arterial mdia. Portanto, a nica

maneira de se instalar uma hipertenso duradoura promover uma alterao nas

caractersticas da natriurese pressrica. A Figura 10-4 ilustra duas alteraes possveis: na

Fig. 10-4a, a inclinao da linha azul diminuiu, ou seja, a linha de natriurese pressrica

deslocou-se para a direita, indicando uma menor capacidade renal de excretar sdio: so

400 400

300 300

Ingesto/Excreo de Sdio (mEq/dia)


Ingesto/Excreo de Sdio (mEq/dia)

200 200

100 100

0 0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Presso de perfuso renal (mmHg) Presso de perfuso renal (mmHg)

A B
Fig. 10-4 Duas maneiras de se alterar a natriurese pressrica e provocar hipertenso arterial (deslocamento do ponto de
equilbrio). A) diminuindo a declividade da linha de natriurese pressrica. Neste caso temos uma hipertenso sal-sensvel. B)
deslocando a linha de natriurese pressrica para a direita, mantendo inalterada sua declividade. As linhas pontilhadas indicam
a natriurese pressrica normal.

agora necessrias presses arteriais mais elevadas para que ocorra a excreo de uma

mesma quantidade de sdio. No ocorrendo variao da ingesto de sdio, a presso

arterial eleva-se at que a excreo e a ingesto de sdio se igualem. estabilizando-se nesse

novo valor, necessariamente elevado em relao ao normal. Esse efeito pode ser obtido em

animais de laboratrio atravs da administrao de uma droga retentora de sdio, como a


aldosterona ou a angiotensina II, ou pode ocorrer espontaneamente em um paciente com

hipertenso essencial. Note-se que, em um indivduo com esse tipo de anomalia, a presso

arterial cai sensivelmente quando se reduz a ingesto de sal o ponto de equilbrio desloca-

se para a esquerda e para baixo, sendo possvel at mesmo normalizar a presso arterial.

Essas hipertenses so portanto sal-sensveis. Uma outra maneira de se interferir com a

natriurese pressrica, baixando a presso arterial, a administrao de um diurtico, como

por exemplo um tiazdico (ver Captulo 6). Nesse caso, a linha azul inclina-se para a

esquerda e a presso arterial cai at que ingesto e excreo de sdio novamente se

igualem. Poderamos obter um resultado semelhante administrando uma droga

vasodilatadora, como por exemplo um supressor do sistema renina-angiotensina,. Em

ambos os casos, estaremos aumentando a capacidade renal de excretar sdio. Essa constitui

na verdade a base racional para o tratamento da hipertenso. Na Fig. 10-4b est

esquematizada uma outra maneira de se provocar uma hipertenso persistente alterando as

caractersticas da natriurese pressrica. Neste caso, a reta est deslocada para a direita,

mantendo-se no entanto paralela quela observada em indivduos normais. Aqui tambm

ser necessria uma presso arterial mais elevada para uma mesma excreo de sdio,

levando assim a um deslocamento para a direita do ponto de equilbrio. No entanto, a

presso arterial neste caso seria pouco afetada retirando-se o sal da dieta, uma vez que a

inclinao da linha no se alterou em relao ao normal. Temos aqui portanto um exemplo

de hipertenso sal-insensvel ou sal-resistente. Nesse caso, a restrio salina teria pouco

efeito, sendo necessrio administrar drogas que tendam a trazer a natriurese pressrica a

suas caractersticas normais. provvel que uma parcela considervel dos hipertensos

rena caractersticas comuns a esses dois modelos de disfuno. Por essa razo, a restrio

ainda que parcial ingesto de sal e o uso de diurticos integram de modo proeminente o
arsenal teraputico utilizado no combate hipertenso.

importante ressaltar que o modelo de Guyton e associados, mesmo assumindo que

o hipertenso sempre apresenta uma relativa incapacidade de excretar sdio, no requer

necessariamente um aumento do volume plasmtico. A razo para isso que um aumento

do volume plasmtico termina sempre levando a um aumento do dbito cardaco, e portanto

a um aumento do fluxo sangneo aos tecidos perifricos. Estes no entanto possuem a

capacidade de regular sua prpria perfuso modificando a resistncia das arterolas que os

alimentam. Essa propriedade, conhecida como autorregulao, decorre de uma variao da

concentrao local de catablitos, como o O 2, o CO2 e os ons H+, medida que varia o

fluxo sangneo. Quando este baixo, acumulam-se catablitos dilatadores, como o CO 2.

Quando o fluxo excessivamente alto, cai a presso parcial de CO 2, enquanto a de O2 se

eleva: o resultado um aumento da resistncia vascular. Quando diminui a capacidade renal

de excretar sdio e o indivduo passa a reter o on, esse processo ocorre de modo

generalizado no organismo, promovendo um aumento progressivo da resistncia perifrica.

Essa anomalia tende a elevar ainda mais a presso arterial. No entanto, essa elevao

autolimitada, porque promove um aumento da excreo de sdio, o que aos poucos reduz o

volume plasmtico a nveis quase normais. Em conseqncia, a hipertenso que se

desenvolve, inicialmente dependente de uma aumento no volume plasmtico e no dbito

cardaco (Fig. 10-2), muda de perfil, tornando-se dependente de um aumento da resistncia

perifrica. Quando finalmente o indivduo chega situao estacionria (ou seja, quando a

presso arterial se estabiliza no novo valor), o volume plasmtico est normal ou

minimamente elevado, a resistncia perifrica est elevada e o balano de sdio igual a

zero (ou seja, como seria de se esperar, a ingesto e a excreo de sal so exatamente iguais

na situao estacionria). Portanto, mesmo que a hipertenso resulte de uma limitao


excreo renal de sdio, como prope o modelo de Guyton, no se observa um balano

positivo de sdio. O indivduo s retm uma pequena quantidade de sdio durante um curto

perodo, imediatamente anterior instalao da hipertenso e que obviamente nunca

detectado. Quando se apresenta ao clnico, o paciente hipertenso sem complicaes est

invariavelmente em balano zero de sdio.

A teoria defendida por Guyton e outros encontra apoio em uma srie de evidncias

experimentais produzidas por esse grupo. Em ces que tiveram 70% de sua massa renal

removida, esses investigadores demonstraram que, mesmo nessas condies, o tecido renal

era ainda capaz de manter uma presso arterial relativamente normal, provavelmente por

adaptao dos nfrons remanescentes (ver Captulo 15). No entanto, quando esses animais

bebiam salina a 0,9% ao invs de gua, desenvolviam hipertenso acentuada, a qual era

revertida quando voltavam a receber gua pura. Esses resultados sugeriam que o que

provocava a hipertenso arterial era a incapacidade do tecido renal remanescente de dar

conta de uma sobrecarga de sdio. Essa intolerncia ao sdio tambm se desenvolve

quando os rins, mesmo sem sofrer reduo de sua massa, tm diminuda sua capacidade

intrnseca de excretar sdio, como no hiperaldosteronismo primrio e nos modelos

experimentais de administrao crnica de vasoconstritores como a angiotensina II. Nesse

caso, os rins exigem uma elevao persistente da presso arterial a fim de chegar a uma

taxa de excreo de sdio idntica de ingesto, ou seja, para chegar a um balano zero de

sdio. Segundo a teoria de Guyton, um mecanismo semelhante a esse atua na maior parte

dos indivduos com hipertenso essencial - o defeito bsico sempre um comprometimento

da capacidade renal de excretar sdio , com desvio para a esquerda da linha de natriurese

pressrica, com ou sem reduo de sua declividade,

Uma srie de evidncias clnicas e experimentais obtidas por diversos outros grupos
do respaldo teoria da origem renal da hipertenso essencial. Talvez as evidncias mais

convincentes sejam aquelas obtidas atravs de transplantes experimentais e em humanos.

Em experimentos realizados com vrias cepas de ratos com hipertenso de origem gentica,

observou-se de modo bastante consistente que a hipertenso "segue o rim". Isso fica claro

quando se transplanta, para um animal normotenso previamente nefrectomizado, um rim de

um doador hipertenso. Nesse caso, o receptor torna-se hipertenso. Isso ocorre mesmo

quando o doador previamente mantido normotenso por meios farmacolgicos, indicando

que a anomalia que leva hipertenso intrnseca quele rim . O experimento inverso

mostra resultados anlogos: quando se transplanta um rim de um doador normotenso para

um receptor hipertenso, a hipertenso arterial prevenida se o receptor for jovem e ainda

normotenso e atenuada se o receptor j for adulto e hipertenso. Observaes semelhantes

foram realizadas em transplantes humanos: receptores provenientes de famlias

normotensas e que recebem rins de doadores de famlias hipertensas necessitam de mais

medicao anti-hipertensiva do que nos casos em que a famlia do doador normotensa.

Em outro estudo, pacientes com nefropatia hipertensiva terminal tiveram sua presso

arterial normalizada ao receberem enxertos de doadores normotensos, mantendo-se assim

durante pelo menos 4 anos e meio.

Outras evidncias menos diretas do tambm respaldo teoria da origem renal da

hipertenso essencial. As hipertenses adquiridas ou induzidas em animais previamente

normotensos envolvem de modo consistente um comprometimento da capacidade renal de

excretar sdio. o caso do hiperaldosteronismo primrio, mencionado acima, da coartao

de aorta, da reduo cirrgica da massa renal e talvez at mesmo de modelos classicamente

atribudos hiperatividade do sistema renina-angiotensina, como a hipertenso de Goldblatt

com dois rins (com um clip em uma das artrias). Algumas formas hereditrias de
hipertenso experimental dependem nitidamente da reteno renal de sdio, como caso do

rato Dahl sensvel, que se torna hipertenso quando submetido a um regime de alta ingesto

de sal. Outra linha de evidncia em apoio hiptese da reteno de sal representada por

estudos populacionais em que se observou o efeito da ingesto de sal sobre a presso

arterial. Esses estudos, dos quais um dos mais conhecidos o INTERSALT, mostraram que,

em populaes onde o consumo de sal baixo, o aumento da presso com a idade

modesto ou inexistente, ao passo que os nveis pressricos aumentam acentuadamente com

a idade em populaes afeitas dietas ricas em sal. Finalmente, deve-se lembrar que uma

grande parte das hipertenses essenciais responde satisfatoriamente a uma diminuio da

ingesto de sal e ao uso de diurticos, mostrando que a capacidade renal de excretar sdio

influencia fortemente os nveis pressricos.

3) Interao entre mecanismos nervosos e renais na regulao da presso arterial

O papel dominante desempenhado pelos rins na regulao a longo prazo da

presso arterial e o carter transitrio da atuao dos baroceptores no exclui a participao

do sistema nervoso na gnese e manuteno da hipertenso arterial. Conforme observado

anteriormente, sabemos identificar os mecanismos fisiopatolgicos associados

hipertenso, mas desconhecemos a etiologia da maioria dos casos. Sabemos existirem

fatores genticos capazes de causar hipertenso, mas ignoramos quais so os produtos

gnicos envolvidos. Dada a ntima conexo entre os rins e o sistema nervoso, possvel que

um desajuste deste provoque o desenvolvimento de hipertenso atravs de uma ao sobre

os rins. Os vasos renais e o processo de transporte tubular de sdio respondem a uma srie

de estmulos de origem nervosa, seja atravs da inervao direta do parnquima renal, seja

atravs da ao renal de compostos vasoativos circulantes originados no sistema nervoso.


Embora plausvel, essa concepo carece ainda de evidncias slidas em seu favor.

VI.1. Fatores humorais: a importncai do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):

Os rins respondem a uma srie de compostos vasoativos que fazem parte de

sistemas complexos , como o das prostaglandinas, o sistema L-arginina/xido ntrico, o

sistema calicreina-cinina, entre outros (ver Captulo 2). Dentre todos esses, o sistema

renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), cuja descrio inicial remonta a mais de 60 anos,

ainda hoje considerado por muitos como o mais importante, devido a trs razes

principais: 1) trata-se de um dos mais potentes sistemas vasoativos conhecidos. 2)

oespectro de sua atuao enorme, compreendendo desde a ao vasoconstritora da

angiotensina II at a reteno de sdio e espoliao de potssio promovidas pela

aldosterona, passando por uma srie de efeitos celulares que podem influenciar

decisivamente o desenvolvimento de processos inflamatrios renais e at mesmo

extrarrenais. Por essa razo, o SRAA considerado em detalhe neste captulo (ver tambm

o Captulo 2).

Sabe-se desde os clssicos experimentos de Goldblatt, em 1934, que a constrico

de uma artria renal produz hipertenso arterial em animais. A contrapartida clnica desse

modelo a hipertenso renovascular. A hipertenso arterial nestas situaes o exemplo

maior da relao entre hiperatividade do SRAA e a elevao pressrica. A constrico da

artria renal ativa a produo e liberao de um hormnio produzido pelas clulas

justaglomerulares denominado renina. A renina, por sua vez, age sobre um substrato

sintetizado no fgado, o angiotensinognio. O produto dessa interao a angiotensina I,

um decapeptdeo que, sob ao de uma enzima hidroltica (enzima conversora da


angiotensina I), transformado em angiotensina II (A II), um octapeptdeo. A A II um

potente vasoconstrictor, elevando agudamente a presso arterial atravs deste e outros

efeitos. Alm da ao sobre os vasos, a angiotensina II tambm promove a liberao de

aldosterona na crtex das supra-renais. A aldosterona um hormnio esteride cuja ao

nos tbulos distais finais e coletores corticais promove reabsoro de sdio e gua (ver

Captulo 5). Esse efeito retentor de sdio contribui para a elevao da presso arterial. A

secreo aumentada de aldosterona ocorre de forma autnoma quando da existncia de um

tumor da supra-renal, produtor deste hormnio. Como vimos anteriormente, esta anomalia

denominada hiperaldosteronismo primrio.

O sistema renina angiotensina estruturado como um sistema endcrino tpico.

Neste modelo, o substrato (angiotensinognio heptico) sofre modificaes por duas

enzimas (renina renal e enzima conversora de angiotensina I, presente principalmente no

endotlio pulmonar) resultando na produo da substncia ativa do sistema, a A II, que age

nos vrios rgos atravs da circulao. Este modelo til e consistente com o que se

observa em diversas situaes fisiolgicas e patolgicas. A avaliao da atividade do

SRAA baseia-se primariamente na aferio dos nveis circulantes de angiotensinognio,

renina, ECA, Ang I e A II na circulao. Com bases nestes dados tornou-se claro que o

fator limitante para a formao de A II no plasma a atividade da renina. Sabemos hoje que

a produo/liberao de renina na circulao controlada por trs estmulos principais: 1)

a diminuio da presso de perfuso renal (por exemplo, em uma hemorragia). 2) a

diminuio da concentrao de cloreto de sdio que alcana a mcula densa (por exemplo,

na administrao de uma dieta pobre em cloreto de sdio). 3) aumento da atividade

simptica (por exemplo, em uma hipovolemia). ainda pouco conhecida a importncia

relativa desses estmulos, ou seja, a hierarquizao dos mesmos nas diferentes situaes
fisiolgicas e patolgicas. O desenvolvimento de agentes farmacolgicos que interferem

com o sistema, principalmente aqueles que o inibem, foi muito importante no tratamento de

doenas cardiovasculares e como ferramentas farmacolgicas para compreender melhor o

SRAA. A utilizao mais freqente dessas drogas, principalmente a dos inibidores da ECA,

a partir dos anos 70 tornou-se um marco importante na medicina, pois veio revolucionar o

tratamento de vrias afeces cardiovasculares como a prpria hipertenso arterial, o

diabetes melito, o infarto do miocrdio e a insuficincia cardaca congestiva. Por outro

lado, diversas evidncias experimentais e clnicas colocaram em dvida o modelo

tradicional endcrino. Por exemplo, o sucesso dos inibidores do sistema no se

correlacionava em todos os pacientes com a atividade da renina, como sugeria o modelo.

Na mesma poca a popularizao das tcnicas de biologia molecular fazia com que esta

abordagem de alto poder analtico comeasse a ser amplamente utilizada. Isto propiciou a

constatao de que os componentes do SRAA estavam presentes de forma mais ampla do

que a imaginada, principalmente nas clulas e tecidos que compreendem o sistema

cardiovascular (vasos, corao, rins, adrenais e sistema nervoso). Esses achados foraram a

uma reviso do paradigma anterior. Considera-se hoje a existncia, alm do sistema SRAA

endcrino, de sistemas SRAA locais (ou seja, possvel a vrios rgos e tecidos produzir

sua prpria A II sem depender de componentes circulantes), que poderiam desempenhar

aes parcrinas (sobre clulas de tecidos vizinhos) e autcrinas (sobre clulas do mesmo

tecido). Este novo paradigma permite explicar, portanto, a ausncia de correlao entre a

eficcia do tratamento com inibidores do SRAA e os nveis circulantes dos componentes do

sistema. A existncia de uma produo local de A II sugere tambm que esse peptdeo, que

exerce diversos efeitos celulares alm da constrico do msculo liso, participa de

processos no hemodinmicos como a proliferao celular, a formao de matriz


extracelular e as inflamaes crnicas. Esses achados sugerem ainda que a AII pode

participar da seqncia de eventos que conduzem perda progressiva da funo renal (ver

Captulo 15) e ajudam a explicar a eficcia dos supressores do SRAA na preveno desses

processos.

EXERCCIOS

Abra o programa HIPERTENSO ARTERIAL. H nesta tela duas reas para a entrada de
parmetros, denominadas 0-45 dias e 45-90 dias. Os parmetros que constam de cada rea podem
ser variados de modo inteiramente independente.

1) Aumente a ingesto de sdio no dia zero para 200 mEq/dia (a ingesto aos 45 dias acompanha essa
variao). Observe que: a) a presso arterial e o dbito cardaco praticamente no variam. b) a
excreo urinria de sdio aumenta gradativamentede modo a igualar a quantidade ingerida. c) as
linhas azuis que representam a natriurese pressrica nos grficos situados nos cantos inferiores
direito (0-45 dias) e esquerdo (45-90 dias) da tela tornam-se um pouco mais verticais, indicando
um aumento da capacidade renal de excretar sdio. Observe que, neste exerccio, esses dois
grficos so idnticos. Observe ainda a movimentao do ponto de equilbrio (representado nos
dois grficos pelo pequeno crculo vermelho).

2) Mantendo a ingesto inicial de sdio em 200 mEq/dia, reduza a 100 mEq/dia o valor
correspondente ao perodo 45-90 dias. Verifique o retorno dos parmetros aos valores basais

3) Pressione novamente PADRO. Imagine agora uma situao em que o sistema nervoso
autnomo conseguisse a faanha de aumentar a resistncia perifrica sem alterar a resistncia renal
e, portanto, a capacidade renal de excretar sdio (isso na verdade no ocorre na prtica). Para isso,
aumente a resistncia perifrica de 20 para 25 mmHg/ml/min. Observe que a presso arterial eleva-
se a princpio, retornando porm rapidamente ao valor basal custa de uma queda no dbito
cardaco, motivada por uma perda urinria de sdio (forada pela prpria elevao da presso
arterial natriurese pressrica).
4) Reduza agora a declividade da reta de natriurese pressrica movendo a barra deslizante
correspondente (capacidade renal de excreo de sdio). Observe que: a) as reta azuis nos
grficos inferiores esquerdo (0-45 dias) e direito (45-90 dias) deslocam-se para a direita e para
baixo, indicando uma reduo de sua declividade e, portanto, de sua capacidade renal de excretar
sdio. b) desta vez a presso arterial eleva-se progressivamente, estabilizando-se em um valor
permanentemente elevado em relao ao basal. c) ocorre de incio uma reduo na excreo
urinria de sdio, refletindo a dificuldade dos rins em excretar sdio na vigncia de uma presso
arterial normal. Com o passar do tempo, a excreo urinria de sdio retorna ao valor basal,
refletindo a elevao da presso arterial (natriurese pressrica). O preo dessa adaptao no
entanto a hipertenso arterial. e) o dbito cardaco aumenta gradativamente, explicando neste caso
a elevao da presso arterial. Refaa o exerccio observando atentamente a movimentao do
ponto de equilbrio.

5) Mantendo os demais parmetros em valores idnticos aos do exerccio anterior, ative a


autorregulao tecidual (no grfico dbito cardaco vs. tempo). Observe que agora o aumento do
dbito cardaco, verificado no exerccio anterior, no se mantm: ocorre uma progressiva
normalizao do dbito cardaco, enquanto a resistncia perifrica se eleva. Esse quadro, de
aumento da resistncia perifrica, e no aquele observado no exerccio 4, de aumento de dbito
cardaco, o que na realidade se encontra nos pacientes hipertensos. A explicao para esse
fenmeno a de que o dbito cardaco progressivamente forado a reduzir-se (e a resistncia
perifrica a elevar-se) devido autorregulao tecidual, que limita os fluxos sangneos locais.

6) Vamos tentar agora tratar a hipertenso desse paciente. Reduza para 20 mEq/dia, na seo 45-90
dias, a ingesto de sdio. Observe que h uma queda dos nveis pressricos e da resistncia
perifrica. Portanto, quando a declividade da reta de natriurese pressrica est diminuda, a
hipertenso extremamente sensvel ingesto de sal. Observe agora o efeito da administrao de
um diurtico (assinalando o crculo correspondente) sobre a declividade da reta de natriurese
pressrica no grfico direita (correspondente ao perodo 45-90 dias). Observe novamente o
deslocamento do ponto de equilbrio. Observe o que acontece ao dbito cardaco. Por que ocorre
isso?
7) Retorne a capacidade renal de excretar sdio ao normal, mantendo ativada a autorregulao.
Aumente para 110 o intercepto da reta de natriurese pressrica em relao ao eixo das abscissas.
Observe a reta deslocar-se para a direita, sem alterar sua declividade (mantendo-se portanto
paralela reta normal). Observe o deslocamento do ponto de equilbrio. Verifique que a presso
arterial, a excreo urinria de sdio e o balano de sdio comportam-se de modo semelhante ao
observado no tem 6. Reduza agora a ingesto de sdio da segunda fase (45-90 dias) para 20 como
no tem 7. Observe que o efeito hipotensor dessa manobra agora bem mais modesto. Observe
tambm o efeito da administrao de um diurtico nessa fase. Portanto, quando a reta da natriurese
pressrica paralela normal, a hipertenso pouco sensvel ingesto de sal. O efeito da
administrao de diurticos tambm relativamente modesto. Isso no significa que a restrio
salina e o uso de diurticos sejam inteis a esses pacientes, uma vez que alguma reduo pressrica
sempre ocorre. No entanto, esses pacientes quase sempre necessitam de outros medicamentos anti-
hipertensivos.

8) Combine agora as duas anomalias renais, reduzindo a declividade e aumentando o intercepto para
100 (essa provavelmente a situao mais freqente). Verifique que a sensibilidade a sal
intermediria. Isso quer dizer que, de modo geral, vale a pena tentar controlar a hipertenso
restringindo a ingesto de sal e administrando diurticos, nem que seja como um tratamento
coadjuvante.

9) Finalmente, mantendo a autorregulao ativada, observe o efeito hipottico de uma ativao do


sistema nervoso central sobre a excreo renal de sdio e a presso arterial. De acordo com o
conceito aqui representado, um excesso de atividade do sistema nervoso central pode em tese levar,
atravs do sistema nervoso autnomo, a uma vasoconstrio renal e a uma diminuio da
capacidade de excreo de sdio, com as conseqncias observadas no exerccio no. 5.