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Monitoramento dos Processos Magistrais

MONITORAMENTO DOS
PROCESSOS MAGISTRAIS

Elaborado por: Marcos Antônio Fernandes Brandão

ANFARMAG – 2006

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Monitoramento dos Processos Magistrais

INTRODUÇÃO

A Farmácia Magistral representa hoje um nicho de mercado para o


profissional farmacêutico. Possibilita ao farmacêutico, ascensão social e
econômica com completa realização profissional, encontrando na farmácia a
possibilidade de exercer com amplitude todas as atividades inerentes ao
verdadeiro profissional do medicamento.
Contudo, apesar das inúmeras vantagens que o medicamento
manipulado oferece em relação ao industrializado, que vão desde a facilidade
posológica até a econômica, são inúmeros os obstáculos que dificultam o
crescimento do setor. O maior destes obstáculos é a falta de credibilidade do
produto manipulado pela suposta ausência de um controle de qualidade rígido
das matérias-primas e produtos acabados, ausência de controle do processo
de produção e sua reprodutibilidade. Qualidade é a palavra de ordem e deve
ser inerente a qualquer produto ou prestação de serviço na atualidade e para a
farmácia magistral, como para qualquer atividade produtiva, fundamental para
sua sobrevivência.
Dentro deste contexto de busca da Qualidade é importante citar a
participação destacada da ANFARMAG (Associação Nacional dos
Farmacêuticos Magistrais) na elaboração da Resolução 33 de maio de 2000
(RDC 33) que trata sobre Boas Práticas de Manipulação, na discussão da RDC
354, na SS-17 no estado de São Paulo, dentre outras. A nível internacional, a
lei sancionada pelo presidente Bill Clinton em 1998 instituindo a farmácia
magistral nos Estados Unidos que culminou com a publicação dentro da United
States Pharmacopoeia na 24a edição (USP24) em 2000 do Pharmacy
Compounding e consequentemente reconhecimento deste setor nos Estados
Unidos da América. Posteriormente, no ano de 2005 foi publicada a USP
Pharmacists’ Pharamcopeia que se configura como um marco para farmácia
magistral no mundo. Estes dados indicam o caminho da qualidade para a
consolidação do setor magistral.
Nos últimos anos o setor magistral apresentou um vertiginoso
crescimento, assumindo uma importância cada vez maior dentro do mercado
de medicamentos nacional e, conseqüentemente, contribuindo para a saúde

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pública brasileira. Como era de se esperar, a qualidade do produto manipulado


tem sido objeto de inúmeras discussões e debates, sendo o tema mais
freqüente nos últimos 5 (cinco) anos principalmente em função da RDC 33,
revisão da RDC 33 e SS-17 e recentemente a Consulta Pública 31 da Anvisa.
Dentro deste contexto, é importante lembrar que o cerne básico das discussões
da legislação brasileira é a busca de um processo de qualidade conduzido
através das Boas Práticas de Manipulação Farmacêutica (BPMF), onde o
controle de qualidade é ferramenta indispensável para sua verificação, atuando
em todos os níveis do processo produtivo, a fim de atingir um produto seguro e
que possa ser reproduzido quantas vezes for necessário com os mesmos
parâmetros de qualidade e posteriormente possa demonstrar sua eficácia
terapêutica.
A grande maioria das formas farmacêuticas sólidas produzidas em
escala magistral é constituída por cápsulas de gelatina dura, sendo o processo
de nivelamento de superfície geralmente empregado. A escolha desse método
baseia-se principalmente no seu baixo custo e fácil execução. (PETRY, 1998
No entanto, sabe-se que as preparações farmacêuticas sólidas de uso oral
(cápsulas e comprimidos) são as que apresentam maiores problemas de
biodisponibilidade em função dos aspectos ligados à formulação e ao processo
de fabricação. (SHARGEL, et al, 1992) Dentro deste contexto, é fundamental
investigar e conhecer todos os processos magistrais, mas é claro e límpido a
necessidade de estabelecermos prioridades. Assim, o processo de
manipulação de cápsulas padronizado e com alto nível de segurança
demonstrado através de indicadores confiáveis é uma prioridade absoluta
principalmente para os fármacos de baixa dosagem (dose igual ou menor que 5
mg) e os fármacos potentes (dose igual ou inferior a 10 mg). (FERREIRA,
2006) Neste sentido, o Sistema Nacional de Aperfeiçoamento e Monitoramento
Magistral (SINAMM) define com inteligência o caminho sem deixar de se
preocupar com os outros processos que com certeza não são menos
importantes. (Anfarmag, 2006)
Apesar de muitas serem as necessidades supridas pela farmácia, deve-
se ter sempre em mente que a qualidade do produto manipulado, precisa
sempre estar assegurada. Este é um dos temas desafiadores do segmento,
principalmente em virtude das peculariedades inerentes ao processo magistral,

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em que basicamente cada produto é único (personalizado), dificultando com


isso a implantação de um sistema de controle de qualidade similar ao utilizado
pela produção em grande escala de uma indústria farmacêutica. (BERTOLLO,
2006) Contudo, esta dificuldade deve nos motivar, pois estamos dando um
passo largo chamado Monitoramento dos Processos Magistrais (MPM) que não
será absurdo imaginar, influenciará outros países a seguir.

1 QUALIDADE E A SOCIEDADE DO CONHECIMENTO

Desde meados da década de 60 até hoje, temos vivenciado o mais


rápido período de mudanças tecnológicas, econômicas e sociais da história.
Essas mudanças vêm surgindo de uma profunda transformação da economia
global. Enquanto os países do terceiro mundo passam pelo processo de
industrialização, as economias desenvolvidas da Europa Ocidental, América do
Norte e Japão foram rapidamente transformadas em economias pós-industriais
baseadas em conhecimentos.
Em 1973, o sociólogo estadunidense Daniel Bell introduziu a noção da
“sociedade de informação” em seu livro O advento da sociedade pós-industrial.
Neste livro, ele formula que o eixo principal desta sociedade será o
conhecimento teórico e adverte que os serviços baseados no conhecimento
terão de se converter na estrutura central da nova economia e de uma
sociedade sustentada na informação, onde as ideologias serão supérfluas.
(AMBROSI, 2005). A inteligência criadora constitui-se na riqueza da nova
sociedade.
Peter Drucker enfatiza que “o conhecimento tornou-se o recurso
essencial da economia”. O conhecimento é, assim, o novo fator de produção.
As atividades que agregarão mais valor, que gerarão mais riqueza para os
indíviduos serão aquelas geradas pela inovação, e esta principalmente pela
capacidade de usar o conhecimento agregado aos produtos. O que importa
agora para o aumento de produtividade é o trabalho intelectual e a gestão do
conhecimento. (CAVALCANTI, 2006)
Da mesma forma que o capital físico deprecia, o capital humano
também. O maior problema de depreciação do capital humano é a rapidez com

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que o conhecimento e a tecnologia se tornam obsoletos. À medida que novos


conhecimentos e novas tecnologias se aceleram, torna-se mais penoso
manter-se atualizado em seu campo de atuação.
Assim, a importância das redes de aprendizado se fortalecem como
novos padrões de competitividade e as informações dirigidas às inovações
tecnológicas e produção de conhecimento passam a constituir um importante
insumo para o processo de reestruturação produtiva. (BESSA, 2003) Dentro de
uma ótica de micro e pequenas empresas o associativismo torna-se ferramenta
indispensável na absorção de novas tecnologias e na busca do conhecimento.
Pessoalmente considero que para o setor magistral brasileiro, esta é uma
questão de vida ou morte: ou sabemos o que fazemos e sabemos fazer bem
feito, ou desapareceremos.
Por outro lado, ao absorvermos o conhecimento e nos transformarmos a
cada dia em empresas capazes de promover a atenção a saúde do indivíduo
enquanto indivíduo e com base no rigor científico e intelectual, o horizonte que
se abre para o setor magistral é de “céu de brigadeiro”. Para demonstrar
minha opinião deixo uma citação de Jerome Halperin, Diretor Executivo da
United States Pharmacopeial Convention:

Twenty-five years from now, technology will have


propelled pharmacists back to the future of
Compounding and personalized care.

Portanto é necessário aporte de capital, planejamento e uma imensa


dose, diria mesmo uma hiperdosagem, de perseverança, otimismo e amor à
profissão farmacêutica magistral. Mas acima de tudo, é preciso conhecimento,
pois este é a mola propulsora da sociedade pós-industrial. É fundamental que o
conhecimento possa fluir dentro das empresas, dentro das escolas, em
qualquer organização, em fim, dentro da sociedade. A produtividade é
diretamente proporcional à qualidade e esta ao conhecimento.
O sucesso, não importa em qual setor, repousou sempre sobre a
qualidade dos produtos. Na produção de medicamentos, a necessidade de
qualidade é particularmente crítica, pois é a vida que é posta em jogo. (BOTET,
2006) Definir qualidade é uma tarefa difícil pela imensa subjetividade que cerca
esta palavra. Abaixo descrevo algumas definições que julgo pertinentes:

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Qualidade: capacidade de satisfazer os desejos do cliente. A


qualidade de um produto é um conceito abstrato, que repousa
sobre um conjunto de características previamente definidas,
tanto quantitativa quanto qualitativas. Desde que o produto se
revele capaz de satisfazer estas características ele é
considerado como possuindo qualidade ou sendo de boa
qualidade. Falar de qualidade em geral não tem, pois, nenhum
sentido, sem o prévio estabelecimento de exigências a serem
satisfeitas. (BOTET, 2006)

Qualidade: Propriedade, atributo ou condição das coisas ou


pessoas capaz de distingui-las das outras e de lhes determinar
a natureza. (HOLANDA, 1999)

Qualidade: Numa escala de valores, qualidade que permite


avaliar e, consequentemente, aprovar, aceitar ou recusar,
qualquer coisa. (HOLANDA, 1999)

Qualidade Total: é o verdadeiro objetivo de qualquer


organização humana: “satisfação das necessidades de todas
as pessoas”. Qualidade é uma questão de vida ou morte. Sua
empresa só sobreviverá se for a melhor no seu negócio. Um
dos pontos fundamentais do conceito japonês é a valorização
das pessoas. (CAMPOS, 1992)

Qualidade é o grau no qual, um conjunto de características


inerentes satisfaz a requisitos. Totalidade das características
de uma instituição que lhe confere a capacidade de satisfazer
as necessidades explícitas e implícitas de seus clientes
internos e externos. (ISO 9000:2000; ZENEBON &
PASCUERT, 2005)

Contudo, uma das definições mais interessantes de qualidade foi dada


por um dos maiores cientistas da área da qualidade, Philip Crosby:

Qualidade é como sexo. Todos dizem que conhecem e que


sabem fazer bem. Mas quando algo sai errado botam a culpa
no parceiro e por isso grande parte dos casamentos é desfeita.

As organizações humanas, incluindo as empresas farmacêuticas, são


constituídas de três elementos fundamentais: equipamentos e materiais
(HARDWARE); procedimentos, também entendidos como a maneira de fazer
as coisas, métodos (SOFTWARE) e o ser humano (HUMANWARE).
(CAMPOS, 1992; BOTET, 2006) Olhando pelo lado magistral, podemos
traduzir o texto de gestão da qualidade acima segundo o texto publicado pela
revista da Anfarmag:

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considerando a qualidade dos medicamentos e a possibilidade


de erros em sua preparação ou fabricação, o farmacêutico
deve estar atento e considerar, fundamentalmente, três fatores:
as substâncias químicas (fármacos), os processos ou
procedimentos estabelecidos para a elaboração dos produtos e
as pessoas envolvidas nesses processos. (FOCO, 2005)

De todos os anglos que olharmos, o ser humano é o centro da


discussão. Podemos elevar nossa produtividade, competitividade e
lucratividade investindo em equipamentos, alocando recursos para estabelecer
e padronizar nossos procedimentos. Contudo, se não houver entendimento do
que está sendo realizado, porque está sendo realizado, se não formos capazes
de distribuir as pessoas de acordo com a suas habilidades e, principalmente,
se não formos capazes de educar nossos funcionários e nos educar a cada dia,
nenhum investimento será capaz de nos livrar do desaparecimento. Qualidade
é uma questão de vida ou morte. Qualidade é a busca do passo a frente.
QUALIDADE É UMA QUESTÃO DE ATITUDE.
Atualmente, é indiscutível a importância do trabalho com qualidade, em
qualquer esfera profissional. O primeiro passo para a concretização de um
Sistema de Qualidade em uma empresa farmacêutica é a criação de uma
Comissão Permanente da Qualidade, capitaneada por um coordenador da
qualidade e um substituto, com total aprovação da alta administração. Esta
comissão deve desenvolver várias atividades no sentido de implementar o
Sistema da Qualidade, sendo que a maioria delas diz respeito à motivação,
conscientização e capacitação dos funcionários, preparando-os para incorporar
uma mentalidade pró-ativa, capaz de lidar com as mudanças de forma
dinâmica e de enxergar oportunidades de melhoria onde antes só viam
problemas. (ZENEBON & PASCUERT, 2005)

2 CONCEITOS

Considerando que as farmácias magistrais terão que implantar um


sistema de gestão da qualidade e que o SINAMM prevê uma auditoria por
consultoria especializada para auxiliar neste processo, acredito que seja

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importante destacar alguns conceitos fundamentais de acordo com a norma


ISO 9000:2000 e as BPMF:

Sistema: Conjunto de elementos que estão inter-relacionados ou interativos.


Gestão da qualidade: Conjunto de atividades de gerência de uma organização
que determinam a política da qualidade, seus objetivos e responsabilidades.

Garantia da qualidade: É a totalidade das providências tomadas com o


objetivo de garantir que os medicamentos estejam dentro dos padrões de
qualidade exigidos, para que possam ser utilizados para os fins propostos.
Portanto, a Garantia da Qualidade incorpora as BPMF e outros fatores.

Manual da Qualidade: Documento que declara a política da qualidade e


descreve o sistema da qualidade

Procedimento: Forma especificada de executar uma atividade. Podem ser


chamados de procedimentos escritos ou documentados ou procedimentos
operacionais padrões.

Eficácia: Extensão na qual as atividades planejadas e os resultados


planejados, alcançados.

Eficiência: Relação entre o resultado alcançado e os recursos usados.

Ação corretiva: Ação implementada nas ocorrências de não conformidades


em relação a produtos e processos.

Ação preventiva: Ação implementada para eliminar ou prevenir as causas de


possível não conformidade.

Registro: Documentos que fornecem a evidência objetiva das atividades


relacionadas aos resultados obtidos de um sistema da qualidade.

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Calibração: Conjunto de operações que estabelece, sob condições


especificadas, a relação entre valores indicados por um instrumento ou sistema
de medição, ou valores representados por uma medida materializada ou um
material de referência, e os valores correspondentes das grandezas
estabelecidas por padrões RDC 33).
3 ERROS EM MEDICAMENTOS

Os erros são inerentes ao ser humano. De uma forma filosófica, pode


ser olhado como uma forma de crescimento, algo necessário para a
compreensão da capacidade do ser humano e sua conseqüente evolução. Está
presente em todas as pessoas e, portanto, presente em todos os processos,
máquinas, empresas, órgãos públicos, igrejas, religiões, etc, etc, etc. O erro é
um fato indiscutível na vida e a sua compreensão pode contribuir para que
possamos atingir um estado de consciência que nos permita compreender
melhor a vida, nossas tarefas diárias, tornando nossa jornada mais simples,
eficaz e feliz. Conhecer erros é tomar posse da verdade.

“Uma coisa é demonstrar a um homem


que ele está errado, outra é colocá-lo
de posse da verdade.”

J. Locke 1632-1704

Segundo Cohen (1999), farmacêutico com enorme experiência em


administração hospitalar e presidente do Institute for Safe Medication Practices,
a 30 anos atrás não se falava em erros em administração de medicamentos. O
erro era considerado uma fatalidade, algo inerente e inevitável na busca da
saúde do paciente. Ninguém quantificava os erros, ninguém os classificava e
principalmente ninguém reconhecia a imensa oportunidade de aprender e
melhorar nossos processos, procedimentos e, consequentemente a nossa
atuação na promoção da saúde, que a compreensão dos erros podia nos
trazer.
O mesmo autor, estudando erros com medicamentos a nível hospitalar,
propôs, com o objetivo de fortalecer o uso seguro de medicamentos, que os

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profissionais de saúde devem considerar cinco pontos fundamentais: o


paciente correto, o fármaco correto, a dose correta, a via correta e o horário
correto. Podemos, em termos de farmácia magistral, ainda acrescentar a forma
farmacêutica correta.
Por outro lado, Leape et al., estudando reações adversas de
medicamentos a nível hospitalar, identificou algumas prováveis causas de erros
com medicamentos:

* pouco conhecimento sobre o fármaco


* pouco conhecimento sobre o paciente
* violação das regras
* lapsos de memória
* erros de transcrição
* falha em conferir a identificação do fármaco
* falha em conferir a dose
* Armazenamento e dispensação inadequadas
* erros na preparação dos medicamentos
* baixa padronização

Estes dados foram publicados em 1995, ou seja, aproximadamente 11


anos atrás, em uma das revistas científicas mais respeitadas da área médica o
Journal of American Medical Association (JAMA). Qualquer semelhança com
os erros observados no setor magistral não é mera coincidência.
Bertollo (2006) em seu projeto de pesquisa para obtenção do grau de
mestre na Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
(UFMG) denominado “O Processo Magistral em Farmácias com Manipulação
do Estado do Espírito Santo em Cumprimento à Legislação Específica do
Setor” faz um levantamento corajoso e importante dos erros magistrais. Este
projeto, que recomendei como relevante, poderá nos fornecer dados que nos
permita compreender e, assim, buscar soluções para o setor magistral
brasileiro. Portanto, muitos dos exemplos aqui apresentados estão sendo
discutidos no referido projeto.
O setor magistral foi colocado em uma posição extremamente
desconfortável pela pesquisadora da Escola Nacional de Saúde Pública Ana

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Célia Pessoa da Silva ao questionar qual o verdadeiro espaço dos


medicamentos manipulados na oferta terapêutica nacional (ANIVSA, 2006).
Esta posição é corroborada e endurecida pelo Instituto Nacional de Controle de
Qualidade em Saúde (INCQS/Fiocruz), a Escola Politécnica em Saúde Joaquin
Venâncio (EPSJV/FIOCRUZ) e a Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ) que
demonstram a clara intenção de restringir a atividade farmacêutica magistral.
Dada a sua importância transcrevo parte do texto do manifesto:

Atualmente são raros os casos de excepcionalidade em que a


manipulação poderia ser ética e tecnicamente justificada,
sendo desejável a análise criteriosa dessas excepcionalidades
pelos órgãos de vigilância e de classe. Excepcionalidade à
parte, não se justificaria, inclusive, a produção de
medicamentos de uso continuado em farmácias magistrais, tais
como anti-hipertensivos, anti-arrítimicos, anticonvulsivantes,
hormônios e outros, assim como a associação de
medicamentos em doses fixas não previamente testadas e
aprovadas... As razões que fundamentam a recomendação
acima dizem respeito a limitações de qualidade dos
medicamentos elaborados de forma magistral que, em
decorrência da própria escala (personalizada ou
individualizada) de produção, não alcança – nem pode alcançar
– os padrões de qualidade que hoje a ANVISA exige dos
medicamentos produzidos em escala industrial. Resultados de
análises do INCQS-FIOCRUZ e de outros laboratórios têm
repetidamente constatado esse fato. Não se trata apenas das
deficiências de farmácias de manipulação que não seguiram
“as Boas Práticas”, mas de uma inviabilidade técnica (ANVISA,
2006)

Antes de sermos tomados pelo ódio devemos fazer uma reflexão das
causas que conduzem pesquisadores de reconhecida excelência, de
instituições públicas altamente reconhecidas, com larga experiência em saúde
pública, mas com nenhum conhecimento dos processos magistrais, a tecer
comentários de tamanha gravidade e de enorme impacto sócio–econômico na
sociedade brasileira. Façamos uma breve reflexão através dos exemplos
abaixo.
Em setembro de 2003, foi registrado um caso de óbito de uma criança
de doze anos em Brasília – Distrito Federal que utilizou medicamento
manipulado contendo em sua formulação associação de zinco, aminoácidos e
clonidina, sendo este último fármaco com indicação para o estímulo do
crescimento em crianças de baixa estatura. O laudo de análise do produto em

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questão fornecido pelo INCQS – Instituto Nacional de Controle de Qualidade


em Saúde, revelou um teor cem vezes maior ao daquele prescrito pelo médico
(BERTOLLO, 2006). A pergunta que devemos fazer é: qual é o real problema
neste caso? Resposta: hiperdosagem. A segunda pergunta que devemos fazer
é qual a causa deste problema? Resposta: ausência de diluição geométrica de
fármacos de baixa dosagem ou fármacos potentes.
Assim, em função deste fato, foi publicada em 2003 pela Anvisa, após
ampla e calorosa discussão, a Resolução da Diretoria Colegiada – RDC n0 354,
específica para a manipulação de fármacos com baixo índice terapêutico, isto
é, aqueles cuja dose letal está próxima da dose terapêutica. Esta resolução
traz dois pontos que merecem destaque: a) o uso do perfil de dissolução como
ferramenta para a possível prevenção do problema; b) a definição em norma de
um procedimento básico de farmacotécnica (diluição geométrica). No primeiro
caso serve muito mais como uma barreira tecnológica do que uma efetiva
ferramenta de prevenção e solução do problema já que o erro não está ligado a
biodisponibilidade. No segundo a demonstração clara da fragilidade dos nossos
meios de transmitir e absorver o conhecimento. No meu entendimento isto
demonstra o grande abismo do nosso país: uma educação de baixíssima
qualidade, distante da realidade e, em termos de educação superior, para uma
pequena parcela da sociedade. É como se o conhecimento estivesse
aprisionado e não se propagasse pela sociedade.
Para demonstrar que resolver problemas é preciso estar acima dos
preconceitos e, essencialmente, é necessário conhecimento, relato o caso
seguinte: em agosto de 2005, na cidade de São Gabriel no Rio Grande do Sul,
foi relatada a ocorrência de três óbitos onde os indícios apontaram como
motivo mais provável para uma intoxicação com colchicina, em virtude de um
erro de dosagem em sua manipulação. Anterior a este caso, já existia a
constatação de outros dois, também com vítimas fatais, ocorridos no Distrito
Federal, em abril de 2005, quando um casal ingeriu medicamento manipulado
com teor de colchicina 59 vezes além do valor prescrito, e o outro em Itabuna
no estado da Bahia, no ano de 2004, com mais três vítimas fatais (BERTOLLO,
2006). Podemos repetir: qual é o real problema neste caso? Resposta:
hiperdosagem. A segunda pergunta que devemos fazer é qual a causa deste
problema? Resposta: ausência de diluição geométrica de fármacos de baixa

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dosagem ou fármacos potentes. Aqui, surge outra pergunta: Por quê aconteceu
novamente? Resposta: porque a colchicina não estava contemplada na RDC
354. Estes fatos motivaram a inclusão da colchicina na RDC 354. E isto
corrobora o estudo de Leap et al. que demonstra que uma das causas de erros
medicamentos é o baixo conhecimento sobre o fármaco.
Problemas com desvio da qualidade em produtos manipulados não são
exclusividade de nosso país. No Texas – Estados Unidos da América, uma
criança de 05 anos recebeu uma dose de clonidina de 50 mg. Neste caso foi
solicitado o preparo de uma suspensão oral de 0,05mg/5 mL. A análise do
produto revelou uma concentração de 9,78 mg/mL ou seja, 978 vezes a
concentração descrita no rótulo (ROMANO, 2001; BERTOLLO, 2006).
Na Espanha uma mulher de 42 anos deu entrada no hospital
apresentando um quadro de dor abdominal, náuseas, vômitos, febre de até
400C, mal-estar generalizado entre outros sintomas. Foi feita uma dosagem de
T3 cuja concentração sérica estava no patamar de 575,22 nmol/l. Constratando
com valores de referência entre 1,1 e 2,9 nmol/l. O paciente evoluiu para alta
hospitalar. Acredita-se que o paciente tenha ingerido cápsulas contendo 5 mg
de T3 e não 25 mcg como prescrito (MAGLIA, 2003; BERTOLLO, 2006).
Novamente podemos perguntar: qual é o real problema neste caso?
Resposta: hiperdosagem. A segunda pergunta que devemos fazer é qual a
causa deste problema? Resposta: ausência de diluição geométrica de
fármacos de baixa dosagem ou fármacos potentes. Podemos refletir:

*os erros citados acima são graves? Sim, pois envolveram óbitos ou com
alta possibilidade de lesar os pacientes.
*são difíceis de serem solucionados? Não, pois envolvem
conhecimentos básicos de farmacotécnica.

É interessante mencionar que Cohen & Kilo (1999) estudaram 156


hospitais nos Estados Unidos da América e constataram que os medicamentos
potencialmente perigosos ou medicamentos de alto risco, como por exemplo os
de baixo índice terapêutico (BIT), estavam envolvidos na maioria dos eventos
fatais provocados por medicamentos. Interessante! Mais uma semelhança com
o setor magistral. Será porquê?

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Monitoramento dos Processos Magistrais

É freqüente o relato de casos de erros em medicamentos, seja nos


jornais ou no website da Anvisa. Um fármaco que sempre me chama a atenção
é a velha e extremamente questionado dipirona. Fico pensando! Este fármaco
é tão ruim mesmo? Não acho que tenhamos conhecimento suficiente sobre o
mesmo para responder a esta pergunta. Sabemos fabricar este medicamento
que é campeão de vendas no Brasil? Recentemente, um ex-aluno deixou seu
cargo de farmacêutico em uma indústria farmacêutica e foi fazer seu mestrado
em tecnologia farmacêutica com o fármaco dipirona. Me surpreendi! Voltei às
minhas reflexões e não consigo me lembrar de um professor falando de
fabricação de dipirona na universidade ou separando fármaco estáveis de
fármacos instáveis. Será que tantos problemas com este fármaco não reside na
ausência de conhecimentos básicos? Portanto, erros com medicamentos não
são uma exclusividade das farmácias magistrais, são inerentes aos
medicamentos, seus processos produtivos, de armazenamento, dispensação,
interação com os organismos vivos e tantos outros fatores.
Neste momento, é importante destacar o Código de Ética da Profissão
Farmacêutica no seu Capítulo I, Art. 2o : “O farmacêutico atuará sempre com o
maior respeito à vida humana e liberdade de consciência na situações de
conflito entre a ciência e os direitos fundamentais do homem, mantendo o
princípio básico de que o homem é o sujeito através do qual se expressa a
totalidade única da pessoa”
O fato do processo de produção de um medicamento manipulado
constituir-se em algo complexo, envolvendo várias áreas do conhecimento,
torna a sua verificação atividade complexa e lenta. Os diversos quesitos
envolvidos nesta atividade vão desde o gerenciamento e administração até
aqueles mais específicos dos processos produtivos e de controle de qualidade.
(FOCO, 2005)
Sem conhecimento torna-se impossível resolver os problemas, ficamos a
deriva no mar dos preconceitos, das proibições, das normas proibitivas e do
poder do capital. Quem mais perde? Nós mesmos. A SOCIEDADE!
Assim, é urgente que o setor magistral tenha consciência dos seus
erros, desenvolva a capacidade de entendê-los, seja capaz de buscar medidas
corretivas, preventivas e educativas e demonstrar claramente à sociedade toda
a sua real capacidade de contribuir com a saúde pública brasileira.

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Monitoramento dos Processos Magistrais

4 MONITORAMENTO, PROCESSOS E CONTROLE DE PROCESSOS

Inicialmente algumas definições extraídas do Dicionário da Língua


Portuguesa: (HOLANDA, 2003)
 Monitorar: Acompanhar e avaliar (dados fornecidos por
aparelhagem técnica)
 Monitoramento (monitorar + mento): monitoração
o Mento: ação ou resultado de ação
 Monitoração: Ato ou efeito de monitorar; monitoramento,
monitorização.
 Monitorização: Ato ou efeito de monitorar; monitoração;
monitoramento.
 Monitorizar: monitorar.

Em termos práticos, monitorar é acompanhar todo o processo de


elaboração do produto em todas as suas fases, desde avaliação crítica da
receita, aquisição das matérias-primas segundo especificações técnicas, até a
sua dispensação ao paciente e ao longo do seu prazo de validade. Mas o que é
processo e como fazer o controle de processo?

4.1 Processo e controle de processo:

Sempre que algo ocorre (efeito, resultado, fim) existe um conjunto de


causas (meios) que podem ter influenciado. Portanto, Processo é um conjunto
de causas que provoca um ou mais efeitos. O controle de processo é a
compreensão do relacionamento causa-efeito e esta compreensão irá criar as
pré-condições para que cada funcionário da empresa possa assumir suas
próprias responsabilidades. As organizações são coleções de processos de

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diferentes tipos. Cada processo, por sua vez, pode desempenhar funções
específicas. (CAMPOS, 1992; GONÇALVES, 2000)
Humphrey (2006) define processos como um conjunto definido de
passos para a realização de uma tarefa. Um processo definido, é aquele que é
descrito suficientemente em detalhes de forma que possa ser consistentemente
usado.
Cada processo pode ter um ou mais resultados (efeitos, fins). Para que
se possa gerenciar de fato cada processo é necessário medir (avaliar os seus
efeitos). Os itens de controle de um processo são índices numéricos
estabelecidos sobre os efeitos de cada processo para medir sua qualidade
(CAMPOS, 1992).
O significa controlar? Porque controlar? Conformidade aos padrões dos
compêndios como base única para julgar a qualidade de uma forma final de
dosagem pode conduzir a conclusão errônea. A qualidade dos medicamentos
não pode ser garantida simplesmente por sua análise. A qualidade dos
medicamentos só pode ser garantida por um controle muito rigoroso durante
todas as etapas de sua produção. A qualidade dos medicamentos se fabrica
antes de ser controlada (PINTO, 2000; BOTET, 2006).
Partindo de um exemplo da aviação citado pelo professor Falconi
(CAMPOS, 1992) vamos contextualizar a gestão de processos para a farmácia
magistral.
Imagine uma nova farmácia magistral. Um item fundamental a ser feito
é o planejamento do processo magistral, que inclui as várias metas e vários
procedimentos-padrões de manipulação.
Vários medicamentos são produzidos diariamente sem dificuldades
cumprindo os procedimentos-padrões. No entanto, certo dia um paciente é
internado por hiperdosagem de Alprazolan. Ocorreu um desastre. Foi
localizado um problema.
Normalmente, quando ocorre um problema desta natureza devemos
procurar qual foi a causa que provocou a hiperdosagem (resultado indesejável,
não-conformidade). Partir de um resultado e procurar uma causa entre várias é
conduzir uma análise de processo.
Concluída a análise do processo e localizado a causa fundamental (a
raiz do problema, neste caso o uso do fármaco puro, a matéria prima, ou

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Monitoramento dos Processos Magistrais

ausência do uso de diluídos, ausência de diluição geométrica), é determinado


um novo procedimento de manipulação de fármacos de baixa dosagem, de tal
forma a garantir que a causa localizada seja evitada: Ação: todo fármaco de
baixa dosagem deve ser primeiramente diluído geometricamente, a matéria
prima deve ser segregada do produto diluído, ficando sob a responsabilidade
do farmacêutico. Quando se introduz um novo procedimento de manipulação
de fármacos de baixa dosagem, está sendo conduzida uma padronização.
Finalmente são estabelecidos pontos de controle com seus itens de
controle de tal forma a confirmar que os novos procedimentos estão sendo
cumpridos e garantir que nunca mais ocorrerá uma hiperdosagem. O desastre.
Isto equivale a estabelecer itens de controle do processo: peso médio com
coeficiente de variação, teor do fármaco, uniformidade de conteúdo, etc) e suas
metas, para evitar problemas: Coeficiente de variação menor ou igual a 5%,
teor do fármaco entre 90 a 110%, uniformidade de conteúdo com coeficiente de
variação igual ou inferior a 6%, etc.
Estas são as bases do controle. Manter sob controle é saber localizar o
problema, analisar o processo, padronizar e estabelecer itens de controle de tal
forma que o problema nunca mais ocorra. Na verdade o que foi descrito acima
é simplesmente o giro do ciclo de PDCA (P = Plan ou Planejar; D = Do ou
Fazer, executar; C= Check ou conferir, avaliar; A = Act ou Agir, corrigir,
prevenir) ou ciclo de Deming, que popularizou esta técnica após suas 14
palestras no Japão, em junho de 1950.
É importante ressaltar, que um dos principais motivos da revisão
detalhada da família ISO 9000 pelo Comitê Técnico 176 foi promover a adoção
de abordagem de processo para a gerência de uma organização na sua
cláusula 8.2.3: Medição e Monitoramento de Processos diz:

A organização deve aplicar métodos adequados para


monitoramento e, quando aplicável, para medição dos
processos do sistema de gestão da qualidade. Estes métodos
devem demonstrar a capacidade dos processos em alcançar os
resultados planejados. Quando os resultados planejados não
são alcançados, devem ser efetuadas as correções e
executadas as ações corretivas, como apropriado, para
assegurar a conformidade do produto.

17
Monitoramento dos Processos Magistrais

Conceituou-se acima o lado técnico dos processos, seu controle e


monitoramento. No Japão, como relata o professor Falconi, o conceito de
controle é maslowniano, pois toma como princípio a idéia de que o homem tem
uma natureza boa. As pessoas são inerentemente boas e sentem satisfação
por um bom trabalho realizado. Quando um problema ocorre, não existe
culpado! Existem causas que devem ser buscadas por todas as pessoas da
empresa de forma voluntária (CAMPOS, 1992; MASLOW, 1970). Este é um
ponto fundamental. Precisamos parar de culpar as pessoas, os funcionários, o
governo e sei lá mais quem possa ser lembrado. Precisamos trabalhar para
resolver os problemas e para tanto, temos que identificar os problemas,
buscar a sua causa e, assim, propor o melhor jeito de executar
(padronização) um determinado produto, processo ou serviço.
Dentro deste contexto, é fundamental citar alguns dos 14 Princípios de
Deming: (DEMING, 1990)

 melhorar sempre e constantemente o sistema de produção e


de serviços;

 instituir o treinamento e o re-treinamento;

 instituir a liderança;

 afastar o medo;

 remover as barreiras ao orgulho da execução;

 instituir um sólido programa de educação e re-treinamento.

Olhando alguns dos princípios de Deming, seu ciclo chamado PDCA e


os problemas com medicamentos magistrais; percebemos que uma das
ferramentas centrais na busca da qualidade magistral é a educação. Para que
nossos processos sejam seguros é preciso definição clara dos mesmos. Mas
nada terá efeito se o ser humano envolvido nos processos não estiver
consciente da importância da execução correta. Por isso costumo dizer que
indicadores sem educação é desperdício de dinheiro. É melhor não fazer. Não
tem estatística que dê jeito na falta de conhecimento. Abaixo um provérbio
chinês para refletirmos:

18
Monitoramento dos Processos Magistrais

“Se você deseja um ano de prosperidade, cultive grãos.


Se você deseja dez anos de prosperidade, cultive árvores.
Se você deseja cem anos de prosperidade cultive gente”( MORAES, 2006)

4.2 Monitoramento analítico de processos magistrais (MAPM)

As empresas que fazem controles inteligentes aplicam estatísticas,


conhecimento sobre os produtos farmacêuticos e cosméticos, processos e
legislação. Geram economia com a aquisição de matérias-primas conforme
especificações pré-estabelecidas, economia com treinamento e
conscientização de seus funcionários, utilizando adequadamente os itens de
controle ou indicadores analíticos de produtos, equipamentos, superfícies e
manipuladores com todo um trabalho nas diferentes fases dos processos.
Considerando que o tema MAPM é tão amplo quanto o número de
formulações magistrais que possam existir, discutiremos alguns itens que
possam ilustrar na prática o que é monitoramento analítico dos processos
magistrais e como aplica-lo. É fundamental o conhecimento básico em gestão
da qualidade, estatística, controle de qualidade físico-químico e microbiológico.

4.2.1 Estabelecendo o Macro-fluxo Magistral

Para iniciar a implantação do Monitoramento dos Processos Magistrais é


de fundamental importância estabelecer o macro-fluxo da farmácia magistral,
procurando compreender o que fazemos enquanto empresa magistral. Partindo
do conhecimento dos riscos inerentes aos fármacos e suas formas
farmacêuticas, levantar as atividades-chave. Estas atividades estão
diretamente relacionadas aos processos críticos. Estes são os mais
importantes, merecem maior atenção e precisam ser documentados. Um
exemplo de processo crítico é o que tenho citado repetidamente neste texto e o
responsável pelos desastres com medicamentos magistrais que conduziram a
óbito: manipulação de fármacos de baixo índice terapêutico. O macro-fluxo é
item indispensável no Manual da Qualidade. Abaixo apresento uma sugestão
de macro-fluxo dos processos magistrais.

19
Monitoramento dos Processos Magistrais

CLIENTES VENDA
AVALIAÇÃO TECNICA
MEDIÇÃO E Receita médica
MONITORAMENTO ou Pedido
Necessidade de PRODUÇÃO
compra
CONTROLE DE DISPOSITIVOS DE
MEDIÇÃO E MONITORAMENTO
SEMI-SOLIDOS FORMAS
E LÍQUIDOS SÓLIDOS MOLDADAS
AQUISIÇÃO
FORNECEDORE Pesagem Pesagem Pesagem
INSPEÇÃO E Qualificação Diluição Diluição
MONITORAMENTO
EM Dissolução / Trituração/ FUSÃO
MATERIAS-PRIMAS Matérias-primas Dispersão Tamisação
E EMBALAGENS
e Insumos
Disper. Dissol.
Envase Envase (pó)
ARMAZENAMENTO E Encapsulação
Modelagem
PRESERVAÇÃO
IDENTIFICAÇÃO
E
RASTREABILIDADE
Recebimento Distribuiçã Conferência Conferência Conferência

INSPEÇÃO E
MONITORAMENTO
Fracionamento
EM
PRODUTOS
Produto Acabado
Armazenamento

CONTROLE DE NÃO
DISPENSAÇÃO
CONFORMIDADES E
RECLAMAÇÃO DE CLIENTES ATENÇÃO FARMACÊUTICA

ANALISE CRITICA PELA


DIREÇÃO
CLIENTES
PROCESSOS PRINCIPAIS SAÍDAS DOS PROCESSOS PARA MEDIÇÃO E
MONITORAMENTO
RELACIONAMENTOS ATIVIDADES PROCESSOS DE PRODUÇÃO
INTERAÇÃO DAS ATIVIDADES DE PRODUÇÃO
ENTRADAS DOS PROCESSOS PONTOS DE
INTERAÇÃO DOS PROCESSOS

Figura 1 – Macro-fluxo dos processos magistrais

4.2.2 Análise crítica da receita

No macro-fluxo acima, definimos a avaliação crítica da prescrição ou


receita médica como um processo principal que deve ser executado pelo
farmacêutico, como definido pela RDC N0 33, item 4.1.2.4 letra e. Para isso, é
essencial seguir alguns critérios técnicos, como por exemplo:

 racionalidade da prescrição;
 propriedades físico-químicas dos fármacos e possíveis
incompatibilidades;
 risco toxicológico;
 dose correta
 conhecimento do paciente e as prováveis incompatibilidades
paciente-fármaco ou paciente-excipiente;
 via de administração;

20
Monitoramento dos Processos Magistrais

 formulação magistral e o conhecimento técnico de executa-la;


 quantidade dispensada e prazo de validade;
 direito do paciente – informações importantes quanto ao
medicamento e a terapêutica utilizada.

4.2.3 Estabelecer as especificações das matérias-primas (fármacos e


excipientes)

No macro-fluxo o processo de aquisição é considerado como um


processo principal já que, basicamente, todos os outros processos de
manipulação magistral depende da qualidade dos insumos farmacêuticos
adquiridos. O primeiro passo para uma aquisição correta é a determinação
exata das especificações.
Devem ser estabelecidos critérios farmacopéicos de acordo com
Resolução da Diretoria Colegiada RDC 79, de 11 de abril de 2003 e alterada
em 2006 para incluir a Farmacopéia Portuguesa. São os chamados métodos
normalizados. Abaixo transcrevo o Art. 1o e 2o da RDC 79:

Art. 10 Na ausência de monografia oficial de matéria-


prima, formas farmacêuticas, correlatos e métodos gerias
inscritos na Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada
monografia oficial, última edição, de um dos seguintes
compêndios internacionais:
Farmacopéia Alemã
Farmacopéia Americana e seu Formulário Nacional
Farmacopéia Britânica
Farmacopéia Européia
Farmacopéia Francesa
Farmacopéia Japonesa
Farmacopéia Mexicana

Art. 2º À Comissão Permanente de Revisão da


Farmacopéia Brasileira, da Agência Nacional de Vigilância
Sanitária, caberá apreciar os casos em que ocorrerem
demanda ou litígio em relação a discrepância de
resultados entre métodos analíticos de insumos ou
produtos farmacêuticos.

Na ausência de monografias farmacopéicas, sugerimos utilizar literatura


científica especializada e/ou certificado de fornecedor qualificado.

21
Monitoramento dos Processos Magistrais

4.2.4 Controle de Qualidade de Matérias-Primas

A RDC N0 33, de 19 abril de 2000 define como controle de qualidade:


conjunto de operações (programação, coordenação e execução) com o objetivo
de verificar a conformidade das preparações com as especificações
estabelecidas. Também, tornou obrigatório a realização de testes básicos e
faculta a terceirização do teor e testes microbiológicos.

4.6.2.7. As matérias-primas devem ser analisadas,


no seu recebimento, efetuando-se, no mínimo, os testes
abaixo, respeitando-se as suas características físicas,
mantendo-se os resultados por escrito:
a) caracteres organolépticos
b) solubilidade
c) pH
d) peso
e) volume
f) ponto de fusão
g) densidade
h) avaliação do laudo de análise do
fabricante/fornecedor

Para destacar a importância de implantação do controle de qualidade na


farmácia magistral, podemos considerar o caso da vitamina B12, um
suplemento alimentar, e a coenzima Q10, um cardiotônico. Enquanto o primeiro
se constitui como um fármaco barato (R$70,00/Kg) o segundo é um fármaco de
alto valor agregado (R$29.000/Kg). Estes fármacos apresentam praticamente a
mesma descrição organoléptica e solubilidade semelhante, mas faixas de fusão
completamente distintas: 280o C para vitamina B12 e 480 C para a coezima
Q10. O ensaio de ponto de fusão passa a ser de suma importância para a
caracterização da matéria prima, ensaio este que pode ser realizado na própria
farmácia.
Assim, é perceptível a imensa importância das especificações das
matérias-primas bem como seu controle de qualidade interno e terceirizado
tanto para qualificar o fornecedor como para garantir a qualidade do produto
manipulado. Para demonstrar como este fato tem prejudicado o setor magistral,
transcrevo parcialmente abaixo o texto da assessoria de imprensa da Anvisa

22
Monitoramento dos Processos Magistrais

de 10 de julho de 2006 que faz referência às inspeções sanitárias da Anvisa no


estado de Goiás e que deverá ser realizada em todo o Brasil.

Anvisa autua 55% das farmácias fiscalizadas


em Goiás

As principais irregularidades encontradas foram:


ausência de especificações para as matérias-primas
utilizadas na manipulação (34%), inexistência de análise
de controle de qualidade de matérias-primas (13%) e
ausência de fornecedores qualificados (72%).

Inspeção realizada pela Agência Nacional de


Vigilância Sanitária (Anvisa) nas farmácias de
manipulação de Goiás resultou na suspensão de toda a
manipulação de medicamentos em 32% dos
estabelecimentos. Do total de 53 farmácias
inspecionadas, 29 (55%) foram autuadas.

4.2.5 Avaliação do Certificado de Análise do Fornecedor

Uma vez estabelecidas as especificações técnicas dos insumos a serem


adquiridos, é importante no recebimento confrontar as fichas de especificações
técnicas com o certificado de análise do fornecedor, servindo também como
parâmetro para a qualificação dos fornecedores. A RDC N0 33 determina:

4.6.2.4. Os diferentes lotes de matérias primas devem


vir acompanhados dos respectivos Certificados de Análise
emitidos pelo fabricante / fornecedor.

4.6.2.5. Os Certificados de Análises devem ter


informações claras e conclusivas, com todas as especificações
acordadas com o farmacêutico, datados, assinados e com
identificação do responsável técnico com o respectivo número
de inscrição no seu Conselho Profissional correspondente.

4.6.2.6. Os Certificados de Análise devem ser avaliados


para verificar o atendimento aos parâmetros oficialmente
aceitos.

4.2.6 Embalagem e Rotulagem como Fator de Risco em Medicamentos


Magistrais

23
Monitoramento dos Processos Magistrais

Não é pouco provável que cada um de nós, temos comprado algum


produto errado em função da similaridade das embalagens ou dos nomes entre
o item que desejávamos comprar e um outro item. Não é por acaso que o
rótulo da coca-cola é vermelho e o da coca-cola light é prata. A coca-cola é a
coca-cola.

Em medicamentos embalagens semelhantes e nomes semelhantes


podem provocar desastres fatais. Erros são induzidos pela familiaridade com
procedimentos e materiais. Nós geralmente vemos o que nos é familiar ou o
que desejamos ver, no lugar do que realmente é. Os erros normalmente
ocorrem quando a informação aparece em uma posição obscura no rótulo ou
quando escrito com letras muito pequenas. (COHEN, 1999)

Para preparar uma fórmula magistral, os técnicos são responsáveis por


selecionar o fármaco correto e produzir uma unidade farmacêutica com a dose
correta. Eles o fazem pegando uma embalagem e lendo um rótulo para
posterior manipulação. Assim, seria importante que este profissional fosse
treinado para ler um rótulo pelo menos três vezes e que seja conscientizado da
grande importância deste procedimento. Em um mundo cada vez mais rápido,
realizar uma tarefa cuidadosa por uma pessoa cuidadosa está se tornando
cada vez mais difícil. Portanto, não é raro, erros com medicamentos
provocados por embalagens e rotulagens inadequadas.

Um dos exemplos mais marcante é o uso incorreto de cloreto de


potássio injetável em hospitais que tem sido responsável por várias mortes em
muitos países. A indústria farmacêutica tem alterado seus rótulos e tampas a
fim de aumentar a segurança na administração deste medicamento. Contudo,
se observarmos alguns injetáveis vamos perceber que sua rotulagem é
precária, sendo que um dos fatores que contribuem para este fato é o excesso
de informações exigidas pela legislação vigente

Na farmácia magistral não é diferente. Se observarmos os erros fatais


com medicamentos manipulados discutidos neste texto, podemos sugerir que
uma das causas deste problema seja a rotulagem de matéria-prima (fármaco
puro) e a rotulagem do fármaco diluído. A recomendação, para fármacos de
baixo índice terapêutico, que a matéria–prima seja rotulada adequadamente e

24
Monitoramento dos Processos Magistrais

segregada do fármaco diluído, advém deste fato: RDC N0 354, ítem 4.1.3.
Armazenamento - em local distinto, de acesso restrito, sob guarda do
farmacêutico, com especificação de cuidados especiais de armazenamento
que garantam a manutenção das suas especificações e integridade.

Por outro lado, erros magistrais não fatais podem ocorrer e talvez sejam
mais comuns que imaginemos. Estes são provavelmente provocadas pela
similaridade dos nomes dos fármacos, como por exemplo: cloridrato de
sibutramina em lugar de cloridrato de sertralina; itraconazol no lugar de
lanzoprazol; medazepan no lugar de midazolan; digitoxina no lugar de digoxina;
cloroquina no lugar de hidroxicloroquina, etc.

3.2.7 Produto Acabado

São etapas fundamentais para que se possa produzir um medicamento


magistral seguro:

Padronizar os excipientes: serão definidos de acordo com a literatura


especializada e de acordo com as particularidades do setor magistral;

Padronizar o método de mistura e homogeneização dos pós:


recomendamos o uso de grau e pistilo para executar a mistura dos pós e
posterior tamização para homogeneização do tamanho de partícula.
Verificar a necessidade de diluição geométrica. Contudo, seja qual for o
método escolhido é fundamental que o mesmo seja eficaz. A eficácia, como
descrito anteriormente, pode ser entendida como a capacidade de executar
uma determinada tarefa de maneira a atingir os objetivos estabelecidos.

Padronizar o método de preparações das cápsulas (manipulação por


nivelamento): Após a seleção placa encapsuladora correspondente ao
tamanho da cápsula, o pó, fórmula previamente pesada, triturada e
homogeneizada, será vertido gradualmente sobre a placa com as cápsulas
vazias abertas. Espalhar cuidadosamente com a ajuda da espátula, o pó
sobre a placa até que o conteúdo esteja uniformemente distribuído entre as

25
Monitoramento dos Processos Magistrais

cápsulas. Bater a placa sobre a bancada de maneira ritmada, na vertical e


não angulada, para que os pós se acomodem facilmente, quando
necessário, usar o socador para acomodar os pós que excedam
minimamente a capacidade da cápsula. Em seguida distribui-se de maneira
uniforme entre as cápsulas o restante do pó.

Verificação da performance dos excipientes:produzir um lote de 120


unidades e verificar a performance através de perfil de dissolução.
Atualmente, este item é exigido somente para fármacos de baixo índice
terapêutico, incluindo agora a colchicina, de acordo com a RDC N0 354.

Monitorar o processo magistral através dos parâmetros de controle de


qualidade (indicadores da qualidade dos processos magistrais): peso
médio incluindo o coeficiente de variação, teor, uniformidade de doses
unitárias por variação de peso e uniformidade de doses unitárias por
uniformidade de conteúdo.

Treinamento contínuo: em função dos resultados do monitoramento do


processo magistral estabelecer a periodicidade do treinamento dos
funcionários.

Descrição dos Parâmetros de Controle de Qualidade

Segundo a RDC N0 33:


A farmácia deve dispor de laboratório de controle de
qualidade capacitado para realização de controle em processo
e análise da preparação manipulada. É facultado à farmácia
terceirizar o controle de qualidade das matérias-primas e
preparações manipuladas, em laboratórios tecnicamente
capacitados para este fim, mediante contrato formal, para a
realização dos itens k) e L) acima referidos.
a)caracteres organolépticos;

b) pH;

c) peso médio;

d) friabilidade;

e) dureza;

26
Monitoramento dos Processos Magistrais

f) desintegração;

g) grau ou teor alcoólico;

h) densidade;

i) volume;

j) viscosidade;

k) teor do princípio ativo;

l) pureza microbiológica

A farmácia deve manter amostra de referência de cada


lote preparado, até 6 (seis) meses após o vencimento do
produto.

Determinação de peso em cápsulas duras (FBRAS IV)

Deve-se pesar individualmente 20 cápsulas e determinar o peso médio.


Pode-se tolerar variação dos pesos individuais em relação ao peso médio,
conforme indicado na tabela que segue.
Se uma ou mais cápsulas estiverem fora dos limites indicados, pesar 20
unidades individualmente, remover o conteúdo de cada uma e pesar
novamente. Determinar o peso médio do conteúdo pela diferença dos valores
individuais obtidos entre a cápsula cheia e a vazia. Pode-se tolerar, no máximo,
duas unidades fora dos limites especificados na tabela, em relação ao peso
médio, porém nenhuma poderá estar acima ou abaixo do dobro das
porcentagens indicadas.

Peso médio ou valor


Forma farmacêutica Limites de variação
nominal declarado
Até 300,0 mg + 10,0%
Cápsulas duras
Acima de 300,0 mg + 7,5%

É recomendável o uso dos indicadores estatísticos Desvio Padrão (DP)


e principalmente do Coeficiente de Variação (CV), já que os mesmos podem
ser usados como indicador de precisão dos processos (LEITE, 2002). Observe
os exemplos abaixo para verificar como o cálculo de peso médio acrescido do

27
Monitoramento dos Processos Magistrais

coeficiente de variação pode aumentar a segurança dos nossos processos


magistrais.
Tomamos como exemplo o gráfico abaixo de cápsulas de atenolol 50
mg. Observe como o processo é homogêneo que é demonstrado pelo
coeficiente de variação da ordem de 0,86%. Com certeza é um excelente
processo com maior capacidade de gerar um produto seguro

Gráfico de Conformidade de Pe s o M é dio


Cáps ulas de Ate nolol 50 mg
1 3 0 ,0 M EDIC xxxxx/06 (PM = 100,0 mg CV = 0,86%)

1 2 0 ,0

1 1 0 ,0
Peso/mg

1 0 0 ,0

9 0 ,0

8 0 ,0

7 0 ,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Un idade P esada

P e s o In di vi du a l Li m i te Ex te rn o In fe ri o r Li m i te In te rn o In fe ri o r

P e s o Mé di o Li m i te In te rn o S u pe ri o r Li m i te Ex te rn o S u pe ri o r

Por outro lado, podemos observar outro processo de obtenção da mesma


formulação atenolol 50 mg no segundo gráfico apresentado abaixo.

28
Monitoramento dos Processos Magistrais

Gráfico de Conformidade de Pes o Médio


13 0,0 Cáps ulas de Atenolol 50 mg
MEDIC xxxxx/06 (PM=10 0,0 mg CV = 10,2 6% )

12 0,0

11 0,0
Peso/mg

10 0,0

9 0,0

8 0,0

7 0,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Unidade P esada
Pe s o In di vi du al Li m i te Ex te rn o In fe ri o r Li m i te In te rn o In fe ri or

Pe s o Mé di o Li m i te In te rn o S u pe ri o r Li m i te Exte rn o S u pe ri or

Apesar deste processo cumprir com os requisitos farmacopéicos para


peso médio, ou seja, nenhuma cápsula fora dos limites superior e inferior de
10% do peso médio, é bastante claro que este processo é ruim e pode conduzir
a produtos inseguros. Este fato é indicado pelo coeficiente de variação igual a
10,26%. Como mencionado anteriormente, aqui estamos diante de um
problema. É necessário girar o ciclo de PDCA para identificarmos as causas
para este problema que podemos definir como a falta de homogeneidade no
enchimento das cápsulas. Desta forma, torna-se necessário fazer uma breve
introdução aos métodos estatísticos.

Breve introdução aos métodos estatísticos

A Estatística é um conjunto de métodos que, utilizando procedimentos


matemáticos, visa conhecer e descrever a realidade que nos cerca, analisar
seus fenômenos naturais e sociais e fornecer informações de apoio às
Ciências. A Estatística é uma das Matemáticas, assim como a Geometria, a
Trigonometria e o Cálculo Integral. A Estatística consiste em contar, medir,
classificar, relacionar, comparar, prever, testar e analisar os dados que
expressam as características desta realidade:
 Contar – é o processo matemático

29
Monitoramento dos Processos Magistrais

 Medir – medidas estatísticas: média, moda, desvio padrão, variância, etc.


 Classificar – colocar fenômenos e suas variáveis em classes ou ordenar
 Relacionar – correlação e interdependência
 Comparar – comparar grandezas
 Prever – cálculo de probabilidades como sistema de apoio às decisões
 Testar – verificar a eficiência do processo
 Analisar – a análise de dados pode conduzir à solução de problemas

O Método Estatístico

Abaixo, a ilustração do que é entendido como conjunto universo, ou


universo ou ainda, população. Trata-se de uma porção da realidade que nos
cerca, sobre a qual é feito nosso estudo. Nosso objetivo e conhecer este
conjunto, extrair dele informações que nos permitam tomar decisões,
comprovar ou rejeitar hipóteses, verificar a evolução de fenômenos, etc. Este
conjunto possui as seguintes características:
a) O conjunto universo, notado por , por definição possui um tamanho N
suposto infinito (N  ), ou seja, é constituído de incontáveis elementos;
Os elementos de um conjunto universo possuem pelo menos um atributo em
comum.

        
      
       
      
       
      
       
      
       
      
       
      

Figura 1
Exemplos de conjunto universo: todas as formulações da farmácia, as
formas farmacêuticas sólidas de uso oral, formas farmacêuticas líquidas de uso
oral, etc.
Todo este conjunto de dados pode ser processado, fornecendo
informações que descrevem a realidade que nos cerca. A coleta de dados é

30
Monitoramento dos Processos Magistrais

feita, principalmente, por três métodos: o Censo, o Levantamento e pelo


Método Estatístico. O Censo é um levantamento periódico em todo o
universo, o Levantamento é parecido com o censo, mas é realizado em um
subconjunto do universo chamado partição que seja representativo do
conjunto universo.

        
      
       
      
       
      
       
      
       
      
       
      
P A R T IÇ Ã O

Figura 2
O Método Estatístico consiste nas seguintes etapas:
a) os elementos são homogeneizados e sorteados conduzindo a uma
Amostra;

UNIVERSO
       
      
       
      
       
      
       
      
       
      
       
      
AMOSTRAGEM

 

AMOSTRA

Figura 3

b) a Amostra é muito menor que o universo e sobre ela podemos fazer


uma série de medidas chamadas Estatísticas tais como média,
desvio padrão, coeficiente de variação, etc.

31
Monitoramento dos Processos Magistrais

 
 ESTATÍSTICAS

Figura 4

c) A partir das Estatísticas podemos calcular os Parâmetros. A este


cálculo chamamos de Inferência Estatística que descreve o
conjunto universo.

É esta amostra que será usada para o Monitoramento Analítico dos


Processos Magistrais (MAPM), para que se saiba como está funcionando
cada processo na farmácia magistral.

Limites de variação de processos

Média aritmética – de uma forma geral pode ser definida como o total
das observações dividido pelo número de observações. Contudo, apesar de ser
a mais usada pode resultar em falseamento do resultado final. Considere os
exemplos abaixo. O primeiro um pequeno conjunto e o segundo conjunto um
pouco maior. (LEITE, 2002)

X=
 X 1  X 2  X 3  ...  Xn
n
4, 5, 6, 7, 8 Média = 6
2, 4, 6, 8, 10 Média = 6

Tomamos duas formulações hipotéticas geradas por dois processos


hipotéticos:
Formulação 1 (Processo 1)
201 204 200
203 202 207 Peso Médio = 204,33
209 206 207

32
Monitoramento dos Processos Magistrais

Formulação 2 (Processo 2)
151 154 150
153 202 257 Peso Médio = 204,33
259 256 257

Nos dois exemplos, percebemos que a média ou peso médio é igual.


Mas, s fizermos uma observação cuidadosa perceberemos que as amplitudes
nos conjuntos são totalmente diferentes.

Desvio Padrão e Coeficiente de Variação – a intenção ao se medir o


desvio padrão é buscar uma quantidade que meça a amplitude de variação em
torno da média, de um conjunto de medidas. Considerando os dois conjuntos
de medidas:

s
 ( Xi  X )2
n 1

4, 5, 6, 7, 8 Média = 6
Desvio Padrão (DP) = 1,58

2, 4, 6, 8, 10 Média = 6
Desvio Padrão (DP) = 3,16

A amplitude dos valores do segundo conjunto é o dobro da amplitude do


primeiro. Nesse caso, pode-se concluir que o segundo conjunto de medidas
varia duas vezes mais que o primeiro.
No outro exemplo que já estamos discutindo o conceito de média como peso
médio de uma dada formulação podemos observar:
Formulação 1 (Processo 1)
201 204 200
203 202 207
209 206 207
Peso Médio = 204,33 Desvio Padrão (DP)= 3,08

33
Monitoramento dos Processos Magistrais

Formulação 2 (Processo 2)
151 154 150
153 202 257
259 256 257
Peso Médio = 204,33 Desvio Padrão (DP) = 52,65

Assim, percebemos que o peso médio sozinho tem pouco valor. Lógico
que os limites inferiores e superiores estabelecidos pelas farmacopéias são
fundamentais, mas não mostra a variação e a extensão dos desvios em relação
à média, trabalhamos então com o Desvio Padrão.
Se observarmos os mesmos dados citados no primeiro exemplo e
aplicarmos o conceito de Desvio Padrão observaremos que o primeiro
conjunto varia s1 = 1,58 enquanto s2 = 3,16, mas a média é igual. No segundo
exemplo a variação é s1 = 3,08 na primeira formulação, enquanto na segunda
formulação é de s2 = 52,65, também neste caso o peso médio é igual.
Outro conceito importante em estatística é o Coeficiente de variação
(CV), também chamado de estimativa do Desvio Padrão Relativo. Este
indicador e muito utilizado para expressar a relação percentual da estimativa do
desvio padrão com a média dos valores obtidos:
s
C. V. =  100%
X

Podemos novamente utilizar os mesmos exemplos para entender o


grande potencial desta ferramenta estatística. Vejamos:

4, 5, 6, 7, 8 Média = 6
Desvio Padrão (DP) = 1,58 Coeficiente de Variação (CV) =
26,33%
2, 4, 6, 8, 10 Média = 6
Desvio Padrão (DP) = 3,16 Coeficiente de Variação (CV) =
52,66%
Aqui fica bastante claro que há uma enorme diferença entre um conjunto
e outro e esta diferença foi medida. O primeiro tem uma variação de 26,33% e
outro tem uma variação que é o dobro que é de 52,66%.

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Monitoramento dos Processos Magistrais

Podemos então passar para compreender esta ferramenta usando uma


formulação magistral hipotética que é o segundo exemplo:

Formulação 1 (Processo 1)
201 204 200
203 202 207
209 206 207
Peso Médio = 204,33 Desvio Padrão (DP)= 3,08
Coeficiente de Variação (CV) = 1,5%

Formulação 2 (Processo 2)
151 154 150
153 202 257
259 256 257
Peso Médio = 204,33 Desvio Padrão (DP) = 52,65
Coeficiente de Variação (CV) = 25,76%

É natural fazermos uma pergunta: nas duas formulações acima, qual foi o
melhor processo? É límpido que a resposta é a formulação 1 ou processo 1
com um Coeficiente de Variação igual a 1,5%. Assim, o CV é um fator
de definição da variabilidade que implicará em todos os processos produtivos.

Uma pergunta recorrente no setor magistral é quanto ao número de


cápsulas que devem ser utilizadas para se realizar o peso médio ou qual o
tamanho da amostragem. É óbvio que a amostragem deve ser representativa
do conjunto universo. Portanto a definição clara de um determinado processo e
seus elementos é fundamental para definirmos a amostragem deste mesmo
processo. Abaixo descrevo um exemplo que demonstra a importância dos
parâmetros de amostragem farmacopéicos.
Observe que na tabela abaixo foram feitas amostragens para se obter o
peso médio para a formulação de sertralina 150 mg com 06 (seis) cápsulas, 12
(doze) cápsulas e 20 (vinte) cápsulas. Podemos notar que os pesos médios
são semelhantes (163,85 mg; 164,53 mg e 165,13 mg). Contudo, os
coeficientes de variação começam em 9,47%, 7,14% e 5,46%. Portanto, um

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Monitoramento dos Processos Magistrais

processo que poderia ser classificado como ruim, em uma amostragem correta
poderá ser classificado como bom. Isto pode se tornar particularmente grave se
o coeficiente de variação for usado como indicador de desempenho do
manipulador podendo gerar desmotivação.

Tabela 1 - Peso Médio de Cápsulas de Sertralina 150 mg - Análise Estatística


Amostragem 1 Amostragem 2 Amostragem 3
145,50
151,60
152,80
153,80
159,60
161,90
164,30
164,90
145,50 165,20
151,60 165,90
152,80 166,00
153,80 166,40
159,60 166,50
161,90 169,00
145,50 171,70 171,70
151,60 172,00 172,00
152,80 172,20 172,20
174,50 174,50 174,50
179,00 179,00 179,00
179,70 179,70 179,70
Média 163,85 164,53 165,13
Desvio Padrão (DP) 15,51 11,75 9,01
Coeficiente de Variação (CV) 9,47 7,14 5,46

Determinação de uniformidade de doses unitárias em cápsulas duras

Método da Variação do Peso

Este método pode ser aplicado se o produto contiver 50 mg ou mais de


componente ativo, compreendendo 50% ou mais de um componente ativo, em
peso, da dose unitária da forma farmacêutica. Para determinar a uniformidade

36
Monitoramento dos Processos Magistrais

pelo método da variação do peso, separar, no mínimo, 30 unidades e proceder


conforme o exigido a seguir. Deve-se pesar individualmente 10 cápsulas.
Remover, cuidadosamente, o conteúdo e pesar as cápsulas vazias. Calcular o
peso líquido das cápsulas e, a partir do resultado do doseamento, descrito na
monografia individual, calcular o conteúdo do componente ativo de cada
cápsula, considerando distribuição homogênea do mesmo. Em caso de não
conformidade, testar com mais 20 unidades.
Na verdade, este método correlaciona o teor do fármaco obtido para o
homegeneizado do pó usado para fazer o peso médio e o peso individual de
cada cápsula. Exemplo: suponhamos para uma formulação de cápsulas de
difosfato de cloroquina 250 mg o peso médio seja 300,0 mg e que o teor
nelas encontrado seja exatamente 100,0 %. Por regra de três simples e direta,
aquela cápsula que porventura estiver pesando 285,0 mg terá um teor de
95,0% e aquela que estiver pesando 315 mg terá um teor de 105% e assim
será para as outras nove ou para as vinte unidades testadas em caso de não
conformidade.

Método da Uniformidade de Conteúdo

Este método é aplicado se o produto contiver fármaco em quantidade


menor que 50 mg. Este parâmetro descrito na Farmcopéia Brasileira IV edição
poderá ser alterado ou, a Anvisa exigirá a uniformidade de conteúdo para os
fármacos com dose igual ou inferior a 5 mg conforme a discussão da Consulta
Pública 31.
Para determinar a uniformidade de conteúdo, separar, no mínimo, 30
unidades e proceder conforme o exigido a seguir. Deve-se analisar
individualmente 10 cápsulas conforme metodologia para o doseamento. Em
caso de não conformidade, testar com mais 20 unidades.
Os critérios são os mesmos tanto para UDU por variação de peso como
para UDU por uniformidade de conteúdo: exceto quando diversamente
especificado na monografia individual, o produto passa o teste se a quantidade
de fármaco em 9 das 10 unidades testadas para a variação de peso estiver
situada entre 85,0% e 115,0% do valor declarado e nenhuma unidade estiver
fora da faixa de 75,0% a 125,0% do valor declarado e o CV de 10 unidades

37
Monitoramento dos Processos Magistrais

testadas for menor ou igual a 6,0%. Se 2 ou 3 unidades testadas estiverem fora


da faixa de 85,0% a 115,0% da quantidade declarada, mas não estiverem fora
da faixa de 75,0% a 125,0%, ou o CV for maior que 6,0%, ou se ambas as
condições forem observadas, testar mais 20 unidades. O produto passa no
teste se não mais que 3 das 30 unidades testadas estiverem fora da faixa de
85,0% a 115,0% do valor declarado e nenhuma unidade estiver fora da faixa de
75,0% a 125,0% da quantidade declarada e o CV para 30 unidades testadas
não exceder 7,8%.

Teor (Doseamento do Fármaco)

De acordo com o especificado em monografia individual. Este parâmetro


é de grande importância, pois pode nos auxiliar na verificação dos diferentes
processos, suas atividades e prováveis fatores que afetam os processos como
homogeneização, estabilidade, armazenamento, incompatibilidades, etc. É
importante que a farmácia use este parâmetro ao longo de 12 meses para ter
uma visão geral sobre todos os processos. No caso específico de cápsulas, é
recomendável verificar desde fármacos de baixa dosagem, de dosagem
intermediária até os fármacos de alta dose. Assim, é fundamental establecer os
fármacos marcadores dos processos, por exemplo: recomendamos fármacos
com dosagem usual abaixo de 50 mg (Ex: 5 mg; 10 mg; 25 mg; 40 mg, etc) e
fármacos acima de 50 mg (Ex: 50 mg; 80 mg; 150 mg; 250 mg; etc).
Recomendamos ainda fármacos de uso contínuo, baixo índice terapêutico e de
controle especial.

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Monitoramento dos Processos Magistrais

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AUTORIZAÇÃO PRÉVIA, POR ESCRITO DA ANFARMAG, POR MEIOS
ELETRÔNICOS, MECÂNICOS, FOTOGRÁFICOS, GRAVAÇÃO OU
QUAISQUER OUTROS”

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