RESUMO – DIFTERIA

Difteria é uma infecção aguda faríngea ou cutânea causada principalmente por

cepas toxigênicas do Corynebacterium diphtheriae e raramente por outros
Corynebacterium sp menos comuns. Os sintomas são infecções inespecíficas
de pele ou faringite pseudomembranosa, seguidas de dano de tecidos
miocárdico e nervoso, secundário à exotoxina. Um estado de portador
assintomático também existe. O diagnóstico é clínico e confirmado por cultura.
O tratamento é feito com antitoxina e penicilina ou eritromicina. A vacinação na
infância deve ser rotineira.

Toxina diftérica
Cepas de difteria infectadas por um betafago, que transporta o gene codificador
da toxina, produzem uma toxina potente. Essa toxina provoca inicialmente
inflamação e necrose de tecidos locais e, depois, danos ao coração, aos nervos
e, às vezes, aos rins.
A cepas não produtoras de toxinas de C. diphtheriae também podem causar
infecção nasofaríngea e, algumas vezes, doença sistêmica (p. ex., endocardite,
artrite séptica).

Epidemiologia e transmissão
Seres humanos são os únicos reservatórios conhecidos para C. diphtheriae. O
microrganismo é disseminado por

Gotículas respiratórias
Contato direto com secreções nasofaríngeas
Contato com lesões de pele infectadas
Fômites (raro)
O estado de portador é comum em regiões endêmicas, mas não nos países
desenvolvidos. A imunidade derivada de vacinação ou infecção ativa pode não
evitar que os pacientes se tornem portadores; mas a maioria dos pacientes que
é tradada adequadamente não se transforma em portadores. A maioria dos
pacientes tratados adequadamente não se torna portadora.
Pacientes com doença clínicas ou portadores assintomáticos podem transmitir a
infecção. Nos EUA, as taxas de incidência mais altas no passado foram
reportadas em estado com população importante de nativos americanos. Mas
atualmente não há concentração geográfica dos casos nos EUA.
Difteria é endêmica em muitos países como África, América do Sul, (incluindo a
Venezuela, onde a incidência está aumentando), Sul e Sudeste da Ásia, Oriente
Médio, Haiti e República Dominicana (informações para viajantes sobre difteria
estão disponíveis no site web do CDC). Difteria pode estar presente em viajantes
que retornam ou em migrantes de países onde a doença é endêmica.
Atualmente, a difteria é rara nos países desenvolvidos porque a imunização
infantil é generalizada. No entanto, após a queda da antiga União Soviética, as
taxas de vacinação de seus países caíram, seguido de um aumento acentuado
dos casos de difteria. A sensibilidade também aumentou porque as taxas de
imunização de reforço em adultos estão caindo.

Sinais e Sintomas:

Os sintomas da difteria variam dependendo de

 Local da infecção
 Se a cepa produz toxina
A maioria das infecções respiratórias é causada por cepas toxigênicas. Infecções
cutâneas são causadas por cepas toxigênicas e não toxigênicas. As toxinas são
pouco absorvidas pela pele; portanto, complicações provocadas por toxinas são
raras na difteria cutânea.

Infecção faríngea
Após um período de incubação de cerca de 5 dias e de um período prodrômico
de 12 a 24 h, o paciente manifesta dor de garganta discreta, disfagia, febre baixa
e taquicardia. Náuseas, vômitos, calafrios, cefaleia e febre são comuns em
crianças.
Se uma cepa toxigênica estiver envolvida, uma membrana característica
aparece na região tonsilar. Pode surgir inicialmente como um exsudato branco,
brilhante, mas se torna cinzento, duro, fibrinoso e aderido, sangrando ao ser
removido. O edema local pode ocasionar pescoço visivelmente edemaciado
(pescoço taurino), rouquidão, estridor e dispneia. A membrana pode se estender
à laringe, à traqueia e ao brônquio, podendo obstruir parcialmente as vias
respíratórias ou provocar descolamento repentino, causando obstrução
completa.
Se uma grande quantidade de toxina é absorvida podem ocorrer prostração
grave, palidez, taquicardia, estupor e coma; a toxemia pode causar morte em 6
a 10 dias.
Uma doença leve com descarga serossanguinolenta ou purulenta, irritação das
narinas e lábio superior ocorre em pacientes que têm apenas difteria nasal.

Infecção cutânea
Lesões de pele geralmente ocorrem nas extremidades e são de aparência
variável, sendo muitas vezes indistinguíveis das doenças cutâneas crônicas (p.
ex., eczema, psoríase, impetigo). Em poucos casos, surgem ulcerações,
ocasionalmente com uma membrana cinzenta. Dor, sensibilidade, eritema e
exsudato são típicos. Se a exotoxina é produzida, as lesões podem ser
numerosas. Infecção nasofaríngea concomitante ocorre em 20 a 40% dos casos
por inoculação direta ou indireta do microrganismo, muitas vezes a partir de
lesões cutâneas crônicas preexistentes.

Complicações
As principais complicações da difteria são cardíacas e neurológicas.
Usualmente, a miocardite é evidente do 10º ao 14º dia, mas pode aparecer a
qualquer momento, no período entre a 1ª e a 6ª semana, mesmo enquanto os
sintomas respiratórios locais estão diminuindo; o risco de toxicidade cardíaca
está relacionado ao grau de infecção local. Alterações insignificantes no
eletrocardiograma (ECG) ocorrem em 20 a 30% dos pacientes, mas dissociação
atrioventricular, bloqueio completo e arritmias ventriculares podem ocorrer,
associando-se a altas taxas de mortalidade. Pode haver insuficiência cardíaca.
A toxicidade do sistema nervoso não é comum (cerca de 5%), sendo limitada
aos pacientes com difteria respiratória grave. A toxina causa uma polineuropatia
desmielinizante que afeta os nervos cranianos e periféricos. O envolvimento do
sistema nervoso aparece na 1ª semana da doença com paralisia bulbar, o que
provoca disfagia e regurgitação nasal. Neuropatia periférica aparece da 3ª à 6ª
semana. Embora sintomas motores predominem, há também comprometimento
sensorial. O diafragma pode paralisar-se, às vezes causando insuficiência
respiratória. A resolução ocorre após várias semanas.
Nos casos graves, insuficiência renal aguda pode ocorrer porque a toxina
danifica os rins ou hipotensão se desenvolve.
A taxa geral de mortalidade é 3%; é mais alta naqueles com qualquer um dos
seguintes:
 Apresentação tardia
 Insuficiência renal aguda
 Miocardite
 < 15 anos ou > 40 anos de idade

Diagnóstico:
 Coloração de Gram e cultura
Deve-se considerar difteria faríngea em pacientes com sintomas inespecíficos
de faringite, adenopatia cervical e febre baixa se têm toxicidade sistêmica mais
rouquidão, paralisia do palato ou estridor. O aparecimento da membrana sugere
o diagnóstico.
A coloração de Gram da membrana pode revelar bacilos Gram-positivos com
coloração metacromática (rosário) em configuração típica de caracteres
chineses. Material para cultura deve ser obtido da região abaixo da membrana
ou uma porção da membrana deve ser utilizada. O laboratório deve ser notificado
sobre a suspeita de C. diphtheriae, a fim de que uma cultura especial (Loeffler
ou Tindale) possa ser utilizada. O teste in vitro de produção de toxina (teste de
Elek modificado) é feito para diferenciar entre as cepas produtoras de toxinas e
as cepas não produtoras de toxinas. Pode ser feita a reação em cadeia de
polimerase (PCR) para o gene da toxina diftérica.
A difteria cutânea deve ser considerada quando um paciente desenvolver lesões
cutâneas durante um surto de difteria respiratória. Amostras de swab ou biópsia
devem ser cultivadas. Os pacientes com difteria cutânea podem também estar
infectados por estreptococos do grupo A ou Staphylococcus aureus.
ECG deve ser realizado para procurar alterações no segmento ST-T,
prolongamento do QTc e/ou bloqueio cardíaco de 1º grau relacionado com
miocardite, que frequentemente se tornam evidentes à medida que os sintomas
respiratórios desaparecem.
Tratamento:
 Antitoxina diftérica
 Penicilina ou eritromicina
Pacientes sintomáticos devem ser hospitalizados em unidade de terapia
intensiva (UTI) para monitoração das complicações respiratórias e cardíacas.
Isolamento com precauções respiratórias e de contato é requerido, devendo ser
mantido até que 2 culturas sejam negativas, coletadas 24 a 48 h após a
suspensão dos antibióticos.

Antitoxina diftérica
A antitoxina diftérica deve ser administrada antes da confirmação por cultura,
pois a antitoxina neutraliza somente toxinas não ligadas às células. O uso da
antitoxina para doença cutânea, sem evidencias de distúrbio respiratório, tem
importância questionável porque sequelas tóxicas raramente foram reportadas
na difteria cutânea; mas alguns especialistas a recomendam.
Se ocorrerem reações alérgicas, 0,3 a 1 mL de adrenalina a 1:1.000 (0,01 mL/kg)
deve ser imediatamente injetado por via subcutânea (SC), IM, ou IV lenta.
Administração IV da antitoxina é contraindicada para pacientes muito alérgicos
à antitoxina.

Antibióticos
Os antibióticos são necessários para erradicar o microrganismo e prevenir sua
disseminação, não sendo substitutos da antitoxina.
Adultos podem receber um dos seguintes:
 Eritromicina 40 mg/kg/dia (máximo 2 g/dia) VO ou por injeção a cada 6 h
por 14 dias
 Penicilia G procaína IM diariamente (300.000 unidades/dia para aqueles
com peso ≤ 10 kg e 600.000 unidades/dia para aqueles com peso > 10
kg) por 14 dias
Quando os pacientes conseguem tolerar fármacos orais, podem passar para
penicilina 250 mg VO 4 vezes/dia, ou eritromicina, 500 mg VO a cada 6 h para
um total de 14 dias de tratamento.
Crianças devem receber penicilina G procaína, 12.500 a 25.000 unidades/kg, IM,
a cada 12 h, ou eritromicina, 10 a 15 mg/kg (máximo de 2 g/dia), IV, a cada 6 h,
com alternância similar para fármacos orais quando toleradas.
Vancomicina ou linezolida pode ser usada se for detectada resistência aos
antibióticos. A eliminação do microrganismo deve ser documentada por 2
culturas negativas consecutivas de garganta e/ou nasofaringe feitas 1 a 2 dias e
2 semanas após o término do tratamento com antibiótico.

Outros tratamentos
Para a difteria cutânea, recomendam-se a limpeza suave das lesões com água
e sabão e a administração de antibióticos sistêmicos durante 10 dias.
Vacinação é necessária após a recuperação dos pacientes que tiveram difteria
porque a infecção não promove imunidade.
O período de recuperação da difteria grave é longo e os pacientes devem ser
aconselhados a não reiniciar suas atividades precocemente. Mesmo exercícios
físicos normais podem prejudicar o paciente que se recupera de miocardite.

Prevenção:
A prevenção consiste em
 Medidas de controle de infeccção (isolamento de gotículas respiratórias
até que pelo menos 2 culturas separadamente em 24 h sejam negativas)
 Vacinação (primária e pós-exposição)
 Antibióticos

Vacinação:
A vacina contra difteria contém toxoide diftérico e está disponível somente
associada a outras vacinas.
Todas as pessoas devem ser vacinadas nos intervalos prescritos usando o
seguinte:
 Ciranças: vacina contra difteria-tétano-coqueluche acelular (DTPa)
 Adolescentes e adultos: vacina contra tétano e difteria (Td) ou toxoide
tetânico, toxoide diftérico reduzido e coqueluche acelular (Tdap)
Além disso, a imunização contra difteria deve ser atualizada em todos os
contatos (incluindo funcionários de hospitais) que não completaram a série
primária ou naqueles que tomaram a dose de reforço há > 5 anos. Se o estado
vacinal for desconhecido, a vacina deve ser administrada. É utilizada uma vacina
apropriada para a faixa etária contendo toxoide diftérico.

Antibióticos pós-exposição
Todos os contatos íntimos devem ser examinados; uma vigília para evidência da
doença é mantida durante 7 dias. Culturas para C. diphtheriae de nasofaringe
e/ou garganta devem ser obtidas, independentemente do estado vacinal.
Contatos assintomáticos devem ser tratados com eritromicina, 500 mg, VO, a
cada 6 h, para adultos (10 a 15 mg/kg, 4 vezes/dia, para crianças), durante 7
dias, ou com dose única de penicilina G benzatina (600.000 unidades, IM, para
aqueles com < 30 kg, e 1,2 milhões de unidades, IM, para aqueles com > 30 kg).
Se as culturas forem positivas, devem ser prescritos 10 dias adicionais de uso
de eritromicina; os portadores não devem receber antitoxina. Após 3 dias de
tratamento, é seguro voltar ao trabalho enquanto forem utilizados antibióticos.
Culturas devem ser repetidas; 24 h depois da conclusão da terapia
antimicrobiana, 2 culturas consecutivas do nariz e da garganta devem ser
coletadas com espaço de 24 h entre elas. Se os resultados forem positivos, outra
dose de antibióticos será administrada e as culturas serão feitas novamente.