Monitoramento de Antifungicos

Monitoramento de drogas terapêuticas (TDM) de agentes
antifúngicos: diretrizes da Sociedade Britânica de

Micologia Médica
H. Ruth Ashbee , 1, * Rosemary A. Barnes , 2 Elizabeth M. Johnson , 3 Malcolm D.
Richardson , 4 Rebecca Gorton , 5 e William W. Hope 6
Informações sobre o autor Informações sobre direitos autorais e licença Isenção de

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Este artigo foi citado por outros artigos no PMC.
Dados Associados
Materiais Suplementares
Resumo
Vamos para:
Introdução
As doenças fúngicas afetam significativamente a saúde humana e comprometem os
resultados clínicos dos pacientes. Tem havido uma compreensão progressiva da
farmacologia antifúngica e da caracterização das relações exposição-resposta aos
medicamentos antifúngicos. Há um reconhecimento crescente de que o monitoramento
de drogas terapêuticas (TDM) de agentes antifúngicos é importante em uma ampla
gama de configurações clínicas. 1 - 4 Este documento analisa a literatura disponível e
fornece recomendações para o TDM antifúngico.
As três classes principais de antifúngicos em uso clínico são os polienos, os triazóis e as
equinocandinas. Os polienos têm um amplo espectro de atividade que inclui leveduras e
bolores. Para os triazóis, a suscetibilidade é mais variável e depende do agente
específico. O fluconazol não tem atividade contra Aspergillus spp. e os bolores
mucoráceos, enquanto o voriconazol não tem atividade contra os bolores
mucoráceos. Posaconazol tem o espectro de atividade mais amplo para todos os triazóis,
incluindo atividade contra Aspergillus spp. e os bolores mucoráceos. As equinocandinas
são ativas contra a maioria das espécies medicamente importantes
de Aspergillus e Candida , mas não têm atividade contra Cryptococcus ,Fusarium e os
bolores mucoráceos. As principais propriedades farmacocinéticas de cada agente estão
resumidas na Tabela S1 (disponível como dados suplementares em JAC Online) .
Os pacientes com risco de infecções fúngicas sistêmicas são variados e incluem aqueles
com neutropenia (causada por malignidade hematológica ou quimioterapia), receptores
de transplante de medula óssea, receptores de transplante de órgãos sólidos e uma
variedade de pacientes criticamente enfermos. Outros grupos de pacientes com
disfunção imunológica mais sutil também apresentam risco elevado, incluindo pacientes
diabéticos com controle glicêmico deficiente e pacientes com doença pulmonar
obstrutiva crônica recebendo corticosteroides inalatórios em altas doses.
Vamos para:
Métodos
Referências para essas diretrizes foram identificadas por meio de pesquisas no PubMed,
Embase e Medline pelo uso dos termos de pesquisa 'TDM', 'terapêutico de
monitoramento de drogas', 'monitoramento de drogas', 'concentrações de drogas',
'concentrações de tecidos' e 'níveis séricos' e cada termo combinado com o nome dos
antifúngicos: flucitosina, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, anfotericina
B, caspofungina, micafungina e anidulafungina. As referências foram recuperadas e
agrupadas. Referências secundárias incorporadas em artigos que não foram
identificados na pesquisa original foram recuperadas e revisadas. Após uma revisão
sistemática da literatura, uma série de recomendações foi desenvolvida. O sistema
GRADE (Avaliação, Desenvolvimento e Avaliação de Graus de Recomendações 5) foi
usado para avaliar a força da evidência para cada recomendação (o sistema GRADE
está resumido na Tabela 1) O sistema GRADE usa recomendações 'fortes' ou 'fracas' e
geralmente níveis altos ou moderados de evidência resultaram em uma recomendação
forte, com evidências de qualidade baixa ou muito baixa resultando em uma
recomendação fraca. Em áreas onde a qualidade da evidência era muito variável ou
havia evidência limitada, a recomendação foi baseada não apenas na literatura
disponível, mas também no julgamento clínico e na experiência dos autores. As
recomendações para TDM para cada composto estão resumidas nas Tabelas 55-8. A
base de evidências que apóia cada recomendação é discutida separadamente.
Tabela 1.
Qualidade da evidência e definições de acordo com o sistema GRADE 5
Qualidade da Base de recomendação

evidência
Alta qualidade é muito improvável que novas pesquisas mudem nossa confiança na estimativa do
efeito
Qualidade pesquisas adicionais provavelmente terão um impacto importante em nossa

moderada confiança na estimativa do efeito e podem alterar a estimativa
Baixa qualidade é muito provável que pesquisas adicionais tenham um impacto importante em
nossa confiança na estimativa do efeito e provavelmente alterem a estimativa
Qualidade da Base de recomendação
evidência
Qualidade muito qualquer estimativa do efeito é muito incerta

baixa
Tabela 5.
Recomendações para TDM para itraconazol
Grupo de Pacientes Indicação específica Qualidade Força da

da evidência recomendação
Pacientes imunocomprometidos a concentração mínima Alto Forte

recebendo itraconazol para desejada para a profilaxia é 0,5
prevenção de infecção fúngica mg / L
invasiva
medição das concentrações Alto Forte

séricas mínimas 5-7 dias após
o início da terapia ou ajuste da
dose
quando os medicamentos em Alto Forte

interação começam ou param
(inibindo a absorção ou
afetando o metabolismo)
conformidade incerta com Alto Forte

terapia oral
preocupações sobre a absorção baixo fraco

gastrointestinal
potenciais manifestações moderado Forte

clínicas ou laboratoriais de
toxicidade ocorrem
Pacientes recebendo itraconazol a concentração mínima moderado forte a

para doenças fúngicas invasivas e desejada para o tratamento é>
alérgicas estabelecidas 0,5 mg / L
medição da concentração Alto Forte

sérica mínima 5-7 dias após o
início da terapia ou ajuste de
dose
quando os medicamentos em Alto Forte

(inibindo a absorção ou
afetando o metabolismo)
conformidade incerta para Alto Forte

terapia oral

gastrointestinal, especialmente
por períodos prolongados de
tempo
potenciais manifestações baixo fraco

toxicidade ocorrem
Abra em uma janela separada

a
A concentração desejada para o tratamento é inferida dos dados de profilaxia, embora existam poucos
estudos de tratamento que abordem isso.
Tabela 6.
Recomendações para TDM para voriconazol

Pacientes imunocomprometidos a concentração mínima baixo fraco

recebendo voriconazol para desejada para profilaxia é> 1
profilaxia de doença fúngica mg / L
invasiva
medição da concentração sérica Alto Forte

mínima nos primeiros 7 dias
após o início da terapia e
regularmente a partir de então
quando as drogas de interação Alto Forte

começam ou param

terapia oral

tempo
potenciais manifestações alto a Forte

toxicidade ocorrem
Pacientes recebendo voriconazol a concentração mínima Alto Forte

para doenças fúngicas invasivas desejada para o tratamento é> 1
mg / L
medição da concentração sérica Alto Forte

resistente dentro de 7 dias do
início da terapia ou após ajuste
de dose

começam ou param

terapia oral

tempo
potenciais manifestações Alto Forte

toxicidade ocorrem

a
Isso é inferido de estudos de tratamento.
Tabela 7.
Recomendações para TDM para posaconazol

Pacientes imunocomprometidos a meta para a profilaxia é> 0,7 baixo fraco

recebendo posaconazol para mg / L no estado estacionário
profilaxia de doença fúngica ou 0,35 mg / L 48 h após o

invasiva início da terapia
medição da concentração alto a Forte

sérica mínima 7 dias após o
início da terapia e após o
ajuste da dose
quando as drogas de interação baixo fraco

começam ou param
cumprimento incerto Alto Forte
preocupações sobre a absorção Alto Forte

tempo
Pacientes recebendo posaconazol a meta para o tratamento é> 1 moderado Forte

para terapia de resgate de doenças mg / L
fúngicas invasivas
dentro de 7 dias do início da Alto Forte

terapia ou após ajuste de dose

começam ou param
cumprimento incerto Alto Forte
preocupações sobre a absorção Alto Forte

tempo
a
Isto é de um modelo farmacocinético. 113
Tabela 8.
Recomendações para TDM para flucitosina

Pacientes recebendo flucitosina em concentração mínima de 20– fraco fraco

combinação com outros agentes 40 mg / L; a concentração de
antifúngicos para o tratamento de pico não deve exceder 100
doenças fúngicas invasivas mg / L
dentro de 72 horas do início Alto Forte

da terapia ou após ajuste de
dose
quando as drogas de Alto Forte


terapia oral a
potenciais manifestações Alto Forte

toxicidade ocorrem
a
A terapia oral não está amplamente disponível.
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Visão geral
A importância do TDM antifúngico é cada vez mais reconhecida. No entanto, não há
dados definitivos (e provavelmente nunca haverá) de grandes ensaios clínicos que
abordem seu uso em todos os contextos clínicos. A maioria das evidências que apóiam o
TDM são circunstanciais. O TDM antifúngico é potencialmente caro e demorado, e o
impacto final no tratamento clínico pode ser difícil de estimar. Há um debate se o TDM
deve ser de rotina (como é para alguns compostos antimicrobianos, como os
aminoglicosídeos) ou usado de forma mais seletiva. Esse equilíbrio depende, até certo
ponto, do clínico, da combinação de casos do paciente, da gravidade da infecção, do
custo e do acesso a um serviço de TDM. As indicações para potencialmente recomendar
TDM para agentes antifúngicos estão resumidas na Tabela 2.
Mesa 2.
Resumo geral da necessidade de monitoramento de drogas terapêuticas ao usar agentes
antifúngicos (ver tabelas individuais para recomendações detalhadas em indicações
específicas)
Antifúngico Qualidade da evidência Profilaxia Tratamento Toxicidade Tabela com
GRADE e força da detalhes
recomendação 5 específicos
Itraconazol qualidade da evidência moderado moderado moderado Tabela 5
recomendação Forte Forte fraco
Voriconazol qualidade da evidência baixo Alto Alto Tabela 6
recomendação fraco Forte Forte
Posaconazol qualidade da evidência moderado moderado Alto Tabela 7
recomendação Forte Forte forte contra
Fluconazol qualidade da evidência Alto Alto Alto veja o texto
recomendação forte forte contra forte contra

contra
Flucitosina qualidade da evidência N/D baixo moderado Tabela 8
recomendação fraco Forte

Antifúngico Qualidade da evidência Profilaxia Tratamento Toxicidade Tabela com
GRADE e força da detalhes
recomendação 5 específicos
Echinocandins qualidade da evidência Alto Alto Alto veja o texto

contra
Polienos qualidade da evidência Alto Alto Alto veja o texto

contra
NA, não aplicável.
Há um interesse crescente no uso de medicamentos personalizados - o TDM é

totalmente consistente com esse conceito. A opinião e o julgamento clínico permanecem
centrais para o processo de TDM. Os médicos freqüentemente esquecem que os
intervalos de concentração terapêutica citados por laboratórios de referência são
derivados de populações de pacientes. Um alvo terapêutico apropriado para um paciente
pode não ser necessariamente satisfatório para outro. Portanto, o TDM requer
informações clínicas contínuas para garantir que os alvos apropriados sejam escolhidos
em vez de usar uma abordagem de "tamanho único". As circunstâncias clínicas que
podem favorecer o uso de TDM estão resumidas na Tabela 3. A frequência ideal de
TDM para pacientes em terapia antifúngica de longo prazo é desconhecida, mas
dependerá muito do julgamento clínico. Uma vez que as concentrações desejadas
tenham sido alcançadas, consideração das circunstâncias descritas na Tabela 3 (por
exemplo, conformidade, alteração da farmacocinética) deve orientar a frequência com
que as medições repetidas de TDM são feitas, bem como o contexto no qual o
medicamento está sendo usado.
Tabela 3.
Circunstâncias clínicas que podem favorecer o uso de TDM
Contexto Exemplo Comente
Variabilidade crianças, recém-nascidos, idosos, obesos, farmacocinética de muitos

farmacocinética disfunção orgânica, doença crítica, agentes antifúngicos muito mal
hemodiálise, hemofiltração, oxigenação definida em populações
por membrana extracorpórea, circulação especiais
extracorpórea
Alteração da instabilidade fisiológica, doença crítica,

farmacocinética diarreia, troca iv para oral
Drogas interagindo antiácidos, antagonistas da histamina, interações medicamentosas

inibidores da bomba de protões e cápsulas bem definidas e documentadas
de itraconazol; agentes conhecidos por para muitos compostos
diminuir as concentrações de triazóis antifúngicos
Observância conformidade pode ser uma

questão significativa para
terapia de consolidação de
longo prazo ou profilaxia
secundária
Doença de mau infecção extensa ou volumosa, lesões

prognóstico contíguas a estruturas críticas
(mediastino), doença do SNC; infecção
multifocal ou disseminada
Contexto Exemplo Comente
Defeitos imunológicos profilaxia versus doença estabelecida

subjacentes persistentes
e / ou significativos
Vários métodos têm sido usados para medir as concentrações séricas de agentes
antifúngicos, incluindo bioensaio, HPLC e espectrometria de massa. Vantagens,
desvantagens e exemplos de cada um estão resumidos na Tabela 4. Um requisito
fundamental para qualquer serviço TDM é a participação em um programa de controle
de qualidade e um esquema internacional está disponível para os antifúngicos
triazólicos, 6 enquanto o Serviço Nacional de Avaliação de Qualidade Externa do Reino
Unido (NEQAS) administra um esquema para os triazóis e flucitosina no Reino
Unido. Outra consideração é o tempo de resposta. Embora possa ser ideal que os testes
sejam realizados no local, o custo de desenvolver e executar os testes pode significar
que muitos serviços de TDM estão disponíveis apenas em centros especializados. Os
ensaios disponíveis comercialmente estão agora disponíveis em pelo menos dois
fabricantes (Recipe e Chromsystems), eliminando a necessidade de desenvolver ensaios
internos que possam facilitar a implementação de serviços de TDM em centros não
especializados onde o equipamento HPLC está disponível.
Tabela 4.
Vantagens, desvantagens e exemplos de métodos para determinar os níveis de drogas no
soro
Método Vantagens Desvantagens Referências
32 , 132
Bioensaio barato; simples de executar sujeito à interferência de outras
drogas, incluindo outros
antifúngicos; pode medir a
atividade combinada dos pais e
metabólitos (por exemplo,
itraconazol)
Método Vantagens Desvantagens Referências
133 - 135
HPLC com tecnologia amplamente sujeito à interferência de
detecção de disponível; ensaios disponíveis substâncias diversas; tempos de
fluorescência comercialmente; pode execução talvez lentos
ultravioleta quantificar vários medicamentos
em uma única amostra
136 - 139
Cromatografia muito sensível e específico; pode caro; não amplamente
líquida - quantificar vários medicamentos disponível
espectrometria de em uma única amostra
massa
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Antifúngico TDM
O antifúngico TDM é geralmente indicado para os triazóis ativos para fungos
(itraconazol, voriconazol e posaconazol) e o nucleotídeo flucitosina (5-
fluorocitosina). Pode haver circunstâncias clínicas limitadas nas quais o TDM de
fluconazol é justificado (por exemplo, pacientes em estado crítico em hemofiltração),
mas há evidências inadequadas para recomendar o uso rotineiro de TDM para este
agente. Não há evidência ou indicação no momento para apoiar o uso rotineiro de TDM
para polienos (anfotericina B desoxicolato, anfotericina B lipossomal e complexo de
lipídeo anfotericina B) ou as equinocandinas (micafungina, caspofungina e
anidulafungina). No entanto, uma melhor compreensão das relações de exposição-
resposta aos antifúngicos pode significar que o TDM se torna um complemento
importante para a administração de rotina desses compostos no futuro.
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Fluconazol
Introdução
O fluconazol é um antifúngico triazólico que é ativo contra a maioria das espécies
de Candida (com as notáveis exceções de C. krusei e C. glabrata - o último
frequentemente exibe suscetibilidade reduzida ou resistência evidente ao fluconazol
com CIMs ≥32 mg / L). O fluconazol também é ativo contra Cryptococcus
neoformans e vários fungos dimórficos. 7 O fluconazol está disponível na forma de
cápsulas, uma suspensão oral e uma preparação intravenosa (iv).
O fluconazol é utilizado na prevenção da candidíase invasiva 8 e no tratamento da
meningite criptocócica, coccidioidomicose e candidíase invasiva e superficial. A dose
licenciada varia de acordo com a indicação, mas para infecções sistêmicas é geralmente
de 400–800 mg / dia. 9 Doses mais altas (1200–2000 mg / dia) têm sido usadas para
meningite criptocócica.
O fluconazol é altamente biodisponível por via oral e possui farmacocinética linear. 10 A
maioria dos fármacos ativos é excretada por via renal, 11 e o ajuste de dose para baixo é
necessário para pacientes com insuficiência renal. 12
O TDM de fluconazol não é necessário rotineiramente. No entanto, há cada vez mais
informações relacionadas às relações exposição-resposta à droga. Uma razão AUC:
MIC de ∼100 está associada a melhores resultados clínicos (quando a MIC é testada
usando a metodologia EUCAST 13) A medição das concentrações de fluconazol pode ser
indicada em raras circunstâncias (por exemplo, doença do SNC, paciente instável
recebendo cuidados de suporte renal, tratamento de um organismo com CIM
alto). Nesse caso, há alguma incerteza relacionada a uma meta apropriada. Uma solução
potencial é coletar várias amostras ao longo do intervalo de dosagem para estimar uma
AUC e, portanto, uma AUC: MIC. A amostragem em 1, 4 e 24 h permitiria uma
estimativa razoável da AUC na maioria dos pacientes. As dosagens podem ser ajustadas
para garantir que uma proporção AUC: MIC de> 100 seja alcançada.
Veja a Tabela 2 para recomendações de TDM para fluconazol.
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Itraconazol
Introdução
O itraconazol é um antifúngico triazólico com atividade antifúngica de amplo
espectro. É ativo contra os patógenos fúngicos mais comuns com importância médica,
como Candida spp., C. neoformans e Aspergillus spp . 14 As formulações atuais incluem
cápsulas, uma solução oral e uma preparação iv; os dois últimos são formulados com
hidroxipropil-β-ciclodextrina. A formulação iv não está mais disponível nos EUA. Uma
ampla gama de formulações genéricas está disponível em países fora da União Europeia
e a farmacocinética pode diferir significativamente das formulações originais
desenvolvidas pela Janssen Pharmaceuticals (Sporonox).
O itraconazol é usado para o tratamento de candidose oral e esofágica, prevenção de
infecções fúngicas em pacientes com neutropenia profunda e prolongada e tratamento
de aspergilose invasiva e criptococose em pacientes refratários ou intolerantes a outros
agentes antifúngicos de primeira linha. 15 Além disso, o itraconazol é utilizado para o
tratamento de aspergilose alérgica, infecções por dermatófitos, esporotricose,
blastomicose, histoplasmose, coccidioidomicose e infecções por Penicillium
marneffei . 16 A dosagem autorizada da preparação iv em adultos consiste em uma dose
de ataque de 400 mg por 2 dias, seguida de 200 mg / dia. Há alguma incerteza
relacionada aos regimes em crianças que produzem exposição a drogas equivalente
àquelas observadas em adultos;17 - 19 doses de 2,5–5 mg / kg duas vezes ao dia são
geralmente usadas, mas os estudos farmacocinéticos que sustentam essas
recomendações não são definitivos. 20 - 22 O esquema de tratamento da candidíase
orofaríngea e esofágica com solução oral é de 200 mg / dia em uma ou duas doses, ou
200-400 mg / dia para o tratamento de infecções causadas por patógenos com
sensibilidade reduzida ao fluconazol.
A extensão da biodisponibilidade oral do itraconazol é variável e dependente da
formulação específica. A biodisponibilidade oral das cápsulas de itraconazol é
aumentada pelos alimentos e pela acidez gástrica. 23 O itraconazol tem biodisponibilidade
30% maior em solução oral do que em cápsulas, a solução é melhor absorvida em jejum
e sua absorção não parece ser dependente do pH. 24 Devido à melhora da
biodisponibilidade oral, a solução oral de itraconazol é geralmente preferida para o
tratamento, apesar do custo elevado e de sua falta de palatabilidade bem
documentada. A farmacocinética do itraconazol é não linear (isto é, uma quantidade fixa
de medicamento, em vez de uma fração fixa, é eliminada por unidade de tempo),
embora seja relativamente mal caracterizada. 25O itraconazol acumula-se lentamente e
geralmente atinge concentrações de 0,5–1 mg / L após 7–15 dias de
administração. 26 , 27 O uso de dose de ataque ou preparação iv permite atingir
concentrações provavelmente seguras e eficazes nos primeiros dias de terapia. 28
O
itraconazol é metabolizado por mecanismos oxidativos e principalmente pela
isoenzima CYP3A4. 29 O itraconazol também inibe o CYP3A4, o que leva a uma série de
interações medicamentosas clinicamente relevantes. O metabolismo oxidativo gera uma
grande quantidade de metabólitos que são excretados na urina e nas fezes. 30 Um desses
metabólitos, o hidroxi-itraconazol, tem atividade antifúngica comparável à do pai. 31A
única consequência prática desse fenômeno é a discordância nas medições de
itraconazol sérico usando bioensaio (mede itraconazol e hidroxi-itraconazol) versus
HPLC (que mede itraconazol separadamente) - as concentrações séricas medidas por
bioensaio são ∼5 vezes maiores em comparação com HPLC / massa
espectrometria. 32 Isso pode ser causado pela precipitação dos padrões de itraconazol em
bioensaios devido à baixa solubilidade, causando zonas menores e superestimação das
concentrações do fármaco. 32
Veja a Tabela 5 para recomendações de TDM para itraconazol.
Recomendação 1: o TDM deve ser realizado na maioria dos pacientes que

recebem itraconazol
A evidência dos benefícios clínicos potenciais do TDM para pacientes que recebem
itraconazol é forte, mas amplamente circunstancial. O TDM deve ser considerado na
maioria dos pacientes recebendo itraconazol para doença invasiva e alérgica com base
em: (i) considerável variabilidade farmacocinética inerente, uma parte da qual é devida
à biodisponibilidade oral variável que é afetada pela ingestão de alimentos e pH
gástrico; (ii) evidências clínicas e experimentais que sugerem relações clinicamente
relevantes de exposição-resposta à droga; (iii) potenciais problemas de adesão,
especialmente com o uso da solução oral, que é intragável; e (iv) evidências clínicas
para as relações exposição-toxicidade ao medicamento.
A evidência mais forte para apoiar o TDM do itraconazol é para a prevenção de
infecções fúngicas invasivas em pacientes profundamente
imunocomprometidos. Muitos dos primeiros estudos clínicos que analisaram a eficácia
do itraconazol foram inconclusivos, predominantemente por serem de fraca
potência. Uma meta-análise desses estudos sugere que concentrações séricas de
itraconazol mais altas protegem contra infecções fúngicas invasivas e diminuem a
mortalidade. 33 Além disso, um estudo inicial de itraconazol para o tratamento primário
da aspergilose invasiva também sugere que pacientes com concentrações séricas> 8 mg
/ L (medida por bioensaio) tendem a ter melhores resultados clínicos. 34
Recomendação 2: Uma concentração alvo inferior para TDM é um vale

de> 0,5-1 mg / L medido usando HPLC ou espectrometria de massa
As infecções disruptivas são mais comuns em pacientes neutropênicos com
concentrações mínimas de itraconazol de <0,25–0,5 mg / L. 35 , 36 Além disso, a
mortalidade é significativamente maior em pacientes com concentrações <0,5 mg /
L. 37 Pacientes com infecções invasivas causadas por Aspergillus spp., 38 C.
neoformans 39 , 40 e Histoplasma capsulatum 41 tendem a ter melhores resultados clínicos
com maiores concentrações de vale de itraconazol. Pacientes com candidíase
orofaríngea e esofágica também têm melhores respostas à terapia com itraconazol se as
concentrações séricas forem> 0,6–1 mg / L. 42 , 43Coletivamente, portanto, uma meta para
a prevenção e o tratamento de infecções fúngicas invasivas é uma concentração mínima
de 0,5–1 mg / L quando medida usando HPLC / espectrometria de massa. O alvo
preciso escolhido pelo médico depende do organismo, de sua CIM, do local da infecção
e do contexto clínico geral.
Os alvos de concentração terapêutica para otimizar o efeito antifúngico do itraconazol
foram derivados exclusivamente no contexto da prevenção ou tratamento de doenças
invasivas. O itraconazol é usado no tratamento de outras doenças fúngicas, como o
tratamento de infecções por fungos dimórficos (por
exemplo , Blastomyces , Sporothrix e Histoplasma), meningite criptocócica, aspergilose
pulmonar crônica, aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) e, em alguns casos, de
asma grave com sensibilização a fungos (SAFS). Não há evidência de que os alvos de
concentração derivados da prevenção de infecção fúngica invasiva sejam
necessariamente ótimos para essas outras doenças, embora na ausência de evidências
específicas em contrário, o uso desses mesmos alvos é provavelmente razoável.
Uma limitação potencial do uso de uma concentração mínima padrão é que ela não
incorpora a CIM do patógeno fúngico em questão. Modelos experimentais de
aspergilose 44 - 46 e candidose 47 , 48 demonstraram que uma maior exposição ao
medicamento é necessária para resultados bem-sucedidos de infecções causadas por
isolados com CIMs mais elevados. A identificação de alvos de concentração para TDM
ocorreu em uma época em que a resistência ao anti- Aspergillustriazóis era incomum. O
valor-alvo mais apropriado para o tratamento de patógenos com MICs elevados não é
conhecido. Além disso, a relação entre esse alvo e o surgimento de resistência aos
medicamentos não é conhecida e pode ser importante para as formas crônica e alérgica
de aspergilose, ambas as quais requerem terapia antifúngica de longo prazo. Essas áreas
requerem mais pesquisas.
Recomendação 3: Itraconazol TDM deve ser realizado para minimizar a

toxicidade relacionada ao medicamento
Os eventos adversos associados ao itraconazol incluem distúrbios gastrointestinais,
problemas neurológicos e hepatite. 16 Algumas das intolerâncias gastrointestinais podem
ser causadas principalmente pelos efeitos osmóticos do componente hidroxipropil-β-
ciclodextrina da solução oral ou iv. 49 Dois estudos demonstraram um aumento da
incidência de toxicidade em concentrações mais altas. Ambos os estudos usaram um
bioensaio para quantificar as concentrações de itraconazol. 50 , 51 Uma concentração
média de 17 mg / L (bioensaio) é um limite superior razoável de concentração para
minimizar a probabilidade de toxicidade relacionada ao medicamento. O alvo
equivalente usando HPLC não foi determinado especificamente, mas é ∼5 vezes
menor. 32
Recomendação 4: as concentrações de itraconazol devem ser medidas na

primeira semana de terapia e regularmente a partir de então
Uma vez que o itraconazol apresenta farmacocinética não linear, o tempo até o estado
estacionário não pode ser expresso em termos de meia-vida (ou seja, o itraconazol não
tem meia-vida). As concentrações de itraconazol aumentam de forma constante e
atingem 0,5–1 mg / L nas primeiras 2 semanas de terapia. Uma abordagem para o TDM
é coletar uma amostra pré-dose no final da primeira semana de terapia e, em seguida,
em intervalos regulares que sejam apropriados ao contexto clínico. Uma amostragem
mais frequente pode ser necessária se houver grande urgência clínica ou se houver uma
mudança na dosagem e / ou formulação. Além disso, uma alteração em outros
parâmetros clínicos, como o desenvolvimento de acloridria, a adição de agentes que
diminuem a acidez gástrica (por exemplo, uso concomitante de cápsulas de itraconazol
com antiácidos, antagonistas da histamina ou inibidores da bomba de prótons 52) Ou a
adição de agentes que interagem através de mecanismos oxidativos hepáticas (por
exemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína 53 - 55 ) podem também ordenar
amostragem mais frequente. A necessidade de amostragem repetida para um paciente
que está estável e em terapia com itraconazol de longo prazo é menos clara. No entanto,
medições intermitentes podem ser úteis para excluir problemas de conformidade ou
alterações imprevistas na farmacocinética.
Vamos para:
Voriconazol
Introdução
O voriconazol é um agente antifúngico triazólico de segunda geração de amplo espectro
que tem atividade contra Candida (incluindo espécies resistentes ao fluconazol), C.
neoformans , Aspergillus , muitos fungos dimórficos e vários outros fungos
medicamente importantes. 7 O voriconazol é um congênere estrutural do fluconazol, mas
tem solubilidade aquosa significativamente diminuída. 56 Estão disponíveis várias
formulações para uso clínico, incluindo uma preparação iv (contendo éter sulfobutílico
β-ciclodextrina sódica) e cápsulas orais (disponíveis em 50 e 200 mg), bem como uma
suspensão concebida para uso oral em crianças. 56
O voriconazol é um agente de primeira linha para o tratamento da aspergilose invasiva,
candidíase invasiva causada por Candida spp. com sensibilidade reduzida ao fluconazol
e infecções graves causadas por Scedosporium ou Fusarium spp. 15 O voriconazol é a
droga de escolha para a aspergilose do SNC. 57 O voriconazol pode ser potencialmente
usado em combinação com outros agentes antifúngicos para o tratamento da aspergilose
invasiva. 58 Apesar de vários estudos clínicos demonstrando a segurança e eficácia do
voriconazol para a prevenção de infecções fúngicas invasivas, 59 , 60não está licenciado
atualmente para esta indicação. A dose atualmente licenciada é de 6 mg / kg iv duas
vezes ao dia para duas dosagens, seguida de 4 mg / kg iv duas vezes ao dia. Se a terapia
for iniciada com voriconazol oral, uma dose de ataque de 400 mg duas vezes ao dia para
duas doses é usada (para indivíduos> 40 kg), seguida de 200 mg duas vezes ao dia, e em
indivíduos <40 kg a dose de manutenção é 100 mg duas vezes ao dia . A dosagem pode
ser aumentada para 300 mg duas vezes ao dia se clinicamente indicado. Recentemente,
estudos farmacocinéticos de base populacional sugeriram que doses orais mais altas do
que as atualmente recomendadas podem ser necessárias para atingir concentrações
plasmáticas ideais e respostas terapêuticas. 61Tem havido um debate considerável sobre
regimes pediátricos apropriados que produzem exposições de drogas equivalentes às
observadas em adultos, para os quais a eficácia foi estabelecida em ensaios clínicos de
Fase II e III. Uma dose de carga de 9 mg / kg duas vezes ao dia para duas doses
seguidas por 8 mg / kg duas vezes ao dia é agora recomendada para a preparação iv,
com a dosagem oral mantida em 9 mg / kg duas vezes ao dia, e reflete a depuração
ajustada ao peso superior de voriconazol que é observado em pacientes pediátricos. 62 , 63
O voriconazol exibe uma farmacocinética clássica de Michaelis-Menten (não linear) em
adultos, que está relacionada a mecanismos de depuração saturáveis. Isso tem
implicações importantes para o ajuste da dosagem devido a mudanças não previstas e
imprevisíveis na exposição ao medicamento (ou seja, significativamente maior ou
menor do que o previsto). O voriconazol é altamente biodisponível por via oral, com
estimativas atuais de ∼80% -86% em crianças e adultos, 64 , 65 embora estimativas tão
baixas quanto 60% tenham sido relatadas recentemente. 61 A biodisponibilidade oral
também pode ser menor em crianças, portanto, o TDM é especialmente importante
nesse cenário. 64 - 66
O voriconazol é metabolizado por mecanismos oxidativos. As isoenzimas
predominantes do citocromo P450 envolvidas neste processo são CYP3A4, CYP2C19 e
CYP2C9. 67 O CYP2C19 exibe uma série de polimorfismos clinicamente relevantes que
foram associados a taxas diferentes de atividade enzimática e, portanto, depuração do
voriconazol. Esses polimorfismos são responsáveis por uma parte da variação observada
nas concentrações séricas, que de outra forma é extensa (por exemplo, 100 vezes em
voluntários saudáveis). O voriconazol inibe a atividade do CYP3A4 (bem como do
CYP2C19 e 2C9), o que resulta em uma série de interações medicamentosas
clinicamente relevantes que foram extensivamente revisadas em outros lugares. 68
Veja a Tabela 6 para recomendações de TDM para voriconazol.

recebem voriconazol
Há uma base de evidências crescente que apóia o TDM para o voriconazol. O grupo de
trabalho da British Society for Medical Mycology (BSMM) reconhece que é possível
usar o voriconazol sem TDM e que os ensaios definitivos usados para o registro foram
todos realizados usando um regime fixo. No entanto, no caso de suporte TDM como um
adjunto de rotina para a utilização de voriconazol está a aumentar e pausas com os
argumentos a seguir: (i) de efeito de concentração e concentração toxicidade relações
são consistentemente relatado em ambos experimental 69 - 72 e contextos clínicos, 73 - 75 e,
em pacientes, essas relações foram definidas em ambos os adultos 73 , 76 , 77e
filhos; 65 , 78 (ii) a variabilidade farmacocinética do voriconazol é extensa e foi
rigorosamente quantificada usando técnicas de modelagem farmacocinética
populacional não paramétrica 64 e uma consequência dessa variabilidade
farmacocinética é que uma proporção inaceitavelmente baixa de pacientes recebendo
um regime fixo tem medicamento exposições associadas a alta probabilidade de sucesso
e baixa probabilidade de toxicidade; e (iii) o ajuste da dosagem resulta em menos casos
de toxicidade e pode melhorar as respostas clínicas. 73Mais recentemente, um estudo
prospectivo controlado randomizado comparou os desfechos clínicos em pacientes que
tiveram as dosagens de voriconazol ajustadas com base nas concentrações séricas com
os desfechos naqueles que receberam um regime fixo de voriconazol. 77 Os resultados
(resposta completa ou parcial) em pacientes submetidos a TDM (que tiveram
concentrações plasmáticas mantidas entre 1,0 e 5,5 mg / L) foram significativamente
melhores (81%) do que aqueles no grupo não-TDM (57%).
Recomendação 6: Uma concentração alvo mínima inferior para TDM para

o tratamento de doença estabelecida é uma concentração mínima de> 1
mg / L ou uma relação vale: MIC de 2–5
A relação potencial entre as concentrações séricas de voriconazol e o resultado clínico
foi inicialmente descrita em um estudo clínico de Fase II de voriconazol para
aspergilose invasiva. Nesse estudo, uma concentração sérica de <0,25 mg / L foi
associada a uma maior probabilidade de falha clínica. 79 Posteriormente, uma série de
estudos retrospectivos de centros únicos também sugeriram uma relação entre a
exposição ao medicamento e o resultado clínico. 80 , 81 Todos esses estudos são limitados
por dificuldades em estimar a exposição ao voriconazol em pacientes individuais e
controlar a miríade de fatores clínicos que também têm impacto no desfecho clínico. Os
estudos identificaram de várias maneiras as concentrações-alvo de ≥1 73 , 81ou ≥2 mg /
L 74 - 76 , 80 , 82 como estando associado a melhores resultados, enquanto um grande estudo
não encontrou relação entre a exposição e o resultado clínico. 83 Estudos clínicos
experimentais e retrospectivos recentes incorporaram o MIC em alvos para
TDM; 72 , 75 ambos sugerem que uma concentração mínima: meta de MIC de 2–5
(quando a MIC é estimada usando a metodologia CLSI) é sustentável e pode ser útil se
a MIC do patógeno invasor for conhecida.
O alvo de concentração mais apropriado para a prevenção de infecções fúngicas
invasivas em pacientes imunocomprometidos é menos claro. Um estudo de receptores
de transplantes de células-tronco hematopoiéticas alogênicas sugere que as infecções
invasivas ocorrem apenas em pacientes com concentrações séricas <2 mg / L. 84 Da
mesma forma, receptores de transplante de pulmão que são colonizados (com vários
fungos) ou que desenvolvem infecções fúngicas invasivas têm concentrações mínimas
medianas mais baixas em comparação com pacientes sem colonização ou infecção (0,92
versus 1,72 mg / L). 85 Mais estudos são necessários para definir melhor essas relações.
Coletivamente, portanto, uma concentração mínima de> 1 mg / L é necessária para
maximizar a eficácia para pacientes com infecções fúngicas invasivas. A probabilidade
de uma resposta clínica aumenta com concentrações mais altas, mas apenas de forma
incremental. 61 , 73 O alvo escolhido para o ajuste da dose depende do contexto
clínico. Uma meta maior (por exemplo, 2 mg / L) deve ser usada se houver doença com
um prognóstico ruim (por exemplo, infecção do SNC, doença volumosa, infecção
multifocal; ver Tabela 3)
Recomendação 7: uma concentração mínima para minimizar a toxicidade

relacionada ao medicamento é <4-6 mg / L
As relações concentração-toxicidade para o voriconazol foram estimadas em vários
estudos importantes. 73 , 86 A toxicidade do voriconazol pode se manifestar como
distúrbios visuais (fotopsia), disfunção hepática, reações cutâneas e neurotoxicidade
(confusão e alucinações visuais). 87 , 88 As concentrações mínimas que estão associadas a
uma maior probabilidade de toxicidade variam de estudo para estudo e incluem
≥4, 61 , 89 - 91 ≥5 73 , 76 , 88 e ≥6 mg / L. 82Alguns estudos não definem um valor limite
específico, mas observam uma probabilidade progressivamente maior de toxicidade
com concentrações mais altas de voriconazol. 86 , 92 - 95 Há uma relação estatisticamente
significativa (embora relativamente fraca) entre a concentração média de voriconazol e
a probabilidade de bilirrubina elevada, fosfatase alcalina, aspartato transaminase e
alanina transaminase. 86 , 93 , 95 Além disso, existe uma relação entre a concentração
mínima e a probabilidade de encefalopatia, que se manifesta como confusão e
alucinações. 73 , 76 , 92O ajuste ativo da dosagem para manter as concentrações séricas <5,5
mg / L evita a toxicidade relacionada ao voriconazol. 77
Recomendação 8: as concentrações de voriconazol devem ser medidas

nos primeiros 5 dias de terapia e regularmente a partir de então
No momento, uma concentração mínima é a medida de exposição ao medicamento mais
facilmente interpretável. As concentrações de voriconazol mudam mais rapidamente do
que as de itraconazol e posaconazol, e a amostragem inicial nos primeiros 2–5 dias de
terapia é razoável. Alguns pacientes amostrados neste momento podem ter
concentrações de drogas acumuladas progressivamente, embora a concentração inicial
seja "terapêutica". Isso ocorre se as concentrações séricas forem> K m(a constante de
Michael é para aquele indivíduo), o que significa que os mecanismos de liberação estão
saturados. Portanto, uma segunda amostra deve ser coletada rotineiramente para garantir
que as concentrações de voriconazol sejam estáveis e em uma faixa terapêutica
desejada. A mesma estratégia de amostragem é necessária se houver uma mudança na
dosagem, uma mudança na condição clínica ou uma mudança iv para oral.
Vamos para:
Posaconazol
Introdução
Posaconazol é um agente triazólico de amplo espectro que é estruturalmente semelhante
ao itraconazol. Posaconazol tem atividade contra um grande número de patógenos
fúngicos importantes do ponto de vista médico,
incluindo Candida , Aspergillus , Cryptococcus e os fungos mucoráceos. 7 Posaconazol
está atualmente disponível apenas como suspensão oral (40 mg / mL), embora outras
formulações oralmente biodisponíveis e iv estejam em desenvolvimento. 96 , 97
As atuais indicações licenciadas para o uso de posaconazol incluem terapia de resgate
para aspergilose, tratamento de coccidioidomicose, cromoblastomicose, micetoma
ou infecções por Fusarium . Posaconazol é cada vez mais usado para a prevenção de
infecções em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) ou síndrome
mielodisplásica (SMD), que se espera que se tornem neutropênicos, e receptores de
transplante de células-tronco recebendo agentes imunossupressores para doença do
enxerto contra hospedeiro 15A dose para o tratamento da infecção estabelecida é de 800
mg / dia em duas a quatro doses divididas (ou seja, 200 mg quatro vezes ao dia ou 400
mg duas vezes ao dia), com quatro doses divididas proporcionando a melhor
exposição. Uma dose de 600 mg / dia em três doses divididas é usada para a prevenção
de infecções fúngicas invasivas em pacientes imunocomprometidos (ou seja, 200 mg a
cada 8 horas).
Posaconazol é metabolizado principalmente por glucuronidação, com pouco
envolvimento dos mecanismos oxidativos. Os metabolitos são excretados nas fezes e na
urina. 68 Posaconazol inibe a atividade do CYP3A4 e é necessário o ajuste posológico
dos fármacos metabolizados por essa via (principalmente a ciclosporina e o
tacrolimo). A absorção oral de posaconazol parece saturável e pode ser afetada pela taxa
e extensão da absorção. O aumento da dosagem além de 800 mg / dia não resulta em um
aumento proporcional na exposição sistêmica ao medicamento, embora alguns estudos
sugiram que pode haver algum benefício adicional. 98
Há um efeito alimentar significativo (aumento da biodisponibilidade oral com
alimentos), efeito 99 ácido (aumento da absorção em um ambiente ácido 100 ) e efeito da
gordura (aumento da biodisponibilidade oral com administração de alimentos
gordurosos ou suplementos nutricionais 99 , 101) Todas essas características têm um
impacto potencial na capacidade de aumentar a exposição sistêmica aos
medicamentos. Posaconazol tem uma meia-vida terminal longa (∼34 h) e não atinge as
concentrações séricas de estado estacionário até o final da primeira semana de
administração. Como o intervalo de dosagem é significativamente mais curto do que a
meia-vida, o perfil de concentração-tempo é normalmente plano e há um alto grau de
concordância entre as concentrações média e mínima. Posaconazol é geralmente bem
tolerado, mas pode causar náuseas, vômitos e hepatotoxicidade. 102 Até o momento, não
há dados que sugiram qualquer correlação entre toxicidade e exposição ao
medicamento, mas com as novas formulações de posaconazol em desenvolvimento, isso
pode mudar.
Veja a Tabela 7 para recomendações de TDM para posaconazol.

recebem posaconazol
Há uma base de evidências crescente que apóia o TDM para posaconazol. O grupo de
trabalho BSMM reconhece que posaconazol foi amplamente utilizado sem TDM e que a
eficácia deste composto para a prevenção de infecções fúngicas invasivas foi
estabelecida sem recorrer ao TDM. Posaconazol TDM deve ser considerado na maioria
dos casos em que é usado e é baseado no seguinte: (i) as relações concentração-efeito
são aparentes e foram estabelecidas em modelos experimentais de infecção fúngica
invasiva 103 , 104 e em contextos clínicos ; 105 , 106 (ii) a variabilidade farmacocinética é
extensa e foi quantificada usando uma variedade de abordagens de modelagem
farmacocinética; 100 ,107 , 108 e (iii) as concentrações séricas são potencialmente subótimas
em uma proporção relativamente alta de pacientes recebendo um regime fixo. Muitos
estudos observam os problemas de atingir as concentrações-alvo nominais em pacientes
por causa da absorção subótima que é agravada pela mucosite e / ou doença do enxerto
contra hospedeiro do intestino. Por exemplo, ∼50% dos pacientes que receberam
posaconazol têm concentrações séricas <0,5 mg / L, 109 - 111 que são potencialmente
subterapêuticas (ver Recomendação 10). Estudos recentes demonstraram que as
concentrações de posaconazol associadas às membranas celulares do pulmão podem ser
muitas vezes superiores aos níveis encontrados no sangue, 112 o que pode no futuro
influenciar as recomendações para monitoramento dos níveis sanguíneos durante o uso
profilático.
Recomendação 10: Uma concentração alvo mais baixa para TDM para
pacientes recebendo posaconazol para profilaxia é uma concentração
mínima de> 0,7 mg / L
Uma concentração mínima alvo de 0,7 mg / L para pacientes recebendo posaconazol
para profilaxia é amplamente citada (ver, por exemplo, Bryant et al ., 109 Jang et al . 113 e
Tonini et al . 114 ). Esta concentração alvo é derivada da análise pelo FDA de dados
farmacocinéticos de dois estudos de profilaxia de Fase III que foram originalmente
usados para fins de registro. 115 , 116Há um certo grau de incerteza sobre a relevância desta
concentração alvo porque um desfecho composto para um resultado clínico bem-
sucedido foi usado - simplesmente havia muito poucos pacientes com infecção de
ruptura documentada microbiologicamente nesses estudos para confiar apenas nisso
como um critério de sucesso. Uma vez que as concentrações de posaconazol não se
encontram no estado de equilíbrio antes da primeira semana de tratamento, também foi
proposta uma concentração alvo de 0,35 mg / L após 48 horas de tratamento. 117 Vários
outros estudos relataram uma correlação entre a exposição ao medicamento e a
eficácia 98 , 109 - 111 , 114 , 118em uma variedade de contextos clínicos. As concentrações-alvo
variam nesses estudos de 0,5 a 0,7 mg / L. Embora muitos dos estudos sejam pequenos,
com desenho retrospectivo e geralmente pouco potentes, todos eles mostram uma
tendência geral de aumento da probabilidade de resposta com maior exposição ao
medicamento. Na ausência de dados mais definitivos, uma meta de concentração de 0,7
mg / L é razoável, embora a evidência que apóia isso seja relativamente fraca, e o grupo
de trabalho BSMM classificou esta recomendação em conformidade (ver Tabela 7)
Recomendação 11: Uma concentração alvo mais baixa para TDM para
pacientes com infecção estabelecida é uma concentração mínima de> 1,0
mg / L
Pacientes com aspergilose invasiva que são intolerantes ou refratários a outros agentes
antifúngicos licenciados que recebem posaconazol têm uma resposta clínica
progressivamente maior com exposições mais altas ao medicamento
posaconazol. 106 Nesse estudo, entre os pacientes com C max e C avg de 0,142 e 0,134 mg /
L, respectivamente, 24% tiveram um resultado clínico bem-sucedido. Em contraste, os
pacientes com C max e C avgde 1,48 e 1,25 mg / L, respectivamente, teve uma taxa de
resposta de 75%. Assim, parece haver um aumento progressivo na probabilidade de
resposta com o aumento da exposição ao medicamento. Uma abordagem pragmática
para o TDM é tentar obter a concentração mais alta possível, embora a absorção
subótima e saturável possa significar que isso simplesmente não é viável, mesmo após o
aumento progressivo da dosagem. Uma concentração mínima de 1 mg / L pode ser
usada como um alvo de concentração inferior para TDM.
O uso de uma concentração alvo de 1 mg / L não incorpora especificamente a CIM do
patógeno invasor (ao contrário do voriconazol; ver acima). Dados experimentais
sugerem que o MIC e o genótipo do patógeno invasor são determinantes importantes
das relações exposição-resposta. 103 , 104 , 119
O Subcomitê de Antifúngicos do EUCAST definiu recentemente pontos de corte para
posaconazol contra Aspergillus spp. e especificamente incorporou o TDM na
classificação dos isolados nas categorias 'suscetível', 'intermediário' e
'resistente'. Portanto, isolados com MIC ≤0,125 mg / L e> 0,25 são considerados
suscetíveis ou intermediários apenas se a exposição adequada ao medicamento tiver
sido documentada com TDM, com uma concentração sérica alvo terapêutica de 1 mg /
L no estado estacionário sendo recomendada. 120
Recomendação 12: as concentrações de posaconazol devem ser medidas

na primeira semana de terapia e regularmente a partir de então
As concentrações de posaconazol aumentam de forma constante na primeira semana e
estabilizam a seguir. 121 Uma concentração mínima no estado de equilíbrio não é
aparente até o final da primeira semana, e as alterações na posologia levarão mais 7 dias
até que um novo estado de equilíbrio seja estabelecido. É necessário repetir o teste se a
condição clínica mudar ou após o ajuste da dose. As amostras de soro podem ser
coletadas antes de 7 dias (antes de atingir o estado estacionário), mas o uso de uma meta
terapêutica inferior de 0,35 mg / L após 48 h de terapia é apropriado.
Vamos para:
Flucitosina
Introdução
A flucitosina é um análogo da pirimidina que atua como um substrato subversivo na via
de recuperação da pirimidina de vários patógenos fúngicos clinicamente importantes. A
flucitosina é ativa contra a maioria dos Candida spp. e C. neoformans , mas também
tem atividade contra Aspergillus spp. e raros patógenos fúngicos demáceos que causam
cromoblastomicose. 122 A flucitosina deve sempre ser usada em combinação com outros
agentes antifúngicos devido ao risco significativo de resistência emergente aos
medicamentos quando usada como monoterapia.
O advento de novos agentes antifúngicos e classes relegou um pouco a importância da
flucitosina em muitos ambientes clínicos. No entanto, continua sendo a base para a
terapia de indução da meningite criptocócica, em combinação com um polieno
(desoxicolato de anfotericina B, anfotericina B lipossomal) ou fluconazol. 123 , 124
A
flucitosina é altamente biodisponível por via oral, o que a torna uma opção
especialmente atraente para uso em ambientes de saúde com poucos recursos, embora a
preparação oral não esteja disponível em todos os países. Além disso, penetra no LCR e
no parênquima cerebral. A flucitosina também pode ser útil em alguns casos de
infecções refratárias causadas por Candidaspp., especialmente se houver infecção
profunda onde a penetração deficiente do medicamento pode comprometer a resposta
terapêutica. A dose padrão é de 100-150 mg / kg / dia e geralmente é administrada em
três ou quatro dosagens divididas. A redução da dosagem é necessária com insuficiência
renal (depuração da creatinina> 50 mL / min, 150 mg / kg / dia; depuração da creatinina
26–50 mL / min, 75 mg / kg / dia; depuração da creatinina 13–25 mL / min, 37 mg / kg /
dia; depuração de creatinina <13 mL / min, evitar flucitosina 125 ). Alternativamente, a
dose normal pode ser administrada, mas com um intervalo maior entre as doses.
A flucitosina é uma pequena molécula polar que é eliminada por meio de mecanismos
renais. A flucitosina é geralmente bem tolerada, embora haja toxicidade associada bem
documentada que inclui supressão da medula óssea (manifestando-se principalmente
como neutropenia), intolerância gastrointestinal, hepatite e erupção cutânea. No entanto,
a toxicidade hepática mais grave e a mielossupressão geralmente são observadas apenas
com a manutenção prolongada de níveis sanguíneos elevados. A flucitosina tem poucas
(se houver) interações medicamentosas diretas. A flucitosina se acumula rapidamente
com o início do comprometimento renal, se não houver uma redução apropriada da
dosagem. Historicamente, o agente mais comum que leva ao comprometimento renal e
subsequente acúmulo de flucitosina é o desoxicolato de anfotericina B.
Veja a Tabela 8 para recomendações de TDM para flucitosina.
Recomendação 13: o TDM deve ser realizado na maioria dos pacientes

que recebem flucitosina
O TDM para flucitosina há muito é considerado um padrão de tratamento. 126 Um
requisito para TDM é predominantemente baseado nas relações bem estabelecidas
concentração-toxicidade, 125 a mais importante das quais é a mielossupressão (ver
abaixo). Existem também algumas evidências de centros de referência de que as
concentrações de flucitosina são variáveis e frequentemente fora das metas de
concentração nominal para TDM. 127 , 128 Há também uma preocupação teórica com o
surgimento de resistência aos medicamentos, que ocorre rapidamente quando Candida é
exposta à flucitosina in vitro . Existem alvos de exposição a drogas bem descritos para
flucitosina contra Candida albicans, com um requisito de concentrações séricas para
exceder a CIM por ∼45% do intervalo de dosagem. 129 , 130 No entanto, o uso de TDM
para auxiliar na otimização da eficácia antifúngica (em oposição à prevenção de
toxicidade) da flucitosina permanece pouco elucidado.
Recomendação 14: Uma concentração alvo mais baixa para TDM é uma
concentração mínima de> 20-40 mg / L
Várias concentrações-alvo mais baixas foram usadas para direcionar a dosagem de
flucitosina. O uso desta concentração alvo é principalmente baseado em descobertas in
vitro em que o surgimento de resistência aos medicamentos é observado quando as
leveduras são expostas a concentrações mais baixas. 125 , 131 A relevância clínica dessas
concentrações para os pacientes é menos clara. Além disso, os alvos de concentração
ideais para a flucitosina em combinação com outros agentes antifúngicos - que é a
forma como a flucitosina é invariavelmente administrada - não estão bem definidos.
Recomendação 15: Uma meta de concentração para minimizar a

toxicidade relacionada ao medicamento flucitosina é uma concentração
de pico de 50-100 mg / L
Existem fortes evidências de que existe um risco aumentado de mielotoxicidade com
concentrações máximas de flucitosina> 100 mg / L. Este alvo de concentração foi
definido 2 h após uma dose oral de flucitosina em uma coorte de pacientes recebendo
0,3 mg / kg / dia de anfotericina B desoxicolato e flucitosina. Um total de 23/37
pacientes com concentração máxima de> 100 mg / L em um período de tratamento de 2
semanas apresentaram toxicidade relacionada à flucitosina, enquanto apenas 15/48
pacientes com concentrações <100 mg / L apresentaram toxicidade relacionada ao
medicamento. As implicações desses achados para as recomendações atuais do BSMM
são ligeiramente difíceis de interpretar porque uma concentração de pico foi definida
como a concentração 2 h após uma dose oral de flucitosina. 125Os alvos de concentração
comparáveis para amostras de pico colhidas 30 minutos após a dose em pacientes que
receberam flucitosina iv não são conhecidos e requerem um estudo mais
aprofundado. Embora a dosagem de flucitosina que produziu essas concentrações tenha
sido superior à do uso atual, a toxicidade ainda é observada com as dosagens atuais,
especialmente no contexto de insuficiência renal.
Recomendação 16: As concentrações de flucitosina devem ser medidas

nas primeiras 72 horas de terapia e regularmente a partir de então
A flucitosina tem meia-vida curta. As concentrações séricas podem mudar rapidamente,
especialmente se a função renal mudar. Medições regulares são necessárias para
prevenir a persistência ou recorrência de concentrações potencialmente tóxicas. As
concentrações séricas devem ser medidas novamente após o ajuste da dose.
Vamos para:
Estratégias para ajuste de dose

Ajustes posológicos podem ser necessários em pacientes com baixas concentrações
séricas ou outras medidas podem ser necessárias, como a interrupção da interação dos
medicamentos. A estratégia necessária varia entre os medicamentos e é detalhada na
Tabela 9.
Tabela 9.
Estratégias para ajustes de dose para pacientes com baixas concentrações séricas
Composto Ajuste de dosagem para cima Estratégias adicionais
• mudar cápsulas para solução

Itraconazol aumentar de 200 mg duas vezes ao dia para
300 mg duas vezes ao dia • se estiver usando cápsulas, pare
ou reduza os antagonistas H2
ou inibidores da bomba de
prótons
• se estiver usando solução,

verifique se está sendo
administrado em jejum
• verificar conformidade
• parar de interagir com drogas
Voriconazol aumentar a terapia iv em 50% até um

máximo de 6 mg / kg duas vezes ao dia
(adultos); aumentar a terapia oral de 200 mg • parar de interagir com drogas
Composto Ajuste de dosagem para cima Estratégias adicionais
duas vezes ao dia para 300 mg duas vezes ao

dia
Posaconazol aumentar de 600 mg / dia para 800 mg /

• administrar com comida
dia; fracionar a dose diária total e administrar
a cada 6 horas • administrar com alimentos
ricos em gordura (por exemplo,
sorvete)
• remova a supressão de ácido, se

possível (ou seja, pare ou
reduza os antagonistas H2 ou
inibidores da bomba de prótons
• parar de interagir com drogas
Flucitosina aumentar a dose em 50%

Vamos para:
Financiamento
Este estudo foi financiado internamente pela British Society for Medical Mycology. A
WWH é apoiada pelo Prêmio Cientista do Instituto Nacional de Saúde e Clínico.
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Declarações de transparência
HRA recebeu financiamento para pesquisa, suporte para viagens e / ou honorários da
Pfizer, Gilead Sciences e Merck. RAB recebeu financiamento para pesquisa e / ou
honorários da Merck, Sharp e Dohme, Astellas, Gilead Sciences e Pfizer. Ela é membro
do Grupo de Trabalho da Iniciativa Européia de Aspergillus PCR da Sociedade
Internacional de Micologia Humana e Animal e membro do conselho da fundação
Iniciativa Européia de Aspergillus PCR, registrada de acordo com a lei holandesa na
Câmara de Comércio (número 9165918). Ela é membro do Grupo de Coordenação do
Grupo de Pesquisa em Microbiologia e Infecção Translacional financiado pelo
NISCHR. EMJ recebeu financiamento para pesquisa e / ou honorários da Pfizer, Gilead
Sciences, Astellas e Merck. O MDR recebeu financiamento para pesquisa e honorários
da Pfizer, Astellas, Gilead Sciences e Merck. RG: sem conflitos de interesse. WWH
recebeu financiamento para pesquisa e atuou como consultor para Pfizer, Gilead
Sciences, Astellas, Merck e F2G.
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Dados suplementares
A Tabela S1 está disponível como dados suplementares em JAC Online
(http://jac.oxfordjournals.org/).
Dados suplementares:
Clique aqui para ver.
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Qualidade da Base de recomendação

Qualidade pesquisas adicionais provavelmente terão um impacto importante em nossa

Qualidade muito qualquer estimativa do efeito é muito incerta

Grupo de Pacientes Indicação específica Qualidade Força da

Pacientes imunocomprometidos a concentração mínima Alto Forte

medição das concentrações Alto Forte

quando os medicamentos em Alto Forte

conformidade incerta com Alto Forte

preocupações sobre a absorção baixo fraco

potenciais manifestações moderado Forte

Pacientes recebendo itraconazol a concentração mínima moderado forte a

medição da concentração Alto Forte

quando os medicamentos em Alto Forte

conformidade incerta para Alto Forte

preocupações sobre a absorção baixo fraco

potenciais manifestações baixo fraco

Abra em uma janela separada

Grupo de Pacientes Indicação específica Qualidade Força da

Pacientes imunocomprometidos a concentração mínima baixo fraco

medição da concentração sérica Alto Forte

quando as drogas de interação Alto Forte

conformidade incerta para Alto Forte

preocupações sobre a absorção baixo fraco

potenciais manifestações alto a Forte

Pacientes recebendo voriconazol a concentração mínima Alto Forte

medição da concentração sérica Alto Forte

quando as drogas de interação Alto Forte

conformidade incerta para Alto Forte

preocupações sobre a absorção baixo fraco

potenciais manifestações Alto Forte

Abra em uma janela separada

Grupo de Pacientes Indicação específica Qualidade Força da

Pacientes imunocomprometidos a meta para a profilaxia é> 0,7 baixo fraco

profilaxia de doença fúngica ou 0,35 mg / L 48 h após o

medição da concentração alto a Forte

quando as drogas de interação baixo fraco

cumprimento incerto Alto Forte

preocupações sobre a absorção Alto Forte

Pacientes recebendo posaconazol a meta para o tratamento é> 1 moderado Forte

dentro de 7 dias do início da Alto Forte

quando as drogas de interação Alto Forte

cumprimento incerto Alto Forte

preocupações sobre a absorção Alto Forte

Grupo de Pacientes Indicação específica Qualidade Força da

Pacientes recebendo flucitosina em concentração mínima de 20– fraco fraco

dentro de 72 horas do início Alto Forte

quando as drogas de Alto Forte

conformidade incerta para Alto Forte

potenciais manifestações Alto Forte

Itraconazol qualidade da evidência moderado moderado moderado Tabela 5

recomendação Forte Forte fraco

Voriconazol qualidade da evidência baixo Alto Alto Tabela 6

recomendação fraco Forte Forte

Posaconazol qualidade da evidência moderado moderado Alto Tabela 7

recomendação Forte Forte forte contra

Fluconazol qualidade da evidência Alto Alto Alto veja o texto

recomendação forte forte contra forte contra

Flucitosina qualidade da evidência N/D baixo moderado Tabela 8

recomendação fraco Forte