 OTIMIZAÇÃO DAS DOSE DE

ANTIMICROBIANOS ATRAVÉS DO
USO DE FERRAMENTAS DE PK/PD
 Farm. Gabriel Daltoso Esteves

Farmacêutico formado pela Faculdade de Medicina do ABC (FMABC), Pós Graduado

em Farmácia Clínica pelo Instituto de Pós graduação (IPOG). Pós Graduado em
Farmácia Clínica Oncológica pela Universidade Brás Cubas. Pós Graduado
Farmacologia clínica pela Universidade de São Caetano do Sul. Especialista em
Farmacocinética clínica pela Tapei Medical University. Especialista em Farmácia Clínica
intensiva pelo instituto Racine . Especialista em UTI pediátrica pelo Grupo Manole.
Especialista em Antimicrobial Stewardship pela University of Dundee.
 FARMACODINÂMICA: PD

 Estuda o metabolismo da droga no

organismo, correlaciona a concentração da
droga com seu efeito farmacológico ou
eficácia clínica
Winter ME. Basic Clinic Pharmacokinetics 5th Ed. 2010
 FARMACODINÂMICA DE ANTIMICROBIANOS

A aplicação adequada dos princípios de farmacodinâmica na estratégia de dosagem

otimiza a exposição aos antimicrobianos:

 Melhora os resultados clínicos e microbiológicos

 Diminui a emergência de resistência bacteriana

Essas estratégias de dosagem promovem outros benefícios

em termos de farmacoeconomia, tais como:

• Melhora mais rápida nos sinais e sintomas da infecção

• Redução na quantidade de droga requerida no período de 24 horas

Kuti et al., 2002

 FARMACOCINÉTICA: PK

•Avalia o nível de absorção, distribuição,

metabolismo e a excreção da droga,
determinando a dose requerida para que seja
atingida o nível adequado no local da infecção.

Winter ME. Basic Clinic Pharmacokinetics 5th Ed. 2010

 TERMINOLOGIA

 AUC
 f = fração livre da droga
 Cmax = Pico, valor máximo de concentração
 Tmax = tempo máximo para obtenção da Cmax
 Vd = volume de distribuição
 Biodisponibilidade = quantidade de droga ativa que atinge a circulação sistêmica.
 Meia Vida (t1/2) = período de tempo requerido para que a quantidade ou
concentração da droga seja reduzida à metade.
 Efeito pós Antibiótico (PAE)

Winter ME. Basic Clinic Pharmacokinetics 5th Ed. 2010

EFEITO PÓS ANTIBIÓTICO (PAE)
 TERMINOLOGIA

 Área sobre a curva (ASC ou AUC) =

 Parâmetro farmacocinético comum calculado multiplicando a
concentração da droga (em um compartimento) pelo intervalo de
tempo. Representa a comparação do tempo total de exposição,
usualmente calculado com base no intervalo das doses em 24 horas
(24AUC). Winter ME. Basic Clinic Pharmacokinetics 5th Ed. 2010
 TERMINOLOGIA

f = fração livre da droga

 A taxa de ligação das proteínas é considerada um importante parâmetro de
comparação dos antimicrobianos:
 a) Somente a fração livre exerce efeito antibiótico e é capaz de difundir no
espaço extra-vascular (tecidual).
 b) A taxa de ligação pode diminuir o nível de eliminação da droga
aumentando a meia vida (t1/2 ), e prolongando o intervalo das doses.
 c) A diminuição da ligação do fármaco as proteínas plasmática pode (por
interação medicamentosa ou devido a redução dos níveis séricos das
proteínas) aumentam o VD e o Cl do fármaco.Winter ME. Basic Clinic Pharmacokinetics 5th Ed. 2010
TERMINOLOGIA
TERMINOLOGIA

Winter ME. Basic Clinic Pharmacokinetics 5th Ed. 2010

 MIC – CONCENTRAÇÃO INIBITÓRIA
MÍNIMA.

• Menor concentração in vitro do antimicrobiano capaz de inibir o desenvolvimento visível do microrganismo.

Unidades: mg/L; μg/mL

Mouton, JW. et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55, 601–607

MIC – CONCENTRAÇÃO INIBITÓRIA
MÍNIMA.
 PARÂMETROS DE PK/PD
PREDITORES DE EFICÁCIA IN VIVO
Concentração Cmax:MIC

AUC:MIC

MIC

T>MIC Tempo (horas)

Cold Spring Harb Perspect Med. 2014 Nov.10;5(5):a019653

ÍNDICES FARMACODINÂMICOS E VALORES ALVOS
Terapia adequada
• ClCr
• DVA (Cl. Renal)
Paciente •
•
Edema (Vd)
Albumina (Lp)

Infecção
Sítio

Agente Antimicrobiano

• Vd
• MIC • Ligação Proteica
• Mecanismos de resistência • Cl da droga
• Padrão de PK/PD
Leekha et al. Mayo Clin Proc. 2011;86 (2):156-167
VANCOMICINA
VANCOMICINA
 VANCOMICINA

AUC = Dose/ Cl fármaco

Cl fármaco
VANCOMICINA
 VANCOMICINA

Esses estudos concluíram que AUC entre 400 e 600 representam eficácia e segurança no uso da vancomicina.
 CASO CLÍNICO MODELO VANCOMICINA (ADULTO)
INÍCIO DE TERAPIA:
Homem, 46 anos, 79 Kg, altura 1,73m, Cr = 0,85 mg/dl e prescrito Vancomicina 1000mg IV 12/12h (infusão 1
hora), para tratamento de PAV.

1°Passo: calcular Clcr do paciente usando Cockcroft & Gault (baixo peso = peso ideal, obeso (IMC>30) =
Salazar)

Clcr = (140 - idade) x Peso x (0,85 Mulher)

72 x Cr

Clcr = (140 - 46) x 79 = 121 ml/min

72 x 0,85
Lembrando!!: Objetivo do esquema (PK/PD)
ASC24 = 400 a 600 e
2°Passo: calcular AUC24h MIC
AUC24h = Dose total 24h (mg) Usando MIC90 (Brasil 2005-2008): 1mg/L
((Clcr x 0,79) + 15,4) x 0,06

AUC24h = 2000mg = 300

((121 x 0,79) + 15,4) x 0,06

3°Passo: sugerir aumento de dose – Vancomicina 1000mg IV 8/8h – Calcular nova AUC

AUC24h = 3000mg = 450

((121 x 0,79) + 15,4) x 0,06
MODELO COM APENAS O VALE DE
VANCOMICINA
CASO CLÍNICO MODELO COM APENAS O VALE DE VANCOMICINA (ADULTO)
MANUTENÇÃO DE TERAPIA:
Homem, 46 anos, 79 Kg, altura 1,73m, Cr = 0,8 e prescrito Vancomicina 1000mg IV 12/12h (infusão 1 hora) – sugerido
ajuste de dose inicial para 1000mg IV 8/8h (AUC = 450) – após contato médico sugestão não aceita. Após a 5ª dose foi
coletado a concentração de vale com valor de 11 mg/ml e ajustado para 1250mg IV 8/8h após 24 horas coletado novo Vale =
25,5 mg/ml

4°Passo: calcular AUCt0-t2 (baseada no vale)

Vd = 0,7 (valor fixo da Vanco) x Peso (Kg)

Cpico = Cvale + (Dose)

Vd

Ke = Ln (Cpico/Cvale)
t (intervalo de administração) – T (tempo de infusão)

AUC t0-t2 = Cpico – Cvale

Ke

VD = 0,7 x 79 = 55 Lembrando!!: Objetivo do esquema (PK/PD)

ASC24 = 400 a 600 e
Cpico = 25,5 + (1250/55,3) = 48
MIC
Usando MIC: 1mg/L
Ke = Ln (48/25,5) = 0,09
8-1
AUC t0-t2 = 48 – 25,5 = 250 x3 = 750
0,09

Em 8h Em 24h
 CASO CLÍNICO MODELO COM APENAS O VALE DE VANCOMICINA (ADULTO)
MANUTENÇÃO DE TERAPIA:

Homem, 46 anos, 79 Kg, altura 1,73m, Cr = 0,8 e prescrito Vancomicina 1000mg IV 12/12h (infusão 1 hora) –
sugerido ajuste de dose inicial para 1000mg IV 8/8h (AUC = 450) – após contato médico sugestão não aceita e
ajustado para 1250mg IV 8/8h com Vale = 25,5 mg/ml (AUC = 750) – qual dose sugerir?

5°Passo: calcular dose usando a AUC alvo e Cl da droga real

Cl (da droga real) = Ke x Vd

Dose = AUC x Cl

AUC24h = Dose total 24h (mg)

Cl = 0,09 x 55 = 5
((Clcr x 0,79) + 15,4) x 0,06

Dose = 600 (faixa máx) x 5 = 3.000 mg em 24 / 3 = 1000mg 1000mg 8/8h

horas
MODELO COM PICO E VALE DE
VANCOMICINA
 CASO CLÍNICO MODELO COM PICO E VALE VANCOMICINA (ADULTO)
INÍCIO DE TERAPIA:
Paciente J.B.S de 45 anos com função renal normal está recebendo vancomicina 1 g IV a cada 12h
para o tratamento de sepse. Uma concentração de vale é coletada 30 minutos antes da quarta dose,
a quarta dose é infundida durante uma hora e a concentração de pico é coletada uma hora após a
conclusão da infusão. O valor do pico é de 22 µg / mL, e do vale é 8 µg / mL. O esquema de dosagem
é o ideal para garantir que o tratamento seja eficaz e seguro?
Dose (mg): 1000; Intervalo de dosagem (Tau, horas): 12; Duração da infusão (Tinf, horas): 1;
Concentração de Pico aferido (µg / mL): 22; Tempo desde o início da infusão até o pico (T1, horas): 2;
Concentração de Vale aferido (µg / mL): 8; Tempo desde o início da infusão até o vale (T2, horas):
11,5
  1°Passo: Calcular a constante de eliminação (Ke):

¿ ln (Concentra çã o de Pico aferido / Concentra çã o de Vale aferido)

Ke =
T 2 –T 1

Ke = 0,106 h¹

2°Passo: Calcular o pico verdadeiro:

Concentração de pico verdadeiro= 24,5ug/ml

 CASO CLÍNICO MODELO COM PICO E VALE VANCOMICINA (ADULTO)
INÍCIO DE TERAPIA:
Paciente J.B.S de 45 anos com função renal normal está recebendo vancomicina 1 g IV a cada 12h
para o tratamento de sepse. Uma concentração de vale é coletada 30 minutos antes da quarta dose,
a quarta dose é infundida durante uma hora e a concentração de pico é coletada uma hora após a
conclusão da infusão. O valor do pico é de 22 µg / mL, e do vale é 8 µg / mL. O esquema de dosagem
é o ideal para garantir que o tratamento seja eficaz e seguro?
Dose (mg): 1000; Intervalo de dosagem (Tau, horas): 12; Duração da infusão (Tinf, horas): 1;
Concentração de Pico aferido (µg / mL): 22; Tempo desde o início da infusão até o pico (T1, horas): 2;
Concentração de Vale aferido (µg / mL): 8; Tempo desde o início da infusão até o vale (T2, horas):
11,5
  3°Passo: Calcular o vale verdadeiro:

Concentração de Vale Verdadeiro = 7,6ug/ml

4°Passo: Calcular a AUC infusão:

AUC inf = 16 ug/ml x hr

 CASO CLÍNICO MODELO COM PICO E VALE VANCOMICINA (ADULTO)
INÍCIO DE TERAPIA:
Paciente J.B.S de 45 anos com função renal normal está recebendo vancomicina 1 g IV a cada 12h
para o tratamento de sepse. Uma concentração de vale é coletada 30 minutos antes da quarta dose,
a quarta dose é infundida durante uma hora e a concentração de pico é coletada uma hora após a
conclusão da infusão. O valor do pico é de 22 µg / mL, e do vale é 8 µg / mL. O esquema de dosagem
é o ideal para garantir que o tratamento seja eficaz e seguro?
Dose (mg): 1000; Intervalo de dosagem (Tau, horas): 12; Duração da infusão (Tinf, horas): 1;
Concentração de Pico aferido (µg / mL): 22; Tempo desde o início da infusão até o pico (T1, horas): 2;
Concentração de Vale aferido (µg / mL): 8; Tempo desde o início da infusão até o vale (T2, horas):
11,5
  5°Passo: Calcular a AUC de eliminação:

AUC elim= 158,6ug/ml x hr

Lembrando!!: Objetivo do esquema (PK/PD)
ASC24 = 400 a 600 e
MIC
Usando MIC90 (Brasil 2005-2008): 1mg/L

6°Passo: Calcular a AUC 24h :

AUC 24h = 349 ug/ml x hr

 CASO CLÍNICO MODELO COM PICO E VALE VANCOMICINA (ADULTO)
INÍCIO DE TERAPIA:
Paciente J.B.S de 45 anos com função renal normal está recebendo vancomicina 1 g IV a cada 12h
para o tratamento de sepse. Uma concentração de vale é coletada 30 minutos antes da quarta dose,
a quarta dose é infundida durante uma hora e a concentração de pico é coletada uma hora após a
conclusão da infusão. O valor do pico é de 22 µg / mL, e do vale é 8 µg / mL. O esquema de dosagem
é o ideal para garantir que o tratamento seja eficaz e seguro?
Dose (mg): 1000; Intervalo de dosagem (Tau, horas): 12; Duração da infusão (Tinf, horas): 1;
Concentração de Pico aferido (µg / mL): 22; Tempo desde o início da infusão até o pico (T1, horas): 2;
Concentração de Vale aferido (µg / mL): 8; Tempo desde o início da infusão até o vale (T2, horas):
11,5
  7°Passo: Calcular o Vd real para vancomicina:

Vd = 53,74 L

8°Passo: Calcular o Cl real:

Cl = 5,72 L/h
 CASO CLÍNICO MODELO COM PICO E VALE VANCOMICINA (ADULTO)
INÍCIO DE TERAPIA:
Paciente J.B.S de 45 anos com função renal normal está recebendo vancomicina 1 g IV a cada 12h
para o tratamento de sepse. Uma concentração de vale é coletada 30 minutos antes da quarta dose,
a quarta dose é infundida durante uma hora e a concentração de pico é coletada uma hora após a
conclusão da infusão. O valor do pico é de 22 µg / mL, e do vale é 8 µg / mL. O esquema de dosagem
é o ideal para garantir que o tratamento seja eficaz e seguro?
Dose (mg): 1000; Intervalo de dosagem (Tau, horas): 12; Duração da infusão (Tinf, horas): 1;
Concentração de Pico aferido (µg / mL): 22; Tempo desde o início da infusão até o pico (T1, horas): 2;
Concentração de Vale aferido (µg / mL): 8; Tempo desde o início da infusão até o vale (T2, horas):
11,5
  9°Passo: Calcular a Dose para AUC 24 h entre 400 e 600:

Dose = AUC24h X Cl / 3 = 1000mg 1000mg 8/8h

Dose = 500 x 5,72 = 2860 mg ~ 3000 mg em
24 horas