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com
obesidadeavaliações
Obesidade/Nutrição
Obesidade e deficiência de ferro: uma metanálise
quantitativa
L. Zhao1,2, X. Zhang3, Y. Shen3, X. Fang1, Y. Wang4e F. Wang1,2,5
1Departamento de Nutrição, Nutrition Discovery
Innovation Center, Instituto de Nutrição e
Segurança Alimentar, Escola de Saúde Pública,
Escola de Medicina, Universidade de Zhejiang,
Hangzhou, Zhejiang, China;2Centro Colaborativo de
Inovação para Diagnóstico e Tratamento de
Doenças Infecciosas, Universidade de Zhejiang,
Hangzhou, Zhejiang, China;3Departamento de
Epidemiologia e Bioestatística, Faculdade de Saúde
Pública, Universidade da Geórgia, Atenas, GA, EUA;
4Departamento de Epidemiologia e Saúde
Ambiental, Escola de Saúde Pública e Profissões de
Saúde, Universidade de Buffalo, Universidade
Estadual de Nova York, Buffalo, NY, EUA;5
Departamento de Nutrição, Nutrition Discovery
Innovation Institute, Faculdade de Saúde Pública,
Universidade de Zhengzhou, Zhengzhou, China
Recebido em 1º de abril de 2015; revisado em 21 de agosto
de 2015; aceito em 21 de agosto de 2015
Endereço para correspondência: Professor F Wang,
Departamento de Nutrição, Escola de Saúde
Pública, Universidade de Zhejiang, 866 Yuhangtang
Road, Hangzhou 310058, China. E-mail:
fwang@zju.edu.cn ;
fudiwang.lab@gmail.com
© 2015 Mundo Obesidade
doi: 10.1111/obr.12323
Resumo
Hipoferremia (ou seja, deficiência de ferro) foi inicialmente relatada entre indivíduos obesos há
várias décadas; no entanto, ainda não está claro se a obesidade e a deficiência de ferro estão
correlacionadas. Aqui, avaliamos a suposta associação entre obesidade e deficiência de ferro
avaliando a concentração de marcadores hematológicos de ferro e os riscos associados à
deficiência de ferro em indivíduos obesos (incluindo sobrepeso) e participantes sem excesso de
peso. Realizamos uma busca sistemática nas bases de dados PubMed e Embase para artigos de
pesquisa relevantes publicados até dezembro de 2014. Um total de 26 estudos transversais e de
caso-controle foram analisados, incluindo 13.393 indivíduos com sobrepeso/obesos e 26.621
participantes sem sobrepeso. Diferenças médias ponderadas ou padronizadas de marcadores
de ferro no sangue e odds ratio (OR) de deficiência de ferro foram comparadas entre os
participantes com sobrepeso/obesos e os participantes sem sobrepeso usando um modelo de
efeitos aleatórios. Em comparação com os participantes sem excesso de peso, os participantes
com sobrepeso/obesos apresentaram concentrações séricas de ferro mais baixas (diferença
média ponderada [WMD]: −8,37 μg dL−1; Intervalo de confiança de 95% [IC]: −11,38 a
− 5,36 μg dL−1) e menores porcentagens de saturação de transferrina (WMD: 2,34%,
95% CI: -3,29% a -1,40%). Consistente com esse achado, os participantes com
sobrepeso/obesidade tiveram um risco significativamente aumentado de
deficiência de ferro (OR: 1,31; IC 95%: 1,01–1,68). Além disso, análises de subgrupos
revelaram que o método utilizado para diagnosticar a deficiência de ferro pode ter
um efeito crítico nos resultados do teste de associação; especificamente,
encontramos uma correlação significativa entre deficiência de ferro e obesidade em
estudos sem um diagnóstico baseado em ferritina, mas não em estudos que
usaram um diagnóstico baseado em ferritina. Com base nesses achados,
concluímos que a obesidade está significativamente associada à deficiência de ferro
e recomendamos o monitoramento e tratamento precoce da deficiência de ferro
em indivíduos com sobrepeso e obesidade.
Palavras-chave:Anemia, hipoferremia, deficiência de ferro, obesidade.
Abreviaturas:IMC, índice de massa corporal; IMC por idade, % de IMC ajustado por idade e
sexo; IMC-SDS, pontuação de desvio padrão do IMC; IC, intervalo de confiança; DI, deficiência
de ferro; IDA, anemia por deficiência de ferro; IL-6, interleucina-6; OU, razão de chances; SMD,
diferença média padrão; sTfR, receptor de transferrina solúvel; TS, saturação de transferrina;
WAT, tecido adiposo branco; WMD, diferença média ponderada.
obesidaderesenhas (2015)16, 1081–1093
1081
16, 1081–1093, dezembro de 2015
1082Obesidade e deficiência de ferroL. Zhaoe outros.
Introdução
Uma suposta conexão entre obesidade e hipoferremia foi sugerida
pela primeira vez há mais de meio século. Em 1961, Wenzele outros.
mediram níveis mais baixos de ferro sérico em indivíduos obesos em
comparação com indivíduos não obesos (1). Essas descobertas foram
posteriormente corroboradas pelos resultados relatados por Seltzer
e Mayer (2). Devido ao aumento epidêmico da obesidade em todo o
mundo, inúmeros estudos foram realizados na última década,
examinando especificamente a associação entre obesidade e
deficiência de ferro (DI). As explicações clássicas para DI entre
indivíduos obesos incluem ingestão inadequada de ferro na dieta,
necessidades aumentadas de ferro devido ao aumento do volume
sanguíneo e inatividade física (2-4). No entanto, as pesquisas mais
recentes sugerem que a inflamação de baixo grau associada à
obesidade e a hepcidina, proteína reguladora do ferro,
desempenham um papel principal na regulação da homeostase
endógena do ferro (5-9). Um risco aumentado de desenvolver DI foi
relatado em adultos e crianças obesos (3,10–13); Contudo, outros
estudos sugeriram que DI e obesidade podem não estar
correlacionados (14,15). Assim, ainda não está claro se a obesidade
afeta o risco de desenvolver DI.
Indivíduos obesos que desenvolvem DI têm uma carga de saúde
aumentada. Apresentando-se inicialmente com depleção de ferro, a
DI pode progredir para eritropoiese deficiente em ferro,
eventualmente levando à anemia por deficiência de ferro (ADF) (16).
Os sintomas típicos da anemia incluem fraqueza, fadiga, dispneia e
redução da capacidade de exercício; esses sintomas podem dificultar
significativamente a perda de peso em pacientes obesos. Além disso,
tanto a DI quanto a anemia são fatores conhecidos associados ao
aumento da insuficiência cardíaca e da mortalidade (17).
Aqui, investigamos a associação putativa entre
obesidade e DI realizando uma meta-análise de estudos
publicados para avaliar criticamente as diferenças nos
marcadores hematológicos de ferro e o risco de
desenvolver DI entre populações com sobrepeso/obesas
e populações sem sobrepeso.
Métodos
Procurar estratégia
Os critérios para conduzir e relatar uma meta-análise de estudos
observacionais foram relatados anteriormente (18). Dois
investigadores (autores LZ e XZ) conduziram
independentemente uma pesquisa bibliográfica nas bases de
dados PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) e Embase
(http://www.embase.com) para artigos publicados até 10 de
dezembro de 2014, usando os seguintes termos de pesquisa:
('obesity' or 'obese' or 'overweight' or 'adipose' or 'adiposity' or
'body size') and ('iron' or 'anemia' or 'anemia' ou 'ferritina' ou
'transferrina' ou 'sTfR'). Restringimos nossa busca a artigos
escritos em inglês. Nenhuma restrição quanto ao tipo de estudo
foi aplicada para a busca ou inclusão
16, 1081–1093, dezembro de 2015
obesidadeavaliações
Estudos identificados de Estudos identificados de
PubMed (n=1.955) Embase (n=3.490)
Registros após a remoção de duplicatas (n=4.302)
Registros excluídos por triagem de títulos
ou resumos (n=4.090):
• Revisões, editoriais, reuniões, resumos,
relatos de casos (n=1.765)
• Estudos não humanos (n=570)
• Não é relevante (n=1.755)
Artigo de texto completo revisado (n=212)
Artigos adicionais identificados
por meio de pesquisa manual (n=1)
Artigos excluídos com base em (n=187):
• Os estudos não estudaram a obesidade como
uma exposição (n=60)
• Falta de controle de peso saudável e/ou
pacientes obesos após cirurgias bariátricas
(n=28)
• Participantes com outras doenças de
confusão (n=20)
• Os estudos não apresentaram dados quantitativos para
marcadores de ferro ou não estudaram a deficiência de
ferro como uma grande preocupação (n=75)
• Estudos duplicados (n=3)
• Dados imprecisosuma(n=1)
Artigos incluídos na meta-análise (n=26)
figura 1Fluxograma descrevendo a busca na literatura e seleção das
publicações para inclusão na meta-análise.uma'Dados imprecisos'
referem-se a ferritina sérica alta (fora da faixa normal) relatada neste
estudo (57).
critério. As referências incluídas nos artigos originais relevantes
e artigos de revisão também foram selecionadas para identificar
possíveis publicações. O procedimento de seleção é resumido na
Fig. 1.
Seleção de estudo
Os seguintes critérios de inclusão foram aplicados: (i)
estudos que avaliaram a associação entre status de ferro e
sobrepeso/obesidade; (ii) estudos que incluíram um grupo
com sobrepeso e/ou obesidade e um grupo sem sobrepeso
e (iii) estudos que (i) relataram média e desvio padrão (DP)
(ou mediana e faixa) de qualquer um dos seguintes ferro
hematológico marcadores: ferro sérico, porcentagem de
saturação de transferrina (TS%), ferritina sérica ou receptor
de transferrina solúvel (sTfR) e/ou (ii) relatou a prevalência
ou estimativa de risco e correspondente intervalo de
confiança (IC) de 95% de ID e/ou IDA . No caso de vários
artigos publicados usando a mesma população,
selecionamos o artigo mais informativo, que geralmente era
a publicação mais recente.
© 2015 Mundo Obesidade
obesidadeavaliações
Neste estudo, foram incluídos os seguintes diagnósticos de
sobrepeso/obesidade para adultos: índice de massa corporal (IMC)
ou método da grade de Wetzel (19); para crianças e adolescentes,
incluímos o seguinte diagnóstico de sobrepeso/obesidade: IMC (20),
percentual de IMC ajustado para idade e sexo (IMC para idade),
escore de desvio padrão de IMC (IMC-SDS) ou IMCZ-pontuação. As
técnicas analíticas quantitativas aceitáveis para determinar o estado
do ferro foram as seguintes: o ferro sérico foi medido usando um
ensaio colorimétrico (método da ferrozina), espectrometria de massa
com plasma acoplado indutivamente ou espectrometria de absorção
atômica com chama; a ferritina sérica foi medida usando um ensaio
imunométrico quimioluminescente, ensaio imunoturbidimétrico ou
ensaio imunorradiométrico; sTfR foi medido usando um ensaio
imunossorvente ligado a enzima ou nefelometria aprimorada por
partículas; TS% foi calculado usando uma das seguintes fórmulas:
([ferro sérico/capacidade total de ligação de ferro]×100), ([ferro
sérico/transferrina]×71.2) ou ([ferro sérico/transferrina]×70.9).
Foram aplicados os seguintes critérios de exclusão: (i)
estudos que não utilizaram o diagnóstico de sobrepeso
e/ou obesidade como padrão de categorização da
população do estudo; (ii) estudos que carecem de um
grupo sem excesso de peso e estudos em que o grupo
de controle continha tanto indivíduos com sobrepeso
quanto sem sobrepeso; (iii) estudos que incluíram
pacientes obesos submetidos à cirurgia bariátrica; (iv)
estudos que incluíram participantes com outras doenças
de confusão, como síndrome metabólica, diabetes,
hipertensão, fígado gorduroso não alcoólico, câncer e/ou
mutações relacionadas à hemocromatose; (v) estudos
que careciam de dados quantitativos suficientes,
incluindo estudos que não relatavam a média e DP (ou
mediana e faixa) para marcadores hematológicos de
ferro e estudos que não relatavam a prevalência ou
estimativas de risco (e IC 95% correspondente) de DI ou
IDA;
Extração de dados
De cada artigo selecionado foram extraídos os seguintes dados:
informações básicas (título, nome do primeiro autor e ano de
publicação); características do estudo (nome do estudo, desenho
do estudo e localização geográfica); características dos
participantes (tamanho da amostra, número de casos e não
casos, idade, sexo e raça/etnia); padrões para diagnóstico de
obesidade/sobrepeso; média e DP (ou mediana e variação) dos
marcadores hematológicos de ferro; métodos analíticos
quantitativos para medir marcadores de ferro no sangue; os
padrões de diagnóstico para DI e/ou IDA; e a prevalência ou
estimativas de risco (e IC 95%) de ID e/ou IDA. Quando um
estudo usou vários modelos para ajustar variáveis
potencialmente confusas, a estimativa de risco baseada nas
variáveis de confusão mais ajustadas foi selecionada.
© 2015 Mundo Obesidade
Obesidade e deficiência de ferroL. Zhaoe outros.1083
A qualidade de cada estudo foi avaliada independentemente por
dois investigadores de acordo com a escala de avaliação de
qualidade de Newcastle-Ottawa (21). Um máximo de nove pontos foi
atribuído a cada estudo, com pontuações de 0–3, 4–6 e 7–9 indicando
baixa, moderada e alta qualidade, respectivamente. As discrepâncias
foram resolvidas por meio de discussão até que se chegasse a um
consenso.
análise estatística
Para analisar os marcadores hematológicos de ferro, o tamanho da
amostra e a média (com DP) da concentração do marcador no grupo
com sobrepeso/obeso foram comparados com o grupo sem
sobrepeso. Para cada marcador, a unidade de medida mais
comumente usada nos estudos incluídos foi selecionada como uma
'unidade padrão' (ferro sérico, ferritina sérica e sTfR foram relatados
em μg dL−1, ng mL−1e mg L−1, respectivamente). As demais unidades
foram convertidas para a respectiva 'unidade padrão'. Estudos com
unidades que não puderam ser convertidas de forma confiável para a
'unidade padrão' não foram excluídos da análise. O tamanho do
efeito foi calculado usando o método de diferença média ponderada
(WMD) e, em seguida, avaliado usando um modelo de efeitos
aleatórios. Especificamente, devido ao número limitado de estudos
com resultados de sTfR, relaxamos os critérios e incluímos um estudo
adicional com unidades de medida que não puderam ser convertidas
(22). O tamanho do efeito para sTfR foi calculado usando a diferença
média padrão (SMD) Hedge's g, então avaliado usando um modelo
de efeitos aleatórios.
Para analisar o risco de DI e IDA, foram utilizadas estimativas de
risco ajustadas multivariadas. Quando os ajustados não estão
disponíveis, os dados originais foram usados para calcular uma
estimativa bruta de risco. Para estudos que relataram conjuntos
separados de estimativas de risco para grupos de sobrepeso e
obesidade não sobrepostos (em comparação com um único grupo de
participantes sem excesso de peso), as contagens brutas das
diferentes categorias de peso foram combinadas para obter uma
única estimativa para uso na comparação entre indivíduos com
sobrepeso/obesos e sem sobrepeso. A razão de chances (OR) foi
avaliada usando um modelo de efeitos aleatórios.
Conduzimos análises de subgrupos estratificados por idade, sexo,
sobrepeso/obesidade, método de diagnóstico de peso, técnicas analíticas
para marcadores hematológicos de ferro ou métodos de diagnóstico de
ID, área geográfica, etnia, tamanho da amostra e qualidade do estudo. Na
análise de subgrupo do tamanho da amostra, o tamanho médio da
amostra de 321 de todos os estudos identificados foi usado como critério
categórico. Na análise de subgrupo da qualidade do estudo, comparamos
apenas os resultados de estudos de qualidade moderada (ou seja, uma
pontuação de 4 a 6) e estudos de alta qualidade (ou seja, uma pontuação
de 7 a 9), pois nenhum dos estudos incluídos se enquadrava a categoria de
baixa qualidade. Entre estratosP-valores foram obtidos usando umF-teste
de metarregressão. A heterogeneidade entre vários estudos foi avaliada
usando oEU- ao quadrado (EU2), que informa o percentual de variação
entre os estudos, devido à heterogeneidade
16, 1081–1093, dezembro de 2015
1084Obesidade e deficiência de ferroL. Zhaoe outros.
geneidade em vez de chance aleatória (23,24). O viés de
publicação foi avaliado usando a regressão linear de Egger
(25) e gráficos de funil (26). Uma análise de sensibilidade foi
realizada para examinar a influência de estudos individuais;
nesta análise, a estimativa da metanálise foi calculada após
omitir um estudo por vez (27). Todas as análises estatísticas
foram realizadas usando o STATA versão 11.0 (STATA Corp,
College Station, TX, EUA) e o programa R (28).
Resultados
Características dos estudos incluídos
Nossa pesquisa inicial no PubMed e Embase identificou um total
de 4.302 estudos potencialmente relevantes. Após triagem dos
títulos e resumos, foram selecionados 212 artigos para posterior
avaliação. Depois de aplicar os critérios de inclusão e exclusão,
um total de 26 estudos originais foram finalmente incluídos na
meta-análise (Fig. 1), incluindo 21 estudos transversais
(2,3,5,6,10–15,22,29 –38) e 5 estudos de caso-controle (39–43);
nenhum estudo de coorte foi incluído na análise.
A Tabela 1 resume as características dos 26 estudos incluídos
em nossa análise. No total, 13.393 indivíduos com sobrepeso e/
ou obesidade e 26.621 indivíduos sem excesso de peso foram
incluídos nesses 26 estudos. Quinze estudos relataram níveis
séricos de ferro (2,3,6,11,29–32,35,38–43), 10 relataram TS%
(2,6,11,22,30,32,35,40–42), 15 relataram ferritina sérica
(5,6,11,14,22,31–37,39,40,42) e 4 relataram sTfR (5,22,33,34).
Quinze estudos avaliaram o risco de desenvolver ID entre
populações com sobrepeso/obesidade (2,3,5,6,10–
15,22,30,31,33,36) e quatro estudos avaliaram o risco de
desenvolver DF (11,31 ,32,36). Informações detalhadas sobre os
diagnósticos e resultados de peso estão resumidas na Tabela S1
de Informações de Apoio. Os escores totais de qualidade de
todos os estudos incluídos variaram de 4 a 8, com uma
pontuação média de 6,5 (Informações de apoio Tabela S2).
Diferenças nos marcadores de ferro no sangue em
indivíduos com sobrepeso/obesos
Em comparação com o grupo sem sobrepeso, os valores de ferro
sérico e TS% foram significativamente diferentes na população com
sobrepeso/obesidade (Fig. 2). Especificamente, a concentração de
ferro sérico foi significativamente menor no grupo com sobrepeso/
obesidade (WMD: −8,37 μg dL−1; CI de 95%:
− 11,38 a −5,36 μg dL−1). TS% também foi significativamente menor
no grupo com sobrepeso/obesidade: (WMD = −2,34%; IC 95%:
− 3,29% para −1,40%). Estudos anteriores sugeriram uma tendência a
níveis mais altos de ferritina sérica, uma importante proteína de
armazenamento de ferro (44). Nossa meta-análise revelou uma
diferença marginalmente significativa no nível de ferritina sérica
entre indivíduos da população obesa/com sobrepeso e indivíduos
sem sobrepeso (WMD: 9,65 ng mL−1; 95% CI: -0,80 a 20,10 ng mL−1)
(Fig. 3a). Também avaliamos se a concentração de sTfR diferiu entre o
grupo com sobrepeso/obesidade e o
16, 1081–1093, dezembro de 2015
obesidadeavaliações
grupo sem excesso de peso; no entanto, nenhuma diferença
significativa foi observada (SMD: −0,09 mg L−1; 95% CI: -1,08 a
0,90 mg L−1) (Fig. 3b).
Risco de desenvolver deficiência de ferro na
população com sobrepeso/obesidade
O risco de desenvolver DI foi maior nos indivíduos com
sobrepeso/obesidade, com um OR combinado de 1,31 (95% CI:
1,01–1,68), sugerindo uma associação significativa entre DI e alto
peso corporal (Fig. 4a). Notavelmente, o método usado para
diagnosticar DI diferiu entre os 15 estudos que foram incluídos
na análise de associação; os detalhes do diagnóstico de DI em
cada estudo estão resumidos na Tabela S1 de Informações de
Apoio. TS%, concentração sérica de ferro e concentração sérica
de ferritina foram usados como índices diagnósticos para DI em
14 estudos; o estudo de Aeberlie outros. ID diagnosticada
usando o nível sTfR (5). Nossa análise dos marcadores
sanguíneos revelou que a direção das diferenças em TS% e ferro
sérico entre os dois grupos era oposta à direção da diferença na
ferritina sérica. Assim, dividimos os estudos em dois grupos,
dependendo se cada estudo baseou seu diagnóstico de DI na
ferritina sérica ou não. Com base nos oito estudos que usaram
um diagnóstico de DI baseado em ferritina, a associação entre
DI e sobrepeso/obesidade não foi significativa (OR: 1,04; IC 95%:
0,69–1,56). Em contraste, o OR combinado calculado a partir dos
sete estudos que não usaram um diagnóstico de ID baseado em
ferritina foi significativo (OR: 1,49; IC de 95%: 1,19–1,85) (Fig.
4b,c).
Riscos de desenvolver anemia por deficiência de ferro na
população com sobrepeso/obesidade
Quatro estudos examinaram o risco de desenvolver IDA entre
indivíduos com sobrepeso/obesos. Semelhante ao ID, o diagnóstico
de IDA diferiu entre os estudos incluídos; os detalhes são fornecidos
na Tabela S1 de informações de suporte. Maniose outros.
diagnosticaram IDA usando TS% e hemoglobina e relataram um risco
significativamente maior de IDA em seu grupo com sobrepeso/
obesidade (11). Em contraste, dois grupos usaram um diagnóstico de
IDA baseado em ferritina e relataram que a obesidade pode
desempenhar um papel protetor no desenvolvimento de IDA (31,36).
O OR combinado de IDA em indivíduos com sobrepeso/obesos foi de
1,09 (95% CI: 0,57–2,10) (Fig. 5).
Análises de subgrupo
Análises de subgrupos de marcadores hematológicos de ferro Análises
de subgrupos foram realizadas nos marcadores hematológicos de ferro e
no risco de ID estratificado por fatores relevantes (ver Tabela 2). Para os
três marcadores sanguíneos, o tamanho do efeito agrupado das
diferenças entre os grupos com sobrepeso/obeso e sem sobrepeso
permaneceu significativo na maioria dos subgrupos. Notavelmente, as
diferenças no ferro sérico, TS% e ferritina sérica foram maiores nos
indivíduos obesos (ferro sérico:
© 2015 Mundo Obesidade
 tabela 1Características dos 26 estudos incluídos na metanálise

© 2015 Mundo Obesidade

Autor Ano Nome do país/estudo* ST Grupo de peso saudável Grupo sobrepeso/obeso WD Resultados extraídos (marcadores/ QS
estimativas de risco)

N Era† F/M N Era† F/M

obesidadeavaliações

1. Aeberlie outros. (5) 2009 Suíça/- CS 33 10,0 (2,7) 20/13 85 10,26 (1,84) 42/43 IMC-SDS Ferritina sérica, sTfR/ID 6
2. Altunoglue outros. (29) 2014 Peru/- CS 45 44 (13.3) 29/16 206 40,9 (15,9) 176/30 IMC Ferro sérico/– 6
3. Ausk e Ioannou (6) 2008 EUA /NHANES III CS 5.108 18 anos ou mais – 3.681 18 anos ou mais – IMC Ferro sérico, TS%, ferritina sérica/ID, 8
4. Azabe outros. (39) 2014 Egito/- CC 80 8.1 (1.9) 40/40 80 7.8(2.3) 44/36 IMCZ-pontuação Ferro sérico, ferritina sérica/– 7
5. Brotaneke outros. (10) 2008 EUA /NHANES II-IV CS 5.766 1–3 – 1.339 1–3 – IMC por idade - /EU IRIA 7
6. Cepeda-Lopeze outros. (30) 2011 México/NNS-2 CS W:240 W:29,1 (8,1) C:47,8%/52,2% P: 381 W: 33,1 (7,6) C:50,2%/ 49,8% P:IMC; Ferro sérico, TS%/ID 7
C: 921 C: 8,23 (1,88) C:253 C:8,0 (1,9) C:IMCZ-pontuação

7. Change outros. (15) 2014 China/- CS 377 11,9 (2,3) 189/188 271 10,9 (2,3) 154/117 IMC por idade - /EU IRIA 7
8. Change outros. (31) 2014 China/NAHSIT CS 543 49,9 (0,8) Fêmea 628 56,8(1,0) Fêmea IMC Ferro sérico, ferritina sérica/ID, IDA 7
9. del Giudicee outros. (40) 2009 Holanda/- CC 50 10,7 (2,7) 25/25 60 11,3 (2,5) 29/31 IMC-SDS Ferro sérico, TS%, ferritina sérica/– Ferro 6
10. Demircioglue outros. (41) 2014 Peru/- CC 30 12,7 (2,8) 17/13 80 12.1 (2.6) 44/36 IMC por idade sérico, TS%, ferritina sérica/– Ferro 6
11. Eftekharie outros. (32) 2009 Irã/– CS 291 16.1 (3.8) Fêmea 107 16,9 (1,6) Fêmea IMC por idade sérico, TS%, ferritina sérica/IDA Ferritina 8
12. Fanou-Fognye outros. (33) 2011 Mali/FONIO CS 32 15–49 Fêmea 16 15–49 Fêmea IMC sérica, sTfR / ID 7
13. Ferrarie outros. (34) 2014 Europa‡/HELENA-CSS CS 695 12,5–17,5 – 181 12,5–17,5 – IMC Ferritina sérica, sTfR/– 7
14. Frickere outros. (42) 1990 França/- CC 20 30,5 (7,0) Fêmea 20 30,8 (9,3) Fêmea IMC Ferro sérico, TS%, ferritina sérica/– 6
15. Ghadiri-Anarie outros. (35) 2014 Irã/– CS 131 34 (13) – 275 43,3 (12,8) – IMC Ferro sérico, TS%, ferritina sérica/– 5
16. Carlose outros. (22) 2009 EUA/- CS 135 20 (4) Fêmea 72 22 (5) Fêmea IMC TS%, ferritina sérica, sTfR/ID Ferritina 5
17. Kordase outros. (14) 2013 Colômbia/ENSIN CS 1.883 13–49 Fêmea 1.374 13–49 Fêmea P:IMC; sérica/ID 8
G: IMCZ-pontuação

18. Lailloue outros. (36) 2014 Vietnã CS 892 15–49 Fêmea 300 15–49 Fêmea IMC Ferritina sérica/ID, IDA 7
19. Maniose outros. (11) 2013 Grécia/Saudável CS 1.436 9–13 751/685 1.056 9–13 500/556 IMC Ferro sérico, TS%, ferritina sérica/ 7
Estudo de Crescimento EU FIZ UM

20. Prontoe outros. (12) 2004 EUA/NHANES III CS 7.285 2–16 – 2.413 2–16 – IMC por idade - /EU IRIA 7
21. Pinhas-Hamiel See Moree outros. (3) 2003 Israel/- CS 136 10,5 (3,2) 93/43 185 12,0 (3,7) 114/71 IMC-SDS Ferro sérico/ID 5
22. Revenga-Fraucae outros. (37) 2009 Espanha/- CS 46 8.32 (2.13) – 80 10.1 (2.4) – IMC Ferritina sérica/– 4
23. Seltzere outros. (39) 1963 EUA/- CS 264 14,9 (2,0) 129/135 57 14,6 (2,2) 32/25 Peso e altura Ferro sérico, TS%/ID 4
24. Suliburskae outros. (38) 2013 Polônia/- CS 20 15,2 (1,7) 9/11 78 14,5 (1,8) 42/36 IMC por idade Ferro sérico/– 5
25. Tascilare outros. (43) 2011 Peru/- CC 33 10,59 (2,9) 18/15 34 10,71 (2,07) 18/16 IMC Ferro sérico/– 4
26. Tussing-Humphreys 2009 EUA/NHANES CS 129 14,5 (1,6) Fêmea 81 14,5 (1,7) Fêmea IMC por idade - / EU IRIA 7
e outros. (13) 2003–2004

* DHS, Inquérito Demográfico e de Saúde; ENSIN, Encuesta Nacional de la Situacion Nutricional en Colombia 2005; Projeto FONIO (EU/INCO nº 0015403); HELENA-CSS, Estilo de Vida Saudável na Europa por Nutrição na Adolescência – Estudo
Transversal; NAHSIT, Pesquisa de Nutrição e Saúde em Taiwan; NHANES, Pesquisa Nacional de Exames de Saúde e Nutrição; NNS, Pesquisa Nacional Mexicana de Nutrição.†A idade é apresentada como média (DP) ou variação.‡a Ferrarie outros. o
estudo (35) foi conduzido nos seguintes nove países europeus: Grécia, Alemanha, Bélgica, França, Hungria, Itália, Suécia, Áustria e Espanha.C, Crianças; CC, estudo caso-controle; CS, estudo transversal; E, Egito; F, Feminino; G, meninas; M, Masculino;
M, México;N, número de participantes; P, Peru; QS, índice de qualidade; ST, tipo de estudo; W, Mulheres; WD, diagnóstico de peso.

16, 1081–1093, dezembro de 2015

Obesidade e deficiência de ferroL. Zhaoe outros.1085
1086Obesidade e deficiência de ferroL. Zhaoe outros. obesidadeavaliações

(uma) Ferro sérico em indivíduos com sobrepeso/obesos vs indivíduos sem sobrepeso

ADM (IC 95%) %

Autor Nação Ano unidade: µg/dl Peso

Altunoglu (masculino)29 Peru 2014 – 79,52 (–202,51, 43,47) 0,06

Altunoglu (feminino)29 Peru 2014 – 117,04 (–187,21, –46,87) 0,18
Ausk6 Estados Unidos 2008 – 8,20 (–8,24, –8,16) 8.45
Azab40 Egito 2014 – 16,70 (–20,43, –12,97) 7.48
Cepeda-Lopez (mulheres)30México 2011 – 5,33 (–10,79, 0,13) 6.62
Cepeda-Lopez (crianças)30México 2011 – 1,52 (–5,27, 2,23) 7.48
Chang31 China 2014 – 0,53 (–0,77, –0,29) 8.45
del Giudice40 Holanda 2009 – 10,70 (–19,63, –1,77) 4,85
Demircioglu41 Peru 2014 – 7,20 (–20,39, 5,99) 3.22
Eftekhari32 Irã 2009 – 1,77 (–2,34, –1,20) 8.43
Fricker42 França 1990 – 8,96 (–28,45, 10,53) 1,86
Ghadiri-Anari35 Irã 2014 – 4,21 (–10,67, 2,25) 6.09
Manios (meninos)11 Grécia 2013 – 7,77 (–11,61, –3,93) 7.44
Manios (meninas)11 Grécia 2013 – 3,42 (–7,59, 0,75) 7.27
Pinhas-Hamiel3 Israel 2003 – 26,42 (–33,40, –19,44) 5.82
Seltzer (masculino)2 Estados Unidos 1963 – 28.30 (–39.10, –17.50) 4.05
Seltzer (feminino)2 Estados Unidos 1963 – 16,90 (–29,02, –4,78) 3.57
Suliburska38 Polônia 2013 2,80 (–7,25, 12,85) 4.36
Tascilar43 Peru 2011 – 7,91 (–18,06, 2,24) 4.32
Geral (I-quadrado = 99,6%,P=0,000) – 8,37 (–11,38, –5,36) 100,00
NOTA: Os pesos são da análise de efeitos aleatórios

– 203 0 203

(b) TS% em indivíduos com sobrepeso/obesos vs indivíduos sem sobrepeso

%
Autor Nação Ano ADM (IC 95%) Peso

Ausk6 Estados Unidos 2008 – 2,66 (–2,67, –2,65) 12h34

Cepeda-Lopez (crianças)30México 2011 – 1,14 (–2,17, –0,11) 10.76
Cepeda-Lopez (mulheres)30México 2011 – 0,57 (–2,14, 1,00) 9.21
del Giudice40 Holanda 2009 – 3,70 (–6,45, –0,95) 6.04
Demircioglu41 Peru 2014 – 1,40 (–5,03, 2,23) 4.37
Eftekhari32 Irã 2009 – 0,71 (–0,84, –0,58) 12h31
Fricker42 França 1990 – 2,00 (–6,66, 2,66) 3.09
Ghadiri-Anari35 Irã 2014 – 2,65 (–6,58, 1,28) 3,94
Karl22 Estados Unidos 2009 1,80 (–0,92, 4,52) 6.11
Manios (meninos)11 Grécia 2013 – 3,06 (–4,17, –1,95) 10.54
Manios (meninas)11 Grécia 2013 – 2,13 (–3,38, –0,88) 10.14
Seltzer (feminino)2 Estados Unidos 1963 – 9h30 (–12h02, –6h58) 6.10
Seltzer (masculino)2 Estados Unidos 1963 – 6,00 (–9,23, –2,77) 5.06
Geral (I-quadrado = 98,6%,P=0,000) – 2,34 (–3,29, –1,40) 100,00

NOTA: Os pesos são da análise de efeitos aleatórios

– 12 0 12

Figura 2Meta-análise de estudos relatando o efeito da obesidade/sobrepeso na concentração sérica de ferro (a) e saturação de transferrina (TS%, painel b). Nesta e nas figuras
subsequentes, os círculos pretos, as linhas horizontais e as caixas cinzas representam o tamanho do efeito, o IC de 95% e a porcentagem ponderada, respectivamente, do estudo
correspondente. A linha tracejada vertical indica a localização da estimativa do efeito agrupado e o losango na linha inferior ('geral') representa o tamanho do efeito agrupado e o IC
de 95%. WMD foi analisado para ambos os marcadores de ferro no sangue, e o modelo de efeitos aleatórios foi usado.

ADM: -9,98 μg dL−1; 95% CI: -14,82 a -5,13 μg dL−1; TS%:
WMD: −2,59%; IC 95%: −4,80% a −0,38%; ferritina sérica:
WMD: 8,33 ng mL−1; 95% CI: -6,86 a 23,53 ng mL−1) do que
nos indivíduos com sobrepeso (ferro sérico: WMD: −4,05
μg dL−1; 95% CI: −6,48 a −1,63 μg dL−1; TS%: WMD:
−1,51%; IC 95%: −1,94% a −1,09%; sérum
ferritina: WMD: 6,27 ng mL−1; 95% CI: -8,86 a 21,40 ng mL−1).
No entanto, não foi observada diferença significativa entre
cada estrato usando meta-regressão, com exceção da idade
em nossa análise de ferritina sérica. Diferenças significativas
na concentração sérica de ferritina foram medidas entre os
indivíduos com sobrepeso/obesos e os não-

16, 1081–1093, dezembro de 2015 © 2015 Mundo Obesidade

obesidadeavaliações Obesidade e deficiência de ferroL. Zhaoe outros.1087

(uma) Ferritina sérica em indivíduos com sobrepeso/obesos vs indivíduos sem sobrepeso

ADM (IC 95%) %
Autor Nação Ano unidade: ng/ml Peso

Aeberli5 Suíça 2009 4,15 (–5,25, 13,55) 5,90

Ausk6 Estados Unidos 2008 38,67 (38,55, 38,79) 6.20
Azab39 Egito 2014 – 3,10 (–6,48, 0,28) 6.16
Chang31 China 2014 31h30 (30h76, 31h84) 6.20
del Giudice40 Holanda 2009 6,40 (–0,24, 13,04) 6.05
Eftekhari32 Irã 2009 – 2,16 (–2,29, –2,03) 6.20
Fanou-Fogny33 Mali 2011 28.18 (–13.80, 70.16) 3.10
Ferrari (meninos)34 Europauma 2014 11h20 (10h63, 11h77) 6.20
Ferrari (meninas)34 Europauma 2014 3,60 (3,12, 4,08) 6.20
Fricker42 França 1990 22,20 (0,99, 43,41) 4,94
Ghadiri-Anari35 Irã 2014 – 8,80 (–17,67, 0,07) 5,94
Karl22 Estados Unidos 2009 5,60 (–3,06, 14,26) 5,95
Kordas14 Colômbia 2013 12h20 (12h03, 12h37) 6.20
Laillou36 Vietnã 2014 17.03 (16.31, 17.75) 6.20
Manios (meninos)11 Grécia 2013 2,94 (0,63, 5,25) 6.18
Manios (meninas)11 Grécia 2013 4.17 (2.08, 6.26) 6.19
Revenga-Frauca37Espanha 2009 0,92 (0,05, 1,79) 6.20
Geral (I-quadrado = 100,0%,P=0,000) 9,65 (–0,80, 20,10) 100,00
NOTA: Os pesos são da análise de efeitos aleatórios
– 70,2 0 70.2

(b) sTfR em indivíduos com sobrepeso/obesos vs indivíduos sem sobrepeso

%
Autor Nação Ano SMD (IC 95%) Peso
Aeberli5 Suíça 2009 0,54 (0,13, 0,94) 19.91
Fanou-Fogny33 Mali 2011 – 0,23 (–0,83, 0,37) 19.14
Ferrari (meninos)34 Europauma 2014 – 1,50 (–1,75, –1,25) 20.34
Ferrari (meninas)34 Europauma 2014 0,90 (0,66, 1,14) 20.36
Karl22 Estados Unidos 2009 – 0,15 (–0,44, 0,13) 20.26

Geral (I-quadrado = 97,9%,P=0,000) – 0,09 (–1,08, 0,90) 100,00

NOTA: Os pesos são da análise de efeitos aleatórios

– 1,75 0 1,75

Figura 3Metanálise de estudos relatando o efeito da obesidade/sobrepeso na concentração sérica de ferritina (a) e concentração de sTfR (b). WMD foi
analisado para ferritina sérica e SMD foi analisado para sTfR. Um modelo de efeitos aleatórios foi usado.umaa Ferrarie outros. estudo foi realizado em
nove países europeus: Grécia, Alemanha, Bélgica, França, Hungria, Itália, Suécia, Áustria e Espanha.

indivíduos com excesso de peso em estudos com indivíduos com
menos de 18 anos de idade (WMD: 3,75 ng mL−1; 95% CI: 0,07–
7,43 ng mL−1) e indivíduos com 18 anos ou mais (WMD: 19,30 ng
mL−1; 95% CI: 3,21–35,39 ng mL−1), com um entre-estratosP valor
de 0,040. Os resultados de nossa análise de subgrupo com
diferenças significativas entre os estratos são mostrados
graficamente nas Informações de Apoio Fig. S3. Outros fatores
estratificados, incluindo gênero, técnicas analíticas e sobrepeso/
obesidade, não tiveram efeito claro nos resultados.
Análise de subgrupo da associação entre obesidade e
deficiência de ferro
Idade, métodos diagnósticos de peso e etnia foram fatores
estratificados significativos na análise de associação entre
sobrepeso/obesidade e o risco de desenvolver DI. Diferenças
significativas foram encontradas entre estudos com
indivíduos com menos de 18 anos (OR: 1,78; IC 95%: 1,37–
2,30) e indivíduos com 18 anos ou mais (OR: 0,92;
95% CI: 0,59–1,44, entre estratosP=0,025); entre estudos com
diagnóstico de obesidade baseado em 'IMC' (OR: 1,00; IC 95%:
0,77–1,28), estudos com diagnóstico de obesidade baseado em
'IMC para a idade' (OR: 2,25; IC 95%: 1,77–2,85) e diagnóstico de
obesidade baseado em outros indicadores (OR: 1,42; IC 95%:
0,98–2,05, entre estratosP=0,032); e entre estudos com
'Caucasiano' (OR: 1,69; IC 95%: 1,22–2,35) e 'Não
Caucasiano' (OR: 0,97; IC 95%: 0,72–1,32, entre estratosP=0,038)
da etnia da amostra (Informações de apoio Fig. S3). O risco de
desenvolver DI permaneceu significativo em indivíduos obesos
em comparação com indivíduos sem excesso de peso (OR: 1,66;
IC 95%: 1,08–2,54), mas não significativo em comparação com
indivíduos com sobrepeso (OR: 1,08; IC 95%: 0,86–1,36) ,
sugerindo que o metabolismo do ferro é mais severamente
perturbado quando se tem excesso de peso corporal. Nenhuma
análise de subgrupo foi realizada para sTfR e o risco de
desenvolver IDA devido ao número insuficiente de estudos
elegíveis.

© 2015 Mundo Obesidade 16, 1081–1093, dezembro de 2015

1088Obesidade e deficiência de ferroL. Zhaoe outros. obesidadeavaliações

(uma) Deficiência de ferro em indivíduos com sobrepeso/obesos vs indivíduos sem sobrepeso

%
Autor Nação Ano OU (IC 95%) Peso

Aeberli5 Suíça 2009 3,88 (0,84, 17,82) 2,00

Ausk6 Estados Unidos 2008 1,01 (0,90, 1,14) 7.23
Brotanek10 Estados Unidos 2008 2,16 (1,81, 2,57) 7.10
Cepeda-Lopez (crianças)30México 2011 1,12 (0,85, 1,48) 6,75
Cepeda-Lopez (mulheres)30México 2011 1,37 (0,99, 1,89) 6.56
Chang15 China 2014 0,83 (0,29, 2,40) 3.22
Chang31 China 2014 0,60 (0,55, 0,66) 7.28
Fanou-Fogny32 Mali 2011 0,30 (0,04, 3,24) 1.13
Karl22 Estados Unidos 2009 0,70 (0,40, 1,50) 4,90
Kordas14 Colômbia 2013 0,91 (0,75, 1,10) 7.05
Laillou36 Vietnã 2014 0,75 (0,69, 0,81) 7.29
Manios (meninos)11 Grécia 2013 1,60 (1,20, 2,13) 6.71
Manios (meninas)11 Grécia 2013 1,58 (1,17, 2,13) 6.66
Nead12 Estados Unidos 2004 2,65 (2,09, 3,37) 6,89
Pinhas-Hamiel3 Israel 2003 1,75 (1,48, 2,06) 7.12
Seltzer (feminino)2 Estados Unidos 1963 1,61 (0,65, 3,99) 3,78
Seltzer (masculino)2 Estados Unidos 1963 2,40 (0,94, 6,12) 3,66
Tussing-Humphreys13 Estados Unidos 2009 2,32 (1,14, 4,71) 4,66
Geral (I-quadrado = 95,6%,P=0,000) 1,31 (1,01, 1,68) 100,00
NOTA: Os pesos são da análise de efeitos aleatórios

.1 1 10
(b)Deficiência de ferro (diagnóstico baseado em ferritina) em indivíduos com sobrepeso/obesos vs indivíduos sem sobrepeso
%
Autor Nação Ano OU (IC 95%) Peso

Brotanek10 Estados Unidos 2008 2,16 (1,81, 2,57) 15.56

Chang15 China 2014 0,83 (0,29, 2,40) 7.77
Chang31 China 2014 0,60 (0,55, 0,66) 15.89
Fanou-Fogny33 Mali 2011 0,30 (0,04, 3,24) 2.87
Karl22 Estados Unidos 2009 0,70 (0,40, 1,50) 11.32
Kordas14 Colômbia 2013 0,91 (0,75, 1,10) 15.48
Laillou36 Vietnã 2014 0,75 (0,69, 0,81) 15.92
Nead12 Estados Unidos 2004 2,65 (2,09, 3,37) 15.19
Geral (I-quadrado = 97,3%,P=0,000) NOTA: Os 1,04 (0,69, 1,56) 100,00
pesos são da análise de efeitos aleatórios

.1 1 10
(c)Deficiência de ferro (diagnóstico não baseado em ferritina) em indivíduos com sobrepeso/obesos versus indivíduos sem sobrepeso
%
Autor Nação Ano OU (IC 95%) Peso

Aeberli5 Suíça 2009 3,88 (0,84, 17,82) 1,83

Ausk6 Estados Unidos 2008 1,01 (0,90, 1,14) 16.23
Cepeda-Lopez (crianças)30 México 2011 1,12 (0,85, 1,48) 13h37

Cepeda-Lopez (mulheres)30 México 2011 1,37 (0,99, 1,89) 12.41

Manios (meninos)11 Grécia 2013 1,60 (1,20, 2,13) 13.17
Manios (meninas)11 Grécia 2013 1,58 (1,17, 2,13) 12.91
Pinhas-Hamiel3 Israel 2003 1,75 (1,48, 2,06) 15.53
Seltzer (feminino)2 Estados Unidos 1963 1,61 (0,65, 3,99) 4.33
Seltzer (masculino)2 Estados Unidos 1963 2,40 (0,94, 6,12) 4.12
Tussing-Humphreys13 Estados Unidos 2009 2,32 (1,14, 4,71) 6.10
Geral (I-quadrado = 78,1%,P=0,000) NOTA: Os 1,49 (1,19, 1,85) 100,00
pesos são da análise de efeitos aleatórios

.1 1 10

Figura 4Associação entre obesidade e DI. Gráficos de Forrest para estimativas de risco agrupadas com IC de 95% de ID com base em qualquer diagnóstico (a), diagnóstico baseado em ferritina (b) e
diagnóstico não baseado em ferritina (c). Um modelo de efeitos aleatórios foi usado.

16, 1081–1093, dezembro de 2015 © 2015 Mundo Obesidade

obesidadeavaliações Obesidade e deficiência de ferroL. Zhaoe outros.1089

Anemia por deficiência de ferro em indivíduos com sobrepeso/obesos vs indivíduos sem sobrepeso
%
Autor Nação Ano OU (IC 95%) Peso

Eftekhari32 Irã 2009 1.16 (1.03, 1.30) 20h30

Chang31 China 2014 0,44 (0,39, 0,50) 20.26

Laillou36 Vietnã 2014 0,53 (0,41, 0,67) 19.89

Manios (meninos)11 Grécia 2013 2,52 (1,86, 3,40) 19h59

Manios (meninas)11 Grécia 2013 2,37 (1,89, 2,96) 19,96

Geral (I-quadrado = 98,5%,P=0,000) NOTA: Os 1,09 (0,57, 2,10) 100,00

pesos são da análise de efeitos aleatórios

.1 1 10

Figura 5Associação entre obesidade e anemia por deficiência de ferro. Gráficos de Forrest de estimativas de risco agrupadas com ICs de 95% para anemia por deficiência de ferro em indivíduos com
sobrepeso/obesos em comparação com indivíduos sem excesso de peso. Um modelo de efeitos aleatórios foi usado.

mais propensos a concluir que a obesidade não está associada com

Heterogeneidade, viés de publicação e análise de sensibilidade
Alta heterogeneidade foi encontrada em todas as metanálises
realizadas em nosso estudo (Figs. 2–5). Essa heterogeneidade pode
ser devida às diferenças inerentes nas metodologias entre os estudos
selecionados, incluindo a estratégia de seleção da amostra e
localização geográfica. Portanto, tentamos dissecar as causas da
heterogeneidade realizando uma análise exaustiva de subgrupos
(Tabela 2). Nossa análise revelou que estudos conduzidos na Europa,
estudos com tamanho de amostra abaixo da mediana para todo o
grupo de estudos e estudos com escore de qualidade total <7
tiveram heterogeneidade relativamente menor.
Também examinamos o viés de publicação usando
gráficos de funil (Informações de suporte Fig. S1) e
realizando o teste de Egger. Nossa análise não revelou
nenhuma evidência de viés de publicação (teste de Egger:
ferro sérico:P=0,350; TS%: P=0,349; ferritina sérica:P=0,771;
sTfR:P=0,903; EU IRIA: P=0,649; IDA:P=0,508).
Por último, nossa análise de sensibilidade não mostrou nenhuma evidência
de que qualquer estudo individual afetou os resultados agrupados do tamanho
do efeito total (Informações de suporte Fig. S2).
Discussão
Os resultados de nossa meta-análise mostram que a prevalência
de hipoferremia é maior entre populações com sobrepeso e
obesas em comparação com populações sem sobrepeso. Nossa
meta-análise de marcadores hematológicos de ferro revelou
diferenças significativas na concentração sérica de ferro e TS%,
ambos marcadores usados para medir o nível de ferro
circulante ligado à transferrina. Consistente com esse achado,
nosso estudo de associação revelou uma correlação positiva
entre obesidade e o risco de desenvolver DI.
Como o diagnóstico de DI ainda não está bem definido, pode ser
difícil interpretar resultados relevantes obtidos de diferentes grupos
de pesquisa. No entanto, nossos resultados sugerem que os estudos
que usam um diagnóstico de ID baseado em ferritina são
– ou pode até desempenhar um papel protetor no – desenvolvimento
do DI. Estudos anteriores sugerem que o nível de ferritina sérica
aumenta em resposta à inflamação (45). A obesidade está associada
à inflamação de baixo grau do tecido adiposo branco (WAT) devido à
ativação crônica do sistema imunológico inato (46). Tanto o WAT
quanto os macrófagos infiltrados podem ser uma fonte importante
de citocinas inflamatórias, como o fator de necrose tumoral-α, que é
um ativador da transcrição da ferritina (47). Portanto, pacientes com
DI relacionada à obesidade podem ter níveis normais ou mesmo
elevados de ferritina sérica.
Detectamos uma diferença marginal na ferritina sérica, com um IC
tendencioso de 95%. Nossa análise de sensibilidade mostrou que
essa diferença na ferritina tornou-se significativa quando
determinados estudos são excluídos da análise, como o Ausk e
outros.'s estudo ou Eftekharie outros.'s estudo. Além disso, a idade
foi um fator de confusão na análise da ferritina (48); especificamente,
em comparação com indivíduos sem excesso de peso, a
concentração de ferritina foi significativamente maior em indivíduos
com sobrepeso/obesos tanto na faixa etária de menos de 18 anos
quanto na faixa etária de 18 anos ou mais.
O sTfR é uma forma truncada do receptor de transferrina da
superfície do precursor eritróide, e um aumento nos níveis de sTfR
geralmente reflete uma diminuição no suprimento de ferro da
circulação (49). Estudos anteriores sugerem que os níveis de sTfR não
aumentam em condições inflamatórias e, portanto, é um marcador
adequado para diagnosticar DI em pacientes com inflamação
concomitante (50-52). No entanto, o ensaio sTfR não é usado
universalmente devido à variabilidade entre os intervalos relatados
de diferentes fabricantes. Em nossa análise, falhamos em detectar
uma diferença significativa na concentração de sTfR nos quatro
estudos elegíveis para análise.
Curiosamente, nossa análise de estratificação entre indivíduos
com sobrepeso e obesos detectou um efeito dependente do
peso nos níveis de ferro. Especificamente, descobrimos que
indivíduos obesos têm diferenças maiores nos níveis de
marcadores hematológicos de ferro, e esses indivíduos têm uma

© 2015 Mundo Obesidade 16, 1081–1093, dezembro de 2015

 mesa 2Análises de subgrupo de três marcadores hematológicos de ferro e riscos de DI em indivíduos com sobrepeso/obesos versus indivíduos sem excesso de peso

ferro sérico TS% ferritina sérica Falta de ferro

N ES (IC 95%) EU2(%) P* N ES (IC 95%) EU2(%) P* N ES (IC 95%) EU2(%) P* N ES (IC 95%) EU2(%) P*

16, 1081–1093, dezembro de 2015

No geral 15 − 8,37 (−11,38, −5,36) 99,6 – 10 − 2,34 (−3,29, −1,40) 98,6 – 15 9,65 (-0,80, 20,10) 100 – 15 1,31 (1,01, 1,68) 95,6 –
Era
abaixo de 18 7 − 6,77 (−11,65, −1,88) 83.1 0,157 4 − 2,2 (−3,16, −1,25) 47,7 0,877 6 3,75 (0,07, 7,43) 98,8 0,040 7 1,78 (1,37, 2,30) 76,5 0,025
18 anos ou mais 6 − 5,63 (−11,09, −0,17) 99,8 4 − 1,96 (−3,35, −0,57) 56,5 5 19h30 (3h21, 35h39) 100 3 0,92 (0,59, 1,44) 96,7
Gênero
Macho 3 − 18,95 (−38,89,0,98) 85.2 0,579 2 − 4,12 (−6,89, −1,35) 64,9 0,444 2 7,15 (-0,94, 15,24) 97,8 0,555 2 1,66 (1,26, 2,18) 0,0 0,179
Fêmea 7 − 2,02 (−3,59, −0,46) 84.1 6 − 1,99 (−3,84, −0,14) 89,3 8 10,87 (2,19, 19,54) 100 7 1,00 (0,69, 1,46) 87,9
Sobrepeso/Obeso
1090Obesidade e deficiência de ferroL. Zhaoe outros.

Excesso de peso 8 − 4,05 (−6,48, −1,63) 99,1 0,208 7 − 1,51 (−1,94, −1,09) 88,0 0,995 8 6,27 (-8,86, 21,40) 100 0,592 10 1,08 (0,86, 1,36) 79,0 0,097
Obeso 13 − 9,98 (−14,82, −5,13) 99,8 7 − 2,59 (−4,80, −0,38) 99,7 10 8,33 (-6,86, 23,53) 100 7 1,66 (1,08, 2,54) 94,4
Métodos de diagnóstico de peso
IMC 8 − 5,82 (−10,12, −1,52) 99,8 0,520 6 − 1,92 (−2,85, −1,00) 67,4 0,100 10 12.27 (1.01, 23.54) 100 0,375 7 1,00 (0,77, 1,28) 93,6 0,032
IMC por idade 3 − 1,77 (−2,33, −1,20) 0,0 2 − 0,71 (−0,84, 0,58) 0,0 1 − 2,16 (−2,29, −2,03) – 4 2,25 (1,77, 2,85) 44,5
Outros 5 − 16,36 (−25,38, −7,33) 91,9 3 − 4,92 (−8,85, −0,98) 91,6 4 4,98 (-4,61, 14,57) 96,4 5 1,42 (0,98, 2,05) 83,7
Técnicas analíticas de marcadores de ferro ou diagnóstico de ID
Método principal† 10 − 9,33 (−13,02, −5,63) 99,7 0,326 8 − 2,78 (−3,87, −1,69) 98,9 0,466 9 7,86 (-0,16, 15,88) 99,8 0,507 8 1,04 (0,69, 1,56) 97,3 0,110
Outros 5 − 6,25 (−13,18, 0,68) 86,7 2 − 0,99 (−1,83, −0,15) 0,0 4 11,54 (-8,37, 31,45) 100 7 1,49 (1,19, 1,85) 78.1
Área geográfica
Europa 4 − 5,51 (−9,29, −1,72) 36,8 0,650 3 − 2,72 (−3,50, 1,93) 0,0 0,788 6 5,23 (1,38, 9,08) 98,7 0,552 2 1,62 (1,32, 1,98) 0,0 0,123
América do Norte 3 − 9,58 (−14,6, −4,20) 86,0 4 − 2,69 (−4,41, −0,96) 90,5 2 22,43 (-9,97, 54,83) 98,2 7 1,54 (1,10, 2,15) 91.1
Ásia 7 − 4,25 (−6,57, −1,92) 91,6 3 − 0,71 (−0,85, −0,58) 0,0 4 9,55 (-10,62, 29,73) 100 4 0,91 (0,58, 1,41) 97,6
Outros 1 − 16,70 (−20,43, −12,97) – – – – 3 6,81 (-7,40, 21,01) 97,5 2 0,90 (0,75, 1,09) 0,0
Etnia
caucasiano 10 − 9,91 (−13,17, −6,65) 98,0 0,156 8 − 2,78 (−3,87, −1,69) 98,9 0,284 10 6,95 (-8,44, 22,33) 100 0,132 8 1,69 (1,22, 2,35) 90,0 0,038
não caucasiano 5 − 3,63 (−7,70, 0,52) 67,4 2 − 0,99 (−1,83, −0,15) 0,0 5 15,98 (5,65, 26,31) 99,9 7 0,97 (0,72, 1,32) 95,2
Tamanho da amostra

≥Mediana 8 − 7,77 (−11,28, −4,26) 99,8 0,149 5 − 1,78 (−2,90, −0,66) 99,3 0,293 9 10,62 (-2,14, 23,38) 100 0,865 9 1,22 (0,91, 1,62) 96,8 0,345
<mediana 7 − 10,21 (−18,30, −2,11) 72,0 5 − 3,48 (−6,95, −0,02) 86.1 6 1,95 (-1,88, 5,78) 64.2 6 1,59 (1,07, 2,36) 49.3
Índice de qualidade

≥7 6 − 5,57 (−9,39, −1,74) 99,8 0,130 4 − 1,73 (−2,89, −0,57) 99,4 0,288 9 12,39 (-0,62, 25,40) 100 0,242 11 1,24 (0,94, 1,63) 96,2 0,422
4–6 9 − 13,66 (−21,72, −5,61) 80.2 6 − 3,38 (−6,40, 0,35) 83,4 6 2,58 (-1,99, 7,14) 60,3 4 1,57 (0,99, 2,48) 54,0

*P-valor para diferenças entre estratos.†Os principais métodos para técnicas analíticas e diagnóstico de ID são os métodos mais comumente usados em todos os estudos incluídos. As principais técnicas para análise de ferro sérico, TS% e ferritina
sérica são ensaio colorimétrico, ferro sérico/TIBC (tanto ferro sérico quanto TIBC são medidos por ensaio colorimétrico) e imunometria quimioluminescente, respectivamente. O principal método para diagnóstico de DI é o diagnóstico baseado em
ferritina. ES, tamanho do efeito;N, número de estudos.
obesidadeavaliações

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obesidadeavaliações
maior risco de desenvolver DI, em comparação com indivíduos com
sobrepeso. Estudos futuros que incluam uma categorização mais
detalhada de indivíduos com sobrepeso (por exemplo, com base nos
graus de obesidade) serão úteis para determinar se o peso corporal
tem um “efeito dose-dependente” na DI.
A etiologia da DI associada à obesidade permanece obscura.
Hipóteses anteriores incluíam o consumo de uma dieta mal
balanceada por indivíduos obesos (2,3); necessidade aumentada
de ferro devido a maior volume sanguíneo e/ou tamanho
corporal (4); diminuição dos níveis de mioglobina (uma proteína
de ligação ao ferro expressa no tecido muscular) devido à
diminuição da atividade física (2) e predisposição genética (12).
No entanto, vários estudos relativamente recentes examinaram
a ingestão dietética diária de ferro em indivíduos obesos e não
obesos e não encontraram diferença significativa entre esses
dois grupos (5,7,13,30,53).
Por outro lado, o papel do sequestro de ferro mediado por
hepcidina na DI relacionada à obesidade tem recebido atenção
crescente nos últimos anos (5-9). A hepcidina é um peptídeo de 25
aminoácidos secretado principalmente pelo fígado (54). A hepcidina
impulsiona a internalização e degradação da ferroportina, um
importante exportador de ferro, diminuindo assim a absorção e
liberação de ferro (55). Em condições normais, a secreção de
hepcidina pelo fígado é estimulada pela alta saturação de
transferrina por meio de um ciclo de feedback negativo. No entanto,
concentrações elevadas de hepcidina foram detectadas em
populações obesas, apesar da presença de hipoferremia (5,40,56,57).
Assim, a hepcidina pode desempenhar um papel crítico no
desenvolvimento da hipoferremia relacionada à obesidade.
Os mecanismos que anulam a regulação dinâmica do ferro
circulante via expressão de hepcidina em indivíduos obesos ainda
não estão claros. Uma hipótese sugere que a hepcidina é estimulada
por adipocitocinas como a interleucina-6 (IL-6) e a leptina, cuja
secreção é aumentada a partir do WAT em indivíduos obesos
(5,40,44). Alguns estudos examinaram a suposta associação entre
hepcidina, IL-6 e leptina em populações obesas, mas produziram
resultados conflitantes (5,40). Alternativamente, o aumento do
volume de tecido adiposo em indivíduos obesos pode causar
diretamente o aumento da expressão de hepcidina. Por exemplo,
Bekrie outros. relataram que além do fígado, o tecido adiposo
também é capaz de expressar hepcidina (58). No entanto, um estudo
posterior de Tussing-Humphreys e outros. sugeriram que a fonte de
hepcidina excessiva medida em pessoas obesas era de fato o fígado,
e não o tecido adiposo (56). Assim, pesquisas adicionais são
necessárias para entender melhor os mecanismos subjacentes à DI
relacionada à obesidade e o papel da hepcidina nesse processo.
Nossa análise estratificada detectou uma forte correlação entre
obesidade e risco de desenvolver DI em indivíduos com menos de 18
anos. Consistente com esse achado, a associação entre obesidade e
DI permaneceu significativa em estudos que usaram o IMC por idade
para diagnosticar obesidade, um comumente usado para
diagnosticar a obesidade infantil. Uma possível explicação para essa
associação é que o alto teor de ferro
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Obesidade e deficiência de ferroL. Zhaoe outros.1091
a demanda em crianças e adolescentes – que é
impulsionada pelo crescimento corporal acelerado –
torna esses indivíduos mais suscetíveis do que os adultos
a potenciais fatores de depleção de ferro (59). Assim, a DI
relacionada à obesidade tem maior probabilidade de se
desenvolver nessa faixa etária. Além disso, nossa análise
de subgrupo revelou uma falta de associação entre
obesidade e DI em adultos, bem como uma falta de
associação entre DI e outros grupos de diagnóstico de
obesidade, conforme sugerido por nossos testes de
subgrupo. No entanto, dado o número limitado de
estudos disponíveis e a alta heterogeneidade entre os
estudos, ainda não está claro se a relação entre
obesidade e risco de DI varia com a idade e/ou
diagnóstico de obesidade.
Para nossa surpresa, não detectamos associação entre obesidade
e ADF. De um modo geral, o ID pode eventualmente progredir para o
IDA, pois o ferro é o elemento chave na síntese do heme. No entanto,
os riscos de ID e IDA nem sempre estão ligados. A hemoglobina, um
indicador de diagnóstico de anemia amplamente utilizado, é um
marcador de estágio avançado que se desenvolve lentamente (45).
Apenas 1% dos eritrócitos circulantes são substituídos a cada dia, e
somente após≥10% dos eritrócitos tornam-se hipocrômicos são
comumente usados testes de hemoglobina capazes de detectar a
alteração. Assim, é concebível que uma fração da população obesa
com DI latente ou IDA em fase inicial não apresente anemia
clinicamente identificável (2).
Nosso estudo teve várias limitações que merecem discussão. Em
primeiro lugar, foi encontrada alta heterogeneidade entre os estudos
incluídos para a maioria das análises realizadas. Essa heterogeneidade
pode ter ocorrido devido ao desenho da pesquisa e à amostra utilizada
nesses estudos. No entanto, diferenças significativas em marcadores
hematológicos e riscos de ID permaneceram na maioria dos subgrupos
com menor heterogeneidade, sugerindo que os resultados agrupados
provavelmente são confiáveis. Em segundo lugar, o nível de ferro no
sangue pode ser influenciado por uma variedade de fatores, incluindo o
conteúdo da refeição consumida antes da coleta, medicamentos,
inflamação, infecção e neoplasia. Embora todos os estudos incluídos em
nossa análise tenham controlado um ou mais fatores durante a seleção da
amostra, outros fatores de confusão provavelmente estavam presentes.
Finalmente, embora tenhamos detectado uma associação significativa
entre obesidade e DI, com base em evidências obtidas de estudos
transversais e de caso-controle, nenhuma relação causal pode ser inferida.
Assim, pesquisas longitudinais são necessárias para testar a suposta
relação causal entre obesidade e DI.
Em conclusão, nossa meta-análise fornece evidências convincentes
que apoiam uma associação entre obesidade e hipoferremia.
Portanto, recomendamos que indivíduos com sobrepeso e obesos
sejam submetidos a triagem periódica para o status de ferro,
especialmente porque alguns pacientes já podem ter DI latente ou
mesmo estágio inicial de ADF, sem alterações clínicas evidentes ou
achados laboratoriais. O monitoramento a longo prazo de
marcadores hematológicos de ferro é fortemente
16, 1081–1093, dezembro de 2015
1092Obesidade e deficiência de ferroL. Zhaoe outros.
recomendado, particularmente entre indivíduos em categorias
específicas de idade e/ou gênero para os quais a ingestão adequada
de ferro é extremamente importante, incluindo crianças em idade
escolar, adolescentes e mulheres em idade reprodutiva. Além disso,
os métodos utilizados para diagnosticar a DI em indivíduos com
sobrepeso e obesidade devem ser padronizados. Nossos resultados
sugerem que a ferritina sérica não é um índice suficientemente
sensível para diagnosticar DI em pacientes obesos. Deve-se,
portanto, considerar evitar o uso de ferritina (ou elevar o limiar
diagnóstico para estoques de ferro esgotados) ao diagnosticar DI em
indivíduos obesos e/ou com sobrepeso. O sTfR é um candidato
promissor na detecção de ID, embora ainda seja necessário um
sistema de ensaio padronizado. Finalmente, futuros estudos
longitudinais são necessários para testar a suposta relação causal
entre obesidade e hipoferremia.
Declaração de conflito de interesse
Nenhum conflito de interesse foi declarado.
Reconhecimentos
Agradecemos ao Dr. Junxia Min, Dr. Xiuyang Li e Dr. Hongzhi
Wu por seus comentários úteis sobre o manuscrito. Também
somos gratos aos membros do laboratório do Dr. Fudi Wang
por seu apoio. Este trabalho foi financiado por bolsas de
pesquisa do Ministério da Ciência e Tecnologia da China
(2011CB966203 e 2012BAD33B05 para FW), bolsas da
Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (31225013,
31330036 e 31530034 para FW; 31401016 para LZ) e do
Fundamental Research Fundos para as Universidades
Centrais.
Contribuições dos autores
As responsabilidades dos autores foram as seguintes: LZ e
FW conceberam a pesquisa; LZ, XZ, YS e XF conduziram a
pesquisa, analisaram os dados e realizaram as análises
estatísticas; LZ, YW e FW redigiram o manuscrito. Todos os
autores revisaram e aprovaram o manuscrito final.
Informações de Apoio
Informações adicionais de suporte podem ser encontradas
na versão online deste artigo, http://dx.doi.org/10.1111/
obr.12323
Figura S1.Gráficos de funil para viés de
publicação. Figura S2.Análise sensitiva.
Figura S3.Gráficos de Forrest para análise de subgrupo.
Tabela S1.Informações detalhadas para diagnóstico de peso e
resultados dos estudos incluídos.
Tabela S2.Avaliações de qualidade dos estudos incluídos.
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