Tradução do artigo original “Profile of a killer: the complex biology powering the coronavirus pandemic” publicado na Nature 581,
22-26 (2020) doi: 10.1038 / d41586-020-01315-7
Perfil de um assassino:
a biologia complexa que
alimenta a pandemia de
coronavírus
David Cyranoski
Os cientistas estão rapidamente a reunir
informação sobre a forma como o SARS-CoV-2
opera, de onde veio e o que poderá fazer a seguir -
mas ainda persistem questões urgentes sobre a
origem da COVID-19.
Ilustração de Fabio Buonocore
Em 1912, os veterinários alemães ficaram
intrigados com o caso de um gato febril com uma
barriga extremamente inchada. Esse foi o primeiro
exemplo relatado do poder debilitante de um
coronavírus. Os veterinários não sabiam disso na
época, mas os coronavírus também estavam dando
bronquite às galinhas e porcos, uma doença
intestinal que matava quase todos os leitões com
menos de duas semanas de idade.
A ligação entre esses agentes patogénicos
permaneceu oculta até a década de 1960, quando
investigadores do Reino Unido e dos Estados
Unidos isolaram dois vírus com estruturas
semelhantes a coroas, provocando constipações
comuns em humanos. Os cientistas perceberam
imediatamente que os vírus identificados em
animais doentes tinham a mesma estrutura eriçada,
repleta de protrusões feitas de de proteínas. Sob
microscópios eletrónicos, esses vírus
assemelhavam-se à coroa solar, o que levou os
investigadores, em 1968, a adotar o termo
coronavírus para todo o grupo
Era uma família de assassinos dinâmicos: os
coronavírus de cães podiam prejudicar os gatos, o
coronavírus de gatos poderiam devastar o intestino
dos porcos. Os investigadores pensaram que os
coronavírus causavam apenas sintomas leves em
humanos, até o surto da síndrome respiratória
aguda grave (SARS), em 2003, revelar a facilidade
com que esses vírus versáteis podiam matar
pessoas.
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Tradução do artigo original “Profile of a killer: the complex biology powering the coronavirus pandemic” publicado na Nature 581,
22-26 (2020) doi: 10.1038 / d41586-020-01315-7
À medida que aumenta o número de mortos pela
pandemia de COVID-19, os investigadores estão a
tentar descobrir o máximo possível sobre a biologia
do mais recente coronavírus, chamado SARS-
CoV-2. Um perfil do assassino começa a desenhar-
se. Os cientistas estão a aprender que o vírus
desenvolveu uma série de adaptações que o tornam
muito mais letal do que os outros coronavírus
encontrados pela humanidade até agora. Ao
contrário dos parentes próximos, o SARS-CoV-2
pode atacar prontamente as células humanas em
vários pontos, sendo os pulmões e a garganta os
principais alvos. Uma vez dentro do corpo, o vírus
utiliza um arsenal diversificado de moléculas
perigosas. E as evidências genéticas sugerem que
ele se esconde na natureza possivelmente há
décadas.
Contudo, existem muitas incógnitas cruciais sobre
este vírus, incluindo exatamente como ele mata, se
ele evoluirá para algo mais - ou menos - letal e o
que ele pode revelar sobre o próximo surto da
família dos coronavírus.
"Haverá mais, já por aí ou em construção", diz
Andrew Rambaut que estuda evolução viral na
Universidade de Edimburgo, no Reino Unido.
Família má
Relativamente aos vírus que atacam os seres
humanos, os coronavírus são considerados grandes.
Com 125 nanómetros de diâmetro, eles também são
relativamente grandes no conjunto dos vírus que
usam o RNA para se replicar, o grupo responsável
pela maioria das doenças emergentes. Mas os
coronavírus realmente se destacam pelos seus
genomas. Com 30.000 bases genéticas, os
coronavírus têm os maiores genomas de todos os
vírus RNA. Os seus genomas são três vezes
maiores que os do HIV e hepatite C e mais do que
o dobro do vírus influenza.
Os coronavírus também são um dos poucos vírus
de RNA com um mecanismo de revisão genómica
- que impede o vírus de acumular mutações que
poderiam enfraquecê-lo. Essa capacidade pode ser
a razão pela qual antivirais comuns, como a
ribavirina, que podem travar vírus como a hepatite
C, não conseguiram subjugar o SARS-CoV-2. As
drogas enfraquecem os vírus ao induzir mutações.
Mas nos coronavírus, o revisor pode eliminar essas
alterações.
Mutações podem ter vantagens para os vírus. A
gripe sofre mutações três vezes mais frequentes do
que os coronavírus, um ritmo que permite que ela
evolua rapidamente e finte as vacinas. Mas os
coronavírus têm um truque especial que lhes dá um
dinamismo mortal: eles recombinam-se
frequentemente, trocando pedaços de RNA por
outros coronavírus. Normalmente, essa é uma troca
sem sentido de partes iguais entre vírus iguais. Mas
quando dois parentes distantes de coronavírus
acabam na mesma célula, a recombinação pode
levar a versões formidáveis que infetam novos
tipos de células e contagiam para outras espécies,
diz Rambaut.
A recombinação acontece frequentemente em
morcegos que, ao todo, carregam 61 vírus que
infetam humanos; algumas espécies albergam até
12. Na maioria dos casos, os vírus não prejudicam
os morcegos e existem várias teorias sobre o porquê
de o sistema imunológico dos morcegos poder lidar
com esses invasores. Um artigo publicado em
fevereiro argumenta que as células-morcego
infetadas por vírus libertam rapidamente um sinal
que as torna capazes de hospedar o vírus sem o
matar.
As estimativas para o nascimento do primeiro
coronavírus variam muito, desde há 10.000 anos
até há 300 milhões de anos atrás. Os cientistas são
hoje conhecedores de dezenas de estirpes, sete das
quais infetam seres humanos. Entre as quatro que
causam constipações comuns, duas (OC43 e
HKU1) vieram de roedores e as outras duas (229E
e NL63) vieram de morcegos. Os três vírus que
causam doenças graves - SARS-CoV (a causa da
SARS), síndrome respiratória do Médio Oriente
MERS-CoV e SARS-CoV-2 - todos vieram de
morcegos. Mas os cientistas pensam que
geralmente existe um intermediário - um animal
infetado pelos morcegos que transporta o vírus para
os seres humanos. Com o SARS, acredita-se que o
intermediário seja o civeta asiático, um mamífero
carnívoro que é vendido nos mercados de animais
vivos na China.
A origem do SARS-CoV-2 ainda é uma questão em
aberto (ver infografia 'A family of killers'). O vírus
compartilha 96% de seu material genético com um
vírus encontrado num morcego, numa caverna em
Yunnan, China - um argumento convincente de que
ele veio de morcegos, afirmam investigadores. Mas
há uma diferença crucial. As proteínas dos
coronavírus têm uma unidade chamada “domínio
de ligação ao recetor”, que é essencial para o
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sucesso na entrada de células humanas. O domínio
de ligação ao SARS-CoV-2 é particularmente
eficiente e difere de forma vincada do vírus do
morcego Yunnan, que parece não infetar pessoas.
Fonte: MF Boni et al . Pré-impressão em bioRxiv
https://doi.org/10.1101/2020.03.30.015008 (2020).
Para complicar, um pangolim apareceu com um
coronavírus que tinha um domínio de ligação ao
recetor quase idêntico à versão humana. Mas o
restante do coronavírus era apenas 90%
geneticamente semelhante, pelo que alguns
investigadores suspeitam que o pangolim não seja
o intermediário. O fato de existirem tanto
mutações, como recombinações em ação complica
os esforços para desenhar uma árvore genealógica.
Porém, estudos divulgados nos últimos meses, que
ainda em fase de revisão por pares, sugerem que o
SARS-CoV-2, ou um ancestral muito semelhante,
está escondido em alguns animais há décadas. De
acordo com um artigo publicado on-line em março,
a linhagem de coronavírus que leva ao SARS-CoV-
2 separou-se há mais de 140 anos da linha hoje
reconhecida nos pangolins. Significa isto que, em
algum momento nos últimos 40 a 70 anos, os
ancestrais do SARS-CoV-2 se separaram da versão
morcego, que subsequentemente perdeu o domínio
de ligação ao recetor eficaz que estava presente nos
seus ancestrais (e permanece no SARS-CoV-2).
Um estudo publicado a 21 de abril apresentou
resultados muito semelhantes, usando um método
de ligação diferente.
Esses resultados sugerem uma longa história
evolutiva familiar, com muitos ramos de
coronavírus em morcegos e, possivelmente,
pangolins com o mesmo domínio mortal de ligação
a recetores que o SARS-CoV-2, incluindo alguns
que podem ter habilidades semelhantes para causar
uma pandemia, diz Rasmus Nielsen, biólogo
evolucionista na Universidade da Califórnia,
Berkeley, e co-autor do segundo estudo. "Há uma
necessidade de vigilância contínua e intensa em
relação ao surgimento de novas estirpes virais por
transferência zoótica", segundo ele.
Duas portas abertas
Embora os coronavírus humanos conhecidos
possam infetar muitos tipos de células, todos eles
causam principalmente infeções respiratórias. A
diferença é que os quatro vírus que causam
constipações comuns atacam facilmente o trato
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Tradução do artigo original “Profile of a killer: the complex biology powering the coronavirus pandemic” publicado na Nature 581,
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respiratório superior, enquanto o MERS-CoV e o
SARS-CoV têm mais dificuldade em se manter por
lá, mas são mais bem-sucedidos na infeção das
células dos pulmões.
O SARS-CoV-2, infelizmente, pode fazer as duas
coisas com muita eficiência. Isto garante-lhe dois
sítios para se instalar, diz Shu-Yuan Xiao,
patologista da Universidade de Chicago, Illinois. A
tosse de um vizinho que envia dez partículas virais
na sua direção pode ser suficiente para iniciar uma
infeção na garganta, mas os cílios semelhantes a
pelos encontrados lá provavelmente farão o seu
trabalho e limparão os invasores. Se o vizinho
estiver mais próximo e tossir 100 partículas na sua
direção, o vírus poderá chegar aos pulmões, diz
Xiao.
Essas capacidades variadas podem explicar por que
as pessoas com COVID-19 têm experiências tão
diferentes. O vírus pode começar na garganta ou no
nariz, produzindo tosse e perturbando o paladar e o
cheiro, e terminar aí o seu progresso no organismo
dos infetados. Ou pode ir até os pulmões e debilitar
esse órgão. Não se sabe como ele chega lá, se se
move célula por célula ou se é levado de alguma
forma, diz Stanley Perlman, um imunologista da
Universidade de Iowa, em Iowa City, que estuda o
coronavírus.
Clemens-Martin Wendtner, médico de doenças
infeciosas da Clínica Schwabing de Munique, na
Alemanha, diz que pode haver um problema no
sistema imunológico que favoreça a entrada do
vírus nos pulmões. A maioria das pessoas infetadas
cria anticorpos neutralizantes que são adaptados
pelo sistema imunológico para se ligar ao vírus e
impedi-lo de entrar na célula. Mas algumas pessoas
parecem incapazes de fazê-lo, diz Wendtner. Pode
ser por isso que alguns recuperam após uma
semana de sintomas leves, enquanto outros são
atingidos por uma doença pulmonar de início
tardio. Mas o vírus também pode contornar as
células da garganta e ir direto para os pulmões. Em
seguida, os pacientes podem sofrer pneumonia sem
os sintomas leves habituais, como tosse ou febre
baixa que, de outra forma, ocorreriam primeiro, diz
Wendtner. A presença desses dois pontos de
infeção significa que o SARS-CoV-2 pode misturar
a transmissibilidade dos coronavírus da
constipação comum, com a letalidade do MERS-
CoV e SARS-CoV. "É uma combinação infeliz e
perigosa dessa estirpe de coronavírus", diz ele.
A capacidade do vírus infetar e se reproduzir
ativamente no trato respiratório superior foi uma
surpresa, dado que seu parente genético próximo,
SARS-CoV, carece dessa capacidade. No mês
passado, Wendtner publicou resultados de
experiências em que a sua equipa conseguiu
cultivar o vírus da garganta de nove pessoas com o
COVID-19, mostrando que o vírus se está
reproduzindo e a infetar ativamente nesse local.
Isso explica uma diferença crucial entre os parentes
próximos. O SARS-CoV-2 pode libertar partículas
virais da garganta para a saliva mesmo antes do
início dos sintomas, e estas podem passar
facilmente de pessoa para pessoa. O SARS-CoV
foi muito menos eficaz em dar esse salto,
contagiando apenas depois dos sintomas se
tornarem intensos, o que facilita a sua contenção.
Essas diferenças levaram a alguma confusão sobre
a letalidade da SARS-CoV-2. Alguns especialistas
e relatos da comunicação social descrevem-no
como menos mortal que o SARS-CoV, porque
mata cerca de 1% das pessoas infetadas, enquanto
o SARS-CoV matou cerca de dez vezes essa taxa.
Mas Perlman diz que essa é a maneira errada de
encarar. O SARS-CoV-2 é muito melhor para
infetar pessoas, mas muitas das infeções não
progridem para os pulmões. "Quando ele atinge os
pulmões, provavelmente é igualmente mortal", diz
ele.
O que faz quando chega aos pulmões é semelhante
em alguns aspetos ao que os vírus respiratórios
fazem, embora muito permaneça desconhecido.
Como o SARS-CoV e a gripe, ele infecta e destrói
os alvéolos, os pequenos sacos nos pulmões que
transportam oxigénio para a corrente sanguínea. À
medida que a barreira celular que divide esses sacos
dos vasos sanguíneos se rompe, o líquido dos vasos
sai, impedindo o oxigénio de chegar ao sangue.
Outras células, incluindo glóbulos brancos,
conectam ainda mais as vias aéreas. Uma resposta
imune robusta prevenirá tudo isso em alguns
pacientes, mas a reação exagerada do sistema
imunológico pode piorar os danos nos tecidos. Se a
inflamação e os danos nos tecidos forem muito
graves, os pulmões nunca recuperam e a pessoa
morre ou fica com os pulmões cicatrizados, diz
Xiao. "Do ponto de vista patológico, não vemos
muita singularidade aqui."
E, como ocorre com o SARS-CoV, o MERS-CoV
e o coronavírus de animais, o dano não para nos
pulmões. Uma infeção por SARS-CoV-2 pode
desencadear uma resposta imune excessiva
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Tradução do artigo original “Profile of a killer: the complex biology powering the coronavirus pandemic” publicado na Nature 581,
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conhecida como tempestade de citocinas, que pode

levar à falência de múltiplos órgãos e à morte. O
vírus também pode infetar os intestinos, o coração,
o sangue, os espermatozoides (como o MERS-
CoV), os olhos e, possivelmente, o cérebro. Os
danos nos rins, fígado e baço observados em
pessoas com COVID-19 sugerem que o vírus pode
ser transportado no sangue e infetar vários órgãos
ou tecidos, diz Guan Wei-jie, pneumologista do
Instituto de Saúde Respiratória de Guangzhou, da
Guangzhou Medical University, China, uma
instituição elogiada pelo seu papel no combate à
SARS e ao COVID-19. O vírus pode infetar vários
órgãos ou tecidos, onde quer que o suprimento de
sangue chegue, diz Guan.

Embora o material genético do vírus esteja a

aparecer nesses vários tecidos, ainda não está claro
se o dano está a ser causado pelo vírus ou por uma
tempestade de citocinas, diz Wendtner. “Autópsias
estão a ser realizadas no nosso centro. Mais dados
virão em breve”, diz ele.

Quer infete a garganta ou os pulmões, o SARS-

Cov-2 rompe a membrana protetora das células
hospedeiras usando as suas proteínas (ver
infografia 'Deadly Invader'). Primeiro, o domínio
de ligação ao recetor da proteína prende-se a um
recetor chamado ACE2 que fica na superfície da
célula hospedeira. A ACE2 ocorre em todo o corpo,
no revestimento das artérias e veias que percorrem
todos os órgãos, mas é particularmente densa nas
células que revestem os alvéolos e intestino
delgado.

Embora os mecanismos exatos permaneçam

desconhecidos, as evidências sugerem que, depois
que o vírus se liga, a célula hospedeira corta a
proteína num dos seus 'locais de clivagem',
expondo peptídeos de fusão - pequenas cadeias de
aminoácidos que ajudam a abrir a célula hospedeira
membrana para que a membrana do vírus possa se
fundir com ela. Quando o material genético do
invasor entra na célula, o vírus comanda o
mecanismo molecular do hospedeiro para produzir
novas partículas virais. Então, esses descendentes
saem da célula para infetar outras pessoas.

Coroa de espinhos
O SARS-CoV-2 está muito bem equipado para
forçar a entrada nas células. O SARS-CoV e o
SARS-CoV-2 ligam-se ao ACE2, mas o domínio
de ligação ao receptor do SARS-CoV-2 é

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Tradução do artigo original “Profile of a killer: the complex biology powering the coronavirus pandemic” publicado na Nature 581,
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particularmente adequado. É 10 a 20 vezes mais
provável de ligar à ACE2 do que o SARS-CoV.
Wendtner diz que o SARS-CoV-2 é tão bom em
infetar o trato respiratório superior que pode até
haver um segundo recetor que o vírus possa usar
para iniciar seu ataque.
Ainda mais preocupante é o fato do SARS-COV-2
parecer fazer uso da enzima furina do hospedeiro
para clivar a proteína viral. Isso é preocupante,
dizem os investigadores, porque a furina é
abundante no trato respiratório e encontrada em
todo o corpo. É usado por outros vírus formidáveis,
incluindo HIV, influenza, dengue e Ebola, para
entrar nas células. Por outro lado, as moléculas de
clivagem usadas pelo SARS-CoV são muito menos
comuns e não são tão eficazes.
Os cientistas pensam que o envolvimento da furina
pode explicar o porquê de o SARS-CoV-2 ser tão
bom em saltar de célula em célula, de pessoa para
pessoa e, possivelmente, de animal para humano.
Robert Garry, um virologista da Universidade de
Tulane, em Nova Orleans, Louisiana, estima que a
SARS-CoV-2 oferece uma probabilidade 100 a
1000 vezes maior do que a SARS-CoV de penetrar
profundamente nos pulmões. "Quando vi que o
SARS-CoV-2 tinha esse local de clivagem, não
dormi muito bem naquela noite", diz ele.
O mistério é de onde vieram as instruções genéticas
para este local de clivagem em particular. Embora
o vírus provavelmente os tenha adquirido por meio
de recombinação, essa configuração em particular
nunca foi encontrada em nenhum outro coronavírus
de nenhuma outra espécie. Determinar sua origem
pode ser a última peça do quebra-cabeça que
determinará qual o animal que serviu de trampolim
e permitiu que o vírus chegasse aos seres humanos.
Fim do jogo
Alguns investigadores esperam que o vírus
enfraqueça com o tempo através de uma série de
mutações que o adaptam para persistir nos seres
humanos. Por essa lógica, ele se tornaria menos
mortal e teria mais chances de se espalhar. Mas os
investigadores ainda não encontraram nenhum
sinal de tal enfraquecimento, provavelmente por
causa do eficiente mecanismo de revisão genética
do vírus. "O genoma do vírus da COVID-19 é
muito estável e não vejo nenhuma alteração na
patogenicidade causada pela mutação do vírus", diz
Guo Deyi, que pesquisa coronavírus na
Universidade Sun Yat-sen, em Guangzhou.
Rambaut também duvida que o vírus se torne mais
ameno com o tempo e poupe seu hospedeiro. "Não
funciona assim", diz ele. Contando que possa
infetar com sucesso novas células, se reproduzir e
transmitir para novas, não importa se prejudica o
hospedeiro, diz ele.
Mas outros acham que há uma probabilidade de um
resultado mais otimista. Pode acontecer as pessoas
desenvolverem anticorpos que oferecerão pelo
menos proteção parcial, diz Klaus Stöhr, chefe da
divisão de pesquisa e epidemiologia da SARS da
Organização Mundial da Saúde. Stöhr diz que a
imunidade não será perfeita - as pessoas que são
reinfectadas ainda desenvolvem sintomas menores,
como agora causam a constipação comum e haverá
exemplos raros de doenças graves. Mas o
mecanismo de revisão do vírus significa que ele
não sofrerá mutações rapidamente e as pessoas
infetadas manterão uma proteção robusta, diz ele.
“De longe, o cenário mais provável é que o vírus
continue a espalhar-se e infetar a maior parte da
população mundial num período de tempo
relativamente curto”, diz Stöhr, ou seja, de um a
dois anos. "Depois, o vírus continuará a espalhar-
se na população humana, provavelmente para
sempre." Tal como os quatro coronavírus humanos
que são geralmente leves, o SARS-CoV-2
circularia constantemente e causaria
principalmente infeções leves do trato respiratório
superior, diz Stöhr. Por esse motivo, ele acrescenta,
as vacinas não serão necessárias.
Alguns estudos anteriores apoiam este argumento.
Um desses artigos mostrou que quando as pessoas
eram inoculadas com o coronavírus da constipação
comum 229E, os seus níveis de anticorpos
atingiram o pico duas semanas depois e foram
aumentando levemente após um ano. Isso não
impediu infeções um ano depois, mas infeções
subsequentes levaram a poucos sintomas, se
alguns, e um período mais curto de distúrbio viral.
O coronavírus OC43 oferece um modelo preditivo
sobre para onde essa pandemia pode ir. Esse vírus
também causa constipações em humanos, mas
pesquisas genéticas da Universidade de Leuven, na
Bélgica, sugerem que o OC43 pode ter sido um
assassino no passado. Esse estudo indica que o
OC43 se espalhou para os seres humanos por volta
de 1890 a partir de vacas que, por sua vez, o
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receberam de ratos. Os cientistas sugerem que o

OC43 foi responsável por uma pandemia que
matou mais de um milhão de pessoas em todo o
mundo entre 1889 e 1890 - um surto anteriormente
atribuído à influenza. Hoje, o OC43 continua a
circular amplamente e pode ser que a exposição
contínua ao vírus mantenha a grande maioria das
pessoas imunes a ele.

Mesmo que esse processo tenha tornado o OC43

menos mortal, ainda não está claro se algo
semelhante poderá acontecer com o SARS-CoV-2.
Um estudo em macacos mostrou que estes retinham
anticorpos para o SARS-CoV-2, mas os
investigadores descreveram apenas os primeiros 28
dias após a infeção e, portanto, não está claro
quanto tempo durou a imunidade. As
concentrações de anticorpos contra SARS-CoV
também caíram significativamente num período de
dois a três anos. Se esses níveis reduzidos de
anticorpos são ou não suficientes para prevenir a
infeção ou reduzir a gravidade, não foi testado.
Gatos, vacas, cães e galinhas não parecem tornar-
se imunes aos coronavírus que os infetam, às vezes
mortalmente, deixando os veterinários lutando por
vacinas ao longo do tempo. Apesar de todas estas
dúvidas sobre se as pessoas mantêm alguma
imunidade ao SARS-CoV-2, alguns países
ponderam a ideia de dar passaportes de imunidade
aos sobreviventes da doença, para lhes permitir
aventurarem-se sem medo de serem infetados ou de
infetar outros.

Muitos cientistas mostram-se reservados sobre se

os coronavírus hoje dominantes já foram no
passado tão virulentos quanto o SARS-CoV-2. As
pessoas gostam de pensar que "os outros
coronavírus foram terríveis e se tornaram leves",
diz Perlman. "Essa é uma maneira otimista de
perspetivar o futuro relativamente ao que está a
acontecer agora, mas não temos evidências".