UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DE PERNAMBUCO

PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS GRADUAÇÃO

PROGRAMA INSTITUCIONAL DE BOLSAS DE INICIAÇÃO CIENTÍFICA
COORDENADORIA GERAL DE PROGRAMAS ESPECIAIS
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA

RELATÓRIO FINAL DE ATIVIDADES PIBIC

SÍNTESE DE NOVO COMPOSTO DE COORDENAÇÃO BINUCLEAR À BASE DE

VANÁDIO E LIGANTE BIS-AMINOÁCIDO

ESTUDANTE: MARIA GABRIELE DE ACIOLI SERPA

CURSO: LICENCIATURA EM QUÍMICA

ORIENTADOR: PROF. DR. WAGNER EDUARDO DA SILVA

RECIFE, 2022
 MARIA GABRIELE DE ACIOLI SERPA

SÍNTESE DE NOVO COMPOSTO DE COORDENAÇÃO BINUCLEAR À BASE DE

VANÁDIO E LIGANTE BIS-AMINOÁCIDO

Relatório final realizado para apresentação das

atividades do Plano de Trabalho para o Programa
Institucional de Bolsas de Iniciação Científica,
orientado pelo Prof. Dr. Wagner Eduardo da Silva.

RECIFE, 2022
 RESUMO

Os complexos de vanádio têm sido estudados para o tratamento de diversas enfermidades,

como diabetes de melittus (DM), câncer e doenças causadas por vírus, bactérias e protozoários.
O presente trabalho visa a sintetização e caracterização de um novo composto à base de vanádio
com um ligante bis-aminoácido, objetivando maior estabilidade, atividade e menor toxicidade
ao complexo. A metodologia se baseia na obtenção do ligante diaminopimelato de sódio a
partir da reação do ácido 2,6-diaminopimélico com o NaOH, de forma a desprotonar os sítios
de coordenação para efetivar a complexação ao centro metálico vanadila. Os dados de
espectroscopia no infravermelho sugerem que o diaminopimelato de sódio também foi formado
pela metodologia utilizando-se a formação de etóxido de sódio. Para se obter o complexo 2,6-
diaminopimelato-dioxidovanádio (4+), codificado como [(V4+O)2(DAP)], reagiu-se in situ o
sulfato de vanadila pentahidratado (V4+OSO4.5H2O) com diaminopimelato de sódio, com
rendimento de 80%. A estrutura do composto está de acordo com a esperada segundo a
espectroscopia no infravermelho. Novas análises espectroscópicas serão necessárias para uma
elucidação estrutural do complexo de vanádio sintetizado.

Palavras-chave: Vanádio. Complexo de vanádio. Binuclear. Diabetes.

 LISTA DE FIGURAS

Figura 1 – Especiação do vanádio e suas respectivas cores de acordo com potencial de

redução e pH em soluções aquosas considerando os pares de redução O2/H2O e H2O/H2. ..... 11

Figura 2 – Representação das geometrias dos complexos de vanádio de acordo com o número
de coordenação (NC). ............................................................................................................... 12

Figura 3 – Sal diaminopimelato de sódio purificado seco ...................................................... 22

Figura 4 – Espectro de FTIR do ácido diaminopimélico (em preto) e do sal diaminopimelato

de sódio (em vermelho). ........................................................................................................... 23

Figura 5 – Espectro de absorção eletrônica na região ultravioleta para o sulfato de vanadila

(em azul), o complexo (em verde), o sal (em vermelho) e o ligante (em rosa). ....................... 24

Figura 6 – Complexo [(V4+O)2(DAP)] purificado................................................................... 24

Figura 7 – Espectro de FTIR do [(V4+O)2(DAP)] (em preto) e do sal diaminopimelato de

sódio (em laranja). .................................................................................................................... 25

Figura 8 – Espectro UV-Vis do complexo [(V4+O)2(DAP)]. .................................................. 26

Figura 9 – Reação do solvente 1,4-Dioxano (esquerda) e THF (direita) com o complexo em

meio aquoso. ............................................................................................................................. 27
 LISTA DE ESQUEMAS

Esquema 1 – Representação da reação de síntese do sal (c) Na2(DAP) a partir da reação do

(a) etóxido de sódio com (b) ácido diaminopimélico em meio etanólico. ............................... 19

Esquema 2 – Representação da reação de síntese do sal (c) Na2(DAP) a partir da reação do

(a) hidróxido de sódio com (b): ácido diaminopimélico em meio aquoso. .............................. 20

Esquema 3 – Representação da reação da formação do complexo diaminopimelato de dióxido

vanádio (4+) (c) a partir do sal diaminopimelato de sódio (a) com sulfato de vanadila (b). ... 20
 LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Classes de compostos de vanádio e seus respectivos exemplos com relevantes

atividades biológicas................................................................................................................. 13

Tabela 2 – Estrutura e definição das classes de ligantes ionóforos. ........................................ 16

Tabela 3 – Solventes e reagentes usados durante as reações junto com suas procedências. ... 18
 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

[(V4+O)2(DAP)] – 2,6-diaminopimelato-dióxidovanádio (4+)

DAP – ácido 2,6 diaminopimélico

DM – Diabetes Mellitus

NA2(DAP) – Diaminopimelato de sódio

I – Insolúvel

IΔq – Insolúvel sob aquecimento

UV – Ultravioleta

Vis – Visível n

FTIR – Espectroscopia Infravermelha com Transformada de Fourier

RE – Retículo endoplasmático

THF – Tetrahidrofurano

NOD1 – Nucleotide-Binding Oligomerization Domain

S - Solúvel

STZ – Estreptozotocina

P.A – Para análise

ppm – Parte por milhão

 SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................. 7
2 OBJETIVOS ...................................................................................................................... 9
2.1 Objetivo Geral.............................................................................................................. 9
2.2 Objetivos Específicos................................................................................................... 9
3 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA ................................................................................. 10
3.1 COMPOSTOS DE COORDENAÇÃO...................................................................... 10
3.2 VANÁDIO E QUÍMICA DE COORDENAÇÃO ..................................................... 10
3.3 CLASSES DE COMPOSTOS DE VANÁDIO E ATIVIDADES BIOLÓGICAS ... 12
3.4 COMPLEXOS BINUCLEARES DE VANÁDIO (4+) ............................................. 15
3.5 LIGANTES PODANTES EM COMPLEXOS DE VANÁDIO (4+) ........................ 16
4 METODOLOGIA ........................................................................................................... 18
4.1 MATERIAIS E REAGENTES .................................................................................. 18
4.2 SÍNTESE E PURIFICAÇÃO DO DIAMINOPIMELATO DE SÓDIO ................... 19
4.3 SÍNTESE DO COMPOSTO [(V4+O)2 (DAP)] EM SITU ......................................... 19
4.4 TÉCNICAS DE CARACTERIZAÇÃO .................................................................... 21
4.4.1 TESTES DE SOLUBILIDADE ......................................................................... 21
4.4.2 ESPECTROSCOPIA DE INFRAVERMELHO ................................................ 21
4.4.3 ESPECTROSCOPIA DE ABSORÇÃO ELETRÔNICA ................................... 21
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO .................................................................................... 22
5.1 SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DO DIAMINOPIMELATO DE SÓDIO ......... 22
5.2 SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DO COMPOSTO [(V4+O)2(DAP)] .................. 24
5.2.1 TESTE DE SOLUBILIDADE DO COMPLEXO [(V4+O)2(DAP)] ................... 26
6 CONSIDERAÇÕES FINAIS ......................................................................................... 28
7 PERSPECTIVAS ............................................................................................................ 29
8 DIFICULDADES ENCONTRADAS ............................................................................ 29
 7

1 INTRODUÇÃO

Os diversos potenciais bioativos de compostos de coordenação à base de vanádio —

como antinflamatório, antineoplásico, antibacteriano e, sobretudo, antidiabético têm motivado
pesquisas voltadas para o desenvolvimento de novos complexos para tratamentos de
enfermidades, em especial, para a Diabetes Mellitus (DM) (MICHIBATA, 2012).
Dentro desse contexto, pesquisas voltadas para o tratamento de diabetes com sulfato de
oxidovanádio (4+), em ratos diabéticos do tipo 2 induzido por STZ, tem mostrado uma
diminuição significativa de lesões nos tecidos da aorta e estabilização dos níveis aumentados
de glicose, triglicerídeos (TG), colesterol total (TC), lipoproteína de baixa densidade (LDL-C)
e biomarcadores inflamatórios (BIN-JALIAH et al., 2020). Em contrapartida, a toxicidade
observada de compostos de vanádio administrados no tratamento do DM tem causado reflexões
sobre esse tema de pesquisa, uma vez que, ao administrar sulfato de vanadila, metavanadato de
sódio e pentóxido de vanádio, foi observado edemas de pericárdio e saco vitelínico em embriões
zebrafish, bem como congestão nos arcos branquiais e maior batimento opercular nos adultos,
indicando assim, que o uso terapêutico de compostos de vanádio precisa ser mais estudado em
razão da toxicidade dos compostos (BITTENCOURT et al., 2018).
Em razão disso, pesquisas voltadas para diminuição da toxicidade dos compostos de
vanádio apontam que o uso de ligantes que possuam estruturas biologicamente ativas podem
promover a diminuição da toxicidade dos complexos de V 4+ e V5+. Essa metodologia é
interessante para o estudo de novos complexos de vanádio, já que esses ligantes podem ser
reconhecidos pelo organismo e menos tóxicos no meio intra e extracelular, podendo
potencializar os efeitos do vanádio (ESBAK et al., 2008). Além disso, ligantes podantes
também podem contribuir para diminuição da toxicidade dos complexos de vanádio, bem como
auxiliar no equilíbrio hidrofílico e lipofílico, facilitando sua entrada nas células (LIMA, 2021;
ESBAK et al., 2008).
Apesar dos ligantes influenciarem na toxicidade que o complexo pode apresentar, o
vanádio pode sofrer especiações no organismo e apresentar efeitos indesejáveis. Por isso, uma
das formas de compreender os efeitos biológicos dos compostos de vanádio é através de sua
farmacocinética. Quando administrados via oral, os compostos são absorvidos pelo trato
gastrointestinal, transportados para corrente sanguínea por proteínas e distribuídos para tecidos
como hepático, renal e ósseo, sendo captados pelas células e metabolizados (LIMA, 2021).
Durante esses processos, o vanádio pode apresentar diferentes estados de oxidação devido à
variação do pH e à concentração de óxidovanádio (4+ ou 5+). No estômago (pH 1,0 - 3,2), a
 8

vanadila, por exemplo, pode ser encontrada como decavanadato (H2V10O28–4) e óxido vanádio
(5+), que são transformados no intestino (pH 5,0 - 7,8) para íons vanadatos e oligômeros, sendo
os mais comuns tetrâmeros (V4O124−) e pentâmeros cíclicos (V5O155-). Novamente, essas formas
sofrem especiação no sangue (pH 7,35 – 7,45), sendo o vanádio encontrado como V4+, quando
transportado pela proteína transferrina, e V5+, quando transportado pela albumina. Apesar do
V4+ oxidar no organismo, essa espécie é encontrada em equilíbrio com as espécies V5+, sendo
os complexos do V4+ mais estáveis e seus equilíbrios mais lentos quando comparado ao V5+
(TREVIÑO et al., 2018).
Devido às diferentes formas que o vanádio pode apresentar no organismo, a busca de
maior estabilidade termodinâmica para esses compostos tem aumentado, sendo uma das
direções o estudo dos complexos polinucleares. Em caso de ligantes-ponte poliatômicos, a
maioria dos estudos tem-se focado em compostos polinucleares formados por ligantes ácidos
poliaminopolicarboxílicos, que aumenta a estabilidade do complexo de acordo com o aumento
de grupos funcionais (IHA, 1988). Além disso, visando aumentar a eficiência da
farmacocinética do vanádio, principalmente a absorção, ligantes podantes (cadeias abertas)
podem atuar no balanço hidrofílico e hidrofóbico do composto, facilitando sua entrada nas
células, bem como diminui a toxicidade dos complexos, sobretudo se o ligante for reconhecido
biologicamente (LIMA, 2021; ESBAK et al., 2008).
Por isso, o trabalho propõe a síntese e caracterização de um novo composto à base de
vanádio menos tóxico, mais estável e potencialmente ativo, a partir de sua coordenação a um
ligante bis-aminoácido reconhecido biologicamente.
 9

2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo Geral

Sintetizar e caracterizar um composto de coordenação binuclear à base de vanádio contendo

um ligante bis-aminoácido.

2.2 Objetivos Específicos

• Desprotonar o ligante bis-aminoácido, efetivando ainda mais os sítios de coordenação

desse ligante aos centros ácidos de dois íons vanadila;
• Realizar testes de solubilidade do ligante e do composto de coordenação de vanádio
utilizando solventes próticos e apróticos.
• Caracterizar o composto de coordenação via espectroscopia de absorção eletrônica,
espectroscopia infravermelha, espectrometria de massas e ressonância magnética de 1H
e 13C.
 10

3 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

3.1 COMPOSTOS DE COORDENAÇÃO

Os compostos de coordenação, em geral, são constituídos por um ou mais de um

elemento central metálico na forma catiônica (íon metálico) ligado a moléculas, ânions
ou radicais doadores de elétrons (ligantes). Sendo assim, em compostos de coordenação,
os átomos metálicos centrais se comportam como ácidos de Lewis, e os ligantes como
bases de Lewis (SKOOG et al., 2005).
Quanto à classificação, os ligantes que se coordenam por um ponto ao íon metálico
são classificados como monodentados, e os ligantes que se coordenam por mais pontos
são chamados de polidentados (SKOOG et al., 2005). Além disso, a nuclearidade dos
complexos (número de íons metálicos presentes nele) pode ser mononuclear e
polinuclear, sendo que esse último possui dois ou mais átomos centrais, em que entre eles
há, geralmente, um ligante que age como ponte (IHA, 1988).
A química de coordenação possui notória importância, uma vez que a maioria dos
centros metálicos dos complexos, comumente constituídos por metais de transição,
apresentam funções biológicas como estrutural, mensageira, transportadora e
armazenadora de proteínas, transportadora de elétrons e outras (BANASZAK, 2000).
Esses compostos constituem um ramo da bioquímica que estuda o papel dos metais em
sistemas biológicos, também conhecido por química bioinorgânica (FARIAS, 2005).
Dentre os metais com atividades biológicas relevantes, destaca-se o vanádio e seus
compostos.

3.2 VANÁDIO E QUÍMICA DE COORDENAÇÃO

Um dos metais de transição conhecido por apresentar compostos com diversas

características e funções biológicas é o vanádio (5+). Esse metal pertence ao grupo 5 da
tabela periódica, que também é constituído por Nióbio (Nb), Tântalo (Ta) e Dúbnio (Db),
e possui 23 prótons, portanto, sua configuração eletrônica é [Ar] 3d3 4s2 (LEE, 2004).
Ele foi descoberto em 1801 pelo mexicano Andrés Manuel del Rio quando
manipulava a vanadinita, um mineral de chumbo e vanádio chamado na época de plomo
pardo de Zimapán. Del Rio voltou atrás com sua descoberta ao perceber semelhanças do
Vanádio com o cromo e pela confirmação errônea dessas suspeitas por Collet-Descotils.
 11

Sua descoberta só veio ser confirmada em 1831 por Sefström, ao manipular um mineral
de ferro e vanádio (REHDER, 2008).
Dessa forma, pode-se dizer que o vanádio puro é muito raro, e por isso, ele costuma
ser identificado na natureza combinado a outros elementos como carbono, oxigênio e
hidrogênio (BROWNLEE, 1960). Por isso, o vanádio é encontrado em minerais de
chumbo, como a vanadinita de fórmula PbCl2.3Pb3(VO4)2, e urânio, como a carnotita de
fórmula K2(UO)2(VO4)2. Sua abundância na crosta terrestre é de 136 ppm, sendo 99,5%
do isótopo V51 e 0,25% do isótopo V50 (HOUSECROF, 2013), estando em 19º lugar como
elemento mais abundante da terra, enquanto os elementos de mesmo grupo têm
abundância de 20 ppm para o Nióbio (32º lugar) e 1,7 ppm para o Tântalo (53º lugar)
(LEE, 2004).
O vanádio metálico é usado para formar aços inoxidáveis a partir do ferro, bem
como catalisar a dismutação de CO2 em C e CO2 (TRACEY, 2007). Pode-se obtê-lo a
partir da redução de VCl5 com H ou Mg ou pela redução de V2O5 pelo Ca (BROWNLEE,
1960).
Em soluções aquosas, o vanádio apresenta diferentes estados de oxidação (de 1- a
5+), apresentando os estados 2+, 3+, 4+ e 5+ com frequência. Entretanto, a estabilidade
desses estados, em meio aquoso, depende intimamente do pH e de seus potenciais de
redução com H e O (MICHIBATA, 2012), como mostra o gráfico de distribuição das
espécies de vanádio dependentes de pH na Figura 1.

Figura 1 – Especiação do vanádio e suas respectivas cores de acordo com potencial de redução e pH em
soluções aquosas considerando os pares de redução O2/H2O e H2O/H2.

Fonte: MICHIBATA, 2012.

 12

Dessa forma, os estados de oxidação 4+ e 5+ são os mais estáveis em soluções

aquosas e, consequentemente, são os mais utilizados na síntese de compostos de
coordenação para fins terapêuticos via oral (LIMA et al., 2021).
Além disso, os diferentes comportamentos dos complexos de vanádio em meios
biológicos se devem aos variados números de coordenação e geometrias que eles podem
formar, a depender do ligante, do meio e do pH (MICHIBATA, 2012), conforme
destacados na Figura 2.

Figura 2 – Representação das geometrias dos complexos de vanádio de acordo com o número de
coordenação (NC).

Fonte: MICHIBATA, 2012.

3.3 CLASSES DE COMPOSTOS DE VANÁDIO E ATIVIDADES BIOLÓGICAS

Os diferentes números de coordenação (NC) e estados de oxidação (Nox) do

vanádio possibilita a formação de diferentes classes de compostos de vanádio e, por
consequência, diversas atividades biológicas (LIMA et al., 2021).
Segundo Lima et al. (2021), as classes dos compostos de vanádio são divididas em:
1. sais de vanádio, formados por ligações iônicas; 2. compostos de coordenação de
oxidovanádio (4+) e (5+). A estrutura dos compostos com estado de oxidação 4+ é
constituída por uma ligação de oxidovanádio ou vanadila (V=O), formando geometria
piramidal quadrática e NC igual a 5. Já os compostos com estado de oxidação 5+ possuem
em sua estrutura uma ou duas ligações de oxidovanádio ou vanadila (V=O) e formam
geometria octaédrica ou pirâmide trigonal com NC igual a 5 ou 6; 3. compostos
 13

conjugados, subtipo dos compostos de coordenação formados por ligantes reconhecidos

fisiologicamente coordenados ao vanádio; 4. peroxivanadatos, constituídos pelo vanádio
com Nox igual a 5 e geometria bipirâmide pentagonal; 5. polioxovanadatos, formados por
3 ou mais oxoânions de vanádio ligados por oxigênio em ponte, originados da
polimerização de compostos mononucleares em meio ácido.
Terapeuticamente, os compostos de vanádio (3+) são instáveis quando expostos ao
ar e em soluções aquosas, impossibilitando sua administração, enquanto os
peroxivanadatos possuem baixa fotoestabilidade, sendo esta, a principal limitação em
ensaios clínicos. Dessa forma, os compostos de vanádio (4+) são os mais explorados
devido à sua estabilidade em solução aquosa e à baixa toxicidade (LIMA et al., 2021).
Em organismos de animais e humanos, o vanádio pode afetar o metabolismo do
colesterol e dos triglicerídeos, estimulando a oxidação da glicose e síntese de glicogênio
no fígado (MICHIBATA, 2012), fatores esses diretamente correlacionados com o
desenvolvimento de um quadro diabético, sendo essa a aplicação mais explorada pela
comunidade científica. Além dessa aplicação biológica, a Tabela 1 destaca outras
atividades biológicas que o vanádio pode desempenhar em sistemas in vivo e in vitro.

Tabela 1 – Classes de compostos de vanádio e seus respectivos exemplos com relevantes atividades
biológicas.

Classificação Composto e Estrutura Potencial Bioativo Referências

(NAGLAH, AL-
OMAR, et al., 2019)

Sulfato de oxidovanádio (4+) Antidiabético, (ZABIEROWSKI,

Sais de vanádio anticâncer, inibidor de SZKLARZEWICZ,
et al., 2014)
enzimas e proteínas
(BAZHINA,
NIKIFOROVA, et
al., 2012)
 14

Inibidor do estresse do
Bis(maltolato)oxovanadium
RE, regulador de
Compostos de (4+)
homeostase da glicose, (HE1, SONG, et
Coordenação de
de diferenciação al., 2021)
Oxidovanádio (IV)
neuronal e de
biossíntese de lipídios

Dipicolinatodioxovanadium Atividade cardio e

(MBATHA,
(5+) neuroprotetora, KHATHI, et al.,
Compostos de higoglicemiante, 2020)

Coordenação de regulador da pressão

(LI, SMEE, et
Oxidovanádio (V) arterial e
al., 2009)
antibacteriano

(BASU,
Vanádio (3+)-L-cisteína Antitumoral,
BHATTACHARJ
Compostos antioxidante e inibidor EE, et al., 2017)

Conjugados das atividades da

neutropeptidase (PAPAIOANNOU
, MANOS, et al.,
2003)

(SCHWENDT,
Complexos de Antitumoral, TATIERSKY, et
al., 2016)
Peroxovanádios Peroxidovanádio
insulino-mimético,
(V) estimulante ou (CHEN, GAO, et
al., 2019)
inibidor de enzimas
(MATSUGO,
SUGIYAMA, et
al., 2014)

Decavanadatos Anticancerígeno, (AURELIANO,

GUMEROVA, et al.,
antimicrobiano, 2021)
Polioxovanadatos
antiviral e
(MISSINA,
antiparasitário GAVINHO, et al.,
2019)

Fonte: O autor, 2022.

 15

A variedade de compostos de vanádio observada na Tabela 1, sobretudo

polinucleares, pode influenciar fortemente nas suas interações com biomoléculas. Em
sistemas macrocíclicos, por exemplo, tem-se relatado que as propriedades redox e
magnéticas dos centros metálicos sejam afetadas, a depender do tamanho da esfera de
coordenação, dos sítios de coordenação e dos componentes eletrônicos. Por essa razão,
os estudos de novos sistemas nucleares de vanádio se fazem importantes para conhecer
sobre as interações magnéticas dos centros metálicos, transferências de elétrons e
participações em outras reações, que podem potencializar ou levar a novas aplicações
farmacêuticas (LEELAVATHY et al., 2009).

3.4 COMPLEXOS BINUCLEARES DE VANÁDIO (4+)

Considerando a importância do estudo de novos complexos polinucleares de

vanádio, uma pesquisa com derivados de oxidovanádio (4+) e ácido kójico (C6H6O4),
formando sistemas binucleares de vanádio a partir de complexos simples em pH baixos,
mostrou que esses compostos são possíveis intensificadores de insulina e agentes
citotóxicos (CAPPAI et al., 2021). Além disso, o composto binuclear de vanádio com
dois ligantes quercetina [(VO)2(quer)2] apresentou potencial antidiabético e antioxidante
em ratos diabéticos induzidos por STZ (LIMA et al., 2021).
Sob condições fisiológicas, o vanádio (4+) tem alta afinidade com ligantes
biocompatíveis que possuam átomos de oxigênio carregados negativamente, como
carboxilatos, fosfatos, oxalatos, citratos e lactatos, que são comumente presentes no
plasma sanguíneo. O uso de oxalatos como pontes nos complexos binucleares de vanádio
(4+), por exemplo, mostrou aumento da captação de glicose pelas células, semelhante ao
efeito da insulina em meio hiperglicêmico, comparado a células que não foram tratadas
com esse tipo de complexo (BAPTISTELLA, 2020).
Sendo assim, o desenvolvimento de compostos binucleares visam o aumento da
estabilidade termodinâmica do complexo em meios fisiológicos (CAPPAI et al., 2021).
Porém, compostos com mais de um centro metálico pode modificar o balanço
hidrofílico/hidrofóbico do complexo no organismo, impossibilitando a passagem dos
mesmos pela bicamada lipídica da membrana celular, dependendo da polaridade e
simetria que o complexo pode apresentar (TEIXEIRA, 2011).
Por isso, a escolha do ligante pode modelar as características do complexo, visando
facilitar sua incorporação no organismo, bem como evitar os efeitos tóxicos do metal. Em
 16

especial, tem-se a utilização de ligantes podantes, que podem diminuir a hepatoxicidade

e nefrotoxicidade dos complexos de vanádio (LIMA, 2021) bem como promover um
melhor equilíbrio hidrofílico-lipofílico (ESBAK et al., 2008).

3.5 LIGANTES PODANTES EM COMPLEXOS DE VANÁDIO (4+)

Visando tais efeitos, os agentes complexantes ou ionóforos (transportadores de

íons) vêm sendo amplamente estudados na aplicação de compostos de coordenação, tendo
em vista que, em geral, são moléculas de baixo peso molecular, lipossolúveis e que se
ligam a íons metálicos, possibilitando o transporte destes através da bicamada lipídica
celular (OLIVEIRA, 2016). Essa classe é composta por agentes podantes, criptantes e
coronantes (LIN, 1998), definidos na Tabela 2.

Tabela 2 – Estrutura e definição das classes de ligantes ionóforos.

Classes de Ionóforos Definição Estrutura

Ligantes de cadeia aberta

Podantes com heteroátomos ou
grupos funcionais

Poliéteres cíclicos com

Coronantes
grupos etileno entre os O

Poliéteres cíclicos com

Criptantes
presença de cavidades

Fonte: O autor, 2022, adaptado de LIN, 1998.

O uso de ionóforos podantes com presença de grupos funcionais possibilita o

equilíbrio lipofílico e hidrofílico aos complexos de vanádio (4+), facilitando ainda mais
o transporte do íon para células-alvo e potencializando ainda mais os seus efeitos
biológicos (ESBAK et al., 2008). Por exemplo, um estudo sobre o potencial antidiabético
de um complexo de vanádio (4+) coordenado a um ligante do tipo diamina mostrou
redução significativa dos níveis de glicose, estresse oxidativo e dislipidemia diabética,
bem como, atenuou a redução da atrofia testicular de ratos, quando comparados aos
 17

efeitos de sais simples de vanádio e dos diabéticos não tratados (LIMA et al., 2020). Além
disso, o uso de ligantes ou constituintes periféricos reconhecidos por receptores das
membranas, pode desempenhar o aumento da captação celular do complexo por difusão
(ESBAK et al., 2008). Sendo assim, os ligantes mais comuns em sistemas biológicos são
ácidos nucléicos e aminoácidos de cadeias laterais (FARIAS, 2005).
Em especial, o ácido meso-diaminopimélico ou meso-DAP (C7H14N2O4), um
aminoácido encontrado no peptidoglicano de bactérias gram-negativas e algumas gram-
positivas, é reconhecido por receptores NOD1 (subclasse de receptores de
reconhecimento padrão molecular) presentes nas células humanas. Seu reconhecimento,
por consequência, induz a produção de citocinas inflamatórias para estimular a resposta
imune inata e adaptativa no organismo (PEREIRA, 2014). Além disso, os análogos do
meso-DAP apresentam pouca toxicidade em mamíferos, além de exibir atividade
antitumoral, antimicrobiana e indutora do sono (CHATTERJEE, 2021).
Levando-se em considerações os aspectos citados, o presente trabalho tem como
objetivo sintetizar um novo composto binuclear de vanádio (4+) usando o meso-DAP
como ligante bis-aminoácido, de forma a potencializar as atividades biológicas do
vanádio, sobretudo antidiabéticas, promovendo estabilidade, facilidade de transporte e
absorção e diminuindo sua toxicidade.
 18

4 METODOLOGIA

4.1 MATERIAIS E REAGENTES

Os reagentes e solventes utilizados na síntese do ligante, do complexo e nos testes

de solubilidade estão listados na Tabela 3. Os solventes usados nesse trabalho são de grau
analítico, e os reagentes sólidos foram usados sem purificação prévia.

Tabela 3 – Solventes e reagentes usados durante as reações junto com suas procedências.

Reagentes e Solventes Procedência

2,6 ácido diaminopimélico (DAP) Sigma Aldrich

1,4-Dioxano Vetec

Acetato de Etila Neon

Acetona Dinâmica

Acetonitrila Merck

Clorofórmio Quimesp Química

Diclorometano Química Moderna

Etanol P.A Dinâmica

Hexano Química Moderna

Éter etílico Química Moderna

Hidróxido de Sódio Vetec

Metanol P.A Química Moderna

Sulfato de Vanadila Pentahidratado Sigma Aldrich

Tetraidrofurano (THF) Sigma Aldrich

Fonte: O autor, 2022.

Foram propostas duas metodologias para obtenção do complexo [(V4+O)2 (DAP)],

sendo a primeira feita em duas etapas sem utilização de água como solvente, e a segunda
feita em situ na presença de água.
 19

4.2 SÍNTESE E PURIFICAÇÃO DO DIAMINOPIMELATO DE SÓDIO

Inicialmente, 2 mmol de sódio metálico deve ser adicionado em 10 mL de etanol

95% para formação de étoxido de sódio. Após o consumo do sódio metálico, adiciona-se
1 mmol do ligante ácido diaminopimélico para sua desprotonação e formação do
diaminopimelato de sódio conforme o Esquema 1.

Esquema 1 – Representação da reação de síntese do sal (c) Na2(DAP) a partir da reação do (a) etóxido de
sódio com (b) ácido diaminopimélico em meio etanólico.

Fonte: O autor, 2022.

Após a reação, adiciona-se éter etílico a mistura reacional para precipitação de todo
o sal. Em seguida, centrifuga-se o sal diaminopimelato de sódio em etanol:éter etílico
gelado (1:2) para retirada de qualquer vestígio de etóxido de sódio. Por último, ao
remover todo o sistema de solvente, faz-se última adição de éter etílico gelado,
removendo-o sob vácuo. Após evaporação de todo o solvente, obtém-se o sal, que será
submetido à espectroscopia na região do infravermelho, espectroscopia de absorção
eletrônica e a teste de solubilidade de forma a estudar novas rotas de síntese.

4.3 SÍNTESE DO COMPOSTO [(V4+O)2 (DAP)] IN SITU

Inicialmente, foram preparadas soluções de NaOH e do ácido diaminopimélico

separadamente respeitando a proporção 1:2. No primeiro béquer, foi-se adicionado 1,1
mmol de NaOH dissolvidos em 5 mL de água destilada, enquanto no outro foram
adicionados 0,5 mmol de DAP dissolvidos em 5 mL de água deionizada. Adicionou-se, a
solução de NaOH na solução de DAP, permanecendo em agitação magnética por 5 horas,
conforme Esquema 2.
 20

Esquema 2 – Representação da reação de síntese do sal (c) Na2(DAP) a partir da reação do (a) hidróxido
de sódio com (b): ácido diaminopimélico em meio aquoso.

Fonte: O autor, 2022.

Após 5 horas de reação, adicionou-se à mistura reacional 1,04 mmol de sulfato de

vanadila pentahidratado (VOSO4) dissolvido no mínimo de água deionizada. Ajustou-se
o pH para próximo de 7, utilizando-se solução aquosa de NaOH, de forma a tornar o meio
reacional mais estável para o vanádio. Deixou-se a mistura reacional em agitação
magnética por 24 horas ao abrigo da luz, conforme o Esquema 3.

Esquema 3 – Representação da reação da formação do complexo diaminopimelato de dióxido vanádio (4+)

(c) a partir do sal diaminopimelato de sódio (a) com sulfato de vanadila (b).

Fonte: O autor, 2022.

Ao fim da reação, o complexo foi liofilizado. O composto foi purificado em metanol

a quente de forma a retirar qualquer excesso de sulfato de vanadila. Posteriormente,
submeteu-o à análise de espectroscopia de absorção na região do infravermelho,
espectroscopia de absorção eletrônica e a testes de solubilidade.
 21

4.4 TÉCNICAS DE CARACTERIZAÇÃO

4.4.1 TESTES DE SOLUBILIDADE

Em tubos de ensaio, 2mg do complexo [(V4+O)2 (DAP)], do ácido diaminopimélico

e do sal diaminopimelato de sódio foram adicionados a 1mL de diferentes solventes com
auxílio de uma pipeta automática de 1000 µL, a fim de investigar a sua solubilidade, bem
como a melhor maneira de extrair os outros produtos da seção 4.3.
Os solventes utilizados foram a acetona, 1,4-dioxano, acetato de etila, acetonitrila,
água destilada, clorofórmio, diclorometano, etanol, hexano, metanol e tetrahidrofurano,
dimetilsulfóxido e dimetilformamida, sendo aquecidos em caso de insolubilidade a
temperatura ambiente.

4.4.2 ESPECTROSCOPIA NA REGIÃO DO INFRAVERMELHO

O ligante dimaninopimélico, o sal diaminopimelato de sódio e o complexo [(V4+O)2

(DAP)] foram submetidos à análise de espectroscopia de absorção na região do
infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), utilizando o espectrofotômetro de
modelo IR Tracer-100 da fabricante Shimadzu, localizado na central analítica LabMAq
(Laboratório Multiusuário de Análises Clínicas) na Sede da UFRPE. A faixa espectral
utilizada foi de 4000 cm–1 a 600 cm–1 com resolução espectral de 4 cm–1, sendo diamante
e ZnSe os componentes do cristal na técnica de ATR utilizada.

4.4.3 ESPECTROSCOPIA DE ABSORÇÃO ELETRÔNICA

O ligante DAP e o complexo [(V4+O)2(DAP)] foram analisados por um

espectrofotômetro de modelo UV-1280 da fabricante Shimadzu, localizado no LaMTESA
(Laboratório de Medicamentos, Tecnologias, Energias e Soluções Ambientais) na Sede
da UFRPE. As amostras de cada composto foram dissolvidas em água deionizada, em
concentração de 10–3 mol.L–1, em que a faixa espectral foi de 200 a 400 nm na região
ultravioleta. Na análise de UV-Vis do complexo, a faixa espectral considerada foi de 400
a 700 nm.
 22

5 RESULTADOS E DISCUSSÃO

5.1 SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DO DIAMINOPIMELATO DE SÓDIO

A síntese de desprotonação para formação do sal diaminopimelato de sódio se

mostrou reprodutível, com rendimento de 81%. O sal formado se demonstrou branco
quando totalmente seco (Figura 4) e amarelado quando hidratado.

Figura 3 – Sal diaminopimelato de sódio purificado seco

Fonte: O autor, 2022.

A partir da espectrometria de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR),

as energias de vibração axial e angular coincidem com a radiação eletromagnética
absorvida pela molécula (BRUICE, 2006). No caso do espectro dos aminoácidos, que são
considerados sais internos — ou zwitterions, que são compostos neutros cujos grupos
funcionais possuem cargas opostas —, encontram-se estiramentos de NH3+, dobramentos
ν(N–H) e estiramentos ν(COO–) (FARIAS, 2005).

Por isso, no espectro de FTIR do ligante DAP (Figura 5), em preto, foi possível
identificar a presença do estiramento v(NH3+) na região 3240 – 2500 cm–1, referentes às
amônias primárias, sobreposto por estiramentos v(C–H) de carbonos sp3 (2984 cm–1 e
2954 cm–1). Em sais primários e secundários, é comum o aparecimento de uma banda
larga próximo de 2100 cm–1, referentes aos estiramentos do íon amônio, como acontece
nesse composto em 2107 cm–1. Além disso, identifica-se picos de estiramentos ν(COO–)
em 1595 cm–1 (simétrico) indicando e em 1413 cm–1 (assimétrico). Enquanto o pico em
1505 cm–1 é característico do dobramento simétrico ν(N–H) (PAVIA et al., 2015),
coerentes com a estrutura do ligante.

No espectro FTIR do sal diaminopimelato de sódio (em vermelho), na Figura 6,

ainda é possível notar uma banda intensa característica do estiramento do íon carboxila
ν(COO–) deslocada para menor número de onda (de 1595 cm–1 para 1556 cm-1), o que
 23

pode indicar interação entre sódio e oxigênio. Além disso, o dobramento em 1650 cm –1
indica a presença do grupo amina de ν(N–H) deslocado para maior número de onda
(anteriormente 1618 cm –1), sugerindo a não interação desse grupo com o sódio. Na região
3300 cm–1, não é possível identificar com clareza os estiramentos ν(N–H) devido à
presença de estiramentos intensos ν(O–H) de águas de hidratação (JR, 2012). Ainda há, Comentado [LL1]: Gabi, destacar as principais bandas que
você descreve no texto no proprio espectro pra ficar claro ao
–1
nesse espectro, a presença da banda característica do íon amônio em 2088 cm , sugerindo leitor sobre quais estiramentos você está se referindo.

que o grupo amino se encontra protonado. Também é notável o dobramento ν(N–H) para
fora do plano em 703 cm–1 (PAVIA et al., 2015). Por fim, é possível identificar
estiramentos v(C–H) em 2941 cm –1 e 2872 cm –1, indicando a formação do sal desejado.

Figura 4 – Espectro de FTIR do ácido diaminopimélico (em preto) e do sal diaminopimelato de sódio (em
vermelho).

Fonte: O autor, 2022.

No espectro de absorção eletrônica (Figura 5), pode-se notar “ombros” suaves em

torno de 270nm no sal e, dependendo da escala observada, no ligante, possivelmente pelas
transições 𝑛 → 𝜋 ∗ , correspondendo a estrutura dos compostos. Já as bandas do complexo
e do sulfato de vanadila podem ser devido transferência de carga, em que elétrons livres
do ligante migram para o orbital do metal (PAVIA, LAMPMAN, et al., 2015).
 24

Figura 5 – Espectro de absorção eletrônica na região ultravioleta para o sulfato de vanadila (em azul), o
complexo (em verde), o sal (em vermelho) e o ligante (em rosa).

Fonte: O autor, 2022.

5.2 SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DO COMPOSTO [(V4+O)2(DAP)]

A síntese do diaminopimelato de dioxidovanádio (4+) se demostrou reprodutível

com rendimento 80%.

Figura 6 – Complexo [(V4+O)2(DAP)] purificado.

Fonte: O autor, 2022.

No espectro vibracional do complexo [(V4+O)2(DAP)], apresentado na Figura 7

em preto, a banda sutil em 3500 cm–1 nos sugere a presença de águas de coordenação, de
acordo com a estrutura proposta. Ainda, a presença de duas bandas largas em 3200 cm –1
 25

a 2769 cm–1 e 2668 cm–1 a 2216 cm–1 sugerem estiramentos ν(N–H). Em adição, os picos
em 1587 cm–1 e 1496 cm–1 sugerem dobramentos 𝜌(N–H), indicando a permanência do
grupo amino no novo composto, principalmente devido ao deslocamento para números
de onda menores (antes 2110, 1627 e 1511 cm–1 respectivamente) sugerindo coordenação
com o vanádio (LIMA, 2021). Enquanto a banda de baixa intensidade em 2088 cm–1,
referente ao estiramento amônio, que não é previsto para estrutura do complexo, pode
estar presente devido à impureza do complexo.
Também é possível notar no espectro do complexo um pico característico do
estiramento ν(C=O) em 1593 cm–1, encontrado deslocado em relação ao ligante livre, que
apresenta esse estiramento em 1603 cm–1 (PAVIA et al., 2015). Além disso, é notável o
aparecimento de um pico em 950 cm–1 referente ao estiramento ν(V=O) (BEZERRA,
2016), como se esperava para a estrutura do composto.
Por fim, alguns picos podem indicar a presença de dobramentos e estiramentos
ν(C–H) como é visto em 3188 cm–1, indicando carbonos sp2, em 3050 cm–1 e 2951 cm–1,
indicando carbono sp3, e em 1398 cm–1 e 1363 cm–1, indicando dobramentos ν(CH2). Os
picos nas regiões 1138 cm–1 e 1105 cm–1 também podem indicar dobramentos ν(C–N)
(PAVIA et al., 2015).

Figura 7 – Espectro de FTIR do [(V4+O)2(DAP)] (em preto) e do sal diaminopimelato de sódio

(em laranja).

Fonte: O autor, 2022.

 26

De acordo com o espectro na região do UV-Vis do complexo (Figura 8), nota-se

um pico em 972 nm referente à transição 𝑑 → 𝑑 do metal, referente à transição
𝐵1 (𝑑𝑥𝑦) → 𝐴2(𝑑𝑥𝑧) (REHDER, 2008). Além disso, tendo em vista que a vanadila
apresenta camada de valência 3d1 e que, segundo o diagrama Tanabe-Sugano, há apenas
uma transição possível para esse tipo de íon (ATKINS, OVERTON, et al., 2010), esse
resultado sugere que um novo composto foi formado já que a transição encontrada
(972nm) é diferente da transição do íon para o sulfato de vanadila (765nm). É importante
ressaltar que bandas acima de 900nm sugerem que o complexo binuclear pode apresentar
valência mista, sendo um V4+ e outro V5+ (LIMA, 2021).

Figura 8 – Espectro UV-Vis do complexo [(V4+O)2(DAP)].

Fonte: O autor, 2022.

5.2.1 TESTE DE SOLUBILIDADE DO COMPLEXO [(V4+O)2(DAP)]

O resultado do teste de solubilidade do complexo [(V4+O)2(DAP)] e do ligante DAP

com os solventes citados está apresentado na Tabela 4.

Tabela 4 – Resultado do teste de solubilidade do complexo.

Solubilidade do Solubilidade Solubilidade do

Solventes do Na2DAP (V4+O)2(DAP)
DAP
Acetona I / IΔq I / IΔq I / IΔq
 27

1,4-Dioxano I / IΔq I / IΔq I / IΔq

Acetato de Etila I / IΔq I / IΔq I / IΔq
Acetonitrila I / IΔq I / IΔq I / IΔq
Água Destilada S S S
Δq Δq
Clorofórmio I/I I/I I / IΔq
Diclorometano I / IΔq I / IΔq I / IΔq
Etanol I / IΔq I / IΔq I / IΔq
Éter etílico I / IΔq I / IΔq I / IΔq
Hexano I / IΔq I / IΔq I / IΔq
Metanol I / IΔq I / IΔq I / IΔq
Tetraidrofurano I / IΔq I / IΔq I / IΔq
Legenda: I – Insolúvel; IΔq – Insolúvel sob aquecimento; S – Solúvel;

Fonte: O autor, 2022.

Apesar do complexo [(V4+O)2(DAP)] sólido ter sido insolúvel para os solventes

testados, com exceção da água, é possível que certos solventes possam reagir com o
complexo em meio aquoso, como ocorreu com adição de 1 mL dos solventes 1,4-Dioxano
e com o THF ao sobrenadante do complexo (Figura 8). Os demais solventes não
apresentaram reação com o sobrenadante do complexo [(V4+O)2(DAP)].

Figura 9 – Reação do solvente 1,4-Dioxano (esquerda) e THF (direita) com o complexo em meio aquoso.

Fonte: O autor, 2022.

Como visto anteriormente, o estado de oxidação do vanádio que apresenta cor

amarela é o vanádio (5+), indicando que os solventes usados podem oxidar o complexo.
Essa reação pode ocorrer devido à afinidade do vanádio com ligantes que possuam átomos
de oxigênio com elétrons livres, como acontece na estrutura do THF e do 1,4-dioxano
(BAPTISTELLA, 2020). Os demais solventes não apresentaram reação com o
 28

sobrenadante do complexo [(V4+O)2(DAP)], sendo os mais indicados para purificação do

mesmo.

6 CONSIDERAÇÕES FINAIS

O presente trabalho demonstrou as etapas sintéticas do sal ligante diaminopimelato

de sódio, abreviado por (Na2DAP), e do complexo [2,6-diaminopimelato-dioxidovanádio
(4+)] ou [(V4+O)2(DAP)], sendo ambas as sínteses reprodutíveis.
O aprimoramento da desprotonação do ligante ácido diaminopimélico por sódio
metálico em meio etanólico foi realizado com rendimento de 81%, estando sua estrutura
de acordo com a esperada após análise espectroscópica na região do infravermelho,
apresentando bandas da ligação N–H (em 1375 cm–1 e 3300 cm–1) e C=O (1556 cm-1),
esta última deslocada para comprimento de onda menor (anteriormente 1595 cm–1). Já
pelo espectro de absorção eletrônica, não houve absorção na região visível, visto que o
ligante e o sal não possuem cores, e apresentou modestas bandas referentes às ligações 𝜋
e aos elétrons não ligantes.
Enquanto a reação do complexo de vanádio, ao corrigir o pH para
aproximadamente 7, obteve-se um rendimento de 80%, com estrutura também de acordo
com a esperada através da espectroscopia por FTIR, em que apresenta a ligação V=O na
região de número de onda 950 cm–1, mantendo as bandas referentes às aminas secundárias
(3642 – 2900cm–1) e carboxilas (1590 cm–1) do ligante. Além disso, a espectroscopia de
absorção eletrônica demonstra na região do visível uma banda em 972nm referente a
transição entre orbitais d do metal diferente da banda encontrada no sulfato de vanadila,
sendo mais um indício de formação do complexo.
Além disso, foi possível escolher os solventes mais adequados para lavagem do
complexo e do sal, sendo os escolhidos: metanol em conjunto com éter etílico para
purificação do sal Na2DAP e metanol à quente, etanol e éter etílico para retirada dos
produtos da síntese do complexo [(V4+O)2(DAP)].
 29

7 PERSPECTIVAS

• Realizar análises de caracterização, como espectrometria de massas e ressonância

magnética de 1H e 13C.
• Avaliar a toxicidade e possíveis atividades biológicas in vitro e in vivo.

8 DIFICULDADES ENCONTRADAS

Apesar da pouca experiência em laboratório, em razão da pandemia, bem como o

breve tempo para revisão bibliográfica e para realização das etapas sintéticas, por um
momento, foram um impasse para a produção inicial dessa pesquisa. Vale ressaltar que a
referida bolsista iniciou as atividades experimentais desse trabalho já em andamento.
Entretanto, é importante enfatizar que, com o apoio e acolhimento, imprescindível dos
colegas de laboratório e do orientador, a bolsista contornou os problemas descritos de
forma eficiente e, acima de tudo, com muita aprendizagem.
Além disso, houve a dificuldade de se realizar análises devido aos problemas nos
espectrômetros e alta demanda de análises nos laboratórios parceiros. Por fim, na parte
de purificação, ainda serão propostas metodologias de purificação efetiva, possibilitando
a remoção de qualquer impureza. O pouco reagente também reduziu as possibilidades de
propor novas metodologias e aprimorar as existentes.
 30

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Universidade Federal de Juiz de Fora. Juiz de Fora. 2011.
TRACEY, A. S.; WILLSKY, G. R.; TAKEUCHI, S. S. Vanadium: Chemestry,
Biochemestry, Pharmacology and Practical Aplications. [S.l.]: CRC Press, 2007.
TREVIÑO, S. et al. Vanadium in Biological Action: Chemical, Pharmacological
Aspects, and Metabolic Implications in Diabetes Mellitus. Springer, 2018.
ZABIEROWSKI, P. et al. Assemblies of salen-type oxidovanadium(IV) complexes:
substituent effects and in vitro protein tyrosine phosphatase inhibition. Dalton
Transaction, p. 17044–17053, 2014.

10 PARECER DO ORIENTADOR
A aluna apresentou desenvolvimento acadêmico e científico satisfatórios,
comprovados pelas discussões em reunião de grupo e pela geração de documentos de
autoria própria; dessa forma, a discente apresenta-se promissora quanto à carreira de
pesquisadora.