INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

INTRODUÇÃO E
NEUROTRANSMISSÃO:
SNA E SOMÁTICO

FARMACOLOGIA 1
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

INTRODUÇÃO E
NEUROTRANSMISSÃO:
SNA E SOMÁTICO
CONTEÚDO: João Victor Ferreira Araújo
CURADORIA: Thayssa Tavares da Silva Cunha

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INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

SUMÁRIO

ANATOMIA E CLASSIFICAÇÃO DOS NEURÔNIOS ................................. 6

TIPOS DE SINAPSE NO SISTEMA NERVOSO .......................................... 8

SINAPSE ADRENÉRGICA.............................................................................. 9

RECEPTORES ADRENÉRGICOS ................................................................ 11

Receptores α ................................................................................................................ 11

Receptores β ................................................................................................................ 13

AGONISTAS ADRENÉRGICOS ................................................................... 15

Catecolaminas ............................................................................................................. 15

Aminas não-catecólicas ........................................................................................... 15

Substituições no nitrogênio amínico..................................................................... 16

ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS .......................................................... 17

Principais bloqueadores α-adrenérgicos ............................................................. 17

Bloqueadores β-adrenérgicos ................................................................................ 19

SINAPSE COLINÉRGICA ............................................................................. 25

RERECEPTORES COLINÉRGICOS (COLINORECEPTORES) ................. 27

Receptores muscarínicos ......................................................................................... 27

Receptores nicotínicos .............................................................................................. 28

AGONISTAS COLINÉRGICOS..................................................................... 28

Betanecol ...................................................................................................................... 29

Carbacol (carbamilcolina) ......................................................................................... 29

Pilorcapina .................................................................................................................... 30

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ANTIMUSCARÍNICOS .................................................................................. 30

Bloqueadores ganglionares..................................................................................... 32

ANTICOLINESTERÁSICOS.......................................................................... 33

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES ................................................ 35

Bloqueadores não despolarizantes (competitivos) .......................................... 35

Bloqueadores despolarizantes ............................................................................... 36

REFERÊNCIAS ............................................................................................... 39

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INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

O Sistema Nervoso é dividido em dois sis- apresentam quando estudamos a fisiolo-

temas principais, sendo eles o Sistema gia do SNA.
Nervoso Central (SNC, composto pelo en-
A ativação do SNSP é considerada o meio
céfalo e medula espinal) e o Sistema Ner-
pelo qual o organismo atinge um estado de
voso Periférico (SNP, que são os tecidos
capacidade máxima de trabalho como
fora do SNC). A porção motora ou eferente
aqueles vistos em situações de luta e fuga.
do sistema nervoso (i. e., aquela que se es-
Nesses casos, há uma necessidade de au-
tende para fora do SNC) pode ser subdivi-
mentar vigorosamente a atividade da mus-
dida, ainda, em outras duas, sendo elas a
culatura esquelética, assegurar o fluxo
autônoma (SNA) e somática (SNS).
sanguíneo adequado por meio do aumento
Como o nome sugere, o SNA é autônomo, da frequência cardíaca, entre outras fun-
então isso significa que ele realiza ações ções que necessitam de ações imediatas.
que independem da nossa vontade. Há um Já o SNPS está relacionado aos processos
bom motivo para isso, pois entre as princi- de assimilação de energia (consumo de ali-
pais funções estão aquelas relacionadas mentos, digestão e absorção). Esses pro-
ao controle visceral, como o débito cardí- cessos funcionam com o organismo em re-
aco, controle de fluxo sanguíneo e a diges- pouso, sendo necessários pouco volume
tão. Já o SNS é aquele que regula a mus- respiratório e baixa atividade cardíaca
culatura esquelética, portanto, representa (HEINZ, 2017). Logo abaixo acrescenta-
a parte do sistema nervoso que pode ser mos uma figura que descreve os efeitos no
controlada por nós de forma consciente. organismo em resposta a estímulos do
SNSP e SNPS, mas fique tranquilo que
O que determina a classificação do SNA é abordaremos o assunto com mais detalhes
unicamente a anatomia dos sistemas e não nos próximos tópicos:
os neurotransmissores liberados nas ter-
minações nervosas ou mesmo o tipo de
efeito (excitatório ou inibitório)
(KATZUNG; TREVOR, 2017). Dessa forma,
o SNA pode ser classificado em: simpático
(SNSP, região toracolombar) e parassim-
pático (SNPS, região craniossacral).
Guarde bem essa informação, pois são al-
gumas das principais dúvidas que se

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INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

Fonte: Karen (2016).

ANATOMIA E CLASSIFICAÇÃO com o seu alvo, que pode ser uma célula (p.

DOS NEURÔNIOS ex., outro neurônio) ou glândula. Sobre as

estruturas do neurônio, será do nosso inte-
Já que falamos sobre o sistema nervoso, resse saber o que é o corpo celular, den-
seria importante abordar um pouco da drito, axônio, mielina, terminal axonal e
anatomia do neurônio, a principal célula gânglio:
desse sistema responsável por transmitir
informação. Há uma aulinha específica so-
bre isso no Jaleko, então faremos um breve
resumo aqui:

Os neurônios possuem três funções bási-

cas, que são a de (1) receber sinais, (2) in-
tegrar sinais, no sentido de repassar ou
não o impulso nervoso e (3) se comunicar

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Fonte: Khan Academy (2020).

• Corpo celular: região mais ocorrerá ou será feita de forma

volumosa do neurônio que contém reduzida;
o núcleo e é responsável pela • Axônio: também é considerado um
síntese da maioria das proteínas prolongamento do neurônio, mas
neuronais; com o objetivo de permitir a
• Dendrito: são considerados continuidade do impulso nervoso. A
prolongamentos finos e diferença anatômica para o dendrito
ramificados, cuja função é receber o é que ele é composto por um único
impulso nervoso e transmiti-lo para prolongamento, quando comparado
o corpo celular ou soma. Perceba aos vários desse último, além de ter
que o dendrito é a região onde os um comprimento maior;
estímulos nervosos chegam • Mielina ou bainha de mielina: é
primeiro. Logo, se o estímulo for constituída por uma capa de tecido
excitatório, o neurônio transmitirá o lipídico (principalmente
impulso nervoso, e se inibitório, a esfingolipídios), mas o que importa
transmissão pelo dendrito não pra gente são esses espaços sem a

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mielina chamados de nódulos de
Ranvier. O impulso nervoso, em vez
de percorrer diretamente todo o
axônio, saltará por esses espaços
da mielina. Isso fará com que ele
seja transmitido de forma mais
rápida;
• Terminal axonal: terminal significa
fim e axonal, bom… Vocês já devem
saber. Também é chamado de
arborização terminal; sua função é a
de se comunicar com os dendritos
de outros neurônios e/ou com a
placa motora, que é a região onde
os nervos entram em contato com
os músculos para permitir ações
como a contração muscular.
TIPOS DE SINAPSE NO SISTEMA
NERVOSO
Apesar de terem um mecanismo geral na
transmissão das sinapses, há algumas di-
ferenças entre as sinapses somáticas, sim-
páticas e parassimpáticas que precisam
ser evidenciadas.
Na sinapse somática, bem como nas de-
mais, os neurônios são conectados direta-
mente às células musculares esqueléticas,
além de serem mielinizados em todo o pro-
cesso devido à necessidade de uma res-
posta mais rápida. Quando você queima
um dedo no fogão, rapidamente retira o
dedo do local que está quente, sendo até
mesmo uma ação instintiva, não é ver-
dade? Se essa ação ocorresse de forma
lenta, o efeito seria mais grave, daí a im-
portância de se ter uma transmissão ner-
vosa mais rápida.
Em relação a sinapse parassimpática, o
neurônio pré-ganglionar é longo e o pós-
ganglionar, curto. Isso faz com que a res-
posta ao impulso nervoso seja mais locali-
zada, no sentido de ter um efeito mais res-
trito, devido ao gânglio se encontrar mais
próximo do órgão-alvo.
Por último, a sinapse simpática representa
o contrário da parassimpática (no sentido
anatômico): o neurônio pré-ganglionar é
curto e o pós-ganglionar, longo. Esse ar-
ranjo permite que a resposta possua um
caráter mais difuso, podendo, então, ser
generalizada para outros neurônios. Se
fossemos exemplificar, a sinapse paras-
simpática seria capaz de modificar o es-
tado de uma única glândula, enquanto a
parassimpática permitiria interagir com vá-
rias estruturas de uma só vez, como na
contração de diversos vasos sanguíneos
(vasoconstricção). Afinal, você não contrai
só um vaso e sim milhares de uma vez
quando é necessário. A imagem a seguir
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ilustra com mais detalhes a sinapse entre ainda, da atuação da norepinefrina (opa,
os diferentes tipos de neurônios: temos um artigo pra ela também!

The Autonomic Nervous System. Retirado de Cliffs Notes

https://www.cliffsnotes.com/study-guides/anatomy-and-physiology/the-
nervous-system/the-autonomic-nervous-system

Atenção: nas sinapses simpática e paras- https://blog.jaleko.com.br/noradrenalina-

simpática, haverá, entre o neurônio pré- tudo-o-que-voce-precisa-saber/).
ganglionar e o pós-ganglionar, o uso de re-
ceptores nicotínicos, cuja acetilcolina SINAPSE ADRENÉRGICA
(ACh) é o principal representante nos dois
Os fármacos adrenérgicos atuam em re-
casos (ela será abordada nos tópicos se-
ceptores que são estimulados pela norepi-
guintes, mas você pode ver alguns de seus
nefrina (também chamada de noradrena-
principais efeitos neste artigo no blog do
lina), epinefrina e dopamina (não aborda-
Jaleko https://blog.jaleko.com.br/sistema-
remos a dopamina no nosso resumo, mas
nervoso-parassimpatico-a-atuacao-da-
você pode conferir um artigo bem com-
acetilcolina/). A diferença se encontra entre
pleto sobre ela aqui
as sinapses do neurônio pós-ganglionar
https://blog.jaleko.com.br/dopamina-tudo-
com o órgão-alvo: enquanto a sinapse pa-
o-que-voce-precisa-saber/). Esses recep-
rassimpática ocorrerá com atuação da ace-
tores são denominados receptores
tilcolina, a sinapse simpática necessitará,

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adrenérgicos ou adrenoceptores. Os fár-
macos que ativam os receptores adrenér-
gicos são denominados simpaticomiméti-
cos (mimético = imitação), e os que blo-
queiam a ativação dos receptores adrenér-
gicos, simpaticolíticos.
Como os processos fisiológicos nesses ter-
minais nervosos são sítios de ação de vá-
rios medicamos, seja para ativar ou inibir a
atividade desses neurotransmissores,
abordaremos a síntese da noradrenalina
mais abaixo.
A neurotransmissão dos neurônios adre-
nérgicos envolve as seguintes etapas: (1)
síntese, (2) armazenamento, (3) liberação
e (4) ligação da norepinefrina com o recep-
tor, seguido da (5) remoção do neurotrans-
missor da fenda sináptica.
• Síntese de norepinefrina: a tirosina
é transportada para dentro do neu-
rônio adrenérgico por um carrega-
dor, onde é hidroxilada em di-hidro-
xifenilalanina (Dopa) pela tirosina
hidroxilase (esta é a etapa que limita
a velocidade na formação de nore-
pinefrina, pois, sem esses precurso-
res, a norepinefrina não é sinteti-
zada). Então a Dopa é descarboxi-
lada pela enzima dopa descarboxi-
lase formando dopamina;
• Armazenamento da norepinefrina
em vesículas: a dopamina, então, é
transportada para dentro de vesícu-
las sinápticas por um sistema trans-
portador de aminas. Esse sistema é
bloqueado pela reserpina (medica-
mento). Em seguida, a dopamina é
hidroxilada pela enzima dopamina
hidroxilase e dá origem a norepine-
frina;
• Liberação de norepinefrina: a che-
gada do potencial de ação na junção
neuromuscular (JNM) inicia a en-
trada de íons cálcio do líquido extra-
celular para o axoplasma (o cito-
plasma do axônio). O aumento no
cálcio promove a fusão das vesícu-
las sinápticas com a membrana ce-
lular, que sofre exocitose para expe-
lir seu conteúdo na sinapse. Fárma-
cos como a guanetidina bloqueiam
essa liberação;
• Ligação aos receptores: a norepi-
nefrina liberada das vesículas si-
nápticas difunde-se para o espaço
sináptico e se liga aos receptores
pós-sinápticos no órgão efetor ou
aos receptores pré-sinápticos no
terminal nervoso. A ligação da nore-
pinefrina aos receptores inicia uma
cascata de eventos no interior da
célula, resultando na formação dos
mensageiros intracelulares (como o
AMPc), que atua como intermediá-
rio (transdutor) na comunicação
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entre o neurotransmissor e a ação
gerada no interior da célula efetora;
• Remoção da norepinefrina: a nore-
pinefrina pode se difundir para fora
do espaço sináptico e entrar na cir-
culação sistêmica; ser metabolizada
a metabólitos inativos pela catecol-
O-metil-transferase (COMT) no es-
paço sináptico; ou sofrer captação
de volta para o neurônio. A capta-
ção pela membrana neuronal en-
volve um transportador de norepi-
nefrina dependente de sódio-clo-
reto (Na+/Cl-) (NET) que pode ser
inibido pelos antidepressivos tricí-
clicos como a imipramina, pelos ini-
bidores da captação de serotonina e
norepinefrina como a duloxetina,
ou pela cocaína. A captação da no-
repinefrina para o interior do neurô-
nio pré-sináptico representa o prin-
cipal mecanismo para encerrar seus
efeitos;
• Possíveis destinos da norepine-
frina captada: logo que a norepine-
frina entra no citoplasma do neurô-
nio adrenérgico, ela pode ser cap-
tada para o interior das vesículas
sinápticas através do sistema
transportador de aminas e seques-
trada para ser liberada novamente
em outro potencial de ação. Alter-
nativamente, a norepinefrina pode
ser oxidada pela monoaminoxidase
(MAO) presente na mitocôndria
neuronal.
Na imagem a seguir são descritos os prin-
cipais processos envolvendo a síntese, li-
beração e a recaptação da norepinefrina
de um neurônio adrenérgico.
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Também conhecidos como adrenorecep-
tores, constituem os receptores das cate-
colaminas ligados à proteína G. Os recep-
tores α (alfa) e β (beta), bem como os seus
subtipos, representam uma das principais
classes de receptores adrenérgicos, pois
estão presentes em várias células do nosso
organismo e são alvos da epinefrina, nore-
pinefrina e isoproterenol. Vejamos a defi-
nição e seus principais efeitos (KAREN,
2016):
Receptores α
Apresentam respostas fracas ao agonista
sintético isoproterenol, mas respondem
bem às catecolaminas naturais como a epi-
nefrina e norepinefrina. A ordem de potên-
cia e afinidade é epinefrina ≥ norepinefrina
>> isoproterenol. Os adrenoceptores α são
subdivididos em dois grupos, α1 e α2, com
base nas suas afinidades por agonistas e
α-bloqueadores. Por exemplo, os α1-re-
ceptores têm maior afinidade pela fenile-
frina que os receptores α2. Ao contrário, a
clonidina se liga seletivamente aos
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receptores α2 e tem um efeito menor nos mensageiro inositol-1,4,5-trifosfato

receptores α1. (IP3) e de diacilglicerol (DAG). O IP3

Fonte: Karen (2016).

• α1: estão presentes na membrana inicia a liberação de Ca2+ do retículo

pós-sináptica dos órgãos efetores e endoplasmático para o citosol, e o
intermedeiam vários dos efeitos DAG ativa outras proteínas no
clássicos envolvendo a contração interior da célula (se ficou com
de músculo liso. A ativação dos dúvida sobre todos esses nomes,
receptores α1 inicia uma série de passa lá no nosso curso de
reações por meio da fosfolipase C Bioquímica
ativada pela proteína G, resultando https://www.jaleko.com.br/curso/bi
na formação do segundo

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oquimica para revisar alguns (receptores que inibem a atividade

conceitos); de neurotransmissores diferentes
• α2: controlam a liberação de dos seus alvos);
norepinefrina nas terminações de • Subdivisões adicionais: Os
nervos simpáticos pré-sinápticos. receptores α1 e α2 são classificados
Quando um nervo simpático adicionalmente em α1A, α1B, α1C, α1D,
adrenérgico é estimulado, parte da bem como em α2A, α2B e α2C. Essa
norepinefrina liberada é recaptada e classificação estendida é necessária
reage com os receptores α2 na para classificar a seletividade de
membrana pré-sináptica. A alguns fármacos. Por exemplo, a
estimulação dos receptores α2 tansulosina é um antagonista
promove uma retroalimentação seletivo de α1A e é usada para o
inibitória e inibe a liberação tratamento da hiperplasia benigna
adicional de norepinefrina do de próstata
neurônio adrenérgico estimulado. (https://blog.jaleko.com.br/hiperplas
Essa ação inibitória serve como ia-prostatica-benigna-e-cancer-
mecanismo local para modular a de-prostata-qual-a-diferenca/). Ela
saída de norepinefrina quando há tem menos efeitos adversos
atividade simpática elevada, o que cardiovasculares porque visa
faz com que, nesses casos, os receptores do subtipo α1A
receptores atuem como encontrados principalmente no
autorreceptores inibitórios (quando trato urinário e na próstata, e não
receptor inibe a liberação do seu afeta o subtipo α1B encontrado nos
neurotransmissor equivalente). vasos sanguíneos.
Receptores α2 também são
Receptores β
encontrados em neurônios pré-
sinápticos parassimpáticos. A Respostas aos receptores β diferem dos
norepinefrina liberada do neurônio receptores α e são caracterizadas por uma
pré-sináptico pode se difundir para intensa resposta ao isoproterenol, com
esses receptores e interagir com pouca sensibilidade para epinefrina e no-
eles, inibindo a liberação de repinefrina. Para os receptores β, a ordem
acetilcolina (ACh). Dessa vez, seu de potência é isoproterenol > epinefrina >
comportamento será de norepinefrina. Os adrenoceptores β podem
heteroreceptor inibitório ser subdivididos em três principais

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INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

subgrupos, β1, β2, e β3, com base nas suas predominam. Outros tecidos podem ter
afinidades por agonistas e antagonistas quase exclusivamente um tipo de receptor,
adrenérgicos. Os receptores β1 tem afini- como é o caso do coração que contém pre-
dade praticamente igual por epinefrina e dominantemente receptores β1.
norepinefrina, e os receptores β2 têm maior
É útil organizar as respostas fisiológicas à
afinidade pela epinefrina se comparado a
estimulação adrenérgica de acordo com o
norepinefrina. Assim, tecidos com predo-
tipo de receptor, pois vários fármacos esti-
minância de receptores β2 (como os vasos
mulam ou bloqueiam preferencialmente al-
dos músculos esqueléticos) são particular-
gum tipo. De modo geral, a estimulação de
mente responsivos aos efeitos da epine-
receptores α1 caracteristicamente provoca
frina circulante liberada pela medula da
vasoconstrição (particularmente na pele e
glândula suprarrenal. Os receptores β3 es-
nas vísceras abdominais) e aumento na re-
tão envolvidos na lipólise e também em
sistência periférica total e na pressão arte-
efeitos no músculo detrusor da bexiga. A
rial; e a estimulação dos receptores β1
ligação de um neurotransmissor a qual-
causa estimulação cardíaca (aumento na
quer dos três receptores β resulta na ativa-
frequência e na contratilidade), ao passo
ção de adenililciclase e aumenta a concen-
que a estimulação dos receptores β2 pro-
tração do AMPc.
duz vasodilatação e relaxamento dos mús-
Os órgãos e tecidos inervados adrenergi- culos lisos.
camente, em geral, têm um tipo de recep-
Na figura seguinte há um compilado dos
tor predominante. Por exemplo, tecidos
principais efeitos mediados pelos recepto-
como os vasos dos músculos esqueléticos
res α e β:
possuem receptores α1 e β2, mas os β2

Fonte: Karen (2016).

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INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO
AGONISTAS ADRENÉRGICOS
A maioria dos fármacos adrenérgicos é de-
rivada da β-feniletilamina (figura ao lado).
Substituições no anel benzênico ou na ca-
deia lateral produzem compostos com va-
riadas capacidades de diferenciar entre os
adrenoceptores α e β, além da capacidade
de adentrar no SNC. Abaixo destacamos
as principais classes de interesse dos ago-
nistas adrenérgicos (KAREN, 2016):
Catecolaminas
São aminas simpaticomiméticas que con-
têm o grupo 3,4-dihidroxibenzeno (p. ex.,
epinefrina, norepinefrina, isoproterenol e
dopamina). Esses compostos comparti-
lham as seguintes características:
• Alta potência: as catecolaminas
com grupos –OH nas posições 3 e 4
do anel benzênico mostram a maior
potência na ativação direta dos
receptores α e β;
• Inativação rápida: são
metabolizadas pela COMT pós-
sinapticamente e pela MAO
intraneuronalmente, bem como pela
COMT e pela MAO na parede
intestinal e pela MAO no fígado.
Assim, as catecolaminas têm um
curto período de ação quando
administradas parenteralmente e
são inativadas (portanto, ineficazes)
quando administradas por via oral;
• Escassa penetração no SNC: por
serem polares, não penetram com
facilidade no SNC. Apesar dessa
característica, a maioria das
catecolaminas tem alguns efeitos
clínicos (p. ex., ansiedade, tremores
e cefaleias) que são atribuídos à
ação sobre o SNC.
Aminas não-catecólicas
Compostos que não contém grupos hidro-
xicatecólicos possuem meias-vidas mais
longas, pois não são inativados pela
COMT. Incluem-se fenilefrina, efedrina e
anfetamina. Esses fármacos são substra-
tos que possuem pouca interação com a
MAO (responsável por sua inativação) e,
assim, têm seu mecanismo de ação prolon-
gado. A elevada lipossolubilidade de várias
aminas não-catecólicas permite maior
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INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

acesso ao SNC (devido à ausência dos gru- liberação das reservas

pos hidroxila, que são polares). citoplasmáticas ou das vesículas
dos neurônios adrenérgicos. A
Substituições no nitrogênio amínico
norepinefrina, então, atravessa a

A natureza do substituinte no nitrogênio sinapse e se liga aos receptores α

amínico é importante na determinação da ou β. Exemplos de inibidores da

seletividade β do agonista adrenérgico. captação e de liberadores de

Por exemplo, a epinefrina, com um substi- norepinefrina são a cocaína e as

tuto –CH3 no nitrogênio amínico, é mais anfetaminas, respectivamente;

potente nos receptores β do que a norepi- • Agonistas de ação mista: a

nefrina, que tem uma amina não substitu- efedrina e seu estereoisômero,

ída. De forma similar, o isoproterenol, que pseudoefedrina, estimulam os

tem um substituto isopropila –CH(CH3)2 no adrenoceptores diretamente e

nitrogênio amínico é um forte β-agonista liberam norepinefrina do neurônio
com pouca atividade α. adrenérgico.

Agora que abordamos as principais clas- Na figura abaixo é ilustrado o mecanismo

ses dos agonistas adrenérgicos, vejamos de ação dos diferentes agonistas adrenér-
os seus mecanismos de ação (KAREN, gicos.
2016):

• Agonistas de ação direta: atuam

diretamente nos receptores α ou β,
produzindo efeitos similares aos
resultantes da estimulação dos
nervos simpáticos ou da liberação
de epinefrina da medula
suprarrenal. Exemplos de agonistas
de ação direta incluem epinefrina,
norepinefrina, isoproterenol e
fenilefrina;
• Agonistas de ação indireta: podem
bloquear a recaptação de
norepinefrina (impedindo-a de ser
degradada) ou promover sua Fonte: Karen (2016).

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INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS do indivíduo quando o fármaco é adminis-

trado.
Os antagonistas adrenérgicos (também
denominados bloqueadores adrenérgicos Principais bloqueadores α-adrenérgicos

ou simpaticolíticos), como todos os fárma-

1) Fenoxibenzamina: a fenoxibenzamina
cos antagonistas, são substâncias que se
não é seletiva e se liga covalentemente aos
ligam aos receptores, mas não causam ne-
receptores α1 e α2. O bloqueio é irreversível
nhum efeito intracelular por esse contato.
e não-competitivo, e o único mecanismo
Esses fármacos atuam se ligando reversí-
que o organismo pode usar para anular o
vel ou irreversivelmente aos adrenocepto-
bloqueio é sintetizar novos adrenocepto-
res, evitando, assim, sua ativação pelas ca-
res, o que exige o tempo de um ou mais
tecolaminas endógenas (os conceitos de
dias. Por isso, as ações da fenoxibenza-
agonismo e antagonismo farmacológico
mina duram cerca de 24 horas (KAREN,
foram abordados no módulo de farmacolo-
2016).
gia https://www.jaleko.com.br/curso/far-
macologia. Se ficou com dúvida sobre al- • Efeitos cardiovasculares:
gum deles, dá uma revisada lá no nosso bloqueando os receptores α, a
site). Como os agonistas, os antagonistas fenoxibenzamina impede a
adrenérgicos são classificados de acordo vasoconstrição dos vasos
com suas afinidades relativas aos recepto- sanguíneos periféricos pela ação
res α ou β no SNSP. das catecolaminas endógenas. A
capacidade de bloquear receptores
Os fármacos que bloqueiam os adreno-
α2 inibitórios pré-sinápticos no
ceptores α afetam bruscamente a pressão
coração pode contribuir para o
arterial. Como o controle simpático normal
aumento do débito cardíaco (o
dos vasos ocorre em grande parte por
bloqueio desses receptores resulta
ações dos agonistas nos receptores α-
em maior liberação de
adrenérgicos, o bloqueio desses recepto-
res reduz o tônus simpático dos vasos norepinefrina, que estimula os β1-
sanguíneos, resultando em menor resis- receptores no coração, aumentando
tência vascular periférica. Isso induz a ta- o débito cardíaco). Assim, o fármaco
quicardia reflexa, fenômeno em que o co- não consegue manter a pressão
ração aumenta sua frequência para tentar arterial baixa na hipertensão e não é
regular a pressão sanguínea quando ela mais indicado para esse objetivo;
diminui drasticamente. A intensidade da • Reversão da epinefrina: todos os
resposta dependerá do tônus simpático bloqueadores α-adrenérgicos

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INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO
revertem as ações α-agonistas da
epinefrina. Por exemplo, a ação
vasoconstritora é interrompida, mas
a vasodilatação dos demais leitos
vasculares causado por estimulação
dos adrenoceptores β2
bloqueada. Por isso, na presença de
fenoxibenzamina, a pressão arterial
sistêmica diminui em resposta à
epinefrina (as ações
norepinefrina não são revertidas,
mas diminuídas, pois
norepinefrina quase não tem ação
β-agonista na musculatura lisa dos
vasos).;
• Usos terapêuticos:
fenoxibenzamina é usada
tratamento do feocromocitoma, um
tumor de células derivadas da
suprarrenal secretor
catecolamina. Ela pode ser usada
antes da remoção cirúrgica do
tumor para prevenir
hipertensiva e é útil no manejo
crônico de tumores não-operáveis.
2) Fentolamina: em contraste com a feno-
xibenzamina, a fentolamina produz blo-
queio competitivo dos receptores α1 e α2
que dura cerca de 4 horas após injeção
única. Como a fenoxibenzamina, a fentola-
mina provoca hipotensão postural e rever-
são da epinefrina. A estimulação cardíaca
reflexa e a taquicardia induzidas por fento-
lamina são mediadas pelo
barorreceptor (mediadores de pressão ar-
terial) e pelo bloqueio dos receptores α2
dos nervos simpáticos cardíacos. A fento-
lamina também pode causar arritmias e
dor anginosa, sendo contraindicada em
não é pacientes com doença arterial coronariana.
Ela é usada no tratamento de curta dura-
ção do feocromocitoma, assim como de
forma local para prevenir a necrose dermal
da após extravasamento de norepinefrina (p.
ex., na aplicação de vasopressores).
a
3) Prazosina, terazosina, doxazosina,
tansulosina e alfuzosina: prazosina, tera-
zosina e doxazosina são bloqueadores
competitivos seletivos de receptores α1.
a
Em contraste com a fenoxibenzamina e a
no
fentolamina, eles são úteis no tratamento
da hipertensão. Tansulosina e alfuzosina
são exemplos de outros antagonistas α1-
de
seletivos indicados no tratamento da hi-
perplasia benigna da próstata (HBP). A bi-
otransformação leva a produtos inativos
crise
que são excretados na urina, exceto os da
doxazosina, que aparecem nas fezes. En-
tre esses fármacos, a doxazosina é o de
ação mais longa.
No quadro abaixo fizemos um resumo dos
principais fármacos que possuem ativi-
dade simpaticolítica:
reflexo
18
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

α-bloqueadores β-bloqueadores eles não causam hipotensão postural, pois

Alfuzosina Acebutolol
os adrenoceptores α permanecem funcio-
nais. Por isso, o controle simpático normal
Doxazosina Atenolol
dos vasos é mantido. Os β-bloqueadores
Fenoxibenzamina Betaxolol são eficazes no tratamento de hipertensão,
Fentolamina Bisoprolol angina, arritmias cardíacas, infarto do mio-
Ioimbina Carteolol cárdio, insuficiência cardíaca, hipertiroi-
Prazosina Carvedilol dismo e glaucoma. Também são usados na
Tansulosina Esmolol profilaxia das enxaquecas.

Terazosina Labetalol

Metoprolol

Nadolol Os nomes da maioria dos β-

Nebivolol bloqueadores terminam em olol,
Penbutolol
exceto alguns como o labetalol e
carvedilol, que também
Pindolol
bloqueiam receptores α.
Propranolol

Timolol
1) Propranolol
Fonte: Karen (2016).
O propranolol bloqueia os receptores β1 e
Bloqueadores β-adrenérgicos β2 com a mesma afinidade (não sendo,
portanto, seletivo). Existem no mercado
Todos os β-bloqueadores disponíveis para
preparações de liberação sustentada para
a clínica são antagonistas competitivos
administração uma vez ao dia.
(KAREN, 2016). Os β-bloqueadores não-
seletivos atuam em receptores β1 e β2, ao • Ações
passo que os β-antagonistas cardiossele- Sistema cardiovascular: o
tivos bloqueiam, principalmente, os recep- propranolol diminui o débito
tores β1. Esses fármacos também diferem cardíaco, tendo efeitos
na atividade simpaticomimética intrínseca cronotrópicos e inotrópicos
(ASI), nos efeitos no SNC, no bloqueio dos negativos (i. e., diminuem a
receptores simpáticos, na vasodilatação e frequência e a força do coração,
na farmacocinética. Embora todos os β- respectivamente). Ele deprime
bloqueadores reduzam a pressão arterial, diretamente a atividade dos nodos

19
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

sinoatrial e atrioventricular. Em seletivos, são contraindicados em

geral, a bradicardia limita a sua pacientes com DPOC ou asma;
dosagem. Os β-bloqueadores são
eficazes para atenuar as arritmias Distúrbios no metabolismo da
cardíacas supraventriculares, mas, glicose: o bloqueio β diminui a
em geral, não são eficazes contra as glicogenólise e a secreção de
arritmias ventriculares (exceto as glucagon. Por isso, se o propranolol
induzidas pelo exercício físico); é dado a um paciente diabético sob
tratamento com insulina, é essencial
Vasoconstrição periférica: o monitorar a glicemia dele, tendo em
bloqueio não-seletivo dos vista que poderá ocorrer
receptores β impede a hipoglicemia acentuada após a
vasodilatação nos músculos injeção de insulina.
esqueléticos mediada pelos
receptores β2 e aumenta a • Usos terapêuticos
resistência vascular periférica. A Hipertensão: o propranolol não
redução do débito cardíaco diminui a pressão arterial em
produzida por todos os β- pessoas com pressão sanguínea
bloqueadores leva à diminuição da normal. Ele diminui a pressão
pressão arterial, o que desencadeia arterial na hipertensão por diversos
vasoconstrição periférica reflexa e mecanismos: o mecanismo primário
se reflete na redução do fluxo de é a redução do débito cardíaco, mas
sangue na periferia; a inibição da liberação de renina
pelos rins, a diminuição na
Broncoconstrição: o bloqueio dos resistência periférica total no seu
receptores β2 nos pulmões dos uso prolongado e a redução do
pacientes suscetíveis causa efluxo simpático do SNC também
contração da musculatura lisa contribuem para o efeito anti-
bronquiolar. Isso pode precipitar hipertensivo;
agravamento em pacientes com
doença pulmonar obstrutiva crônica Angina de peito: o propranolol
(DPOC) ou asma. Por isso, os β- diminui o oxigênio exigido pelo
bloqueadores, em particular os não- coração e, por isso, é eficaz na
redução da dor torácica de esforço,

20
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

que é comum na angina. Assim, ele O propranolol é extensamente bio-

é útil no tratamento crônico da transformado, e a maioria dos me-
angina estável; tabólitos é excretada na urina.

Infarto do miocárdio: o propranolol • Efeitos adversos

e outros β-bloqueadores têm efeito Broncoconstrição: o propranolol
protetor no miocárdio. Assim, o pode causar broncoconstrição sig-
paciente que teve um infarto pode nificativa devido ao bloqueio dos re-
ser protegido contra um segundo ceptores β2. Mortes por asfixia fo-
ataque com o uso profilático dos β- ram registradas em pacientes as-
bloqueadores. Além disso, a máticos que inadvertidamente re-
administração de um β-bloqueador ceberam o fármaco. Por isso, o pro-
imediatamente após o infarto reduz pranolol é contraindicado em paci-
seu tamanho e acelera a entes com DPOC ou asma;
recuperação. O mecanismo para
Arritmias: o tratamento com β-
esses efeitos pode ser o bloqueio
bloqueadores nunca deve ser
das ações de catecolaminas
interrompido abruptamente, devido
circulantes, que aumentariam a
ao risco de precipitar arritmias
demanda de oxigênio em um
cardíacas, que podem ser graves.
músculo cardíaco já bastante
Os β-bloqueadores devem ser
isquêmico. O propranolol também
retirados gradualmente ao longo de
reduz a incidência de morte súbita
algumas semanas (desmame
por arritmia após o infarto.
farmacológico). O tratamento de
• Farmacocinética longa duração com o β-antagonista
Após administração oral, o propra- leva à supersensibilização do
nolol é absorvido quase que em sua receptor β. Ao suspender o
totalidade. Está sujeito ao efeito de tratamento, esse número
primeira passagem, e apenas cerca aumentado de receptores pode
de 25% da dose administrada al- agravar a angina e/ou a
cança a circulação. O volume de dis- hipertensão;
tribuição do propranolol é muito
amplo (4 L/kg), e facilmente atra- Distúrbios no metabolismo: O
vessa a barreira hematencefálica bloqueio β diminui a glicogenólise e
devido a sua lipossolubilidade alta. a secreção de glucagon. Pode

21
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

ocorrer hipoglicemia de jejum. barbitúricos, fenitoína e rifampicina,

Outrossim, os β-bloqueadores podem reduzir seus efeitos.
podem prevenir os efeitos
2) Nadolol e timolol
contrarreguladores das
catecolaminas durante a O nadolol e o timolol também bloqueiam os
hipoglicemia. Dessa forma, a adrenoceptores β1 e β2 e são mais potentes
percepção de sintomas de que o propranolol. O nadolol tem uma du-
hipoglicemia, como tremores, ração de ação muito longa. O timolol reduz
taquicardia e nervosismo, são a produção de humor aquoso. Ele é usado
embotados pelos β-bloqueadores; topicamente no tratamento do glaucoma
de ângulo aberto crônico e, às vezes, no
Efeitos no SNC: o propranolol tem tratamento sistêmico de hipertensão.
numerosos efeitos mediados pelo
SNC, incluindo depressão, tonturas, 3) Acebutolol, atenolol, betaxolol, biso-
letargia, fadiga, fraqueza, distúrbios prolol, esmolol, metoprolol e nebivolol
visuais, alucinações, perda de
Fármacos que bloqueiam preferencial-
memória de curta duração,
mente os receptores β1 (antagonistas sele-
fragilidade emocional, sonhos
tivos) minimizam a indesejada bronco-
intensos (incluindo pesadelos) e
constrição (efeito β2) observada com o uso
depressão. Menos efeitos no SNC
do propranolol em pacientes asmáticos. Os
são vistos com β-bloqueadores
β-bloqueadores cardiosseletivos, como
mais hidrofílicos (p. ex., atenolol),
acebutolol, atenolol e metoprolol, antago-
pois não atravessam tão facilmente
nizam os receptores β1 em doses de 50 a
a barreira hematencefálica;
100 vezes menores do que as necessárias
para bloquear os receptores β2. Essa cardi-
Interações: os fármacos que
osseletividade é mais pronunciada nas do-
interferem ou inibem a
ses baixas e se perde nas doses elevadas.
biotransformação do propranolol,
Como a seletividade β1 desses fármacos se
como cimetidina, fluoxetina,
perde com doses altas, eles podem anta-
paroxetina e ritonavir, podem
gonizar os receptores β2.
potencializar seus efeitos anti-
hipertensivos. Aqueles que, ao • Ações: reduzem a pressão arterial
contrário, estimulam ou induzem a na hipertensão e aumentam a
sua biotransformação, como tolerância ao exercício na angina. O

22
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

esmolol tem meia-vida curta devido ligam, mas inibem a estimulação

à biotransformação de uma ligação pelas catecolaminas endógenas
éster. Está disponível apenas para mais potentes, epinefrina e norepi-
via intravenosa (IV) e é usado para nefrina. O resultado dessas ações
controlar a pressão arterial ou o opostas é um efeito bem diminuído
ritmo cardíaco durante na frequência e no débito cardíaco
procedimentos cirúrgicos ou se comparado ao efeito de β-blo-
diagnósticos. Em contraste com o queadores sem ASI;
propranolol, os β-bloqueadores
Uso terapêutico na hipertensão: os
cardioespecíficos têm menos
β-bloqueadores com ASI são
efeitos na função pulmonar, na
eficazes em pacientes hipertensos
resistência periférica e no
com bradicardia moderada, pois
metabolismo de carboidratos;
uma redução adicional da
• Usos terapêuticos: os β-
frequência cardíaca com esses
bloqueadores cardiosseletivos são
fármacos é menos pronunciada.
úteis em pacientes hipertensos com
Apesar disso, os β-bloqueadores
função respiratória comprometida.
com ASI não são usados na angina
Esses fármacos também são
estável ou nas arritmias devido ao
utilizados no tratamento de
efeito agonista parcial.
primeira opção contra a angina
crônica estável. 5) Labetalol e carvedilol

4) Acebutolol e pindolol • Ações: o labetalol e o carvedilol

são β-bloqueadores com ações
• Ações
α1-bloqueadoras concomitantes
Sistema cardiovascular: Acebutolol
que produzem vasodilatação
(β1-antagonista seletivo) e pindolol
periférica, atuando como
(β-bloqueador não-seletivo) não
antagonistas de adrenoceptores
são antagonistas puros. Esses fár-
α e β e reduzindo a pressão
macos também têm a capacidade
arterial. Eles contrastam com
de estimular fracamente os recep-
outros β-bloqueadores que
tores β1 e β2 por terem leve ativi-
produzem vasoconstrição
dade simpaticomimética intrínseca
periférica inicial e, por isso, são
(ASI). Esses agonistas parciais esti-
úteis no tratamento de
mulam o receptor β ao qual se
pacientes hipertensos para os

23
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

quais o aumento da resistência insuficiência cardíaca, pois podem

vascular periférica é indesejável; piorar a condição. Entretanto, o
• Usos terapêuticos na hipertensão carvedilol, bem como metoprolol e
e na insuficiência cardíaca: o bisoprolol, são benéficos em
labetalol é usado como alternativa à pacientes com insuficiência
metildopa no tratamento da cardíaca crônica estável;
hipertensão induzida pela gestação. • Efeitos adversos: hipotensão
ortostática e tonturas são
O labetalol por via IV também é associadas com o bloqueio α1.
usado no tratamento de
emergências hipertensivas porque No quadro abaixo se encontra um resumo
reduz a pressão arterial dos principais efeitos dos β-antagonistas
rapidamente. Os β-bloqueadores adrenérgicos:
não devem ser usados em pacientes
com exacerbação aguda da

Fármaco Especificidade do receptor Usos terapêuticos

Hipertensão, enxaqueca, hipertiroidismo,

Propranolol β1, β2
angina pectoris e infarto do miocárdio

Nadolol e Pindolol¹ β1, β2 Hipertensão

Timolol β1, β2 Hipertensão e glaucoma

Atenolol, Bisoprolol2,
β1, Hipertensão, angina, infarto do miocárdio
Esmolol, Metropolol2

Acebutolol1 β1 Hipertensão

Nebivolol β1, NO↑ Hipertensão

Carvedilol2 e Labetalol α1, β1, β2 Hipertensão

Acebutolol e pindolol também são agonistas parciais.

1

2
Bisoprolol, metoprolol e carvedilol também são usados no tratamento da insuficiência
cardíaca. NO↑ significa aumento de óxido nítrico.
Fonte: Karen (2016).

24
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

SINAPSE COLINÉRGICA sinápticas por um processo de

transporte ativo acoplado ao efluxo
A neurotransmissão nos neurônios coli- de prótons. A vesícula madura
nérgicos envolve seis etapas sequenciais: contém não só ACh, mas também a
1) síntese, 2) armazenamento, 3) liberação, adenosina trifosfato (ATP) e
4) ligação da ACh ao receptor, 5) degrada- proteoglicanos;
ção do neurotransmissor na fenda sináp- • Liberação da ACh: quando um
tica e 6) reciclagem de colina e acetato. potencial de ação, propagado por
Abaixo são abordadas cada uma delas em canais de sódio voltagem-
detalhes: dependentes, chega ao terminal
nervoso, abrem-se canais de cálcio
• Síntese de ACh: a colina é
voltagem-dependentes na
transportada do líquido extracelular
membrana pré-sináptica, causando
para o citoplasma do neurônio
um aumento na concentração de
colinérgico por um sistema
cálcio intracelular. Níveis elevados
carregador dependente de energia
de cálcio promovem a fusão das
que cotransporta sódio e pode ser
vesículas sinápticas com a
inibido por um hemicolínio
membrana celular e a liberação do
(fármacos que bloqueiam a
seu conteúdo no espaço sináptico;
recaptação de colina). A colina tem
• Ligação com o receptor: a ACh
um nitrogênio quaternário e carrega
liberada das vesículas sinápticas se
permanentemente uma carga
difunde através do espaço sináptico
positiva; dessa forma, não
e se liga a receptores pós-
consegue se difundir, sozinha,
sinápticos na célula-alvo, ao
através da membrana. A captação
receptor pré-sináptico na
da colina representa o passo
membrana do neurônio que liberou
limitante da síntese de ACh, pois,
a ACh ou a outros receptores-alvo
quanto menos colina for recaptada,
pré-sinápticos. Os receptores pós-
menos ACh será produzida. A
sinápticos colinérgicos na superfície
colina-acetiltransferase catalisa a
dos órgãos efetores são divididos
reação da colina com a
em duas classes: muscarínicos e
acetilcoenzima A (CoA) para formar
nicotínicos (abordados no próximo
a ACh no citosol;
tópico). A ligação ao receptor leva a
• Armazenamento da ACh: a ACh é
uma resposta fisiológica no interior
empacotada em vesículas pré-

25
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

da célula, como o início de um • Reciclagem da colina: a colina pode

impulso nervoso na fibra pós-
ganglionar ou a ativação
enzimas específicas nas células
efetoras mediadas por moléculas
segundas mensageiras;
• Degradação da ACh: o sinal no
local efetor pós-juncional termina
rapidamente devido à hidrólise da
ACh pela acetilcolinesterase
(AChE), formando colina e acetato
na fenda sináptica;
ser recaptada por um sistema de
de captação de alta afinidade acoplado
ao sódio que transporta a molécula
de volta para o neurônio. No local,
ela é acetilada em ACh, que é
armazenada até ser liberação por
um potencial de ação subsequente.
Para finalizar, segue um esquema sobre a
síntese e liberação da acetilcolina por um
neurônio colinérgico:

Fonte: Karen (2016)

26
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

RERECEPTORES COLINÉRGICOS músculos lisos, cérebro e glândulas

(COLINORECEPTORES) exócrinas. Os cinco subtipos são

encontrados nos neurônios, mas os
Enquanto na sinapse adrenérgica havia receptores M1 também estão nas
apenas o receptor do tipo adrenérgico (α e células parietais gástricas; M2, nas
β), na sinapse colinérgica existirá dois: re- células cardíacas e nos músculos
ceptores muscarínicos e nicotínicos. A di- lisos; e M3, na bexiga, glândulas
ferença entre ambos se dá com base em exócrinas e no músculo liso.
suas afinidades para fármacos que mime- Fármacos com ações muscarínicas
tizam a ação da acetilcolina (fármacos co- preferencialmente estimulam
linomiméticos) e possuem esse nome de- receptores muscarínicos nesses
vido aos alcaloides que originalmente eram tecidos, mas, em concentrações
utilizados na sua identificação: muscarina elevadas, podem mostrar alguma
e nicotina, respectivamente. atividade em receptores nicotínicos;
• Mecanismos de transdução do
Receptores muscarínicos
sinal pela ACh: mecanismos
Pertencem à classe dos receptores acopla- moleculares diferentes transmitem
dos à proteína G (receptores metabotrópi- o sinal gerado na ocupação do
cos). Esses receptores, além de se ligarem receptor pela ACh. Por exemplo,
à ACh, reconhecem a muscarina, um alca- quando os receptores M1 ou M3
loide que está presente em certos cogu- são ativados, o receptor sofre uma
melos venenosos. Porém, os receptores mudança conformacional e interage
muscarínicos apresentam baixa afinidade com uma proteína G, designada Gq,
pela nicotina. Há cinco subclasses de re- a qual, por sua vez, ativa a
ceptores muscarínicos (do M1 ao M5). fosfolipase C. Isso leva à produção
Contudo, somente os receptores M1, M2 e de segundos mensageiros trifosfato
M3 foram caracterizados funcionalmente (1,4,5) de inositol (IP3) e
até o momento (KAREN, 2016). diacilglicerol (DAG). O IP3 causa
aumento no Ca2+ intracelular. O
• Localização dos receptores cálcio, então, pode estimular, inibir
muscarínicos: localizam-se em enzimas, hiperpolarizacão,
gânglios do sistema nervoso excreção ou contração. Em
periférico e em órgãos efetores contraste, a ativação do subtipo M2
autônomos, como coração, no músculo cardíaco estimula a

27
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO
proteína G, denominada Gi, a qual
inibe a adenililciclase (participa da
conversão entre o ATP e AMPc,
importante na despolarização
neuronal) e aumenta a condutância
do K+. O coração responde
diminuindo a velocidade e a força de
contração.
Receptores nicotínicos
Os receptores nicotínicos, além de ligarem
a ACh, reconhecem a nicotina, mas têm
baixa afinidade pela muscarina. O receptor
nicotínico é composto de cinco subunida-
des e funciona como um canal iônico dis-
parado pelo ligante. A ligação de duas mo-
léculas de ACh provoca uma alteração
conformacional que permite a entrada de
íons sódio, resultando na despolarização
da célula efetora. A nicotina em concentra-
ção baixa estimula o receptor; em concen-
tração alta, o bloqueia. Os receptores nico-
tínicos estão localizados no SNC, na su-
prarrenal, nos gânglios autônomos e na
JNM dos músculos esqueléticos.
AGONISTAS COLINÉRGICOS
Os agonistas colinérgicos mimetizam os
efeitos da ACh ligando-se diretamente aos
colinoceptores (muscarínicos ou nicotíni-
cos). Estes fármacos podem ser classifica-
dos em dois grupos: os de ação direta ou
indireta. Todos os fármacos colinérgicos
de ação direta têm efeitos mais
prolongados que a ACh. Alguns dos fár-
macos terapeuticamente mais úteis (pilo-
carpina e betanecol) se ligam preferenci-
almente aos receptores muscarínicos, e al-
gumas vezes são referidos como fármacos
muscarínicos (os receptores muscarínicos
estão localizados principalmente, mas não
exclusivamente, nas junções neuroefeto-
ras do sistema nervoso parassimpático).
A acetilcolina é um composto amônio qua-
ternário que não consegue penetrar mem-
branas. Embora seja o neurotransmissor
de nervos parassimpáticos e somáticos,
bem como dos gânglios autônomos, não
tem tanta importância terapêutica devido à
sua multiplicidade de ações (que provoca
efeitos difusos) e à sua rápida inativação
pelas colinesterases. A ACh tem atividade
muscarínica e nicotínica. Suas ações in-
cluem os itens descritos a seguir:
• Diminuição da frequência e do
débito cardíaco: as ações da ACh
no coração mimetizam os efeitos da
estimulação vagal. Por exemplo, se
injetada por via intravenosa (IV), a
ACh produz uma breve redução na
frequência cardíaca (cronotropismo
negativo) e no volume sistólico
como resultado da redução da
frequência de descargas no nó
sinoatrial (NSA);
• Diminuição da pressão arterial: a
injeção de ACh causa vasodilatação
28
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO
e diminuição da pressão sanguínea
por mecanismo indireto. A ACh
ativa receptores M3 situados nas
células endoteliais que cobrem o
músculo liso dos vasos sanguíneos.
Isso resulta na produção de óxido
nítrico (NO) a partir da arginina. O
NO, então, difunde-se até as células
musculares lisas dos vasos para
estimular a produção
proteinocinase G, levando
hiperpolarização e ao relaxamento
do músculo liso por meio da inibição
da fosfodiesterase-3;
• Outras ações: no
gastrintestinal (TGI), a ACh
aumenta a secreção salivar
estimula as secreções
motilidade intestinal. As secreções
bronquiais também
aumentadas. No trato geniturinário,
a ACh aumenta o tônus do músculo
detrusor, causando micção. No olho,
a ACh estimula a contração do
músculo ciliar para a visão próxima
e contrai o esfíncter da pupila,
causando miose (constrição
acentuada da pupila). A ACh (em
solução a 1%) é instilada na câmara
anterior do olho para produzir
miose durante cirurgias oftálmicas.
Agora que relembramos um pouco dos
efeitos da ACh no organismo, vejamos al-
guns fármacos que possuem ação seme-
lhante a ela que serão úteis na prática clí-
nica:
Betanecol
É um éster carbamila não substituído rela-
cionado estruturalmente com a ACh. O be-
de
tanecol não é hidrolisado pela AChE (de-
à
vido à esterificação do ácido carbâmico),
embora seja inativado por meio de hidró-
lise por outras esterases. Ele não tem
ações nicotínicas (pela presença do grupo
trato
metila), mas apresenta forte atividade
muscarínica. Suas principais ações são na
e
musculatura lisa da bexiga urinária e no
e a
TGI. Tem duração de ação de cerca de 1
hora.
são
Carbacol (carbamilcolina)
O carbacol apresenta ações muscarínicas e
nicotínicas. Como o betanecol, o carbacol é
um éster do ácido carbâmico e um subs-
trato deficiente para a AchE (no sentido de
ser um alvo menos seletivo para a enzima
que comparado a ACh). Ele é biotransfor-
mado por outras esterases, mas em uma
velocidade muito menor.
• Ações: o carbacol tem amplos
efeitos nos sistemas cardiovascular
e gastrintestinal devido à sua
atividade estimulante ganglionar,
29
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO
podendo primeiro estimular e ANTIMUSCARÍNICOS
depois deprimir esses sistemas. Ele
pode causar liberação de epinefrina
da suprarrenal por sua ação
nicotínica. Instilado localmente no
olho, o carbacol mimetiza os efeitos
da ACh, causando miose e espasmo
de acomodação, no qual o músculo
ciliar permanece em um estado
constante de contração;
• Usos terapêuticos: devido a sua
alta potência, inespecificidade por
receptor e duração de ação
relativamente longa, o carbacol
raras vezes é usado em terapêutica,
exceto no olho, como fármaco
miótico no tratamento do glaucoma
por causar contração pupilar e
diminuição da pressão intraocular.
Pilorcapina
O alcaloide pilocarpina é uma amina terci-
ária resistente à hidrólise pela AChE. Com-
parada com a ACh e seus derivados, a pi-
locarpina é muito menos potente; porém,
por não possuir carga elétrica e penetra no
SNC nas dosagens terapêuticas. A pilocar-
pina apresenta atividade muscarínica e é
usada primariamente em oftalmologia.
Comumente denominados de fármacos
anticolinérgicos, os fármacos antimuscarí-
nicos bloqueiam os receptores muscaríni-
cos, causando inibição das funções musca-
rínicas. Além disso, bloqueiam os poucos
neurônios simpáticos excepcionais que
são colinérgicos, como os que inervam as
glândulas salivares e sudoríparas. Como
não bloqueiam os receptores nicotínicos,
os fármacos antimuscarínicos têm pouca
ou nenhuma ação nas JNMs ou nos gân-
glios autônomos.
• Atropina: é um alcaloide amino-ter-
ciário da beladona com alta afini-
dade pelos receptores muscaríni-
cos. Liga-se competitivamente à
ACh e impede sua ligação a esses
receptores. A atropina atua central
e perifericamente. Em geral, seus
efeitos duram cerca de 4 horas, ex-
ceto quando é aplicada topicamente
no olho, onde seu efeito pode durar
dias. Os órgãos neuroefetores têm
sensibilidade variável à atropina. Os
efeitos inibidores mais intensos
ocorrem nos brônquios e nas secre-
ções de suor e saliva. A atropina
tem ações no:
• Olho: a atropina bloqueia toda a
atividade muscarínica no olho,
resultando em midríase persistente
30
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

(dilatação da pupila), ausência de progressivo na frequência cardíaca

resposta à luz e cicloplegia pelo bloqueio dos receptores M2 no
(incapacidade de focar a visão para nódulo sinoatrial.
perto);
2) Escopolamina: A escopolamina – outro
• Trato gastrintestinal (TGI): A
alcaloide amino-terciário de origem vege-
atropina (na forma do isômero ativo,
tal – produz efeitos periféricos similares
l-hiosciamina) pode ser usada como
aos da atropina. Contudo, a escopolamina
antiespasmódico para reduzir a
tem maior ação no SNC (ao contrário da
atividade do TGI. Atropina e
atropina, onde os efeitos no SNC são ob-
escopolamina (abordada em
servados em dosagens terapêuticas) e du-
seguida) são provavelmente os
ração de ação mais longa.
antiespasmódicos mais potentes
disponíveis. Embora a motilidade • Ações: A escopolamina é um dos
gástrica seja reduzida, a produção fármacos anticinetóticos (fármacos
de ácido clorídrico não é afetada de que previnem a náusea e vômito)
forma significativa. Portanto, a mais eficazes disponíveis. Ela
atropina não é eficaz no tratamento também tem o efeito incomum de
da úlcera péptica (a pirenzepina, bloquear a memória de curta
um antagonista muscarínico M1, duração. Ao contrário da atropina, a
reduz a secreção gástrica em doses escopolamina produz sedação,
que não antagonizam outros mas, em doses mais elevadas, pode
sistemas); produzir excitação. Ela pode causar
• Sistema cardiovascular: a atropina euforia e é sujeita a abuso;
produz efeitos divergentes no • Usos terapêuticos: o uso
sistema cardiovascular, terapêutico da escopolamina é
dependendo da dose. Em doses limitado à prevenção da cinetose
baixas, o efeito predominante é a (enjoo causado por movimento [p.
diminuição da frequência cardíaca. ex., andar de carro]) e de náuseas e
Esse efeito resulta do bloqueio dos êmeses pós-cirúrgicas. Contra a
receptores M1 nos neurônios pré- cinetose, está disponível como
juncionais (ou pré-sinápticos) adesivo tópico, eficaz por até 3 dias.
inibitórios, permitindo o aumento da
liberação de ACh. Dosagens mais
altas de atropina causam aumento

31
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

3) Ipratrópio e tiotrópio: ipratrópio e tio- Bloqueadores ganglionares

trópio são derivados quaternários da atro-
Os bloqueadores ganglionares atuam es-
pina. Esses fármacos são como broncodi-
pecificamente nos receptores nicotínicos
latadores para o tratamento de manuten-
dos gânglios autônomos simpático e pa-
ção do broncoespasmo associado com a
rassimpático. Alguns também bloqueiam
doença pulmonar obstrutiva crônica
os canais iônicos dos gânglios autônomos.
(DPOC). O ipratrópio também é usado no
Esses fármacos não mostram seletividade
tratamento agudo do broncoespasmo na
pelos gânglios parassimpático ou simpá-
asma. Ambos são administrados por inala-
tico, não sendo eficazes como antagonis-
ção. Devido às suas cargas positivas, esses
tas neuromusculares. Assim, esses fárma-
fármacos não entram na circulação sistê-
cos bloqueiam completamente os impul-
mica e nem no SNC, isolando seus efeitos
sos do SNA nos receptores nicotínicos.
no sistema pulmonar. O tiotrópio é admi-
Com exceção da nicotina, os demais fár-
nistrado uma vez ao dia − sua principal
macos desta categoria são antagonistas
vantagem sobre o ipratrópio, que requer
competitivos não-despolarizantes. A res-
dosagens de até quatro vezes ao dia.
posta dos bloqueadores não-despolari-
4) Darifenacina, fesoterodina, oxibuti- zantes é complexa e, na maior parte, im-
nina, solifenacina, tolterodina e cloreto de previsível. Por isso, o bloqueio ganglionar
tróspio: esses fármacos tipo atropina (i. e., raramente é usado em terapêutica, mas
sintéticos) são usados no tratamento da com frequência serve como ferramenta na
doença da bexiga superativa (ou hipera- farmacologia experimental.
tiva, causada pela vontade emergente de
Nicotina: um componente da fumaça do
urinar). Bloqueando os receptores musca-
cigarro, a nicotina é considerada um ve-
rínicos na bexiga, diminui a pressão intra-
neno com várias ações indesejadas. Ela
vesical, aumenta a capacidade da bexiga e
não tem benefícios terapêuticos e é preju-
diminui a frequência de suas contrações.
dicial à saúde. Dependendo da dose, a ni-
Os efeitos adversos desses fármacos in-
cotina despolariza os gânglios autônomos,
cluem xerostomia, constipação e visão
resultando primeiro em estimulação e de-
turva, o que limita a sua tolerância se forem
pois em paralisia de todos os gânglios. O
usados continuamente. A oxibutinina está
efeito estimulante é complexo e resulta do
disponível como sistema transdérmico
aumento da liberação do neurotransmissor
(adesivo cutâneo), que é mais bem tole-
devido ao seu efeito nos gânglios simpáti-
rado porque causa menos xerostomia do
cos e parassimpáticos. Por exemplo, o
que as formulações orais.

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INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO
aumento da liberação de dopamina e nore-
pinefrina pode ser associado com prazer e
com supressão do apetite. A resposta final
de um sistema fisiológico é a soma dos
efeitos estimulantes e inibitórios da nico-
tina. Os efeitos incluem aumento da pres-
são arterial e da frequência cardíaca (de-
vido à liberação do transmissor dos termi-
nais adrenérgicos e da suprarrenal) e au-
mento de peristaltismo e secreções. Em
doses mais elevadas, a pressão arterial cai
devido ao bloqueio ganglionar, e a ativi-
dade na musculatura do TGI e da bexiga
cessa.
Para tentar contornar o vício do cigarro, é
possível utilizar agonistas parciais da nico-
tina. A varenicline, por ser um agonista
parcial, produzirá menos efeitos colaterais
que o cigarro comum e ainda poderá man-
ter uma sensação de prazer razoável para
o tabagista. Com a diminuição da quanti-
dade de agonistas nicotínicos ingeridas
durante o tratamento, o paciente consegue
se livrar do vício gradualmente.
Curiosidade: o ator Christian Bale, para
assumir o papel de protagonista no filme O
Operário (2004), precisou perder aproxi-
madamente 30 quilos, ficando apenas com
54 quando iniciou as gravações. Ele conta
que precisou fazer o uso de cigarros,
mesmo não sendo fumante, para tentar di-
minuir a sensação de fome.
ANTICOLINESTERÁSICOS
A AChE é uma enzima que, especifica-
mente, hidrolisa a ACh a acetato e colina e,
dessa forma, interrompe a sua ação. Loca-
liza-se no terminal nervoso, onde está li-
gada à membrana pré e pós-sináptica. Os
inibidores da AChE (chamados de fárma-
cos anticolinesterásicos ou inibidores da
colinesterase) promovem ações colinérgi-
cas indiretamente, prevenindo a degrada-
ção da ACh. Isso resulta em acúmulo de
ACh na fenda sináptica e nas junções neu-
roefetoras. Portanto, esses fármacos po-
dem provocar uma resposta em todos os
colinoceptores do organismo, incluindo os
receptores muscarínicos e nicotínicos do
SNA, bem como nas JNMs e no cérebro.
1) Edrofônio: é um inibidor da AChE de
ação curta. Ele se liga de modo reversível
ao centro ativo da AChE, impedindo a hi-
drólise da ACh. Ele é absorvido rapida-
mente e tem duração de ação curta (10-20
minutos) devido à eliminação renal rápida.
É usado no diagnóstico da miastenia
grave, uma doença autoimune causada por
anticorpos contra o receptor nicotínico nas
JNMs. Isso causa sua degradação e reduz
o número de receptores disponíveis para
interação com a ACh.
2) Fisiostigmina: é um éster nitrogenado
do ácido carbâmico encontrado em plan-
tas, além de ser uma amina terciária. Ela é
33
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO
substrato da AChE, com quem forma um
intermediário carbamilado relativamente
estável, que, então, se torna reversivel-
mente inativado. O resultado é a potencia-
ção da atividade colinérgica em todo o or-
ganismo.
• Ações: a fisostigmina tem uma
ampla faixa de efeitos como
resultado de sua ação e estimula os
receptores muscarínicos
nicotínicos do SNA e os receptores
nicotínicos da JNM. Sua duração de
ação é de cerca de 30 minutos a 2
horas;
• Usos terapêuticos: aumenta
motilidade do intestino e da bexiga,
sendo utilizada no tratamento de
atonia (perda da capacidade de
contração) nos dois órgãos. Ela é
usada também no tratamento de
doses excessivas de fármacos com
ações anticolinérgicas, como
atropina;
• Efeitos adversos: no SNC,
fisostigmina pode causar
convulsões quando são usadas
dosagens elevadas. Bradicardia e
queda da pressão arterial também
podem ocorrer.
3) Neoestigmina: fármaco sintético que
também é um éster do ácido carbâmico e
inibe reversivelmente a AChE de forma si-
milar à fisostigmina.
• Ações: ao contrário da fisostigmina,
a neostigmina tem um nitrogênio
quaternário; por isso, ela é mais
polar, é pouco absorvida no TGI e
não entra no SNC. Seu efeito nos
músculos esqueléticos é maior do
que o da fisostigmina e pode
estimular a contratilidade antes de
paralisá-la;
• Usos terapêuticos: a neostigmina é
e
usada para estimular a bexiga e o
TGI, e também como antagonista de
fármacos bloqueadores musculares
competitivos. A neostigmina é
usada ainda no tratamento
a
sintomático da miastenia grave;
• Efeitos adversos: os efeitos
adversos da neostigmina incluem
os da estimulação colinérgica
generalizada, como salivação,
rubor, redução da pressão arterial,
náusea, dor abdominal, diarreia e
a
broncoespasmo.
a 4) Tacrina, donepezila, rivastigmina e ga-
lantamina: pacientes com a doença de Al-
zheimer têm deficiência (devido à degene-
ração) de neurônios colinérgicos no SNC.
Essa observação levou ao desenvolvi-
mento de anticolinesterásicos como possí-
veis medicamentos para a perda da função
cognitiva. A tacrina foi o primeiro disponí-
vel, mas foi substituída por outros devido à
sua hepatotoxicidade. Apesar de donepe-
zila, rivastigmina e galantamina
34
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

retardarem o avanço da doença, nenhum adversos, como cisatracúrio, pancurônio,

evitou sua progressão. O efeito adverso rocurônio e vecurônio. Os fármacos BNMs
primário desses fármacos é o distúrbio aumentaram significativamente a segu-
gastrintestinal (GI). rança da anestesia, pois passou a ser ne-
cessário menos anestésico para obter rela-
BLOQUEADORES NEUROMUSCU- xamento muscular, permitindo ao paciente
LARES se recuperar mais rápida e completamente
após o procedimento.
Os bloqueadores neuromusculares
(BNMs) bloqueiam a transmissão colinér- 1) Mecanismos de ação
gica entre o terminal nervoso motor e o re-
• Doses baixas: os fármacos não-
ceptor nicotínico no músculo esquelético.
despolarizantes bloqueiam
Eles possuem alguma similaridade química
competitivamente a ACh nos
com ACh e atuam como antagonistas (tipo
receptores nicotínicos. Isso significa
não-despolarizante) ou como agonistas
que eles competem com a ACh pelo
(tipo despolarizante) nos receptores da
receptor sem estimulá-lo (atuando
placa motora da JNM. Os BNMs são úteis
como antagonistas). Assim, esses
clinicamente durante cirurgias para facili-
fármacos impedem a
tar a intubação endotraqueal e oferecer re-
despolarização da membrana da
laxamento muscular completo em doses
célula muscular e inibem a
anestésicas baixas, permitindo uma recu-
contração muscular. A ação
peração mais rápida da anestesia e dimi-
competitiva pode ser superada pela
nuindo a depressão respiratória pós-cirúr-
administração de inibidores da
gica.
colinesterase, como neostigmina e
Bloqueadores não despolarizantes (com- edrofônio, que aumentam a
petitivos) concentração de ACh na JNM. Os
anestesiologistas empregam essa
O primeiro fármaco conhecido capaz de
estratégia para diminuir a duração
bloquear a JNM foi o curare, usado pelos
do bloqueio neuromuscular;
caçadores nativos da América do Sul na
• Doses elevadas: Os bloqueadores
região amazônica para paralisar a caça. Na
não-despolarizantes podem
sequência se deu o desenvolvimento da
bloquear os canais iônicos na placa
tubocurarina, mas ela foi substituída por
motora. Isso leva a um
outros fármacos com menos efeitos
enfraquecimento adicional na

35
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

transmissão neuromuscular, hidrólise de éster (o atracúrio foi substitu-

reduzindo, assim, a possibilidade de
os inibidores da colinesterase
reverterem a ação
bloqueadores não-despolarizantes.
Com o bloqueio completo,
músculo não responde
estimulação elétrica direta.
2) Ações: nem todos os músculos são
igualmente sensíveis aos bloqueadores
competitivos. Os músculos pequenos de
contração rápida da face e dos olhos são
mais suscetíveis e são paralisados pri-
meiro, seguidos de dedos, pernas, múscu-
los do pescoço e do tronco. Em seguida,
são atingidos os músculos intercostais e,
finalmente, o diafragma. Os músculos se
recuperam na ordem inversa.
3) Farmacocinética: todos os BNMs são
injetados por via intavenosa (IV) ou, ocasi-
onalmente, por via intramuscular (IM), pois
são ineficazes por via oral. Esses fármacos
possuem duas ou mais aminas quaterná-
rias na sua estrutura anelar volumosa, que
previnem sua absorção no intestino. Eles
penetram pouco nas membranas, não en-
tram nas células e nem atravessam a bar-
reira hematencefálica. Vários desses fár-
macos não são biotransformados, e suas
ações terminam por redistribuição. Por
exemplo, o pancurônio é excretado inalte-
rado na urina. O cisatracúrio é degradado
espontaneamente no plasma e por
ído pelo seu isômero, cisatracúrio. Ele li-
bera histamina e é biotransformado na lau-
dos danosina, que pode provocar convulsões.
O cisatracúrio, que tem as mesmas propri-
o edades farmacocinéticas do atracúrio, é
à menos propenso a causar esses efeitos).
Os aminoesteroides (vecurônio e rocurô-
nio) são desacetilados no fígado, e suas
depurações são mais demoradas em paci-
entes com doença hepática.
4) Efeitos adversos: em geral, esses fár-
macos são seguros, com efeitos adversos
mínimos. O pancurônio pode aumentar a
frequência cardíaca e a succinilcolina, a hi-
pertermia maligna.
Bloqueadores despolarizantes
Atuam por despolarização da membrana
plasmática da fibra muscular, similarmente
à ação da ACh. Entretanto, esses fármacos
são mais resistentes à degradação pela
acetilcolinesterase (AChE) e, assim, des-
polarizam as fibras musculares de modo
mais persistente. A succinilcolina é um dos
poucos relaxantes musculares despolari-
zantes usados atualmente.
• Mecanismo de ação: a
succinilcolina se liga ao receptor
nicotínico e atua como a ACh,
despolarizando a junção
neuromuscular. Diferentemente da
ACh, que é destruída

36
INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

instantaneamente pela AChE, o conteúdo gástrico deve ser evitada

fármaco despolarizante persiste em durante a intubação). Ela também é
concentração elevada na fenda usada durante tratamento com
sináptica, permanecendo fixado ao choque eletroconvulsivo;
receptor por um tempo maior e • Farmacocinética: a succinilcolina é
causando uma estimulação injetada por via IV. Sua breve
constante do receptor; duração de ação resulta da
• Ações: como ocorre com os redistribuição e da rápida hidrólise
bloqueadores competitivos, os pela pseudocolinesterase do
músculos respiratórios são plasma. Por isso, algumas vezes, ela
paralisados por último. A é administrada por infusão contínua
succinilcolina inicialmente provoca para manter um efeito mais longo.
breves fasciculações no músculo, O efeito do fármaco desaparece
causando dor muscular. Isso pode rapidamente ao ser descontinuado;
ser evitado com administração • Efeitos adversos: hipertermia (pode
prévia de pequena dose de induzir hipertermia maligna em
bloqueador neuromuscular não pacientes suscetíveis); apneia
despolarizante antes da (devido à deficiência de
succinilcolina. Em geral, a duração colinesterase plasmática ou a
da ação da succinilcolina é presença da forma atípica da
extremamente curta, devido à enzima no organismo pode levar à
rápida hidrólise pela apneia prolongada devido à
pseudocolinesterase. Contudo, a paralisia do diafragma);
succinilcolina que alcança a JNM hiperpotassemia (a succinilcolina
não é biotransformada pela AChE, aumenta a liberação de potássio
permitindo que o fármaco se ligue das reservas intracelulares; pode
aos receptores nicotínicos; ser perigoso em pacientes
• Usos terapêuticos: devido ao queimados ou com lesão tecidual
rápido início, a succinilcolina é útil extensa, nos quais o potássio é
quando é necessária intubação perdido rapidamente pelas células).
endotraqueal rápida durante a
indução da anestesia (a ação rápida
é essencial quando a aspiração do

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INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

Fonte: Karen (2016).

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INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

REFERÊNCIAS

HEINZ, L. Farmacologia: texto e atlas, 7ª edição. Porto Alegre: Artmed,

2017.

KAREN, W. Farmacologia ilustrada, 6ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2016.

KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica, 13ª edição.

Porto Alegre: AMGH, 2017.

KHAN ACADEMY. Visão geral da estrutura do neurônio e a sua função.

2020. Disponível em: https://pt.khanacademy.org/science/biology/human-
biology/neuron-nervous-system/a/overview-of-neuron-structure-and-
function.

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