Aline Ribeiro Silva

Brazilian Journal of Development 121973
ISSN: 2525-8761
Mecanismos Fisiopatológicos relacionados à microcefalia causada pelo

vírus Zika: uma revisão sistemática
Pathophysiological mechanisms related to microcephaly caused by the

Zika virus: a systematic review
DOI:10.34117/bjdv7n12-793
Recebimento dos originais: 12/11/2021

Aceitação para publicação: 30/12/2021
Aline Ribeiro Silva

Bacharela em Biomedicina pela Universidade da Amazônia (UNAMA)
E-mail: aliners280192@gmail.com
Janete Santos da Silva

Bacharela em Biomedicina pela Universidade da Amazônia (UNAMA)
E-mail: janetesilv@hotmail.com
Arnaldo Jorge Martins Filho

Doutor em Neurociências e Biologia Celular (ICB/UFPA - 2011)
Instituto Evandro Chagas.
Endereço: BR-316 km 07, s/n, Levilândia – Ananindeua, Pará, CEP: 6670-000
E-mail: arnaldo.jorge.filho@globo.com
RESUMO
O vírus Zika (ZIKV) foi isolado pela primeira vez em 1947 de uma fêmea de macaco
Rhesus, na Floresta Zica, em Uganda. A manifestação mais grave causada pelo ZIKV
descrita na literatura é a microcefalia, decorrente da infecção congênita. De acordo com
a OMS, é definida como microcefalia a medida do crânio aferido com medida menor que
menos dois desvios-padrão. Durante o surto de ZIKV no Brasil em 2015, os casos de
microcefalia registrados foram alarmantes. Dessa forma, o objetivo aqui proposto é
analisar por meio de uma revisão sistemática a compreensão dos mecanismos
fisiopatológicos envolvidos na ocorrência de microcefalia. A busca pelos trabalhos se deu
na plataforma SCIELO, PUBMED e LILACS, totalizando 21 artigos. Com esta análise
sistemática destaca-se a importância de receptores celulares, como os TAM (AXL,
TYRO3 e MER), lectinas do tipo C e células T TIM (Transmembrana, Imunoglobulina e
Mucina), da proteína STAT2, da resposta imune inata protagonizada pelo interferon tipo
I, além do mecanismo de autofagia secretória para a liberação de novos vírus pela célula
infectada, na figura dos exossomos. A proteína viral NS5 tem como alvo a degradação
proteassomal do STAT2, levando à inibição da sinalização por IFN-I. As NS1 e NS4B
também inibem a expressão de IFN tipo I, impedindo a degradação de ambas (NS1 e
NS4B) e potencializando a capacidade de replicação viral. Assim, é válido ressaltar que
a microcefalia costuma ocorrer quando a mãe é infectada pelo ZIKV no 1º trimestre, tendo
como base a suscetibilidade da placenta ainda em desenvolvimento.
Palavras-chave: vírus Zika, fisiopatologia, microcefalia.
Brazilian Journal of Development, Curitiba, v.7, n.12, p.121973-121990 dec. 2021

ISSN: 2525-8761
ABSTRACT
The Zika virus (ZIKV) was first isolated in 1947 from a female Rhesus monkey in the
Zica Forest in Uganda. The most serious manifestation caused by ZIKV described in the
literature is microcephaly, resulting from congenital infection. According to the WHO,
microcephaly is defined as the measurement of the skull measured with a measurement
less than minus two standard deviations. During the 2015 ZIKV outbreak in Brazil, the
cases of microcephaly recorded were alarming. Thus, the objective proposed here is to
analyze, through a systematic review, the understanding of the pathophysiological
mechanisms involved in the occurrence of microcephaly. The search for the works took
place on the SCIELO, PUBMED and LILACS platform, totaling 21 articles. With this
systematic analysis, the importance of: cell receptors, such as TAM (AXL, TYRO3 and
MER), type C lectins and TIM T cells (Transmembrane, Immunoglobulin and Mucine)
is highlighted; of STAT2 protein, of innate immune response carried out by type I
interferon, in addition to the secretory autophagy mechanism for the release of new
viruses by the infected cell, in the figure of exosomes. The NS5 viral protein targets
proteasomal degradation of STAT2, leading to inhibition of IFN-I signaling. The NS1
and NS4B also inhibit the expression of type I IFN, preventing the degradation of both
(NS1 and NS4B) and enhancing the capacity for viral replication. In conclusion, it is
worth noting that microcephaly usually occurs when the mother is infected with ZIKV in
the 1st trimester, based on the susceptibility of the placenta, which is not yet fully
functional.
Keywords: Zika virus, physiopathology, microcephaly
1 INTRODUÇÃO
O vírus Zika (ZIKV) foi isolado pela primeira vez em 1947 de uma fêmea de
macaco Rhesus, na Floresta Zica, em Uganda, porém, foi somente em 2007 que casos
ligados ao ZIKV em humanos foram notificados em uma epidemia na Polinésia Francesa
e em países da Oceania, marcando a propagação do vírus para além dos continentes
asiático e africano (LUZ; SANTOS; VIEIRA, 2015).
O ZIKV, família Flaviridae e gênero Flavivirus, constitui um arbovírus, assim
como são os vírus da Dengue (DENV), Chikungunya (CHIKV) e Febre Amarela (FA),
por exemplo. Seu material genético é de ácido ribonucleico (RNA), com cadeia simples
e polaridade positiva (PINTO JUNIOR et al., 2015). Seu genoma codifica proteínas
estruturais: capsídeo (Cap), membrana precursora (prM) e envelope (Env), e ainda,
proteínas não estruturais (NS): 1 (NS1), 2A (NS2A), 2B (NS2B), 3 (NS3), 4A (NS4A),
4B (NS4B) e 5 (NS5), da mesma forma como acontece com outros flavivírus (COX;
STANTON; SCHINAZI, 2016).
De forma geral, o ZIKV é transmitido através da picada de mosquitos do gênero
Aedes, sendo de maior destaque para a saúde pública as espécies Aedes aegypti e Aedes
albopictus, cuja circulação é predominante em locais com clima tropical, subtropical e

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temperado (PINTO JUNIOR et al., 2015). O Aedes aegypti constitui em um mosquito

conhecidamente sinantrópico e antropofílico, constituindo-se como uma espécie que
partilha do mesmo ambiente e do mesmo horário de atividade que a espécie humana, o
que acaba por prolongar sua existência, uma vez que a necessidade de repasto sanguíneo
é constantemente contemplada (NATAL, 2002).
A prevenção contra o ZIKV consiste basicamente no controle vetorial focado na
eliminação de criadouros larvais, tendo em vista a dificuldade prática de utilização de
inseticidas (PINTO JUNIOR et al., 2015). Por ser tratar de mosquito, promover ações de
controle e combate ao vetor ainda não é considerado fácil ou simples, como se imagina
(QUEIROZ, 2020).
No Brasil, não se sabe o momento exato de inserção do vírus em seu território.
Porém, em outubro de 2014, no Rio Grande do Norte, foi constatada a ocorrência de uma
doença exantemática, acompanhada de febre baixa e dor na articulação. Posteriormente,
no Maranhão e na Paraíba casos similares foram descobertos e até março de 2015 haviam
notificações semelhantes pelo nordeste inteiro. (FANTINATO et al., 2016).
Além disso, inúmeros casos registrados de microcefalia em recém-nascidos foram
registrados no nordeste brasileiro, bem como a detecção pela Fundação Osvaldo Cruz
(Fiocruz) do ZIKV no líquido amniótico de gestantes, cujo ultrassom pré-natal acusava
feto microcefálico. Fica evidente, assim, que o referido vírus consegue atravessar a
barreira placentária e alcançar os tecidos fetais. Desse modo, a transmissão intrauterina
também é factível (NUNES et al., 2016).
Do ponto de vista clínico, o ZIKV causa doença febril com discreta cefaleia, mal-
estar, dores articulares variavelmente intensas, exantema e edema, caracterizando uma
doença aparentemente benigna. No entanto, casos notificados na Polinésia Francesa, na
Micronésia e no Brasil apresentaram grau de complexidade mais severa ao envolver o
acometimento do Sistema Nervoso Central (SNC). Dessa forma, é comum que associado
ao ZIKV sejam relatadas doenças como a Síndrome de Guillain-Barré (SGB), Mielite
transversa, Meningite, Microcefalia, entre outras (VASCONCELOS, 2015).
A manifestação mais grave causada pelo ZIKV descrita na literatura é a
microcefalia, decorrente da infecção congênita (RIBEIRO et al., 2017). Dentro dos
padrões estabelecidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS), é definida como
microcefalia a medida do crânio aferido com medida menor que menos dois desvios-
padrão, sendo diagnosticada por intermédio de técnicas e equipamentos, segundo a média
padrão para o sexo e idade gestacional. Ademais, a medida padrão menor que menos três

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desvios-padrão é estabelecida como microcefalia grave (MINISTÉRIO DA SAÚDE,

2019).
Nesse sentido, nos períodos compreendidos entre março de 2015 e abril de 2016
foram apresentados mais de 5000 casos de microcefalia no Brasil, o que é traduzido em
um aumento maior que 20 vezes em relação ao ano anterior. Esses dados alertaram uma
possível ocorrência de infecção congênita e intrauterina pelo ZIKV, sugerindo outras
agravações, principalmente do SNC, além de insuficiência placentária, restrição do
crescimento fetal e morte fetal (SCHRAM, 2016).
Sobre os casos mais recentes, o Sistema de Informação de Agravos de Notificação
(SINAN) obteve registro de 2.545 casos prováveis de infectados por ZIKV, com
incidência de 1,2 por cada 100 mil habitantes brasileiros (Tabela 1) e nenhum óbito
confirmado. O período dos registros compreendeu a Semana Epidemiológica (SE) de 1 a
17 (29/12/2019 a 25/04/2020) (BOLETIM EPIDEMIOLÓGICO, 2020).
Tabela 1. Casos prováveis de infecção por Vírus Zika registrados no período da SE 1 a 17

Região Casos(n) Incidência (/100mil habitantes)
Norte 260 1,4
Nordeste 1.133 0,2
Centro-Oeste 349 2,1
Sudeste 738 0,8
Sul 65 0,2
Brasil 2.545 1,2
Fonte: Adaptado de Boletim epidemiológico. Secretaria de Vigilância em Saúde (BOLETIM
EPIDEMIOLÓGICO, 2020)
Assim, a microcefalia causada pela infecção congênita por ZIKV demonstra

fortemente que as células do SNC são afetadas pelo vírus, evidenciando o tropismo do
ZIKV por essas células (HAMAD & SOUZA, 2020). Desse modo, dependendo da fase
gestacional, o período pós-infecção pode deixar nenhum ou até graves danos ao indivíduo
(ESTRELA & FERREIRA, 2017).
Nesse sentido, em cepas asiática/brasileira e africana foram relatadas mutações,
especialmente nas proteínas prM, Env, NS1, NS3 e NS5. A similaridade encontrada entre
as sequências genômicas do tipo asiática/brasileira e africana mostrou ser maior que 95%,
sendo apenas a primeira com caráter neurotrópico, o que pode justificar as sequelas
neurológicas identificadas durante o surto no ano de 2015, no Brasil (DA SILVA et al.,
2017).
No que diz respeito ao diagnóstico da doença, tem-se que durante a fase aguda é
possível lançar mão da técnica de RT-PCR (do inglês Reverse Transcription Polymerase

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Chain Reaction), utilizando-se o soro do paciente para a extração do RNA viral dentro de
um período de seis dias de doença (LUZ; SANTOS; VIEIRA, 2015). É possível, ainda, a
utilização de outros fluidos corporais, como urina, saliva, plasma, líquido amniótico, leite
materno, sêmen e secreção vaginal (PINTO JUNIOR et al., 2015).
Além do mais, é viável o diagnóstico sorológico do ZIKV, especialmente pela
técnica de ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay ou Ensaio de Imunoabsorção
Enzimática), que compreende um teste imunoenzimático capaz de detectar anticorpos
IgM e IgG no soro de pacientes infectados em fase aguda ou convalescente (PINTO
JUNIOR et al., 2015).
O teste de anticorpo IgM para ZIKV, feito a partir do 4° dia do início dos sintomas,
quando reagente, é considerado apenas presuntivo. Nesse sentido, segundo o Center for
Disease Control – CDC, o paciente com tal resultado deve ser submetido ao Teste de
Neutralização de Redução de Placas (PRNT), que é um teste de alta sensibilidade, ainda
que considerado de difícil execução (ANS, 2016).
Na Figura 1 é possível observar qual método de diagnóstico é viável ao longo do
curso natural da doença causada pelo ZIKV:
Figura 1. Exames utilizados para diagnóstico no curso natural da doença
Fonte: CUNHA, 2016
No que diz respeito ao tratamento para ZIKV, este é realizado embasando-se

apenas nos sintomas apresentados, uma vez que ainda não há medicamentos antivirais ou
vacinas específicas, sendo utilizados, mesmo que de forma moderada, analgésicos e
antipiréticos. Por outro lado, o uso de aspirina não pode ocorrer, devido ao risco de os
pacientes desenvolverem episódios hemorrágicos, já que o diagnóstico clínico não é
conclusivo e pode haver análise equivocada frente a um quadro de Dengue com
sintomatologia semelhante ao do ZIKV (PINTO JUNIOR et al., 2015).
Doenças secundárias desenvolvidas a partir da infecção pelo ZIKV devem ser
tratadas de forma específica, no entanto, não há tratamento, por exemplo, para a

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microcefalia. O Sistema Único de Saúde (SUS), por outro lado, oferece suporte para
auxiliar o desenvolvimento do bebê e da criança. Desse modo, esses pacientes devem ser
inseridos no programa de estimulação precoce, a partir de seu nascimento até os 3 anos
de idade, período de maior desenvolvimento cerebral. O programa visa maximizar o
potencial da criança, abarcando o crescimento físico, a maturação neurológica,
comportamental, cognitiva, social e afetivas (BRASIL, 2016).
2 OBJETIVOS E MÉTODOS
Este trabalho tem como finalidade analisar por meio de uma revisão sistemática a
compreensão dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos na ocorrência de microcefalia
em fetos cujas mães foram infectadas por ZIKV durante a gestação. Faremos uma
verificação aprofundada dos estudos voltados para a caracterização de eventos
moleculares, celulares e imunológicos envolvidos no desencadeamento da microcefalia
causada por ZIKV, descrevendo os principais mecanismos fisiopatológicos apresentados
pelos estudos selecionados.
Para este estudo, considerou-se elegíveis trabalhos voltados para a fisiopatologia
envolvida nos episódios de microcefalia decorrentes da infecção intrauterina pelo ZIKV.
Desse modo, no que tange aos critérios de elegibilidade, os estudos precisavam estar em
português ou inglês, com publicação restrita aos últimos cinco anos (a partir de 2016),
bem como veicular informações importantes para a compreensão do mecanismo
fisiopatológico envolvidos no desenvolvimento da microcefalia decorrente da infecção
congênita pelo ZIKV.
Nesse sentido, a busca pelos trabalhos se deu nos seguintes repositórios digitais:
Scientific Eletronic Library Online - SCIELO, National Center for Biotechnology
Information - NCBI (via PUBMED), e Literatura Latino-Americana e do Caribe em
Ciências da Saúde - LILACS. É importante ressaltar que esta pesquisa se deu nos meses
de setembro, outubro e novembro do corrente ano, na qual não foram preteridos artigos
de revisão sem se proceder à leitura na íntegra dos mesmos, sendo incluídos aqueles que
descreviam algum mecanismo fisiopatológico importante.
Dessa forma, a seleção de artigos realizada na plataforma SCIELO iniciou-se com
a utilização dos seguintes descritores: “vírus zika”; “fisiopatologia do vírus zika”;
“Microcefalia”. Na plataforma LILACS, por outro lado, utilizou-se os descritores “zika”;
“microcefalia”; fisiopatologia do vírus zika”. Já na plataforma PUBMED, utilizou-se a
ferramenta PUBMED Mesh, na qual se utilizou o descritor “zika vírus”, que ramificou a

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pesquisa em dois títulos: 1. Selecionou-se o título “zika virus”, seguido da seleção dos
seguintes subtítulos: “pathogenicity”; “physiology”; 2. Selecionou-se o título “zika virus
infection”, com posterior seleção dos subtítulos “congenital”; “physiology”;
“physiopathology”; “pathology”.
Considerando os critérios de elegibilidade já destacados, as autoras procederam à
seleção dos estudos, de forma independente, seguindo duas etapas. Inicialmente, realizou-
se a análise por título e resumo, seguida pela leitura na íntegra dos trabalhos para a
chegada em uma lista final. As discordâncias foram resolvidas ao final de cada etapa
através de uma reanálise dos trabalhos em questão. Por fim, para a extração de dados
procedeu-se à elaboração de uma planilha eletrônica contendo autores, ano de publicação,
tipo de estudo realizado, objetivo do estudo e resultados.
Assim, observou-se as várias hipóteses levantadas sobre os mecanismos virais,
celulares e moleculares implicados na ocorrência da microcefalia causada por ZIKV,
procedendo-se à seleção de estudos que abordavam de maneira clara tal temática. A
seleção não se restringiu apenas a estudos de revisão, englobando também trabalhos
experimentais utilizando modelos in vivo e in vitro para a compreensão desse processo.
3 RESULTADOS
Na figura 2, estão descritas as etapas de seleção dos trabalhos elegíveis para esta
revisão, descrevendo a quantidade de artigos excluídos ao longo de cada fase da pesquisa.
Ao final, totalizaram 21 artigos, sendo 1 da plataforma SCIELO e 20 da plataforma
PUBMED. A plataforma LILACS não contemplou os objetivos deste trabalho, o que não
resultou em artigos viáveis para a revisão aqui proposta. Assim, os trabalhos selecionados
retratavam algum mecanismo relacionado à infecção placentária ou do feto diretamente,
que resulta em microcefalia.

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Figura 2. Organograma relatando as fases de seleção dos estudos
Os trabalhos selecionados obedeceram aos critérios de elegibilidade, sendo

preferidos aqueles que descreviam, seja de forma experimental ou por revisão sistemática,
eventos que contribuem para a ocorrência de danos ao Sistema Nervoso (SN) em fetos,
devido à infecção materna por ZIKV durante a gestação.
Dessa forma, a exclusão de alguns trabalhos durante a pesquisa se deu por estes
atestarem a viabilidade de um modelo experimental para uso posterior em outros estudos,
enquanto que outros usavam modelos experimentais diversos para comprovar a infecção
placentária ou de Células Progenitoras Neurais (CPN’s) sem descrever os mecanismos
envolvidos. Além do mais, vários trabalhos não puderam ser filtrados por leitura na
íntegra, pois reivindicavam pagamento para acesso.

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Dessa forma, os artigos selecionados englobaram estudos de revisão, bem como

estudos experimentais que evidenciaram importantes mecanismos envolvidos na
neuropatogênese da microcefalia causada por ZIKV. Optou-se por manter trabalhos de
revisão para compor esta revisão sistemática, haja vista que, a partir da leitura na íntegra,
os mesmos não se restringiam a expor os resultados de outros trabalhos, mas também
apresentavam de forma explicativa a fisiopatologia envolvida. Assim, tanto os trabalhos
de revisão como os experimentais constituíram-se como importantes fontes de
informações sobre o assunto aqui investigado.
Ainda que existam diversas abordagens diferentes na compreensão da
microcefalia de fetos cujas mães foram infectadas pelo ZIKV durante a gestação, algumas
informações já são consideradas consolidadas, em face da existência de outros estudos
experimentais, também selecionados nesta pesquisa, que atestam tais informações. O
papel desempenhado por alguns receptores celulares, a ativação ou supressão da resposta
imune inata desencadeada por proteínas virais, bem como o período gestacional em que
a infecção ocorre, são alguns dos fatores fortemente elencados como importantes para o
desenvolvimento de microcefalia por ZIKV.
4 DISCUSSÃO
Considerando que as manifestações neurológicas do ZIKV, especialmente a
microcefalia, são relativamente recentes, tendo seu início reportado no ano de 2015,
durante o surto no Brasil, não se pode negar que os esforços científicos para a
compreensão desse mecanismo têm sido intensos. Porém, os estudos já desenvolvidos, na
figura dos trabalhos aqui revisados, demonstram de forma bastante clara a complexidade
envolvida no processo de patogênese dessa anormalidade, uma vez que inúmeros eventos
podem estar relacionados de forma mais ou menos decisivas nesse processo.
Assim, o estudo dos trabalhos selecionados permite relacionar diversos fatores
que podem estar envolvidos, tais como a resposta imune do hospedeiro e a ação de
algumas proteínas virais. Desse modo, pode-se elencar inúmeros mecanismos já
considerados consolidados nessa neuropatogênese, dentre os quais destaca-se a
importância de receptores celulares, como os TAM (AXL, TYRO3 e MER), lectinas do
tipo C e células T TIM (Transmembrana, Imunoglobulina e Mucina); proteína STAT2;
resposta imune inata protagonizada pelo interferon tipo I; além do mecanismo de
autofagia secretória para a liberação de novos vírus pela célula infectada, na figura dos
exossomos.

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Alguns estudos apontaram que a infecção pelo ZIKV ocorre através da interação
entre glicoproteínas da superfície viral e receptores expressos na membrana plasmática
de células do hospedeiro (CHRISTIAN; SONG; MING, 2019). Assim, diversas famílias
de proteínas parecem ser suscetíveis ao vírus, incluindo tirosina quinases do receptor da
família AXL, lectinas do tipo C e células T TIM (Transmembrana, Imunoglobulina e
Mucina)” (FERRARIS et al., 2019).
Sobre o receptor AXL, existe certa controvérsia acerca da sua real importância
para a infecção por ZIKV, em especial em células do SN, com estudos apontando a
necessidade desse receptor para a infecção de fibroblastos humanos e outros atestando
que este não se trata de um receptor de entrada, mas de intensificação do processo
infeccioso “ao suprimir a ativação induzida por ZIKV de genes de interferon tipo I”.
Assim, é possível que a participação do AXL na infecção por ZIKV esteja relacionada à
sua capacidade de regular negativamente a via IFNAR, potencializando a infecção viral
(CHRISTIAN; SONG; MING, 2019).
Para escapar e, até mesmo, antagonizar a resposta imune do hospedeiro, o ZIKV
pode ter passado por evolução em vários mecanismos. Um deles, por exemplo, estaria
relacionado à proteína viral NS5, cuja ação envolve ter como alvo a degradação
proteassomal do STAT2, levando à inibição da sinalização por IFN-I. Em meio a outras
modificações em proteínas não estruturais do vírus, tem-se, ainda, NS1 e NS4B, que
também inibem a expressão de IFN tipo I, impedindo a degradação de ambas (NS1 e
NS4B) e a supressão da capacidade de replicação viral. (OJHA et al., 2018).
Quando se fala em microcefalia, é necessário relembrar o processo de
embriogênese e desenvolvimento fetal para compreender o nível de suscetibilidade de
algumas estruturas e células durante a gestação. Dessa forma, na espécie humana a
placenta começa a ser formada 5 ou 6 dias após a fertilização, através da divisão de células
totipotentes do Blastocisto, que dão origem às células trofoblásticas e às células
embrionárias (ZANLUCA; NORONHA; SANTOS, 2018).
Os trofoblastos intermediarão as trocas materno-fetais e as células progenitoras se
diferenciarão em citotrofoblastos e, por fusão destes, em sinciotrofoblastos. Ambos se
posicionarão entre o sangue materno e os tecidos embrionários, constituindo uma placenta
primordial. Já na terceira semana gestacional, os sinciotrofoblastos formam a camada
mais externa, prolongando-se sobre as vilosidades e constituindo a interface entre o
sangue materno e fetal (Ibid).

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Já no 18º dia de gestação, surgem as células de Hofbauer, que se posicionam

abaixo do sinciotrofoblasto, adjacente aos capilares fetais, auxiliando na “angiogênese e
no desenvolvimento da placenta, secretando proteínas e atraindo fibroblastos
necessários”. Ademais, sabe-se que, fisiologicamente, o sinciotrofoblasto passa por um
constante processo de dano e reparo durante parte da gravidez, proporcionando, assim,
um canal para o transporte do vírus oriundo da mãe no espaço interviloso para as células
de Hofbauer (SIMONI et al., 2017).
O surgimento da placenta, em sua conformação final, ocorre na 12ª semana
gestacional, após intensas modificações locais até alcançar diferenciação máxima. Nesse
sentido, é este momento específico, que separa uma interface materno-fetal em
desenvolvimento e a barreira placentária propriamente dita, crucial para a compreensão
de manifestações clínicas mais ou menos graves em fetos expostos a patógenos. Assim,
a placenta é constituída de “sinciotrofoblastos, citotrofoblastos, tecidos conjuntivos e
endotélio capilar.” (ZANLUCA; NORONHA; SANTOS, 2018).
Estudos epidemiológicos demonstram que a microcefalia e outras doenças
cerebrais congênitas sérias costumam ocorrer quando a mãe é infectada pelo ZIKV nas
primeiras 12 semanas gestacionais (1º trimestre). Neste período, supõe-se que ocorre a
transmissão direta do vírus para o cérebro fetal, seguido de replicação viral neste tecido
(KLASE et al., 2016). Há ainda, a possibilidade de que, para ultrapassar a camada de
sinciotrofoblastos, o patógeno desencadeie um processo inflamatório (ZANLUCA;
NORONHA; SANTOS, 2018). Nesta situação, a infecção por ZIKV na placenta promove
injúrias à sua vascularização e à do feto, reduzindo a capacidade de seu desenvolvimento
(KLASE et al., 2016).
É válido destacar, dessa forma, que o desenvolvimento da placenta também
representa um fator indispensável para a ocorrência de microcefalia, uma vez que a sua
formação completamente funcional só ocorre ao final do primeiro trimestre gestacional,
sendo as células de Hofbauer, bem como as camadas de sinciotrofoblastos e
citotrofoblastos consideradas meios importantes para a compreensão da infecção
placentária e de facilitadoras da passagem do ZIKV para o feto (TABATA et al., 2018).
Nesse sentido, o estudo desenvolvido por XU et al. (2020), por exemplo, aponta
que as células placentárias transportam o vírus pela placenta até alcançar o feto. Por outro
lado, a redução na resistência elétrica transepitelial de trofoblastos demonstra
desequilíbrio nas junções apertadas da camada de sinciotrofoblasto, o que facilita a
invasão do ZIKV (MIRANDA et al., 2019).

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Em se tratando do comportamento neurotrópico do ZIKV durante surtos nas

Américas, tem-se a elaboração de uma hipótese que relaciona a presença de mutações em
cepas de ZIKV isoladas do surto no Brasil, as quais desempenharam importante papel no
aumento de casos de microcefalia. Foram observadas mutações em três proteínas não
estruturais: 3 na proteína NS1, que está relacionada à evasão imunológica; 1 na proteína
NS4B, relacionada à inibição da sinalização do Interferon tipo I; e 1 na proteína NS5, que
é responsável por mascarar o RNA viral do reconhecimento do hospedeiro (WEN;
SONG; MING, 2017).
A proteína NS5 do ZIKV “se liga ao ativador transcricional regulado por
interferon, STAT-2, resultando no silenciamento da sinalização mediada por interferon
tipo I e III”, o que pode intensificar a replicação viral em células humanas (Ibid). Por
outro lado, o fato de o IFN-I constituir uma resposta imune envolvida no desenvolvimento
da inflamação e da apoptose celular, também se considera que a sua regulação positiva
em CPN’s, causada pelo ZIKV, pode promover injúria cerebral e desencadear a apoptose
de neurônios (LIMA et al., 2019).
Os estudos desenvolvidos por LIANG et al. (2016) demonstram que as proteínas
virais NS4A e NS4B do ZIKV inibem a sinalização Akt-mTOR, que está envolvida na
neurogênese de CPN’s fetais. Do mesmo modo, tais proteínas também promovem a
autofagia dessas células. É importante ressaltar que a autofagia constitui uma importante
resposta imune que objetiva a manutenção da homeostase celular e conter a infecção por
patógenos. Em se tratando de ZIKV, assim como outros flavivírus, as vias de autofagia
são sequestradas em favor do ciclo de vida viral, desencadeando, assim, autofagia de
diversas células, incluindo as CPN’s (LIANG et al., 2016).
Assim, de modo a causar a microcefalia especificamente, o ZIKV precisa ou
perturbar o desenvolvimento do SN fetal ou infectar diretamente CPN’s. Nesse sentido,
é válido ressaltar que no primeiro trimestre gestacional a barreira placentária ainda está
em desenvolvimento, o que torna possível o acesso do ZIKV ao cérebro do feto. Da
mesma forma, ainda é possível que as células-alvo do ZIKV, como as progenitoras
neuronais, tenham sua frequência modificada ao longo do desenvolvimento embrionário,
o que explica a maior gravidade de danos neurais quando a infecção pelo ZIKV ocorre
durante o primeiro trimestre gestacional, período em que as células progenitoras neurais
são mais frequentes (KLASE et al., 2016).
Além disso, estudos com organoides desenvolvidos por DANG et al. (2016)
comprovaram que o ZIKV ativa o receptor TLR3, promovendo distúrbio na neurogênese

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e apoptose celular. Em resumo, a Figura 3 ilustra alguns dos caminhos percorridos pelo
ZIKV na célula e que constituem importantes mecanismos de fuga à resposta imune do
hospedeiro, estando envolvidos tanto na entrada do vírus no organismo como na infecção
da placenta e de CPN’s fetais.
Figura 3. Resumo da replicação viral e da ativação patogênica do ZIKV
Fonte: WEN; SONG; MING, 2017
Além do mais, há outras constatações pertinentes sobre a ação do ZIKV no cérebro

fetal. Estudos apontam que o ZIKV possui capacidade de se replicar no cérebro de
camundongo embrionário e interferir no ciclo celular, desencadear apoptose e prejudicar
a diferenciação neural, culminando no afinamento cortical e na microcefalia. Além disso,
alguns autores acreditam que o ZIKV reduz a formação de matéria cerebral ao interferir
na autofagia, na segregação de centrossomos e na estabilidade cromossomal, sendo o
dano nas funções mitóticas um importante mecanismo para a constituição da
teratogenicidade do ZIKV (WANG; LING, 2016).
Já estudos com modelos de cultura 3D demonstram que o ZIKV pode desencadear
a morte de células-tronco neurais humanas, participar da formação de neuroesferas, além
de interferir no crescimento de organoides. Há ainda fatores imunológicos e autoimunes
que podem contribuir para o dano cerebral, uma vez que o ZIKV pode desencadear um

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processo autoimune contra gangliosídeos presentes na matéria cinzenta e que influenciam

na “neurogênese, sinaptogênese, transmissão sináptica e proliferação celular”,
promovendo o desenvolvimento de complicações que prejudicam o desenvolvimento
cerebral do feto (Ibid).
Através da cultura de organoides de cérebro humano e de cultura de células
animais é possível afirmar que o ZIKV infecta e causa apoptose, preferencialmente de
Células Progenitoras Neurais (CPN’s), sendo essa apoptose um importante contribuinte
para o desenvolvimento da microcefalia e de outras anormalidades neuronais. Em adição,
a infecção da própria placenta e o dano resultante, somado à resposta imune
intraplacentária podem contribuir para a restrição do crescimento intrauterino ou auxiliar
no desenvolvimento de outras anormalidades fetais (PLATT; MINER, 2017).
Tomando como base a patogenia de outros agentes virais que causam doenças
congênitas, pode-se afirmar que o mecanismo patogênico está centrado em duas
possibilidades: ou o agente viral infecta a placenta e interfere no desenvolvimento fetal
ou ocorre a infecção de um tecido fetal específico, como SNC na Síndrome Congênita do
ZIKV. As hipóteses que norteiam o entendimento de como ocorre a neuropatogênese em
fetos pelo ZIKV centram-se nessas duas possibilidades (KLASE et al., 2016).
A infecção pelo ZIKV no tecido fetal pode levar à disseminação do vírus no feto
até alcançar o cérebro em desenvolvimento, assim como a infecção da placenta
propriamente dita pode alterar o desenvolvimento neuronal por meio do processo
inflamatório estabelecido (Ibid). Desse modo, estudos in vitro com CPN’s demonstram
que o ZIKV ultrapassa a barreira hematoencefálica fetal, o que pontua claramente a
possibilidade de infecção direta de Células Progenitoras Neurais pelo vírus (ALMONTI
et al., 2018).
Assim, a replicação viral e a sobrevivência do vírus “geralmente dependem da
cooptação da maquinaria intracelular do organismo hospedeiro e da evasão das respostas
imunes projetadas para detectar e suprimir patógenos exógenos.” (CHRISTIAN; SONG;
MING, 2019).
5 CONCLUSÕES
O desenvolvimento desta revisão sistemática foi embasado na busca de
esclarecimentos sobre os mecanismos envolvidos no desenvolvimento de microcefalia
em fetos cujas mães foram infectadas pelo ZIKV durante o período gestacional. A
necessidade desse entendimento surge em face de dados epidemiológicos importantes que

ISSN: 2525-8761
relatam a ocorrência de tal manifestação durante um surto de ZIKV no Brasil. Dessa

forma, os trabalhos selecionados representam um mapeamento dos estudos e
entendimentos já alcançados na compreensão desse fenômeno.
A ocorrência de microcefalia em fetos cujas mães foram infectadas durante a
gravidez por ZIKV apontam uma série de fatores virais e do hospedeiro que contribuem
de alguma forma para o distúrbio no desenvolvimento cerebral fetal. Nesse sentido, vários
estudos realçaram a importância de alguns receptores celulares, não como indispensáveis
para a entrada do vírus, mas como potencializadores da resposta imune do hospedeiro.
Da mesma forma, algumas proteínas virais agem intracelularmente destruindo
importante conexões de sinalização da resposta imune do hospedeiro, bem como
sequestrando vias de excreção celular para se replicar e propagar novos vírus dentro do
organismo. Por último, mas não menos importante, o primeiro trimestre gestacional
representa um período de grande suscetibilidade para infecção placentária e congênita por
ZIKV.
Por fim, o estudo aqui realizado demonstra a importância dos esforços científicos
para o entendimento do curso fisiopatogênico de diversas doenças, evidenciando que,
mesmo em um curto período de tempo, é possível avançar de forma significativa na
compreensão de uma doença. Assim, não é difícil visualizar a importância da comunidade
científica ao observarmos a conjuntura pandêmica em que o mundo se encontra com a
COVID-19 e os avanços já alcançados na busca de uma vacina.

ISSN: 2525-8761
REFERÊNCIAS
ALIMONTI, Judie B. et al. Zika virus crosses an in vitro human blood brain barrier
model. Fluids and Barriers of the CNS, v. 15, n. 1, p. 1-9, 2018.
ANS. BRASIL. Agência Nacional de Saúde Suplementar. Vírus zika: Diagnóstico.

GGRAS/DIPRO. Março de 2016.
BOLETIM EPIDEMIOLÓGICO. Brasília: Secretaria de Vigilância em Saúde, v. 51, n.

19, 07 maio 2020, 12 p.
BRASIL. Ministério da Saúde (MS). Secretaria de Atenção à Saúde. Protocolo de

atenção à saúde e resposta à ocorrência de microcefalia relacionada à infecção pelo
vírus Zika. Brasília, 2016.
BRITT, William J. Adverse outcomes of pregnancy-associated Zika virus infection. In:

Seminars in perinatology. WB Saunders, 2018. p. 155-167.
CHRISTIAN, Kimberly M.; SONG, Hongjun; MING, Guo-li. Pathophysiology and

mechanisms of Zika virus infection in the nervous system. Annual review of
neuroscience, v. 42, p. 249-269, 2019.
COX, B. D.; STANTON, R. A.; SCHINAZI, R. F. Predicting Zika virus structural

biology: Challenges and opportunities for intervention. Antiviral Chemistry and
Chemotherapy, v. 24, n. 3-4, p. 118-126, 2015.
CUNHA, R. V. da et al. ZIKA: abordagem clínica na atenção básica. Brasil: UFMS,

2016.
DA SILVA, E. et al. Zika vírus: fatores evolutivos determinantes para sua epidemia e
patogenia. Revista Saúde Integrada, v. 10, n. 19, p. 51-59, 2017.
DANG, Jason et al. Zika virus depletes neural progenitors in human cerebral organoids
through activation of the innate immune receptor TLR3. Cell stem cell, v. 19, n. 2, p.
258-265, 2016.
ESTRELA, J. F; FERREIRA, M. C. E. S. B. Estrutura e patogênese das principais

arboviroses humanas no Brasil. UNICEUB. Brasília. 2017.
FANTINATO, F. F. S. T. et al. Descrição dos primeiros casos de febre pelo vírus Zika
investigados em municípios da região Nordeste do Brasil, 2015. Epidemiologia e
Serviços de Saúde, v. 25, p. 683-690, 2016.
FERRARIS, Pauline et al. Zika virus differentially infects human neural progenitor cells
according to their state of differentiation and dysregulates neurogenesis through the
Notch pathway. Emerging microbes & infections, v. 8, n. 1, p. 1003-1016, 2019.
HAMAD, G. B. N. Z.; SOUZA, K. V. Síndrome congênita do zika vírus: conhecimento

e forma da comunicação do diagnóstico. Texto & Contexto Enfermagem, v. 29:
e20180517, 2020.

ISSN: 2525-8761
KLASE, Zachary A. et al. Zika fetal neuropathogenesis: etiology of a viral

syndrome. PLoS neglected tropical diseases, v. 10, n. 8, p. e0004877, 2016.
LAWRENCE, Jennifer H. et al. An investigation into the immune response of cultured

neural rat cells following Zika virus infection. Journal of neuroimmunology, v. 332, p.
73-77, 2019.
LIANG, Qiming et al. Zika virus NS4A and NS4B proteins deregulate Akt-mTOR
signaling in human fetal neural stem cells to inhibit neurogenesis and induce autophagy.
Cell stem cell, v. 19, n. 5, p. 663-671, 2016.
LIMA, Morganna Costa et al. The transcriptional and protein profile from human infected
neuroprogenitor cells is strongly correlated to Zika virus microcephaly cytokines
phenotype evidencing a persistent inflammation in the CNS. Frontiers in immunology,
v. 10, p. 1928, 2019.
LUZ, K. G; SANTOS, G. I. V; VIEIRA, R. M. Febre pelo vírus Zika. Epidemiol Serv

Saúde, Brasília, v. 24, n. 4, p. 785-788, out-dez 2015.
MARTINEZ VIEDMA, Maria del Pilar; PICKETT, Brett E. Characterizing the Different
Effects of Zika Virus Infection in Placenta and Microglia Cells. Viruses, v. 10, n. 11, p.
649, 2018.
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Microcefalia: causas, sintomas, tratamento e prevenção.

2019. Disponível em: <https://www.saude.gov.br/saude-de-a-z/microcefalia>. Acesso
em 27 de mai de 2020.
MIRANDA, Jael et al. Syncytiotrophoblast of Placentae from Women with Zika Virus
Infection Has Altered Tight Junction Protein Expression and Increased Paracellular
Permeability. Cells, v. 8, n. 10, p. 1174, 2019.
NATAL, D. Biotecologia do Aedes aegypti. Biológico. v. 64, n. 2, p. 205-207, jul-dez

2002.
NORONHA, Lucia de et al. O vírus Zika danifica a barreira placentária humana e

apresenta neurotropismo fetal acentuado. Mem. Inst. Oswaldo Cruz , Rio de Janeiro, v.
111, n. 5, pág. 287-293, maio de 2016.
NUNES, M. L. et al. Microcefalia e vírus Zika: um olhar clínico e epidemiológico do

surto em vigência no Brasil. J. Pediatr, Rio de Janeiro, v. 92, n. 3, p. 230-240, jun 2016.
OJHA, Chet Raj et al. Complementary mechanisms potentially involved in the pathology
of Zika virus. Frontiers in immunology, v. 9, p. 2340, 2018.
PINTO JUNIOR, V. L. et al. Vírus Zika: revisão para clínicos. Acta Med Port, v. 28, n.
6, p. 760-765, nov-dez 2015.
PLATT, Derek J.; MINER, Jonathan J. Consequences of congenital Zika virus infection.
Current opinion in virology, v. 27, p. 1-7, 2017.

ISSN: 2525-8761
QUEIROZ, S. M. S. Estratégias e práticas de combate ao surto do Zika vírus: uma

revisão integrativa. São Francisco do Conde-BA. 2020.
RIBEIRO, B. N. F. et al. Síndrome congênita pelo vírus Zika e achados de neuroimagem:

o que sabemos até o momento? Radiologia Brasileira, v. 50, n. 5, p. 314-322, 2017.
ROTHAN, Hussin A. et al. Zika virus and the metabolism of neuronal cells. Molecular
neurobiology, v. 56, n. 4, p. 2551-2557, 2019.
SCHRAM, P. C. F. Zika virus and public health. J Hum Growth Dev, v. 26, n. 1, p. 7-
8, 2016.
SIMONI, Michael K. et al. Zika virus infection of Hofbauer cells. American journal of
reproductive immunology, v. 77, n. 2, p. e12613, 2017.
TABATA, Takako et al. Zika virus replicates in proliferating cells in explants from first-
trimester human placentas, potential sites for dissemination of infection. The Journal of
infectious diseases, v. 217, n. 8, p. 1202-1213, 2018.
VASCONCELOS, P. F. C. Doença pelo vírus Zika: um novo problema emergente nas

Américas? Revista Pan-Amazônica de Saúde, Ananindeua, v. 6, n. 2, p. 9-10, jun. 2015.
WEN, Zhexing; SONG, Hongjun; MING, Guo-li. How does Zika virus cause
microcephaly?. Genes & development, v. 31, n. 9, p. 849-861, 2017.
XU, Pei et al. Role of microglia in the dissemination of Zika virus from mother to fetal
brain. PLoS neglected tropical diseases, v. 14, n. 7, p. e0008413, 2020.
ZANLUCA, Camila; NORONHA, Lucia de; SANTOS, Claudia Nunes Duarte dos.
Maternal-fetal transmission of the zika virus: An intriguing interplay. Tissue Barriers,
v. 6, n. 1, p. e1402143, 2018.
ZHANG, Zhong-Wei; LI, Zi-Lin; YUAN, Shu. The role of secretory autophagy in Zika
virus transfer through the placental barrier. Frontiers in cellular and infection
microbiology, v. 6, p. 206, 2017.

Aline Ribeiro Silva

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Brazilian Journal of Development 121973

Mecanismos Fisiopatológicos relacionados à microcefalia causada pelo

Pathophysiological mechanisms related to microcephaly caused by the

Recebimento dos originais: 12/11/2021

Aline Ribeiro Silva

Janete Santos da Silva

Arnaldo Jorge Martins Filho

Palavras-chave: vírus Zika, fisiopatologia, microcefalia.

Brazilian Journal of Development, Curitiba, v.7, n.12, p.121973-121990 dec. 2021

Keywords: Zika virus, physiopathology, microcephaly

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temperado (PINTO JUNIOR et al., 2015). O Aedes aegypti constitui em um mosquito

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desvios-padrão é estabelecida como microcefalia grave (MINISTÉRIO DA SAÚDE,

Tabela 1. Casos prováveis de infecção por Vírus Zika registrados no período da SE 1 a 17

Assim, a microcefalia causada pela infecção congênita por ZIKV demonstra

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Figura 1. Exames utilizados para diagnóstico no curso natural da doença

Fonte: CUNHA, 2016

No que diz respeito ao tratamento para ZIKV, este é realizado embasando-se

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Figura 2. Organograma relatando as fases de seleção dos estudos

Os trabalhos selecionados obedeceram aos critérios de elegibilidade, sendo

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Dessa forma, os artigos selecionados englobaram estudos de revisão, bem como

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Já no 18º dia de gestação, surgem as células de Hofbauer, que se posicionam

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Em se tratando do comportamento neurotrópico do ZIKV durante surtos nas

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Figura 3. Resumo da replicação viral e da ativação patogênica do ZIKV

Fonte: WEN; SONG; MING, 2017

Além do mais, há outras constatações pertinentes sobre a ação do ZIKV no cérebro

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processo autoimune contra gangliosídeos presentes na matéria cinzenta e que influenciam

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relatam a ocorrência de tal manifestação durante um surto de ZIKV no Brasil. Dessa

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ANS. BRASIL. Agência Nacional de Saúde Suplementar. Vírus zika: Diagnóstico.

BOLETIM EPIDEMIOLÓGICO. Brasília: Secretaria de Vigilância em Saúde, v. 51, n.

BRASIL. Ministério da Saúde (MS). Secretaria de Atenção à Saúde. Protocolo de

BRITT, William J. Adverse outcomes of pregnancy-associated Zika virus infection. In:

CHRISTIAN, Kimberly M.; SONG, Hongjun; MING, Guo-li. Pathophysiology and

COX, B. D.; STANTON, R. A.; SCHINAZI, R. F. Predicting Zika virus structural

CUNHA, R. V. da et al. ZIKA: abordagem clínica na atenção básica. Brasil: UFMS,

ESTRELA, J. F; FERREIRA, M. C. E. S. B. Estrutura e patogênese das principais

HAMAD, G. B. N. Z.; SOUZA, K. V. Síndrome congênita do zika vírus: conhecimento

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KLASE, Zachary A. et al. Zika fetal neuropathogenesis: etiology of a viral

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LUZ, K. G; SANTOS, G. I. V; VIEIRA, R. M. Febre pelo vírus Zika. Epidemiol Serv

MINISTÉRIO DA SAÚDE. Microcefalia: causas, sintomas, tratamento e prevenção.

NATAL, D. Biotecologia do Aedes aegypti. Biológico. v. 64, n. 2, p. 205-207, jul-dez

NORONHA, Lucia de et al. O vírus Zika danifica a barreira placentária humana e

NUNES, M. L. et al. Microcefalia e vírus Zika: um olhar clínico e epidemiológico do

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QUEIROZ, S. M. S. Estratégias e práticas de combate ao surto do Zika vírus: uma

RIBEIRO, B. N. F. et al. Síndrome congênita pelo vírus Zika e achados de neuroimagem:

VASCONCELOS, P. F. C. Doença pelo vírus Zika: um novo problema emergente nas

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