23/04/2020

Universidade Estadual de Campinas

UNICAMP

FUNDAMENTOS DE QUÍMICA
BIOINORGÂNICA E MEDICINAL:
Cobre, Ferro e Zinco em meio
biológico
Prof. Dr. Pedro Paulo Corbi
Laboratório de Pesquisas em Química Bioinorgânica e Medicinal
Instituto de Química - UNICAMP

Campinas, 23 de abril de 2020

Universidade Estadual de Campinas

UNICAMP
Até aqui
1. Breve histórico sobre Farmacologia e conceitualização.
2. Definições sobre Química Bioinorgânica.
3. Aspectos gerais sobre a composição do corpo humano: íons metálicos em sistemas
biológicos.
 Aspectos fisiológicos;
 Aspectos patológicos;
 Principais fontes.
4. Uso de metais medicina: considerações iniciais.
 Planejamento, síntese e aplicações de metais como platina, ouro e prata no
tratamento de doenças.
 Mecanismos de ação de metalofármacos: infecções bacterianas e virais e outras
doenças como o câncer.
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Cobre, Zinco e Ferro em meio biológico

Universidade Estadual de Campinas

UNICAMP

Greenwood, N. N.; Earnshaw, A.; Chemistry of the elements, 3a ed., Pergamon Press Ltda., 1986, 1541 p.

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Universidade Estadual de Campinas

UNICAMP

Quantidades ideais de elementos no organismo humano

Cobre: Aspectos Gerais

Encontrado na natureza principalmente na

forma de sulfetos, óxidos ou carbonatos.
O cobre é encontrado também como
CuFeS2, (50% do total de cobre).
http://www.quimlab.com.br/guiadoselementos/cobre.htm

“Estimates of the earliest use of

copper vary, but 5000 BC is not
unreasonable. By about 3500 BC it
was being obtained in the Middle
East … and by 3000 BC the
advantages of adding tin in order
to produce the harder bronze was
appreciated in India, Mesopotamia
and Greece… Copper has
continued to be one of most
important metals”.

N. N. GREENWOOD and A. EARNSHAW

Chemistry of the Elements Second Edition, 1997 6

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Cobre: Aspectos Gerais

APLICAÇÕES
ENGENHARIA: linhas de
transmissão, cabos elétricos.
http://www.quimlab.com.br/guiadoselementos/cobre.htm
Preparação de ligas
cobre/estanho (bronze).

AGRICULTURA: Na forma de
CuSO4·5H2O é usado como inseticida. https://www.infoteca.cnptia.
embrapa.br/bitstream/doc/2
42170/1/FOL200837.pdf

MEDICINA: Preparação de fármacos

antibacterianos e antitumorais. Casiopeínas®

Bravo-Gómez, M. E et al. Polyhedron 102 (2015) 530–538

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Cobre: Aspectos Gerais

Cobre em meio biológico:

Plasma sanguíneo

enzimas Corpo eritrócitos

humano

Fluídos digestivos
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Cobre: Aspectos Gerais

Principais fontes:

Presente em
carnes, frutos do
mar, cereais e
nozes

Cobre: Aspectos Gerais

Enzimas de cobre
zinco
Superóxido dismutase
SOD
cobre

Cobre - diretamente envolvido nas

reações de catálise.

Zinco- tem função estrutural

Rumfeldt, J A O et al. J. Mol. Biol. (2009) 385, 278–298

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Cobre: Aspectos Gerais

Outros exemplos

Tirosinase: Síntese de melanina

A melanogênese ocorre nos melanócitos,

que são encontrados na camada basal da
epiderme. A tirosinase é a enzima que
controla a melanogênese

Ceruloplasmina
95% do cobre
presente no plasma

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Cobre: Aspectos Gerais

Doenças relacionadas ao acúmulo de cobre no organismo

Doença de Wilson: acúmulo de cobre nos tecidos.

Alterações hepáticas (dilatação do fígado);

Alterações na coloração da pele (pele amarelada);

Tremores musculares;

Anéis de Kayser-Fleischer. Tratamento: agentes quelantes

Moreira, D. M. et al. Arq Bras Oftalmol 2001;64:589-93

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Cobre: Aspectos Gerais

Uso de cobre na preparação de metalofármacos

Casiopeínas: agentes anticâncer

Bravo-Gómez, M. E et al. Polyhedron 102 (2015) 530–538

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Cobre: Aspectos Gerais

Agentes anticâncer: interações com DNA

Barra, C.V.; Netto, A.V.G. Rev. Virtual Quim. 7 (2015) 1998-2016 14

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Cobre: Aspectos Gerais

Complexos metálicos como agentes antibacterianos:

mecanismos de ação

Morfologia e estrutura bacteriana

Cromossomo bacteriano: única molécula longa,

Contínua e arranjada de forma circular - DNA.
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Cobre: Aspectos Gerais

Complexos metálicos como agentes antibacterianos:

mecanismos de ação

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Cobre: Aspectos Gerais

Agentes antimicrobianos
Sulfonamidas
Atividades
antimicrobianas e
antiinflamatórias

Cu(II)-SMZ
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L.M. Yamamoto et al. / Polyhedron 138 (2017) 168–176

Cobre: Aspectos Gerais

Agentes antimicrobianos Nanofios de cobre

“Sixteen clinical strains of E. faecalis isolated
from persistent endodontic infections from a
human root canal were used in the study”

Figure 7. (A) Comparison of volumes of green and red areas of

sample I irrigated with Cu-NWs for 2 minutes. (B) Comparison of
volumes of green and red areas of sample J irrigated with Cu-NWs
for 6 minutes. (C) Comparison of volumes of green and red areas of
sample K irrigated with Cu-NWs for 10 minutes. (D) Live/dead ratios
of samples irrigated with NPCu at 2 min (I), 6 min (J) and 10 min (K).
G. Sánchez-Sanhueza et al. J. Nanosci. Nanotechnol. 18, 4507–4514, 2018 18

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Ferro: aspectos gerais

O ferro é o quarto elemento mais abundante

na crosta da Terra.
O minério mais comum contendo ferro é a
hematita - Fe2O3, mas ferro é encontrado
amplamente distribuído em outros minerais
como magnetita Fe3O4.
“The triad Fe, Ru and Os is dominated
…by the immense importance of iron.
This element has been known since
prehistoric times and no other metal
has played a more important role in
man’s material progress…It seems
that iron was first smelted in the third
millennium BC… only around 1200 BC
that the knowledge was dispersed and
the Iron Age began”.

N. N. GREENWOOD and A. EARNSHAW

Chemistry of the Elements Second Edition, 1997
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Cobre: Aspectos Gerais

APLICAÇÕES
Indústria Automobilística,
náutica, bélica e construção civil.
http://www.quimlab.com.br/guiadoselementos/cobre.htm

Em sistemas biológicos
Associado a um grupo heme:

hemoglobina / mioglobina: transporte

e armazenamento de O2
Citocromos: Hemeproteínas
responsáveis pela geração de ATP
por meio de transporte de elétrons. hemoglobina
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Ferro: aspectos gerais

 O ferro é um elemento essencial para todas as formas de

vida.
 O ser humano médio (~70 Kg) contém cerca de 4 gramas de
ferro. Grande parte está na hemoglobina, no sangue.

Dose diária recomendada

Lactente Criança Adulto Gestante

Ferro
0,27-9 6-9 14 27
mg/dia

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Ferro: aspectos gerais

Principais fontes:

Presente em
carnes, frutas
e verduras

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Ferro: aspectos gerais

Absorção intestinal

• DMT-1: proteína transportadora de Fe2+

• HCP-1: proteína transportadora do grupo
Heme. No interior da célula, o ferro é
liberado da protoporfirina pela enzima
hemeoxigenase.
• Armazenamento na forma de ferritina ou
liberado do enterócito para o sangue.
• FPT principal exportador do ferro da
célula para o plasma.
• Hefaestina: oxidação do Fe2+ para Fe3+ .
• Transferrina: transporte de Fe3+.

Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2008;30(5):390-39723

Ferro: aspectos gerais

Principais proteínas contendo

ferro no organismo humano

Mioglobina Hemoglobina

Reação reversível de ligação ao O2

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Ferro: aspectos gerais

Mioglobina

• Abundante nos tecidos

musculares dos vertebrados.

• Principal função: armazenar O2.

• Proteína monomérica.

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Ferro: aspectos gerais

Mioglobina

• Grupo prostético Heme

• Porfirina é uma unidade
especializada com quatro anéis
pirrólicos. Pode ser ancorada
na proteína através de ligações
covalentes do anel pirrólico ou
pelas posições axiais.

• Ferro: geometria octaédrica do tipo ML6 (Fe2+)

• Posição axial: Molécula de O2

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Ferro: aspectos gerais

Estados estruturais da hemoglobina

Análise por difração de raios X: estado R (relaxado) e T (tenso) da
hemoglobina.

• Deoxi-hemoglobina (estado T): Ferro está entre 0,36 e 0,55 Å

fora do plano do anel porfirínico.

• Oxi-hemoglobina (estado R): Ferro se move ±0,12 Å para o

plano quando se liga ao O2.

A ligação do O2 à subunidade T desencadeia

uma mudança conformacional
para o estado R.
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Ferro: aspectos gerais

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Ferro: aspectos gerais

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Ferro: aspectos gerais

dx2–y2 dz2 dx2–y2 dz2

Fe(II): 3d 6 4s0 Fe(III): 3d 5 4s0

dxy dxz dyz dxy dxz dyz

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Ferro: aspectos gerais

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Ferro: aspectos gerais

Anemia por deficiência de ferro

• 30 a 50% de anemias em crianças e outros grupos é causada

pela deficiência em ferro.

Miller, J. L. Iron Deficiency Anemia: A Common and Curable Disease. Cold Spring Harb Perspect Med, 3 (2013)33
1-13

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Ferro: aspectos gerais

Hemocromatose

É o acúmulo excessivo de ferro no corpo pelo aumento na absorção deste

elemento pelo trato digestivo.

Tratamento: desferroxamina
Tratamento de intoxicação aguda por ferro.
A desferroxamina (DFO) forma complexos
predominantemente com Fe3+.

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Ferro: aspectos gerais

Deficiência de Fe materno-fetal

1200 mg de Fe desde a concepção até o nascimento

Demandas de ferro
fetais são Deficiência de ferro em
supridas através de mulheres grávidas serão
glóbulos passadas ​para
vermelhos da mãe. o bebê.

Ingestão de ferro e armazenamento na mãe deve satisfazer o

desenvolvimento fetal e a perda de sangue no momento do parto.

Miller, J. L. Iron Deficiency Anemia: A Common and Curable Disease. Cold Spring Harb Perspect Med, 3 (2013)35
1-13

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Ferro: aspectos gerais

Tratamento: alimentação e suplementos

Exemplo: Folifer
Ferro Aminoácido Quelato + Ácido Fólico

Indicado para o tratamento de :

- anemia ferropriva devido a subnutrição e/ou carências alimentares
- anemia ferropriva da gravidez e da lactação;
- anemia por hemorragias agudas ou crônicas;
- síndromes ferropênicas latentes e moderadas, atuando com profilaxia.

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Ferro: aspectos gerais

Uso de Ferro em medicina: anti-hipertensivo

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Zinco: aspectos gerais

Os principais minérios de zinco são ZnS

(blenda de zinco) e o carbonato de zinco,
ZnCO3.

“China, the largest producer

“…it was used to make brass (an alloy of and consumer country of zinc,
zinc and copper) and zinc compounds. It is
believed that the Romans, Greeks, and the was responsible for 39.30%
entire western world knew how to produce and 45.59% of the total
brass, which was used as early as 8000 primary zinc production and
B.C. The discovery of pure metallic zinc is consumption worldwide in
credited to the German chemist, Andreas
Marggraf, who isolated the element in 1764. 2013”.
Qi, C. et al. Journal of Cleaner Production 156 (2017)
However, metallic zinc and zinc oxide were 451-458.
produced in India sometime between the
11th and 14th centuries and in China in the
17th century.

E. Abkhoshk et al. Hydrometallurgy 149 (2014) 153–167. 38

Zinco: aspectos gerais

Principais países produtores

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Zinco: aspectos gerais

Principais fontes Absorção, biodistribuição e excreção

http://www.mundoboaforma.com.br/20-alimentos-ricos-em-zinco/

Funções principais:
Romualdo, R. G. Efeitos da Deficiência ou Suplementação de Zinco sobre hepatocarcinogênese química em camundongos.
Cofatores enzimáticos Dissertação de Mestrado UNESP Botucatu. 2016;

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Bibliografia Geral

D. F. Shriver, P. W. Atkins, T. L. Overton, J. P. Rourke, M. T. Weller, F. A. Armstrong, Inorganic

Chemistry, 4th Ed. Oxford University Press, Oxford, 2006.
2. H.-B. Kraatz, N. Metzler-Nolte (Eds.), Concepts and Models in Bioinorganic Chemistry.
Wiley-VCH, Weinheim, 2006.
3. B. K. Keppler, Metal complexes in cancer chemotherapy. Weinheim. VCH
Verlagsgesellschaft, 1993.
4. H. Sigel (Ed.), Metal Ions in Biological Systems - biological action of metal ions (vol.6).
Marcel Dekker, New York, 1976.
5. S. J. Lippard, J. M. Berg, Principles of Bioinorganic Chemistry. Mill Valley: Univ.
Science Books, 1994.
6. H. E. Beraldo, A Química Inorgânica na terapia do câncer. Cadernos temáticos de
Química Nova na Escola, 6, 13-18, 2005

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