Nihms 1527238

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aut
Ma
do
autor Acesso Público HHS
Manuscrito do autor
Biol Psiquiatria
Publicado na forma final editada como:
. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 15 de setembro.
Biol Psiquiatria . 15 de setembro de 2019; 86(6): 410–420. doi:10.1016/j.biopsych.2019.04.011.
Neurobiologia da Resiliência: Interface entre Mente e Corpo
Flurin Cathomas1, James W. Murrough1,3, Eric J. Nestler1, Ming-Hu Han1,2, Scott J.

Russo1,*
1Departamento de Neurociências, Centro de Neurociências Afetivas e Friedman Brain Institute,

Escola de Medicina Icahn em Mount Sinai, Nova York, NY, 10029
2Departamento de Ciências Farmacológicas, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Nova York,
NY 10029
Autor
do
3Programa de Transtornos de Humor e Ansiedade, Departamento de Psiquiatria, Icahn School of Medicine em
Monte Sinai, EUA; Departamento de Neurociências, Icahn School of Medicine em Mount Sinai, New
Iorque, Nova Iorque, 10029
Abstrato
Os distúrbios neuropsiquiátricos relacionados ao estresse, como o transtorno depressivo maior e o transtorno

de estresse pós-traumático, geram enormes consequências socioeconômicas e individuais. A resiliência, o
processo de adaptação face à adversidade, é um conceito importante que permite à área compreender as diferenças
individuais nas respostas ao stress, com a esperança de aproveitar esta informação para o desenvolvimento de novas
terapêuticas que imitem os mecanismos naturais de resiliência do corpo.
Esta revisão fornece uma atualização sobre o estado atual da pesquisa dos mecanismos neurobiológicos de resiliência
ao estresse. Nós nos concentramos nas adaptações fisiológicas e transcricionais de circuitos cerebrais específicos,
do
no papel dos fatores celulares e humorais do sistema imunológico, na microbiota intestinal e nas mudanças na
interface entre o cérebro e a periferia, a barreira hematoencefálica. Propomos ver a resiliência como um processo
que requer a integração de múltiplos sistemas centrais e periféricos e que a elucidação dos mecanismos
neurobiológicos subjacentes acabará por levar a novas opções terapêuticas.
Palavras-chave
estresse; resiliência; transtorno depressivo maior (TDM); transtorno de estresse pós-traumático (TEPT);
circuito de recompensa mesolímbico; inflamação; microbiota intestinal; barreira hematoencefalica
Introdução
O stress psicossocial faz parte da nossa vida quotidiana – por exemplo, sofrer bullying na escola ou no
trabalho ou a perda recente de um familiar próximo – e muitas pessoas sofrem abuso físico ou sexual. Isso é
*Autor correspondente: Scott J. Russo, Departamento de Neurociência, Centro de Neurociência Afetiva e Friedman Brain Institute, Icahn School of
Medicine at Mount Sinai, 1425 Madison Ave., Nova York, NY, 10029. (scott.russo@mssm. edu).
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Autor
do no entanto, também é intuitivo que as reações individuais a eventos traumáticos semelhantes podem
ser muito diferentes. Estas variam desde perturbações mentais incapacitantes para toda a vida até reações
de stress agudo relativamente moderadas ou mesmo um efeito fortalecedor que protege a pessoa de
traumas futuros. O tema da presente revisão é a resiliência ao estresse, aqui definida com base
na American Psychological Association como “o processo de boa adaptação diante da adversidade,
trauma, tragédia, ameaças ou fontes significativas de estresse” (1).
Nosso objetivo é fornecer uma atualização sobre o estado atual da pesquisa dos mecanismos
neurobiológicos de resiliência ao estresse, com foco na literatura que investigou especificamente a
resiliência em modelos pré-clínicos de roedores relevantes para transtorno depressivo maior (TDM) e
transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). ).
Estresse, resiliência e o eixo HPA:
Uma reação adequada do organismo às ameaças agudas é um mecanismo crucial para a

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adaptação às mudanças ambientais que ocorrem em diferentes estágios de desenvolvimento ao longo
do
da vida. O sistema nervoso autônomo e o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) desempenham um
papel fundamental na orquestração da reação do corpo às ameaças (2). Em caso de perigo, o
hipotálamo secreta o hormônio liberador de corticotropina, que, por meio do hormônio
hipofisário adrenocorticotropina, induz a produção de cortisol pelo córtex adrenal. A ativação
paralela do sistema nervoso simpático leva a efeitos em vários órgãos periféricos, incluindo a liberação
de epinefrina da medula adrenal. Estas respostas medeiam a necessária reação aguda de “lutar ou
fugir” (3) (4). Por outro lado, o estresse de natureza extrema ou de duração prolongada está entre os fatores
de risco mais importantes para muitas doenças, incluindo distúrbios neuropsiquiátricos como TDM e TEPT
(5) (6). Uma conceituação informativa desse continuum entre estresse adaptativo e
desadaptativo foi introduzida com os termos alostase e carga alostática. Embora a alostase se refira aos
processos adaptativos que mantêm a homeostase, o termo carga alostática descreve a carga cumulativa
de adaptações que resulta quando os sistemas envolvidos não conseguem desligar após o estressor
do
ter diminuído ou quando esses sistemas não respondem adequadamente (7) (8) .
As respostas a factores de stress semelhantes são notavelmente distintas entre os indivíduos, e

a primeira atenção científica dada à resiliência como um fenómeno de adaptação no contexto de risco ou
adversidade ocorreu na década de 1970 (9). Rapidamente se estabeleceu que a resiliência é um fenómeno
comum e não um processo extraordinário (10). Ao longo dos anos, vários factores têm sido associados à
resiliência, incluindo uma forte rede de apoio social, bem como características comportamentais
intrínsecas, como o optimismo (11) (12). As estratégias individuais de enfrentamento (13) são
particularmente relevantes para a resiliência e podem ser classificadas em duas categorias. 1) As respostas
ativas de enfrentamento são esforços intencionais do sujeito que visam minimizar os danos
físicos, psicológicos ou sociais de um estressor e estão associadas ao controle real ou percebido
sobre o estressor (14). Considera-se que tal enfrentamento leva a mudanças que facilitam uma resposta
adaptativa e resiliente (14). 2) O enfrentamento passivo, por outro lado, inclui mecanismos como evitação
ou desamparo e está associado ao aumento da vulnerabilidade (15) (16).
Biol Psiquiatria . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 15 de setembro.

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Ma Modelos de suscetibilidade e resiliência de roedores:
Os mecanismos neurobiológicos subjacentes à resiliência têm sido difíceis de descobrir, principalmente porque é
Autor
do
impossível criar adversidades significativas em humanos em ambientes experimentais controlados e a
exploração de mecanismos moleculares e de circuitos cerebrais em humanos permanece limitada. Ao longo da
última década, avanços em modelos pré-clínicos de estresse em animais que revelam diferenças individuais
na reatividade ao estresse permitiram a caracterização neurobiológica detalhada dos mecanismos precisos de
vulnerabilidade ao estresse versus resiliência (14) (17).
Um dos primeiros modelos animais demonstrados para separar fenótipos suscetíveis e resilientes é o desamparo
aprendido (LH) (18) (19). No entanto, existem deficiências consideráveis na validade do procedimento de LH para
comportamentos semelhantes à depressão, incluindo o facto de os comportamentos semelhantes à depressão
durarem apenas alguns dias e, em algumas estirpes, a administração aguda de um antidepressivo é suficiente
para reverter o comportamento do LH (19). Além disso, Nasca et al. mostraram diferenças individuais na
resposta tanto ao estresse crônico imprevisível quanto ao estresse por restrição, com alguns ratos exibindo
resiliência ao desenvolvimento de comportamentos relacionados à depressão e à ansiedade (20).
do
autor
Outro modelo de estresse em roedores amplamente utilizado, que distingue fenótipos suscetíveis e resilientes
com maior validade etiológica, é o estresse de derrota social repetida (RSDS) (21)
(17). Durante um período de geralmente dez dias, um rato ou camundongo é repetidamente subordinado
por um animal dominante; por exemplo, um rato C57BL6 é derrotado por um rato CD1 maior e mais agressivo
(22) (23). É importante ressaltar que, apesar de sofrerem o mesmo estresse, camundongos e ratos individuais
(mesmo de linhagens endogâmicas) apresentam comportamentos diferentes. Enquanto camundongos
suscetíveis são caracterizados por alterações em comportamentos com alta validade aparente para TDM,
como evitação social e anedonia (medida pelas preferências de uma solução com sabor doce em vez de
água), camundongos resilientes não apresentam essas mudanças e apresentam comportamentos semelhantes
aos camundongos controle (24). Até recentemente, uma grande limitação deste modelo era que, principalmente
porque a agressão inata dos machos em relação aos camundongos fêmeas é limitada, ele só poderia ser aplicado
do
em camundongos C57BL6 machos (25), embora a derrota social feminina tenha sido validada em uma espécie
diferente de camundongo (25). 26). De uma perspectiva translacional, pacientes do sexo masculino e
feminino diferem não apenas na prevalência de transtornos neuropsiquiátricos relacionados ao estresse, mas
também nas suas apresentações clínicas (27) (28). Portanto, é um grande avanço recente que dois modelos de
et al.
camundongos fêmeas, ambos baseados no paradigma do estresse de derrota, tenham sido desenvolvidos para
camundongos C57BL6: Harris propôs um modelo, no qual a urina masculina é aplicada às fêmeas para induzir os machos CD1 a atacá-las ( 29).
Outro paradigma utiliza uma abordagem DREADD (receptores de designer ativados exclusivamente por drogas
de designer), onde a indução de agressão em camundongos CD1 machos contra camundongos C57BL6 fêmeas é
alcançada pela ativação do hipotálamo ventromedial (30). Semelhante à derrota social nos machos, ambos
os modelos de estresse levam a diferentes respostas ao estresse, sendo algumas fêmeas suscetíveis e outras
resilientes (29) (30). Esses modelos fornecerão ferramentas importantes para elucidar ainda mais os mecanismos
neurobiológicos subjacentes às diferenças e semelhanças específicas do sexo nas respostas ao estresse
relevantes para os transtornos afetivos (ver (31) para revisão).
Dado que as adversidades vividas na infância e durante a adolescência podem impactar profundamente as
trajetórias individuais, os modelos animais de estresse no início da vida são de grande importância (32).
Existem vários paradigmas estabelecidos de estresse no início da vida em roedores, sendo a separação
materna e a redução do material da cama os mais comumente usados (33). Curiosamente, a relação entre a
extensão da exposição ao stress e a resposta ao stress não é linear. Embora não/baixo e

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Ma altos níveis de estresse têm um efeito negativo no desempenho, a exposição moderada ao estresse pode promover
respostas ativas de enfrentamento e, portanto, ter efeitos pró-resiliência. Se os filhotes passarem por privação
Autor
do
materna por um longo período, eles apresentam maior suscetibilidade a estressores subsequentes na vida
adulta, hiperatividade do eixo HPA e respostas alteradas de glicocorticóides (34) (35).
No entanto, se a exposição ao stress for menos severa, pode ter efeitos pró-resiliência, um processo denominado
inoculação de stress. Filhotes de ratos expostos ao manejo pós-natal, a um estresse moderado no início da
vida, apresentam níveis plasmáticos mais baixos de hormônio liberador de corticotropina e um aumento
atenuado induzido pelo estresse na corticosterona plasmática em comparação com ratos que não foram
perturbados e aqueles que foram gravemente estressados quando filhotes (36). Além disso, certos traços
comportamentais que se manifestam no início da vida estão associados a resultados mais tarde na vida. Os
ratos que mostraram um comportamento menos exploratório de um ambiente novo no início da vida tiveram uma
expectativa de vida mais curta do que os seus conspecíficos mais exploradores (37).
Décadas de investigação investigaram a importância do eixo HPA no stress psicossocial e conduziram, de facto, a
potenciais biomarcadores clinicamente aplicáveis, por exemplo, o neuropéptido Y (NPY) ou a desidroepiandrosterona
do
autor
(DHEA) (38) (39). No entanto, o progresso no desenvolvimento de novas terapêuticas, incluindo a geração de
medicamentos promotores da resiliência que visam directamente o eixo HPA, não tem qualquer relação com o grande
número de descobertas pré-clínicas existentes, tornando a investigação translacional mais eficaz uma alta prioridade.
Mecanismos de resiliência do sistema nervoso central

Neurogênese do hipocampo:
O hipocampo é importante na mediação das respostas ao estresse. Os receptores mineralocorticóides e

glicocorticóides são amplamente expressos no hipocampo, tornando-o uma região altamente responsiva à ativação
do eixo HPA (40) (41). O giro denteado do hipocampo é capaz de gerar neurônios funcionais a partir de precursores
neurais adultos, um processo denominado neurogênese adulta (42). O estresse e a liberação de glicocorticóides
do
diminuem a neurogênese do hipocampo adulto, um processo que é revertido pelo tratamento com alguns,
mas não todos, antidepressivos (43) (44). As descobertas sobre o papel da neurogênese do hipocampo adulto na
mediação da suscetibilidade versus resiliência induzida pela RSDS, no entanto, são inconsistentes. Lagace
et apresentam
mostrou que, em comparação com camundongos resilientes e de controle, camundongos suscetíveis al.
maior sobrevivência dos neurônios do giro denteado quatro semanas após a derrota que nasceram 24 horas
depois, mas não antes, do estresse da derrota. A ablação da neurogênese induzida por irradiação levou a
comportamentos pró-resilientes. Os autores sugeriram que esse aumento compensatório na neurogênese
do hipocampo está relacionado à resposta desadaptativa ao estresse (45). Em contraste, um estudo recente
relatou que o aumento da neurogênese do hipocampo promove resiliência ao estresse de derrota social (46)
(Fig. 1B). Os autores usaram um modelo de ganho de função, onde a deleção do gene pró-apoptótico das células-
tronco neurais adultas foi suficiente para aumentar a neurogênese do hipocampo, e mostraram que essa
Bax
manipulação protege da evitação social induzida pela derrota social e de comportamentos semelhantes à
ansiedade. 46). Os autores descrevem adicionalmente uma população de células responsivas ao estresse que são
inibidas por neurônios nascidos em adultos e sugeriram que o silenciamento direto dessas células confere resiliência
ao estresse (46).

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Ma Neurônios dopaminérgicos (DA) da área tegmental ventral (VTA):
A via mesolímbica da dopamina é um circuito de recompensa chave, no qual os neurônios DA se projetam do

do
VTA para o núcleo accumbens (NAc), hipocampo, córtex pré-frontal (PFC) e outras regiões do prosencéfalo (47).
autor
Os neurônios da VTA liberam dopamina em resposta a estímulos recompensadores e aversivos e diferentes
estressores podem influenciar diferencialmente os neurônios dopaminérgicos da VTA (48) (49) (50). Uma
das principais descobertas deste circuito é que camundongos suscetíveis ao estresse mostram aumento do
disparo de neurônios DA projetando-se do VTA para o NAc, enquanto as projeções do VTA para o mPFC exibem
o oposto (Figura 1D)
(49). Curiosamente, ratos resilientes apresentam atividade de disparo de nível de controle em ambos
os circuitos acima mencionados (51) (52). Apoiando ainda mais o papel do VTA na mediação ativa da
resiliência estão os dados de estudos de expressão gênica, onde tanto no VTA quanto no NAc significativamente
mais genes foram regulados em camundongos resilientes em comparação com camundongos suscetíveis (24).
Particularmente interessante, os dados do microarranjo revelaram a regulação positiva de quatro subunidades
distintas do canal de potássio (K+) no VTA apenas de camundongos resilientes (Fig. 1D) (24). Estas
do
descobertas sugerem que os canais de K + podem desempenhar um papel funcional ativo na condução do
autor
maior disparo dos neurônios VTA DA de volta aos níveis normais em camundongos resilientes, indicando que a
resiliência representa um estado fisiológico distinto do controle mediado por uma série de mecanismos de
promoção da resiliência. Sabe-se que o RSDS aumenta a corrente h excitatória
EU
em neurônios VTA DA de
camundongos suscetíveis e induz aumentos ainda maiores de h nesses EU
neurônios de camundongos resilientes
(51) (53) (54). Outros estudos mostraram que a infusão local de inibidores de canal HCN (bloqueados por
nucleotídeos cíclicos ativados por hiperpolarização) na VTA normalizou rapidamente a evitação social em
camundongos suscetíveis (53) (51). Esta descoberta sugere que a força que impulsiona o disparo patológico
superior existe em camundongos resilientes, mas que mecanismos iônicos compensatórios adicionais, como
a indução do canal de K+ , poderiam levar o disparo mais elevado de volta aos níveis normais em camundongos
resilientes, como afirmado acima. Além disso, a medição das correntes de K+ revelou um aumento
seletivo em camundongos resilientes (51). Entre essas correntes de K+ dependentes de voltagem , o subtipo KCNQ
do
de canais de K+ desempenha um papel fundamental na regulação da atividade de disparo dos

neurônios VTA DA e os canais KCNQ farmacologicamente aprimorados mostraram efeitos significativos do tipo
antidepressivo no modelo RSDS (51). Informado por esses resultados pré-clínicos, um estudo recente relatou que
um tratamento de 10 semanas com um abridor de canal KCNQ não seletivo, a ezogabina, diminui os
sintomas depressivos em pacientes com TDM, um efeito associado a alterações na conectividade ventral do
estriado em função do quadro clínico. melhoria (55).
O NAc e suas entradas:
O NAc integra projeções dopaminérgicas do VTA e entradas glutamatérgicas do hipocampo, PFC, amígdala e
tálamo e é composto em grande parte por dois subtipos de neurônios espinhosos médios GABAérgicos (MSNs)
que expressam predominantemente receptores de dopamina 1 (D1) ou D2 e desempenham importantes papéis
em uma série de comportamentos relacionados à recompensa (56) (57)
(58). Entradas glutamatérgicas distintas para o NAc permitem que esta região regule bidirecionalmente a
recompensa e a aversão (59) (60) (61) (62), levando à hipótese de que a depressão - e por extensão a resiliência
- pode ser devida em parte a alterações na função glutamatérgica dentro do NAc (63). Por exemplo, foi observado
que camundongos suscetíveis têm espinhas dendríticas mais excitatórias e aumento da transmissão pós-sináptica
em MSNs NAc em comparação com camundongos resilientes (Fig. 1E) (64) (65). Francis e colegas (66)
expandiram essas descobertas iniciais para mostrar o aumento da transmissão de glutamato especificamente em
MSNs D2 de camundongos suscetíveis em relação a

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Ma
do camundongos resilientes (Fig. 1E). Embora não tenha havido alterações nas correntes excitatórias nos
MSNs D1 após RSDS, os autores encontraram um aumento na excitabilidade dos MSNs D1 em camundongos
resilientes em relação aos camundongos suscetíveis (Fig. 1E). Estudos et al. sugeriu que
autor
subsequentes de Khibnik, a amplitude regulada positivamente das correntes pós-sinápticas
excitatórias unitárias, especificamente nas espinhas de cogumelo dos D1-MSNs, poderiam representar
uma adaptação ativa que permite aos ratos lidar melhor com os efeitos do estresse social (67). Juntos,
este trabalho aponta para sinalização glutamatérgica específica de células e possivelmente de
circuitos dentro do NAc que promove a resiliência ao estresse. Dado o que sabemos sobre a
sinalização do glutamato NAc na suscetibilidade versus resiliência, foi sugerido que entradas distintas para o
NAc podem controlar estados de humor positivos versus negativos após estresse crônico,
contribuindo para fenótipos suscetíveis ou resilientes. Para testar esta hipótese, a pesquisa empregou
abordagens optogenéticas in vivo para estimular ou inibir PFC-NAc, tálamo-NAc, BLA-NAc ou subículo ventral (vSub)-
Vias do glutamato NAc na mediação das respostas ao estresse durante o estresse de derrota social (62) (61).
Verificou-se que a estimulação das entradas de glutamato do tálamo ou do vSub potencializa a evitação
do
social após o estresse subliminar de derrota social. Por outro lado, a estimulação de insumos de
autor
glutamato PFC-NAc promove a resiliência, mas apenas sob condições muito específicas, e os estudos para
silenciar esses insumos usando halorodopsina não têm efeito (62) (61).
Isto sugere que os neurônios PFC promovem a resiliência através de vias colaterais ou que diferentes
parâmetros de estimulação evocam diferentes efeitos pós-sinápticos nos MSNs NAc. Embora essas
descobertas definam claramente a importância da especificidade de entrada para os neurônios NAc na
codificação da suscetibilidade versus resiliência, ainda temos uma compreensão limitada de como
essas entradas ativam diferencialmente o NAc. Uma possibilidade é que entradas específicas sejam
conectadas diferencialmente aos MSNs D1 vs. D2 ou talvez aos interneurônios GABAérgicos vs. Estudos
de rastreamento in vivo apoiam esta possibilidade (68), no entanto, estudos funcionais em modelos de
resiliência em camundongos são necessários para confirmar esta hipótese.
O locus coeruleus (LC) e suas saídas:

do
Há evidências crescentes de que o LC, um núcleo do tronco cerebral produtor de norepinefrina (NE),
desempenha um papel na suscetibilidade e resiliência ao estresse (69) (70). O LC fornece praticamente
toda a entrada de NE em todo o prosencéfalo e também inerva o VTA. Isingrini mostrou que camundongos
et al. resilientes apresentam liberação aumentada de NE dos neurônios LC que se projetam para o VTA
(Fig. 1C) (71). Em um estudo recente, camundongos et al. relataram que resilientes, mas não
suscetíveis a Zhang mostram aumento do disparo de neurônios LC que se projetam para o VTA (Fig. 1C) e
que imitar essa mudança adaptativa por estimulação optogenética em camundongos suscetíveis ao
estresse promove resiliência (72). O perfil molecular e os estudos farmacológicos identificam os receptores
ÿ1 e ÿ3-adrenérgicos expressos pelos neurônios VTA DA como sendo suficientes e necessários para induzir
a resiliência, fornecendo um potencial alvo farmacológico adicional que agora merece investigação
clínica (72).
Mecanismos transcricionais e epigenéticos:
Fatores de transcrição têm sido implicados como mecanismos importantes na mediação de

influências ambientais no cérebro (73). Como mencionado acima, vários estudos de expressão gênica
específica da região do cérebro indicaram que a resiliência é um processo ativo com o envolvimento de
maior atividade transcricional do que a suscetibilidade ao estresse (74) (75). Várias formas de estresse
induzem ÿFosB, um produto truncado do gene precoce imediato, emFosB

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aut
Ma regiões específicas do cérebro, incluindo o NAc (76) (77). Curiosamente, a indução de ÿFosB no NAc após
RSDS é específica do tipo de célula. A modesta indução de ÿFosB em camundongos suscetíveis ocorre em
Autor
do
MSNs D2, enquanto a indução mais robusta em camundongos resilientes é específica para MSNs D1 (Fig.
1E) (78) (79). A superexpressão viral de ÿFosB em MSNs D1 promove um fenótipo comportamental
resiliente e é necessária para a ação antidepressiva da fluoxetina (78) (79) (80) (81). Apoiando ainda mais a
sua importância, o ÿFosB é reduzido no tecido NAc post-mortem de pacientes com TDM (78). Além disso,
a ÿ-catenina, um fator a jusante da sinalização WNT (sem asas), é altamente regulada no NAc de
camundongos resilientes (82). Novamente, este efeito é específico do tipo de célula, uma vez que a
superexpressão de ÿ-catenina em MSNs do tipo D2, mas não do tipo D1, induz um fenótipo pró-resiliente,
mediado em parte pela ativação de Dicer1 e geração a jusante de microRNAs (miRNAs) (Fig. 1E)
(83). Em um estudo recente, Lorsch identificou no PFC o fator de transcrição do dedo de zinco Zfp189 como et
al. um gene central chave em um
módulo genético específico para resiliência (84). Os autores relataram que a proteína de ligação ao
elemento de resposta ao cAMP (CREB) foi o regulador a montante mais forte previsto dos genes dentro deste
do
módulo e mostrou que a superexpressão de Zfp189 no PFC promoveu resiliência (Fig. 1A).
autor
As descobertas iniciais ligando alterações epigenéticas e TDM foram que a ampla inibição das histonas
desacetilases (HDACs) em várias regiões do cérebro, incluindo NAc, hipocampo e PFC, levou a efeitos
semelhantes aos antidepressivos em roedores estressados (85). Evidências adicionais vieram de estudos
que sugerem que os efeitos antidepressivos da fluoxetina foram em parte mediados pela acetilação de
histonas (86). No entanto, estudos alternativos começaram a desvendar os mecanismos complexos das
modificações das histonas e revelaram efeitos opostos de certas HDACs.
Por exemplo, o RSDS diminuiu a expressão no NAc deHdac5
camundongos suscetíveis e a administração
crônica de imipramina aumentou sua expressão, sugerindo, portanto, um potencial efeito pró-resiliente (87). A
Hdac2
superexpressão mediada por AAV na mesma região do cérebro protegeu os camundongos do estresse
crônico ultraleve induzido pela evitação social (88). Estas descobertas sugerem que diferentes HDACs regulam
genes diferentes para promover suscetibilidade versus resiliência.
do
A metilação do DNA é um processo durante o qual um grupo metil é ligado covalentemente à citosina
(e raramente a outros nucleotídeos) e leva geralmente, via hipermetilação de promotores de genes, à
inativação da expressão gênica (89). Um alvo interessante relevante para a suscetibilidade e resiliência ao
estresse é a DNA metiltransferase, DNMT3a: a expressão de DNMT3a é elevada tanto no NAc de pacientes
humanos com TDM quanto em camundongos suscetíveis ao estresse.
Curiosamente, Dnmt3a manipulação parece ter efeitos específicos do sexo: superexpressão de
Dnmt3a no NAc torna camundongos fêmeas e machos suscetíveis à variável subliminar no NAc promove
estresse, enquanto nocaute Dnmt3a resiliência seletivamente em fêmeas (90)
de (91).
Outro mecanismo de regulação transcricional ocorre através de RNAs não codificadores de proteínas (92).
Estudos transcricionais recentes mostraram que o estresse leva a alterações específicas da região do
cérebro na expressão do miRNA (93) (94). Como exemplo da função dos miRNAs na promoção da resiliência,
Higuchi e colegas mostraram que a superexpressão do miR-124, um pequeno RNA endógeno não codificante
que reprime a expressão gênica pós-transcricionalmente, em neurônios do hipocampo confere resiliência ao
estresse (Fig. 1B) ( 95). Avanços recentes em métodos moleculares e tecnologias de edição genética permitirão
a manipulação precisa e específica de cada tipo de célula.

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Ma fatores de transcrição ou modificações epigenéticas, esperamos aumentar ainda mais a
nossa compreensão dos mecanismos de resiliência transcricionais e baseados na cromatina (96) (97) (81).
do
autor
Mecanismos periféricos de resiliência
O sistema imunológico inato:
Tanto os modelos animais pré-clínicos como os estudos em humanos mostram que o stress psicossocial
repetido leva a profundas alterações imunológicas periféricas (98) (99). Existem evidências de
estudos humanos que ligam a vulnerabilidade ao estresse e a resiliência às alterações imunológicas
em vários níveis: um subconjunto de pacientes com TDM apresenta níveis elevados de várias
citocinas pró-inflamatórias (100) (101), o TDM tem alta comorbidade com doenças inflamatórias crônicas,
como como doenças autoimunes, doenças cardiovasculares ou câncer (102) (103) (104) e certas
terapias antiinflamatórias podem provocar efeitos antidepressivos (105). Se os antidepressivos
do
tradicionais reduzem os níveis periféricos de citocinas permanece controverso, com uma meta-análise
autor
recente indicando uma redução dos níveis de interleucina (IL)-1ÿ e possivelmente IL-6 (106). Curiosamente,
há evidências de que o antidepressivo de ação rápida cetamina reduz os níveis de citocinas pró-
inflamatórias (107) (108). No entanto, ainda não está claro se essas alterações inflamatórias estão
causalmente ligadas aos efeitos antidepressivos.
O sistema imunológico inato, que representa a primeira linha de defesa do hospedeiro durante a
infecção, desempenha um papel importante no reconhecimento precoce e subsequente
desencadeamento de uma resposta pró-inflamatória a patógenos invasores (109) (110).
Semelhante à resposta aos patógenos, o estresse crônico leva a um aumento de células inflamatórias
e mediadores pró-inflamatórios, por exemplo, monócitos e neutrófilos Ly6chigh ou IL-1ÿ, IL-6 e fator de
necrose tumoral (TNF)-ÿ, respectivamente (111) et al. Hodes foi um dos primeiros a investigar diferenças
(112).
entre fenótipos suscetíveis ao estresse e fenótipos resilientes. Após RSDS, camundongos resilientes
do
apresentaram níveis sanguíneos mais baixos de IL-6 do que camundongos suscetíveis (Fig. 1G) e tanto
a neutralização de IL-6 com um anticorpo administrado sistemicamente quanto a depleção de IL-6 de
leucócitos derivados de osso usando camundongos quiméricos promoveram resiliência (113 ). Além
disso, marcadores inflamatórios pré-derrota previram como os camundongos responderão à RSDS:
camundongos suscetíveis após a RSDS exibiram mais leucócitos circulantes pré-existentes do que
camundongos resilientes e a liberação de IL-6 após estimulação com a endotoxina bacteriana
et al.
lipopolissacarídeo (LPS) correlacionou-se negativamente com os escores de interação social (113).
Trabalho adicional de Pfau investigou o papel potencial da regulação epigenética de leucócitos
induzida por estresse por miRNAs (114). Os autores relataram que, dentro dos monócitos Ly6Chigh de
camundongos expostos ao RSDS, vários miRNAs foram regulados pelo RSDS, incluindo o miR-25-3p,
um membro do cluster miR-106b~25 (114). O nocaute seletivo do cluster miR-106b ~ 25 em leucócitos
periféricos promoveu resiliência comportamental à RSDS (114). Dado que os monócitos Ly6Chigh
tendem a ser de natureza mais inflamatória, pensa-se que estas células podem ser uma fonte
proeminente de moléculas inflamatórias após o stress e estratégias terapêuticas direcionadas para Ly6Chigh podem promover a resi
De facto, a administração sistémica dos fitoquímicos, ácido di-hidrocaféico (DHCA) e malvidina-3'-O-
glucósido (Mal-gluc), promoveu a resiliência ao stress em ratinhos, diminuindo a libertação de IL-6 dos
leucócitos (115) (Fig. 1G) .

Manuscrit
aut
Ma O sistema imunológico adaptativo:
O sistema imunitário adaptativo está envolvido na fase posterior de uma infecção, onde combate os agentes
do
patogénicos invasores com uma resposta imunitária caracterizada pelo rearranjo genético clonal dos receptores
autor
específicos do antigénio nos linfócitos e pela formação de uma memória imunológica (116). Muito menos estudos
investigaram os seus principais componentes celulares, os linfócitos B e T (117), nas respostas ao stress.
Uma meta-análise conclui que os pacientes com TDM apresentam proporções reduzidas de células T e um
aumento moderado na proporção de células T CD4/CD8 no sangue (118). Estudos com roedores indicaram um potencial
efeito neuroprotetor ou pró-resiliente das células T (119). A imunização de ratos com proteína básica de mielina
modificada (MBP), que leva à indução de células T autorreativas, antes do estresse leve crônico (CMS), reduziu
comportamentos do tipo depressivo, como pontos finais de anedonia e imobilidade no teste de natação forçada (Fig.
.1H) (120). Essas mudanças acompanharam o resgate da diminuição do BDNF induzida por CMS no hipocampo
(120). Curiosamente, o recrutamento de células T para o SNC correlacionou-se positivamente com a resiliência
ao estresse (121). Os autores mostraram que as células T infiltraram o plexo coróide, o que apresentou um
aumento na molécula de adesão intracelular ICAM-1 (121). Além disso, camundongos com depleção de linfócitos
do
(linfócitos de doadores derrotados apresentaram menos comportamentos semelhantes à ansiedade, reduziram
autor
ÿ/ÿ
os níveis de citocinas pró-inflamatórias e a microglia mudou para um fenótipo Rag2 ) recebendo
anti-inflamatório, em comparação com aqueles que não receberam células ou células de doadores não
estressados (122).
Este trabalho sugere que o estresse psicossocial é impresso no sistema imunológico adaptativo, que então
influencia o resultado da exposição ao estresse. Pode-se especular que a resiliência ao estresse psicossocial pode ser
promovida através da imunização comportamental, onde, em analogia às estratégias tradicionais de vacinação, a
exposição a um antígeno atenuado pode proteger contra sucessivos eventos estressantes (Fig. 1H) (123) (124).
Microbiota intestinal:
do
Microbiota refere-se ao conjunto de microrganismos num habitat específico, por exemplo, a pele ou o intestino (125). A
microbiota intestinal tem sido implicada numa vasta gama de processos fisiológicos, incluindo interações
com o sistema imunitário do hospedeiro e efeitos diretos no cérebro, por exemplo, através da produção de metabolitos
neuroativos (126). Estas vias, incluídas no termo “eixo microbiota-intestino-cérebro”, são um importante modulador da
resposta do corpo ao stress (127) (126). Vários estudos relataram distúrbios na composição da microbiota intestinal
em pacientes com TDM em comparação com controles saudáveis (128) (129). Em um estudo seminal em
camundongos, camundongos livres de germes (animais sem colonização bacteriana) apresentaram aumento da
atividade motora e redução do comportamento semelhante à ansiedade, coincidente com elevação de NE, DA e
renovação de serotonina no corpo estriado (130). Curiosamente, foi possível transferir um fenótipo comportamental
“ansioso” entre duas linhagens de camundongos (BALB/c vs. NIH Swiss) através da transferência de microbiota fecal
(131).
Além disso, o transplante de microbiota fecal de camundongos livres de germes com microbiota derivada de
pacientes com TDM resultou em aumento de comportamentos semelhantes à depressão, em comparação com
camundongos colonizados com microbiota de controles saudáveis (132). Em relação à resiliência, um pequeno estudo
Bifidobactéria
relatou que a ingestão oral de aumenta significativamente o número de camundongos resilientes após RSDS em
comparação com camundongos tratados com veículo (133) (Fig. 1I). O tratamento com levou à diminuição dos
Lactobacillus rhamnosus comportamentos semelhantes à ansiedade induzidos pela RSDS, preveniu
déficits na interação social com membros da mesma espécie e atenuação da ativação de células dendríticas
relacionada ao estresse, enquanto aumenta as células T reguladoras de IL-10+, sugerindo uma potencial resiliência-

Manuscrit
aut
Ma
do promovendo a interação com o sistema imunológico (134). No entanto, os mecanismos que ligam a disbiose
intestinal à suscetibilidade ao estresse e aos distúrbios imunológicos associados à resiliência ainda precisam ser
elucidados.
autor
A barreira hematoencefálica:
A barreira hematoencefálica, composta por células endoteliais microvasculares cerebrais, astrócitos e pericitos, é
uma interface importante entre o cérebro e a circulação sistêmica (135).
Sob condições homeostáticas, a BBB controla rigorosamente a comunicação entre estes dois compartimentos: as
citocinas, por exemplo, não se difundem passivamente no cérebro, mas são, de forma saturável, transportadas
activamente do sangue para o cérebro (136). Contudo, sob condições de estresse, estudos em humanos e
roedores implicaram comprometimento neurovascular nas respostas ao estresse (137) (138). Um estudo
revelou que a RSDS em camundongos diminui a proteína de junção estreita endotelial Claudina-5, resultando em
uma maior permeabilidade à citocina periférica IL-6 (139) (Fig. 1F). Neste estudo, a regulação negativa da
Claudina-5 mediada por vírus promoveu maior suscetibilidade à RSDS. É importante ressaltar que Claudin-5 foi
do
regulado negativamente no tecido NAc post-mortem de pacientes com TDM (139). Outro estudo realizado com ratos
autor
descobriu que os animais de enfrentamento passivo apresentam maior remodelação vascular do que os
animais de enfrentamento ativo, sendo o enfrentamento ativo visto como um fenótipo pró-resiliência (140).
et al. que a permeabilidade da BHE aumenta no hipocampo de

Usando um modelo murino de LH, Cheng mostrou
camundongos após a indução de LH, e isso foi mantido em camundongos com LH prolongado, enquanto a
permeabilidade da BHE normalizou em camundongos que se recuperaram do LH (141).
Interações neuroimunes.
Uma riqueza de evidências indica que o estresse influencia o sistema imunológico periférico, resultando em alterações
comportamentais associadas à depressão. No entanto, os mecanismos específicos ainda não são bem
compreendidos. Foi sugerido que, como a RSDS leva à ruptura da BHE específica da região do cérebro (ou
do
seja, aumento da permeabilidade no NAc, mas não em outras regiões do cérebro), a infiltração de citocinas
pode atuar diretamente nessas regiões do cérebro para afetar a função neuronal (139). De acordo com esta
hipótese, foi recentemente demonstrado que a IL-6 periférica é necessária para a plasticidade sináptica mal adaptativa
em NAc de camundongos suscetíveis após RSDS (115).
Outra possibilidade interessante é que o próprio sistema nervoso central possa atrair células imunes
periféricas, de uma forma específica da região, para impactar os circuitos cerebrais. Um estudo recente realizado por
McKim (142)
et relatou
al. que o desenvolvimento de comportamentos semelhantes à ansiedade durante o estresse
dependia do recrutamento microglial de monócitos produtores de IL-1ÿ, que estimulava a IL-1R1 endotelial cerebral
(142). Este estudo acrescenta evidências crescentes de que as células gliais, as células não neuronais do sistema
nervoso, constituem uma interface importante entre a periferia e a disfunção neuronal (143). Embora uma discussão
aprofundada sobre o papel das células gliais esteja além do escopo desta revisão, é importante levar em conta as
funções regulatórias e de vigilância imunológica da microglia, os macrófagos residentes no cérebro (ver (144)
para revisão). Diferentes linhas de evidência indicam um papel da microglia nos distúrbios neuropsiquiátricos
associados ao estresse. O estresse da derrota social leva a alterações morfológicas e funcionais na microglia
(145). A análise cerebral post-mortem em pacientes que cometeram suicídio mostrou microgliose significativa
(146) e a densidade da proteína translocadora cerebral, um marcador de aumento da ativação microglial, foi
elevada em pacientes com TDM (147). No que diz respeito à resiliência, o antibiótico minociclina preveniu o
estresse crônico imprevisível induzido

Manuscrit
aut
Ma
do anedonia em ratos, indicando que as manipulações da microglia poderiam ser pró-resilientes (148).
Dado que os metabolitos produzidos pela microbiota intestinal podem não só influenciar o sistema
imunitário, mas também afectar directamente as células gliais (149) e a BBB (150), o conceito de
autor
proporcionar resiliência através da modulação específica da microbiota intestinal poderia fornecer um
caminho promissor para novas tratamentos.
Conclusão e perspectivas
A carga social e individual acarretada pelos distúrbios neuropsiquiátricos relacionados ao estresse é

imensa. Esforços anteriores no desenvolvimento de tratamentos para tais distúrbios concentraram-
se na prevenção ou reversão dos efeitos prejudiciais do estresse. Compreender os mecanismos
neurobiológicos que promovem a resiliência ao estresse em alguns indivíduos, mas que faltam naqueles
que são inerentemente mais suscetíveis, constitui uma abordagem nova e adicional importante na biologia
do estresse. Na verdade, os primeiros estudos clínicos sugerem que a indução de mecanismos de resiliência
natural em humanos deprimidos pode ser uma via eficaz para a descoberta de medicamentos
do
antidepressivos. Conforme mostrado nesta revisão, a neurobiologia da resiliência é complexa, envolvendo
autor
muitos sistemas convergentes que, em última análise, afetam a função cerebral e o comportamento. Um
dos principais desafios será obter um modelo holístico de resiliência que englobe tanto os sistemas
periféricos como os circuitos-chave do cérebro para responder a questões centrais neste campo.
Para abordar as muitas questões em aberto neste campo, com o objectivo final de desenvolver opções
terapêuticas tão necessárias, será fundamental uma abordagem multidisciplinar e translacional,
incorporando múltiplos níveis de análise do cérebro, bem como estudos de vários órgãos periféricos.
Agradecimentos e divulgação
Esta revisão foi apoiada por bolsas de saúde mental RO1 MH090264, P50 MH096890 (SJR), P50 AT008661-01 (SJR), RO1 MH104559
(SJR), R56 MH115409 (MHH), P50 MH096890 (EJN), uma bolsa de mobilidade de pós-doutorado inicial do Swiss National Science
Foundation (FC) e uma bolsa de pós-doutorado Walter e Gertrud Siegenthaler (FC).
do
Nos últimos 5 anos, o Dr. Russo prestou serviços de consultoria para Danone e Sunovion Pharmaceuticals e recebeu apoio de pesquisa da
Janssen Pharmaceuticals. Murrough prestou serviços de consultoria para Boehreinger Ingelheim, Sage Therapeutics, Novartis, Allergan,
Fortress Biotech, Janssen Research and Development, Medavante-Prophase e Global Medical Education (GME) e recebeu apoio
de pesquisa da Avanir Pharmaceuticals, Inc. Murrough é citado em uma patente pendente para o neuropeptídeo Y como tratamento para
transtornos de humor e ansiedade. Dr. Nestler prestou serviços de consultoria para PsychoGenics, Merck e Janssen e é Diretor da Berg.
Todos os outros autores não relatam interesses financeiros biomédicos ou potenciais conflitos de interesse.
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ciência. 6:263ra158.
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Manuscrit
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Figura 1.
A resiliência ao estresse, o processo de adaptação positiva diante do estresse psicossocial, é um

processo complexo que envolve mecanismos centrais e periféricos. No sistema nervoso central,
várias regiões e circuitos cerebrais específicos são cruciais na mediação das respostas ao estresse (Fig.
AE). Na periferia, fatores celulares e humorais do sistema imunológico (Fig. G, H) e alterações na
composição da microbiota intestinal (Fig. I) contribuem para o desenvolvimento da resiliência.
Recentemente, a barreira hematoencefálica foi implicada como um fator adicional (Fig. F). É importante
ressaltar que esses compartimentos interagem extensivamente entre si.

Manuscrit
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Ma
do Abreviaturas: CREB: proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP; DA: Dopamina;
DHCA: ácido diidrocaféico; Mal-gluc: Malvidin-3ÿ-O-glicosídeo; Dusp6: Fosfatase 6 de
Dupla Especificidade; Emx1: Homeobox de espiráculos vazios; IL: Interleucina; K+: Potássio;
autor
CL: Locus coeruleus; LPS: Lipopolissacarídeos; MBP: proteína básica da mielina; miR:
microRNA; mPFC: córtex pré-frontal medial; MSN: Neurônios espinhosos médios; NE:
Norepinefrina; NAc: Núcleo accumbens; TNF: Fator de necrose tumoral; VTA: Área tegmental
ventral; Zfp189: Proteína dedo de zinco 189.
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Biol Psiquiatria . 15 de setembro de 2019; 86(6): 410–420. doi:10.1016/j.biopsych.2019.04.011.

Neurobiologia da Resiliência: Interface entre Mente e Corpo

Flurin Cathomas1, James W. Murrough1,3, Eric J. Nestler1, Ming-Hu Han1,2, Scott J.

1Departamento de Neurociências, Centro de Neurociências Afetivas e Friedman Brain Institute,

Os distúrbios neuropsiquiátricos relacionados ao estresse, como o transtorno depressivo maior e o transtorno

Estresse, resiliência e o eixo HPA:

Uma reação adequada do organismo às ameaças agudas é um mecanismo crucial para a

As respostas a factores de stress semelhantes são notavelmente distintas entre os indivíduos, e

Biol Psiquiatria . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 15 de setembro.

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Mecanismos de resiliência do sistema nervoso central

O hipocampo é importante na mediação das respostas ao estresse. Os receptores mineralocorticóides e

Biol Psiquiatria . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 15 de setembro.

A via mesolímbica da dopamina é um circuito de recompensa chave, no qual os neurônios DA se projetam do

de canais de K+ desempenha um papel fundamental na regulação da atividade de disparo dos

O NAc e suas entradas:

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O locus coeruleus (LC) e suas saídas:

Mecanismos transcricionais e epigenéticos:

Fatores de transcrição têm sido implicados como mecanismos importantes na mediação de

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promovida através da imunização comportamental, onde, em analogia às estratégias tradicionais de vacinação, a

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et al. que a permeabilidade da BHE aumenta no hipocampo de

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A carga social e individual acarretada pelos distúrbios neuropsiquiátricos relacionados ao estresse é

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A resiliência ao estresse, o processo de adaptação positiva diante do estresse psicossocial, é um

Biol Psiquiatria . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 15 de setembro.

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