Glifosato toxicidade e carcinogénese: uma revisão das bases cientificas da avaliação

da União Europeia e as suas diferenças em comparação com a IARC

Maria

O Glifosato é um dos herbicídas mais usados mundialmente, tendo o seu uso aumentado após
o desenvolvimento de plantas geneticamente modificadas glifosato resistentes. Este é usado
como controlo das ervas e vegetação que cresce perto das plantações, bem como dessecante
das mesmas. Pode ser ainda usado como forma de controlo da plantações ilegais após
aplicações aéreas massivas.

Em 1874, foi introduzido com a premissa de que não tinha grande potencial tóxico para os
mamíferos, e embora as agências nacionais já terem estabelecido que o glisofato era pouco
tóxico, em 2015, a IARC concluíu então após vários estudos que o mesmo tinha um efeito
tóxico e carcinogénico. Esta vai ser então a base que iremos analisar, visto que os estudos das
instituições mencionadas anteriormente têm conclusões bastante semelhantes, sendo este
composto uma exceção, o que pode explicar as diferentes conclusões de toxicidade e
carcinogenese dos vários estudos, bem como as diferenças entre os métodos utilizados.

O interesse pelo glisofato aumentou exponencialmente quando se descobriu que o mesmo

poderia ter efeitos adversos em animais e humanos levando a um aumento de 5% dos artigos
sobre pesticidas no PubMed, em 2015. No entanto, foi verificado que alguns dos ingredientes
utilizados nos pesticidas à base de glisofato poderiam ter então um efeito mais tóxico que o
porpeio glifosato, sendo por isso difícil acusar apenas um composto de toxicidade.

Esta avaliação de risco integra dois aspetos:

1. Identificar o perigo que permite uma clarificação sobre o seu potencial tóxico,
ajudando a entender os efeitos que o mesmo terá na saúde, dependendo dos níveis e
tempo de exposição, classificando os valores de referência toxiológica.
2. Para cada uso, o nível de exposição é calculado e comparado com os valores de
referência . Enquanto ao seu potencial de risco é intrínseco, esperando-se assim que
seja equivalente em todas as avaliações. O risco está relacionado com o uso da
substâcia, que é definido com a probabilidade e magnitude de eventos adveros que
dependem dos padrões e condições de uso.

As avaliações da IARC têm apenas como objetivo identificar os compostos que possam ser
perigosos, mas não definem recomendações acerca da regulamentação dos mesmos ou
decisões legislativas, são apenas “scientific evaluations informing regulatoru assessments”. No
entanto, a conclusão da avaliação desta instituição desencadeou uma reconsideração nos
efeitos carcinogénicos do glifosato pela EU e OMS, sendo que a conclusão do estudo levado a
cabo pela OMS demonstrou que este não têm um efeito carcinogénico nos ratos, porém não
se pode excluir a possibilidade o mesmo ter efeitos adversos em grandes quantidades, o que
não se verifica quando a exposição é apenas feita através da alimentação.

Mar

Metodologia:
A IARC identifica riscos carcinogénicos resultantes de exposições ambientais, estilos de vida e
agentes como etapa do processo de avaliação de risco, e assim desenvolveu um sistema de
agrupameto internacional que incluí critérios e metodologia definidos. A abordage
recentemente desenvolvida para avaliar a informação é baseada nas características de
carcinogéneos do frupo IARC 1, que foi aplicado para o glifosato.

Em relação às fontes de dados, as avaliações do IARC baseiam-se principalmente em

evidências publicadas, ou seja, publicações científicas e avaliações regulatórias ou em estudos
patrocionados são usados em avaliações, tornando-se uma revelante fonte de agentes
regulamentados, tais como os pesticidas.

Nos estudos realizados, EU utilizou uma nova proposta de valores de referência para o
glifosato que podem explicar as diferentes conclusões dos estudos.

A IARC fez seleção com base em critérios como preocupação identificada ou exposição
humana. Agentes químicos, físicos, biológicos ou comportamentais de 58 pesticidas.

Desenvolveu uma metodologia descrita acima, sendo aplicável a todos os agentes.

Já a EU, para pesticidas químicos, faz uma identifição de perigos baseada nos critérios GHS da
ONU.

Contudo, existe uma evidencia positiva em relação à exposição do glifosato com a associação
do linfoma não Hodgkin observada em alguns casos de controlo de estudos, que foi
considerada suficiente pela IARC para concluir que existia pouca evidência (termo introduzido
pela IARC, que é definido como assoociação positiva entre a exposição a um agente e cancro)
em humanos.

BI

Genotoxicidade
A EU considera que os testes realizados de genotoxicidade são in vitro, e que os realizados em
animais são in vivo.

Nos ratos tratados com 2000mg/kg oralmente não são observados efeitos genotóxicos. No
entanto, naqueles que foram injetados com doses perto de LD50, foram observadas quebras
nas bandas de DNA, sendo associado a citotoxicidade.

Todos os estudos foram realizados de acordo com avaliação de várias guidelines

internacionais.

A IARC reportou 5 efeitos positivos em 11 estudos realizados após a injeção intraperiotonial de

300mg/kg. Os seus efeitos foram maioritariamente observados no fígado, sendo considerado
inapropriado para estudos in vivo de genotoxicicidade.

Modos de ação não genotóxicos

A IARC observou uqe estes modos de ação, em cerca de 9% das suas classificações incluíndo
sintomas como disfunção endócrina, promoção tumural, toxicidade nos tecidos, supressão
imnulogica e inbição das gap junctions intercelulares (stress oxidativo).

Na avaliação realizada pela EU, uma vez que houve pouca evidência no potencial carcinogénico
os estudos sobre o modo de ação do glifosato não foram considerados necessários.

Como acontece noutros outros pesticidas e herbicidas foi observado que os ingredientes
contendo glifosato podem levar aos efeitos observados. O seu modo de ação nas plantas passa
por morte celular devido a inibição da sicinato desidrogenase, presente na mitocondria e lesão
membranar devido a necrose. Pode ocorrer também oxidação e consequente dano do DNA. Há
um amuemnto da apoptose devido ao potencial do glifosato. No entanto estes sintomas
podem ser aumentados pelos surfactantes e solventes usados nas formulas que contém
glifosato. Assim este aspeto deve ser considerado de enorme relevância uma vez que podem
alterar as conclusões dos estudos. Por causa disto a EU e UN recomedam o estudo de
substncias individuais e não de misturas ou fórmulas nos casos onde os efeitos sinergistas são
expectáveis de acontecer.

Maria

O glifosato te uma toxicidade dietaria a longo termo realtivammente baixa, mas está dentro
dos 10% mais altos herbicidas ADI. Quanto à exposição a curto termo, a avaliação da EU
propôs um ranking ligeiramente mais tóxico em relação aos herbicidas normias (percentil 45),
o que implica uma reavaliação dos riscos para a saúde que apenas tinham considerado a
exposição crónica.

A necessidade de proteção pessoal para os aplicadores de glifosato é dita na conclusão feita

pela EFSA, uma vez que a a inalação e contancto dermal durante a aplicação do pesticida pode
ocorrer regularmente. É importante ter também em consideração a exposição de crianças que
possam entrar nos locais de aplicação, visto que os efeitos são maiores.

Mar

Em relação aos resíduos nos alimentos, irá ser conduzido um estudo pela EU, no entanto um
estudo de Niemann compilou várias informações que concluíram que os valores atuais de
exposição estão muito abaixo dos valores toxicológicos de referência sendo que a exposição
dos europeus parece ser menor do que a dos cidadãos americanos.

Glifosato foi observado em 6,3% das amostras e maioritariamente em cereais (11% continham
resíduos acima do limite de quantificação). As lentilhas, linseed e uvas também tinham valores
a cima, mas eram maioritariamente de fora da europa. Os limites legais foram excedidos em
0,2% das amostras.

BI

Conclusões
Devido a uma fraca evidncia cientifica acerca da carcinogenecidade do glifosato, este foi
intrepertado de maneira diferentes pela IARC e pela EFSA. A IARC considerou a associação
entre a exposição e o linfoma como evidncia limitada em humanos; equanto que a EU os
especialistas consideraram a evidência muto limitada e insuficiente para desencadear a
classificação.

A IARC considera que o facto do glifosato ser carcinogénico nos animais, devido principalmete
a mecanimos como a gentoxocicidade e o stress oxidadativo pode suportar a pouca evidência
da associação dos mesmos efeitos em humanos.

Em relação a carcionegenicidade dos animais devem ser considerados 3 aspetos:

1. IARC teve acesso aos mesmos estudos que a EU, uma vez que a avaliação da EU estava
a decorrer enquanto a IARC Worling group meeting, limitando a capacidade de
verificação de consistência nos estudos.
 2. Falta de consistência entre sexos, que deve ser um fator de estudo, visto que os
mecanismos poderão ser diferentes. O mesmo não foi feito pela EU, no entanto não
existe nenhuma guideline especifica ou indicação que o mesmo não terá acontecido na
investigação da IARC.
3. O papel dos efeitos secundários observados nas doses excessivamente toxicas que são
importantes, mesmo que os estudos sejam direcionados para os efeitos de doses mais
pequenas e não toxicas.

A Genotoxicidade deve ser discutida de forma independente de outros possíveis mecanismos.

A IARC incluíu um estudo patrocionado pela indústria reportado pela US-EPA, mas excluiu os
JMPR. Também analisou os efeitos em sistemas noa mamíferos que considerou fora do limite
de relevância para a avalição dos perigos de glifosato.

A IARC não considerou o limiar, ou não, dos mecanimos de ação carcinogénicos. Os únicos
estudos com evidência positiva para a toxicidade foram os in vivo em mamiferos que
ultilizaram as injeções intraperitoriais de grandes doses. A Infromação acerca do mecanimos
de ação é essencial para aferir a causalidade.

Para concluir, as diferenças entre os criteiros métodos utilizados para a avaliação são
diferentes e poderão ser a causa das diferentes conclusões das instituições.

Equanto a IARC realiza avaliações que não estão diretamente relacionadas com as decisões de
gestão de risco e são baseadas exclusivamente em informação publicada sem ter acesso aos
relatórios completos dos produtos regulados e apenas pede testes extra para confirmar ou
exluir possíveis preocupações que possa ter identificado durante a avaliação.

Os valores de referencia propostos pela EFSA providenciam uma margem de proteção acerca
dos valores que poderão induzir tumores e danos genotoxicos ou tóxicos reportados pela IARC.
Apenas são esperados em comitância com outos sinais de toxicidade e valores de exposição
muito acima dos recomendados pela EFSA.

O risco baseado em biomonitoramento humano dos níveis de resíduos de glifosato nos

alimentos ainda não levantaram preocupações para o consumo dos indiviuos o quotidiano. No
entanto está a decorrer uma avaliação do risco pela UE.