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DOI: 10.3748/wjg.v21.i21.6499
Papel dos polifenóis dietéticos no manejo da úlcera
péptica
Mohammad Hosein Farzaei, Mohammad Abdollahi, Roja Rahimi
Mohammad Hosein Farzaei, Faculdade de Farmácia, Kermanshah
Universidade de Ciências Médicas, Kermanshah 6734667149, Irã
Mohammad Hosein Farzaei, Mohammad Abdollahi, Faculdade de Farmácia e
Centro de Pesquisa em Ciências Farmacêuticas,
Universidade de Ciências Médicas de Teerã, Teerã 1417614411, Irã
Mohammad Hosein Farzaei, Roja Rahimi, Departamento de
Farmácia Tradicional, Escola de Medicina Tradicional, Teerã
Universidade de Ciências Médicas, Teerã 1114733114, Irã
Contribuição dos autores: Farzaei MH contribuiu para a concepção do estudo,
coleta de dados e redação do manuscrito; Abdollahi M contribuiu para a
concepção do estudo, edição do manuscrito e edição em inglês; Rahimi R
revisou a coleta de dados e supervisionou todo o estudo.
Apoiado pela National Elites Foundation of Iran (parcialmente).
Conflito de interesse: Os autores não possuem conflitos de interesse.
Acesso Aberto: Este artigo é um artigo de acesso aberto que foi
selecionado por um editor interno e totalmente revisado por revisores
externos. É distribuído de acordo com a licença Creative Commons
Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), que permite que outros
distribuam, remixem, adaptem, construam sobre este trabalho de
forma não comercial e licenciem seus trabalhos derivados em termos
diferentes, desde que o o trabalho original é devidamente citado e o
uso não é comercial. Veja: http://creativecommons.org/
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Correspondência para: Roja Rahimi, PhD, Departamento de Farmácia Tradicional,
Escola de Medicina Tradicional, Universidade de Ciências Médicas de Teerã,
Amir Abad, Keshavarz Boulevard, Teerã 1114733114, Irã. rojarahimi@gmail.com
Telefone: +98-215-5693523
Fax: +98-215-5693523
Recebido: 26 de novembro de 2014
Revisão por pares iniciada: 26 de novembro de 2014
Primeira decisão: 10 de fevereiro de 2015
Revisado: 22 de fevereiro de 2015
Aceito: 3 de abril de 2015
Artigo no prelo: 3 de abril de 2015
Publicado on-line: 7 de junho de 2015
WJG|www.wjgnet.com
Mundial J Gastroenterol 2015 7 de junho; 21(21): 6499-6517
ISSN 1007-9327 (impressão) ISSN 2219-2840 (online)
© 2015 Baishideng Publishing Group Inc. Todos os direitos reservados.
REVEJA
Resumo
A úlcera péptica é uma doença multifatorial e complexa
envolvendo úlceras gástricas e duodenais. Apesar dos
avanços médicos, o manejo da úlcera péptica e suas
complicações continua sendo um desafio, com altas
taxas de morbidade e mortalidade pela doença. Um
corpo acumulado de evidências sugere que, entre um
amplo alcance de moléculas naturais, os polifenóis
dietéticos com múltiplos mecanismos biológicos de
ação desempenham um papel fundamental no manejo
de úlceras gástricas e duodenais. A revisão atual
confirmou que os polifenóis dietéticos possuem
potencial protetor e terapêutico na úlcera péptica
mediada por: melhora da citoproteção, reepitelização,
neovascularização e angiogênese; fatores de
crescimento tecidual de regulação positiva e
prostaglandinas; fatores anti-angiogênicos de regulação
negativa; aumentando NO derivado de sintase de óxido
nítrico endotelial; suprimir o dano oxidativo da mucosa;
amplificando o desempenho antioxidante, antiácido e
atividade anti-secretora; aumentando Helicobacter
os agentespylori
defensivos da mucosa endógeno; e bloqueio da
colonização associada a alterações morfológicas gástricas e inflamaç
Além disso, a atividade anti-inflamatória devido à
regulação negativa de citocinas pró-inflamatórias e
agentes de adesão celular e intercelular, suprimindo a
interação leucócito-endotélio, inibindo as vias de
sinalização nuclear do processo inflamatório e
modulando as vias de transdução e transcrição
intracelular têm papéis fundamentais na ação anti-
úlcera. ação dos polifenóis dietéticos. Em conclusão, a
administração de uma quantidade significativa de
polifenóis dietéticos na dieta humana ou como parte da
suplementação dietética juntamente com o tratamento
convencional pode resultar em perfeita segurança e
tratamento da úlcera péptica. Outros testes pré-clínicos
e clínicos bem desenhados são recomendados para
reconhecer níveis mais altos de evidência para a
confirmação da bioeficácia e segurança dos polifenóis dietéticos no m
6499 7 de junho de 2015|Volume 21|Edição 21|
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Farzaei MH alet . Polifenóis dietéticos na úlcera péptica
Palavras-Chave: Anti-inflamatório; Suplemento dietético;
Helicobacter pylori ; Citocinas inflamatórias; Medicina natural;
anti-inflamatórios não esteróides; Péptico
úlcera; Polifenóis; Cicatrização de úlcera
© O(s) autor(es) 2015. Publicado por Baishideng Publishing Group
Inc. Todos os direitos reservados.
Dica principal: Os polifenóis presentes em vegetais e frutas são
progressivamente vistos como ingredientes dietéticos naturais vitais
para uma dieta equilibrada. Um corpo acumulado de evidências indica
que os polifenóis dietéticos com múltiplos mecanismos biológicos de
ação desempenham um papel fundamental no manejo de úlceras
gástricas e duodenais. A administração de uma quantidade suficiente
de polifenóis dietéticos na dieta humana ou como parte da
suplementação dietética junto com o tratamento convencional pode
resultar na prevenção e tratamento perfeitos da úlcera péptica.
Farzaei MH, Abdollahi M, Rahimi R. Papel dos polifenóis dietéticos
no tratamento da úlcera péptica. Mundial J Gastroenterol 2015;
21(21): 6499-6517 Disponível em: URL: http://www.wjgnet.
com/1007-9327/full/v21/i21/6499.htm DOI: http://dx.doi.
org/10.3748/wjg.v21.i21.6499
INTRODUÇÃO
A úlcera péptica é uma doença multifatorial e complexa envolvendo
úlceras gástricas e duodenais [1,2]. Por muitos anos, a úlcera péptica
foi considerada um dos principais motivos para a realização de
cirurgia gastrointestinal, devido à sua alta prevalência de
morbimortalidade.
A úlcera péptica afeta uma ampla gama de pessoas em todo o mundo
e é uma das doenças mais comuns do século XXI[3].
PROCESSOS PATOFISIOLÓGICOS EM
ÚLCERA PÉPTICA
A úlcera péptica resulta de uma condição patológica na qual o
equilíbrio biológico entre os fatores defensivos e ofensivos no trato
gastrointestinal é perturbado. Ácido clorídrico gástrico, pepsina,
radicais livres reativos e oxidantes, leucotrienos, bile refluída e
endotelinas estão entre os principais fatores agressivos endógenos[4,5].
Além disso, barreira mucosa gástrica, bicarbonato, fluxo sanguíneo
da mucosa, fosfolipídios ativos de superfície, prostaglandinas (PG),
óxido nítrico (NO), bem como o desempenho antioxidante enzimático
e não enzimático são considerados fatores defensivos[4-6]. A
patogênese exata das úlceras pépticas não é clara, mas diversos
fatores, incluindo o consumo de anti-inflamatórios não esteróides
(AINEs) e corticosteróides, estilo de vida estressante, consumo de
álcool, infecção por Helicobacter pylori (H. pylori) , tabagismo e
história familiar são considerados fatores de risco na patogênese da
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úlcera péptica[2,7].
Danos oxidativos
O papel fundamental dos antioxidantes na prevenção e cura da
úlcera péptica tem sido amplamente estudado em inúmeras
investigações. O dano tecidual está sempre associado à intensa
geração de radicais livres, como espécies reativas de oxigênio
(EROs), que causam estresse oxidativo e subsequente lesão
da mucosa.
Da mesma forma, o dano oxidativo da mucosa contribui com a
fragmentação do DNA, diminuindo o conteúdo de DNA celular e o
comprometimento da expressão proteica que é mediada pela intensa
geração de EROs. Esses radicais livres também perturbam a função
da enzima antioxidante celular que atua como uma importante defesa
celular contra o estresse oxidativo, o que leva a danos teciduais
agravados durante a ulceração gastroduodenal. Os leucócitos
(particularmente os neutrófilos) englobam uma nicotinamida adenina
dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase, que tem ação oxidativa;
redução do oxigênio molecular ao radical ânion superóxido, um dos
principais tipos de ROS[2,5,8,9]. Os radicais livres iniciam a
permeabilidade microvascular, levando à infiltração extra de
plasmócitos e macrófagos nas células endoteliais gástricas.
Numerosos agentes antioxidantes endógenos, como compostos não
proteicos sulfidrila (SH), antioxidantes enzimáticos [incluindo
superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT)], bem como proteínas
não enzimáticas como glutationa (GSH) bloqueiam a produção
biológica de ROS e consequente dano tecidual[9,10].
Muco gástrico
As camadas da mucosa gástrica atuam como uma barreira que
restringe a exposição das células gástricas a vários agentes lesivos
de origem exógena e endógena.
O aumento da produção de muco pode ser assumido como um fator
central na cicatrização da úlcera, protegendo o tecido danificado
contra vários agressores, como drogas nocivas e oxidantes. De fato,
a secreção de muco é um contribuinte óbvio para melhorar a
recuperação epitelial após lesão aguda através da formação de uma
cobertura mucóide abaixo da reepitelização inicial.
Além disso, a formação da capacidade tampão e a neutralização do
ácido luminal são as principais funções fisiológicas do muco gástrico
[11,12].
AINEs
A úlcera péptica induzida por AINEs é a complicação mais grave de
qualquer terapia com drogas sintéticas [13]. É agora bem reconhecido
que a ulceração induzida por AINEs é mediada pela supressão da via
dependente da ciclooxigenase (COX) e bloqueando a síntese de PG.
Diferentes fatores, como interação leucocitária endotelial, infiltração
de neutrófilos, desequilíbrio de citocinas e estresse oxidativo da
mucosa, contribuem para a patogênese da lesão da mucosa gástrica
iniciada por AINEs. A ativação de moléculas de adesão, incluindo
moléculas de adesão celular (CAMs) e molécula de adesão intercelular
(ICAM-1) é
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associada à infiltração de neutrófilos[14-17]. Além disso, os
AINEs retardam o processo de cicatrização da lesão gástrica
resultante da supressão da angiogênese pela regulação
negativa dos agentes pró-angiogênicos juntamente com a
regulação positiva das proteínas antiangiogênicas. A
angiogênese possui um papel fundamental na cicatrização de
úlceras por elevar o fluxo sanguíneo da mucosa e fornecer
substâncias vitais ao tecido lesado, resultando na promoção
da reepitelização e cicatrização[13,17,18].
Helicobacter pylori
A infecção crônica da mucosa gástrica por H. pylori está
geralmente associada a lesões gástricas. H. pylori é um
patógeno humano prevalente com uma incidência de 90% em
alguns países em desenvolvimento. O H. pylori sofre
colonização gástrica assintomática em aproximadamente 70%
da população, com 10%-20% de suscetibilidade de evoluir
para úlcera péptica. A patogênese e o padrão da gastrite
induzida por H. pylori estão intensamente associados à
morbidade da atrofia da mucosa e úlceras duodenais/gástricas.
A erradicação do H. pylori da mucosa gástrica de pacientes
infectados é considerada a melhor abordagem terapêutica para
a remissão completa da gastrite associada ao H. pylori e suas
consequentes úlceras [19,20]. H. pylori estimula a
superexpressão de infecções de citocinas pró-inflamatórias
[por exemplo,
interleucina (IL)-1b, IL-6, fator de necrose tumoral (TNF)-a e
IL-8] em células epiteliais gástricas, que atuam como
quimiocinas ativadoras de neutrófilos e levam à infiltração de
leucócitos. É possível que a ativação de IL-8 associada a H.
pylori resulte em perturbação da integridade da mucosa devido
à geração de ROS, bem como a ativação de enzimas
proteolíticas [21]. Vários fatores estão envolvidos na gravidade
da doença associada ao H. pylori, como idade de aquisição,
sistema imunológico do hospedeiro e cepa bacteriana. As
cepas de H. pylori que carregam o Cag PAI (Cag Pathogenicity
Island) mostram uma resposta inflamatória e quimioatraente
mais potente do que aquelas que são Cag-negativas. Essa
resposta precoce e grave de cepas positivas para Cag é
mediada pela ativação da proteína-1, bem como fatores
transcricionais nucleares [por exemplo, fator nuclear (NF)-kB]
[19,22,23].
TRATAMENTO CONVENCIONAL PARA
ÚLCERA PÉPTICA
Diversas drogas químicas estão atualmente disponíveis para
a prevenção e tratamento da úlcera péptica, mas nenhuma
sem efeitos adversos. Dor de cabeça, efeito antiandrogênico,
pancreatite e confusão em pacientes idosos foram relatados
para antagonistas do receptor H2.
Os inibidores da bomba de prótons demonstraram coceira,
erupção cutânea, diarreia, tontura e inativação de alguns
medicamentos antifúngicos. Da mesma forma, indigestão,
sonolência, náusea, constipação, tontura e dor nas costas
estão entre os principais efeitos colaterais do sucralfato.
O misoprostol, que é administrado para a prevenção e
tratamento da úlcera gástrica induzida por AINEs, tem
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Farzaei MH alet . Polifenóis dietéticos na úlcera péptica
mostraram diferentes efeitos colaterais, como: dor abdominal,
diarreia, sangramento vaginal, constipação e aborto em
gestantes. A prevenção e a remissão efetiva de úlceras
gastrointestinais continuam sendo uma preocupação para
pesquisadores e médicos[4,5,24]. Dado o papel óbvio do H.
pylori na gastrite e nas úlceras gastrointestinais, diferentes
terapias combinadas têm sido utilizadas para erradicar esse
patógeno, além de oferecer efeitos protetores ou remissão de
doenças gastrointestinais. Embora a terapia combinada de um
inibidor da bomba de prótons com dois antibióticos melhore os
sintomas e o estado da doença por meio do aumento da taxa
de erradicação, essa abordagem terapêutica geralmente não
é bem-sucedida, ocorrendo frequentemente a recorrência da
úlcera. Várias investigações relataram falha no tratamento de
H. pylori resistente a antibióticos
infecção (mais especificamente para antibióticos contendo
claritromicina e metronidazol), que resulta em sérios problemas
no manejo da úlcera péptica [23,25].
Embora estejam em avaliação várias opções
farmacoterapêuticas que suprimem um ou mais processos
envolvidos na patogênese da úlcera péptica, ainda não foi
alcançada uma cura perfeita para esta doença.
BENEFÍCIOS PARA A SAÚDE DOS POLIFENÓIS
Os polifenóis são um dos maiores metabólitos secundários de
plantas ubíquamente presentes em frutas e vegetais
considerados parte integrante da dieta humana. Os polifenóis
são caracterizados pela presença de diferentes números de
anéis fenólicos, juntamente com duas ou mais substituições de
hidroxila. Os polifenóis consistem em uma ampla variedade de
estruturas químicas com base nas substituições da estrutura
química básica dos polifenóis, polimerização e grau de
oxidação. Os polifenóis são classificados como flavonóides e
não flavonóides, com base em sua estrutura química.
Os flavonóides são compostos por dois anéis benzênicos
ligados por uma cadeia linear de três carbonos, que formam
um heterociclo oxigenado. Os polifenóis do tipo flavonóide são
divididos em diferentes subclasses de acordo com o estado de
oxidação do anel pirano central, incluindo antocianinas,
antocianidinas, flavonas, flavanóis, catequinas, isoflavonas,
flavanonas e flavonóis.
Os não flavonóides são compostos por estilbenos, ácidos
fenólicos, lignanas e ácidos hidroxicinâmicos[26-28]. Sua
estrutura fenólica básica, conhecida como “aglicona”, pode ser
conectada com diferentes carboidratos e ácidos orgânicos para
formar estruturas de “glicona”, bem como com vários polifenóis
para formar “polímeros”. Os compostos fenólicos com interesse
farmacêutico são compostos fenólicos simples, como ácido
gálico, ácido elágico, catequina, eugenol, vanilina, ácido
cafeico, ácido ferúlico, apigenina, quercetina, gingerol,
kaempferol, miricetina, resveratrol, rutina, naringenina e
cianidina. 29].
Evidências crescentes sugerem que os polifenóis são
fitoquímicos promotores da saúde. Um grande número de
estudos em humanos demonstrou que
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Farzaei MH alet . Polifenóis dietéticos na úlcera péptica
A ingestão de polifenóis está associada a um risco reduzido
de várias doenças crônicas, incluindo doenças cardiovasculares,
distúrbios neurodegenerativos, diabetes, câncer, osteoartrite e
doenças gastrointestinais.
As atividades biológicas dos polifenóis variam devido a
inúmeros parâmetros, como métodos de processamento de
alimentos, metabolismo, absorção, biodisponibilidade,
compostos derivados e bioeficácia[26-28,30]. A nível celular e
molecular, uma ampla gama de funções farmacológicas tem
sido confirmada para os polifenóis, incluindo como antioxidante,
antiapoptótico, anticancerígeno, antienvelhecimento, antiviral,
antialérgico, antiplaquetário, antiestrogênico, anticarcinogênico,
anti- propriedades inflamatórias e antiproliferativas.
Esses efeitos terapêuticos benéficos dos polifenóis estão
associados a mecanismos moleculares de ação nas vias de
sinalização intracelular; regulação de NFÿB, proteínas quinases
ativadas por mitógeno (MAPKs), quinase regulada por sinal
extracelular (ERK), quinase N-terminal c-Jun (JNK) e
interferência da via de transdução de sinal [por exemplo,
receptor 4 semelhante a toll (TLR4)] .
O potencial antioxidante dos polifenóis é realizado por sua
ação direta na eliminação de radicais livres, quebra de reações
em cadeia de radicais, redução de peróxidos e propriedades
quelantes de metais, ou indiretamente pela interação com
proteínas definidas das vias de sinalização do estresse
oxidativo e pela ativação de enzimas antioxidantes como CAT
e SOD[26-28,31].
SUPLEMENTAÇÃO ALIMENTAR DE
POLIFENÓIS
Há ampla evidência na literatura sugerindo o papel benéfico
de uma dieta saudável na prevenção e remissão de várias
doenças. Uma das abordagens mais sustentáveis para proteger
contra várias doenças crônicas e aliviar os sintomas é retirar
os pacientes de sua dieta habitual e fornecer-lhes agentes
alimentares naturais[32]. Como um distúrbio do trato GI, as
condições patológicas na úlcera péptica podem ser aliviadas
por fatores nutricionais.
O consumo dietético de uma quantidade significativa de
suplementos protetores “naturais” no início da vida leva à
prevenção ou retardo de úlceras pépticas [4,5,33].
Tendo em conta a vasta gama de efeitos biológicos
positivos dos polifenóis, bem como o seu papel crucial na
saúde humana, a incorporação destes suplementos alimentares
numa dieta equilibrada é necessária para a prevenção e gestão
de doenças. A ingestão diária média de polifenóis em uma
dieta equilibrada é estimada em quase 1 g/d[34]. O consumo
oral de polifenóis normalmente produz muito poucos efeitos
colaterais e nenhuma toxicidade significativa foi relatada na
literatura. A absorção gastrointestinal dos polifenóis varia de
acordo com sua estrutura química; As formas de aglicona são
absorvidas por difusão passiva, enquanto algumas formas de
glicosídeos, geralmente glicosídeos, interagem com proteínas
como a ÿ-glicosidase citosólica,
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transportador de glicose, ou transportador de sódio-glicose,
resultando em absorção limitada de polifenóis glicosilados
[35,36].
Considerando a grande variedade de benefícios terapêuticos
que foram relatados para os polifenóis, o presente estudo foi
conduzido para discutir os efeitos potenciais dos polifenóis
dietéticos comumente usados na prevenção e/ou tratamento
da úlcera péptica com base em estudos celulares, pré-clínicos
e clínicos, juntamente com com os possíveis mecanismos
moleculares e intracelulares.
POLIFENÓIS PARA A GESTÃO
DE ÚLCERA PÉPTICA
Tem sido relatado que os polifenóis possuem vários efeitos
farmacológicos no trato gastrointestinal.
Numerosos estudos foram realizados para investigar a eficácia
dos polifenóis no tratamento da úlcera péptica. Alguns dos
polifenóis dietéticos mais eficazes com estudos pré-clínicos
bem estabelecidos sobre a prevenção e tratamento de úlceras
pépticas são discutidos abaixo.
Alilpirocatecol O
alilpirocatecol é um composto fenólico obtido a partir das folhas
de Piper betel (P. betel) comumente cresce em clima tropical
úmido e as folhas são amplamente utilizadas como
desodorizante bucal no Sudeste Asiático.
O alilpirocatecol é um excelente agente antioxidante e também
possui efeitos anti-inflamatórios, antibacterianos e antiartríticos.
Várias investigações confirmaram o potencial terapêutico do
alilpirocatecol para o manejo da úlcera péptica por meio de
diferentes mecanismos moleculares. Yadav et al[37] mostraram
a proteção significativa do alilpirocatecol contra a úlcera
gástrica induzida pela indometacina em um modelo animal em
comparação com os medicamentos padrão (misoprostol e
omeprazol). Em um ensaio histopatológico, alilpirocatecol
demonstrou efeito protetor na mucosa e submucosa. O dano
gástrico induzido pela indometacina é mediado por uma
diminuição na expressão de COX-1, juntamente com uma
elevação simultânea da expressão de COX-2, que é revertida
pelo alilpirocatecol. As prostaglandinas têm um papel
fundamental na prevenção e tratamento da úlcera péptica. Eles
aliviam o dano da mucosa gástrica induzida pela indometacina
e promovem a cicatrização da úlcera através do aumento da
secreção de bicarbonato e muco, bem como a aceleração da
angiogênese e do fluxo sanguíneo da mucosa [12]. O
alilpirocatecol aumenta acentuadamente o nível de PGE2 e
PGEM, um metabólito de PGE2 produzido pela 15-
hidroxiprostaglandina desidrogenase (15-PGDH). A úlcera
péptica induzida por indometacina também está associada à
hipermotilidade e compressão do estômago, causando
comprometimento do fluxo sanguíneo da mucosa e
angiogênese, bem como adesão de leucócitos, o que é
atribuído à relação pró-angiogênica/anti-angiogênica diminuída
e fator de von Willebrand (VWF )
6502 7 de junho de 2015|Volume 21|Edição 21|
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expressão. O alilpirocatecol aumenta a angiogênese através
da melhora do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
e do VWF, bem como pela redução da endostatina. Também
inibe a infiltração de leucócitos e as interações com a camada
endotelial através da supressão de moléculas de adesão,
incluindo E-selectina, P-selectina e VCAM-1 [13-15,37].
As situações inflamatórias exacerbam as lesões gástricas
e impedem os parâmetros de cicatrização. O alilpirocatecol
previne a expressão estimulada pelo TNF-ÿ de citocinas pró-
inflamatórias, como o NF-ÿB, através da inibição da via de
sinalização inflamatória intracelular, fosforilação de IÿB ,
transcrição de regulação da cascata de sinalização MAPK-a e
tradução de proteínas envolvidas no processo inflamatório
(JNK e ERK1 / 2) [13-16].
O potencial citoprotetor do alilpirocatecol se dá pela
melhora da expressão e ativação das prostaglandinas, que é
mediada pela estimulação da COX-1. A atividade antioxidante
é outro mecanismo de proteção mediado pela prevenção de
monócitos e macrófagos de produzir ROS, bem como pela
inibição da via dependente de ROS/NF-ÿB no tecido
gástrico[37,38].
A administração de alilpirocatecol por sete dias aliviou
significativamente o dano histopatológico da mucosa gástrica
em ratos com úlcera péptica induzida por indometacina.
Bhattacharya et al [38] mostraram que a capacidade de cura
do alilpirocatecol não é significativamente diferente do
misoprostol, e é mediada pela atividade antioxidante. O
alilpirocatecol melhora os níveis das enzimas antioxidantes
SOD e CAT, além de prevenir a peroxidação lipídica e o dano
oxidativo de proteínas e DNA no tecido gástrico. Da mesma
forma, o alilpirocatecol aumenta significativamente a mucina,
uma glicoproteína macromolecular que é o principal componente
do muco gástrico que acelera a recuperação epitelial e forma
uma camada mucóide que promove o reparo tecidual [38]. Foi
demonstrado que a função de cura de úlceras do alilpirocatecol
é atribuída ao aumento de fatores de crescimento celular,
incluindo VEGF e fator de crescimento epidérmico (EGF) [39].
Este polifenol melhora a angiogênese através do aumento do
complexo VWF/fator ÿ , bem como fatores de crescimento. O
potencial de cura da molécula é principalmente através do
aumento da expressão de PGE2 e redução da cascata COX
[39].
Polifenóis da maçã
As maçãs (Malus spp., Rosaceae) representam uma excelente
fonte de polifenóis. Vários estudos sugerem que a ingestão
dietética de polifenóis de maçã e produtos polifenólicos
derivados de maçã pode prevenir doenças crônicas como
distúrbios associados ao estresse oxidativo, doenças
cardiovasculares e doenças artríticas, e também reforçar a
proteção gastrointestinal contra danos causados por drogas
[40]. Os polifenóis da maçã abrangem diferentes classes
estruturais, incluindo ácidos hidroxicinâmicos,
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Farzaei MH alet . Polifenóis dietéticos na úlcera péptica
flavonóis (glicosídeos de quercetina), diidrocalconas (glicosídeos
de floretina) e flavan-3-óis (procianidinas oligoméricas). Entre
os polifenóis de maçã abundantes estão o ácido clorogênico,
procianidinas e diidrocalconas [41,42]. Várias investigações
pré-clínicas revelaram o potencial protetor e curativo dos
polifenóis da maçã na úlcera péptica através de vários
mecanismos intracelulares e moleculares [43-45].
Paturi et al [43] relataram que a ingestão dietética de 10
dias de polifenóis de maçã após úlcera gástrica induzida por
aspirina em ratos tem efeitos gastroprotetores significativos,
que foram confirmados por exame histopatológico. O principal
mecanismo de ação é a atividade antioxidante na mucosa
gástrica através da regulação positiva de GSH. Consistente
com isso, o polifenol da maçã aumenta a expressão da
glutationa-S transferase P1, atuando como um antioxidante
enzimático no tecido gástrico. Os polifenóis da maçã também
regulam positivamente a expressão gênica da mucina-2 e do
fator-2 do trevo, que têm um papel importante na função
defensiva da barreira estomacal. D'Argenio et al[44]
demonstraram que o pré-tratamento com polifenóis da maçã
reduz a ulceração aguda e crônica induzida por aspirina, o que
é confirmado pelo exame microscópico do tecido gástrico. Os
polifenóis da maçã suprimem a superexpressão de mRNA e
proteína de COX-2 no tecido gástrico. Eles também inibem a
peroxidação de lipídios teciduais e reduzem o nível de
malondialdeído (MDA) na mucosa gástrica. Da mesma forma,
o polifenol da maçã protege as células epiteliais gástricas
humanas contra danos induzidos por xantina-xantina oxidase,
bem como danos oxidativos induzidos por indometacina, in
vitro através do aumento da capacidade antioxidante e
prevenção da peroxidação lipídica [45]. No entanto, os
polifenóis não têm efeito significativo na secreção de ácido gástrico [44].
Anti-H. pylori são outro mecanismo biológico principal dos
polifenóis da maçã no tratamento da úlcera péptica. O extrato
rico em polifenóis da casca de maçã apresentou atividade
inibitória sobre o crescimento, infecção e adesão tecidual de
H. pylori , bem como sua vacuolação induzida pela toxina
bacteriana vacuolizante. Da mesma forma, em um modelo
animal de infecção por H. pylori , os polifenóis melhoram a
reação inflamatória e a gastrite associadas ao H. pylori [46].
Curcumina
A curcumina (diferuloilmetano) é o principal constituinte da
cúrcuma (uma especiaria derivada do rizoma da Curcuma
longa), que é amplamente consumida em alimentos asiáticos
como aditivo, corante e agente conservante. A curcumina é o
constituinte ativo responsável por sua cor amarela vibrante. Foi
caracterizado que a curcumina é uma forte substância
antioxidante e anti-inflamatória [47]. Foi demonstrado que a
curcumina possui várias atividades biológicas positivas em
diferentes tipos de tecidos, incluindo efeitos hepatoprotetores
e anti-hepatotóxicos, antiartríticos e protetores nos tecidos,
além de propriedades hipocolesterolêmicas e hipolipidêmicas
cardiovasculares [48].
Funções positivas da curcumina, incluindo radicais livres
6503 7 de junho de 2015|Volume 21|Edição 21|
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Farzaei MH alet . Polifenóis dietéticos na úlcera péptica
A eliminação, como antioxidante, moduladora de enzimas-chave
que regulam a vida celular e propriedades anti-inflamatórias,
resultou em considerar esta molécula como um dos agentes
naturais mais promissores na prevenção e tratamento da úlcera
péptica[49-53].
O pré-tratamento com administração intraperitoneal (ip) de
curcumina diminuiu significativamente a úlcera intestinal induzida
por indometacina. O papel da curcumina como antioxidante
indica o mecanismo de efeito protetor no lúmen intestinal. A
curcumina aumenta o nível de enzimas antioxidantes CAT e
glutationa peroxidase (GPx). Também previne a peroxidação
dos lipídios da membrana e promove a manutenção da
integridade da membrana celular. Ele suprime a atividade da
xantina oxidase, que gera radicais superóxido via função
catalítica, bem como a atividade da mieloperoxidase (MPO)
como fonte de EROs. Assim, a curcumina através do
desempenho antioxidante suprime a apoptose celular associada
ao estresse oxidativo no intestino delgado [49].
O pré-tratamento com curcumina pode aliviar as lesões
gástricas induzidas pela indometacina através da melhoria do
dano oxidativo, eliminando ROS, suprimindo a depleção de tiol
e a peroxidação lipídica e protegendo a peroxidase da mucosa
gástrica contra a inativação associada à droga, resultando na
inibição do acúmulo de H2O2 endógeno e seu derivado OH.
Este polifenol melhora o agravamento da úlcera suprimindo a
secreção elevada de ácido gástrico. Chattopadhyay et al [50]
mostraram que a atividade anti-úlcera da curcumina é
comparável às drogas padrão ranitidina e omeprazol. Da mesma
forma, Swarnakar
et al[51] demonstraram que a administração ip e oral de
curcumina preveniu lesões gástricas induzidas pela dose de
indometacina, de forma dependente. A prevenção da depleção
de GSH e oxidação de proteínas estão entre os mecanismos de
estresse antioxidante da curcumina na úlcera péptica.
As metaloproteinases de matriz (MMPs) são um grupo em
desenvolvimento de endopeptidases dependentes de zinco que
degradam seletivamente os constituintes da matriz extracelular.
As MMPs possuem função dinâmica na remodelação da matriz
extracelular e na regulação das proteínas da matriz, como os
colágenos. A curcumina possui propriedades gastroprotetoras
e cicatrizantes através do aumento da expressão de MMP-2,
juntamente com a redução da atividade de MMP-9 no tecido
gástrico causando reepitelização e remodelação do tecido
endotelial[14-16,52]. A angiogênese e a colagenização nos
tecidos gástricos estão entre os principais mecanismos
moleculares da curcumina, que é modulada através da regulação
positiva de VEGF, tipo de membrana (MT) 1-MMP, MMP-2 e
um fator de transformação sobre crescimento (TGF)-ÿ expressão
em ambos os níveis de proteína e mRNA[52].
O pré-tratamento com curcumina (200 mg/kg PC dissolvido
em azeite) em ratos com úlcera péptica induzida por
indometacina atenuou marcadamente erosões teciduais,
infiltração de leucócitos e aderência à vênula pós-capilar em
comparação com o controle. Essa atividade é mediada pela
supressão da citocina pró-inflamatória TNF-ÿ, bem como da
molécula de adesão intercelular ICAM-1 [53].
WJG|www.wjgnet.com 6504
Foi relatado que a curcumina tem um forte efeito
antibacteriano contra 65 isolados clínicos de H. pylori com a
faixa de CIM de 5-50 µg/mL, in vitro. O potencial antibacteriano
da curcumina em cepas de H. pylori resistentes ao metronidazol
revelou mecanismos diferentes do modo de ação dos antibióticos
atuais para a prevenção da infecção por H. pylori . A curcumina
também demonstrou um efeito terapêutico em um modelo
animal de infecção por H. pylori . Foi capaz de erradicar
significativamente o H. pylori de camundongos infectados e
melhorar o dano gástrico associado ao H. pylori. A inibição da
chiquimato desidrogenase, uma via essencial para a síntese de
metabólitos vitais em bactérias, parece estar entre os principais
mecanismos biológicos da curcumina na erradicação do H.
pylori [54].
Diversas investigações clínicas avaliaram o efeito terapêutico
da curcumina no manejo da úlcera péptica, bem como a
erradicação do H. pylori
infecção (Tabela 1)[55-58].
Além disso, as microesferas mucoadesivas de curcumina
aumentam o tempo de residência da curcumina no estômago,
levando a uma melhora em sua capacidade de erradicar o H.
pylori e sua gastropatia relacionada [59].
Ácido
gálico O ácido gálico (ácido 3,4,5-trihidroxibenzóico) é um
composto fenólico polihidroxilado comumente usado como
suplemento dietético à base de plantas. O ácido gálico é
encontrado naturalmente em vários vegetais e frutas, como
nozes, espécies de Tragopogon , sumagre, uvas, abacaxi,
Phyllanthus spp. e zinger [60-62]. É um forte antioxidante e
possui vários efeitos terapêuticos, incluindo efeitos
anticancerígenos, antiobesidade, hepatoprotetores e
antiasmáticos [63]. O ácido gálico é considerado um constituinte
ativo essencial de uma ampla gama de preparações à base de
plantas usadas para o tratamento da úlcera péptica [8]. A
biodisponibilidade do ácido gálico em humanos é baixa e sua
concentração plasmática resultando no consumo oral de 50 mg
de ácido gálico é de 1,8 ÿmol/L. Este polifenol é geralmente
metabolizado em ácido 4-O-metilgálico, que se presume
desempenhar um papel importante na sua ação terapêutica na
úlcera péptica [8,61,62].
O ácido gálico engloba a capacidade de prevenir e curar
danos na mucosa gástrica induzidos por AINEs por sua atividade
anti-histamínica, bem como inibir a regulação positiva de
citocinas pró-inflamatórias e modular reações inflamatórias
[63,64]. Quelante de ferro, libera a eliminação e previne o dano
endotelial oxidativo mediado por OH têm sido assumidos como
seus principais mecanismos na prevenção e cicatrização de
úlceras pépticas. Além disso, o ácido gálico diminui o estresse
oxidativo mitocondrial associado ao diclofenaco e à indometacina,
suprimindo a geração de carbonil da proteína mitocondrial, a
depleção de tiol e a peroxidação lipídica.
Sugere-se que a apoptose seja a principal causa de lesão
celular na gastropatia. O ácido gálico suprime significativamente
a apoptose induzida pela indometacina em
7 de junho de 2015|Volume 21|Edição 21|
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Farzaei MH alet . Polifenóis dietéticos na úlcera péptica

Tabela 1 Evidência clínica de polifenóis dietéticos no manejo da úlcera péptica

Polifenol Preparações Design de estudo Doença Não. de Duração do Resultados Nível de Ref.
pacientes tratamento evidência1
Grupo de tratamento Grupo de controle

Curcumina cúrcuma 250 Antiácido líquido: Randomizado úlceras gástricas 60 12 semanas Tanto antiácido quanto 1b Kositchaiwat et

mg, alumínio controlada benignas açafrão al[55]

quatro vezes por hidróxido (333 g) e clínico significativamente

dia hidróxido de magnésio reduziu o

(33,3 g) por formação de úlcera

gástrica. O antigo

1000 mL (30 mL, foi mais eficaz

quatro vezes por dia na redução de

úlceras
- Ensaio clínico 54 4 Prucksunand et
Curcumina cúrcuma recheada com Úlcera péptica 4 semanas 12 (48%) dos pacientes
cápsula 3 g/d não controlado apresentaram remissão al[56]

após 4 semanas, 18

dos pacientes após 8

semanas de tratamento

e 19 dos pacientes após

12 semanas. Não houve

alteração significativa
nos parâmetros

hematológicos,
funções hepáticas ou
renais após o tratamento

Curcumina Cúrcuma Omeprazol (20 Randomizado Crônica 36 4 semanas A erradicação 1b Koosirirat et

comprimido (40 mg), controlada gastrite com H. a taxa de H. pylori no al[57]

mg de curcumina) amoxicilina (1 g), julgamento

pylori grupo curcumina foi
metronidazol infecção de 5,9% enquanto no

(800 mg), duas vezes grupo controle foi de

ao dia por 1 semana 78,9%. Expressão de

mRNA de IL-8 no controle

grupo reduziu
significativamente
em comparação com
antes do julgamento,
enquanto a curcumina não teve
efeito sobre IL-8
Curcumina Curcumina - Descontrolado 25 7 dias 4 Di Mário et
Úlcera péptica 12% dos pacientes
(30 mg), bovino ensaio clínico apresentaram erradicação al[58]
lactoferrina de H. pylori
(100mg), infecção, a gravidade

N-acetilcisteína (600 geral dos sintomas

mg) e pantoprazol gastrointestinais foi
significativamente
(20 mg), duas vezes diminuída após
ao dia
tratamento em

comparação com a
linha de base (P < 0,001).
Os pepsinogênios séricos
foram significativamente
reduzidos após
tratamento em

comparação com a
linha de base (P < 0,05)
Chá verde Mais de 1 d em - 150 - A incidência de 4
Estudo de coorte Úlcera péptica Boyanova et
semana A infecção por H. pylori al[87]
foi menor em

pacientes que consomem

chá verde (45,2%) em
comparação com os
outros pacientes (64,8%)

1
O nível de evidência foi calculado com base no Oxford Centre for Evidence-based Medicine - Levels of Evidence (março de 2009).

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estudos pré-clínicos. De fato, este polifenol previne a apoptose
por meio da supressão da ativação da caspase-3, um mediador
chave no nível de execução da apoptose das células da mucosa
gástrica associada à indometacina, e da caspase-9, que é um
mediador da via mitocondrial da apoptose [14-17, 63]. Além
disso, o ácido gálico modula a disfunção mitocondrial induzida
pelo dano oxidativo, regulando o potencial transmembranar
mitocondrial e a atividade da desidrogenase mitocondrial [63].
Sete dias de pré-tratamento com ácido gálico em modelo
animal de úlcera gástrica induzida por aspirina mais ligadura do
piloro reduziram a lesão da mucosa e o volume do suco gástrico,
o que indicou o potencial antissecretor desse polifenol. Impediu
a liberação de fatores ofensivos endógenos, pepsina e acidez
livre e total, juntamente com o aumento do pH e da concentração
de carboidratos no estômago. Da mesma forma, inibiu o
vazamento de proteínas e DNA da mucosa gástrica através do
reforço da barreira mucosa. As proteínas antioxidantes
enzimáticas e não enzimáticas têm um papel óbvio na prevenção
da úlcera péptica. O ácido fenólico elevou o nível e a atividade
de SOD, CAT, reduziu GSH, GPx, glutationa redutase e glicose-6-
fosfato desidrogenase, enquanto a peroxidação de lipídios foi
significativamente diminuída no tecido da mucosa. Ele suprime
o nível de MPO no tecido da mucosa, indicando diminuição da
migração e infiltração de neutrófilos no tecido danificado [8].
Uma semana de tratamento com extrato de ervas enriquecido
com ácido gálico (Phyllanthus emblica) aliviou significativamente
a úlcera induzida por indometacina em animais. O potencial de
cura do extrato enriquecido com ácido gálico foi revertido pelo
inibidor inespecífico de NOS, N-nitro-L-arginina metil éster (L-
NAME), enquanto o inibidor específico de i-NOS, L-N6-(1-
iminoetil)lisina o cloridrato (L-NIL) não impediu a atividade
cicatrizante, indicando o importante papel da eNOS em sua ação
terapêutica[65]. É agora bem reconhecido que a ulceração
gástrica induzida pela indometacina está associada à expressão
e atividade elevadas da iNOS da mucosa, enquanto a atividade
da eNOS é reduzida. Considerando o papel fundamental das
enzimas metabolizadoras de nitrogênio no processo de
cicatrização da úlcera, confirma-se que o extrato enriquecido
com ácido gálico aumenta significativamente a relação eNOS/
iNOS juntamente com o NO derivado de eNOS no tecido da
mucosa gástrica [65].
O extrato de ácido gálico aumenta a formação de vasos
sanguíneos e o número de microvasos através da elevação de vWF/ proantocianidina de uva dietética é mediado por mecanismos
fator ÿ complexo. Além disso, o aumento de fatores de
crescimento tecidual, incluindo VEGF, que melhora a proliferação bem como a estimulação da secreção de PGE2. Iwasaki et al
celular, bem como o fator de crescimento de hepatócitos, que
regula a migração celular e a reepitelização, são os principais tecido da mucosa gástrica (redução da MPO gástrica) e o
contribuintes no reparo do ácido gálico na mucosa gástrica.
Sugere-se que o potencial citoprotetor do mecanismo antiúlcera
do extrato de ácido gálico seja mediado pela cascata dependente uva na prevenção da úlcera péptica.
de COX e regulação positiva da expressão de PGE2. Esses
achados apoiam o efeito positivo do ácido gálico dietético na
vasodilatação e angiogênese
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vias de cicatrização de úlceras [11,17,65].
Polifenóis da uva A
uva, baga frutífera das videiras lenhosas (Vitis
spp.) da família Vitaceae, é uma fonte essencial de fitoquímicos
nutricionais como flavonóides e antocianinas. Uma grande
variedade de antocianinas contendo formas glicosídicas de
cianidina, delfinidina, peonidina, malvidina, pelargonidina e
petunidina foram identificadas em uvas. Várias investigações
experimentais relataram que o polifenol da uva abrange funções
medicinais positivas como atividades antioxidantes, anti-
inflamatórias, antimicrobianas e antiplaquetárias [66,67]. O
extrato de semente de uva é rico em flavonóides (geralmente
proantocianidinas) e possui atividade preventiva contra inúmeras
doenças, como aterosclerose, lesão vascular, doenças
cardiovasculares e câncer, além de combater o processo de
envelhecimento. Foi demonstrado que a proantocianidina de
sementes de uva tem uma biodisponibilidade adequada nos
órgãos vitais. Seu potencial protetor contra radicais livres
produzidos bioquimicamente, peroxidação induzida por ROS de
lipídios teciduais e oxidação de proteínas é significativamente
maior do que a vitamina E, vitamina C, ÿ-caroteno e uma
combinação de vitaminas C e E [68-70]. Saito et al [71] mostraram
que o extrato de semente de uva e seus constituintes
proantocianidinas possuem um efeito preventivo na lesão
gástrica induzida por etanol/cloridrato.
Demonstrou-se que o estresse físico está associado ao dano
oxidativo do tecido, resultando em lesão grave da mucosa
gastrointestinal em modelos animais. Extrato de proantocianidina
de semente de uva mitiga a lesão da mucosa gastrointestinal
induzida por estresse agudo ou crônico via
a prevenção da produção de ânion superóxido, fragmentação do
DNA, peroxidação lipídica e microviscosidade da membrana[69].
O pré-tratamento de dez dias com extrato de semente de
uva enriquecido com proantocianidinas diminuiu as lesões
gástricas e o nível de MDA gástrico induzido por etanol de forma
mais eficaz do que as vitaminas E e C. Da mesma forma, diminui
a lesão gástrica induzida por aspirina e a peroxidação de lipídios
da mucosa de maneira semelhante a agentes antioxidantes e
vitaminas E e C [70]. A suplementação dietética de
proantocianidina de semente de uva (89,3%) por 2 semanas
protegeu contra úlcera gástrica induzida por estresse (restrição
por imersão em água) e reduziu significativamente a secreção
de somatostatina, gastrina e histamina. O efeito protetor da
hormonais, incluindo o potencial anti-gastrina e anti-histamínico,
[72] relataram que a inibição da infiltração de neutrófilos no
aumento da defesa antioxidante enzimática (por exemplo, SOD)
estão entre os principais contribuintes da proantocianidina de
O extrato de uva (semente e casca) mostrou efeito
antibacteriano em H.
6506 7 de junho de 2015|Volume 21|Edição 21|
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pylori cepas clínicas, in vitro [73]. Também inibe a ligação do H.
pylori às células gástricas, o que é considerado um passo
fundamental na colonização e virulência desta bactéria. Além
disso, a suplementação dietética de polifenóis de uva mitigou a
gastrite associada à infecção por H. pylori através da redução
da infiltração de linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e neutrófilos
na lâmina própria, além de aliviar a resposta inflamatória em
camundongos infectados. Essa função terapêutica dos polifenóis
da uva na dieta é mediada pela supressão das citocinas pró-
inflamatórias IL-1ÿ, TNF-ÿ e IFN-ÿ, que são elevadas pela
infecção por H. pylori . Da mesma forma, os polifenóis
promoveram a erradicação do H. pylori do tecido gástrico de
camundongos infectados [74,75].
Polifenóis do chá verde
O chá verde (Camellia sinensis) é um arbusto perene que tem
sido usado por aproximadamente 4000 anos.
O chá verde é a bebida mais popular do mundo depois da água
e engloba uma ampla gama de polifenóis, incluindo catequina,
epicatequina, galato de epicatequina, epigalocatequina e galato
de epigalocatequina.
O galato de epigalocatequina (EGCG), o principal polifenol do
chá verde (cerca de 40% dos polifenóis do chá), possui funções
antidiabéticas, anticancerígenas e cardioprotetoras. Vários
estudos indicaram o EGCG como a maior substância antioxidante
e anti-inflamatória dos polifenóis do chá, além de possuir um
efeito antioxidante superior às vitaminas C e E, e atividade anti-
inflamatória promissora [77]. Numerosos estudos mostraram que
a ação anti-úlcera positiva do EGCG é baseada em sua
capacidade de aliviar a produção de mediadores inflamatórios
chave dentro da condição patológica de ulceração.
Adhikary et al [78] avaliaram o papel da via pró-inflamatória
independente de COX nos efeitos gastroprotetores do EGCG e
mostraram que esse polifenol reduz significativamente a
infiltração de neutrófilos e a atividade da MPO. A MPO é uma
enzima produzida por neutrófilos ativados que possui fortes
atividades pró-oxidativas e pró-inflamatórias.
O NO derivado de iNOS está envolvido no dano oxidativo
do epitélio e na exacerbação da ulceração. A capacidade do
EGCG em reduzir o nível de NO e alterar a relação iNOS/eNOS
no tecido gástrico tem um papel importante em seu benefício
terapêutico para úlcera péptica. Além disso, o EGCG inibe as
interações neutrófilos-células endoteliais através da supressão
dos níveis solúvel de E-selectina (sE-selectina) e P-selectina (sP-
selectina) no tecido gástrico danificado. Consistente com isso, a
indometacina regula positivamente ICAM-1 solúvel (sICAM-1) e
VCAM-1 (sVCAM-1) no tecido gástrico, que é significativamente
modulado por EGCG. Assim, este polifenol suprime tanto a fase
inicial de rolamento através da regulação negativa das selectinas,
bem como a fase de adesão firme tardia através da regulação
negativa das CAMs [78,79].
Durante o processo patológico de ulceração, as citocinas
Th1 pró-inflamatórias são elevadas e as citocinas Th2 anti-
inflamatórias são diminuídas. Isto
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Farzaei MH alet . Polifenóis dietéticos na úlcera péptica
A citocina causou estimulação do estresse oxidativo e regulação
positiva das moléculas de adesão. O EGCG modula o
desequilíbrio das citocinas e reforça as citocinas anti-
inflamatórias, levando à promoção da cicatrização da úlcera. Tal
potencial anti-inflamatório de EGCG no tecido gástrico danificado
através da via pró-inflamatória moduladora independente de
COX é significativamente mais potente do que o medicamento
padrão omeprazol [78,80].
Dada a importância das isoformas COX e PGs na patogênese
da ulceração, o efeito do EGCG sobre esses mediadores
inflamatórios foi avaliado por Adhikary et al [80]. O tratamento
com este polifenol em
Animais ulcerados induzidos por indometacina aumentaram os
níveis da enzima COX, bem como o nível de PGE,
significativamente (P < 0,001). Também melhora o conteúdo de
mucina no tecido gástrico, aumentando a proteção da membrana
mucosa. O dano oxidativo no tecido gástrico, que possui um
forte efeito na inicialização e exacerbação de úlceras pépticas,
é modulado por EGCG; aumenta a defesa do tiol, suprime a
peroxidação lipídica e a oxidação de proteínas no tecido gástrico
ulcerado. Mei et al [81] relataram que a ingestão de 16 semanas
de polifenol de chá como suplemento dietético na água potável
protege contra lesões gástricas induzidas por N-metil N'-nitro-N-
nitrosoguanidina com inibição de apoptose e proliferação celular
em um modelo animal .
A função inibitória na infecção por H. pylori é outro
mecanismo farmacológico do polifenol do chá para o manejo da
úlcera péptica [82]. O EGCG alivia a gastropatia associada ao
H. pylori, que é mediada pela via de sinalização TLR4. O TLR-4
é ativado pelo lipopolissacarídeo de H. pylori e desempenha um
papel fundamental na inicialização e adaptação da reação imune
a esse patógeno. Lee et al[83] mostraram que o EGCG inibe a
glicosilação de TLR-4. H. pylori induziu a sinalização intracelular
do hospedeiro e suas vias subsequentes.
EGCG suprime a ligação de NF-ÿB-DNA, que é um importante
mediador de transcrição envolvido na inflamação e redox. Da
mesma forma, previne a fosforilação de ERK1/2, uma das três
principais subfamílias de sinalização inflamatória celular MAPK.
Além disso, os polifenóis do chá diminuíram significativamente
a citotoxicidade da mucosa gástrica e o dano ao DNA das
células epiteliais induzidas pela infecção por H. pylori . Eles
também têm efeitos inibitórios contra a enzima urease, um fator
de virulência do H. pylori
que é vital para sua colonização e estabelecimento em
mucosa gástrica [84].
O potencial antissecretor dos derivados da catequina tem
um papel crucial na capacidade protetora do chá verde contra a
úlcera péptica, que é mediada pela inibição do H+ gástrico
, Atividade de K+ -ATPase. Murakami
et al[85] demonstraram que (+)-catequina, (-)-epicatequina, (-)-
epicatequina galato, (-)-epigalocatequina e (-)-epigalocatequina
galato inibem significativamente essa enzima gástrica. A
catequina bruta, como um dos principais fenólicos do chá verde,
possui um notável efeito preventivo na úlcera péptica associada
ao estresse.
6507 7 de junho de 2015|Volume 21|Edição 21|
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Farzaei MH alet . Polifenóis dietéticos na úlcera péptica
A suplementação dietética de catequinas brutas [52,6% (p/p)
epigalocatequina galato e 16,7% (p/p) epicatequina galato] por
14 dias aliviou significativamente as lesões da mucosa gástrica
induzidas pelo estresse por restrição de imersão em água em
um modelo animal. Os parâmetros endócrinos estão envolvidos
no efeito gastroprotetor da catequina dietética devido à redução
dos níveis de somatostatina, gastrina e histamina [86]. Além
disso, o consumo dietético de chá verde reduziu a incidência
de infecção por H. pylori em pacientes com úlcera péptica
(Tabela 1) [87].
Polifenóis de romã e ácido elágico
A romã (Punica granatum L., Punicaceae) é uma fruta popular
nativa da Pérsia, mas cultivada e consumida em todo o mundo
[88]. Os compostos polifenólicos são o principal constituinte
desta fruta em que os elagitaninos e antocianinas são
representados como os polifenóis predominantes. A degradação
dos elagitaninos não ocorre na presença do ácido clorídrico e
das enzimas gástricas do estômago, indicando sua estabilidade
nas condições estomacais. Além dos elagitaninos, as
antocianinas, como outro grupo principal de polifenóis das
romãs, são bastante estáveis em condições ácidas gástricas.
As antocianinas da romã contêm 3,5-diglicosídeos e 3-
glicosídeos de cianidina, delfinidina e pelargonidina [89,90].
Os polifenóis da romã possuem vários efeitos benéficos,
como neuroprotetor, anticolite, hipoglicemiante, protetor
cardiovascular, antiproliferativo, apoptótico, potencial
anticancerígeno (especialmente contra câncer de cólon,
próstata e mama), hipolipidêmico, hipocolesterolêmico e anti
aterosclerose , bem como redução da relação LDL/HDL. Uma
grande variedade de produtos de romã enriquecidos com
polifenóis têm sido comumente introduzidos no mercado
farmacêutico e consumidos como um medicamento
complementar benéfico para a saúde. Várias investigações
apoiam as notáveis propriedades antioxidantes e anti-
inflamatórias dos polifenóis da romã [91-93]. Ajaikumar et al
[94] mostraram que o extrato de casca de fruta enriquecido
com polifenóis previne lesão gástrica e necrose induzida por
etanol em modelos animais. A lesão da mucosa gástrica
associada ao etanol é mediada por EROs, além de diminuir os
antioxidantes endógenos, levando a camada endotelial a ficar
mais propensa a danos oxidativos. O extrato de romã possui a
capacidade de eliminar a formação de ROS, além de reforçar
o desempenho de enzimas e proteínas antioxidantes, incluindo
SOD, CAT, GSH e GPx. Da mesma forma, a administração
oral de aspirina (400 mg/kg) em animais em jejum causou
danos gástricos graves e sangramento intraluminal, que foi
completamente aliviado pelo pré-tratamento com extrato
polifenólico de romã [94].
O ácido elágico, um composto de lactona fenólica, é o
principal produto de hidrólise in vivo dos polifenóis da romã, e
possui propriedades anti-inflamatórias,
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Efeitos antioxidantes, hepatoprotetores e antimutagênicos.
Além disso, a microbiota metaboliza os fenólicos mais ativos
da romã (elagitaninos) em urolitinas, que são absorvidas pelo
intestino e atingem diferentes tecidos. As urolitinas têm uma
função anti-inflamatória (ou seja, suprimindo a resposta
inflamatória, expressão de citocinas pró-inflamatórias e
infiltração de células inflamatórias), que atua através da via de
sinalização intracelular MAPK[95].
Beserra et al [96] relataram que o efeito gastroprotetor do
ácido elágico em úlceras induzidas por etanol foi atribuído ao
aumento da produção endógena de NO, além do potencial de
dano antioxidante, restaurando os sulfidrilos não proteicos
empobrecidos e suprimindo a ação pró-inflamatória citocina
TNF-ÿ.
O ácido elágico também reduz a úlcera gástrica e o
sangramento induzido pela indometacina, na qual a supressão
da expressão de leucotrieno (LT) - B4 é um fator molecular
chave. Mostrou notáveis propriedades cicatrizantes em úlcera
gástrica crônica associada também ao ácido acético, o que se
deve à mitigação das citocinas pró-inflamatórias INF-ÿ, IL-4,
IL-6 e TNF-ÿ.
O pré-tratamento com ácido elágico previne lesões
hemorrágicas induzidas por isquemia estomacal, seguida de
reperfusão, que é considerada lesão mucosa associada à
oxidação. O potencial preventivo desta lesão oxidativa da
mucosa foi mais eficaz do que a enzima antioxidante SOD. Iino
et al[97]
demonstraram que o potencial de eliminação de radicais livres,
além de inibir a peroxidação lipídica, tem um papel fundamental
no efeito protetor do ácido elágico. O ácido elágico também
protege o tecido gástrico contra lesões e danos do fluxo
sanguíneo da mucosa induzido pela isquemia do estômago
seguida de amônia (NH4OH), que é mediada pelo
reabastecimento do desempenho antioxidante [97,98].
Murakami et al[99] demonstraram que a administração ip de
ácido elágico atenua as lesões gástricas induzidas pelo estresse
e suprime significativamente a secreção ácida. A atividade anti-
secretora do ácido elágico é mediada pela redução do H+
gástrico
, Atividade de K+ -ATPase.
O extrato polifenólico da casca e da casca do fruto tem um
forte efeito inibitório do crescimento na cepa clínica de H. pylori
in vitro, que foi comparável ao metronidazol.
As investigações revelaram que o extrato de romã possui
efeitos bacteriostáticos e bactericidas, além de possuir o
potencial de modular H. pylori
hidrofobicidade da superfície celular[100,101].
Quercetina
A quercetina (3,5,7,3',4'-pentahidroxiflavona) é uma flavona
presente em uma ampla variedade de frutas e vegetais, sendo
o principal flavonoide da dieta humana. A ingestão diária deste
composto fenólico em uma dieta saudável foi estimada em
5-40 mg/d[102].
A quercetina é um dos mais potentes seqüestradores de
radicais livres (por exemplo, radicais de nitrogênio, hidroxila e
superóxido) e é mais ativo do que os conhecidos antioxidantes
vitaminas E e C, que são naturalmente
6508 7 de junho de 2015|Volume 21|Edição 21|
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presente na forma de glicosídeo; 3-ramnosilquercetina
(quercitrina) ou 3-O-ramnosil-glicosil-quercetina (rutina)
[102,103]. Este composto fenólico possui uma ampla gama de
atividades biológicas positivas, tais como: efeitos
cardioprotetores, antiateroscleróticos, hipotensores,
antidiabéticos, antitumorais, antiproliferativos e antimetástases
[102]. A biodisponibilidade da quercetina depende do tipo de
glicosídeos presentes em várias fontes alimentares. Após a
ingestão de uma dieta balanceada, a quantidade total de
quercetina no plasma é inferior a 100 nmol/L. No entanto, a
suplementação dietética de quercetina pode melhorar o nível
plasmático (ou seja, 28 dias de ingestão de sua suplementação
a 1 g/d atinge as concentrações plasmáticas de 1,5 µmol/L)
[104,105]. Vale ressaltar que a absorção de glicosídeos de
quercetina também é influenciada pela microflora intestinal,
que metaboliza para as formas agliconas localmente
ativas[104,105].
Várias investigações experimentais estudaram os benefícios
terapêuticos da quercetina e seus derivados em modelos de
úlcera péptica. Suas propriedades antioxidantes e anti-
inflamatórias são fatores que contribuem para a eficácia
terapêutica para úlceras pépticas [104-106].
Evidências acumuladas sugerem que as EROs associadas
ao etanol levam à interrupção da função celular e dos
constituintes vitais das células e produzem agentes tóxicos
como hidroperóxidos lipídicos, radicais peroxil lipídicos e outras
fragmentações lipídicas. Esses agentes tóxicos perturbam a
mucosa e a matriz intersticial, causando lesão gástrica, que é
atenuada pelo pré-tratamento com administração oral de
quercetina. Esta substância fenólica reduz o nível tecidual de
substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico, indicando o efeito
inibitório sobre a peroxidação lipídica. Ele também suprime os
danos dos radicais livres de proteínas e a produção de
conteúdo de proteína carbonila significativamente. Sua
capacidade de diminuir os níveis de histamina como
quimioestimulante final da secreção gástrica revela seu
potencial antissecretor na função gastroprotetora. A quercetina
também eleva os agentes antioxidantes não enzimáticos e
enzimáticos (proteína sulfidrila, SOD e CAT). Também inibe a
infiltração de neutrófilos e o nível de MPO no tecido
gástrico[9,106].
Min et al[107] relataram que a quercetina-3-O-ÿ-D-glucuro
nopiranosídeo previne a dependência da dose da úlcera
gástrica induzida pela indometacina. Modula a secreção de
ácido gástrico através da redução dos volumes gástricos e da
acidez total. Também diminui o nível de peroxidação lipídica
do produto final, indicando o papel protetor desse polifenol
contra o estresse oxidativo da mucosa associado à
indometacina. O efeito gastroprotetor, anti-secretor e
antioxidante da quercetina-3-O-ÿ-D glucopiranosídeo foi
significativamente maior que o da quercetina.
A rutina é um glicosídeo de quercetina com forte atividade
de eliminação de radicais, anti-inflamatória e vasoativa. Foi
relatado que possui efeitos citoprotetores e gastroprotetores
em modelos animais de úlcera gastroduodenal, incluindo
estresse de contenção, etanol e reserpina [108]. O potencial
protetor da rutina contra gases gástricos associados ao etanol
absoluto
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Farzaei MH alet . Polifenóis dietéticos na úlcera péptica
a ulceração e necrose da mucosa deve-se ao seu efeito
antilipoperoxidante, bem como uma melhoria no desempenho
antioxidante enzimático[108]. Da mesma forma, a mitigação
da atividade de MPO gástrica, que é atribuída à infiltração de
neutrófilos, elevação de nitrito/nitrato que mostra a produção
de NO e atividade aumentada de enzimas antioxidantes
gástricas (SOD) e proteínas (GSH), está entre os principais
mecanismos de proteção da rutina na indometacina -lesão
degenerativa da mucosa associada [109].
Olaleye et al[110] em comparação com o potencial de cura
de cimetidina e uma baixa dose de rutina em modelos animais
experimentais de úlcera gástrica induzida por ácido acético, estresse
ou etanol. O pós-tratamento com rutina em baixas doses diminuiu
significativamente a gravidade da úlcera em todos os modelos
animais de lesão da mucosa e mostrou maior potencial terapêutico
do que a cimetidina (300 mg/kg) no manejo do dano gástrico. É
relatado que um aumento na atividade antioxidante da vitamina C e
GPx e inibir a peroxidação de lipídios celulares (redução de MDA) é
um contribuinte crucial na ação terapêutica atual da rutina.
RESVERATROL
O resveratrol (3,5,4'-trihidroxi-trans-estilbeno), uma fitoalexina
natural do subgrupo estilbenos, é isolado de bagas, casca de
uva e amendoim[111]. Os estilbenos são fitoalexinas, um
metabólito induzível ao estresse da planta, que só é produzido
em resposta a ataques de patógenos como parte do mecanismo
de defesa da planta. O resveratrol é um composto fenólico
dietético natural com vários benefícios terapêuticos relatados,
incluindo efeitos anticancerígenos, quimiopreventivos e
antienvelhecimento, e é útil para o tratamento de doenças
cardiovasculares, câncer e doenças neurodegenerativas [112].
Tem sido relatado que o resveratrol tem efeitos benéficos em
vários tecidos biológicos, apesar de seu rápido metabolismo e
eliminação. Além disso, uma ampla gama de investigações foi
executada para aumentar a biodisponibilidade do resveratrol
para superar sua biodisponibilidade normalmente baixa. Essas
estratégias geralmente são baseadas em encapsulamentos,
inibição de CYPs por meio de inibidores específicos, como a
piperina, e modificações na estrutura do resveratrol [113].
O potencial do resveratrol no tratamento de lesões e inflamações
gástricas e intestinais, devido ao seu forte antioxidante,
estresse antioxidante, eliminação de radicais livres e atividades
anti-inflamatórias, é amplamente avaliado [112,114].
O efeito protetor do resveratrol nos modelos de úlcera
péptica é razoavelmente bem relatado, com a maioria das
investigações baseadas em seu potencial para suprimir a
produção de mediadores inflamatórios chave. Estudos in vitro
demonstraram que o resveratrol inibe a expressão e ativação
de fatores nucleares (NF-kB) e enzimas transcricionais
intracelulares (MAPKs) [114]. Em um estudo experimental de
Solmaz et al[115], o resveratrol exibiu efeitos protetores e
terapêuticos em um modelo animal .
6509 7 de junho de 2015|Volume 21|Edição 21|
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Farzaei MH alet . Polifenóis dietéticos na úlcera péptica
de úlcera gástrica induzida por ácido acético, devido à
atenuação da atividade da MPO gástrica (inibição da infiltração
leucocitária), MDA (supressão da peroxidação lipídica tecidual),
elevação do conteúdo de colágeno e restauração da GSH
depletada. A supressão do principal agente pró-inflamatório
TNF-ÿ tem um papel essencial na sua função terapêutica no
tecido gástrico. Este polifenol também diminuiu o nível de
quimioluminescência intensificada por lucigenina e luminol,
indicando sua supressão significativa em eventos oxidativos
intracelulares e extracelulares no tecido da mucosa gástrica.
Em outro estudo experimental realizado por Li et al [116],
este polifenol protege contra a lesão gástrica induzida pelo
etanol acidificado, o que é atribuído ao aumento da atividade
da dimetilarginina dimetilaminohidrolase (DDAH) e a
subsequente redução do conteúdo de dimetilarginina assimétrica
(ADMA) , resultando em acúmulo bloqueado de metilargininas,
indução da síntese de NO e vasodilatação no tecido da mucosa.
Assim, o aumento da produção gástrica de NO está entre as
habilidades mais importantes do resveratrol na proteção da
mucosa gástrica. No entanto, Dey et al [117] relataram que o
resveratrol tem um efeito protetor bifásico. Este polifenol, em
baixas doses, mostrou potencial preventivo na úlcera gástrica
induzida por indometacina devido ao aumento da expressão de
eNOS e, em doses mais elevadas, bloqueou a síntese de PGE2
no tecido gástrico, que é mediada pela inibição da atividade e
expressão da enzima COX-1.
É agora bem reconhecido que o resveratrol tem um excelente
efeito antibacteriano contra H. pylori
infecção. O resveratrol inibe o fator de virulência do
H. pylori e atividade da enzima urease significativamente. A
propriedade inibitória do resveratrol nesta enzima é não
competitiva e dependente da dose [118,119]. H. pylori
As infecções estimulam mediadores pró-inflamatórios, causando
perturbação da integridade das células epiteliais da superfície,
irregularidade da borda luminal, danos às microvilosidades
gástricas e induzindo vacuolização da mucosa.
Entre as citocinas pró-inflamatórias, a IL-8 possui um efeito
óbvio na patogênese das doenças por H. pylori , ativando
neutrófilos e induzindo quimioatração celular. O resveratrol
previne o dano da mucosa gástrica induzida por H. pylori e a
gastrite suprimindo a secreção de IL-8 de células infectadas
com H. pylori . H. pylori associa infecções com geração de
ROS, dano oxidativo ao DNA e proliferação epitelial. O pré-
tratamento com este polifenol mitiga a geração de ROS
intracelular e a fragmentação oxidativa do DNA induzida pela
infecção por H. pylori de forma dependente da dose na célula
epitelial gástrica. A interação do H. pylori com células epiteliais
gástricas está associada a alterações morfológicas que resultam
na desregulação das funções das células hospedeiras,
motilidade celular e o “fenômeno do beija-flor” (migração
alterada, motilidade e adesão das células endoteliais gástricas),
levando à gastropatia. Estudos celulares mostraram que as
alterações morfológicas gástricas iniciadas por H. pylori foram
visivelmente suprimido pelo resveratrol[21,118,119].
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CONCLUSÃO
A úlcera péptica tem sido uma grande ameaça à saúde humana
nos últimos dois séculos. Apesar dos avanços médicos, o
manejo da úlcera péptica e suas complicações relevantes
continua sendo um desafio médico, devido à sua alta morbidade
e mortalidade[1,4,93].
Portanto, há um interesse crescente em fatores dietéticos como
suplementos para a prevenção ou remissão de gastrites e
úlceras.
Os polifenóis, metabólitos secundários de plantas
amplamente presentes em vegetais e frutas, são
progressivamente vistos como ingredientes dietéticos naturais
que devem estar presentes em uma dieta balanceada, devido
à sua ampla gama de efeitos biológicos. Polifenóis naturais
foram relatados como possuindo inúmeras funções benéficas
no trato gastrointestinal, incluindo propriedades antiespasmódicas,
anticolite, anti-secretoras, antidiarreicas, antiúlcera e
antioxidantes. Além disso, é possível que os benefícios
terapêuticos de vários medicamentos tradicionais e
complementares no tratamento da úlcera péptica estejam
relacionados à presença de constituintes polifenólicos[10,120].
Um conjunto crescente de evidências sugere que, entre
uma ampla gama de moléculas naturais, os polifenóis dietéticos
com múltiplos mecanismos biológicos de ação podem
desempenhar um papel fundamental no manejo de úlceras
gástricas e intestinais. A Figura 1 ilustra a estrutura química dos
polifenóis dietéticos mais relevantes com um papel potencial no
manejo da úlcera péptica. Recentemente, vários mecanismos
moleculares distintos que possivelmente são proporcionais à
patogênese da úlcera péptica foram demonstrados. Um corpo
crescente in vitro e estudos pré-clínicos sugerem um papel
benéfico dos polifenóis dietéticos em úlceras pépticas, em
termos de seus mecanismos de ação farmacológicos
intracelulares e moleculares bem estabelecidos. O processo de
cicatrização da úlcera é complexo que inclui uma combinação
de retração da lesão e reepitelização.
A sequência complexa de eventos no processo de cicatrização
da úlcera necessita de um alto grau de coordenação modulada
por fatores significativos, dos quais os fatores de crescimento
e PGs são considerados os principais contribuintes que estão
envolvidos nas funções celulares essenciais da cicatrização
tecidual contendo restauração tecidual e angiogênese. 39.120].
Melhorar a citoproteção, reepitelização, neovascularização e
angiogênese, que são mediadas pela regulação positiva de
PGs, fatores de crescimento tecidual e complexo vWF/fator ÿ ,
juntamente com a regulação negativa de fatores antiangiogênicos,
possuindo um papel fundamental na o potencial anti-úlcera dos
polifenóis dietéticos. Além disso, os polifenóis suprimem a
permeabilidade vascular, a infiltração leucocitária e a interação
leucócito-endotélio mediada pela regulação negativa de agentes
de adesão celular e intercelular, incluindo CAMs e selectinas.
Os polifenóis dietéticos atenuam as reações inflamatórias e
regulam negativamente as citocinas pró-inflamatórias, como
TNF-ÿ e IL-1ÿ dentro de úlceras mucosas, inibindo as vias de
sinalização intracelular de
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Farzaei MH alet . Polifenóis dietéticos na úlcera péptica

UMA B C H

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J H K
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H

O O
O
H H
O H H

O
H O O O
H
O O
H H H
O O

H O
H

Figura 1 Estrutura do polifenol mais relevante com potencial papel no manejo da úlcera péptica. A: Alilpirocatecol; B: catequina; C: curcumina D: Cianidina; E:
ácido clorogénico; F: Ácido elágico; G: galato de epigalocatequina; H: ácido gálico; I: Quercetina; J: Rutina; K: Resveratrol.

o processo inflamatório (JNK, ERK e MAPK), além de modular ulceração, a notável capacidade dos polifenóis na supressão
fatores transcricionais intracelulares. do dano oxidativo da mucosa e na eliminação de radicais livres
Sobre o importante papel do estresse oxidativo na gástricos mediados por

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Farzaei MH alet . Polifenóis dietéticos na úlcera péptica

Ingestão de polifenóis
dietéticos

ÿ Metabólitos de polifenóis na mucosa gastroduodenal

Via de sinalização inflamatória Agentes ÿ Agentes pró- Mucosa H+, K+ -ATPase Anti-histamínico H. Pylori
eNOS/iNOS
intracelular (MAPK, antioxidantes não angiogênicos, como endógena atividade atividade infecção
ERK, NF-ÿB) enzimáticos e enzimáticos fatores de crescimento (EGF,agentes defensivos,
por exemplo , SOD, GPx, VEGF) e VWF VIII por exemplo mucina,
GSH Agentes hexosamina, PGs
Agentes de adesão Citocinas pró- NÃO ,
antiangiogênicos
por exemplo

incluindo CAMs H. Pylori

inflamatórias
por exemplo , Produção endostatina
Anti-secretor e gastrite e
e estatinas TNF-ÿ, IL-1ÿ
antiácido
ulceração
Atividade
associadas
Eliminação de citoprotetora
Interação leucócito-endotélio
radicais livres e ROS
e Angiogênese e
Vasodilatação
infiltração de leucócitos reepitelização

: Inibição
Mucosa oxidativa
Reação inflamatória dano

Potencial protetor e cicatrizante na úlcera péptica

Figura 2 Potenciais mecanismos celulares dos polifenóis dietéticos como fatores preventivos ou terapêuticos no manejo da úlcera péptica. IL: Interleucina; NF:
fator nuclear; MAPK: proteínas quinases ativadas por mitógenos; ERK: quinase regulada por sinal extracelular; TNF: Fator de necrose tumoral; SOD: Superóxido dismutase;
GSH: Glutationa; GPx: Glutationa peroxidase; EGF: Fator de crescimento epidérmico; VEGF: fator de crescimento endotelial vascular; NÃO: Óxido nítrico; vWF: fator de von Willebrand.

Substâncias antioxidantes enzimáticas e não enzimáticas papel no manejo da colonização do H. pylori e doenças
estão entre seus principais mecanismos antiúlcera. Foi subsequentes [19,121]. Um crescente corpo de evidências
relatado que os efeitos antiácidos e anti-secretores mediados
mostra o forte potencial terapêutico dos polifenóis dietéticos
, A atividade da K+ -ATPase e a
pela redução de H+ na infecção por H. pylori e sua doença associada, que é
função anti-histamínica, juntamente com o aumento mediada pela inibição da atividade de enzimas vitais desse
dos agentes defensivos da mucosa (mucina e patógeno como urease e chiquimato desidrogenase,
hexosamina), estão entre as outras habilidades dos impedindo sua adesão e vacuolação no tecido gástrico ,
polifenóis no manejo da ulceração gástrica. Além além de bloquear as alterações morfológicas das células
disso, a modulação de eventos e funções celulares epiteliais gástricas induzidas pelo H. pylori, causando
que levam ao aumento do nível de NO derivado da desregulação das funções das células hospedeiras. Os
eNOS tecidual possui um papel crucial no manejo da polifenóis previnem a resposta inflamatória iniciada por H.
úlcera péptica. A Figura 2 ilustra os potenciais pylori no tecido gástrico através da supressão de citocinas
mecanismos celulares de polifenóis dietéticos como pró-inflamatórias TNF-ÿ, IFN-ÿ e IL-8 e sinalização inflamatória
ou fatores terapêuticos no manejo da úlcera péptica. celular e nuclear (MAPK), bem como modulando as vias de
Vale a pena mencionar que a Figura 2 é extraída dos transdução e transcrição intracelular. TLR4). Além disso, os
mecanismos farmacológicos demonstrados na polifenóis da dieta protegem contra o dano oxidativo da
literatura científica com diferentes polifenóis dietéticos, mucosa associado ao H. pylori e a geração de ROS. A Figura
e nem todos esses mecanismos se aplicam a cada polifenol dietético.
3 resume os possíveis mecanismos biológicos de polifenóis
Devido ao aumento da resistência antibacteriana, um dietéticos no manejo da gastrite e ulceração gastroduodenal
tratamento à base de dieta contra a infecção por patógenos associadas ao H. pylori.
tem um papel importante no manejo de várias doenças. Os
dados acumulados confirmam que a infecção por H. pylori O presente artigo chama a atenção para um grupo de
pode levar a gastrite grave e ulceração gastroduodenal, fitoquímicos naturais da dieta, os polifenóis, com um
sendo sua erradicação considerada a abordagem terapêutica crescente corpo de evidências sobre sua associação benéfica
para úlcera péptica. Assim, acredita-se que os fatores na saúde humana. A evidência sugere que os polifenóis,
nutricionais do hospedeiro desempenhem um como suplementos dietéticos não essenciais,

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Fatores de transdução H. Pylori atividade
e transcrição de sinal enzimática
(TLR4)
Shikimate
desidrogenase
Fatores inflamatórios
nucleares (JNK, NF-ÿB)
IL-8, IL-6, TNF-a
Ativação de
Quimioatração celular neutrófilos
Geração de ROS
Reação inflamatória
Dano oxidativo
H. pylori inflamação e ulceração gastroduodenal associada
Figura 3 Resumo dos possíveis mecanismos biológicos dos polifenóis dietéticos no manejo da gastrite e ulceração gastroduodenal associadas ao Helicobacter
pylori . TLR4: receptor tipo Toll; IL: Interleucina; ROS: Espécies reativas de oxigênio; TNF: Fator de necrose tumoral; JNK: quinase N-terminal c-Jun; NF: fator nuclear.
provavelmente possuem um papel fundamental na melhora do
processo inflamatório, reações oxidativas, eventos
degenerativos da mucosa e ulceração gastroduodenal
recorrente. Uma ampla gama de investigações pré-clínicas
suporta os benefícios terapêuticos dos polifenóis naturais da
dieta no tratamento de úlceras pépticas, embora existam
poucos ensaios clínicos avaliando a eficácia dos polifenóis
dietéticos em úlceras pépticas. A Tabela 1 mostra as evidências
clínicas dos polifenóis dietéticos no tratamento de úlceras
pépticas. Dentre os polifenóis dietéticos com potencial
terapêutico para o manejo benéfico da úlcera péptica, a
curcumina possui o maior nível de evidência, e existem
diferentes estudos clínicos avaliando seu efeito em úlceras e
infecção por H. pylori . Mais ensaios clínicos bem desenhados
são necessários para avaliar o papel dos polifenóis dietéticos
como fatores dietéticos preventivos e terapêuticos promissores
no manejo de úlceras pépticas. Além disso, nossa revisão
mostrou que mais investigações in vitro e pré-clínicas são
obrigatórias para entender a absorção, metabolismo,
biodisponibilidade, bioeficácia e mecanismos celulares dos
polifenóis dietéticos.
Em conclusão, a administração de um conteúdo significativo
de polifenóis dietéticos na dieta humana ou como suplementação
dietética juntamente com o tratamento convencional pode
resultar na prevenção e tratamento perfeitos da úlcera péptica.
Em relação ao papel da ingestão de AINEs na patogênese da
ulceração, os polifenóis da dieta podem ser considerados como
adjuvantes da terapia com AINEs para a proteção da úlcera
péptica. Isto é
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Polifenóis dietéticos e seus metabólitos
Adesão às Vacuolação Alterações morfológicas Crescimento bacteriano
células endoteliais (fenômeno do beija-flor)
Urease
H. pylori colonização e virulência
: Inibição
Apoptose da célula hospedeira
Sugeriram que, de acordo com a pirâmide hierárquica da
medicina baseada em evidências, ensaios clínicos controlados
bem desenhados devem ser realizados para reconhecer níveis
mais altos de evidência para a confirmação da eficácia e
segurança dos polifenóis dietéticos no manejo da úlcera péptica.
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