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Pesquisa sobre lipedema - Quo Vadis?
Anna M. Ernst 1,*, Hannelore Bauer 1, Hans-Christian Bauer 1,2, Marianne Steiner 1, Anna Malfertheiner 3
e Anna-Theresa Lipp 4,*
Citações: Ernst, A.M.; Bauer, H.;
Bauer, H.-C.; Steiner, M.;
Malfertheiner, A.; Lipp, A.-T.
Lipedema Research-Quo Vadis? J.
Pers. Med. 2023, 13, 98. https://
doi.org/10.3390/jpm13010098
Editores acadêmicos: Hisham Fansa
e Onno Frerichs
Recebido: 6 de dezembro de 2022
Revisado: 25 de dezembro de 2022
Aceito: 27 de dezembro de 2022
Publicado em: 31 de dezembro de 2022
Direitos autorais: © 2022 pelos
autores. Licenciado MDPI, Basileia,
Suíça. Este artigo é um artigo de
acesso aberto distribuído de acordo
com os termos e condições da licença
Creative Commons Attribution (CC
BY) (https://
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
1 Departamento de Meio Ambiente e Biodiversidade, Paris Lodron University of Salzburg, 5020 Salzburg, Áustria
2
Instituto de Regeneração de Tendões e Ossos, Paracelsus Medical University (PMU), 5020 Salzburg, Áustria
3 Departamento de Cirurgia Plástica e Cirurgia da Mão, Klinikum rechts der
Isar, Universidade Técnica de Munique (TUM), 81675 Munique,
Alemanha
4 Consultório particular Dr. Lipp & Colleagues, 80331 Munique, Alemanha
* Correspondência: anna_maria.ernst@stud.sbg.ac.at (A.M.E.); anna.theresa.lipp@gmail.com (A.-T.L.)
Resumo: Ao estudar a literatura atual, pode-se ter a impressão de que o lipedema é uma doença "moderna",
com incidência crescente e aumento da prevalência nos países ocidentais durante a última década.
No entanto, uma rápida olhada nos livros didáticos mais antigos mostra que o acúmulo
desproporcional de gordura nos corpos femininos é conhecido há muito tempo sem ser reconhecido
como uma doença independente. No entanto, foi somente em 1940 que Allen e Hines descreveram uma
"síndrome caracterizada por pernas gordas e edema ortostático" em uma publicação seminal. A simples
consciência de que as pessoas com lipedema não estão apenas acima do peso, mas sofrem de uma
condição patológica ainda mal definida, pode ser considerada um salto decisivo na compreensão do
lipedema. Desde então, várias publicações abrangentes trataram da apresentação clínica do
lipedema e forneceram as primeiras pistas sobre os possíveis mecanismos patológicos subjacentes
ao seu início e progressão. No entanto, apesar de todos os esforços empreendidos para desvendar a
patologia do lipedema, muitas perguntas permanecem sem resposta. O que pode ser deduzido com
certeza de todas as evidências experimentais e médicas disponíveis até o momento é que o
lipedema não é um problema cosmético nem um problema de estilo de vida, mas deve ser aceito
como uma doença grave, com antecedentes genéticos ainda indeterminados, que torna a vida das
mulheres insuportável tanto do ponto de vista físico quanto psicológico. Até o momento, os
resultados de inspeções clínicas levaram à categorização de vários tipos e estágios do lipedema,
descrevendo como as extremidades são afetadas e avaliando sua progressão, conforme
demonstrado por alterações na pele, aumento do volume do tecido adiposo e impedimentos físicos
e comportamentais no dia a dia. Há evidências acumuladas que mostram que os estágios avançados
do lipedema geralmente são acompanhados de excesso de peso ou obesidade. Portanto, não é
descabido supor que a progressão do lipedema seja amplamente impulsionada pelo ganho de peso e
pelas alterações patológicas associadas a ele. Da mesma forma, o linfedema secundário é
frequentemente encontrado em pacientes com lipedema em estágios avançados. Não é preciso dizer
que ambas as condições confundem consideravelmente a apresentação clínica do lipedema,
tornando o diagnóstico difícil e a pesquisa científica desafiadora. A presente revisão da literatura se
concentrará na pesquisa sobre lipedema, com base em evidências de dados in vivo e in vitro, que se
acumularam nas últimas décadas. Também abriremos a discussão sobre se a categorização
atualmente usada dos estágios do lipedema ainda é suficiente e atualizada para a descrição precisa
dessa doença enigmática, cujo nome, estranhamente, não corresponde ao seu correlato patológico.
Palavras-chave: lipedema; tecido adiposo; estudos in vitro e ex vivo
1. Introdução
1.1. Histórico
O lipedema (adipose dolorosa, lipomatose dolorosa das pernas, lipoedema) é um distúrbio
doloroso caracterizado pelo acúmulo simétrico de tecido adiposo subcutâneo, principalmente
nas extremidades (coxas, panturrilhas, braços) [1-8]. O lipedema afeta predominantemente,
se não exclusivamente, as mulheres. Os casos em que o lipedema foi diagnosticado em homens mostraram que

J. Pers. Med. 2023, 13, 98. https://doi.org/10.3390/jpm13010098 https://www.mdpi.com/journal/jpm

J. Pers. Med. 2023, 13, 98 2 de 25

ser secundário a outras doenças que envolvem distúrbios hormonais graves [9]. A
prevalência mundial de lipedema entre mulheres e meninas pós-púberes é estimada em
11% [10]. No entanto, devido à falta de marcadores diagnósticos precisos e ao possível
diagnóstico errôneo, todas as informações estatísticas devem ser vistas de forma crítica.
Dietas e exercícios, bem como terapias descongestivas (drenagem linfática) e o uso
de roupas de compressão podem melhorar a condição geral dos pacientes, mas não
podem eliminar o(s) mecanismo(s) patológico(s) subjacente(s) ao início e à progressão
da doença. Atualmente, a maioria das mulheres escolhe a lipoaspiração como o
tratamento mais causal, produzindo melhorias duradouras [11-17].
Em geral, concorda-se que o lipedema se manifesta durante períodos de grandes
flutuações hormonais, geralmente durante a puberdade e a gravidez e, em casos raros,
durante a menopausa. Uma possível predisposição genética parece plausível. Foi
documentada uma incidência familiar de 15%, afetando parentes de primeiro grau do
sexo feminino, embora os autorrelatos geralmente tendam a exceder em muito essa
porcentagem [9]. O modo de herança é considerado c o m o dominante ligado ao X ou
autossômico dominante com penetrância incompleta e limitação de sexo, mas também
pode ser oligogênico [9,18].
Atualmente, a inspeção visual e um levantamento preciso do histórico médico do
paciente são básicos para o diagnóstico de rotina do lipedema e podem ser aprimorados
pelo exame ultrassonográfico para distinguir o lipedema do linfedema em estágios
avançados da doença [19-21]. Uma abordagem interessante para restringir o
diagnóstico de lipedema foi relatada anteriormente [22]. Desse modo, a composição
corporal regional, compreendendo massa gorda, massa magra e massa óssea em mulheres
com e sem lipedema, foi medida por meio de absorciometria de raios X de dupla
energia. Os autores relataram que, em todas as categorias de índice de massa corporal
(IMC), a massa gorda das pernas relacionada ao IMC foi significativamente maior
em pacientes com lipedema em comparação com controles saudáveis.
Atualmente, o diagnóstico de lipedema se baseia em critérios estabelecidos
originalmente por Wold et al. em 1951 [23]. Após as modificações introduzidas por
Herbst [1], esses critérios ainda são aplicados para o diagnóstico de rotina [7,24,25].
Com base nos critérios de diagnóstico descritos até agora, pode-se supor que não
deve ser muito difícil distinguir o lipedema de outras doenças fenotipicamente
semelhantes, incluindo obesidade, lipohipertrofia ou distúrbios linfáticos e venosos. De
fato, a aparência fenotípica de pacientes com peso normal é bastante inequívoca,
facilitando o diagnóstico preciso. Os problemas surgem quando quadros clínicos
fenotipicamente semelhantes se sobrepõem ao lipedema [26]. A coocorrência de
lipedema e obesidade é particularmente frequente, o que levou até mesmo à noção de que
a progressão do lipedema é impulsionada pelo ganho de peso e não por possíveis
alterações fisiológicas específicas do lipedema (ainda não definidas) [27]. A esse
respeito, surge a pergunta sobre o que significa "lipedema avançado" e como ele poderia
ser estudado sem a interferência do sobrepeso ou da obesidade e das patologias
associadas à obesidade.
A presente revisão da literatura foi realizada usando o PubMed para procurar
estudos que descrevessem o progresso e a situação atual da pesquisa sobre lipedema. Um
foco especial foi dado aos resultados de estudos ex vivo e in vitro.

1.2. "A linfa faz você engordar" - isso pode ser relevante para o lipedema?
A questão de saber se o lipedema está ou não associado ao linfedema é ainda mais
importante, pois várias linhas de evidência indicaram que linfáticos defeituosos podem
contribuir para o acúmulo de gordura [28-30]. Nesse contexto, a deleção do fator de
transcrição Prox-1 (prospero homeobox-1) em células endoteliais linfáticas em um
modelo de camundongo levou ao vazamento de linfa, estimulando os adipócitos a
armazenar gordura e aumentando a obesidade na idade adulta [28]. Portanto, uma
possível interferência entre os linfáticos e o tecido adiposo seria uma explicação bem-
vinda para o ganho de gordura localmente restrito no lipedema.
Ainda está sendo debatido se os distúrbios vasculares são parte integrante do
lipedema, particularmente nos estágios finais. Como o lipedema foi originalmente
descrito como "uma síndrome caracterizada por pernas gordas e edema ortostático" [23],
J. Pers. Med. 2023, 13, 98 3 de 25

foi dada atenção especial a esse importante aspecto desde o início. Várias técnicas de
imagem foram usadas para estudar
J. Pers. Med. 2023, 13, 98 4 de 25

as condições linfáticas de pacientes com lipedema; no entanto, com resultados bastante

inconsistentes. Isso pode ser parcialmente explicado pela frequente sobreposição de
lipedema e obesidade nos grupos de pacientes estudados.
Embora Bilancini et al. [31] tenham relatado uma lentidão acentuada do sistema
linfático em pacientes com lipedema em comparação com controles saudáveis, apenas
um comprometimento moderado do sistema linfático em pacientes com lipedema foi
encontrado por Haarwood [32], enfatizando que a função linfática no lipedema não foi
prejudicada de forma comparável à observada no linfedema. Um status subclínico de
linfedema em pacientes com lipedema também foi descrito por Lohrmann et al. [33]
usando linfangiografia por ressonância magnética. Além disso, durante os estágios
avançados do lipedema, foram descritos vários aneurismas microlinfáticos de capilares
linfáticos que podem contribuir para a formação do edema [34]. Um estudo morfológico
usando biópsias de pele do tecido da coxa com lipedema revelou espaços dérmicos
aumentados e fenótipo de vaso anormal em comparação com controles, o que poderia ser
uma indicação de um possível distúrbio vascular [35]. Outras evidências que apoiam a
noção de um defeito linfático associado ao lipedema vieram de Ma et al. [36], que
demonstraram níveis elevados de PF4 (fator plaquetário 4)/CXCL4) em exossomos de
plasma sanguíneo circulante de pacientes com lipedema. De acordo com esses resultados,
o PF4 pode ser considerado um novo biomarcador para defeitos linfáticos não
relacionados ao peso corporal.
Por outro lado, acumularam-se evidências consideráveis que contradizem a
suposição de que a insuficiência linfática está envolvida na etiologia do lipedema, como
foi resumido em uma publicação recente [27]. Por exemplo, estudos de ressonância
magnética (MRI) não puderam verificar a presença de edema na gordura subcutânea e
no tecido muscular de pacientes com lipedema [37]. Da mesma forma, nenhum edema
dérmico pôde ser observado por ultrassonografia cutânea de alta resolução em pacientes
com lipedema, com foco na região da coxa ou do tornozelo [19], e nenhuma condição
edematosa pôde ser encontrada no tecido adiposo do lipedema após a quantificação do
conteúdo de água do tecido local [38].
Em um estudo recente, foram demonstrados vasos linfáticos dilatados, mas sem
refluxo dérmico e sem edema nas extremidades inferiores de pacientes com lipedema
em estágios iniciais, sugerindo que nenhum distúrbio linfático está envolvido na
etiologia do lipedema em estágio inicial (estágios I e II) [39]. Isso reforça ainda mais a
noção de que o linfedema pode ser induzido pelo sobrepeso/obesidade que acompanha
o lipedema em estágios avançados [40].
Considerando todas as evidências médicas disponíveis até o momento, é razoável
sugerir que a formação de edema devido a distúrbios linfáticos parece desempenhar
apenas um papel menor, se houver, no início do lipedema. Durante os estágios avançados
do lipedema, a insuficiência venosa ou linfática pode exacerbar o quadro clínico do
lipedema. É preciso esclarecer se esses distúrbios vasculares são ou não apenas uma
consequência do ganho de peso em estudos sistemáticos mais abrangentes, com foco especial
no IMC e em outros parâmetros associados ao peso dos participantes.
O aumento da fragilidade dos capilares sanguíneos no tecido adiposo do
lipedema foi demonstrado por Szolnoky et al. usando angiosterrometria [41,42]. Os
autores demonstraram uma melhora substancial da fragilidade capilar em pacientes
com lipedema, após terapia descongestiva completa [42]. Al-Ghadban et al. [43]
relataram alterações morfológicas da microvasculatura em microvasos de tecido adiposo
de lipedema da camada dérmica papilar inferior, mostrando aumento do diâmetro
capilar em pacientes com lipedema de peso normal em comparação com controles.
As áreas dos vasos linfáticos não diferiram entre o tecido adiposo com lipedema e sem
lipedema de doadores não obesos, mas foram significativamente aumentadas no tecido
adiposo de doadores obesos. Felmerer et al. [44] não relataram alterações na
morfologia dos vasos, mas aumentaram os níveis sistêmicos de VEGF-C no soro de
pacientes com lipedema e aumentaram a infiltração de macrófagos M2 polarizados no
tecido adiposo do lipedema, indicando um possível distúrbio das propriedades de
permeabilidade na vasculatura sanguínea e linfática do lipedema.
Resultados interessantes de um estudo recente apóiam a noção de que a barreira
endotelial está comprometida na vasculatura adiposa do lipedema [45]. Os autores
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mostraram que os fatores solúveis liberados das células da FVS (fração vascular
estromal) do lipedema em cultura levaram a uma
J. Pers. Med. 2023, 13, 98 6 de 25

redução significativa da expressão de VE-caderina (caderina-5) em células endoteliais

em um modelo in vitro. Esse efeito não pôde ser provocado pelo meio condicionado das
células SVF de controle, sugerindo que o microambiente dos vasos sanguíneos no tecido
adiposo com e sem lipedema difere substancialmente. A VE-caderina é um componente
essencial das junções aderentes entre células endoteliais e está criticamente envolvida na
manutenção da permeabilidade vascular, além de orquestrar várias vias de sinalização
intracelular [46]. Assim, pode-se especular que uma possível regulação negativa da
expressão de VE-caderina na vasculatura do tecido adiposo in vivo poderia levar a efeitos
ainda mais abrangentes do que apenas alterações nas propriedades de permeabilidade.

1.3. Em busca de um marcador molecular para o diagnóstico de lipedema

Ainda existe o risco de que o lipedema esteja sendo sub ou superdiagnosticado,
principalmente devido à coocorrência de obesidade, linfedema e outras condições
patológicas mencionadas acima que potencialmente mascaram o lipedema. Isso
alimentou a busca pela identificação de marcadores de diagnóstico molecular únicos e
inequívocos do lipedema.
Nesse contexto, vários estudos foram realizados, aplicando técnicas de
histomorfologia, bem como técnicas moleculares e imunológicas baseadas em células
(Tabelas 1 e 2). Os resultados desses estudos mostram que o lipedema se manifesta em
vários níveis (Figura 1).

Tabela 1. Estudos histológicos/morfológicos, histoquímicos e imunocitoquímicos.

MÉTODOS TISSUE/CÉLULAS RESULTADOS AUTORES

Aumento da infiltração de macrófagos CD68+ em
Tecido adiposo tecido adiposo com lipedema e ocorrência de "estruturas
Imunocoloração incluído em parafina em forma de coroa"; [47]
Seções histológicas grande número de células em proliferação KI67+/CD34+
em
tecido de lipedema
Hipertrofia de adipócitos no tecido adiposo de
Tecido adiposo doadores não obesos com lipedema;
Coloração
incluído em parafina aumento da densidade de macrófagos na pele e na [43]
histoquímica
Seções histológicas gordura do lipedema; aumento do número de vasos
Coloração
sanguíneos dérmicos no tecido adiposo do lipedema;
imunológica
aumento da dilatação dos capilares no tecido adiposo de
lipedema de não obesos em comparação com controles
de não obesos
Tecido adiposo Aumento da infiltração de macrófagos M2 no tecido
incluído em parafina adiposo do lipedema; [44]
Seções histológicas nenhuma alteração morfológica na vasculatura
Imunocoloração linfática e sanguínea;
nenhuma alteração no número, tamanho ou
porcentagem de cobertura dos vasos linfáticos ou vasos
Tecido adiposo sanguíneos no lipedema
incluído em parafina seções de tecido [35]
Seções histológicas
Coloração Aumento dos espaços dérmicos e fenótipo anormal dos
histoquímica vasos (células endoteliais arredondadas; espaços
Coloração Tecido adiposo perivasculares, infiltrado de células imunes
imunológica incluído em parafina perivasculares) em amostras de lipedema em [48]
Seções histológicas comparação com controles
Aumento da espessura epidérmica em pacientes com
Parafina incorporada
Coloração lipedema; hipertrofia de adipócitos, aumento da
histoquímica fibrose e aumento significativo de macrófagos CD68+
Coloração no tecido do lipedema
imunológica

Coloração histoquímica
Imunohistoquímica tecido adiposo Seções histológicas
Imunocoloração
Parafina incorporada
J. Pers.Hipertrofia
Med. 2023, 13, 98 adipócitos do 7 de 25
significativa dos lipedema [49]
Aumento significativo do número de CD29/CD34 positivos
Coloração de tecido adiposo células no tecido adiposo do lipedema; [50]
gotículas com Seções histológicas aumento do potencial adipogênico das ASCs do
BODIPY lipedema
J. Pers. Med. 2023, 13, 98 8 de 25

Tabela 1. Cont.

MÉTODOS TISSUE/CÉLULAS RESULTADOS AUTORES

Não há diferença na espessura epidérmica do tecido da
coxa entre o lipedema e o tecido de controle;
Coloração histoquímica Tecido adiposo sem sinais de fibrose; sem alterações nas
Imunocoloração Análise incluído em parafina células endoteliais linfáticas no tecido adiposo
[45]
de aprendizado de Seções histológicas com lipedema; maior número de macrófagos
máquina SVF, ASCs CD68+ em áreas de tecido com lipedema com
CD31+/podoplanina;
alterações morfológicas das junções interendo-teliais
entre células endoteliais de lipedema in vitro
SVF, ASCs
Coloração imunológica
Adipócitos Aumento da ocorrência de células semelhantes a [51]
Coloração
diferenciados in vitro miofibroblastos em adipócitos de lipedema de
histoquímica
doadores com peso normal e com sobrepeso

Tabela 2. Estudos moleculares e ensaios funcionais baseados em células.

MÉTODOS TISSUE/CÉLULAS RESULTADOS AUTORES

Aumento dos parâmetros de estresse oxidativo
Amostras de
HPLC (concentrações plasmáticas de MDA e proteína [52]
sangue
carbonil) em pacientes com lipedema em comparação
Plasma
com controles
Lipoaspirados Aumento da produção de células SVF em preparações
Imunofenotipagem
SVF/ASCs de lipedema com aumento de células positivas
Citometria de fluxo [53]
Adipócitos para CD90 e CD146; redução da capacidade de
Coloração OilRed O
diferenciados in vitro diferenciação in vitro de
ASCs de lipedema
Lipoaspirados Aumento da atividade proliferativa de ASCs com
ELISA
SVF/ASCs lipedema; aumento dos níveis de IL-8 em
Coloração com [54]
Adipócitos sobrenadantes de ASCs com lipedema;
OilRedO Contagem
diferenciados in vitro níveis reduzidos de adipocinas e aromatase em
de células
sobrenadantes de adipócitos de lipedema diferenciados
in vitro; capacidade de diferenciação reduzida de ASCs
de lipedema
Lipoaspirados Aumento significativo no potencial de CFU e
Ensaio de SVF/ASCs (culturas 2D) maior potencial adipogênico de ASCs de
lipedema; aumento da expressão de leptina e [55]
proliferação Ensaio Adipócitos
de fibroblastos CFU diferenciados in vitro PPARγ em adipócitos de lipedema;
qPCR nenhuma alteração na taxa de proliferação de
Coloração OilRedO ASCs de lipedema em comparação com os
controles;
Expressão comparável de genes inflamatórios em ASCs
e adipócitos de lipedema e controle
Esferoides de ASCs
Nenhuma diferença na expressão de genes [56]
(culturas 3D)
adipogênicos (ADIPOQ, LPL, PPARγ, Glut4) entre
qPCR
lipedema e saudável
Coloração OilRedO adipócitos diferenciados em 3D;
regulação positiva da expressão de IL-6 em
culturas 3D de
ASCs e adipócitos de lipedema;
Tecido adiposo
atividade elevada de UFC e potencial adipogênico de [44]
Soro
ASCs cultivadas como esferoides
qPCR
ELISA Níveis aumentados de VEGF-C no soro de
pacientes com lipedema;
aumento da expressão de VEGFR-3 no tecido
adiposo com lipedema;
diminuição significativa da expressão de VEGF-A e VEGF-
D e Tie-2 no tecido adiposo do lipedema
J. Pers. Med. 2023, 13, 98 9 de 25

Tabela 2. Cont.

MÉTODOS TISSUE/CÉLULAS RESULTADOS AUTORES

Perfil metabólico lipídico aberrante, aumento do colesterol,
Matriz genética de triglicerídeos, LDL e ApoB no soro do lipedema; (RYR1,
genes relacionados ao Tecido adiposo nenhuma alteração no perfil de citocinas (IL-6, IL-18, PPARA)
tecido adiposo Soro lipocalina-2 e leptina);
ELISA regulação positiva de CCND1/ciclinaD1 e regulação
negativa de CEBP, CFD, NCOR2, KLF4 em
adipócitos com lipedema
Lipoaspirados; meio
condicionado de
Análise de miRNAs Identificação de miRNAs relevantes para o lipedema
células SVF; pequenas
extracelulares de SVF preferencialmente em sEVs; possível envolvimento de
vesículas
miRNAs expressos diferencialmente em Notch, Wnt,
extracelulares
via SMAD/TGFß, estresse oxidativo e senescência
(sEVs)
Análise de
espectrometria de Exossomos de plasma Aumento dos níveis de fator plaquetário 4 (PF4) em
massa sanguíneo (camundongo exossomos circulantes de pacientes com lipedema
e humano)
Sequenciamento
Descoberta de uma variante de sentido errado no gene
completo do
AKR1C1 que codifica uma aldo-ceto redutase
exoma qPCR Amostras de sangue
envolvida no metabolismo da progesterona
Modelagem molecular (DNA da linha
germinativa)
Análise lipidômica Aumento significativo na expressão de IL-11, IL-28A e
(espectrometria de IL29 no soro de lipedema;
massa lipídica) Perfil de nenhuma alteração significativa na composição de
citocinas (imunoensaio Biópsias de tecido lipídios no tecido adiposo e no soro de doadores com
multiplex) Teste de adiposo Lipoaspirados lipedema;
estresse mitocondrial SVF aumentou significativamente o metabolismo oxidativo
Soro (função mitocondrial aprimorada) das células SVF
com lipedema
Expressão diferencial de >4400 genes parcialmente
envolvidos no ciclo celular/proliferação celular e
Perfil transcricional
metabolismo lipídico, no tecido adiposo do lipedema,
Análises lipidômicas e
>900 mudanças na composição lipídica e >600
metabolômicas Ensaios Biópsias de tecido
metabólitos diferencialmente alterados em adipócitos com
funcionais Coloração adiposo inteiro
lipedema: expressão diferencial de >3400 genes,
BODIPY ASCs
parcialmente envolvidos na matriz extracelular, vias de
Adipócitos
sinalização do ciclo celular/proliferação, em ASCs com
diferenciados in vitro
lipedema;
aumento da regulação do ciclo celular Bub1 e maior
ativação da histona H2A em ASCs com lipedema;
maior proliferação e diferenciação de
ASCs de lipedema
Lipoaspirados
Tecido adiposo inteiro
qPCR
(AT)
Matriz de proteínas
SVF
Ensaio de Aumento significativo de ZNF423 em SVF, EC e PC de
CEs primárias humanas
permeabilidade lipedema em comparação com os controles;
(hECs)
endotelial aumento significativo da expressão da aromatase no
EC/PC classificadas
tecido adiposo total do lipedema;
derivadas de SVF
disfunção da barreira endotelial vascular in vitro
Meio condicionado
induzida por células SVF de lipedema
(CM) derivado de
células SVF
Lipoaspirados
RT-PCR, qPCR
ASCs Aumento significativo da regulação de PPARγ, CD36 e
Adipócitos FABP4 em adipócitos diferenciados de doadores de
diferenciados in vitro lipedema não obesos; redução da relação
adiponectina/leptina em adipócitos de lipedema
Sequenciamento de
obesos, mas não em não obesos
nova geração; painel
DNA genômico do
multigênico Identificação de 21 variantes deletérias em genes
sangue periférico ligados ao acúmulo sindrômico de gordura
(ALDH18A1, GHR) e ao diagnóstico diferencial
(PLIN1, LIPE, PPARγ, POMC, NR0B2, GCKR,
NPC1), bem como em genes candidatos ao lipedema
J. Pers. Med. 2023, 13, 98 10 de 25
[58] [50]
[48]

[49]
[51]
[57]

[36]
[59]
[45]
J. Pers. Med. 2023, 13, 98 11 de 25

Compromisso Proliferação celular

adipogênico Modulação da biossíntese de
Diferenciação adipogênica progesterona e estrogênio

LIPEDEMA

Inflamação crônica
Hipervascularização
Infiltração de macrófagos
Deficiência mitocondrial
Fibrose
Estresse oxidativo
Disfunção da barreira
endotelial
Figura 1. Processos biológicos que se sugere serem afetados na patologia do lipedema, conforme
evidenciado por dados de pesquisas ex vivo e in vitro.

Foi dada atenção especial à caracterização de uma população distinta de células-

tronco mesenquimais residentes no tecido adiposo, denominadas células
estromais/estromais derivadas do tecido adiposo (ASCs), do tecido adiposo subcutâneo
do lipedema [60,61].
Como a lipoaspiração é atualmente o tratamento mais causador de lipedema, os
lipoaspirados do tecido adiposo subcutâneo estão disponíveis em quantidade suficiente
para fins de pesquisa, o que pode ser considerado um benefício importante. Os
lipoaspirados são usados principalmente para o isolamento da "fração vascular estromal"
(SVF), mas também de adipócitos maduros, que residem em uma camada diferente do
material de lipoaspiração. Essas frações celulares também podem ser isoladas de tecidos
adiposos biopsiados (sólidos), embora o rendimento celular tenda a ser menor.
A FVS é uma fração do tecido adiposo de interesse clínico, que geralmente é
extraída da camada aquosa do tecido adiposo digerido enzimaticamente. Ela contém uma
população heterogênea de células, incluindo células endoteliais e células precursoras
endoteliais, ASCs, pré-adipócitos, pericitos, células musculares lisas, fibroblastos,
linfócitos e macrófagos [62-64].
As ASCs representam menos de 0,1% da FVS e são cultivadas em culturas 2D ou
3D [65]. Elas são caracterizadas por seu comportamento de crescimento, potencial de
diferenciação de várias linhagens e marcadores imunofenotípicos [66-70]. As ASCs
podem ser mantidas em um estado indiferenciado e podem ser expandidas in vitro e
passadas em série até um número limitado de passagens. A expansão de longo prazo leva
a alterações na morfologia e na cinética de proliferação [71]. Essas células são fáceis de
manusear, pois aderem bem à placa de cultura e não apresentam diferenciação
espontânea (lipogênese) quando cultivadas em meio básico sem estímulos adipogênicos.
Em contraste, os adipócitos maduros recém-isolados flutuam e precisam ser mantidos em
"culturas de teto" [72].

1.4. Foco na adipogênese

A diferenciação adipogênica é um processo complexo de várias etapas que envolve
a estimulação de uma cascata transcricional e pode ser dividida em duas fases distintas:
compromisso adipogênico e diferenciação terminal [73-75]. Após o tratamento com
meios indutivos apropriados, a captação de glicose é aumentada e a
adipogênese/lipogênese é iniciada. Os meios indutivos contêm basicamente o análogo
de glicocorticoide dexametasona, insulina, indometacina e o estabilizador de cAMP
IBMX (3-isobutil-1-metil-xantina). Outros ingredientes opcionais, que levam ao
aumento da formação de gotículas de lipídios, podem ser adicionados [69,76,77].
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A progressão da diferenciação adipogênica é geralmente avaliada pelo acúmulo de

gotículas lipídicas (triglicerídeos citoplasmáticos) e as alterações correspondentes na
expressão do gene adipogênico/lipogênico [78,79]. As gotículas lipídicas (LD) são
organelas dinâmicas, responsáveis pelo armazenamento de ácidos graxos livres e
triglicerídeos neutros. Elas também orquestram a degradação do excesso de triglicerídeos
por meio da ativação da lipólise e da lipofagia [80].
Os estudos in vitro de células-tronco derivadas de lipedema adiposo e pré-adipócitos
são realizados principalmente em culturas 2D, e a diferenciação in vitro de ASCs após
estimulação adipogênica é geralmente seguida após 21 a 28 dias de cultivo. É interessante notar
que a diferenciação in vitro, especialmente em culturas 2D, leva ao acúmulo de pequenas
gotículas lipídicas multiloculares, enquanto os adipócitos maduros recém-isolados contêm
uma única LD unilocular grande [81] (Figura 2a-f).

Figura 2. (a-c): Os adipócitos diferenciados in vitro mostram gotículas lipídicas multiloculares

após 21 dias de estimulação adipogênica a partir de (a) microscopia de luz (imagem de células vivas) (barra
de escala: 100 µm); (b) microscopia eletrônica de varredura (barra de escala: 50 µm); (c) coloração
de imunofluorescência de perilipina (vermelho), Lipid- ToxTM (verde) e DAPI (azul) (barra de
escala: 50 µm). (d-f): Adipócitos maduros em/do tecido adiposo subcutâneo mostram gotículas
lipídicas uniloculares de (d) seção de semitina de um tecido de biópsia incorporado em resina,
fixado com fixador de Karnovsky e pós-fixado com OsO4, corado com azul de metileno/azurII; (e)
coloração de imunofluorescência de uma seção de parafina de tecido adiposo biopsiado. Perilipina
(vermelho), DAPI (azul) (barra de escala: 50 µm); (f) coloração por imunofluorescência de adipócitos
maduros isolados de material de lipoaspiração. LipidToxTM (verde), DAPI (azul) (barra de escala:
50 µm).

Até o momento, não há informações sobre a biogênese de gotículas lipídicas em

adipócitos com lipedema, mas elas podem contribuir para a elucidação dos mecanismos
subjacentes à hipertrofia de adipócitos no lipedema.
Existem apenas informações limitadas sobre a expressão de genes adipogênicos em
ASCs e adipócitos de lipedema em comparação com controles saudáveis. Al-Ghadban et
al. relataram um aumento significativo na expressão do regulador mestre de transcrição
PPARγ (peroxisome proliferator-activated recep- tor gamma) e um maior potencial
adipogênico das ASCs de lipedema em comparação com os controles, usando culturas
2D [55]. Isso é parcialmente apoiado por dados que mostram uma regulação positiva
significativa de vários genes adipogênicos, incluindo PPARγ, CD36/translocase de
ácidos graxos e a proteína de ligação a ácidos graxos-4 (FABP4) em adipócitos de
lipedema diferenciados in vitro de doadores não obesos em comparação com controles
sem lipedema [51]. Em contraste, outros estudos não revelaram um aumento significativo
da expressão de genes relacionados à adipogênese nas células adiposas do lipedema
[45,48]. Recentemente, foi relatado um aumento significativo da regulação do fator de
transcrição ZNF423 (Zfp423) nas células SVF de lipedema em comparação com os
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controles [45]. Como o ZNF423 está criticamente envolvido no comprometimento inicial

dos adipócitos [82], é possível que haja uma possível desregulação da formação do tecido
adiposo do lipedema em um estágio inicial da diferenciação das células-tronco
mesenquimais.
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1.5. Foco em hipertrofia e hiperplasia

O acúmulo de tecido adiposo in vivo depende principalmente da hiperplasia
(aumento do número de células) ou hipertrofia (aumento do tamanho das células) dos
adipócitos [83]. A expansão hiperplásica é realizada pelo reabastecimento constante de
ASCs e pré-adipócitos, que se diferenciam em adipócitos maduros de acordo com as
sugestões ambientais. Do ponto de vista metabólico, a expansão hiperplásica é
considerada mais favorável para o organismo em comparação com a hipertrofia. Essa
última ocorre em resposta ao acúmulo excessivo de triglicerídeos, que também pode ser
desencadeado por um equilíbrio perturbado da lipogênese e da lipólise [84]. Sem ter um
quadro suficientemente preciso com base em dados científicos, parece plausível que tanto
a hiperplasia quanto a hipertrofia contribuam para o acúmulo de gordura no tecido
adiposo do lipedema, embora o sinal inicial de desencadeamento seja desconhecido.
Recentemente, foi relatado um aumento significativo no tamanho dos adipócitos do
tecido adiposo de doadores de lipedema não obesos em comparação com controles não
obesos [43]. Curiosamente, as áreas dos adipócitos não diferiram entre as amostras de
pacientes obesos com lipedema em comparação com controles obesos, sugerindo que é
uma condição sine qua non estudar as características específicas do lipedema
exclusivamente em pacientes não obesos. A hipertrofia de adipócitos e um metabolismo lipídico
aberrante no tecido adiposo do lipedema foram relatados por Felmerer et al. [48]. Da
mesma forma, Wolf et al. [49] também observaram hipertrofia dos adipócitos do lipedema
no tecido adiposo embebido em parafina em comparação com os controles.
A hiperproliferação de ASCs de lipedema em cultura foi relatada por Bauer et al.,
descrevendo um aumento proliferativo após um período de atraso de crescimento
comparável entre ASCs de lipedema e não lipedema [54]. A proliferação acelerada de
ASCs com lipedema em comparação com os controles também foi observada por
Musarat Ishaq [50]. Além disso, os autores demonstraram aumento da expressão de
Bub1, um regulador do ciclo celular envolvido na proliferação celular e aumento da
ativação da histona H2A, em ASCs com lipedema. Um rendimento significativamente
elevado de células SVF isoladas de lipoaspirados de pacientes com lipedema em
comparação com controles sem lipedema também foi relatado por Priglinger et al. [53],
embora o tempo de duplicação celular não tenha diferido entre ASCs com lipedema e
sem lipedema em cultura. A expressão aumentada de CCND1/ciclina D1, um regulador
do ciclo celular que geralmente aumenta com sinais proliferativos, foi detectada em
adipócitos com lipedema, mas não em adipócitos de controle [48]. Essa descoberta apóia
ainda mais a noção de uma possível atividade hiperproliferativa das ASCs de lipedema.

1.6. Inflamação crônica e estresse oxidativo - primário ou secundário ao lipedema?

A hipertrofia do tecido adiposo geralmente está associada ao aumento da morte
celular e à invasão concomitante de macrófagos que eliminam os resíduos de adipócitos. Os
macrófagos que envolvem os adipócitos que estão morrendo são apresentados
histologicamente como "estruturas em forma de coroa" e são, na verdade, considerados
uma marca patológica da obesidade [85]. Embora as estruturas em forma de coroa
tenham sido frequentemente associadas ao lipedema, há mais evidências para atribuir
esse achado histológico à obesidade do que ao lipedema.
Além do aumento da infiltração de macrófagos, também foi relatada a regulação
positiva de genes e proteínas inflamatórios em células e tecidos adiposos do lipedema
[48,54]. Bauer et al. [54] observaram um aumento significativo dos níveis de IL-8 em
sobrenadantes de ASCs de lipedema cultivadas em comparação com controles, sugerindo
que as citocinas pró-inflamatórias derivadas de ASC podem promover o ambiente
inflamatório local no tecido adiposo do lipedema. Após a indução adipogênica, os níveis
de IL-8 caíram para níveis basais igualmente altos em adipócitos com e sem lipedema [54].
As amostras de soro de pacientes com lipedema exibiram níveis aumentados de IL-28A e -29 e
IL-11 derivada de adipócitos [49]. A lipoaspiração levou a um aumento significativo de
redução de INFα2 e IL-34 sistêmicos [49], sendo esta última associada à obesidade
inflamação e outras patologias relacionadas à obesidade [86]. Al-Ghadban [55] observou
uma tendência de expressão elevada de VEGF, IL-6, IL-1ß e TNFα em adipócitos
diferenciados de lipedema em comparação com os controles, principalmente no tecido
adiposo derivado da coxa, mas não do abdômen dos doadores. Uma diminuição
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significativa de IL-8, mas não de IL-6, IL-1ß ou TNFα, foi encontrada em sobrenadantes
de SVFs de lipedema [45]. É particularmente importante enfatizar
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que as citocinas inflamatórias desempenham um papel fundamental na função da barreira

endotelial [87-91] e, portanto, podem ser agentes importantes no início e na progressão
do lipedema.
Existem informações particularmente limitadas sobre a suposição de que o lipedema
é causado ou acompanhado por distúrbios mitocondriais. Usando um teste de estresse
mitocondrial, foi encontrado um aumento significativo do consumo máximo possível de
oxigênio após a estimulação com o desacoplador FCCP das células SVF de lipedema em
comparação com os controles [49]. A respiração mitocondrial basal não diferiu entre as
células de lipedema e as de controle. Isso corrobora achados anteriores que sugerem
disfunção mitocondrial e estresse oxidativo no tecido adiposo do lipedema. Os autores
relataram concentrações séricas aumentadas de malondialdeído e carbonilas de proteínas
plasmáticas em comparação com pessoas saudáveis de controle [52].

2. Considerações futuras
Não há dúvida de que médicos experientes são capazes de diagnosticar
corretamente o lipedema na rotina clínica diária. Em uma base científica, no entanto, não
há clareza para diagnosticar o lipedema com base em "marcadores" específicos, seja em
nível histológico, biológico celular ou molecular.
Uma publicação recente afirma que os fatos e mitos sobre o lipedema são
frequentemente confundidos e transmitidos em uma espécie de tradição [27]. Isso é ainda
mais surpreendente, pois seria muito fácil verificar as suposições e afirmações com
evidências científicas ou provar que estão erradas.
Conforme resumido acima, dados científicos consideráveis baseados em estudos ex
vivo e in vitro foram acumulados nos últimos anos. A maioria desses estudos se
concentrou em vários aspectos da diferenciação do tecido adiposo e no microambiente
celular e molecular das células adiposas in vivo e in vitro. Por que houve tão pouco
sucesso no caso do lipedema?
A seguir, são apresentadas algumas explicações possíveis e uma tentativa de
fornecer uma abordagem aprimorada para estudos futuros. O conhecimento
acumulado nos últimos anos deve ser aproveitado para desenvolver estratégias
otimizadas para o estudo ex vivo e in vitro do lipedema, o que pode representar um
complemento real e importante para a rotina clínica diária.

2.1. A questão do peso dos pacientes e o dilema de montar uma coorte representativa
Em geral, concorda-se que a obesidade/ganho de peso acompanha o lipedema,
principalmente em estágios avançados. Portanto, um paciente com peso normal que
apresenta lipedema no estágio 3 é muito raro. O erro mais grave encontrado em vários
relatórios de estudos de coorte é a alta faixa de IMC nos grupos/coortes observados.
Sabe-se que a influência do peso, em especial da obesidade, é decisiva para muitas
propriedades histológicas e biológicas das células. Assim, a interpretação dos dados
provenientes de estudos com uma população de doadores cujo IMC varia de peso normal
ou sobrepeso a obesidade torna-se difícil, se não impossível.
Além disso, está sendo debatido, com razão, se o IMC é uma ferramenta adequada
para avaliar a massa corporal de pacientes com lipedema. Devido à grande desigualdade
entre a parte superior e inferior do corpo, a indicação do peso total pode ser enganosa.
Seria aconselhável usar tanto o IMC quanto a relação quadril/cintura para estimar e
categorizar as coortes de doadores.

2.2. O dilema com edema e distúrbios/disfunções vasculares

Conforme mencionado anteriormente, esse tópico tem sido amplamente
discutido, provavelmente devido ao quadro fenotipicamente semelhante dos estágios
de linfedema e lipedema avançado. No entanto, é surpreendente que os dados da
literatura sejam contraditórios. Por que os dados referentes a um envolvimento
prospectivo de distúrbios vasculares na patologia do lipedema são tão inconsistentes?
Por que a pergunta sobre uma possível conexão da disfunção vascular no lipedema
não pôde ser respondida de forma satisfatória por tanto tempo?
Aqui, também, a razão parece estar na má seleção dos indivíduos. Novamente, vários
estudos sobre as condições vasculares de pacientes com lipedema foram realizados com
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pacientes
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exibindo peso excessivo (obesidade) ou com coortes que incluam uma mistura de
pacientes com peso normal e obesos.
Nunca é demais enfatizar que qualquer sobreposição de lipedema e obesidade é um
enorme obstáculo para a geração de um quadro claro das condições vasculares dos
pacientes com lipedema e para a identificação de alterações específicas do lipedema.
Além disso, não se pode descartar totalmente que o tecido adiposo do lipedema
possa abrigar microedema, que não é detectável por métodos padrão e só pode ser visto
com imagens ultraestruturais de alta resolução. Portanto, seria aconselhável expandir
significativamente a gama de métodos para o exame histológico do tecido adiposo e
vascular do lipedema para incluir análises de microscopia eletrônica.

2.3. O dilema com a idade e a variabilidade interdoadores

Ao analisar a literatura, nota-se que muitos estudos incluem grupos de pacientes
com uma ampla faixa etária. Como o desenvolvimento e a progressão do lipedema são
obviamente desencadeados por condições hormonais, seria vantajoso reduzir a faixa
etária dos grupos de estudo para garantir um status hormonal comparável dos
participantes, pois isso é crucial para o desenvolvimento do tecido adiposo.
Isso também poderia ter um efeito positivo na redução da alta variabilidade entre os
doadores, o que muitas vezes leva a dados sem valor, porque eles estão fora da
significância estatística.

2.4. O dilema com os "controles"

A maioria dos estudos ex vivo e in vitro inclui controles compatíveis com a idade e
o IMC para identificar características específicas do lipedema. É razoável supor que as
pessoas que se submetem à lipoaspiração cosmética sofrem de acúmulo excessivo de gordura
localizada, seja devido ao sobrepeso/obesidade ou à lipohipertrofia. Nenhuma dessas
condições é um controle ideal para o lipedema. É ainda mais importante reconsiderar
esse fato, pois não se pode excluir que a lipohipertrofia e o lipedema compartilhem
mecanismos moleculares semelhantes subjacentes ao acúmulo de tecido adiposo. Essas
considerações são de importância secundária para o cirurgião, mas desempenham um
papel crucial quando se trata de avaliar e interpretar dados científicos.

2.5. A classificação atual, à luz dos dados e da experiência coletados nos últimos anos, ainda é
suficiente?
Como o crescente interesse médico e científico tem se concentrado no lipedema nos
últimos anos, foram feitas muitas observações que justificariam uma revisão do atual
estadiamento do lipedema. Cada estágio do lipedema deve ser visto como uma entidade
complexa, pois representa a soma de várias condições. Assim, seria aconselhável ampliar o
estadiamento atual indicando informações adicionais, como a ocorrência de
comorbidades (obesidade, linfedema e outras), o peso original do paciente (no caso de
múltiplas operações) e o histórico familiar. Uma classificação mais diferenciada
corresponderia à apresentação heterogênea desse quadro clínico.

3. Resumo
Nos últimos anos, a pesquisa sobre lipedema evoluiu de testes puramente clínicos para a
ciência molecular. Nesta breve revisão, tentamos dar uma visão geral das diversas
abordagens técnicas de laboratório e dos resultados obtidos com elas. Procedimentos
excelentes e demorados mostraram que o lipedema se manifesta em vários níveis e mais
uma vez confirmaram que os estudos in vitro e ex vivo são essenciais para entender a
natureza multifacetada da doença.
No entanto, o que também ficou claro é que muitas perguntas ainda não foram
respondidas, e muitos dados preliminares ainda precisam ser aprofundados. Também
abordamos os principais obstáculos que dificultam a pesquisa sobre o lipedema.
Atualmente, não há nenhum modelo de camundongo, nenhuma linha celular que possa ser
usada para obter resultados reproduzíveis. Portanto, uma das maiores desvantagens, a alta
variabilidade entre os doadores, que muitas vezes torna os resultados científicos
inutilizáveis, provavelmente persistirá. Também é evidente que pouca atenção tem sido
dada ao problema de acompanhar os resultados de uma pesquisa.
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obesidade por muito tempo. Isso não significa que tenhamos que começar do zero, mas
precisamos começar a descartar algumas opiniões não verificáveis sobre o lipedema.
Conforme descrito acima, já existem indicações valiosas sobre a(s) direção(ões) em que
a pesquisa sobre lipedema deve se desenvolver. A implementação de novas descobertas e
a fusão de dados de diferentes disciplinas abrirão o caminho para a elucidação bem-
sucedida dessa doença enigmática.

Contribuições dos autores: Conceptualization, A.M.E., H.B., H.-C.B., A.-T.L.; investigation, A.M.E., H.B.,
H.-C.B., M.S., A.M., A.-T.L.; writing—original draft preparation, H.B., H.-C.B., A.-T.L.;
writing—
revisão e edição, A.M.E., H . B., H.-C.B., M.S., A.M., A.-T.L.; visualização, A.M.E., H.B., M.S. Todos os
autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento: Este trabalho foi apoiado pelo Land Salzburg (projeto número 20204-
WISS/240/3- 2019) (Áustria).
Declaração do Conselho de Revisão Institucional: Não aplicável.
Declaração de consentimento informado: Não aplicável.
Declaração de disponibilidade de dados: Nenhum dado novo foi criado ou analisado neste
estudo. O compartilhamento de dados não se aplica a este artigo.
Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.
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