Fisiologia e Fisiopatologia I - Transmissão Sináptica:

-> Base de funcionament do SN:

- Potenciais e ação
- Transmissão Sináptica

-> Por que a transmissão sináptica é essencial?

Mesmo os comportamentos mais simples envolvem a transmissão de informações de um neurônio para

o outro (ou para outro tipo celular).

Reflexo patelar: batida do martelinho no tendão ligado ao quadríceps. Essa batida estira a musculatura
do quadríceps. Na musculatura do quadríceps, existem neurônios sensoriais sensíveis à esse
estiramento. Então, o estímulo para que os neurônios saiam do repouso e disparem o potencial de ação
é decorrente do estiramento (estímulo mecânico). Esses neurônios disparam os potenciais de ação, os
quais são conduzidos e transmitidos até o final do axônio. No terminal do axônio, ocorre a transmissão
sináptica: desencadeamento de uma série de eventos que culminam na alteração do estado de repouso
da célula pós-sináptica. Célula pós-sináptica, que estava em repouso, sai do repouso e dispara potenciais
de ação. Esses potenciais de ação são conduzidos de volta para o quadríceps e promovem a contração
muscular.

Eventos que envolvem o sistema nervoso, seja ele central ou periférico, não envolvem apenas um
neurônio, mas sim uma sequência de neurônios, os quais vão sendo ativados. Para essa ativação, não
basta a existência de um impulso nervoso sendo conduzido ao longo de um neurônio: é necessário
transmitir essa informação de um neurônio para o outro a partir da transmissão sináptica, causando uma
resposta na célula pós-sináptica, e assim por diante.

Sistema sensorial, sistema motor, processo digestivo, todos esses processos envolvem o potencial de
ação e a transmissão sináptica, ambos conjuntamente, nunca separadamente.

Esses fenômenos são a base do funcionamento do sistema nervoso.

-> Histórico:

Sherrington (1906) - conceito de sinapse ( = junção): zona especializada de contato entre neurônios ou
entre neurônios e musculatura (lisa, cardíaca ou esquelética).

Sinapse = estrutura. Componentes celulares que estão presentes para permitir a transmissão da
informação de uma célula para outra.

Década de 1930 - não se sabia qual era a natureza da transmissão sináptica. Havia uma discussão sobre
os mecanismos de transmissão sináptica:

Transmissão direta (natureza elétrica - estímulo elétrico em um nervo causa uma resposta, motivo pelo
qual essa hipótese era defendida - baseada em fenômenos elétricos).
 Mediador químico (natureza química, mediador químico transmitiria a informação de uma célula para
outra).

Década de 1960 - ficou claro que as duas formas de transmissão sináptica ocorrem, tanto a sinapse
elétrica quanto a sinapse química. Diferenças morfológicas e funcionais.

Um dos primeiros experimentos que demonstrou a existência de um mediador químico foi da década de
1920:

Experimento de Otto Loewi - substância química responsável pela transmissão sináptica. Coração do
sapo era colocado em um recipiente com uma solução nutritiva e eram feitos estímulos elétricos no
nervo vago. Quando esse nervo era estimulado, ocorria bradicardia (redução da frequência cardíaca).
Depois de vários estímulos, o pesquisador transferiu o líquido que banhava o coração para um segundo
recipiente, contendo outro coração, que não havia sido estimulado. Quando o segundo coração recebia
esse líquido, ele sofria bradicardia - mesmo sem sofrer estimulação elétrica. Conclusão: alguma
substância presente no líquido causa essa resposta. Primeira evidência de que o estímulo elétrico causa
a liberação de uma substância química. Essa substância, mais tarde, foi identificada como sendo a
acetilcolina - neurotransmissor principal responsável pela bradicardia.

-> Sinapse elétrica:

- Estrutura:

Estruturalmente mais simples que a sinapse química. Basicamente, trata-se da comunicação direta entre
dois neurônios. Considerando-se duas células adjacentes, temos proteínas fazendo essa conexão.

Proteínas presentes na membrana plasmática de uma determinada célula fazem a comunicação entre
essa célula e outra adjacente, formando poros. Através desse poro, é possível fazer a transferência de
pequenas moléculas.

Isso é relevante porque, quando o potencial de ação é conduzido ao longo do axônio até o terminal
axonal, essa condução é caracterizada por movimentação de íons. Então, para que esse potencial de
ação aconteça, é necessário que haja entrada de sódio e saída de potássio: há trocas entre os meios
intracelular e extracelular. Assim, o sódio que entra na célula provoca uma despolarização, o que retira a
célula do repouso. Esse sódio, então, passa para a célula adjacente.

Sinapse elétrica é basicamente isso: existem poros que conectam diretamente o citoplasma de duas
células. Se uma das células sai do repouso, fenômeno que se caracteriza pelo influxo de sódio, o sódio
passa para a célula adjacente e essa célula também sai do repouso, disparando um potencial de ação.

Junções abertas ("gap junctions") = permitem o contato direto entre o citoplasma das células. São
formadas por proteínas presentes nas membranas das duas células, as quais se conectam, formando um
poro.

Junções abertas são formadas por conexons (proteínas) presentes nas membranas das células
adjacentes.

- Características gerais:

Corrente iônica passa diretamente de uma célula para outra. Quando essa corrente passa, a célula que a
recebe sai do repouso e fica ativada.

Latência é muito reduzida (a demora para que isso ocorra é muito pequena, pois a velocidade desse
processo é muito rápida).

Excitatória (despolarizante) na maioria. Despolariza a célula adjacente.

1 P.A na fibra pré-sináptica = 1 P.A na fibra pós-sináptica. Imaginando duas células: a primeira célula
dispara um potencial de ação, gerando a entrada de sódio. Sódio passa para a segunda célula pelas
junções abertas - esse sódio normalmente está em quantidade suficiente para fazer com que essa
segunda célula também dispare um potencial de ação e, assim, propague o potencial ao longo de um
axônio, para uma segunda célula, para exercer uma função.

Sentido de transmissão pode ser bidirecional. A despolarização de uma célula pode passar para a célula
adjacente e vice-versa.

- Em mamíferos...

Presente no músculo cardíaco (faz com que seja possível que o músculo todo contraia quase ao mesmo
tempo, o que garante a ejeção do sangue de modo eficiente) e liso (1960). A despolarização vai passando
de uma célula para outra e a musculatura vai contraindo como uma unidade.

Presente no SNC (1970). Mais frequentes durante o desenvolvimento e, em adultos, presentes em

células gliais (não servem para causar potenciais de ação, pois os potenciais de ação ocorrem em
neurônios e não em células de Glia, mas elas são importantes para permitir a troca de pequenas
moléculas necessárias para o funcionamento das células. Então, as células gliais se comunicam
fortemente por sinapses elétricas, mas essa comunicação não envolve a transferência de potenciais de
ação - é uma comunicação para a troca de pequenas moléculas e nutrientes, a fim de melhorar o
funcionamento das células gliais) e pouco frequentes em neurônios.

Em algumas situações, as junções abertas se fecham. Ex: excesso de cálcio em uma das células que
apresenta junções abertas. Esse excesso é um estímulo para o fechamento dessas junções (por
interações químicas, interações entre cargas, que causam uma alteração conformacional da proteína que
forma a junção) pois cálcio em excesso é neurotóxico. Mecanismo de proteção para evitar a propagação
da morte celular de uma célula para outra. Quando a concentração de cálcio retorna aos níveis basais,
ocorre reversão dessa dinâmica - os canais se abrem novamente. Fatores determinantes: carga + cálcio.
Também se fecham em condições de baixo pH.

OBS: connexon - proteína que forma o poro, formada por 6 unidades de conexinas (subunidade).

-> Sinapse química:

- Estrutura:

Fenda sináptica = não há contato direto entre o citoplasma das células. Existe um espaço entre as duas
células chamado de fenda sináptica. Não há proteína conectando as duas células, ao contrário do que
ocorre na sinapse elétrica. Os eventos culminam com a liberação de uma substância química na fenda
sináptica. Essa liberação desencadeia uma série de respostas na célula pós-sináptica, que pode ou não
disparar um potencial de ação.

OBS: de onde vem a informação (célula pré-sináptica) X para onde vai a informação (célula
pós-sináptica).

- Características gerais:

A transmissão depende da liberação de neurotransmissores.

A latência é maior que na sinapse elétrica: mínimo = 0,3mseg. Usualmente vai de 1-5 mseg (a velocidade
da sinapse química é menor em relação à sinapse elétrica). Sinapse química é mais lenta.

Excitatória (despolarizante, quando a célula pós-sináptica sofre despolarização. Tira a célula do repouso
e aumenta a probabilidade da ocorrência de um potencial de ação) ou inibitória (hiperpolarizante,
quando a resposta na célula pós-sináptica resulta na sua saída do repouso, ficando mais eletronegativa.
Reduz a probabilidade de um potencial de ação).

1 P.A na fibra pré-sináptica nem sempre = 1 P.A na fibra pós-sináptica. Para chegar nesse potencial de
ação, devemos ter sinapses funcionando ao mesmo tempo e a célula pós-sináptica deve chegar no limiar
de disparo. Qual é a lógica disso? É uma vantagem da sinapse química: não necessariamente será gerado
um potencial de ação na célula pós-sináptica.

Amplifica o sinal. Um P.A na fibra pré-sináptica é responsável pela liberação de milhares de

neurotransmissores que abrem milhares de canais iônicos pós-sinápticos.

Sentido de transmissão é unidirecional.

Em mamíferos, são as mais abundantes.

OBS: o que determina a existência ou não do potencial de ação é a soma de todas as sinapses que a
célula-pós sináptica recebe. Uma célula pós-sináptica pode receber até 10.000 sinapses, algumas
excitatórias e outras inibitórias. O que determina a existência do potencial de ação é o predomínio das
sinapses excitatórias ou inibitórias. A soma líquida dessas sinapses determinam se a célula, como um
todo, sai do estado de repouso e atinge o limiar de disparo para o potencial de ação. Todas as sinapses
são determinantes sobre o resultado final. Por isso, temos as probabilidades de ocorrência do potencial
de ação.

OBS: lei do tudo ou nada - se o somatório das sinapses, excitatórias e inibitórias, for suficiente para que a
célula saia do repouso e chegue em um determinado nível de despolarização, que varia de célula para
célula, o potencial de ação é disparado. "Tudo ou nada" porque o disparo do potencial de ação só é
atingido quando a célula atinge o limiar. Caso isso não aconteça, não existe potencial de ação. Então,
para que haja potencial de ação, a célula pós-sináptica deve sair do estado de repouso e atingir o limiar
de disparo do potencial de ação. O limiar de disparo é um valor de voltagem de membrana que
desencadeia a abertura de outros canais que são voltagem-dependentes.

OBS: GABA - neurotransmissor que, ao se ligar ao receptor da célula pós-sináptica, provoca

hiperpolarização. Outros neurotransmissores, como o glutamato, quando caem na fenda e se ligam em
seu receptor específico, desencadeiam a resposta de despolarização sobre a célula pós-sináptica. Então,
esse processo não é aleatório: ele depende do neurotransmissor e do receptor ao qual esse
neurotransmissor se liga. O receptor tem um papel muito importante na determinação da resposta, se é
excitatória ou inibitória.

-> Para que servem sinapses inibitórias?

Ex: modulação da transmissão.

Por que hiperpolarizar outra célula? Voltando ao exemplo do reflexo patelar: no slide, célula azul
também realiza sinapse com a célula verde. Célula verde é ativada e dispara potenciais de ação,
liberando GABA. GABA liberado se liga em um receptor na célula vermelha, causando hiperpolarização
da célula vermelha, a qual não dispara qualquer potencial de ação. Assim, musculatura antagonista não
contrai. Então, tem-se a contração da musculatura agonista e o relaxamento da musculatura antagonista.
Só assim, ocorre o movimento. Todo movimento que executamos implica em contração e relaxamento.
Para que isso aconteça, ocorre uma inibição na medula - inibição central (pois acontece no SNC).

Outro exemplo importante é a modulação de respostas. Transmissão da dor: há um estímulo doloroso,

por exemplo, o aumento da temperatura. Coloca-se a mão sobre o fogo, por exemplo. A temperatura
funciona como o estímulo para alguns neurônios sensoriais presentes na pele, neurônios transmissores
de informação dolorosa, chamados de nociceptores. Esses neurônios disparam potenciais de ação
quando estimulados pela temperatura alta. Esses potenciais chegam na medula. Na medula, ocorrem
posteriores sinapses entre neurônios até que esse potencial chega numa região específica do córtex
sensorial. Quando a informação chega no córtex, ela é interpretada como dor - percebemos a dor. A
percepção da dor varia dependendo de vários fatores, como estados emocionais, que podem alterar
essa percepção. Uma situação de estresse, por exemplo, modifica a percepção da dor.

Por que essa percepção da dor varia tanto? A resposta está nos mecanismos modulatórios. Por exemplo,
quando fazemos exercícios físicos, ativamos neurônios. Alguns desses neurônios fazem sinapse na
medula no caminho da transmissão da dor. Há, porém, outras sinapses, nem sempre ativas, com o
neurônio na metade desse caminho, que são inibitórias. Temos, por exemplo, as B-endorfinas, que,
quando se ligam aos seus receptores, causam hiperpolarização. Essa hiperpolarização atrapalha a
condução do potencial de ação para que ele chegue ao córtex. No exercício físico, essa sinapse é ativada.
Assim, conseguimos impedir que vários neurônios continuem esse processo de transmissão da dor,
reduzindo nossa percepção da dor. Além disso, a frequência dos potenciais de ação também pode ser
diminuída. Quando isso acontece, a informação que chega no córtex é menor - logo, nossa percepção da
dor também é menor. Situações de estresse causam esse mesmo tipo de resposta.
-> Aonde estão as sinapses, onde elas ocorrem no neurônio?

Praticamente todas as regiões dos neurônios podem formar sinapses.

Temos sinapses axodendríticas, axosomáticas e axoaxônicas.

Sinapses mais comuns: axodendríticas (entre axônio da célula pré-sináptica e dentritos de uma célula
pós-somática) e axosomáticas (axônio da célula pré-sináptica faz contato com o corpo celular da célula
pós-somática).

Axoaxônica: sinapse entre dois axônios. Temos a interferência de outro circuito. Frequentemente, esse
tipo de sinapse é inibitória. Dependendo, a célula pode ser pós-sináptica ou pré-sináptica.

OBS: células de Purkinje, do cerebelo, são as células que mais recebem sinapses no SNC. Elas podem
receber até 10.000 sinapses.

-> Etapas envolvidas na transmissão sináptica (sinapse química):

- Eventos pré-sinápticos:

1) Síntese e armazenamento de neurotransmissores:

O pré-requisito para a transmissão sináptica é que o neurônio pré-sináptico tenha sintetizado e

armazenado o neurotransmissor. O neurotransmissor é uma substância produzida no neurônio, não vem
de fora. Ele é sintetizado e armazenado no próprio neurônio, que o liberará. Então, há dois locais de
síntese de neurotransmissor no neurônio: ele pode ser sintetizado no corpo celular ou no próprio
terminal do axônio.

Peptídeos podem ser utilizados como neurotransmissores. No SNC, alguns peptídeos são sintetizados e
armazenados em vesículas e são liberados quando há um estímulo. Então, nesse caso, eles são
chamados de neurotransmissores.

Peptídeos são sintetizados normalmente - no RE, depois processados no Aparelho de Golgi e depois
armazenados em vesículas, as quais são formadas no corpo celular. Essas vesículas são transportadas,
por transporte axonal, até o terminal axonal. Lá, elas ficam armazenadas, esperando o momento de sua
liberação na fenda sináptica.

Outros tipos de neurotransmissores são as monoaminas e alguns aminoácidos, os quais são sintetizados
no próprio terminal axonal - na maioria dos casos, são sintetizados no citoplasma e são transportados
para dentro da vesícula, onde ficam armazenados até a sua liberação.

OBS: pode haver a liberação de mais de um neurotransmissor na fenda sináptica ao mesmo tempo.
Várias células possuem mais de um neurotransmissor. Normalmente, são armazenados em vesículas
distintas. Quando chega um potencial de ação, ele provoca a liberação do conteúdo dessas vesículas na
fenda sináptica.
Peptídeos - síntese e armazenamento em vesículas ocorre no soma.

Monoaminas e aminoácidos - síntese e armazenamento em vesículas ocorre no terminal.

2) Liberação dos neurotransmissores:

Chegada de P.A (ou impulso nervoso) no terminal axonal. Uma vez que isso acontece, a sinapse entra em
atividade. Assim, temos a transmissão sináptica.

Abertura de canais de Ca2+ dependentes de voltagem.

Influxo de Ca2+ no terminal.

Migração das vesículas para zonas ativas.

Fusão das vesículas com a membrana do terminal.

Liberação dos neurotransmissores na fenda sináptica.

Reciclagem das vesículas.

Quando o P.A chega no terminal: o P.A tem como característica a entrada de Na+ na célula e a
despolarização da membrana. Quando isso acontece, o terminal axonal despolariza. No terminal axonal,
temos canais de Ca2+ dependentes de voltagem. Como o nome diz, esses canais de Ca2+ ficam
normalmente fechados quando a célula está em repouso e só se abrem quando o potencial de ação
chega, quando o terminal axonal despolariza. Então, essa despolarização funciona como o estímulo para
que haja a abertura de canais de Ca2+ dependentes de voltagem (são dependentes de voltagem porque
no repouso estão fechados. Para que abram, precisam de uma determinada voltagem, precisam que a
célula despolarize e chegue num determinado valor de potencial de membrana para que, assim, possam
mudar sua conformação e abrir) que estão presentes no terminal. Assim, Ca2+ entra na célula.

O influxo de Ca2+ no terminal provoca a migração das vesículas contendo o neurotransmissor para as
zonas ativas (regiões específicas onde há fusão dessas vesículas com a membrana do terminal axonal).
Assim, ocorre a liberação do neurotransmissor na fenda sináptica. Depois, essas vesículas vazias são
recicladas, reutilizadas, reformadas dentro do citoplasma e vão ser usadas novamente para armazenar o
neurotransmissor.

Quando chega o potencial de ação no terminal axonal, a membrana despolariza e ocorre a entrada de
Na+. Essa entrada promove a abertura dos canais de Ca2+. Ca2+ promove a liberação das vesículas que
estavam presas ao citoesqueleto (vesículas se soltam do citoesqueleto). Uma vez soltas, elas migram
para a membrana do terminal. Em seguida, ocorre a fusão das duas bicamadas lipídicas (membrana do
terminal e membrana da vesícula) e a liberação do neurotransmissor na fenda. Depois, a vesícula é
reformada para ser reutilizada.

-> A vesícula:

Possui bicamada lipídica, neurotransmissor em seu lúmen e várias proteínas ligadas à sua superfície ou
proteínas transmembrana com diferentes funções. Ex: bomba de H+, que bombeia H+ para o interior da
vesícula, contra o seu gradiente de concentração. Isso acontece para ajudar o transporte do
neurotransmissor: o neurotransmissor deve ser transportado para o interior da vesícula, então, existem
transportadores para os neurotransmissores. Essa é a força motriz que faz com que o contra-transporte
do H+ para fora, quando o neurotransmissor entra, aconteça. Para que a proteína transportadora
funcione.

Como é feito o transporte do neurotransmissor do meio externo, onde é sintetizado, para o interior?
Esse transportador faz o contra-transporte (enquanto uma molécula sai, outra entra). O hidrogênio que
foi bombeado pela bomba de prótons H+ se liga ao transportador e é transportado para fora, a favor do
seu gradiente de concentração, e o transportador, que possui um sítio de ligação para o
neurotransmissor, se liga à essa molécula, que é transportada para dentro. Então, esse contra-transporte
acontece graças à presença dessa bomba de prótons: ela gasta energia para levar H+ para o interior. O
contra-transporte não gasta ATP, pois ele aproveita essa energia acumulada do H+ para levar o H+ para
fora e o neurotransmissor para dentro.

Há também uma proteína chamada de sinapsina I, que conecta a vesícula ao citoesqueleto ou a outras
vesículas. É ela que faz com que a vesícula não fique solta no citoplasma. Para que a vesícula se solte, a
sinapsina precisa mudar de conformação e, para isso, é necessária a atividade de uma proteína chamada
CAMK-II.

CAMK-II: proteína quinase dependente de cálcio e de calmodulina (quinase - fosforila). Para ser ativada,
precisa de cálcio e de calmodulina. Calmodulina está presente normalmente no citoplasma em uma
quantidade razoável. Já o cálcio precisa entrar na célula numa quantidade razoável para ativar a proteína
CAMK-II. Essa proteína, então, fosforila a sinapsina I. Quando a sinapsina é fosforilada, ela muda de
conformação e desliga a vesícula do citoesqueleto, soltando-a.

Por isso, temos que ter o potencial de ação. O potencial de ação chega e, posteriormente, desencadeia a
entrada de cálcio. O cálcio atua sobre a proteína quinase que, por sua vez, fosforila a sinapsina I. A
sinapsina fosforilada muda de conformação e libera a vesícula, que fica solta. Essa é a primeira etapa
para que essa vesícula se funda com a membrana do terminal axonal e libere o seu conteúdo.

Outras proteínas: rab3 - ancora a vesícula no terminal axonal. Sinaptobrevina - proteína que faz parte um
grupo de proteínas chamadas de V-snares. É uma proteína importante para o processo de fusão com a
membrana do terminal axonal.

Quando a vesícula chega perto da membrana plasmática, as V-snares interagem com outras proteínas
presentes na membrana plasmática da célula pré-sináptica, chamadas de T-snares. Essa interação
acontece para que haja a fusão da vesícula com a membrana do terminal. Elas interagem e aproximam a
vesícula do terminal: assim, tem-se a fusão. Bicamada lipídica se fundindo com bicama lipídica. Assim,
temos a exocitose do conteúdo da vesícula. Depois que ocorre a liberação dos neurotransmissores na
fenda, outras proteínas desfazem o enovelamento entre as V-snares e T-snares, e a vesícula é reformada
para ser reutilizada.
-> Doenças que interferem nesse processo:

- Botulismo:

Junção neuromuscular: neurônio faz sinapse com músculo esquelético.

Numa condição normal:

O neurotransmissor liberado na junção é a acetilcolina. Ao ser liberada, se liga nos seus receptores,
provocando o potencial de ação na fibra muscular, que contrai.

No botulismo:

A doença é causada por uma bactéria que se multiplica no organismo hospedeiro e produz uma toxina,
chamada de toxina botulínica, que faz parte do metabolismo normal da bactéria. A toxina é endocitada
para o neurônio, onde extravasa para o citoplasma e cliva (corta) as V-snares e as T-snares. Esse processo
impede a interação entre essas proteínas. Sem essa interação, não há fusão da vesícula com a membrana
do terminal e, consequentemente, não há liberação do neurotransmissor. Não há contração muscular.

Provoca flacidez muscular. Caso chegue à musculatura respiratória, no diafragma, ocorre insuficiência
respiratória, podendo causar a morte.

Essa toxina é encontrada frequentemente em enlatados estragados. Ela não penetra no SNC (graças a
barreira hematoencefálica), mas sim na periferia, nos neurônios da periferia.

Apesar de ser causadora de doenças, essa toxina é usada na medicina para resolver situações
indesejadas. Ex1: a toxina é usada em pacientes que possuem contrações musculares involuntárias
intensas e dolorosas, como em pacientes que apresentam paralisia cerebral, provocando o relaxamento
muscular. Ex2: pacientes com sudorese excessiva. Toxina botulínica reduz a contração da muscultura que
envolve as glândulas, reduzindo a liberação de suor. Ex3: botóx, pequenas concentrações da toxina em
áreas específicas. Minimiza as rugas de expressão.

Alvo: neurônio motor (inferior). SNP.

- Tétano:

Alvo: neurônio motor (superior). SNC.

Bloqueia o GABA.

No tétano, há uma toxina bacteriana que também cliva as snares. O mecanismo básico é o mesmo:
clivagem das snares -> não ocorre liberação do neurotransmissor na fenda. A toxina do tétano, porém,
penetra no SNC, passa pela barreira hematoencefálica. Impede a liberação de neurotransmissores como
o GABA e a glicina. Esses neurotransmissores são do tipo que, quando são liberados, se ligam em um
receptor e causam hiperpolarização na célula pós-sináptica. Com a toxina do tétano em ação, ocorre o
impedimento da liberação desses neurotransmissores - impedimento da hiperpolarização. Atrapalha
neurônios inibitórios - logo, predominam neurônios excitatórios, que ficam sem modulação, sem
mecanismo inibitório. Então, predomina a estimulação desses neurônios e, consequentemente, da
musculatura.

Resposta: espasmos musculares.

Então, ambas as toxinas clivam as snares - o que muda é o tipo de neurônio afetado e sua localização. No
tétano, a toxina afeta neurônios inibitórios, comprometendo a resposta motora. Os espasmos também
causam a morte, pois podem afetar o diafragma, gerando insuficiência respiratória.