2º Ciclos (Bioq, CBM)

UC de Imunologia Clínica

Aspectos gerais sobre

doenças alérgicas

Luis Taborda Barata, MD, PhD

UBIAir – Clinical & Experimental Lung Centre Centro Hospitalar Universitário

Faculdade de Ciências da Saúde
Universidade da Beira Interior Cova da Beira, E.P.E.
Universidade da Beira Interior
Covilhã, Portugal Covilhã, Portugal
Covilhã, Portugal
 Conceito inicial de Alergia
Pediatra e cientista austríaco

Clemens von Pirquet

von Pirquet C. Munch. Med. Wochenschr. 1906; 30: 805-807

Definições de Alergia

Johansson SGO, et al. Allergy 2001; 56: 813-824

 Definições de Alergia
Uma alergia pode ser mediada por anticorpos ou por células.

Na maior parte dos casos, as alergias são mediadas por anticorpos IgE
(alergia IgE-mediada)

Nas alergias não IgE-mediadas, os anticorpos podem ser IgG.

Johansson SGO, et al. Allergy 2001; 56: 813-824

Conceito inicial de Atopia

Athur F. Coca Robert F. Cooke

Coca AF, Cooke RF. On the classification of the phenomena of hypersensitivity. J Immunol. 1923; 8: 163-182.
Definições de Atopia

Johansson SGO, et al. Allergy 2001; 56: 813-824

Alterações na prevalência das alergias

Wirl C, Puklová V. WHO. ENHIS Fact Sheet nº 3.1. May 2007

*
**
*

Zar HJ, et al. Pediatr Allergy Immunol. 2007; 18: 560-565

12
Prevalência da rinite e rinoconjuntivite
em Portugal
45 Projectos
40 ARPA (2005/08)
e ISAAC* (2002)
35

30

25 Rinite
20 Rinoconjuntivite
Rosado-Pinto J, et al.
15 In A Criança Asmática no
Mundo da Alergia, 2003.

Morais-Almeida M, et al.
10 RPIA 2005;13:69-80.
RPIA 2006;14(Supl.1):3-12.
RPIA 2007;15:387-410.
5 ARPA Seniores

0 * * 14
% 3-5a 6-7a 13-14a 15-25a 15-64a 65-98a
Peso económico das alergias

15
Pawankar R. WAO J. 2014; 7: 12
Há uma progressão habitual da doença alérgica atópica, se a inflamação não for tratada.

Daí, a necessidade de Tratamento com Corticosteróides ?

efectuar tratamentos Imunoterapia alergénio-específica ?
18
Tratamentos biológicos (com mAbs) ?
 Marcha atópica

Dermatite
Atópica Alergias
alimentares Rinite
Problemas
Respiratórios Asma

Muitas crianças alérgicas atópicas têm esta progressão de manifestações.

Contudo, muitas outras não têm (podem ter logo asma, de início ou todas as manifestações
ao mesmo tempo, etc); assim, parece haver diferentes subtipos (fenótipos)
 Marcha atópica
Diferentes subtipos (fenótipos) com progressões evolutivas diferentes

Custovic A, et al. Exp Rev Clin Immunol. 2020; 16: 873-881

 Início de sensibilizações atópicas

O início das
sensibilizações
alérgicas atópicas
pode ser diferente
para diferentes
alergénios
 Asma e atopia
A maior parte dos casos de asma é alérgica......mas só até cerca dos 40 anos de idade

Pakkasela J, et al. BMC Pulm Med. 2020; 20: 9.

Inflamação alérgica T2

Kato A, et al. Allergol Int. 2015; 64: 121-130

Inflamação alérgica T2 (simplificada)
Inflamação alérgica T2 (simplificada)

A célula (linfócito) Th2 expressa um

padrão de citocinas caraterístico!!
 A relevância das citocinas Th2 na reacção alérgica
tardia cutânea

IL-4 IL-5
- aumenta indirectamente a - promove a diferenciação de eosinófilos
migração de eosinófilos Sanderson et al. J. Exp. Med. 1985; 162: 60
Campbell et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987; 84: 6629
Schleimer et al. J. Immunol. 1992; 148: 1086

- optimiza a actividade dos eosinófilos

- induz a produção de IgE (por Lopez et al. J. Exp. Med. 1988; 167: 219
mudança de isotipo)
- Aumenta a sobrevida de eosinófilos
Pene et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 8166
Punnonen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993; 90: 3730
(efeito anti-apoptótico)
Rothenberg et al. J. Immunol. 1989; 143: 2311

IgE Eosinófilos
Acções
das
células
Th2
Tratamento da Inflamação Alérgica

Corticosteróides Terapêuticas
Biológicas

Imunoterapia
Específica
36
Tratamento da Inflamação Alérgica

Corticosteróides

37
Taborda-Barata L, et al. Clin Exp Allergy 1996; 26: 68
Placebo Prednisolona
Tratamento da Inflamação Alérgica

Imunoterapia Específica

42
Imunoterapia Específica
Mecanismo de ação

Jutel. J Allergy Clin Immunol 2016;137:358-368.

43
Também aumenta o número e função de Tregs

Imunoterapia sub-lingual

Imunoterapia sub-cutânea

Xian M, et al. Int Arch Allergy Immunol. 2020; 181: 71-80

Relevância? O papel das Tregs nas doenças alérgicas

Boonpiyathad T, et al. Asian Pac J Allergy Immunol.2020; 38: 139-149

Imunoterapia Específica
Mecanismo de ação

Jutel. J Allergy Clin Immunol 2016;137:358-368.

50
Tratamento da Inflamação Alérgica

Terapêuticas Biológicas

51
 Terapêuticas
biológicas na
asma

Galelli L, et al. Biomde. Res. Intern. 2013; Article ID: 104315

Quirce et al. Arch Bronconeumol 2014; 50: 355-

367
 Bloqueio da IL-4

Wambre et al. Curr Opin Immunol. 2012; 24: 700-706

Abordagens biológicas do Sistema IL-4 / IL-13
Ofertas em relação à IL-4

Acs anti-IL-4 sIL-4R Variante de IL-4

IL-4
IL-4 mutada
mutada

Bué modificado de Hart TK et al. Clin. Exp. Immunol. 2002; 130: 93-100
Citocinas Th2/Th9
Bloquear a IL-4
Efeitos funcionais potencialmente inibe
estes efeitos

Catley MC, et al. Pharmacol. Therap.. 2011; 132: 333-351

 Uso de receptor solúvel para a IL-4 (sIL-4R)
Ensaio clínico com IL-4R solúvel (Altrakincept) em doentes asmáticos
graves, nos quais se avaliou a possibilidade de suspensão de cortisona oral

Alterações no Score Total de Sintomas de Asma Alterações no uso de medicação de alívio

Na dose mais elevada de sIL-4R foi possível Na dose mais elevada de sIL-4R foi
retirar a cortisona oral sem que piorassem os possível retirar a cortisona oral sem que
sintomas de asma aumentasse o uso de medicação SOS

Borish L, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1816-1823

 Bloqueio da IL-13

Wambre et al. Curr Opin Immunol. 2012; 24: 700-706

Abordagens biológicas do Sistema IL-4 / IL-13
Anticorpos anti-IL-13

Tralokinumab IL-13

Lebrikizumab
Anrukinzumab anti-IL-13

GSK679586

Modified from Hart TK et al. Clin. Exp. Immunol. 2002; 130: 93-100
Citocinas Th2/Th9
Bloquear a IL-13
Efeitos funcionais potencialmente inibe
estes efeitos

Catley MC, et al. Pharmacol. Therap.. 2011; 132: 333-351

 Ensaios clínicos com anticorpos anti-IL-13 (Tralokinumab)
em doentes asmáticos

Nos doentes com níveis elevados de IL-13 na expectoração, houve uma maior redução dos
sintomas de asma, após administração de Tralokinumab

Piper E, et al. Eur. Respir. J. 2013; 41: 330–338,.

 Ensaios clínicos com anticorpos anti-IL-13 (Tralokinumab)
em doentes asmáticos
Quando comparado com placebo, o Tralokinumab melhorou significativamente a função
pulmonar.

As alterações em FEV1 foram bastante mais acentuadas em doentes com níveis mais
elevados de IL-13 na expectoração induzida.

Piper E, et al. Eur. Respir. J. 2013; 41: 330–338,.

Bloqueio simultâneo das vias IL-4 e IL-13

Wambre et al. Curr Opin Immunol. 2012; 24: 700-706

 Bloquear as vias da

Citocinas Th2/Th9 IL-4 e da IL-13

potencialmente inibe
estes efeitos
Efeitos funcionais

Catley MC, et al. Pharmacol. Therap.. 2011; 132: 333-351

Abordagens biológicas do Sistema IL-4 / IL-13
Anticorpo anti-cadeia a do IL-4R e IL-13R

Dupilomab IL-13
IL-14

Anticorpo monoclonal
humano, que se liga à IL-13
cadeia a do IL-4R, IL-14
bloqueando as vias da IL-
4 e da IL-13
Dupilomab Dupilomab

Modified from Hart TK et al. Clin. Exp. Immunol. 2002; 130: 93-100
Uso de anticorpos anti-IL-4R (Dupilumab) na asma
Efeitos observados com Dupilomab em doentes com asma grave e nos
quais se suspenderam cortisona oral e broncodilatadores (BD) inalados

Com o Dupilumab, houve significativamente Com o Dupilumab, houve um aumento

menos crises de asma, após suspensão da significativo do tempo até à 1ª exacerbação,
cortisona oral e dos BD após suspensão da cortisona oral e dos BD

Wenzel S, et al. New Engl. J. Med. 2013.; 368: 2455-2466

Uso de anticorpos anti-IL-4R (Dupilumab) na asma
Efeitos observados com Dupilomab em doentes com asma grave e nos
quais se suspenderam cortisona oral e broncodilatadores (BD) inalados

Com o Dupilumab, houve significativamente Com o Dupilumab, houve uma significativa

menos episódios de falta de ar nocturna, manutenção da função respiratória, após
após suspensão da cortisona oral e dos BD suspensão da cortisona oral e dos BD

Wenzel S, et al. New Engl. J. Med. 2013.; 368: 2455-2466

 Bloqueio da IgE

Wambre et al. Curr Opin Immunol. 2012; 24: 700-706

 Uso de anti-IgE (Omalizumab) na asma
Efeitos do Omalizumab em estudos clínicos de doentes com asma alérgica

Eficácia demonstrada, em vários parâmetros, em doentes adultos com asma moderada a grave

Meta-análise

Necessidade de mais
estudos:
- em crianças
- maior duração
- asma “não alérgica”

Lai T, et al. Sci Reports 2015 ; 5: 8191. Doi: 10.1038/srep08191.

 Bloqueio da IL-5

Wambre et al. Curr Opin Immunol. 2012; 24: 700-706

Citocinas Th2/Th9 Bloquear a IL-5
Efeitos funcionais potencialmente inibe
estes efeitos

Catley MC, et al. Pharmacol. Therap.. 2011; 132: 333-351

Abordagens biológicas do Sistema IL-5
Ofertas em cima da mesa

Acs anti-IL-5 Acs anti-IL-5Ra

IL-5 IL-5

Anti-IL-
5
Anti-IL-5R

IL-5 IL-5
Ra Ra

bc bc

Bué modificado de Hart TK et al. Clin. Exp. Immunol. 2002; 130: 93-100
Abordagens biológicas do Sistema IL-5

Acs anti-IL-5

Acs anti-IL-5Ra

Bué modificado de Hart TK et al. Clin. Exp. Immunol. 2002; 130: 93-100
Abordagens biológicas do Sistema IL-5

Acs anti-IL-5

IL-5

Anti-IL-
5

IL-5
Ra

bc

Bué modificado de Hart TK et al. Clin. Exp. Immunol. 2002; 130: 93-100
 Ensaios clínicos com anticorpos anti-IL-5 (Mepolizumab)
em doentes asmáticos
Clara diminuição da eosinofilia na expectoração e no sangue de doentes asmáticos.

Expectoração induzida

Sangue

Flood-Page PT et al. Am. Respir. Crit. Care Med. 2007;

176: 1062-1071
Ensaios clínicos com anticorpos anti-IL-5 (Mepolizumab) em
doentes asmáticos
Ensaio clínico em doentes com asma grave, eosinofílica, necessitando de doses elevadas
de CES e LABA inalados e frequente uso de cortisona oral e com história de crises
frequentes.

O Mepolizumab reduziu as crises de asma, de forma significativa

Haldar P et al. New Engl. J. Med. 2009; 360: 973-984

 Ensaios clínicos com anticorpos anti-IL-5 (Mepolizumab) em
doentes asmáticos

O Mepolizumab melhorou os scores de Qualidade de Vida e reduziu o score de sintomas

Sintomas

Qualidade de Vida

Haldar P et al. New Engl. J. Med. 2009; 360: 973-984

Abordagens biológicas do Sistema IL-5

Acs anti-IL-5Ra

IL-5

Anti-IL-5

Anti-IL-5Ra

IL-5
Ra

bc

Modificado de Hart TK et al. Clin. Exp. Immunol. 2002; 130: 93-100

Ensaios clínicos com anticorpos contra a cadeia a do receptor
para a IL-5 (Benralizumab) em doentes asmáticos

Estudo de vida real (WLS) com doentes com asma grave, com várias crises anuais e com
inflamação eosinofílica.

Benralizumab reduziu as crises de asma em diversos contextos

Chung Y, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022; 128: 669-676

Ensaios clínicos com anticorpos contra a cadeia a do receptor
para a IL-5 (Benralizumab) em doentes asmáticos

Ensaio clínico em 59 doentes com asma grave (34 com polipose nasal e 25 sem polipose
nasal), não controlada com corticosteroids inadaldos em doses médias a elevadas, com
várias crises anuais, necessitando de cortisone oral e com inflamação eosinofílica.

O Benralizumb reduziu significativamente a intensidade dos sintomas, a frequência de crises,

a necessidade de hospitalizações por crises, a necessidade de cortisona oral e a dose de
cortisona oral a usar, a função respiratória e a eosinofilia nos brônquios e no sangue
periférico

Bagnasco D, et al. Respir Med. 2020; 171: 106080

 Em Resumo
As alergias são cada vez mais frequentes.

Genes e ambiente têm influência no desenvolvimento e manifestações de

alergias.

As alergias são atópicas quando são mediadas pela IgE.

As doenças alérgicas atópicas estão associadas a um desequilíbrio no sentido

de um padrão T2 (células Th2, ILCs tipo 2, CDs tipo 2).

A inflamação alérgica pode ser tratada com:

- corticosteroides
- imunoterapia específica
- terapêuticas biológicas com anticorpos monoclonais anti-citocinas Th2

A eficácia das diferentes abordagens terapêuticas é variável.