Malria

Malria
Malria uma doena infecciosa causada por parasitas protozorios do gnero Plasmodium.

Taxonomia Filo Apicomplexa Famlia - Plasmodiidae Gnero Plasmodium

H quase 100 espcies de plasmdios: 22 parasitam macacos e 50 aves e rpteis Transmitida por mosquitos do gnero Anopheles.

Espcies de Plasmodium, hospedeiros e localizao geogrfica

Espcie Hospedeiro Natural Homem Localizao geogrfica Regies Tropicais

P. falciparum

P. vivax
P. malariae P. ovale P. reichenowi P. cynomolgi P. fieldi P. inui P. knowlesi P. simiovale

Homem
Homem/Chimpanz Homem Chimpanz Macacos do Velho Mundo Macacos do Velho Mundo Macacos do Velho Mundo Macacos do Velho Mundo Macacos do Velho Mundo

Regies Tropicais e Sub-tropicais

Regies Tropicais e Sub-tropicais Trpicos da frica e sia frica Central Sudeste Asitico Malsia ndia e Sudeste Asitico Malsia Sri Lanka

P. gonderi
P. yoelii P. berghei P. gallinaceum

Macacos do Velho Mundo

Roedores Roedores Galinha

frica Central
frica Central frica Central sia

Quatro espcies infectam o homem

Doena mais freqente e mais grave

Plasmodium falciparum

Plasmodium vivax

No Brasil

Plasmodium malariae
Doena menos freqente e menos grave

Plasmodium ovale

Breve histrico
1880: Laveran detecta-descreve o parasito no sangue de um paciente febril (Nobel 1907); 1897: Ross 1902); demonstra a transmisso por mosquitos (Nobel

1898: Bignami, Bastianelli e Grassi esclarecem o ciclo biolgico do Plasmodium, demonstram a transmisso humana pela picada de fmeas infectadas de mosquitos do gnero

Anopheles sp;

1917: Wagner-Jauregg tratou portadores de neurosfilis com parasitos da malria, procedimento utilizado at a metade do sculo 20 np tratamento da enfermidade (Nobel 1927);

1950: OMS definiu estratgias globais para erradicao da malria atravs do DDT;
2002: Genoma de P. falciparum e de Anopheles gambiae.

Distribuio da Malria

1946

2007
(Guerra et al. 2008)

Malria - doena da pobreza!!!

per capita (1995)

GNP

$0-70 $0-70 $1941-2580 $1941-2580

Malaria Index
0 0 3 3

300 500 milhes/ano 1-2 milhes bitos/ano Resistncia aos quimioterpicos

Distribuio dos casos no Brasil, de Distribuio da malria autctones 2006.

malria em So Paulo entre 1990 e 1999.

99,5% dos casos de malria no

Brasil ocorrem na Amaznia Legal (Acre, Amap, Amazonas, Par, Rondnia, Roraima, Tocantins, Mato Fonte: SUCEN Grosso e Maranho).

Casos de malria no Brasil vs. espcie (1970 a 2005)

Aproximadamente 75% P.vivax.
Nmero de casos ( x 1000)

Fonte: Ministrio da Sade

Resistncia aos antimalricos

Chloroquine resistance S/P resistance Mefloquine resistance

Transmisso
Congnita Transfusional

Transplante de rgos

Vetorial Anopheles sp.

Perodo de incubao:

P. falciparum -12 dias

P.vivax 14 dias
P. malariae 30 dias P. ovale 14 dias

Ciclo de Vida do Vetor

Agente Transmissor

isolados na superfcie da gua superfcie da gua Kertezia possuem flutuadores laterais

Ordem - Diptera Famlia - Culicidae Subfamlia - Anophelinae Larva Ovos Gnero Anopheles 70-90 ovos paralelas a Subgnero Nyssorhynchus

Pupa

Adulto

2-6 dias

2 semanas

3 dias

3-4 semanas (temperatura dependente)

Malria
Anopheles darlingi

Dengue
Aedes aegypti

Filariose
Culex pipiens

Ciclo de vida do parasita

Fase Fase heptica heptica

Inseto

Ciclo Ciclo eritrocitrio eritroctico

Ciclo pr-eritrocitrio Esporozota

Complexo apical
Micronemas 10-15 m de comprimento por 1 m de dimetro 2 membranas (externa e interna) Roptrias e micronemas: protenas necessrias penetrao 2 protenas de superfcie possuem propriedades adesivas ao hepatcito: CSP (protena circumsporozota) TRAP (protena annima relacionada trombospondina)

Roptrias (um par)

O desenvolvimento do esporozota na clula heptica ocorre dentro do vacolo parasitforo

Dia 1 ps infeco

Fluxo sangneo

O esporozoita se divide em um processo especial de diviso celular: a esquizogonia

Dia 3 ps infeco

Dia 5 ps infeco

Sturm et al. 2006, Science 313, p 1287f

Aps 7-10 dias, a clula heptica morre e libera 20.000-40.000 merozotas empacotados em merossomos ao fluxo sangneo

Esporozotas de Plasmodium vivax e ovale podem no entrar em multiplicao mas ficar por semanas/meses e raramente anos em estgio dormente (hipnozota)

?
Dia 1 dia 48 dia 221 dia 225

Ciclo eritrocitrio

Merozota

Bannister et al. TIP invadem as hemcias tem forma oval 1 x 1,5 m 2 membranas (externa e interna) roptrias e micronemas: protenas necessrias penetrao

-Invaso da hemcia facilitada pela secreo de enzimas contidas na rptria -Interao firme/invaso depende de protenas da superfcie do merozota e da hemcia:

P.

Duffy binding protein 1 e 2 e fator Duffy SOMENTE

vivax:

P.

EBA-175 (parlogas) e glicoforinas

falciparum:

Invaso da hemcia pelo merozota

Reorientao

Incio da invaso

Adeso Descarga das organelas do complexo apical (ex: secreo das roptrias)

Formao do vacolo parasitforo

O ciclo sangneo comea com a forma anel (P. falciparum : 2~12 horas aps infeco), dentro do vacolo

Bannister et al. TIP

No trofozota, o DNA comea a ser replicado e a hemcia infectada profundamente reestruturada (instalao de um sistema de secreo no citossol da hemcia), pigmento (heme polimerizado) acumulado (14~36 h)

Bannister et al. TIP 2000

- Durante o crescimento do plasmdio, hemoglobina da hemcia metabolizada para fornecimento de energia, metablitos e para manter a presso osmtica

hemoglobina ------> aminocidos + heme--> polmero (hemozona)

energia e/ou sntese protica do plasmdio

No esquizonte, comea a formao de novos merozotas (36-46 h)

Bannister et al. TIP 2000

A liberao dos merozotas ocorre em dois passos mediados por proteases diferentes do plasmdio

- Ruptura da membrana eritrocitria

- Ruptura do vacolo parasitforo

Durante o ciclo sangneo alguns parasitas se desenvolvem para formas sexuadas (Gametogonia= gametcitos)

P. falciparum

P. vivax

P. malariae

P. ovale

Hospedeiro vertebrado picado!

Ciclo no hospedeiro invertebrado

Morfologia

Membrana peritrfica

2n

Penetrao do oocineto pela matriz peritrfica mediada por quitinases do plasmdio

sangue

microvilosidades OOCINETO MATRIZ PERITRFICA

Trends in Parasitol 17:269-272, 2001

Se o parasita no sair da matriz peritrfica, eliminado!

2n

Lumen intestinal

Se o inseto melanizar esta clula antes da hora, a infeco eliminada

2n hemolinfa

R!

Lumen intestinal

hemolinfa

Interao receptorligante, MAEBL + protena 100 kDa envolvido

O estouro dos oocistos assincrnico

Outro hospedeiro picado!!!

Fatores importantes na transmisso

- vetores competentes - condies ecolgicas apropriadas para os vetores

- temperatura mdia acima 16-20C

- indivduos infectados (fonte de gametcitos!)

P. falciparum : A parasitemia tem

que ser mantida em indivduos infectados

No zoonose

Patogenia
Sintomas mais comuns
Febre
Anemia
Causada pela hemozona (pigmento malrico) que uma substncia pirognica. Causada pela destruio das hemcias parasitadas ou das hemcias sadias por hemlise mediada por anticorpos. Causada pela resposta imunolgica do paciente infeco.

Esplenomegalia

Calor intenso Dor de cabea Nusea e vmito Temperatura Alta (39-41C) Durao: 2-8 horas

Acesso Malrico
Sudorese intensa Prostrao e sono Durao: 3 horas

Suor Calor Calafrio

Forte sensao de frio Tremores incontrolveis Nusea e vmito Durao: 1-2 horas

P. vivax P. malariae P. falciparum P. ovale

48 horas 72 horas 36-48 horas 48 horas

Complicaes Clnicas da Malria

P. falciparum

P. vivax
Ruptura de bao Anemia Alteraes renais e pulmonares

Malria cerebral Anemia grave Edema pulmonar agudo Insuficincia renal Ictercia acentuada Hipertermia Vmitos
Gravidez Morte materna Morte do feto Baixo peso ao nascer Anemia

P. malariae
Imunocomplexos Glomerulonefrite

P. vivax

P. falciparum

Nograve

grave

Todas formas

Anel

Sem

Knobs
Sem obstruo

Knobs

Obstruo

Somente em infeces com P. falciparum -

Malria grave:
malria cerebral anemia grave insuficincia renal sndrome pulmonar

Devido: grande acmulo de substncias txicas, citoaderncia de hemcias infectadas suboxigenao de determinados orgos

Virulncia de P. falciparum
1. Produo de grande nmero de merozotos (40.000) ao final da esquizognia heptica; 2. Capacidade de invadirem eritrcitos de qualquer idades; 3. Propriedade de adeso apresentada pelas hemcias parasitadas por estgios maduros ao endotlio de pequenos vasos sanguneos, particularmente de vnulas ps-capilares: CITOADERNCIA; 4. Aderncia a hemcias no parasitadas: ROSETAS. 3 e 4. fenmenos ligados produo pelos estgios sanguneos, de molculas que so exportadas para a membrana da hemcia infectada: PROTUBERNCIA = KNOBS.

Hemcias infectadas com formas >20 h aps reinvaso tem protruses (knobs)
adeso a superfcie endotelial de microcapilares de rgos especficos.

Hemcia sadia

Hemcia parasitada

Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein1(PfEMP-1)

Genes var 60 cpias por genoma haplide

Localizados nas regies subtelomricas

Patologia: citoaderncia
Auto-aglutinao Hemcias infectadas Hemcias no infectadas Formao de rosetas

Produo local de citocinas (TNF-)

Obstruo capilar Adeso em diferentes receptores endoteliais

Adaptado de Costa et al. (2006)

Gestacional
~400 mil/ano - frica sub-Sahariana

Prematuro, baixo peso, anemia

Mortalidade infantil 75 a 200 mil casos/ano Mortalidade materna 10 mil/ano

Placenta infectada

Diagnstico
Diagnstico correto:
benefcio clnico (mortalidade e morbidade) menor uso de antimalricos menor custo Diagnstico Clnico Sinais e sintomas (Presuntivo)

Diagnstico Laboratorial confirmatrio

Gota espessa Deteco

Diagnstico

A identificao da espcie de Plasmodium em sangue de infectados requer treinamento de microscopistas

Plasmodium falciparum

Esfregao Pesquisa no sangue perifricoIdentificao

Gota espessa

Plasmodium vivax

Esfregao
Diagnstico de espcie crucial

Testes Rpidos
Teste rpido para P. falciparum

Diretamente de sangue total

Apenas como auxiliar de diagnstico + gota espessa e esfregao

Microscopy + + -

Parasight Test + + -

Probable Diagnosis P.falciparum** NOT P.falciparum ? vivax, malariae etc Possibly P.falciparum* No malaria detected

Testes Imunocromatogrficos
Parasight-F (BD) ~20 minutos 20-40 parasitas/l sangue presena/ausncia de P. falciparum Protena 2 rica em histidina
OptiMAL (Diamed) ~20 minutos 100-200 parasitas/ml sangue LDH de Plasmodium spp. presena/ausncia de Plasmodium spp

P. falciparum X P. vivax

Testes Imunocromatogrficos

Westen blot

Reao de Imunofluorescncia (IFA)

Reao de polimerase em cadeia (PCR)

Pv Pf Pm Po

Tratamento

Trofozoitas

Quinina, Cloroquina, Mefloquina, Halofantrina, Pirimetamina, Tetraciclina, Doxiciclina, Artemisinina e derivados

Antimalricos inibem
processos essenciais

Hipnozotas

Primaquina, Proguanil, Tetraciclinas

Gametcitos Primaquina, Cloroquina, Amodiaquina

localizados em diferentes compartimentos

subcelulares.

Drogas em uso

Tratamento
Esquema recomendado no Brasil
Cloroquina Primaquina Mefloquina Quinina Doxiciclina

P. vivax P.falciparum
Infeco mista (Pv +Pf)

+ + +

+ +

P. malariae

Fonte: SVS/Ministrio da Sade, 2004

Recada vs. Recrudescncia

Recadas Ocorrem nas infeces por P. vivax e P. ovale. Reativao das formas hipnozotas no fgado.

___________________________________________
Recrudescncias

Podem ocorrer em todas as infeces. So devidas a sobrevivncia das formas eritrocticas no sangue.

Roll Back Malaria

Decises baseadas em Diagnstico e tratamento rpidos

evidncias

Preveno mltipla

Ao bem
coordenada
120 100

Moderately severe malaria

Parasite % decline

80 60 40 20 0 0 6 12

Dinmica de
atuao global

Pesquisa focada

Quinine

Artesunate
18 24

HOURS

Profilaxia e Controle
Deteco e tratamento precoce dos infectados
Medidas de proteo individual e coletiva Telagem de janelas e portas Inseticidas de ao residual Impregnao de mosquiteiros com inseticida Desenvolvimento de novos frmacos Estratgias de Treinamento de Recursos Humanos controle/combate ao vetor Estruturao do sistema deve ser direcionada para os de sade estgios de desenvolvimento Desenvolvimento de Vacina Preveno

Profilaxia
- Quimoprofilaxia possvel mas deve ser limitada a casos emergenciais (pessoas esplenoectomizadas) - Usar repelente quando possvel, uso de mosquiteiros impregnados com piretroides - Uso de luvas no tratamento cirrgico de malricos - Teste de contaminao de conservas em bancos de sangue

TRATAR OS ASSINTOMTICOS
- Medidas ambientais - tratar igaraps com leo (larvacida), ou criar tilpias para combater procriao de anofelinos - desmatar o terreno ao redor de moradias

Vacinas testadas

Vacinas

Limitaes
Polimorfismo allico; Memria imunolgica curta; Estimulao de anticorpos de bloqueio e/ou de baixa afinidade e reao cruzada;

Modelos de macacos e cepas em P. vivax;

Folding;
No existe ensaio in vitro para predizer

antgenos protetores in vivo;

- esporozotas irradiados (imunidade estril). Porm, formas sangneas eliminam esta resposta protetora! -vacinas recombinantes baseadas em antgenos do esporozoita e merozoita (anti-pre-eritrocitrio e anti-formas sangineas). Porm, mutaes e recombinaes podem levar ao escape imunolgico, variantes locais!

- Genoma de P. falciparum, Anopheles gambiae e Homo sapiens publicado em 2002.

- Transcriptoma e proteoma de P. falciparum em cultivo publicado em 2003.

NOVA POLTICA DE COMBATE OU CONTROLE NA FRICA ONDE MORRE A MAIORIA DAS PESSOAS INFECTADAS URGENTE!!!

90% dos casos de malria acontecem na rea subsaariana e a maioria dos 2-3 milhes de mortes so de crianas com menos de 5 anos

Novas estratgias de erradicao

Descoberta de novas drogas antimalricas Rastreamento de bibliotecas Kitasato-10.000 compostos) qumicas (WHO-

Drogas contra alvos j conhecidos resistncia cloroquina)

Drogas contra novos alvos (apicoplasto)

(reverso

da

Novas drogas em fase de teste

Fosmidomicina + Clindamicina Inibidores da sntese de lipdeos organela exclusiva do Vias metablicas do apicoplastdeo,
parasita que retm as funes de sntese dos cidos Outras drogas graxos, isoprenides ede poliprenides que inibem a sntese heme

A diminuio nos casos de malria na Inglaterra foi devida no a fatores naturais ou aplicao de qualquer mtodo preventivo mas, sim, devido melhora progressiva das condies sociais, econmicas, educacionais, mdicas e de sade pblica (S.P. JAMES, 1929)

Durante esta aula, morreram 200-300 indivduos de malria!!!

Bibliografia Markells & Voges Medical Parasitology L. Rey: Parasitologia Diversos Reviews: Trends in Parasitology, Nature, Science...

www.plasmodb.org