UNIVERSIDADE ESTADUAL DA

PARAÍBA
Campus Campina Grande

Morte Celular

Período / Curso: Componente Curricular: Professora:

1º Período / Enfermagem. Citologia. Meª. Geilza Carla de Lima

Silva.
Equipe
Giselly Maria

Juliana dos Santos

Karine Leal

Michele Sousa

Natalia dos Santos

Victor Regis

MORTE CELULAR - APOPTOSE

 Morte celular - Apoptose
Introdução

O crescimento, o desenvolvimento e a manutenção de organismos multicelulares

dependem não apenas da produção de células, mas também de mecanismos que
as destroem.
As células também morrem quando se tornam danificadas ou infectadas.

A morte celular ocorre por uma sequência de eventos moleculares programados,

nos quais a célula se autodestrói sistematicamente e é fagocitada por outras
células, não deixando traços.
Na maioria dos casos, essa morte celular programada ocorre por um processo
chamado apoptose.

MORTE CELULAR - APOPTOSE 3

 Morte celular - Apoptose
Introdução

As células que morrem por apoptose sofrem modificações morfológicas características;

O crescimento, o desenvolvimento e a manutenção de organismos multicelulares
dependem não apenas da produção de células, mas também de mecanismos que as
destroem.
Pelo fato de as células serem fagocitadas e digeridas rapidamente, em geral existem poucas células mortas
para serem vistas, mesmo quando um grande número de células tenha morrido por apoptose.

Algumas formas de morte celular programada ocorrem em muitos organismos, mas a apoptose é
encontrada primeiramente em animais.

MORTE CELULAR - APOPTOSE 4

 Morte celular - Apoptose
Apoptose elimina células indesejadas

• A morte celular ajuda a esculpir mãos e pés durante o desenvolvimento embrionário;

• Em outros casos, as células morrem quando a estrutura formada por elas não é mais necessária;

• A apoptose também funciona como um processo de controle de qualidade no desenvolvimento,

eliminando células que são anormais;

• Em tecidos adultos que não estão crescendo nem condensando, a morte celular e a divisão celular
devem ser firmemente reguladas para assegurar que estejam em exato equilíbrio;

• As células animais podem reconhecer dano em suas várias organelas e, se o dano for grande o
suficiente, elas podem matar a si mesmas entrando em apoptose.

MORTE CELULAR - APOPTOSE 5

 Morte celular - Apoptose
A apoptose depende de uma cascata proteolítica intracelular mediada por caspases

A apoptose é disparada por membros de uma família de proteases intracelulares especializadas,

denominadas caspases; São sintetizadas dentro na célula como precursores inativos;

Existem duas principais classes de caspases apoptóticas: caspases iniciadoras e executoras.

MORTE CELULAR - APOPTOSE 6

 Morte celular - Apoptose
A apoptose depende de uma cascata proteolítica intracelular mediada por caspases

Caspases iniciadoras:
• Iniciam o processo apoptótico;
• Existem como monômeros solúveis e inativos no citosol;
• Um sinal apoptótico dispara a formação de grandes plataformas proteicas; 
• Dentro desses complexo, pares de caspases se associam para formar dímeros;
• Cada caspases no dímero, cliva seu parceiro em um sítio específico no domínio
de proteases;
• Principal função é ativar as caspases executoras.

MORTE CELULAR - APOPTOSE 7

 Morte celular - Apoptose
A apoptose depende de uma cascata proteolítica intracelular mediada por caspases

Caspases executoras:

Existem como dímeros inativos

Quando são clivadas por uma caspase iniciadora no sítio do domínio da

protease, o sítio ativo é rearranjado de uma conformação inativa para uma ativa;.

Um complexo de caspase pode ativar muitas caspases executoras;

Catalisam os diversos eventos de clivagem de proteínas que matam a célula;

A cascata da caspases não é apenas destrutiva e autoamplificável.

MORTE CELULAR - APOPTOSE 8

 Morte celular - Apoptose
Receptores de morte na superfície celular ativam a via extrínseca da apoptose

A ligação de proteínas de sinalização extracelular a

receptores de morte na superfície celular;

São proteínas transmembrana contendo:

• Um domínio extracelular de ligação ao ligante;
• Um domínio transmembrana único;
• Um domínio de morte intracelular.
• Os receptores são homotrímeros e pertencem á família de
receptores do fator de necrose tumoral (TNF);

MORTE CELULAR - APOPTOSE 9

 Morte celular - Apoptose
Receptores de morte na superfície celular ativam a via extrínseca da apoptose

Os ligantes que ativam os receptores de morte também são

homotrímeros;

A ativação de Fas na superfície da célula-alvo pelo ligante

Fas na superfície de um linfócito;

Em algumas células a via extrínseca recruta a via apoptótica

intrínseca para ampliar a cascata de caspase;

MORTE CELULAR - APOPTOSE 10

 Morte celular - Apoptose
Receptores de morte na superfície celular ativam a via extrínseca da apoptose

Muitas células produzem proteínas inibidoras que agem para

controlar a via intrínseca;

Tais mecanismos inibidores ajudam a prevenir a ativação

inapropriada da via extrínseca da apoptose.

MORTE CELULAR - APOPTOSE 11

 Morte celular - Apoptose
A via intrínseca da apoptose depende da mitocôndria

O programa de apoptose pode ser ativado de dentro da

célula, em resposta a injúrias ou outros estresse, como
quebra de DNA, falta de oxigênio ou nutrientes.

É necessário que haja a liberação de proteínas

mitocôndrial no citosol. Algumas dessas proteínas quando
liberadas ativam cascatas proteolítica de caspases no
citoplasma, levando a célula a sofrer apoptose.

A proteína responsável por ativar a via intrínseca é o

Cicocromo-C.

MORTE CELULAR - APOPTOSE 12

 Morte celular - Apoptose
A via intrínseca da apoptose depende da mitocôndria

Citocromo - C: liga-se a uma proteína adaptadora

chamada de Apaf1, que vão promover a oligomerização da
Apaf1 em grande complexo, chamado de apoptossomo.

Cada apaf1 contém um domínio de recrutamento de

proteínas caspase9 iniciadoras que são recrutadas para o
apoptossomo para serem ativadas, um vez ativadas essas
moléculas de caspases-9 clivam, e iram estimular caspases
executoras para induzir a apoptose.

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 Morte celular - Apoptose
Proteínas Bcl2 regulam a via intrínseca da apoptose

A via intrínseca da apoptose é uma via onde há A via intrínseca é regulada para assegurar que
uma lesão celular: lesão do DNA, proteínas mal células cometam suicídio apenas quando for
dobradas, redução de fatores de crescimento, etc. necessário

Principalmente pelo controle do citocromo c no

Família de proteínas Bcl2 é a principal classe de
citosol e também de outras proteínas
reguladores intracelulares da via intrínseca
mitocondriais.

MORTE CELULAR - APOPTOSE 14

 Morte celular - Apoptose
Proteínas Bcl2 regulam a via intrínseca da apoptose

• Pro-Apoptóticas: elas promovem a apoptose (efetoras, que são Bax e Bak e as BH3-apenas)

• Antiapoptóticas: inibem a apoptose (Bcl2 e BclXl).

• As proteínas pro-apoptóticas e antiapoptóticas formam heterodímeros e vão inibir as funções umas das
outras. O balanço entre as atividades dessas proteínas determina se células vivem ou morrem.

• Um estímulo apoptótico dispara a via intrínseca, proteínas efetoras pro-apoptóticas da família Bcl2
tornam-se ativadas e se agregam para formam oligômeros na membrana externa da mitocôndria,
induzindo a liberação do citocromo c e de outras proteínas por um mecanismo desconhecido.

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 Morte celular - Apoptose
Proteínas Bcl2 regulam a via intrínseca da apoptose

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 Morte celular - Apoptose
Proteínas Bcl2 regulam a via intrínseca da apoptose

A proteína efetora Bak está ligada à membrana externa mitocondrial

Já a proteínas Bax está localizada no citosol e ela se transloca para a mitocôndrias apenas depois do
sinal apoptótica ativá-la;
No processo de ativação dessas proteínas efetoras, geralmente depende das proteínas pro-apoptóticas
BH3-apenas ativadas;
Proteínas antiapoptóticas , também estão localizadas na superfície citosólica da membrana
mitocondrial externa, onde vão ajudar a impedir a liberação inapropriada de proteínas
intermembranosas. Elas inibem apoptose principalmente pela ligação e inibição de proteínas pro-
apoptóticas

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 Morte celular - Apoptose
Proteínas Bcl2 regulam a via intrínseca da apoptose

As proteínas BH3- apenas são a maior subclasse de proteínas da família Bcl2 e a célula tanto a produz
com a ativa quando tem o sinal apoptótico;

Elas promovem apoptose principalmente pela inibição de proteínas antiapoptóticas. Seus domínios
BH3 ligam-se a uma fenda hidrofóbica longa nas proteínas antiapoptóticas, neutralizando sua
atividade

São importantes também porque proporcionam uma ligação crucial entre estímulos apoptóticos e a
via intrínseca da apoptose, com diferentes estímulos ativando diferentes proteínas BH3-apenas.

MORTE CELULAR - APOPTOSE 18

 Morte celular - Apoptose
Proteínas Bcl2 regulam a via intrínseca da apoptose

Alguns sinais de sobrevivência extracelulares, impedem apoptose pela inibição da síntese ou

atividade de certas proteínas BH3-apenas. Isso acontece em resposta a um dano do DNA que não
pode ser reparado;

Proteínas p53 se acumulam ativam a transcrição

de genes que codificam proteínas BH3-apenas;

Disparando a via intrínseca, eliminando uma

célula potencialmente perigosa que poderia vir a
ser cancerosa.

MORTE CELULAR - APOPTOSE 19

 Morte celular - Apoptose
IAPs ajudam no controle das caspases

Pelo efeito de a ativação das caspases causar morte certa, as células empregam mecanismos para
assegurar que as Proteases sejam ativadas apenas quando necessário.

Essa linha de defesa é fornecida por proteínas inibidoras de apoptose (IAPs).

Essas proteínas foram identificadas em Baclovírus, que compreender um grupo de vírus de insetos, no
qual codificam as proteínas IAP pra evitar que as células hospedeiras sejam infectadas pelo vírus cometa
suicídio.

Em Drosophilila, a inibição proporcionada por IAPs pode ser neutralizadas por proteínas Anti-IAPs.

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 Morte celular - Apoptose
IAPs ajudam no controle das caspases

O balanço entre as IAPs e Anti-IAPs é firmemente regulado, sendo crucial para o controle da apoptose em
moscas, uma vez que pode ocorrer de todas as células do embrião da mosca em desenvolvimento entrem
em apoptose.

Anti-IAPs são liberadas do espaço intermembranar mitocondrial, quando a via intrínseca é ativada
bloqueando a IAPs no citosol e promovendo a apoptose.

O papel de proteínas Anti-IAPs na apoptose em mamíferos é controverso.

MORTE CELULAR - APOPTOSE 21

 Morte celular - Apoptose
Fatores de sobrevivência extracelulares inibem a apoptose de vários modos

• Algumas moléculas de sinalização extracelular estimulam a apoptose, enquanto outras inibem. Estas
últimas são chamadas de fatores de sobrevivência.

MORTE CELULAR - APOPTOSE 22

 Morte celular - Apoptose
Fatores de sobrevivência extracelulares inibem a apoptose de vários modos

MORTE CELULAR - APOPTOSE 23

 Morte celular - Apoptose
Fatores de sobrevivência extracelulares inibem a apoptose de vários modos

Os fatores de sobrevivência se ligam a receptores da superfície da célula, que ativam vias de

sinalização intracelulares, suprimindo o programa apoptótico (geralmente através da proteínas da família
Bcl2).
Outros fatores de sobrevivência

Estimulo de síntese de proteínas Inibem a função de proteínas pró- Fosfolirando e inativando

antiapoptóticas da família Bcl2 apoptóticas BH3-apenas. proteínas anti-IAP

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 Morte celular - Apoptose
Fagócitos removem células apoptóticas

A célula apoptótica permanecem intactas para serem eficientemente fagocitadas

Não disparam uma resposta inflamatória

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 Morte celular - Apoptose
Fagócitos removem células apoptóticas

Para que ocorra o engolfamento é necessário modificações químicas nas superfície das células
apoptóticas: distribuição de fosfolipídios fosfatidilserina carregados negativamente.

Proteínas “de ponte” interagem com esses fosfolipídios, bem como com a superfície dos
macrófagos, que iniciaram com o processo de engolfamento.

As células saudáveis expressam proteínas-sinal na sua superfície, as quais interagem com receptores
inibitórios nos macrófagos que inibem a fagocitose.

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 Morte celular - Apoptose
Apoptose excessiva ou insuficiente pode contribuir para doenças

A apoptose é fundamental para os processos vitais.

Alterações nos genes responsáveis pela autodestruição (apoptose) podem ser desastrosas.

Distúrbios na regulação = surgimento de doenças.

Apoptose excessiva Apoptose insuficiente

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 Morte celular - Apoptose
Apoptose excessiva
• Quando muitas células entram em processo de morte celular  dano ao tecido  doenças.
• As principais doenças são:

Neurodegenerativas Lesões Isquêmicas Osteoporose

Alzheimer e Parkinson Ataque Cardíaco e Derrames Perda da massa óssea

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 Morte celular - Apoptose
Apoptose insuficiente
• Ocorre quando a célula “esquece” de morrer.
• Contribui fortemente para tumores!

Tumor/câncer Translocação cromossômica Produção excessiva de Bcl2

Diminuição da sensibilidade a fármacos anticâncer! Desenvolvimento

• Em 50% dos casos de câncer a proteína p53 foi suprimida.

• A ausência dessa proteína provoca  a sobrevivência das células cancerosas e torna o câncer mais maligno.

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 Morte celular - Apoptose
Apoptose insuficiente

Doenças auto-imunes Infecções viróticas Câncer

• Herpesvírus  Linfomas foliculares

• Lúpus eritematoso sistêmico
• Poxvírus  Carcinoma com mutação de p53
• Glomerulonefrite imune  Câncer de mama, ovário...
• Adenovírus

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 Morte celular - Apoptose
Apoptose insuficiente e excessiva – existe cura?
• Criação de novas terapias e métodos de prevenção, que poderão evitar ou tratar com sucesso inúmeras
doenças hoje incuráveis.
• Desenvolvimento de pequenos produtos químicos que interferem na função de certas proteínas.

Exemplo

Câncer  diminuição da apoptose  drogas que estimulam a apoptose (proteína P53) ou produtos químicos que
inibam a função de proteínas antiapoptóticas (Bcl2).

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 Referências
• m

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