Princpios gerais da Toxicologia

IFRJ campus Rio de Janeiro Especializao em Segurana Alimentar e Qualidade Nutricional Disciplina: Toxicologia de Alimentos Prof.: Marcia Cristina da Silva

Tpicos
1. Importncia / Histrico 2. Conceitos gerais 3. Classificao 4. reas de atuao 5. Toxicologia de alimentos

1. Importncia / Histrico
Alimentos podem conferir caractersticas de segurana ou de risco para a ingesto humana.

1. Importncia / Histrico
Importante:
conhecer as substncias txicas presentes nos alimentos e evitar que essas sejam ingeridas em nveis que imponham risco sade. Alimentos so constitudos de substncias nutritivas e no-nutritivas, podendo ser consumidos in natura ou processados.

1. Histrico
A Toxicologia uma cincia muito antiga. 1 documento sobre agentes txicos 1500 a.C. ( 800 ingredientes) No sculo XX (2 G.M.) avanos rea de sntese qumica surgimento de diversos novos compostos para fins farmacuticos, alimentares e agrcolas. Inmeros novos casos de intoxicao Desenvolvimento da Toxicologia (avaliao da segurana e do risco)

2. Conceitos gerais
Toxicologia a cincia que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interaes de substncias qumicas com o organismo. Agente txico ou toxicante a substncia qumica capaz de causar dano a um sistema biolgico, alterando seriamente uma funo ou levando-o morte, sob certas condies de exposio.

2. Conceitos gerais
Droga toda substncia capaz de modificar ou explorar o sistema fisiolgico ou estado patolgico, utilizada com ou sem inteno de benefcio do organismo receptor. Frmaco toda substncia de estrutura qumica definida, capaz de modificar ou explorar o sistema fisiolgico ou estado patolgico, em benefcio do organismo receptor.

2. Conceitos gerais
Veneno um termo popular utilizado para designar a substncia qumica (ou mistura), que provoca a intoxicao ou a morte c/ baixas doses. Xenobitico o termo empregado para designar substncias qumicas estranhas ao organismo.

2. Conceitos gerais
Intoxicao um processo patolgico causado por substncias qumicas endgenas ou exgenas e caracterizado por um desequilbrio fisiolgico, em consequncia das alteraes bioqumicas no organismo. Toxicidade a propriedade de agentes txicos promoverem injrias s estruturas biolgicas, por meio de interaes fsico-qumicas.

2. Conceitos gerais
Toxicidade X Risco: Risco o termo que traduz a probabilidade estatstica de uma substncia qumica provocar efeitos nocivos em condies definidas de exposio. Obs.: Tds os medicamentos possuem, em menor ou maior grau, propriedades txicas, provocando efeitos adversos, sendo a dose um dos fatores preponderantes que determinam a intoxicao. medida que aumenta a dose, os efeitos adversos dos medicamentos se acentuam.

2. Conceitos gerais
Toxicidade
A Comunidade Europia classifica as substncias qumicas em 3 categorias: muito txica: substncias com DL50 < 25 mg/kg p/ ratos txicas: substncias com 25 < DL50 < 200 mg/kg p/ ratos nociva: substncias com 200 < DL50 < 2000 mg/kg p/ ratos Obs. Pouca utilidade na prtica.

2. Conceitos gerais
Fatores que influem na toxicidade
Relacionados 1. ao agente qumico
propriedades fsico-qumica; impurezas e contaminantes; formulao (veculo, adjuvantes).

2. ao organismo
espcie, linhagem, fatores genticos; fatores imunolgicos, estado nutricional, dieta; sexo, estado hormonal, idade, peso corpreo; estado emocional, estado patolgico.

3. exposio
via de introduo; dose ou concentrao.

4. ao ambiente
temperatura, presso, radiaes, luz, umidade, etc.

3. Classificao da Toxicologia
Toxicologia Analtica: mtodos exatos, precisos, de sensibilidade adequada p/ a identificao do toxicante Toxicologia Clnica: exposto ao toxicante atendimento do paciente

Toxicologia experimental: estudos para a elucidao dos mecanismos de ao dos agentes txicos sobre o sistema biolgico e avaliao dos efeitos decorrentes dessa ao.

4. reas de atuao da Toxicologia

Toxicologia ambiental Toxicologia ocupacional Toxicologia de medicamentos e cosmticos Toxicologia social Toxicologia de alimentos

5. Toxicologia de alimentos
Toxicologia de alimentos: define os limites e condies de exposio seguras na ingesto de alimentos que apresentam um certo grau de contaminao. Qualquer efeito que no seja nutricional e/ ou teraputico, c/ exceo dos efeitos imunolgicos, podem ser generalizados como txicos.

5. Toxicologia de alimentos
5.1. Efeitos txicos - Gravidade dos sinais/sintomas leve, moderado, severo - Velocidade de surgimento dos sinais e sintomas agudo, subagudo, subcrnico ou crnico - Ao dos agentes txicos Sistmico ou Local (TGI) Interao entre agentes txicos adio, potencializao, sinergismo, carcinognico (mutagnico), fetotxico

5. Toxicologia de alimentos
5.1. Efeitos txicos - Efeito Agudo qdade/ [C] X frequncia Severos e Letais - Efeito Crnico qdade/ [C] X frequncia Leves e Moderados Reversveis

5. Toxicologia de alimentos
5.2. Exposio humana a agentes txicos (AT) presentes em alimentos - Natureza (natural ou artificial) e concentrao do AT presente no alimento - Frequncia com que o alimento ingerido pela populao - Via de introduo no organismo - Suscetibilidade do organismo

5. Toxicologia de alimentos
5.3. Casos de intoxicao - Grande parte dos acidentes txicos ocorrem quando h a ingesto de alimentos contaminados intencionalmente ou incidentalmente
nica refeio ou poro do alimento concentrao do AT: Agudo/Curto prazo ou com alta

Vrias refeies ou pores do alimento com baixa concentrao do AT: Crnico/Longo prazo efeito txico desapercebido

5. Toxicologia de alimentos
5.4. Efeito crnico * Ocorre em populaes onde: - A qualidade dos alimentos deixam a desejar - Dietas montonas/repetitivas * Cintica dos efeitos do AT - Velocidade de eliminao do AT ingerido com o alimento < velocidade de absoro AT acumula-se no organismo - Se essa velocidade de eliminao for muito baixa Efeito do AT pode tornar-se agudo

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5. Toxicologia de alimentos
5.5. ndices de Toxicidade * As Boas Prticas de Fabricao controlam a contaminao de alimentos * Tipos de no nutrientes:
-

Naturalmente presentes Adicionados diretamente c/ propsitos definidos Contaminantes controlveis Contaminantes inevitveis

5. Toxicologia de alimentos
Classificao dos no-nutrientes

1. naturalmente presentes nos alimentos Ex.: antinutrientes (inibidores de tripsina da soja e de feijes); substncias txicas (glicosinolatos, glicosdios cianognicos, glicoalcalides etc.)

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5. Toxicologia de alimentos
Classificao dos no-nutrientes

2. adicionados aos alimentos

A possibilidade de contaminao durante o processamento, conservao e armazenamento pode ocorrer por: contaminao direta incontrolvel - produo de toxina por microrganismos - gerao de compostos txicos nos alimentos - incorporao de metais txicos dosagem excessiva de aditivos

5. Toxicologia de alimentos
Classificao dos no-nutrientes

2. adicionados aos alimentos

Contaminao indireta - Promotores de crescimento - Medicamentos de uso veterinrio - Praguicidas - Migrantes de embalagens

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5. Toxicologia de alimentos
Exemplos dos no-nutrientes
Contaminao direta Produo de micotoxinas: aflatoxina, ocratoxina, tricoteceno, zearalenona... Gerao de compostos txicos: N-nitrosos (nitrosaminas e nitrosamidas)... Incorporao de metais txicos: arsnio, cdmio, mercrio, chumbo... Dosagem excessiva de aditivos, principalmente dos no-GRAS (GENERALLY RECOGNIZED AS SAFE).

5. Toxicologia de alimentos
Exemplos dos no-nutrientes
Contaminao indireta Frmacos e hormnios promotores de crescimentos Antibiticos de uso profiltico Resduos de herbicidas, fungicidas, raticidas, inseticidas steres ftlicos migrantes de embalagens plsticas

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5. Toxicologia de alimentos
5.5. ndices de Toxicidade * Tolerncia ou Limite Mximo Permitido (LMP): qde que no causa efeito nocivo * Ingesto diria aceitvel (IDA): aditivos e contaminantes qde de um agente qumico presente no alimento que pode ser ingerido atravs da dieta, diariamente, durante toda a vida do indivduo, sem provocar risco de intoxicao (mg/kg peso/ dia)

5. Toxicologia de alimentos
Legislao
Resoluo n 17, de 30 de abril de 1999. Regulamento tcnico que estabelece as diretrizes bsicas para avaliao de risco e segurana dos alimentos. MS/Anvisa.
Para efeito deste regulamento, considera-se: Perigo: agente biolgico, qumico ou fsico, ou propriedade de um alimento, capaz de provocar um efeito nocivo sade. Risco: funo da probabilidade de ocorrncia de um efeito adverso sade e da gravidade de tal efeito, como conseqncia de um perigo ou perigos nos alimentos. Anlise de risco: processo que consta de trs componentes: avaliao de Risco, gerenciamento de risco e comunicao de risco. Avaliao de risco: processo fundamentado em conhecimentos cientficos, envolvendo as seguintes fases: identificao do perigo, caracterizao do perigo, avaliao da exposio e caracterizao do risco.

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5. Toxicologia de alimentos
Como avaliar a exposio humana contaminantes e os riscos sade? Anlise de Risco -> processo para identificar e controlar o risco de uma populao exposta a um dano causado por um organismo, sistema ou substncia.

5. Toxicologia de alimentos
Avaliao de risco Processo no qual dados relativos a toxicidade e exposio so combinados para produzir uma estimativa quantitativa ou qualitativa do efeito adverso resultante de um determinado agente
1. 2. 3. 4.

Identificao do dano Avaliao da relao dose/resposta Avaliao da exposio Caracterizao do risco

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5. Toxicologia de alimentos
Identificao do dano
Animais de laboratrios ratos, coelhos, cachorros, macacos
agudo, sub agudo, sub crnico e crnico Experimento totalmente controlado Expe os animais a diferentes doses da substncia (via oral) e observa os efeitos adversos ocorridos

Homem
Experimento controlado (efeitos reversveis) Acidentes, intoxicaes agudas Estudos epidemiolgicos

5. Toxicologia de alimentos
Avaliao da relao dose/resposta
Parmetros toxicolgicos de segurana Toxidade crnica (no carcinognicos)
IDA ingesto diria aceitvel (aditivos, pesticidas, drogas veterinrias) PTWI ingesto semanal provisria tolervel (metais) PMDTI ingesto diria provisria mxima tolervel Quantidade que pode ser ingerida atravs da dieta durante um longo perodo ou por toda a vida sem que nenhum efeito adverso ocorra.

Toxidade aguda
Dose de referncia aguda ARfD Quantidade que poder ser ingerida atravs do consumo de uma poro do alimento, ou no perodo de 24 horas sem que nenhum efeito adverso ocorra.

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5. Toxicologia de alimentos
Relao dose-resposta NOAEL: nvel onde no se observa efeito adverso. Maior dose administrada num estudo de toxicidade na qual no se observa nenhum efeito adverso. LOAEL: menor nvel onde se observa efeito adverso. Menor dose administrada num estudo de toxicidade na qual se observa um efeito adverso.

5. Toxicologia de alimentos
Curva de dose x resposta

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5. Toxicologia de alimentos
Parmetros de segurana
IDA representa a quantidade mxima de resduo de produto que pode ser ingerida diariamente por um indivduo de uma populao, com um risco assumido. A IDA , portanto, a quantidade mxima que se for ingerida todos os dias durante toda a vida, parece no oferecer risco aprecivel sade, luz dos conhecimentos atuais. Ela expressa em mg da substncia/kg de massa corprea. IDA= NOAEL FS NOAEL: maior dose onde no se observa efeito txico nos animais de experimentao. FS: fator de segurana.

5. Toxicologia de alimentos
PROGRAMAS DE INTERESSE DE SADE PBLICA
PARA (ANVISA. Resoluo - RDC n 119, de 19 de maio de 2003) Programa de Anlise de Resduos de Agrotxicos em Alimentos PAMVet (ANVISA. Resoluo RDC n 253, de 16 de setembro de 2003) Programa de Anlise de Resduos de Medicamentos Veterinrios em Alimentos de Origem Animal

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5. Toxicologia de alimentos
PARA - Programa de Anlise de Resduos de Agrotxicos em Alimentos
Objetivo geral avaliar continuamente os nveis de resduos de agrotxicos nos alimentos in natura que chegam mesa do consumidor, fortalecendo a capacidade do Governo em atender a segurana alimentar, evitando, assim, possveis agravos sade da populao.

5. Toxicologia de alimentos
PAMVet - Programa Nacional de Anlise de Resduos de Medicamentos Veterinrios em Alimentos Expostos ao Consumo

Objetivo Avaliar o potencial de exposio do consumidor a resduos de medicamentos veterinrios pela ingesto de alimentos de origem animal adquiridos no comrcio. mbito de aplicao O Programa aplica-se aos resduos de medicamentos veterinrios em alimentos de origem animal disponveis no comrcio.

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5. Toxicologia de alimentos
Ingesto de alimento com Agente Txico (AT) Digesto - Trato gastrointestinal (TGI) Absoro do AT

Efeitos txicos

Excreo do AT

5. Toxicologia de alimentos
Concluso

A noo de Segurana absoluta ilusria, o termo segurana pode ser definido com uma certeza razovel, desde que a substncia seja utilizada na quantidade e maneira corretas

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Bibliografia - CALDAS, E. D. & SOUZA, L. C. K. R. Avaliao de risco crnico da ingesto de resduos de pesticidas na dieta brasileira Rev. Sade Pblica, 34 (5): 529-37, 2000 . Disponvel em www.fsp.usp.br/rsp - MIDIO, A. F. & MARTINS, D. I. Toxicologia de Alimentos. So Paulo: Livraria Varela, 2000. - OGA, S. Fundamentos de Toxicologia. 2ed. So Paulo. Atheneu Editora, 2003. - CASTRO, V.L. Aspectos relativos a resduos de pesticidas em alimentos na sade pblica. Embrapa Meio Ambiente Matria do Informativo Meio Ambiente e Agricultura - ano XII n 46 mai/jun 2004. - NASCIMENTO, E.S. Avaliao da Segurana de Resduos de Drogas Veterinrias. III Simpsio Internacional de Inocuidade de Alimentos e VIII Simpsio Brasileiro de Microbiologia de Alimentos. FCF/USP. SoPaulo, 25/10/2004. - REIS, F. Anlise de Risco em Alimentos - Exemplos da Aplicao dos Princpios da Anlise de Risco. XII CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA- PUCRS Porto Alegre RS. 11 a 15/11/2004.

Absoro, distribuio e excreo de compostos txicos pelo organismo humano

IFRJ campus Rio de Janeiro Especializao em Segurana Alimentar e Qualidade Nutricional Disciplina: Toxicologia de Alimentos Prof.: Marcia Cristina da Silva

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Tpicos
1. Digesto e absoro do alimento 2. Absoro do Agente txico 3. Distribuio do Agente txico 4. Remoo do Agente txico 5. Biotransformao do Agente txico

1. Digesto e Absoro do Alimento

Boca: Ingesto de alimentos

Maior parte da digesto e absoro dos nutrientes

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1.1. Digesto do alimento

* Sucos digestivos: Suco salivar Suco gstrico Suco biliar Suco pancretico Suco entrico

1.2. Absoro do alimento

a) Substncias polares (acares, aminocidos, vitaminas hidrossolveis, minerais, AG cadeia curta, glicerol) Luz intestinal Substncias hidroflicas difuso ou transporte ativo

Clula intestinal Sistema Porta Fgado

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1.2. Absoro do alimento

b) Substncias apolares (triglicerdeos, cidos graxos, colesterol, vitaminas lipossolveis)
Luz intestinal
Substncias hidrofbicas

Clula intestinal

Associao c/ ptnas sintetizadas na cel. intestinais

Quilomcrons
Pinocitose reversa

Sistema Linftico Diferentes rgos e tecidos

Stios de absoro

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2. Absoro do Agente txico (AT)

Ingesto do alimento c/ o AT
Passagem do meio externo p/ o meio interno

Absoro no TGI

Substncia txica

Frao gordurosa do alimento

Ligada a ptnas, aas ou CHOs

2. Absoro do Agente txico (AT)

Eletrlitos
Passagem direta p/o sangue Maioria dos ATs Metabolismo dos lipdeos Substncias hidrossolveis Passagem direta p/o sangue e Fgado Substncias de maior ou menor toxicidade

Substncias lipossolveis

Biotransformao nos hepatcitos

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3. Distribuio do Agente txico (AT)

Deslocamento para os diferentes rgos e tecidos:
AT na corrente sangunea

Necessita atravessar diversas barreiras p/ alcanar seu stio de ao

Este deslocamento depende: - Da habilidade do AT em atravessar essas barreiras - Da afinidade que o AT tenha pelos diferentes tecidos - Da vascularizao desses tecidos

3. Distribuio do Agente txico (AT)

De um modo geral, o organismo pode ser dividido em trs grandes territrios: - Vsceras e rgos (73% irrigao sangunea) - Pele, msculos, tec. conjuntivo e tec. sseo ( 24%) - Tecido adiposo (3%)
Vsceras e rgos

- Recebem um nmero importante de AT - Atingem o estado de saturao rapidamente - Esto envolvidos na eliminao do AT e de seus subprodutos

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3. Distribuio do Agente txico (AT)

O acmulo de AT maior onde houver maior afinidade entre AT- tecido
deposito de AT nos tecidos

liberao a longo prazo

Sangue

se liga a ptnas
(transporte ativo)

Biotransformao:

Rins

Fgado

3. Distribuio do Agente txico (AT)

Fgado e Rins Alta capacidade de seqestrar Xenobiticos (processo no muito bem elucidado) Tecido Adiposo Baixa irrigao sangnea AT inativo Tecido sseo Maior acmulo de metais (chumbo) Pele, unhas (tecidos inertes) AT inativo; no retorna a corrente sangnea SNC passagem de AT dificultada pela barreira hematenceflica Placenta possui biotransformao alguma capacidade de

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4. Redistribuio do Agente txico (AT)

Forma livre do AT no sangue

AT depositado nos tecidos

AT depositado nos tecidos

Processo lento nos tecidos pouco irrigados Ocorre at que todo o AT seja eliminado

Sangue

5. Remoo do Agente txico (AT)

Excreo (fezes, urina) Secreo (biliar, lctica, sudorpara, salivar, lacrimal)

5.1. Excreo urinria

Rins rgos mais eficientes na remoo de agentes txicos (forma inalterada ou produtos da Biotransformao) Substncias hidrossolveis

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5. Remoo do Agente txico (AT)

5.2. Excreo fecal / secreo biliar
Quando a substncia no for absorvida ao longo do TGI fezes Substncias biotransformadas ou absorvidas (frao secretada via bile ou por meio do epitlio TGI)

5.3. Secreo sudorpara, salivar e lacrimal

Difuso simples substncias ou produtos da biotransformao ionizveis

6. Biotransformao do Agente txico (AT)

Tem como objetivo aumentar a solubilidade de tudo que estranho ao organismo e necessita ser excretado Reaes de Fase I e de Fase II

6. 1. Reaes de Fase I
Insero ou exposio de um grupamento funcional, aumentando a intrasolubilidade da molcula reaes de hidrlise, oxidao e reduo (enzima P450)

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6. Biotransformao do Agente txico (AT)

6.2. Reaes de Fase II
Conjugao (juno de uma molcula com outra)
Xenobitico

Fase I

Fase II

Excreo

Excreo

Excreo

Bibliografia - MIDIO, A. F. & MARTINS, D. I. Toxicologia de Alimentos. SP: Livraria Varela, 2000 - LINDNER, E. Toxicologia de los Alimentos. Ed. Acribia, 138p., 1982 - REYES, F.G.R AND TOLEDO, M.C.F. Toxicologia de Alimentos. Campinas.SP: Fundao Tropical de pesquisas e tecnologia Andr Tosello. 1988. 163p. - Artigos de peridicos

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Toxicocintica, toxicodinmica e alteraes clnicas

IFRJ campus Rio de Janeiro Especializao em Segurana Alimentar e Qualidade Nutricional Disciplina: Toxicologia de Alimentos Prof.: Marcia Cristina da Silva

Tpicos
1. Fases de intoxicao 2. Toxicocintica 3. Toxicodinmica 4. Fase clnica

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1. Fases de Intoxicao
Fase de Exposio: contato c/ agente txico via de introduo, freqncia, durao da exposio, propriedades fsico-qumicas, dose, concentrao, susceptibilidade individual Fase Toxicocintica: tds os processos envolvidos na relao entre a disponibilidade qumica e a concentrao do frmaco nos diferentes tecidos do organismo absoro, distribuio, armazenamento, biotransformao e excreo (depende propriedades fsico-qumicas)

1. Fases de Intoxicao
Fase Toxicodinmica: Interao entre as molculas do agente txico e os stios de ao, especficos ou no, dos rgos e, o aparecimento do desequilbrio homeosttico Fase Clnica: Evidncias de sinais e sintomas, ou ainda alteraes patolgicas detectveis mediante provas diagnsticas.

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2. Toxicocintica
Resumo: alimento + AT Absoro, Transporte, Distribuio, Metabolismo/Biotransformao, Excreo Fatores que modificam a biotransformao Internos: espcie, idade, peso, sexo, gentico, estado nutricional, temperatura corporal, estado patolgico; Externos: vias de introduo, meio ambiente

3. Toxicodinmica

o estudo da natureza da ao txica exercida por substncias qumicas sobre o sistema biolgico, sob os pontos de vista bioqumico e molecular.

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3. Toxicodinmica
Interaes de agentes txicos com receptores podem atura bloqueando stios ativos de receptores e impedindo a ligao de molculas- alvo. Interferncias nas funes de membrana podem perturbar a funo de membranas, por exemplo, bloqueando o fluxo de ons (canal de ons). Inibio da fosforilao oxidativa interfere a oxidao de carbohidratos, reduzindo a sntese de ATP (ex.: metemoglobina: oxidao de ferro pelos nitritos)

3. Toxicodinmica
Complexao com biomolculas Inibio de enzimas (cianeto, inseticidas organofosforados); Protenas (interao covalente com ptnas, polipetdeos, DNA e RNA provvel incio da mutagenicidade, carcinogenicidade e necrose). Ex.: aflotoxina; Lipdeos: induo da peroxidao lipdica Pertubao da Homeostase de Clcio Elevado influxo de clcio intracelular (Ex.: ons metlicos) anormalidade funcional de membranas, morte celular

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4. Fase Clnica
Mutao uma alterao sbita do material gentico que transmitida descendncia. Dependendo do tipo celular em que ocorra, germinativa ou somtica, a mutao passar, respectivamente, novas geraes ou s clulas filhas. Carcinognese o processo envolve interaes complexas entre vrios fatores, tanto exgenos (ambientais) quanto endgenos (genticos, hormanais). Teratognese So malformaes congnitas que podem ser causadas por agentes txicos, sobretudo quando administrados no perodo da organognese (entre a 2 e 10 semana de gestao).

4. Fase Clnica
Mutagnese refere-se propriedade que as substncias qumicas apresentam de provocar modificaes no material gentico das clulas, de modo que estas sejam transmitidas s novas clulas durante a diviso. Dependendo da clula afetada, as mutaes podem acarretar desde a inviabilidade de desenvolvimento da clula ovo, passsando por morte do embrio ou feto at o desenvolviemto de anormalidades congnitas que podem ser transmitidas hereditariamente.

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Bibliografia

- LINDNER, E. Toxicologia de los Alimentos. Ed. Acribia, 138p., 1982 - REYES, F.G.R AND TOLEDO, M.C.F. Toxicologia de Alimentos. Campinas.SP: Fundao Tropical de pesquisas e tecnologia Andr Tosello. 1988. 163p. - Artigos de peridicos

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