Citocinas: reviso

Citokines: a review
Pedro P. V. Varella1, Wilma C. Neves Forte2
1 - Graduado da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo (F.C.M.S.C.S.P.); 2 - Responsvel pela Disciplina de Imunologia da F.C.M.S.C.S.P.

Resumo Objetivo: Reviso das atividades biolgicas das ci-tocinas. Mtodos: Estudo das citocinas em 171 artigos da literatura mdica dos ltimos anos. Resultados: INF-a, INF- tm potente ao antiviral. INF-g um imunomodulador, estimulando o perfil de resposta Th1. IL-1 atua como potente agente infla-matrio, ativando ainda osteoclastos, adipcitos, com ao em hipotlamo e adrenal. TFN tem aes seme-lhantes IL-1, sendo mediador na defesa anti-humoral e anti-viral. IL-2 o principal agente proliferativo pa-ra clulas T. IL-3, IL-7, IL-9 e IL-11 estimulam clu-las progenitoras. A IL-4, IL-5 e IL-6 atuam nas parasi-toses e nas reaes alrgicas. A IL-8 agrupa os fatores quimiotticos. IL-12, IL-16 e IL-20 so tambm agen-tes inflamatrios, enquanto que IL-10, IL-13 e IL-19 deprimem a resposta imunolgica. Concluses: Citocinas tm aes bem equilibradas, auxiliando na defesa contra agentes infecciosos; dis-trbios no equilbrio destas molculas podem contri-buir para diferentes doenas, sendo o seu conheci-mento de fundamental importncia para o mdico. Rev. bras. alerg. imunopatol. 2001; 24(4):146-154 citocinas, interleucinas, interferons, resposta imunolgica.

Interleucina-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 e IL-19 A IL-4 uma citocina sintetizada por clulas Th2, entretanto existem dvidas se esta seria a principal citocina de clulas Th2, ou se seria IL-5 ou IL-6. As clulas Th1 tambm podem produzi- -la, mas em quantidades menores quando compa-radas populao Th234. A atividade principal da IL-4 determinar o perfil da resposta imune em Th2. A IL-4 induz a proliferao e diferenciao de clulas B, aumen-ta a expresso de MHC-II, possibilitando maior ativao de Th2. aumenta ainda a expresso de receptores de alta afinidade para IgE (FcRI) em mastcitos e basfilos e de baixa afinidade para IgE (FcRII) em clulas B no-ativadas 34. Nas c-lulas B ativadas estimula a sntese principalmente de IgE e de IgG1, sendo seu efeito antagonizado por IFN-g35. A IL-5 produzida principalmente por linfci-tos T36. A IL-5 um fator especfico de cresci-mento e diferenciao dos eosinfilos. Produz o crescimento das clulas BFU-E, mas no causa diferenciao de clulas primordiais em CFU-E. Assim, estimula a proliferao de precursores e ativao de eosinfilos. Em clulas B atua como importante fator na mudana de classe para pro-duo de IgA36,37. A IL-6 pode ser produzida por vrios tipos celulares, sendo as clulas B, T e moncitos as principais fontes. Os estmulos para a sua sntese so IL-1, LPS e TNF. Os antibiticos macroldeos podem atuar estimulando sua sntese por monci-tos. Os glicocorticides inibem a sntese de IL-6, enquanto TGF- apenas a diminui13. A IL-6 uma citocina pleiotrpica que influen-cia respostas imune antgeno especficas e rea-es inflamatrias, sendo um dos maiores media-dores da fase aguda da inflamao. Estimula a produo de protenas da fase aguda da inflama-o nos hepatcitos e aumenta a concentrao de zinco

Abstract Objective: To review citokine biological activities. Methods: Study of citokines in 171 articles from the medical literature of recent years. Results: a-IFN, -IFN shows potent antiviral action. g-IFN is an immunomodulator, activating osteo-

clasts, adipocytes cells, hypothalamus, and adrenals. TFN has similar effects of IL-1, being a mediator in antitumoral and antiviral defense. IL-2 is the main T cell proliferative agent. IL-3, IL-7, IL-9 and IL-11 es-timulate stem cells. IL-4, IL-5 and IL-6 are important in parasitosis and allergic reactions. IL-8 groups che-mothatic factors. IL-12, IL-16 and IL-20 are also in-flammatory agents, while IL-10, IL-13 and IL-19 down regulate the immunological response. Conclusions: Citokines present well estabilished actions helping on the defense against infectious agents; disturbs at the balance of these molecules may contribute to different diseases, so this knowledge is of great importance for physicians. Rev. bras. alerg. imunopatol. 2001; 24(4):146-154 citokines, interleukines, interferons, immune response.

intra-celular nestas clulas o que, teorica-mente, previne a toxicidade causada pelo tetraclo-reto de metila. Tem ainda ao importante na atrao de eosinfilos para o local de inflama-o38. Assim como a IL-1, a IL-6 tambm estimula a produo de ACTH pela hipfise, estabelecendo um feedback negativo entre o sistema imune e o eixo neuroendcrino13. A IL-10 produzida principalmente por clulas CD8+ ativadas. Clulas Th0, Th1, Th2 ativadas, linfcitos B, mastcitos e moncitos ativados por LPS tambm podem produzir IL-10, sendo fontes menos importantes. Pacientes com AIDS e linfo-ma de Burkitt secretam grandes quantidades de IL-10. A sntese inibida por IL-4 e pela prpria IL-1039. O efeito principal da IL-10 inibir a sntese de outras citocinas, como o IFN-g, IL-2, IL-12, TNF-. Inibe ainda a proliferao de clulas Th1, mas no de Th2, diminuindo ainda a funo cito-ltica e secretora de citocinas por Th1 e facilitan-do o desenvolvimento de respostas Th240. IL-10 atua como um co-estimulador para a proliferao de mastcitos e seus progenitores. ainda co-estimulador no crescimento dos timcitos imaturos, agindo como fator de diferenciao para as clu-las T citotxicas, sendo esta ao de menos intensidade40. A IL-13 produzida por clulas Th0, Th1, Th2 e CD8+, mas no se expressa no corao, pul-mo, crebro, placenta, fgado ou msculo esque-ltico41. A IL-13 inibe a atividade quimiottica e fagocitria de moncitos/macrfagos 42; reduz ex-presso de citocinas pr-inflamatrias (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL12) e quimiocinas (MIP-1 e MCP); aumenta a produo de IL-1g. Desta forma IL-13 atua diminuindo a resposta inflamatria. Por outro lado, a IL-13 induz a diferenciao de moncitos e de clulas B42, aumentando os nveis de IgM, IgG, mas no de IgA e sinrgica quanto produo de IFN-g por linfcitos grandes granu-lares, sendo estas aes inflamatrias bem menos intensas, que muitas vezes e til para conter in-feces virais 43. A estrutura qumica da IL-19 lembra a da IL-10, com 5943 pares bases. Apresenta cerca de 21% de homologia com a estrutura quaternria da IL-10 humana. Apenas um receptor foi descrito. A IL-19 produzida pelo estmulo de lipopolissa-cardeos bacterianos, sendo potencializada por IL-4, IL-13 e GM-CSF. Sua sntese feita princi-palmente por moncitos ativados 44. Quanto atividade biolgica, a IL-19 faz parte do grupo de citocinas que inibe a resposta imunolgica, tanto por ao direta nas clulas inflama-

Introduo Citocinas so molculas proticas, glicosiladas ou no, que enviam diversos sinais estimulatrios, modulatrios ou mesmo inibitrios para as diferentes clulas do sistema imunolgico. Tm funo autcrina agindo na prpria clula produtora, parcrina atuando em clulas prximas e endcrina quando sua ao distncia. Atuam em concentraes baixssimas e sua sntese habitualmente ocorre aps estimulao antgena. O presente artigo tem como objetivo a reviso das diferentes e principais citocinas descritas, com nfase em suas atividades biolgicas. Mtodos Foram estudados 171 artigos existentes na literatura mdica de 1987 a 2001, aps reviso pelo Medline e Index Medicus. Resultados Os resultados foram agrupados considerando- se as atividades biolgicas semelhantes das diferentes citocinas. Interferons Os IFN-a e IFN- (tipo 1) so produzidos por moncitos, macrfagos, clulas linfoblsticas, fibroblastos e clulas infectadas por vrus. Existem 23 membros funcionais identificados comoIFN ti-po 1, alm de anlogos sintticos, principalmente de IFN, como o consensus interferon1. O IFN- apesar de agir nos mesmo receptores que IFN-a, tem atividade biolgica mais diferenciada.

As principais atividades biolgicas dos interfe-rons tipo 1 so a limitao da propagao de in-feces virais e das parasitoses. Clulas infectadas por vrus produzem IFN-a e IFN-. Estes iro atuar em outras clulas infecta-das pelo mesmo vrus, fazendo com que o ncleo desta segunda clula sintetize uma protena anti- -viral. IFN-a e, em menor grau IFN-, atuam as-sim na resposta anti-viral basicamente de duas formas: degradando o mRNA-viral e inibindo a sntese protica, com conseqente inibio da replicao viral2. O IFN- uma molcula extremamente lipof-lica, o que possibilita maior utilizao clnica, po-dendo ser utilizado em injees intralesionais, co-mo no sarcoma de Kaposi1,3. Os interferons tipo1 so usados em doenas, como AIDS, em combi-nao a outras drogas. Doenas neurolgicas co-mo a esclerose mltipla so tratadas com sucesso atravs de injees intramusculares de IFN--1a4. Nas hepatites virais B e C tambm utilizado IFN-a2b como adjuvante no tratamento5. Alguns carcinomas de clulas renais apresentam reduo da massa neoplsica no tratamento com IFN- e muitas vezes em associao com IL-2 e anticor-pos monoclonais 6. O IFN-g, anteriormente denominado interferon imune, produzido principalmente por clulas T, B e NK. sinrgico ao IFN-a e IFN- na ativida-de antiviral e anti-parasitria, mas sua principal atividade imunomoduladora7. Assim, entre as principais atividades do IFN-g encontram-se a ini-bio da proliferao de clulas que sintetizam IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 e a diminuio da produo de algumas imunoglobulinas em situa-es especiais, como IgG1, IgG4 e IgE. O IFN-g aumenta a expresso dos genes do MHC classe I e II7. Em moncitos e macrfagos estimula a pro-duo de receptores de alta afinidade para IgG (FcgRI), alm de induzir a sntese de TNF-a por estas clulas. As clulas T auxiliares em repouso (Th0) podem se diferenciar em Th1 ou Th2 con-forme as citocinas produzidas. Th1 so respons-veis pela sntese de IL-2, IFN-g, IL-12, IL-16, IL-18, todas aumentando a resposta inflamatria, en-quanto que Th2 tem como caracterstica a produ-o de IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL10, e IL-13, as quais podem atuar na defesa contra parasitas e fa-zer parte dos processos alrgicos. IFN-g indutor da IL-2 agindo no perfil da resposta imunolgica Th2 para Th12. Os anlogos sintticos de IFN-g tambm tm uso clnico, apesar de acentuados efeitos colate-rais. O IFN-g-1b em associao prednisolona retarda a progresso da fibrose pulmonar idiop-tica, mas no impede sua evoluo8. Neoplasias como o

trias, quanto pela inibio de outras citocinas, tendo como efeito importante a diminuio da sntese de IL-244. Interleucina-8 Produzida principalmente por moncitos/macrfagos e em menor quantidade por fibroblastos, clulas endoteliais, queratincitos, melancitos, hepatcitos e condrcitos. Seus estmulos normalmente so a IL-1, TNF-a e IFN-g. Pode ser inibi-da por corticosterides e ciclosporina A. uma quimiocina: aumenta a quimiocinese e fator quimiottico45. Outras quimiocinas so MIP 1a e B, MCP, eotaxina e RANTES. A principal ao da IL-8 o grande estmulo migratrio para as clulas do sistema imune, principalmente neutrfilos, determinando ainda um aumento da expresso de molculas de adeso por clulas endoteliais. Tambm ativa polimorfonucleares neutroflicos, aumentando o metabolismo oxidativo. Antagoniza a produo de IgE estimu-lada pela IL-4, mas no afeta a produo das de-mais imunoglobulinas 46. Altas concentraes so observadas em psorases, o que pode explicar a paraceratose e a hiperceratose observadas, uma vez que esta citocina estimula a diviso dos queratincitos. Os microabscessos de Munro tambm podem ser atribu-dos a esta citocina, pois so formados por neutro-filos 47. Interleucina-14, IL-15, IL-16 e IL-17 IL-14, tambm chamada HMW-BCGF (fator de crescimento de clulas B de alto peso molecu-lar), isolada de clulas T e de algumas linhagens de B aps estimulao com fitohemaglutinina. mitgeno para clulas B48. Propriedades antig-nicas e atividades funcionais desta citocina mos-tram pronunciada homologia ao fator Bb do complemento. Anticorpos contra IL-14 afetam tam-bm o fator Bb e inibem a atividade mitognica das clulas B sensveis a IL-1448. A IL-15 produzida principalmente por moncitos, mas astrcitos e micrglia fetal tambm podem produzi-la, em resposta a IL-1-, IFN-g, TNFa, sugerindo que esta citocina tenha impor-tncia na resposta imune mediada por clulas T no SNC49. Algumas atividades da IL-15 lembram ativida-des da IL-2, mas diferem quanto expresso e secreo. Seus principais alvos so linfcitos T e B ativados, levando ambos proliferao, em espe-cial clulas CD8+. Induz a proliferao de mast-citos e parece ativar clulas NK49.

melanoma maligno apresentam menor recidiva quando no pr-operatrio utilizado IFN-g, sendo que IFN-a-2b e IL-12 podem redu-zir a dose de IFN-g quando administrados em conjunto9. Existem ainda evidncias que o IFN-g esteja envolvido na patognese da arteriosclerose. Interleucina-1 Moncitos e macrfagos so a principal fonte de IL-1, produzindo principalmente IL-1, en-quanto os queratincitos produzem IL-1a. Outros tipos celulares podem produzir IL-1, como clu-las endoteliais, fibroblastos, micitos, clulas de Langerhans e linfcitos B e T10. Macrfagos infectados por vrus produzem grandes quantidades de IL-1g. A sntese de IL-1 pode ser induzida por TNF-a, IFN-a, e g, LPS, vrus e antgenos 11. As formas a e da IL-1 tm atividades semelhantes, entretanto, uma terceira forma descrita, a IL1g, tambm chamada antagonista de receptor de IL1, um inibidor competitivo, bloqueando os efeitos da IL-111. Uso de IL-1g pode prevenir efeitos malficos da IL-1. As aes da IL-1 (a e ) podem ser diretas ou atravs de mediadores, como PGE2, CSFs, IL-6 e IL-812. As atividades biolgicas primordiais da IL-1 incluem a estimulao de clulas CD4+ a que secretem IL-2 e produzam receptores para a IL-2; proliferao e ativao de linfcitos B, neutrfi-los, moncitos/macrfagos, aumentando as ativi-dades quimiotticas e fagocitrias. Estimula a adeso de leuccitos, aumenta a expresso das molculas de adeso pelas clulas endoteliais, inibe a proliferao das clulas endoteliais, au-menta a atividade de coagulao, tendo participa-o na gnese da coagulao intravascular disse-minada10,11. A IL-1 tambm estimula hepatcitos a produzirem protenas de fase aguda de inflama-o. Ainda estimula a hematopoese, tanto por atuar na prpria clula primordial quanto por au-mentar a liberao de CSFs, tendo ao sinrgica a estes. Pode ser utilizada com a finalidade de au-mentar a hematopoese12. A IL-1 atua no hipotlamo, exercendo a fun-o de pirgeno endgeno; origina ainda uma al-a de inibio da sua prpria produo, pois esti-mula a liberao de CRH pela hipfise posterior. CRH atua na hipfise anterior fazendo com que haja liberao de ACTH, o qual estimula a regio fasciculada do crtex da adrenal, aumentando a produo de corticosterides, os que iro inibir a sntese primria de IL-1 e so responsveis pela hiperglicemia em pacientes diabticos com pro-cesso infeccioso. Tambm atua aumentando a ati-vidade de osteoclastos e adipcitos, sendo grande responsvel

A IL-16 secretada por clulas CD8+ e, em menor grau, por eosinfilos, em resposta histamina liberada. um potente fator quimiottico para linfcitos, sendo seu principal alvo clulas CD4+. Em tambm alguma ao quimiottica paramoncitos e eosinfilos. A descoberta de que clulas CD4+ transfectadas com a protena IL-16 (130 aminocidos) mostram-se resistentes infeco pelo HIV-1, a transformou em alvo de inten-sas pesquisas. A IL-16 tambm impede a replica-o do SIV e do HIV, por mecanismos ainda obscuros 50. A IL-17 produzida principalmente por clulas T CD4+, mas clulas epiteliais, fibroblastos e c-lulas endoteliais tambm a produzem51. A IL-17 aumenta a expresso de ICAM-1 em fibroblastos, epitlios, endotlios e estimula a secreo de IL-6, IL-8, GMCSF, PGE2 por estas clulas. Man-tm a proliferao de progenitores hematopoti-cos e sua maturao preferencial em neutrfilos 52. Concluses Citocinas so um grupo heterogneo de molculas, tendo aes antagnicas, porm muito bem balanceadas. Existem citocinas que podem ser consideradas como inflamatrias, pois aumentam as diferen-tes etapas da resposta imunolgica: IL-1 IL-2, IL-6, IL-9, IL-12, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-20 TNF e IFNa. Outras citocinas atuam prefe-rencialmente na maturao de clulas, sendo e-xemplos principais a IL-3, IL-7, IL-9, IL-11, e os fatores estimuladores de crescimento de colnias. IL-4, IL-5, IL-6 atuam na defesa contra parasitas tendo tambm importncia nos processos alrgi-cos. A IL-8 agrupa os fatores quimiotticos. Ou-tras citocinas atuam como imunomoduladoras, como IL-2, TNF-g, IL-10, IL-13, IL-19 sendo as IL-10, IL-13 e IL-19 imunossupressoras. Distrbios no equilbrio da produo e libera-o das citocinas tm papel significativo no desencadeamento e agravamento de diversas patologias e a elucidao deste papel ser importante para compreender a patogenia e para influir no seu controle. Referncias bibliogrficas
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pelo emagrecimento e tendncia a fraturas de pacientes com processos infecciosos crnicos 13. A IL-1g pode ser utilizada em doenas inflamatrias crnicas progressivas, retardando o curso natural da doena14. Fator de necrose tumoral (TNF) Sintetizado principalmente por macrfagos, sendo que moncitos, neutrfilos, clulas T e NK, aps estimulao por LPS, tambm o sintetizam. A produo estimulada por IFN, IL-1, IL-2, GM-CSF, substncia P, bradicinina, imunocom-plexos, inibidores da cicloxigenase e PAF. A pro-duo inibida por ciclosporina, dexametasona, PGE2, IL-6 e antagonistas do PAF. TNF-a e TNF- ligam-se aos mesmos receptores no incio, mas intracelularmente, aps a endocitose deste complexo, exercem atividades distintas 15. A principal atividade biolgica do TNF uma acentuada citlise e citoestase em diferentes linhagens neoplsicas, tendo ao antitumoral importantssima. o principal mediador na caquexia das neoplasias malignas 16,17. As demais aes do TNF so semelhantes s da IL-116. As alteraes endoteliais, principalmente a perda da funo de diminuio de coagulao, a atividade quimiottica e estmulo ao metabolismo oxidativo de fagcitos so aes do TNF compartilhadas com a IL-1. Tem tambm atividade de pirgeno endgeno, aumenta a reabsoro ssea, a atividade de adipcitos e a expresso de MHC-I e II. Diferentemente da IL-1, o TNF no tem ao em crtex da adrenal. Estimula a produo de IL-6 fazendo com que os hepatcitos produzam protenas da fase aguda da inflamao16,17. Altas concentraes de TNF no sangue de pacientes com septicemias correlacionam-se com a piora do prognstico18. Em animais de laborat-rio, injees de TNF, mesmo na ausncia de bac-trias, levam a quadro semelhante ao choque sp-tico, sugerindo uma importante ao deletria quando sintetizado em quantidades excessivas 18. O TNF tambm pode ser til no tratamento de neoplasias secundrias a AIDS, principalmente no sarcoma de Kaposi. Injees intralesionais ou sistmicas so aplicadas, havendo certa regresso da neoplasia. Receptores solveis de TNF (sTNF-R1) podem ser utilizados como adjuvante na tera-putica convencional19,20. Interleucina-2 produzida principalmente por clulas T ativa-

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das, principalmente CD4+, sendo sintetizada em menor quantidade por clulas B e moncitos. O principal estmulo para sua produo so as bactrias e seus produtos; alguns parasitas tambm podem induzir sua sntese, alm de outras citoci-nas como IFN-a e IL-1. So necessrios sinais, principalmente presena de IFN-a e IL-1 para que haja mxima produo de IL-2. A sntese desta citocina pode ser inibida por ciclosporina A e dexametasona21. Suas atividades so mediadas por um receptor de membrana, expresso em clulas T ativadas, em menor nmero em T no-ativadas e B ativadas; moncitos raramente expressam este receptor. Existem trs tipos de receptores de afinidades al-ta, baixa e intermediria22. A subunidade g deste receptor (necessria para os de alta afinidade e os de afinidade intermediria) faz parte dos recepto-res de IL-4, IL-7 e provavelmente tambm dos receptores de IL-1322. A IL-2 o principal fator estimulador de clu-las T, sendo um fator de crescimento e ativao para todas as subpopulaes de linfcitos T, indu-zindo ciclo celular para clulas T no-ativadas e expanso clonal de clulas T ativadas 22. um agente proliferativo antgeno inespecfico. Ativa ainda clulas B, necessitando para tal de fatores adicionais, como IL-4. Estimula a proliferao e ativao de clulas NK, tendo assim atividade anti-humoral. Promove asntese de IL-1, TNF-a, TNF-, sendo esta ao mediada pela produo de IFN-g21. Terapia anti-humoral associada administrao de IL-2 tem apresentado remisses em at 30% dos pacientes com carcinoma renal metasttico, aumentando tambm a sobrevida de pacientes com melanoma e leucemia mielide aguda21. Imunodeficincias celulares e humorais tm apresentado bons resultados com a administrao de IL221,22. Interleucina-12, IL-18 e IL-20 O mRNA codificante da IL-18 e da IL-12 pode ser encontrado nas clulas de Kupffer e em ma-crfagos ativados, suas principais fontes. Tam-bm chamada de IGIF (fator indutor de interferon g), a IL-18 no tem estrutura similar s outras protenas 23. Os receptores da IL-18 foram primei-ro identificados em clulas de linhagem 428 da doena de Hodgkin, podendo ser um dos fatores de crescimento e de marcadores prognsticos da doena. Estes receptores aps clonados mostra-ram-se idnticos ao IL-1Rp (protena receptora de IL-1)23. A ao principal da IL-12 estimular clulas NK, efeito bloqueado por anticorpos anti-TNF-a. Aumenta

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a sntese de IFN-g em linfcitos perif-ricos. Est envolvida na seleo do isotipo de imunoglobulinas, inibindo a sntese de IgE24. A IL-18 ativa clulas NK, leva a proliferao de linfcitos T, e estimula a produo de GM-CSF, alm de inibir a produo de IL-10. Aumen-ta a produo de IL-12, apresentando sinergismo com esta citocina para a produo de IFN-g23. H dois receptores descritos para IL-20: a e , ambos presentes em quantidades considervelmente altas nas clulas da epiderme, sendo que o receptor a est presente tambm em outros locais, como sinvia e figado25. A IL-20 uma citocina estimulatria. Sua atividade biolgica primordial promover a prolife-rao e a ativao de linfcitos nas respostas ant-genoespecficas. No atua na migrao de neu-trfilos. Ativa ainda a proliferao de queratinci-tos, tendo importncia na gnese da psorase25. Interleucina-3, IL-7, IL-9 e IL-11 A IL-3 sintetizada principalmente por clulas T ativadas por antgenos e mitgenos, mas queratincitos, clulas NK, clulas endoteliais tambm podem sintetizar IL-3. Sua produo pode ser inibida por substncias inativadoras de linfcitos. A IL-3 habitualmente associa-se matriz extracelu-lar, formando complexos com heparam/sulfato, mas ainda assim exerce ao parcrina. Os mecanismos pelos quais dissocia-se da matriz extracelular, ainda no foram bem elucidados 26. Macrfagos, mastcitos, eosinfilos, megacaricitos, basfilos e clulas progenitoras da medu-la ssea26 produzem e expressam receptores para esta citocina, os quais tambm podem ser encontrados em leucemia mielide crnica, participan-do da patognese desta. Uma subunidade do re-ceptor conhecida como (beta) C est envolvida na formao de receptores para IL-3, IL-5 e para GMCSF26. A IL-3 uma citocina que liga o sistema imune ao sistema hematopotico, favorecendo a prolife-rao e o desenvolvimento de vrias linhagens celulares como os granulcitos, macrfagos, eri-trcitos e megacaricitos. Sua presena no obrigada para que haja o desenvolvimento da he-matopoese normal. Clinicamente pode ser til no tratamento da aplasia de medula ou na preveno da mielotoxicidade causada por outras drogas 27. A IL-7 secretada por clulas estromais da medula ssea e tambm por clulas tmicas 28. Receptores de IL-7 so expressos em clulas pr-B e em

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Endereo para correspondncia

suas progenitoras. Basicamente esta citocina estimula a proliferao das clulas precursoras de linfcitos B, sem afetar sua diferenciao, sendo tambm um dos marcadores mais precoces da rejeio de enxertos. Estimula ainda a maturao de megacaricitos 29. A IL-9 produzida por clulas CD4+ estimula-das por mitgenos ou antgenos 30. Seu efeito prin-cipal sobre as clulas do sistema imune a proli-ferao principalmente de clulas CD4+, mastcitos/macrfagos, sendo este efeito acentuado na medula ssea em presena de IL-3. Estimula blastos formadores de colnias de eosinfilos a responderem a IL-331. A IL-11 produzida por fibroblastos do estro-ma da medula ssea e um grande nmero de clu-las mesenquimais 32. Biologicamente IL-11 pro-move a resposta imune primria e secundria, modulando reaes antgeno especficas. Apre-senta ao sinrgica com a IL-6, G-CSF, IL-3 em relao s colnias de megacaricitos, sendo um importante regulador da megacariopoese. Est ainda envolvida na patognese da leucemia mie-lide aguda M733. Fatores estimuladores de crescimento de colnias Os fatores estimuladores de colnia podem ser considerados citocinas, uma vez que so produzidos por clulas do sistema imunolgico e atuam em clulas progenitoras. Os principais represen-tantes so M-CSF e GM-CSF. O M-CSF produzido principalmente por moncitos; fibroblastos o produz em menores quantidades. Atua nas clulas percussoras dos moncitos, fazendo com que proliferem e assim exista maior produo de moncitos pela medula ssea2. O G-CSF sintetizado por macrfagos e em pequena escala por moncitos e fibroblastos. Atua principalmente nas clulas-tronco da medula ssea estimulando sua diviso e diferenciao em polimorfonucleares, principalmente neutrofili-cos 2. Linfcitos T, macrfagos e, em menores quantidades, clulas endoteliais e fibroblastos produ-zem GM-CSF. Atua em clulas percussoras de moncitos/macrfagos e de granulcitos, estimulando sua proliferao e diferenciao, promo-vendo a produo destas clulas pela medula ssea2.

Wilma C. Neves Forte Alam. Barros, 399 / 162 - Higienpolis 01232-001 - So Paulo - SP Tel/Fax: 0XX-11-3666.7150

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