A Resposta Antiviral

A principal forma pela qual o sistema imune inato bloqueia as infecções virais é a indução da expressão
de interferons do tipo I, cuja ação mais importante é inibir a replicação viral. No início do capítulo,
discutimos como vários receptores de reconhecimento de padrão, incluindo alguns TLRs, NLRs, RLRs e
CDSs, geram sinais que estimulam a expressão dos genes de IFN-α e IFN-β em muitos tipos celulares
diferentes. Esses interferons do tipo I secretados pelas células atuam em outras células prevenindo a
disseminação da infecção viral. Nesta seção, descreveremos as principais propriedades dos interferons
do tipo I e as ações antivirais destas citocinas.
Os interferons do tipo I constituem uma ampla família de citocinas estruturalmente relacionadas que
medeiam a resposta imune inata inicial às infecções virais. O termo “interferon” deriva da habilidade
destas citocinas de interferir na infecção viral. Existem numerosos tipos de interferons do tipo I, os quais
são estruturalmente homólogos e codificados por genes em um único grupamento localizado no
cromossomo 9. Dentre os interferons do tipo I, os mais importantes na defesa antiviral são o IFN-α (que,
na verdade, engloba 13 proteínas diferentes estreitamente relacionadas) e o IFN-β, que é uma proteína
única. As DCs plasmacitoides são as principais fontes de IFN-α que, todavia, também pode ser
produzido por fagócitos mononucleares. O IFN-β é produzido por muitos tipos celulares em resposta à
infecção viral. Os estímulos mais potentes para a síntese de interferon do tipo I são os ácidos nucleicos
virais. Lembre que os receptores do tipo RIG e os sensores de DNA presentes no citosol, bem como os
TLRs 3, 7, 8 e 9 presentes nas vesículas endossômicas, reconhecem ácidos nucleicos virais e iniciam as
vias de sinalização que ativam a família IRF de fatores de transcrição, os quais induzem expressão do
gene de interferon do tipo I (Fig. 4.3).
O receptor para interferons do tipo I, que se liga ao IFN-α e ao IFN-β, é um heterodímero composto
por dois polipeptídeos estruturalmente relacionados, IFNAR1 e IFNAR2, expressos em todas as células
nucleadas. Esse receptor sinaliza para ativar os fatores de transcrição STAT1, STAT2 e IRF9, que
induzem expressão de vários genes diferentes cujos produtos proteicos contribuem para a defesa
antiviral de vários modos:

• Os interferons do tipo I, sinalizando via receptor de interferon do tipo I, ativam a transcrição

de vários genes que conferem às células uma resistência à infecção viral denominada estado
antiviral (Fig. 4.18). Os genes induzidos pelo interferon do tipo I incluem os da serina/treonina
proteína quinase ativada por RNA de dupla fita (PKR), que bloqueia eventos de transcrição e
tradução viral; e os da 2’,5’-oligoadenilato sintase e RNase L, que promovem degradação do
RNA viral. A ação antiviral do interferon do tipo I é primariamente uma ação parácrina, no
sentido de que uma célula viralmente infectada secreta interferon para atuar e proteger as
células vizinhas ainda não infectadas. Os efeitos dos interferons do tipo I não são específicos
para a expressão gênica viral, e parte da habilidade dessas citocinas de bloquear a disseminação
da infecção é devido à sua toxicidade às células do hospedeiro que estão nas proximidades das
células infectadas. O interferon secretado por uma célula infectada também pode agir de
maneira autócrina, inibindo a replicação viral na própria célula que o secreta.
• Os interferons do tipo I causam o sequestro de linfócitos nos linfonodos, maximizando assim a
oportunidade de encontrar com os antígenos microbianos. O mecanismo para esse efeito dos
interferons do tipo I é a indução de uma molécula nos linfócitos chamada CD69, que forma um
complexo e diminui a expressão do receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P), o S1PR1 (do inglês,
sphingosine1-phosphate receptor 1). Lembre-se do exposto no Capítulo 3: a saída do linfócito
dos tecidos linfoides depende da ligação de S1P ao S1PR1. Portanto, o S1PR1 reduzido inibe esta
saída e mantém os linfócitos nos órgãos linfoides.
• Os interferons do tipo I aumentam a citotoxicidade das células NK e CTLs CD8+, além de
promoverem a diferenciação de células T naive na subpopulação Th1 de células T auxiliares.
Esse efeitos dos interferons do tipo I intensificam as imunidades inata e adaptativa contra
infecções intracelulares, incluindo vírus e algumas bactérias.
• Os interferons do tipo I regulam positivamente a expressão de moléculas de MHC de classe I e,
desse modo, aumentam a probabilidade de as células viralmente infectadas virem a ser
reconhecidas e mortas pelos CTLs CD8+. Os CTLs CD8+ vírus-específicos reconhecem peptídeos
 derivados de proteínas virais ligados a moléculas do MHC de classe I na superfície de células
infectadas. (Discutiremos os detalhes do reconhecimento do peptídeo-MHC pela célula T e do
killing de células pelo CTL nos Capítulos 6 e 11.) Portanto, aumentando a quantidade de MHC
de classe I sintetizado por uma célula viralmente infectada, os interferons do tipo I aumentarão
o número de complexos peptídeo viral-MHC de classe I expostos na superfície celular que os
CTLs poderão detectar e responder. O resultado final é o killing aumentado de células
infectadas por vírus e a erradicação das infecções virais.

FIGURA 4.18 Ações biológicas dos interferons do tipo I.

Os interferons do tipo I (IFN-α e IFN-β) são produzidos por células infectadas por vírus em resposta à
sinalização de TLR intracelular e outros sensores de RNA viral. Os interferons do tipo I se ligam a
receptores presentes nas células vizinhas não infectadas e ativam as vias de sinalização JAK-STAT,
que induzem expressão de genes cujos produtos interferem na replicação viral. Os interferons do tipo I
também se ligam a receptores existentes nas células infectadas e induzem expressão de genes cujos
produtos intensificam a suscetibilidade da célula ao killing mediado por CTLs. PKR, proteína quinase
ativada por RNA de fita dupla.

Assim, as principais atividades do interferon do tipo I atuam em conjunto para combater as infecções
virais. Camundongos knockout que não expressam receptor para interferons do tipo I são suscetíveis a
infecções virais. O IFN-α está em uso na clínica como agente antiviral para certas formas de hepatite
viral. O IFN-α também é usado no tratamento de alguns tumores, talvez por reforçar a atividade do
CTL ou inibir a proliferação celular. O IFN-β é usado como terapia para esclerose múltipla, porém o
mecanismo de seu efeito benéfico nessa doença é desconhecido.
A proteção contra vírus é devido, em parte, à ativação de vias de morte apoptótica intrínsecas nas
células infectadas e à sensibilidade aumentada aos indutores extrínsecos de apoptose. As proteínas
virais sintetizadas nas células infectadas podem ser dobradas de forma incorreta, e seu acúmulo
deflagra uma resposta a proteínas não dobradas que pode culminar na apoptose das células infectadas,
caso o acúmulo de proteína incorretamente dobrada não possa ser corrigido. Além disso, células
viralmente infectadas são hipersensíveis à apoptose induzida por TNF. O TNF é produzido em
abundância pelas DCs plasmacitoides e macrófagos em reposta às infecções virais, em adição aos
interferons do tipo I. O receptor de TNF do tipo I engaja vias pró-inflamatórias e também vias pró-
apoptóticas de morte. A via dominante ativada pela ligação do TNF depende do estado de síntese
proteica nas células que respondem, sendo que a infecção viral pode desviar este equilíbrio na direção
da apoptose.