Revista Brasileira de Cincias Farmacuticas Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 42, n. 2, abr./jun.

, 2006

Preparaes radiofarmacuticas e suas aplicaes

Rita Oliveira1,2, Delfim Santos2, Domingos Ferreira2, Pedro Coelho1,2, Francisco Veiga3*
1

Faculdade de Cincias da Sade da Universidade Fernando Pessoa, 2Faculdade da Farmcia da Universidade do Porto, 3Faculdade de Farmcia da Universidade de Coimbra

*Correspondncia: F. Veiga Faculdade de Farmcia Universidade de Coimbra 3000-295 Coimbra, Portugal E-mail: fveiga@ci.uc.pt

Os radiofrmacos so compostos, sem ao farmacolgica, que tm na sua composio um radionucldeo e so utilizados em Medicina Nuclear para diagnstico e terapia de vrias doenas. Para aplicaes de diagnstico em Medicina Nuclear utilizam-se radiofrmacos que apresentam na sua constituio radionucldeos emissores de radiao ou emissores de psitrons (+), j que o decaimento destes radionucldeos d origem a radiao eletromagntica penetrante, que consegue atravessar os tecidos e pode ser detectada externamente. Os radiofrmacos para terapia devem incluir na sua composio um radionucldeo emissor de partculas ionizantes ( , - ou eltrons Auger), pois a sua ao se baseia na destruio seletiva de tecidos. Existem dois mtodos tomogrficos para aquisio de imagens em Medicina Nuclear: o SPECT (Tomografia Computarizada de Emisso de Fton nico), que utiliza radionucldeos emissores (99mTc, 123I, 67Ga, 201Tl) e o PET (Tomografia por Emisso de Psitrons), que usa radionucldeos emissores de psitrons ( 11C, 13N, 15O, 18F). Os radiofrmacos podem ser classificados em radiofrmacos de perfuso (ou 1 gerao) e radiofrmacos especficos (ou 2 gerao). Os radiofrmacos de perfuso so transportados no sangue e atingem o rgo alvo na proporo do fluxo sanguneo. Os radiofrmacos ditos especficos contm molcula biologicamente ativa, que se liga a receptores celulares e que deve manter a sua bioespecificidade mesmo aps ligao ao radionucldeo. Assim, nestes radiofrmacos, a fixao em tecidos ou rgos determinada pela capacidade da biomolcula de reconhecer receptores presentes nessas estruturas biolgicas. As preparaes radiofarmacuticas so obtidas prontas para uso, em kits frios ou em preparaes autlogas. De acordo com o tipo de preparao, existe um processo de controle de qualidade prprio. A maior parte dos radiofrmacos em uso clnico corresponde a agentes de perfuso. Atualmente, o esforo de investigao na rea da qumica radiofarmacutica centra-se no desenvolvimento de radiofrmacos especficos que possam fornecer informao, ao nvel molecular, relativa s alteraes bioqumicas associadas s diferentes patologias.

Unitermos Radiofrmaco Radionucldeo Diagnstico Teraputica

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R. Oliveira, D. Santos, D. Ferreira, P. M. B. Coelho, F. Veiga

INTRODUO
Os radiofrmacos so compostos, sem ao farmacolgica, que tm na sua composio um radionucldeo, e so utilizados em Medicina Nuclear para diagnstico e terapia de vrias doenas (European Pharmacopeia, 2005). As caractersticas fsico-qumicas do radiofrmaco determinam a sua farmacocintica, isto , a sua fixao no rgo alvo, metabolizao e eliminao do organismo, enquanto que as caractersticas fsicas do radionucldeo determinam a aplicao do composto em diagnstico ou terapia. Alm das aplicaes em Medicina Nuclear, a radioatividade tem sido aplicada em Medicina sob diferentes formas: Fonte de radiao externa ao organismo, em radiologia e radioterapia convencional; Radioesterilizao de produtos e materiais com utilizao mdica; Doseamento de hormnios. A Medicina Nuclear obtm as imagens atravs da administrao de radiofrmacos e medindo externamente a radiao emitida que atravessa o organismo, ao contrrio das tcnicas radiolgicas convencionais, que medem a absoro da radiao aplicada externamente. A dose de um radiofrmaco necessria a um exame muito mais baixa do que a dose de agentes de contraste utilizada em outras tcnicas de diagnstico, tais como a radiografia e a ressonncia magntica nuclear (RMN). Assim, em Medicina Nuclear no ocorrem efeitos farmacolgicos, sendo uma tcnica no invasiva que permite avaliar a funo e no s a morfologia do rgo. Do ponto de vista do paciente, as tcnicas so simples e apenas requerem administrao endovenosa, oral ou inalatria de um radiofrmaco e as reaes adversas so excepcionais (Dilworth et al., 1998). A radiografia uma tcnica de diagnstico em que se registra a permeabilidade dos tecidos aos raios X. Utilizamse muitas vezes agentes de contraste, que promovem a absoro dos raios X aumentando o contraste das imagens (Clarke et al., 1999; Guo et al., 1999; Elder et al., 1994). A RMN uma tcnica tomogrfica, que utiliza os ncleos dos prtons das molculas de gua existentes nos tecidos como sondas magnticas naturais. Quando aplicado um campo magntico, os ncleos absorvem diferentes radiofreqncias conforme a orientao que assumiram aps aplicao do campo magntico. Esta informao convertida num registro que d a posio espacial dos ncleos, isto , uma imagem. O contraste observado nestas imagens deve-se ao fato de diferentes tecidos terem diferentes quantidades de molculas de gua e ainda pelo fato dos ncleos possurem graus de mobilidade diferentes. Para que a qualidade das imagens de raios X e de RMN ofeream contraste mais elevado, utilizam-se agen-

tes de contraste que so administrados em doses elevadas, o que pode acarretar problemas alrgicos ou de toxicidade. Pelo contrrio, a massa de produto que se introduz no organismo quando se utiliza um radiofrmaco, em Medicina Nuclear, mnima, no se provocando, em geral, qualquer problema de alergia ou toxicidade (Clarke et al., 1999). Apesar das tcnicas de RMN e de raios X apresentarem melhor resoluo, estas tcnicas so menos especficas. As tcnicas de Medicina Nuclear fornecem imagens de menor detalhe anatmico, mas permitem avaliao funcional (Clarke et al., 1999; Dilworth et al., 1998). Todavia, para determinados diagnsticos, estas tcnicas podem considerar-se complementares. Em termos de terapia, a Medicina Nuclear utiliza radiofrmacos, que tm na sua composio um radionucldeo, que emite radiao ionizante. O efeito desta radiao sobre os tecidos ou rgos alvo promove a destruio das clulas tumorais. A captao do radiofrmaco no rgo alvo deve ser seletiva, de modo a minimizar os efeitos secundrios, que so uma das grandes desvantagens da radioterapia externa em que delicado controlar a dose de radiao fornecida, especialmente para tratamento de metstases disseminadas. No caso da radioterapia externa, os tecidos saudveis esto tambm expostos a elevadas doses de radiao, o que pode aumentar a incidncia de leucemias e cancros secundrios (Elder et al., 1994; Volkert et al., 1999).

BREVES NOES DE RADIOATIVIDADE

Um nucldeo uma espcie caracterizada pelo seu nmero atmico (Z) e nmero de massa (A), cuja estabilidade determinada pela relao entre o nmero de prtons e neutrons. Sempre que um ncleo instvel (radionucldeo), transforma-se espontaneamente noutro mais estvel emitindo partculas (, -, +, eltrons Auger) e/ou radiao eletromagntica (raios ou X). Este fenmeno denomina-se radioatividade e a sua unidade de medida designa-se por atividade, que o nmero de desintegraes por segundo (d.p.s., Ci ou Bq). O tempo de meia-vida (t1/2) definido como o tempo necessrio para reduzir metade a atividade inicial de um radionucldeo, sendo independente das condies fisico-qumicas e caracterstico de cada radionucldeo. Apesar das radiaes e terem poder penetrante maior dos que as partculas , so as que originam menores danos biolgicos. Estes danos biolgicos potencializam-se com a ionizao em meios aquosos (como o caso do corpo humano), que pode originar a quebra das molculas de gua e a formao de radicais livres, que podem danificar o material biolgico.

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PRODUO DE RADIONUCLDEOS
Os radionucldeos usados em Medicina Nuclear para diagnstico e terapia so produzidos artificialmente em reatores ou aceleradores de partculas. Podem, ainda, ser acessveis atravs de geradores de radioistopos, que permitem a utilizao de radionucldeos de t1/2 curto, a partir do decaimento de um radionucldeo com t1/2 longo. Estes radionucldeos de t1/2 longo so produzidos em reator ou cclotron (Saha, 1998). Os radionucldeos que decaem por emisso de partculas - so geralmente produzidos em reator (Saha, 1998), por fisso do 235U ou por reaes de captura de neutrons (n, ou n,p) numa amostra alvo apropriada. Os radionucldeos que decaem por captura eletrnica ou emisso de partculas + so produzidos em cclotrons (Saha, 1998). Nestas reaes, partculas de elevada energia interagem com ncleos estveis de alvos apropriados, originando produtos deficientes em prtons. Neste processo, as partculas que interagem com as amostras alvo podem ser prtons, duterons, partculas ou 3He. A Tabela I resume os mtodos de produo dos radionucldeos mais utilizados (Saha, 1998; Vallabhajosula, 2001). Os geradores permitem obter um radionucldeo de t1/2 curto a partir de um radionucldeo de t1/2 longo. As propriedades qumicas dos dois radionucldeos tm que ser distintas para que sejam facilmente separados (Saha, 1998). Os geradores so constitudos por uma coluna de alumina, ou por uma resina de troca inica, na qual se fixa o radionucldeo pai de tempo de meia-vida longo. Por decaimento deste ltimo, forma-se o radionucldeo filho, que separado por eluio, com um eluente adequado. O eludo pode ser utilizado diretamente em aplicaes clnicas, constituindo, neste caso, a substncia radiofarmacutica, ou pode servir para preparar radiofrmacos mais complexos. O eludo deve ser obtido na forma estril e isenta de pirognios. A utilizao do gerador deve ser feita de forma a nunca se perder a esterilidade e a apirogenicidade. Na Figura 1 apresenta-se esquematicamente o gerador 99Mo/99mTc. No caso do gerador 99 Mo/ 99mTc, a atividade do radionucldeo filho (99mTc) vai aumentando medida que o radionucldeo pai (99Mo) vai decaindo. O 99Mo, na forma qumica de MoO42-, encontra-se adsorvido numa coluna de alumina e por eluio com soro fisiolgico apenas eludo o 99mTcO4-, recolhido sob vcuo, enquanto o molibdato fica retido na coluna (Figura 1). Um gerador ideal dever ter uma proteo de chumbo para minimizar a exposio radiao do experimentador, dever ser simples, rpido de utilizar e originar

TABELA I Mtodos de produo e/ou obteno de radionucldeos Fonte Reator Radionucldeo

131

Reao nuclear U(n,f)131I Te(n,)131Te b- 131I 31 P(n,)32P / 32S(n.p)32P 67 Zn(n,p)67Cu 176 Lu(n,)177Lu 88 Sr(n,)89Sr 185 Re(n,)186Re 152 Sm(n,)153Sm 235 U(n,f)99Mo / 98 Mo(n,)99Mo
235 130

P Cu 177 Lu 89 Sr 186 Re 153 Sm 99 Mo

32 67

Acelerador/ cclotron

I Ga 111 In 201 Tl 11 C 13 N 15 O 18 F 124 I 211 At 64 Cu

123 67

Sb(,2n)123I Zn(p,2n)67Ga 111 Cd(p,n)111In 203 Tl(p,3n)201Pb201Tl 14 N(p,)11C 16 O(p,)13N / 13C(p,n)13N 14 N(d,n)15 / 15N(p,n)15O 18 O(p,n)18F 124 Te(d,2n)124I 207 Bi(,2n)211At 64 Ni(p,n)64Cu
121 68

Gerador

Tc Ga 90 Y 188 Re 212 Bi
99m 68 213

Bi

Mo- 99mTc Ge CE 68Ga 235 U(n,f)90Sr- 90Y 187 W(n,)188W- 188Re 228 Th ... 224Ra 212 Pb- 212Bi 229 Th ... 225 Ac 221Fr 217 At 213Bi
99 68

NOTA: TI transio isomrica; CE captura eletrnica; f fisso; d duteron; n neutron; p prton. eludos isentos do radionucldeo pai, do material que constitui a coluna, assim como isento de outros possveis radionucldeos contaminantes. As caractersticas dos sistemas de geradores com importncia em Medicina Nuclear esto resumidas na Tabela II (Saha, 1998).

RADIONUCLDEOS PARA DIAGNSTICO OU TERAPIA

Quando um radiofrmaco administrado a um paciente sofre, de modo geral, processos de distribuio,

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R. Oliveira, D. Santos, D. Ferreira, P. M. B. Coelho, F. Veiga

TABELA II Geradores utilizados em Medicina Nuclear Nucldeo t1/2 nucldeo pai pai Mo Sn 87 Y 68 Ge 62 Zn 81 Rb 82 Sr
99 113

Reao nuclear Fisso 98Mo(n,g) 112 Sn(n,g) 88 Sr(p,2n) 69 Ga(p,2n) 63 Cu(p,2n) 79 Br(a,2n) 85 Rb(p,4n)

Nucldeo t1/2 nucldeo filho filho Tc In 87m Sr 68 Ga 62 Cu 81m Kr 82 Rb

99m

Tipo de Energia decaimento (keV) do nucldeo filho TI TI TI b+ b+ TI b+ 140 392 388 511 511 190 511

Eluente

66 h 115 d 80 h 271 d 9,3 h 4,6 h 25,5 d

113m

6h 99,5 min 2,8 h 68 min 9,7 min 13 s 75 s

NaCl 0,9% HCl 0,05 N NaHCO3 0,15 M EDTA 0,005 M HCl 2 N gua ou ar NaCl 0,9%

metabolizao e excreo como qualquer outro frmaco. A excreo do radiofrmaco faz-se por meio dos mecanismos existentes (excreo renal, biliar, ou outro) e segue uma lei exponencial semelhante ao decaimento do radionucldeo. O tempo necessrio para que a quantidade de radiofrmaco existente no organismo se reduza metade chama-se tempo de meia-vida biolgica. Num sistema biolgico, o desaparecimento de um radiofrmaco deve-se ao decaimento fsico do radionucldeo e eliminao biolgica do radiofrmaco. A combinao destes dois parmetros designada por tempo de meia-vida efetiva. Pretende-se um tempo de meia-vida efetiva suficientemente curto para minimizar a exposio do paciente radiao, mas suficientemente longo para permitir adquirir e processar as imagens. Os radiofrmacos que se destinam ao diagnstico clnico tm na sua composio um radionucldeo emissor . Nesta situao desejvel que o radionucldeo incorporado no radiofrmaco no emita partculas ou , uma vez que estas apenas serviriam para aumentar a dose de radiao absorvida pelo paciente.

O radiofrmaco deve ser fixado seletivamente pelo rgo ou sistema que se deseja analisar sendo tambm desejvel localizao rpida no rgo alvo, metabolizao e excreo eficientes, de modo a aumentar o contraste da imagem e reduzir a dose de radiao absorvida pelo paciente. Um radiofrmaco deve ser de fcil produo, baixo custo e facilmente acessvel aos Centros de Medicina Nuclear. A distncia geogrfica entre o utilizador e o fornecedor limita tambm a utilizao dos radiofrmacos contendo radionucldeos com tempo de meia-vida curto e que no se encontrem disponveis comercialmente na forma de geradores de radionucldeos.

RADIOFRMACOS PARA DIAGNSTICO

A escolha de um radionucldeo para o desenvolvimento de um radiofrmaco para aplicao em diagnstico ou terapia em Medicina Nuclear depende principalmente das suas caractersticas fsicas, nomeadamente o tipo de emisso nuclear, tempo de meia-vida e energia das partculas e/ou radiao eletromagntica emitida. A energia do fton emitido pelo radionucldeo que entra na composio do radiofrmaco para diagnstico deve situar-se entre os 80-300 keV (Saha, 1998). Isto porque os raios com energia inferior a 80 keV so absorvidos pelos tecidos e no so detectados exteriormente. Por outro lado, quando a sua energia superior a 300 keV a eficincia dos detetores atualmente existentes baixa e da resultam imagens de m qualidade. Em qualquer dos casos, o t1/2 deve ser suficiente para preparar o radiofrmaco, administrar ao paciente e realizar a imagem. Na Tabela III esto resumidas as caractersticas fsicas de radionucldeos usados em diagnstico (Saha, 1998; Anderson et al., 1999).

FIGURA 1 Gerador de 99Mo/99mTc.

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TABELA III Radionucldeos para diagnstico Radionucldeo Tc I 123 I 67 Ga 111 In 201 Tl 11 C 13 N 15 O 18 F 124 I 64 Cu
99m 131

Tempo de meia-vida 6h 193 h 13 h 78 h 67 h 73 h 20,4 min 10 min 2,07 min 110 min 4,2 dias 13 h

Modo de decaimento TI -, g CE CE CE CE + + + + + +

Energia raios (keV) 140 364 159 93, 185, 300, 394 171, 245 135, 167 511 511 511 511 511 511

Abundncia da emisso (%) 89 81 83 37, 20, 17, 5 90, 94 3, 20 99,8 100 99,9 96,9 25 38

NOTA: TI transio isomrica; CE captura eletrnica. Os radiofrmacos utilizados para diagnstico esto classificados em radiofrmacos de perfuso (ou 1 gerao) e radiofrmacos especficos (ou 2 gerao) (Dilworth et al., 1998). Os radiofrmacos de perfuso so transportados no sangue e atingem o rgo alvo na proporo do fluxo sanguneo. No tm locais especficos de ligao e pensa-se que so distribudos de acordo com tamanho e carga do composto. Os radiofrmacos especficos so direcionados por molculas biologicamente ativas, como, por exemplo, anticorpos e peptdeos, que se ligam a receptores celulares ou so transportados para o interior de determinadas clulas. A capacidade da biomolcula reconhecer os receptores vai determinar a fixao do radiofrmaco no tecido pretendido e no dever ser alterada com a incorporao do radionucldeo (Jurisson et al., 1993; Fichna et al., 2003). A maior parte dos radiofrmacos em uso clnico corresponde a radiofrmacos de perfuso, mas atualmente so os radiofrmacos especficos que detm a ateno da investigao na rea da qumica radiofarmacutica. Dos radiofrmacos utilizados para diagnstico, os que contm na sua composio 99mTc representam cerca de 90% da totalidade. Este fato deve-se s caractersticas fsicas do 99mTc: t1/2 de 6 h, emisso com energia adequada ao detetor (140 keV) e disponvel em gerador de baixo custo (Dilworth et al., 1998; Jurisson et al., 1993). O tempo de meia-vida de 99mTc suficientemente longo para a preparao dos radiofrmacos, administrao e aquisio das imagens e suficientemente curto para minimizar a dose de radiao para o paciente. Na forma de pertecnetato, tal como obtido do gerador, o 99mTc quimicamente estvel. Contudo, como o 99mTc um metal de transio (pertence ao grupo 7 da Tabela peridica) pode existir em 9 estados de oxidao (-1 a +7), o que lhe d a possibilidade de formar complexos de coordenao com numerosos agentes quelantes. A coordenao de agentes quelantes ao 99mTc feita quando o metal se encontra em estados de oxidao inferiores ao VII. A reduo do metal, do estado de oxidao VII para outros estados de oxidao, realizada normalmente com cloreto estanoso (Jurisson et al., 1993; Rakias et al., 1996). Os radiofrmacos especficos so classificados de acordo com o receptor especfico ou o alvo especfico. Os radiofrmacos desenvolvidos para se ligarem a receptores tm como objetivo detectar alteraes na concentrao dos mesmos em tecidos biolgicos, especificamente em tecidos tumorais para os quais a expresso dos receptores se encontra alterada significativamente pela diferenciao celular. So vrios os fatores que influenciam na interao dos radiofrmacos com os receptores (Vallabhajosula, 2001): Depurao plasmtica: os compostos para ligao aos receptores (peptdeos, esterides, neurotransmissores) so de pequeno tamanho e eliminados rapidamente da corrente sangunea; Atividade especfica: necessria elevada atividade especfica, uma vez que os receptores apresentam baixa concentrao, de modo a evitar a sua saturao com os ligantes frios; Afinidade e Especificidade: o radiofrmaco deve ter elevada afinidade para determinado receptor e muito pouca afinidade para os restantes. Este fato muito importante, pois as concentraes de radiofrmaco e receptores so baixas, devendo haver ligao suficientemente forte para a realizao da aplicao clnica;

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R. Oliveira, D. Santos, D. Ferreira, P. M. B. Coelho, F. Veiga

TABELA IV Radiofrmacos de perfuso para diagnstico clnico RADIOFRMACO Tc-Pertecnetato de sdio 131 I-iodeto de sdio 123 I-iodeto de sdio
99m

APLICAES 1. Agentes da tiride Carcinoma da tiride e metstases e hipertiroidismo

Tc-HMPAO (Ceretec) 99m Tc-ECD (Neurolite) 111 In-DTPA

99m

2. Agentes cerebrais Avaliao da funo cerebral Sequelas de trombose Estudo do lquido cefalorraquidiano 3. Agentes cardacos Avaliao e localizao da isquemia e necrose tecidual no enfarte do miocrdio

Tc-Sestamibe (Cardiolite) Tc-Tetrofosmina (Myoview) 99m Tc-Q12 (TechneCard) 99m Tc-PYP (TechneScan PYP) 201 Tl-cloreto de tlio
99m 99m 67

Ga-citrato de glio F-FDG

18

Tc-lidofenina (TechneScan) Tc-mebrofenina (Choletec) 99m Tc-desofenina (Hepatolite) 99m Tc-enxofre coloidal (TechneColl)
99m 99m

Estudo de perfuso do miocrdio 4. Agentes tumorais Tumores primrios como doena de Hodgkin, linfomas, tumor dos pulmes e melanoma. Localizao de doena inflamatria aguda e infeces Tumores da cabea e pescoo, tumor dos pulmes, linfoma, estudo do metabolismo do crebro e corao 5. Agentes hepatobiliares Avaliao da funo heptica, dutos e vescula biliar Avaliao da funo hepatobiliar 6. Agentes renais Morfologia renal Morfologia e funo renal

Tc-glico-heptonato (Glucoscan, TechneScan Glucoheptonate) 99m Tc-DMSA 99m Tc-MAG3 99m Tc-DTPA
99m

Morfologia renal, avaliao do fluxo renal e taxa de filtrao glomerular. Deteco de leses cerebrais vasculares e neoplsicas 7. Agentes sseos 99m Tc-MDP (TechneScan MDP, Osteolite) Deteco de zonas com osteognese alterada e metstases de tumor pulmonar, mama e prstata 99m Tc-HDP (OsteoScan HDP ) 8. Agentes pulmonares 99m Tc-MAA (Pulmolite , TechneScan Avaliao da circulao pulmonar. Avaliao do sistema circulatrio MAA, Macrotec) 9. Agentes hematolgicos 99m Tc-RBC Avaliao do pool sanguneo, estudo do funcionamento ventricular, deteco de hemorragias, estudo do bao 99m Tc-leuccitos Localizao de infeco e inflamao 99m Tc-plaquetas Deteco de trombose venosa

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TABELA V Radiofrmacos especficos para diagnstico clnico RADIOFRMACO

111

APLICAES

1. Receptores da somatostatina In-pentetreotida (OctreoScan ) Tumores neuroendcrinos e metstases, como gastrinoma, neuroblastoma, adenoma da pituitria, carcinoma medular da tiride 99m Tc-P829 (NeoTec) Tumor do pulmo 2. Receptores do SNC 99m Tc-TRODAT-1 Doena de Parkinson e esquizofrenia 3. Receptores das LDL 131 I-NP-59 Estudo das doenas das glndulas adrenais como adenoma adrenal e doena de Cushing 4. Receptores adrenrgicos pr-sinpticos 131 I ou 123I -MIBG Tumores neuroendcrinos, feocromocitoma e neuroblastoma 5. Agentes tromboemblicos 99m Tc-P280 (AcuTec) Deteco de trombos arteriais e venosos 6. Anticorpos monoclonais 99m Tc-arcitumomabe (CEA-Scan) Carcinoma do clon e reto e metstases 99m Tc-nofetumomabe (Verluma) Tumor de pequenas clulas pulmonares 111 In-satumomabe pendetida (OncoScint CR/OV) Tumor coloretal e dos ovrios 111 In-capromabe pendetida (ProstaScint ) Tumor primrio da prstata, metstases e hipertrofia da prstata 111 In-imciromabe pendetida (MyoScint) Deteco de reas necrosadas no enfarte do miocrdio Estabilidade in vivo para que o radiofrmaco alcance intacto o local alvo; Fluxo sanguneo: a captao do radiofrmaco depende do fluxo sanguneo, perfuso tecidual, permeabilidade capilar e capacidade de difuso. A Tabela IV apresenta radiofrmacos de perfuso usados em diagnstico e as suas aplicaes (Jurisson et al., 1993; Rakias et al., 1996; Dilworth et al., 1998; Saha, 1998; Anderson et al., 1999). A Tabela V apresenta radiofrmacos especficos usados em diagnstico e as suas aplicaes (Dilworth et al., 1998; Liu et al., 1999; Jurisson et al., 1999; Vallabhajosula, 2001; Johannsen, 2001; Fichna et al., 2003). em nada para a eficcia da terapia e, pelo contrrio, vai aumentar a dose de radiao para os tecidos saudveis. Mas, sempre que a energia dos raios adequada para a aquisio de imagens, pode-se constituir em vantagem, pois permite visualizar a distribuio in vivo do radiofrmaco que est sendo utilizado na terapia (Volkert et al., 1999; Heeg et al., 1999). O tempo de meia-vida um parmetro essencial na escolha de radionucldeos para terapia, devendo adequarse farmacocintica do radiofrmaco e ao tipo de tumor (Jurisson et al., 1993). Radionucldeos emissores de partculas
-

RADIOFRMACOS PARA TERAPIA

Os radionucldeos que emitem partculas ionizantes (partculas , , ou eltrons Auger) so indicados para tratamento de tumores. O tipo de partcula a utilizar depende do tamanho do tumor, da distribuio intratumoral e farmacocintica do radiofrmaco. Como j foi referido, a emisso de raios pode acompanhar a emisso de partculas, mas no contribui

So os radionucldeos mais utilizados em terapia. As partculas - permitem uma dose de radiao uniforme apesar da sua deposio nos tecidos alvo (tumores) ser heterognea. Radionucldeos emissores de partculas Estes radionucldeos so os escolhidos quando se pretende que a radiao tenha um pequeno alcance.

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R. Oliveira, D. Santos, D. Ferreira, P. M. B. Coelho, F. Veiga

Apesar de existirem mais de 100 radionucldeos emissores , a maioria apresenta tempos de meia-vida demasiado longos, incompatveis com as aplicaes in vivo sendo tambm de difcil produo. Como resultado, so apenas trs os radionucldeos emissores a cuja aplicao teraputica est em estudo. Radionucldeos emissores de eltrons Auger Os eltrons Auger apresentam capacidade ionizante baixa, quando situados no citoplasma das clulas, mas elevada, quando incorporados em compostos que interagem diretamente com o DNA. Ainda no existem radiofrmacos comercializados emissores de eltrons Auger , mas a concepo de radiofrmacos baseados nos eltrons Auger constitui-se em rea ativa de investigao. Ser necessrio conceber um radiofrmaco especfico internalizado pelas clulas e que atinja o ncleo das mesmas. A Tabela VI apresenta os principais radionucldeos com potencial teraputico, alguns em utilizao e outros em estudo (Volkert et al., 1999; Vallabhajosula, 2001). Na Tabela VII esto apresentados os radiofrmacos para terapia e as suas indicaes teraputicas (Saha, 1998; Volkert et al., 1999; Heeg et al., 1999; Vallabhajosula, 2001).

SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) e a de PET (Positron Emission Tomography). No primeiro caso, os radiofrmacos utilizados tm na sua composio radionucldeos emissores de radiao e na segunda tcnica utilizam-se radiofrmacos que tm na sua composio emissores de psitrons ( +) (Saha, 1998).

SPECT
As imagens de SPECT so obtidas utilizando-se cmaras-gama, associadas a computadores que fazem a aquisio e o tratamento de dados, bem como a um sistema que permite visualizar e registrar as imagens. Sucintamente, a cmara-gama constituda essencialmente por (Saha, 1998): Detetor: constitudo por um ou mais cristais de iodeto de sdio. Da interao da radiao com estes detetores resulta um sinal luminoso. Colimador de chumbo: seleciona a radiao. As cmaras-gama utilizam diferentes tipos de colimadores, concebidos de forma a serem utilizados para uma determinada faixa de energia com resoluo e sensibilidade bem determinadas. Limita o campo da radiao, limitando, portanto, a radiao que chega ao detetor. A seleo do colimador depende do tipo de estudo clnico e amplifica o sinal enviado dos tubos fotomultiplicadores. Esta tcnica produz uma imagem tomogrfica, que mostra a distribuio da radiao no corpo do paciente,

MTODOS DE OBTENO DE IMAGEM

Existem essencialmente duas tcnicas que permitem a obteno de imagens em Medicina Nuclear: a tcnica de TABELA VI Radionucldeos para terapia Radionucldeo I P 67 Cu
131 32 177

Tempo de meia-vida (dias) 8,0 14,3 2,6 6,7

Modo de decaimento CE

Energia mxima (MeV) 0,81 1,71 0,57 0,5 1,46 1,07 0,8 2,27 2,11 0,13 8,0 6,0 6,0 0,4 keV (e- Auger)

Lu

Sr 50,5 Re 3,8 153 Sm 1,9 90 Y 2,7 188 Re 0,71 117m Sn 13,6 213 Bi 0,76 h 212 Bi 1h 211 At 0,30 125 I 60,3 Nota: CE captura eletrnica
89 186

Energia raios (MeV) 0,364 (81%) _ 0,185 (48%) 0,092 (23%) 0,113 (6,4%) 0,208 (11%) _ 0,137 (9%) 0,103 (29%) _ 0,155 (15%) 0,158 (87%) 0,440 (17%) 0,727 (7%) 0,670 (0,3%) 25-35 keV

Alcance mximo nos tecidos (mm) 2,4 8,7 _ _ 8,0 5,0 3,0 12,0 10,8 0,3 0,1 70,0 mm 65,0 mm 10,0 nm

Preparaes radiofarmacuticas e suas aplicaes

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TABELA VII Radiofrmacos para terapia RADIOFRMACO 1. Agentes da tiride

131

APLICAES Tratamento do hipertiroidismo e carcinoma papilar e folicular da tiride 2. Agentes tumorais de cavidades Tratamento de metstases intraperitoneais, como tumor dos ovrios, renal, gastrointestinal 3. Agentes tumorais sseos Tratamento paliativo da dor nas metstases sseas

I-iodeto de sdio

32

P-fosfato de cromo coloidal

P-ortofosfato de sdio Sr-cloreto (Metastron) 153 Sm-EDTMP (Quadramet) 186 Re-HEDP a) 117m Sn-DTPA a)
32 89 131

I-MIBG

4. Agentes neurotumorais Tratamento de tumores neuroendcrinos como o neuroblastoma ou feocromocitoma

Y-DOTA-Tyr3-octreotideo a) 90 Y-DOTA-lanreotideo a)
90

5. Radioimunoterapia I-anticorpo anti-B1 (BEXAR ) Tratamento do linfoma no-Hodgkin 90 Y-MX-DTPA-anticorpo anti-B1 (IDEC-Y2B8) a) Tratamento do linfoma no-Hodgkin
131 a) a)

ainda em ensaios clnicos

medida que o detetor vai rodando at 180 ou 360 sua volta. possvel a obteno de imagens nos diversos planos anatmicos (Elder et al., 1994; Saha, 1998).

PREPARAO DE RADIOFRMACOS
Existem alguns fatores muito importantes a serem considerados na preparao de um radiofrmaco (Saha, 1998): Eficincia do processo de marcao: desejvel um elevado rendimento de marcao, embora nem sempre seja fcil de se obter. Estabilidade qumica do composto: diz respeito ligao qumica entre o radionucldeo e o composto que a ele se coordena ou no qual ele est incorporado. Condies fsico-qumicas da marcao: podem alterar a estrutura ou propriedades biolgicas do composto, como por exemplo desnaturao de protenas por calor excessivo ou valores de pH extremos. Condies de armazenamento: a temperatura e luz podem levar degradao do composto radioativo, por isso, as condies de armazenamento devero ser controladas. Radilise: muitos compostos marcados decompem-se por ao da radiao emitida pelo prprio radionucldeo e este efeito aumenta quanto maior for a atividade especfica do composto. A radilise pode provocar a quebra da ligao qumica entre o

PET
Esta tcnica utiliza radionucldeos emissores de psitrons (partculas +): 11C, 13N, 15O, 18F, 124I, 64Cu ou 68 Ga, entre outros (Saha, 1998). Os psitrons reagem instantaneamente com eltrons, emitindo dois ftons com energia de 511 keV cada um, na mesma direo, mas com sentidos opostos, que so recolhidos externamente num detetor circular, originando imagens tridimensionais. A deteco simultnea dos raios que tm sentidos opostos evita a presena de um colimador para limitar o campo de deteco. O sistema PET usa detetores mltiplos distribudos em crculo, cada um ligado ao que se encontra na posio oposta (Saha, 1998). A imagem cintilogrfica obtida permite conhecer a distribuio do radiofrmaco no organismo e quantificar a sua fixao em vrios rgos ou tecidos, permitindo o diagnstico clnico.

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radionucldeo e a molcula, ou pode interagir com o solvente formando radicais livres, que tambm podem ter efeito nocivo para o composto radioativo, promovendo o aparecimento de impurezas radioqumicas. Prazo de validade: tempo durante o qual o radiofrmaco pode ser usado com segurana para o fim a que se destina. A perda de eficcia depende do tempo de semi-desintegrao do radionucldeo, do tipo de solvente, dos excipientes, do tipo de radiao emitida e da natureza da ligao qumica entre o radionucldeo e o composto ao qual ele se liga. Preparaes radiofarmacuticas As preparaes radiofarmacuticas so empregadas na prtica de Medicina Nuclear em exames de diagnstico e em teraputica. Devem, por isso, reunir srie de caractersticas para assegurar que as doses de radiao que o paciente recebe sejam as mnimas possveis e o resultado obtido seja o esperado (Rakias et al., 1996). Preparaes radiofarmacuticas prontas para uso So radiofrmacos que incorporam na sua estrutura um radionucldeo com meia-vida suficientemente longa para permitir a sua produo industrial e distribuio, desde o laboratrio produtor at ao local de aplicao. So fornecidos na sua forma final, prontos a usar ou exigindo apenas operaes simples de diluio ou reconstituio, para preparao de doses individuais de acordo com uma prescrio concreta. As operaes de reconstituio, diluio e fracionamento devem realizar-se em condies higinicas. As doses preparadas devem ser etiquetadas, indicando a identificao do radiofrmaco, atividade, prazo de validade e precaues. Preparaes radiofarmacuticas preparadas a partir de produtos semi-manufaturados (kits frios) A maior parte dos radiofrmacos so preparados a partir de produtos semi-manufaturados, pois os radionucldeos que entram na sua constituio apresentam tempo de meia-vida curto, o que requer normalmente a preparao do radiofrmaco imediatamente antes da sua administrao. Um kit frio corresponde a formulao contendo o composto a marcar, assim como outros reagentes necessrios reao e tambm outros excipientes, na forma de liofilizado e em atmosfera inerte de nitrognio.

Normalmente, a preparao de radiofrmacos faz-se por adio de um radionucldeo, que obtido a partir de um gerador, originando rapidamente um radiofrmaco pronto a ser usado. A preparao de cada radiofrmaco deve realizarse seguindo criteriosamente as instrues fornecidas pelo produtor: atividade a utilizar, condies de marcao, precaues especiais. Deve, ainda, proceder-se determinao da pureza radioqumica aps a preparao do radiofrmaco. Preparaes radiofarmacuticas de Rakias et al., 1996):
99m

Tc (Saha, 1998;

Os radiofrmacos de tecncio so preparados pela adio de pertecnetato de sdio a um kit liofilizado, que contm os componentes necessrios para preparar o composto radioativo : composto qumico a se ligado ao radionucldeo (responsvel pela biodistribuio do radiofrmaco aps a sua administrao); o agente redutor para reduzir o pertecnetato (SnCl2); aditivos e agentes conservantes (agentes antimicrobianos, antioxidantes, estabilizantes, entre outros). A mistura dos diferentes componentes fornecida num recipiente adequado, na forma de liofilizado e em atmosfera de nitrognio, para sua correta conservao. Tal como estabelece a monografia geral de preparaes radiofarmacuticas da Farmacopia Europia (2005), aps a marcao necessrio etiquetar a preparao, especificando as seguintes informaes: identificao do radiofrmaco; nome do preparador; atividade total; concentrao radioativa; hora de preparao; prazo de validade; indicaes especiais, se houver. A preparao radiofarmacutica conservar-se-, aps a marcao nas condies necessrias, segundo cada caso, durante o prazo de validade da mesma. Este prazo de validade varivel, indo desde os 30 minutos at as 6 h de validade, que normalmente se aceitam para os radiofrmacos de tecncio. Durante este perodo podem se retirar doses sucessivas dos frascos, cada uma delas adequada para a administrao. Aps a marcao e antes da administrao do radiofrmaco de tecncio, necessrio realizar os testes adequados de controle de qualidade para comprovar os requisitos impostos para sua administrao.

Preparaes radiofarmacuticas e suas aplicaes

161

Preparaes radiofarmacuticas autlogas (Rakias et al., 1996; Balaban et al., 1986): So radiofrmacos resultantes da marcao com radionucldeos de amostras do paciente (geralmente clulas sanguneas), que so depois readministradas. A preparao de radiofrmacos a partir de elementos celulares sanguneos implica o manuseio de amostras de sangue do paciente, requerendo, normalmente, manipulao muito maior do que a preparao de outros radiofrmacos sendo um processo aberto. Por este motivo necessrio extremar as medidas sanitrias quando se procede sua preparao. A preparao de radiofrmacos autlogos, pelo tipo de manipulao que requer e pelo carter absolutamente individual da preparao, deve se considerar como a preparao de uma frmula magistral injetvel, devendo cumprir os requisitos exigidos a estas preparaes pela legislao. Na preparao de radiofrmacos baseados em clulas sanguneas podem-se utilizar eritrcitos, plaquetas, leuccitos, marcados com diferentes radionucldeos em funo da finalidade. A marcao de clulas sanguneas pode ser efetuada in vitro ou in vivo, sendo a marcao in vitro a que produz melhores imagens cintilogrficas. Controle de qualidade de preparaes radiofarmacuticas O controle de qualidade um dos pontos essenciais nas Normas de Boas Prticas Radiofarmacuticas (BPR). Engloba srie de medidas e processos para assegurar a qualidade do produto final, antes da sua administrao. Dada a sua importncia, a garantia de qualidade inclui, entre outras, a validao de tcnicas, a calibrao de aparelhos e equipamento utilizados no processo de produo (Rakias et al., 1996). As preparaes radiofarmacuticas podem ser de vrios tipos e para cada tipo existir um processo de controle de qualidade, em funo da sua prpria natureza. A principal diferena entre medicamentos no radioativos e preparaes radiofarmacuticas reside no prazo de validade que muitas vezes de horas ou alguns dias para estes ltimos. Devido ao curto tempo de meia-vida dos radionucldeos, muitos radiofrmacos tm que ser produzidos, controlados e administrados num curto espao de tempo, muitas vezes no mesmo dia. O cumprimento das boas prticas de produo essencial uma vez que, por vezes, o radiofrmaco administrado sem os resultados dos testes de esterilidade e apirogenicidade (Rakias et al., 1996). Devido introduo dos kits liofilizados, ao curto tempo de meia-vida de alguns radionucldeos utilizados, ao uso de geradores e radionucldeos produzidos em

cclotron, tornou-se necessria a produo dos radiofrmacos no local onde vo ser administrados. H diferentes aspectos a serem controlados nos radiofrmacos (Balaban et al., 1986; Rakias et al., 1996; Saha, 1998): Ensaios comuns a todos os medicamentos Galnicos ensaios da forma farmacutica Fsico-qumicos caractersticas fsicas pH e fora inica isotonicidade para injetveis pureza qumica Controle biolgico esterilidade apirogenicidade Ensaios especficos dos radiofrmacos Controle de parmetros especficos relacionados natureza radioativa do radiofrmaco: atividade total (quantidade de istopo radioativo existente no radiofrmaco; exprime-se em Bq) atividade especfica (atividade por unidade de massa do composto marcado, ou dos istopos presentes; exprime-se em Bq/mg) concentrao radioativa (atividade por unidade de volume; exprime-se em Bq/mL) pureza radionucldica (porcentagem de atividade do radionucldeo considerado relativamente atividade total, que pode ser devida contaminao por outros radionucldeos) pureza radioqumica (expressa pela percentagem de atividade de um dado radionucldeo na forma qumica que se pretende, relativamente atividade total) Controle fsico-qumico Caractersticas fsicas Incluem a observao da cor da preparao e a avaliao da presena de partculas estranhas. Sempre que as preparaes so de natureza coloidal ou agregados, tais como 99mTc-enxofre coloidal e 99mTc-MAA, particularmente importante a avaliao do tamanho e nmero das partculas presentes na preparao. O tamanho das part-

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culas um fator determinante da biodistribuio do radiofrmaco (Saha, 1998). pH e fora inica O pH muito importante para a estabilidade da preparao e dever estar prximo de 7,4 (pH sanguneo). Contudo, o sangue apresenta alguma capacidade tamponante podendo alargar-se a faixa de pH, se necessrio. O pH da preparao normalmente medido com papel indicador, o que evita a exposio do experimentador radiao e a contaminao do material de medida. Uma vez que a maioria dos radiofrmacos se apresenta na forma de injetveis, necessria a avaliao da fora inica, isotonicidade e osmolalidade (Saha, 1998). Pureza qumica A pureza qumica a frao de material na forma qumica desejada, esteja ou no marcada. As impurezas qumicas tm origem na degradao do produto ou adio inadvertida antes, durante ou aps a marcao, como por exemplo a presena de alumnio no eludo do gerador de 99mTc. Controle radioqumico Pureza radionucldica A presena de eventuais impurezas radionucldicas est relacionada com o modo de produo do radionucldeo ou com uma preparao inadequada dos geradores. A presena de 99Mo no eludo de 99mTc um exemplo de impureza radionucldica. Estas impurezas radionucldicas aumentam a dose de radiao para o paciente e podem interferir na qualidade das imagens. Podem ser removidas por mtodos qumicos. A pureza radionucldica pode ser determinada pela determinao da energia e tipo de radiaes emitidas pelo radiofrmaco. Esta avaliao faz-se por espectrometria . Este mtodo no permite identificar os emissores , que podem ser determinados por espectrometria ou cintilao lquida (Farmacopia Portuguesa, 1997; Saha, 1998). Pureza radioqumica As impurezas radioqumicas tm origem na decomposio do radiofrmacos, devido ao do solvente, temperatura, pH, luz, presena de agentes oxidantes ou redutores, radilise. No caso dos radiofrmacos de 99mTc, as impurezas radioqumicas mais comuns so 99mTcO4- ou formas hidrolisadas de 99mTc. Estas impurezas podem au-

mentar a dose de radiao e interferir nas imagens de diagnstico. A presena de impurezas radioqumicas nas preparaes radiofarmacuticas diminui a qualidade da imagem e aumenta a dose de radiao para o paciente. As impurezas radioqumicas so determinadas por mtodos analticos, tais como cromatografia em papel, camada delgada, gel, troca inica, electroforese ou extrao com solventes e CLAE (Cromatografia Lquida de Alta Eficincia) (Farmacopia Europia, 2005; Saha, 1998). A Farmacopia Europia estipula que mais de 95% da atividade dever corresponder forma qumica desejada. Concentrao radioativa Este parmetro determina-se com o auxlio de um medidor de atividade, devidamente calibrado, e conhecendo-se o volume total da amostra (Saha, 1998). Controle biolgico Esterilidade A esterilidade indica a ausncia de microorganismos viveis na preparao. Todas as preparaes injetveis devem ser esterilizadas por mtodos adequados, que dependem da natureza do produto, do solvente e excipientes. Os mtodos de esterilizao mais usados so a esterilizao por calor mido, que deve ser aplicado apenas a compostos termoestveis, e a esterilizao por membrana filtrante que mais adequado a preparaes radiofarmacuticas, uma vez que os volumes manuseados so pequenos, o mtodo rpido (e por vezes a meia-vida do produto muito curta) e aplicvel a produtos termolbeis (Rakias et al., 1996). O ensaio de esterilidade realizado por incubao de amostras de produto em meios de cultura, deve estar de acordo com a Farmacopia Europia (2005). Apirogenicidade tambm um requisito dos injetveis que sejam livres de pirognios (Saha, 1998; Rakias et al ., 1996; Balaban et al., 1986). Os pirognios so produtos do metabolismo das bactrias (endotoxinas), com tamanho entre 0,05 e 1 mm, solveis, termoestveis e so capazes de induzir hipertermia. A esterilidade de uma soluo no garante apirogenicidade, assim como a esterilizao no destri os pirognios presentes, por isso, para se preparar um radiofrmaco sem pirognios dever utilizar-se o mtodo assptico.

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O ensaio de pirognios consiste em medir a elevao da temperatura provocada no coelho pela injeo intravenosa de uma soluo estril da preparao a examinar e dever ser realizado de acordo com a Farmacopia Europia (2005). Contudo, tambm utilizado outro teste, que avalia mais rapidamente a pirogenicidade das preparaes, o teste L.A.L. (Limulus amoebocytes lysate). Este teste consiste em medir o nvel de endotoxinas presentes na preparao utilizando um lisado de amebcitos do Limulus polyphemus. As endotoxinas, quando entram em contacto com o lisado, provocam turvao, precipitao ou gelificao da soluo em aproximadamente uma hora. O teste L.A.L. proposto pela Farmacopia Europia (2005), que indica os valores limite na monografia de cada radiofrmaco. A maioria dos pases adota as diretrizes de produo dos produtos farmacuticos, que contm suplementos relativos aos radiofrmacos com indicaes de proteo contra radiao e permisso para liberao dos produtos antes de todos os testes realizados (Rakias et al., 1996).

DESENVOLVIMENTO DE NOVOS RADIOFRMACOS

Os radiofrmacos comerciais correspondem aos requisitos necessrios para o seu uso, mas o que se pretende atualmente so radiofrmacos especficos que permitam o diagnstico precoce de vrias patologias ou a terapia extremamente seletiva do rgo alvo. Existe tambm o problema dos radionucldeos de tempo de meia-vida curto (PET), que no esto disponveis a qualquer servio de Medicina Nuclear, sendo tambm uma vantagem a sua substituio por radionucldeos adequados a SPECT. Alguns dos fatores que influenciam a concepo de novos radiofrmacos so (Saha, 1998): Compatibilidade entre o radionucldeo e a molcula que a este se pretende ligar, avaliada atravs do conhecimento das propriedades qumicas dos dois componentes; Estequiometria, que indica a quantidade a adicionar de cada componente, e muito importante, principalmente quando se trabalha com concentraes muito baixas. Concentraes demasiado altas ou baixas de algum componente podem afetar a integridade da preparao; Carga e tamanho da molcula, que podem determinar a absoro no sistema biolgico. Por exemplo, molculas com massa molecular maior do que 60.000 no so filtradas no glomrulo renal; Ligao s protenas, que afeta a distribuio e depu-

rao do radiofrmaco, e influenciada pela carga da molcula, pH, tipo de protena e concentrao de nions no plasma. As principais protenas plasmticas ligantes so albumina, lipoprotenas e transferrina. Em pH baixo, as protenas esto carregadas positivamente aumentando a ligao de frmacos aninicos. Em pH elevado, as protenas esto carregadas negativamente favorecendo a ligao dos frmacos catinicos. Um fenmeno que pode ocorrer com os complexos de metais de transio a transquelatao, que a troca do on metlico dos quelatos por uma protena do plasma, levando quebra do composto radioativo; Solubilidade, que determina a distribuio e localizao. Substncias lipossolveis difundem-se melhor na membrana celular e, conseqentemente, maior ser a sua localizao no rgo alvo. A ligao s protenas reduz a lipofilia e as molculas inicas so menos lipossolveis do que as molculas neutras; Estabilidade dos radiofrmacos, que compromete a sua utilizao. Os compostos devem ser estveis in vitro e in vivo. Devem ser estabelecidas as condies timas de temperatura, pH e luz, pois vo determinar as condies de preparao e armazenamento. A quebra do composto in vivo origina biodistribuio indesejvel da radioatividade; Biodistribuio, que indica a utilidade e eficcia do radiofrmaco. Os estudos de biodistribuio incluem a avaliao da distribuio nos tecidos, a depurao plasmtica e o tipo de excreo aps administrao do radiofrmaco. A distribuio tecidual indica se o composto tem interesse para o diagnstico de determinado rgo e a excreo avalia o tempo durante o qual o paciente vai estar exposto dose de radiao. O desenvolvimento de novos radiofrmacos para terapia baseia-se na tentativa de aumentar cada vez mais a especificidade pelos locais-alvo, mesmo que esses locais sejam desconhecidos, diminuindo ao mximo a toxicidade para os tecidos saudveis. Devero apresentar as seguintes caratersticas (Volkert et al., 1999): Direcionamento seletivo in vivo para as clulas cancergenas; Capacidade para alcanar elevadas concentraes radioativas e distribuio no tecido tumoral; Capacidade para reteno no tecido alvo; Capacidade de eliminao dos tecidos saudveis com o objetivo de minimizar os efeitos secundrios. O desenvolvimento de novos radiofrmacos um esforo multidisciplinar, que requer a colaborao de reas variadas como qumica, fsica, biologia e medicina, para

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o melhoramento e obteno de radiofrmacos cada vez mais prximos do ideal.

SMBOLOS E ABREVIATURAS
+ BPR Bq CE Ci d DMSA DNA DOTA DTPA ECD EDTA EDTMP eV f FDG HDP HEDP HMPAO L.A.L MAA MAG3 MDP MIBG n NP-59 p PET RBC RMN SPECT TI partcula alfa partcula beta psitron raios gama boas prticas radiofarmacuticas Becquerel captura eletrnica Curie duteron cido dimercaptossuccnico cido desoxirribonuclico cido 1,4,7,10-tetrazaciclododecanoN,N,N,N-tetractico cido dietilenotriaminopentactico dmero de etilcistena cido etilenodiaminotetractico etilenodiaminotetrametilenofosfonato eltron-volt fisso 2-fluor-2-desoxi-D-glicose hidroximetilenodifosfonato hidroxietilenodifosfonato hexametilpropilenamina oxima (3,6,6,9tetrametil-4,8-diazaundecano-2,10dionadioxima) lisado de amebcitos de Limulus macroagregados de albumina mercaptoacetiltriglicina metilenodifosfonato meta-iodobenzilguanidina neutron 6-iodometil-19-nor-colesterol prton tomografia de emisso de psitrons glbulos vermelhos ressonncia magntica nuclear tomografia computorizada de emisso de fton nico transio isomrica

diagnosis and therapy for several diseases. Diagnosis radiopharmaceuticals generally emit radiation or positrons (+), because their decay originates penetrating electromagnetic radiation that can cross the tissues and be externally detected. Therapeutic radiopharmaceuticals must include in their composition ionized particles emission nucleus ( , - or Auger electrons), since their action is based in selective tissue destruction. There are two main methods for image acquisition: SPECT (Single Photon Emission Computerized Tomography) that uses emission radionuclides (99mTc, 123I, 67Ga, 201Tl) and PET (Positron Emission Tomography) that uses positron emission radionuclides like 11C, 13N, 15O, 18F. Radiopharmaceuticals can be classified into perfusion radiopharmaceuticals (first generation) or specific radiopharmaceuticals (second generation). Perfusion radiopharmaceuticals are transported in the blood e reach the target organ in the direct proportion of the blood stream. Specific radiopharmaceuticals contain a biologically active molecule that binds to cellular receptors that must remain biospecific after binding to the radiopharmaceutical. For this type of radiopharmaceuticals, tissue or organ uptake is determined by the biomolecule capacity of recognizing receptors in those biological structures. Radiopharmaceuticals are produced ready to use, in cold kits or in autologal preparations. According to the preparation type there is a different quality control procedure. Most of the radiopharmaceuticals used nowadays are of the perfusion type. Research focus in the development of specific radiopharmaceuticals that can provide information, at the molecular level, of biochemical alterations associated to different pathologies. UNITERMOS: Radiopharmaceuticals. Radionuclide. Diagnosis. Therapy.

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ABSTRACT
Radiopharmaceuticals and applications Radiopharmaceuticals are substances without pharmacological activity that are used in Nuclear Medicine for

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