Guia de Qualidade para Sistemas

de Purifcao de gua para Uso

Farmacutico
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria | Anvisa
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parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte. Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria (Anvisa)
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Guia de Qualidade para Sistemas
de Purifcao de gua para Uso
Farmacutico
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria | Anvisa
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1. INTRODUO
O processo de purifcao da gua para uso farmacutico baseado na eliminao
de impurezas fsico-qumicas, biolgicas e microbianas at se obterem nveis
preestabelecidos em compndios ofciais aprovados pelas autoridades sanitrias.
O controle da contaminao da gua para uso farmacutico fundamental, uma
vez que a gua tem grande susceptibilidade para agregar compostos diversos e para
sofrer recontaminao, mesmo aps a etapa de purifcao.
O controle de qualidade microbiolgico prioridade, uma vez que alguns tipos de
microrganismos podem se proliferar nos componentes dos sistemas de tratamento e
de distribuio da gua para uso farmacutico. Portanto, importante minimizar a
contaminao microbiolgica por meio de tecnologias e aes apropriadas.
A tecnologia a ser empregada na purifcao da gua depende do tipo de gua que se
pretende obter. Os requisitos de Boas Prticas de Fabricao (BPF) aplicados a elas
esto em constante atualizao com o intuito de reduzir o risco de contaminao,
seja qumica, biolgica ou microbiolgica. De forma genrica, pode-se dizer que os
mtodos mais comuns e confveis para obteno de gua purifcada (AP ou PW)
so a troca inica, a osmose reversa e a ultrafltrao. Para obteno de gua para
injetveis (API ou WFI) utiliza-se o processo de destilao ou outro mtodo de
tecnologia igual ou superior a esta.
No Brasil, os requisitos de qualidade da gua para uso farmacutico so estabelecidos
em normas tcnicas de Boas Prticas de Fabricao (BPF) e tambm na Farmacopeia
Brasileira. O regulamento tcnico vigente que descreve os princpios de BPF
a RDC n. 17, de Abril de 2010 e a Farmacopeia Brasileira, 5 Edio, que
foi estabelecida pela RDC n. 49, de 23 de Novembro de 2010. Apesar de esses
documentos serem publicados pela Anvisa, seus contedos so fundamentados em
recomendaes internacionais, fazendo com que estejam em consonncia com as
tendncias mundiais.
Entre os documentos considerados pela Anvisa como referncia para elaborao
de normas tcnicas esto os guias publicados pela Organizao Mundial de Sade
(OMS). O guia da OMS referente produo de gua para uso farmacutico
foi atualizado em 2012 e publicado na Srie de Relatrios Tcnicos n 970. Em
consonncia com essas alteraes, a legislao brasileira ser em breve atualizada.
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Como as BPF so dinmicas e esto em constante evoluo, importante que as
indstrias farmacuticas sempre busquem melhorias nos processos de purifcao da
gua, com o intuito de reduzir os riscos de contaminao.
O objetivo principal da elaborao deste documento descrever os requisitos
mnimos necessrios para os sistemas de produo de gua para uso farmacutico,
bem como atualizar o mercado farmacutico sobre as tendncias regulatrias da
Anvisa, no que se refere aos seguintes tpicos:
Materiais de construo dos sistemas de purifcao de gua.
Tecnologias de produo de gua purifcada (AP).
Tecnologia de produo de gua para injetveis (API).
Distribuio e armazenamento de gua para uso farmacutico (purifcada e
injetvel).
Qualifcao dos sistemas de AP e API.
Reviso dos sistemas de AP e API.
Objetiva-se tambm promover a harmonizao do entendimento sobre o assunto
nas inspees sanitrias realizadas pelo Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria
(SNVS).
Este documento abordar somente os critrios relacionados produo de gua
purifcada e de gua para injeo para uso farmacutico. Como referncia, foram
utilizados guias internacionais, a legislao nacional e a experincia da Anvisa em
inspees sanitrias. Como alternativa aos critrios apresentados neste documento,
podem ser adotados procedimentos diferentes, contanto que sejam tecnicamente
justifcveis.
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2. MATERIAIS DE CONSTRUO DOS
SISTEMAS DE PURIFICAO DE
GUA
Os materiais que entram em contato com a gua para uso farmacutico, incluindo a
tubulao, as vlvulas e armaes, os lacres, os diafragmas e os instrumentos, devem
ser selecionados para atender a requisitos bsicos, dentre os quais podem ser citados:
6 Compatibilidade: todos os materiais utilizados devem ser compatveis com a
temperatura e as substncias qumicas utilizadas pelo sistema ou dentro dele.
6 Preveno de vazamento: nenhum dos materiais que entram em contato com
a gua para uso farmacutico pode apresentar vazamentos dentro da faixa de
temperatura de trabalho.
6 Resistncia corroso: a gua purifcada e a gua para injetveis so altamente
corrosivas. Para evitar falha do sistema e contaminao da gua, os materiais
selecionados devem ser apropriados, o processo de soldagem deve ser controlado
cuidadosamente, e todos os vedantes e componentes devem ser compatveis
com a tubulao utilizada. O sistema deve ser submetido passivao aps a
instalao inicial ou aps modifcaes. Quando a passivao for realizada, o
sistema deve ser totalmente limpo antes do uso. O processo de passivao deve
ser realizado em consonncia com um procedimento documentado claramente
defnido.
6 Acabamento interno liso: devem ser utilizadas superfcies internas lisas que
ajudem a evitar aspereza e fssuras no sistema de gua.
6 Soldagem: os materiais selecionados para o sistema devem ser facilmente
soldveis, de forma controlada.
6 Desenho de fanges ou juntas: quando so utilizados fanges ou juntas, eles
devem ser desenhados para atender a critrios higinicos ou sanitrios. Devem
ser realizadas verifcaes para garantir que os lacres corretos sejam usados e que
estejam encaixados e ajustados corretamente.
6 Documentao: todas as informaes referentes aos componentes do sistema
devem ser plenamente documentadas.
6 Materiais: devem ser utilizados materiais adequados que possam ser considerados
como elementos sanitrios do sistema.
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Para a construo dos Sistemas de gua para Uso Farmacutico os materiais devem
possuir especifcaes sanitrias apropriadas. Alguns materiais considerados
elementos sanitrios prprios para um sistema de purifcao de gua so o ao inox
316L (baixo teor de carbono) e o fuoreto de polivilideno (PVDF).
O cloreto de polivinila (PVC) no um material considerado sanitrio, uma vez
que, dentre outros fatores, altamente susceptvel contaminao microbiolgica
(formao de bioflme), no resiste a determinados mtodos de sanitizao e pode
contaminar a gua com agentes qumicos residuais. Dessa forma, do ponto de vista
tcnico e do risco sanitrio, no se indica a utilizao do PVC em partes dos sistemas
que possuem contato com gua com alto grau de pureza (AP/PW e API/WFI). O
PVC pode ser utilizado apenas em equipamentos utilizados para obteno de gua
com menor grau de pureza, tais como os deionizadores e os abrandadores.
O reservatrio utilizado para armazenar a gua deve ser apropriado aos fns a que
se destina, ou seja, deve ser construdo com material inerte, para que no seja fonte
de contaminao de seu contedo. O material de construo deve apresentar
caractersticas e rugosidade apropriadas para difcultar a aderncia de resduos, a
formao de bioflme e a corroso pelos agentes sanitizantes. O ao inoxidvel 316L
eletropolido, com baixa rugosidade, a escolha mais frequente para atender a essas
exigncias.
Eventualmente, sistemas de produo de gua para uso farmacutico podem
ser construdos com polmeros plsticos, tais como o fuoreto de polivinilideno
(PVDF), que, se bem projetado, atende s BPF atuais.
A utilizao de ao inox 304 no recomendvel, uma vez que no possui resistncia
adequada. O ao inox 316L, por sua vez, possui molibdnio e baixo teor de carbono
em sua composio, o que aumenta consideravelmente a sua resistncia contra a
corroso, contribuindo para a diminuio do risco de contaminao da gua.
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3. TECNOLOGIAS DE PRODUO DE
GUA PURIFICADA (AP)
O mtodo escolhido de purifcao da gua, ou seja, a sequncia de etapas de
purifcao, deve ser apropriado qualidade da gua produzida. As especifcaes
para os equipamentos de purifcao da gua e para os sistemas de armazenamento e
distribuio devem possuir confguraes que evitem a proliferao microbiolgica.
H diferentes tecnologias que podem ser empregadas para a produo de
AP. Geralmente a AP produzida atravs de deionizadores, osmose reversa,
ultrafltrao e/ou eletro-deionizao. Contudo, o mais comum uma combinao
dessas tecnologias.
Sistemas mantidos em temperatura ambiente, tais como deionizadores, osmose
reversa e ultrafltrao so especialmente susceptveis a contaminao microbiolgica,
particularmente quando o equipamento permanece esttico durante algum tempo,
devido baixa ou a nenhuma demanda de utilizao da gua.
Os fltros de barreira so conhecidamente repositrios de microrganismos retidos
e, portanto, uma fonte crtica para a formao de bioflme e de endotoxinas A
fltrao atravs de fltros de barreira (por exemplo, 0,2 m; 0,45 m e 1,0m)
no deve ser usada nos anis de distribuio ou nos pontos de uso para controlar
a biocontaminao. Tais fltros podem ocultar a contaminao, aumentando o
risco de formao de eventuais bioflmes e consequentemente elevando o risco de
contaminao microbiolgica e biolgica da AP.
Quando a empresa utilizar um fltro de barreira imediatamente antes do tanque
de armazenamento, dever existir um ponto de amostragem antes desse fltro e um
plano de amostragem peridico, para assegurar que a gua antes do fltro no seja
fonte de contaminao microbiolgica.
A deionizao e a eletrodeionizao contnua so tecnologias efcazes para a remoo
de sais inorgnicos dissolvidos. Os sistemas de deionizao, tambm conhecidos
como sistemas de deionizao convencional, produzem gua deionizada de uso
rotineiro, por meio de resinas de troca inica especfcas para ctions e para nions.
Essas resinas so polmeros orgnicos, geralmente sulfonados, na forma de pequenas
partculas. As resinas catinicas capturam ons, liberando o on H+ na gua, j as
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aninicas liberam OH-. Esses processos so regenerveis, respectivamente, com
cidos e bases. Esse processo isolado no produz gua de alta pureza, pois o processo
libera pequenos fragmentos da resina, facilita o crescimento microbiano e promove
baixa remoo de resduos orgnicos.
A deionizao atravs de resinas muito til como pr-tratamento da gua, pois
muito efciente na remoo de ons. A tcnica de deionizao com resinas, quando
utilizada como nica etapa de purifcao da AP no adequada, pois no atende s
BPF e apresenta elevado risco de promover contaminao, tanto microbiana quanto
fsico-qumica.
Considerando que os leitos deionizadores so fontes potenciais de crescimento
microbiano e de formao de bioflme, devido ao seu princpio de funcionamento
e prpria constituio das resinas, conforme os conceitos de BPF atuais, no
adequada a existncia de sistemas onde as etapas terminais de purifcao consistam
de deionizao seguida por um fltro de barreira.
A tcnica mais empregada como etapa fnal de tratamento para a produo da
AP a osmose reversa, pois ela capaz de reduzir consideravelmente o risco de
contaminao microbiana da gua, alm de ser de fcil operao e manuteno. A
ultrafltrao e a destilao tambm podem ser utilizadas para este propsito.
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4. TECNOLOGIA DE PRODUO DE
GUA PARA INJETVEIS (API)
No planejamento de construo de um sistema de produo de gua para injetveis
devem ser consideradas a tecnologia apropriada envolvida no processo; a qualidade
da gua de alimentao; a especifcao exigida de qualidade da gua; a otimizao
do tamanho do gerador de gua, a fm de evitar frequentes reincios e paradas do
sistema; e as funes de descarga e esvaziamento.
Algumas farmacopeias prescrevem ou limitam o estgio fnal de purifcao na
produo de gua para injetvel. Destilao a tcnica preferida, uma vez que
considerada uma tcnica mais robusta, devido mudana de fase da gua, e em
alguns casos, por causa do equipamento que operado em temperaturas muito
elevadas.
A gua da rede pblica de abastecimento pode conter contaminantes, tais como
cloretos e substncias orgnicas volteis. Pelo fato de esses contaminantes possurem
um tamanho fsico menor do que a gua, as membranas semipermeveis usadas na
osmose reversa no so capazes de ret-los. Alm disso, no existem atualmente
mtodos efcazes de identifcao de todos os possveis contaminantes txicos
presentes na gua.
O aparelho de osmose reversa, se utilizado na produo de API, deve ser validado de
forma a garantir que a qualidade da gua produzida seja equivalente preparada por
destilao. Cumpre ressaltar que muitos equipamentos disponveis comercialmente
no so projetados para tal uso.
Dentre os inconvenientes relacionados s membranas de osmose reversa destaca-se
a alta probabilidade de formao de bioflme. Em comparao com a destilao, o
uso unicamente da tecnologia de osmose reversa para produo de API aumenta o
risco de contaminao microbiolgica, devido principalmente aos seguintes fatores:
6 A formao de bioflme em ambos os lados da membrana de osmose reversa
inicia-se dentro de minutos aps a unidade comear seu funcionamento.
6 O bioflme no lado anterior da membrana concentra uma grande variedade
de subprodutos metablicos. A concentrao sufciente para que eles passem
atravs da membrana.
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6 Um bioflme consiste em uma vasta variedade de bactrias gram-positivas e
gram-negativas.
6 Bactrias patognicas so frequentemente encontradas em bioflmes,
especialmente as micobactrias.
6 Os bioflmes so muito difceis de serem eliminados. Qualquer tentativa de usar
biocidas resulta em um rpido aumento do crescimento de bioflmes aps o
tratamento.
6 Os bioflmes podem ser formados no lado do permeado da membrana, dentre
outros, pelas seguintes maneiras: quando ocorrem orifcios microscpicos e
fssuras na membrana ou quando o lado do permeado da membrana no for
estril.
6 O bioflme ir crescer e tornar-se muito resistente sanitizao em razo do
glicoclice.
6 A osmose reversa um sistema de remoo percentual: devido alta concentrao
de microrganismos, os subprodutos metablicos, as exotoxinas, entre outros,
podem passar atravs da membrana.
6 Muitos tipos de membranas de osmose reversa no suportam sanitizao em
altas temperaturas.
6 Em outras palavras, as membranas de osmose reversa se transformaro, na
prtica, em um ponto de grande crescimento microbiano. Como as bactrias
no bioflme crescem e se metabolizam, diversos subprodutos metablicos sero
secretados, os quais incluem protenas e carboidratos, alguns dos quais podem
ser biologicamente ativos. Esses contaminantes no so facilmente identifcveis
e quantifcveis.
Atualmente no possvel assumir que a qualidade de gua para injeo preparada por
osmose reversa to segura quanto a gua preparada por destilao. Tecnicamente
a tecnologia de osmose reversa inferior destilao, devido a um maior risco de
contaminao fsico qumica, biolgica e microbiolgica da gua.
Outro problema relacionado s membranas de osmose reversa est no processo de
sanitizao, que geralmente realizado por agentes qumicos. Para que seja executado
esse tipo de sanitizao, as membranas necessariamente devem ser retiradas para
limpeza, o que favorece a possibilidade de contaminao do sistema. H tambm
de se considerar que os processos de sanitizao qumicos so menos efcazes que
a sanitizao trmica. No entanto, com a disponibilidade de novos materiais para
tecnologias como a osmose reversa e a ultrafltrao, que permitem operar e sanitizar
em temperaturas mais elevadas, surgem novas aplicaes, possivelmente validveis,
para produo da gua para injetveis.
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Considerando tais fatores, torna-se evidente que o processo de primeira escolha
para obteno da API a destilao, em equipamento cujas paredes internas sejam
fabricadas em metal apropriado, como o ao inox AISI 316L, o vidro neutro ou
o quartzo. Alternativamente, a API pode ser obtida por processo equivalente ou
superior destilao para a remoo de contaminantes qumicos e microrganismos,
desde que seja validado e monitorado quanto aos parmetros estabelecidos.
Atualmente os rgos reguladores tm cobrado esforos das indstrias farmacuticas
no sentido de mitigar qualquer risco ao processo produtivo, de forma a garantir a
qualidade e efccia dos medicamentos que sero consumidos pela populao.
Dessa forma, a operao unitria fnal para obteno de gua para injetveis deve
ser limitada destilao ou outro processo equivalente ou superior. A tecnologia
de destilao consagrada pelo seu longo histrico de confabilidade e pode ser
validada para produo de gua para injetveis.
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5. DISTRIBUIO E ARMAZENAMENTO
DE GUA PARA USO
FARMACUTICO (AP e API)
A gua para uso farmacutico deve ser produzida, armazenada e distribuda de forma
a evitar contaminao microbiolgica, fsico-qumica ou biolgica. Os sistemas de
armazenamento e distribuio devem ser considerados como uma parte crtica de
todo o sistema.
Os sistemas de purifcao, armazenamento e distribuio de AP e API devem ser
projetados de forma a evitar a contaminao e proliferao microbianas.
O sistema de armazenamento e distribuio deve ser confgurado para evitar a
recontaminao da gua aps o tratamento e deve ser submetido a uma combinao
de monitoramento em linha e em laboratrio, para garantir que a especifcao
apropriada da gua seja mantida. A proliferao de contaminantes dentro do tanque
de armazenamento e do anel de distribuio deve ser controlada.
A capacidade do tanque de armazenamento deve ser sufciente para oferecer
reserva de curto prazo em caso de falhas dos equipamentos de tratamento da gua
ou de incapacidade de produo devido sanitizao ou ciclo de regenerao. A
distribuio de AP e de API deve ser realizada com anel de circulao contnua,
uma vez que um sistema de gua sem anel de recirculao pode ser considerado
basicamente um ponto-morto. A proliferao de contaminantes dentro do tanque
de armazenamento e no anel de circulao deve ser controlada.
O equipamento de tratamento da gua deve funcionar continuamente por perodos
signifcativos de tempo para evitar inefcincia e desgaste, o que ocorre quando o
equipamento ligado e desligado com frequncia.
Devem ser adotados mecanismos de controle microbiano e sanitizao dos
sistemas de gua purifcada mantidos em temperatura ambiente, pois esses so
particularmente suscetveis contaminao microbiolgica, principalmente quando
os equipamentos permanecem estticos durante perodos de pouca ou nenhuma
demanda de gua. A manuteno de um fuxo de circulao turbulento no sistema
de distribuio de gua reduz a probabilidade de formao de bioflmes. Desta
forma, os sistemas devem promover constante recirculao da gua. Condies sem
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fuxo ou baixo fuxo podem causar a proliferao microbiana e o desenvolvimento
de bioflme, especialmente nas tubulaes de distribuio de gua. Considerando a
relevncia do fuxo de gua para controle da carga microbiana, este parmetro deve
ser monitorado constantemente.
A confgurao dos sistemas de distribuio deve permitir um fuxo contnuo
e turbulento de gua em tubulao por recirculao. O uso de sistemas no-
recirculantes, sem anel de circulao ou de caminho-nico devem ser evitados,
sempre que possvel. A experincia da indstria tem mostrado que sistemas de
recirculao contnua so facilmente operados.
Os sistemas dotados de anis de circulao, alm de diminuir signifcativamente
a possibilidade de contaminao microbiana da gua, so mais fceis de serem
submetidos sanitizao contnua e peridica. Excepcionalmente alguns sistemas
sem tanque de armazenamento e sem anel de circulao poderiam ser aceitos,
dependendo da fnalidade da AP, como por exemplo, uma empresa que utilize
gua apenas para lavagem de equipamentos. Poderiam tambm se enquadrar nesta
excepcionalidade as empresas que utilizam gua somente esporadicamente, como
por exemplo, uma vez por semana. Nesta situao fcaria evidente que o volume
de gua utilizado associado frequncia no justifcaria um sistema de gua com
armazenamento e distribuio. No entanto, so necessrias justifcativas tcnicas e
procedimentos que garantam a segurana das operaes, mitigando o risco inerente.
Por outro lado, para produo e distribuio de gua para injetveis (API) a ausncia
de um sistema de armazenamento e distribuio inaceitvel devido ao alto risco
envolvido no processo.
Os procedimentos e tecnologias de sanitizao so de extrema importncia para
o controle microbiano dos sistemas de produo, armazenamento e distribuio
de AP e API. A temperatura do sistema um parmetro de extrema importncia
a ser considerada no projeto. reconhecido que sistemas mantidos aquecidos em
temperaturas entre 65 a 80C so autosanitizantes e, portanto, menos susceptveis
contaminao microbiolgica do que sistemas que so mantidos em temperaturas
mais baixas. Por serem considerados autosanitizantes, sistemas bem projetados e
mantidos em temperaturas elevadas normalmente dispensam a sanitizao qumica
frequente. Em sistemas mantidos em altas temperaturas, agentes qumicos so
utilizados mais com o propsito de limpeza, durante as paradas de fbrica.
O crescimento de microrganismos pode ser inibido por radiao ultravioleta,
manuteno do sistema a quente (temperaturas maiores que 65C); sanitizao
peridica do sistema utilizando gua quente (temperatura maior que 70C
por um tempo adequado), sanitizao do sistema periodicamente usando gua
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superaquecida ou vapor puro e sanitizao qumica rotineira usando oznio ou
outro agente qumico efcaz. O material de construo do sistema deve ser resistente
aos mtodos de sanitizao empregados.
Em sistemas mantidos aquecidos, a reduo da temperatura, quando requerida pelo
processo, deve ocorrer pelo menor tempo possvel. O ciclo de resfriamento e sua
durao devem ser considerados durante a qualifcao do sistema e devem fornecer
resultados satisfatrios. Em sistemas a quente os reservatrios de gua devem ser
encamisados para auxiliar na manuteno da temperatura da gua.
Em sistemas mantidos e/ou sanitizados com altas temperaturas importante
destacar que os sensores de temperatura devem estar localizados nos pontos mais
crticos do sistema. Esses sensores devem registrar e demonstrar que a distribuio
trmica homognea por todo o sistema, de acordo com o defnido no projeto.
Considerando os conceitos de BPF atuais e a mitigao do risco inerente ao processo
de produo, armazenamento e distribuio de gua para uso farmacutico, bem
como os conceitos tcnicos envolvidos nas tecnologias de sanitizao qumica e
trmica, possvel inferir que a sanitizao trmica do sistema deve ser sempre a
primeira escolha. A sanitizao trmica realizada por trocadores de calor sanitrios
instalados no sistema. Nesse processo no existe abertura do sistema, no h
necessidade de paralisao do sistema e tambm no h necessidade de realizar o
enxgue com consequente descarte da gua para eliminao de agentes qumicos
exigidos na sanitizao qumica.
A AP possui uma especifcao microbiolgica bem mais branda do que a API,
o que possibilita com mais facilidade a manuteno de um sistema de AP em
temperatura ambiente. De uma forma geral entendemos que sistemas de purifcao
de AP mantidos em temperatura ambiente apresentam risco muito menor do que
sistemas de API mantidos nas mesmas condies. Os sistemas de AP mantidos em
temperatura ambiente so mais fceis de serem controlados atravs de sanitizaes
qumicas (por exemplo: ozonizao) do que sistemas de API. Alm disso, temos
que considerar que desvios microbiolgicos no sistema de AP, na grande maioria
das vezes, acarretam em um nvel de criticidade e de risco muito menor do que
um desvio para API. Porm, mesmo para os sistemas de AP que so mantidos em
temperatura ambiente, altamente recomendvel que existam trocadores de calor
que sejam capazes de realizar sanitizaes trmicas peridicas.
Considerando os requisitos rigorosos de qualidade da gua para injetveis e o risco
inerente ao processo produtivo, difcil manter um sistema API operando de forma
adequada em temperatura ambiente e realizando apenas sanitizaes qumicas
peridicas. Alm disso, sistemas mantidos em temperatura ambiente so passveis de
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contaminao, o que contrrio aos princpios do gerenciamento de risco das BPF
atuais. Os sistemas de armazenamento e distribuio de API devem, prioritariamente,
ser mantidos em temperaturas elevadas o mximo de tempo possvel, bem como
sofrer sanitizaes trmicas peridicas. Quando existe a necessidade de utilizao
da gua em temperatura mais baixa, por razes de processo, preconizado que o
tempo em que a gua seja mantida em baixas temperaturas seja o menor possvel, ou
seja, quando no h demanda de utilizao dessa gua (por exemplo, nos perodos
noturnos ou durante os fnais de semana) ela deve permanecer aquecida. Portanto,
importante o correto projeto e instalao de trocadores de calor sanitrios com
capacidade de aquecer e resfriar a gua de forma rpida.
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6. QUALIFICAO DOS SISTEMAS DE
AP E API
Apesar de esta seo focar apenas na Qualifcao de Desempenho (QD),
importante ressaltar que qualquer sistema de purifcao de gua deve ser submetido
qualifcao de instalao e qualifcao de operao, independente de quando
o sistema tenha sido instalado. No caso de novos sistemas ou de modifcaes
signifcativas em sistemas j existentes, a qualifcao de projeto tambm deve ser
considerada.
Todos os sistemas de gua para uso farmacutico so considerados sistemas crticos
de qualidade e de impacto direto na qualidade e segurana de medicamentos,
portanto devem ser qualifcados. As qualifcaes devem seguir procedimentos
previamente escritos e aprovados. Os dados obtidos devem ser devidamente
registrados e revisados para aprovao. Devem ser consideradas no processo de
qualifcao possveis variaes sazonais que venham a afetar a qualidade da gua
para uso farmacutico. As tcnicas de sanitizao ou esterilizao empregadas devem
ser consideradas durante o planejamento do projeto do sistema e seu desempenho
deve ser comprovado durante as atividades de qualifcao.
O primeiro princpio que deve ser considerado na qualifcao de desempenho do
sistema de gua que este estudo tem por objetivo proporcionar uma compreenso
lgica de todo o sistema, bem como gerar subsdios tcnicos para a correta
implementao dos procedimentos operacionais, em especial os de sanitizao,
limpeza, manuteno e amostragem.
Uma abordagem de trs fases deve ser usada para satisfazer o objetivo de comprovar a
confabilidade e robustez do sistema em operao, durante um perodo prolongado.
Geralmente essas fases so denominadas Fase 1, Fase 2 e Fase 3.
A Fase 1 a primeira etapa do estudo e precede a utilizao da gua pela indstria
farmacutica. Ela deve ser realizada sempre que um sistema est iniciando as
atividades produtivas ou quando sofre mudanas que impactem no processo. O
conceito inicial para a Fase 1 que haja um monitoramento intensivo de todos os
pontos amostrais do sistema para todos os parmetros especifcados para gua, todos
os dias consecutivos, por no mnimo duas semanas. Uma observao importante a
ser feita que esta fase justamente utilizada para a verifcar se o sistema robusto e
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possui capacidade de produzir, armazenar e distribuir AP ou API de forma confvel.
Tambm nessa fase que a empresa deve ajustar seus principais procedimentos
operacionais conforme a tecnologia e realidade do respectivo sistema de purifcao,
armazenamento e distribuio. Portanto na Fase 1 no justifcvel a aprovao de
um estudo de qualifcao que apresente resultados fora da especifcao, ou mesmo
problemas tcnicos. Em tal situao a empresa deve abrir um desvio, investigar
corretamente as causas do desvio, implementar aes corretivas e, fnalmente,
executar novamente a Fase 1.
Na execuo da Fase 1 devem ser realizadas amostragens dirias ou monitoramento
contnuo da gua de alimentao para verifcar a sua qualidade. Um perodo de teste
de duas semanas deve ser feito para monitorar o sistema intensivamente. A seguinte
abordagem deve ser adotada:
6 Realizar testes qumicos e microbiolgicos de acordo com um programa
previamente defnido.
6 Amostrar ou monitorar a gua de alimentao diariamente para verifcar a sua
qualidade.
6 Amostrar ou monitorar continuamente a qualidade da gua aps cada etapa do
processo de purifcao.
6 Amostrar ou monitorar continuamente cada ponto de uso e outros pontos de
amostragem defnidos.
6 Desenvolver especifcaes de operao apropriadas.
6 Desenvolver e fnalizar os procedimentos de operao, limpeza, sanitizao e
manuteno.
6 Demonstrar a produo e distribuio da gua na qualidade e quantidade
requerida.
6 Utilizar e aprimorar os procedimentos de operao, manuteno, sanitizao e
soluo de problemas.
6 Verifcar provisoriamente os nveis de alerta.
Na Fase 2, por um perodo adicional de duas semanas , deve ser realizado o
monitoramento intensivo durante a implementao de todos os procedimentos
aprimorados aps a fnalizao satisfatria da Fase 1. O plano de amostragem deve
ser o mesmo da Fase 1. O uso da gua para fabricao de produto farmacutico
acabado durante esta fase pode ser aceitvel, desde que a Fase 1 esteja concluda
e aprovada satisfatoriamente e dados da Fase 2 demonstrem qualidade de gua
apropriada e esta prtica seja aprovada pela rea de Garantia da Qualidade. Eventuais
desvios que ocorram nessa fase devem ser devidamente investigados e considerados
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na concluso do estudo. Geralmente esperado que a Fase 2 tambm seja fnalizada
sem desvios signifcativos no processo produo, armazenamento e distribuio da
gua. A abordagem deve tambm:
6 Demonstrar a operao consistente dentro das especifcaes estabelecidas.
6 Demonstrar produo e distribuio consistentes de acordo com os
procedimentos operacionais padro.
Na Fase 3 os procedimentos operacionais j devem estar revisados, ajustados e
implementados. A periodicidade, tipicamente, de um ano aps a concluso
satisfatria da Fase 2. Durante esta fase a gua pode ser usada para a fabricao de
produto farmacutico acabado. Os objetivos dessa etapa da qualifcao so:
6 Demonstrar desempenho confvel durante um perodo longo de produo.
6 Assegurar que as variaes sazonais sejam avaliadas.
Os pontos de amostragem, frequncia e testes da Fase 3 devem ser reduzidos para
o padro de rotina estabelecido nos procedimentos elaborados e revisados durante
as Fases 1 e 2.
Aps a concluso da qualifcao do sistema de gua, deve ser realizada reviso
dos dados obtidos, adotadas aes corretivas e adequao dos procedimentos
operacionais, caso necessrio. Aps a reviso, deve ser estabelecido um plano de
monitoramento de rotina.
A requalifcao de desempenho deve ser realizada sempre que ocorrer uma
mudana que tenha impacto direto ou indireto na produo, armazenamento e
distribuio da AP ou API. A anlise da necessidade da requalifcao dever ser
corretamente realizada, atravs do procedimento de controle de mudanas. O plano
de amostragem para a requalifcao das Fases 1 e 2 pode ser igual ou inferior ao da
qualifcao inicial, desde que isso seja devidamente justifcado mediante anlise do
risco da mudana.
21
7. REVISO DOS SISTEMAS DE GUA
(AP E API)
Os sistemas e os resultados obtidos no monitoramento da qualidade da gua
devem ser revisados em intervalos regulares adequados. A equipe de reviso deve
incluir representantes das reas de engenharia, garantia da qualidade, operaes e
manuteno.
A reviso deve considerar os seguintes tpicos:
6 mudanas realizadas desde a ltima reviso;
6 desempenho do sistema;
6 confabilidade;
6 tendncias de qualidade;
6 falhas;
6 investigaes;
6 resultados fora de especifcao obtidos durante monitoramento;
6 alteraes na instalao;
6 atualizao da documentao de instalao;
6 livros de registros;
6 situao da lista atual de procedimentos operacionais.
O relatrio de reviso peridica do sistema de gua no deve se restringir a analisar
se os resultados fsicos qumicos, microbiolgicos e biolgicos esto dentro da
especifcao. A anlise apenas dos resultados de controle da qualidade no fornece
uma viso dinmica do sistema e tambm no possibilita concluir se o sistema est
realmente sob controle.
Os objetivos principais da reviso peridica do sistema de gua so a anlise de
tendncia dos dados de controle de qualidade, desvios, aes corretivas, resultados
fora de especifcao, entre outros, para justamente concluir se existe alguma
tendncia, seja ela positiva ou negativa e, quando cabvel, estabelecer um plano
de mudana. Exemplos de valores que podem ser ajustados aps uma correta
reviso peridica so as especifcaes dos limites de alerta. Ressalta-se que devem
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ser considerados na reviso peridica os dados de monitoramentos obtidos com
equipamentos instalados em linha e tambm os resultados dos testes realizados em
laboratrio.
As atividades de reviso peridica dos sistemas de produo, armazenamento e
distribuio devem estar devidamente descritas em procedimento aprovado. Os
relatrios devem ser peridicos, geralmente anuais, e devem ser avaliados e aprovados
pelo departamento de Garantia da Qualidade em conjunto com os demais setores
envolvidos.
A elaborao de uma correta reviso peridica do sistema de gua deve fornecer
subsdios e evidncias tcnicas de que o sistema robusto e opera sem tendncias
negativas ao processo, ou necessita de aes corretivas. A concluso do relatrio
deve ser clara quanto necessidade de aes corretivas e da necessidade de uma nova
requalifcao de instalao, operao ou desempenho (Fases 1, 2 e 3).
23
8. CONSIDERAES FINAIS
As diretrizes tcnicas constantes deste documento, extradas de normas tcnicas e
farmacopeias nacionais e internacionais, buscam orientar as empresas para eventuais
necessidades de adequao legislao vigente. Essas diretrizes indicam a necessidade
de buscar melhorias contnuas nos sistemas de produo de gua purifcada e de gua
para injetveis. Ao cumprirem as Boas Prticas de Fabricao vigentes, as empresas
diminuem o risco qualidade dos medicamentos fabricados. Dessa maneira, esto
contribuindo para a melhoria na qualidade, segurana e efccia dos medicamentos
consumidos pela populao.
24
9. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
BRASIL. Resoluo da Diretoria Colegiada - RDC N. 17, de 16 de abril de 2010,
dispem sobre as Boas Prticas de Fabricao. Dirio Ofcial da Unio, Braslia-DF,
19 de abril de 2010.
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2010, aprova a Farmacopia brasileira, 5
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