Cafeina

Faculdade de Farmcia
A cafena uma das substncias mais estudadas,

ser que realmente a conhece?
E os seus malefcios, sabe quais so?
Ter ela efeitos benficos?
Trabalho realizado no mbito da disciplina de Toxicologia e Anlises

Toxicolgicas I no ano lectivo 2004/05. Este trabalho tem a responsabilidade
pedaggica e cientfica do Prof. Doutor Fernando Remio do Laboratrio de
Toxicologia da Faculdade de Farmcia da Universidade do Porto.
Ana Isabel Sousa Montenegro Soares

Bruno Miguel Reis Fonseca
ndice
1. Histria .
2. Propriedades Qumicas/Fsicas ...
3. Biosntese da cafena nas plantas ..
4. Onde se Encontra ..
5. Farmacologia ..
5.1. Sistema Nervoso Central .
5.2. Sistema Cardiovascular
5.3. Efeitos no Sono e Ansiedade ..
5.4. Sistema Respiratrio .
5.5. Sistema Urinrio e Genital ...
5.6. Sistema Digestivo ..
5.7. Sistema Endcrino
5.8. Outros Efeitos
5.9. Tolerncia/Dependncia ..
6. Farmacocintica .
6.1. Absoro e Distribuio
6.2. Metabolizao e Eliminao
6.3. Cafena e Citocromo P-450 .
7. Efeitos Benficos
7.1. Doena de Parkinson
7.2. Rendimento Fsico
7.3. Melhoria da Ateno .
7.4. Dores de Cabea ..
7.5. Apnia do Recm Nascido ..
7.6. Outros Efeitos
8. Toxicologia ..
8.1. Generalidades
8.2. Imunotoxicidade .
8.3. Genotoxicidade e Carcinogenecidade ...
8.4. Teratogenecidade e Reproduo ...
8.5. Efeitos Renais e Osteoporose .
8.6. Efeitos Gastrointestinais ..
8.7. Efeitos no Sistema Endcrino a Nvel Cerebral ...
8.8. Efeitos Cardiovasculares e Circulatrios ..
8.9. Ecotoxicologia
9. O que dizem as Entidades
10. Descafenado
11. Curiosidades .
12. Bibliografia .
13. Contactos ..
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1. Histria
Historicamente, a cafena proveniente de fontes naturais, tem sido consumida e
apreciada desde sempre, sendo o ch a bebida mais antiga que contm cafena.
Alguns antropologistas pensam que o primeiro uso da cafena, includa nas plantas,
remonta a 600 mil anos a.C. (Idade da Pedra), no entanto, a sua descoberta acreditase ter sido feita na Etipia (antiga Abissnia), em torno de 700 a.C., onde a planta
crescia naturalmente.
As primeiras plantaes de caf designadas por Kaweh apareceram na
pennsula Arbica, no sculo XIV, e eram usadas como alimento, na fabricao
de vinho, como remdio e para fazer uma bebida rabe denominada qahwa,
conhecida por prevenir o sono. Posteriormente, difundiu-se atravs do Imen e
dos pases rabes para o resto do mundo.
O hbito de tomar caf foi condenado pela ortodoxia islmica, no entanto,
posteriormente, chegou a ser considerado como algo providencial para rezar
sem cair em sonolncia e, como um excelente substituto das bebidas alcolicas.
Na Europa, o caf apareceu no sculo XVI sendo introduzido, principalmente,
pelos espanhis e holandeses, no perodo das descobertas. Antes disso, o caf era
consumido de maneira restrita e a bebida nobre era o ch. Inicialmente, o caf
encontrou uma forte oposio em alguns pases protestantes, como a Alemanha,
ustria e Suia, naes essas que chegaram mesmo a castigar o comrcio e o seu
consumo.
Com o passar do tempo, todas as proibies acabaram por desaparecer na
Europa e, a partir da segunda metade do sculo XVII, o caf converteu-se em
sinnimo de bebida intelectual, devido existncia de muitos comrcios que ofereciam
espaos pblicos para o consumir, em todas as grandes cidades. Consta que, em
Frana, os cafs se tornaram locais de reunio dos intelectuais, entre eles Victor
Hugo, Voltaire, Rousseau.
Em 1736, surgem as primeiras plantaes na Amrica Latina, nomeadamente,
em Porto Rico e cerca de 20 anos depois era j o principal produto de exportao do
pas, o que acontece at aos nossos dias.
O primeiro prottipo de uma mquina de caf expresso foi criado em
Frana, em 1822, mas s em 1905 surge um modelo comercial em Itlia. O
descafeinado descoberto na Alemanha em 1903 aps investigaes que
visavam obter um processo que permitisse remover a cafena sem destruir o
verdadeiro sabor do caf.
Em 1938, o caf instantneo (Nescaf) inventado pela companhia
Nestl que pretendia ajudar o governo brasileiro a escoar o seu excedente de
caf.
Actualmente, a cafena consumida por bilies de pessoas no mundo,
estando este hbito inserido em diversas e variadas prticas culturais, sendo at
vital para a economia de alguns pases.
2. Propriedades Qumicas/Fsicas
A cafena pertence famlia qumica dos alcalides e de entre os vrios
alcalides existentes na natureza, encontram-se as metil-xantinas. Existem 3 metilxantinas particularmente importantes: a cafena (3,7 dihidro-1,3,7 trimetil-1H-purina-2,6
diona) comumente chamada de 1,3,7-trimetilxantina (ver figura 1), a teofilina (3,7
dihidro-1,3 trimetil-1H-purina-2,6 diona) habitualmente designada 1,3-dimetilxantina e
a teobromina (3,7 dihidro-3,7 trimetil-1H-purina-2,6 diona) mais conhecida por 3,7dimetilxantina. Todas so derivadas da purina (o grupo xantina o 2,6-dioxopurina). A
teobromina e teofilina so duas dimeti-lxantinas, com dois grupos metilo, em contraste
com a cafena, que possui trs.
A frmula molecular da cafena C8H10N4O2 e o seu peso molecular
de 194,19. As diferentes propores dos seus constituintes so de 49,48% de
Carbono, 5,19% de Hidrognio, 28,85% de azoto e 16,48% de Oxignio [29].
Uma grama de cafena dissolve-se em 46 ml de gua, 5,5 ml de gua a 80 C,
1,5 ml de gua em ebulio, 66 ml de lcool, em 22 ml de lcool a 60 C, 50 ml de
acetona, 5,5 ml de clorofrmio, 530 ml de ter, 100 ml de benzeno e 22 ml de benzeno
em ebulio [29].
A cafena apresenta um ponto
de fuso de 238 C (460 F) e um
ponto de ebulio de 178 C (352 F).
Sublima sem que se decomponha
termicamente e solvel na gua
embora
com
hidrofobicidade
suficiente
para
atravessar
as
membranas biolgicas.
A sua densidade de 1,23 e
apresenta uma volatilidade de 0,5%.
Apresenta um pH de 6,9 em uma
soluo a 1%. A cafena apresenta
uma temperatura de auto-ignio de
925 C (1697 F).
Caracteriza-se por ser um p
branco, cristalino, com sabor muito
amargo, sem cheiro e com aspecto
Figura 1 Molcula de Cafena
brilhante.
Em relao reactividade,
podemos dizer que a cafena estvel em condies normais de temperatura e
presso.
Quanto s compatibilidades podemos dizer que a cafena incompatvel com
cidos fortes, bases fortes, gua com cloro e, com oxidantes fortes, h perigo de
exploso e fogo.
Quando h uma decomposio trmica os produtos resultantes podem incluir
xidos txicos de carbono e azoto.
Nenhum risco de polimerizao, temperatura e presso normais,
mencionado.
3. Biosntese da cafena nas plantas

A biosntese da cafena, teobromina e teofilina inicia-se a partir do cido
inosinico, como mostrado na figura 2. Este cido oxidado pela enzima 5-fosfato
desidrogenase que origina o cido xantlico. Posteriormente, ocorre uma metilao no
azoto 3, sendo esta reaco efectuada pela metil-transferase, que necessita sempre
como co-factor a 5-adenosil metionina, originando a 3-metil-xantina.
Figura 2 - Biosntese da cafena e teobomina [8]
A partir da 3-metil-xantina existem vrias vias que permitem a formao das

trs diferentes metil-xantinas. Sendo assim, se a 3 metil-xantina sofrer nova metilao
por aco das metil-transferases e respectivo co-factor j referido, mas agora no azoto
7, vamos obter a 3,7 dimetil-xantina (teobromina). Se a 3 metil-xantina sofrer metilao
no azoto 1, pela a aco da mesma enzima e co-factor, ento estaremos na presena
da 1,3 dimetil-xantina (teofilina).
A cafena sendo a nica trimetil-xantina, pode-se formar ou a partir da

teobromina se sofrer metilao no azoto 1 ou pode-se formar a partir da teofilina se
sofrer um metilao no azoto 7. Este processo ocorre em sentido inverso, aquando da
metabolizao da cafena pois dois dos seus metabolitos so os seus precursores
biosintticos (teofilina e teobromina).
Na planta de cacau, a metilao no azoto 7 mais rpida produzindo, ento,
uma maior quantidade de teobromina em relao a quantidade de cafena. Este facto
pode contribuir para explicar a diferena de concentrao entre a cafena e teobromina
na planta de cacau quando comparada a mesma diferena no caf e no ch, onde a
quantidade de cafena bem superior da teobromina.
4. Onde se Encontra
Das metil-xantinas existentes na natureza a que mais prevalece na dieta ,
sem dvida, a cafena, existindo em mais de 60 espcies de plantas em todo o mundo.
O caf , inevitavelmente, a fonte primria de cafena no adulto mas, a cafena
est tambm contida, naturalmente, em muitos alimentos como o ch, o cacau e o
guaran. A cafena adicionada, artificialmente, a muitos outros produtos, incluindo
alguns refrigerantes base de cafena, bebidas energticas e em algumas
formulaes farmacuticas, no tendo qualquer valor nutricional para o organismo
humano, restringindo-se apenas aos seus efeitos estimulantes.
A preparao do caf normalmente usada, est longe de ser uniforme. A planta
de caf cresce em diferentes partes do mundo, diferindo na sua composio gentica,
alterando assim a quantidade de cafena por grama de gro de caf.
Existem vrias preparaes de caf, nomeadamente por percolao, filtrao,
instantneo, por fervura, expresso, etc., o que far com que a quantidade extrada de
cafena, por grama de gro de caf, seja diferente (ver tabela 1). A quantidade de
gros de caf empregues, o gro de torrefaco, grau de moagem e a quantidade de
gua usada para a extraco, bem como o tempo de extraco podem diferir de
acordo com o tipo de preparao.
Os hbitos de consumo de caf diferem nas vrias reas geogrficas do
mundo, bem como a quantidade de caf ingerida. Sendo assim, o contedo de cafena
em cada chvena de caf varia consideravelmente.
A quantidade de cafena no ch mais baixa que no caf e depende da
origem, do tipo de empacotamento e do tempo que dura a extraco (um mximo
aparece aps 5 minutos de infuso). Relativamente s bebidas em que a cafena
adicionada, a sua quantidade mais consistente nas diferentes bebidas mas, a sua
preparao tem variado ao longo dos anos.
O chocolate possui cafena mas em muito pouca quantidade. Relativamente
aos medicamentos contendo cafena, existentes em Portugal, apresentada uma
tabela anexa (tabela 2) onde so referidos todos os nomes comerciais, bem como as
respectivas dosagens dos princpios activos e formas farmacuticas.
Nos ltimos anos, tm-se popularizado uma grande variedade de suplementos
para a perda de peso que tem na sua constituio cafena e, embora no esteja
contra-indicado nas pessoas que no so sensveis cafena, h muitas pessoas que
consomem estes produtos sem saber que contm cafena. Deve-se, ento, nestas
situaes recomendar a leitura atenta das embalagens e consultar o seu mdico ou
farmacutico.
Tabela 1
Caffeine Content of Foods and Drugs

Serving
Size 1
Caffeine (mg) 2
NoDoz, maximum strength; Vivarin
1 tablet
200
Excedrin
2 tablets
130
Product
OTC Drugs
NoDoz, regular strength
1 tablet
100
Anacin
2 tablets
64
Coffee, brewed
8 ounces
135
Coffee, instant
8 ounces
95
Maxwell House Cappuccino, French

Vanilla or Irish Cream
8 ounces
45-50
General Foods International Coffee,

Viennese Chocolate Cafe
8 ounces
26
Coffee, decaffeinated
8 ounces
Celestial Seasonings Iced Lemon

Ginseng Tea
16-ounce
bottle
100
Tea, leaf or bag
8 ounces
50
Snapple Iced Tea, all varieties
16-ounce
bottle
48
Lipton Tea
8 ounces
35-40
Lipton Iced Tea, assorted varieties
16-ounce
bottle
18-40
Nestea Pure Sweetened Iced Tea
16-ounce
bottle
34
Tea, green
8 ounces
30
Tea, instant
8 ounces
15
Diet Coke
12 ounces
47
Coca-Cola
12 ounces
45
Pepsi-Cola
12 ounces
37
Barqs Root Beer
12 ounces
23
7-UP or Diet 7-UP
12 ounces
Red Bull
12 ounces
80
Coffees
Teas
Soft Drinks
Caffeine-free Coca-Cola or Diet Coke 12 ounces
Caffeine-free Pepsi or Diet Pepsi
12 ounces
Sprite or Diet Sprite
12 ounces
Java Water
liter
(16.9
ounces)
125
Aqua Blast
liter
(16.9
ounces)
90
10 ounces
60
Caffeinated Waters
Juices
Juiced
Frozen Desserts
Ben & Jerrys No Fat Coffee Fudge
Frozen Yogurt
1 cup
85
Starbucks Coffee Ice Cream,

assorted flavors
1 cup
40-60
Hagen-Dazs Coffee Ice Cream
1 cup
58
Hagen-Dazs Coffee Frozen Yogurt,

fat-free
1 cup
40
Hagen-Dazs Coffee Fudge Ice

Cream, low-fat
1 cup
30
Dannon Coffee Yogurt
8 ounces
45
Yoplait Cafe Au Lait Yogurt
6 ounces
Dannon Light Cappuccino Yogurt
8 ounces
<1
Stonyfield Farm Cappuccino Yogurt
8 ounces
Yogurts, one container
Chocolates or Candies
Hersheys Special Dark Chocolate
Bar
1 bar
31
(1.5 ounces)
Perugina Milk Chocolate Bar with

Cappuccino Filling
1/3 bar
24
(1.2 ounces)
Hershey Bar (milk chocolate)
1 bar
10
(1.5 ounces)
Coffee Nips (hard candy)
2 pieces
Cocoa or Hot Chocolate
8 ounces
1 Serving sizes are based on commonly eaten portions,

pharmaceutical instructions, or the amount of the leading-selling
container size. For example, beverages sold in 16-ounce or half-liter
bottles were counted as one serving.
2 Sources: National Coffee Association, National Soft Drink
Association, Tea Council of the USA, and information provided by
food, beverage, and pharmaceutical companies and J.J. Barone, H.R.
Roberts (1996) Caffeine Consumption. Food Chemistry and Toxicology,
vol. 34, pp. 119-129.
- From NAH December 1996
5. Farmacologia
5.1. Sistema Nervoso Central
Muitas das aces que a cafena exerce tm mecanismos semelhantes s das
anfetaminas, cocana e herona, no entanto os seus efeitos so bem mais leves.
O efeito mais conhecido da cafena a sua aco como estimulante do
Sistema Nervoso Central, tendo capacidade de chegar corrente sangunea e, deste
modo, atingir o crtex cerebral exercendo a os seus efeitos. Nos seres humanos estes
efeitos traduzem-se por uma reduo da fadiga levando insnia, com uma melhoria
da concentrao e capacidade de pensamento mais clara e tambm na capacidade do
desempenho de actividades motoras.
Relativamente aos seus principais metabolitos a cafena farmacologicamente
mais activa que a teobromina e menos activa que a teofilina e paraxantina.
Estudos confirmam que a cafena reduz o tempo de reaco, melhora a
capacidade mental, tais como testes de associao, e produz um aumento na
velocidade de realizao de clculos, embora a preciso no sofra grandes melhorias.
No entanto, estes benefcios s se fazem sentir at um limite de 200 mg de cafena
que, ultrapassado, pode inibir estas capacidades. [26]
No Sistema Nervoso Central, mais precisamente, no Sistema Nervoso
Autnomo, a adenosina, um neurotransmissor natural, ao ligar-se aos seus receptores
(A1 e A2), diminui a actividade neuronal, dilata os vasos sanguneos, reduz a
frequncia cardaca, a presso sangunea e a temperatura corporal.
A popularidade da cafena como droga
psicoactiva, deve-se s suas propriedades
estimulantes, que depende da sua habilidade de
diminuir a transmisso de adenosina no crebro
[10]. Para a clula nervosa, a cafena parece-se
com a adenosina (figura 3). A cafena, devido a
esta semelhana, liga-se aos receptores da
adenosina. No entanto, no diminui a actividade
das clulas como a adenosina o faz. Ento, a
clula no pode ver a adenosina porque a
cafena est a ocupar o seu receptor, o que leva a
um aumento da actividade celular, exercendo um
efeito antagnico nos receptores centrais da
Figura 3 - Adenosina
adenosina [10].
Os efeitos estimulatrios da cafena devemse largamente ao bloqueio dos receptores A2A
havendo uma estimulao dos neurnios inibitrios
Gabargicos. No entanto, o bloqueio dos
receptores A1 tem tambm algum papel nos seus
efeitos estimulatrios [19]. A cafena causa a
constrio dos vasos sanguneos da cabea, pois
bloqueia a aco dilatadora da adenosina. Alguns
medicamentos para a dor de cabea, contm
cafena, o que poder ser benfico, j que ao
contrair os vasos sanguneos ir haver um alvio
da dor.
Outro modo de aco da cafena, pelo
bloqueio da enzima fosfodiesterase (ver figura 4),
responsvel pelo metabolismo intracelular do
Figura 4 - cAMP
AMPc, ou seja, h um aumento da concentrao
10
do AMPc intracelular [19], produzindo efeitos que mimetizam os dos mediadores que
estimulam a adenilciclase [26]. Assim, os efeitos da adrenalina persistem por mais
tempo e com o aumento da actividade neuronal, a glndula pituitria age como se de
uma situao anmala se tratasse e libertando grandes quantidades de hormonas que
levam libertao de adrenalina pelas supra-renais aparecendo uma srie de efeitos
no corpo humano, como a taquicardia, dilatao da pupila, aumento da presso
arterial, abertura dos tubos respiratrios (da alguns anti-asmticos conterem cafena),
aumento do metabolismo e contraco dos msculos, diminuio da afluncia
sangunea ao estmago e aumento da secreo da enzima lipase, uma lipoprotena
que mobiliza os depsitos de gordura para utiliz-los como fonte de energia em vez do
glicognio muscular. Este ltimo efeito reduz a utilizao de glicognio muscular
permitindo aumentar a resistncia fadiga.
Duas a trs chvenas de caf forte, portanto cerca de 300 mg levam a uma
concentrao de cafena no plasma e no crebro de cerca de 100 M, o que
suficiente para produzir um bloqueio dos receptores da adenosina bem como alguma
inibio das fosfodiesterases [26].
Em doses muito elevadas, a cafena pode provocar a libertao intracelular de
ies clcio [11], desencadeando pequenos tremores involuntrios, aumento da
presso arterial e da frequncia cardaca.
A cafena tambm aumenta a concentrao de dopamina no sangue (assim
como as anfetaminas, a cocana e a herona), por diminuir a recaptao desta no
SNC. A dopamina actua tambm como um neurotransmissor, estando relacionada
com o prazer, e pensa-se que seja este aumento dos nveis de dopamina que leva ao
vcio da cafena. Obviamente, o efeito da cafena muito menor que o da herona
embora o mecanismo de aco seja o mesmo.
O comportamento estimulante da cafena e dos seus metabolitos principais,
como a paraxantina e a teofilina correlaciona-se com a afinidade da ocupao dos
receptores da adenosina. A paraxantina contribui para a aco farmacolgica da
cafena, especialmente durante um consumo a longo prazo e em altas doses, quando
a paraxantina se acumula no plasma. Os nveis plasmticos produzidos a partir da
cafena de teofilina so provavelmente to baixos para exercer qualquer tipo de efeitos
farmacolgicos adicionais [19].
De uma forma geral, a cafena em pouco tempo, pode dificultar o sono porque
bloqueia os receptores da adenosina, d energia pois h libertao de adrenalina e
d uma sensao de bem-estar, pois inibe a recaptao da dopamina.
11
5.2. Sistema Cardiovascular

Aproximadamente 250 mg de cafena (2 chvenas de caf), para pessoas que
no estejam habituadas ao seu consumo regular, pode levar a um aumento da
frequncia cardaca (taquicardia). Em certos casos, pode chegar a sentir-se a
sensao de palpitaes.
A probabilidade da presso sangunea aumentar maior, juntamente com a
vasodilatao e tambm o aumento do fluxo sanguneo para os tecidos em geral,
incluindo as artrias coronrias.
No entanto, o uso regular de cafena pode alterar os efeitos no sistema
cardiovascular devido ao desenvolvimento de tolerncia substncia.
12
5.3. Efeitos no Sono e Ansiedade

Poderamos pensar que o efeito da cafena no sono se deve ao chamado
efeito psicolgico, o que poder at influenciar, no entanto, existem estudos que
mostram que a cafena incrementa o perodo de latncia do sono, reduz a sua
durao, altera os patamares normais do sono e a sua qualidade est diminuda.
A cafena pode produzir efeitos no incremento de latncia na primeira metade
da noite mas sendo diferente do que ocorre na insnia [28]. Existem grandes
diferenas individuais no efeito da cafena no sono. H estudos que mostram que
tomar um caf de manh pode influenciar a prxima noite de sono, no entanto,
existem referncias de indivduos que consomem produtos com cafena durante todo o
dia e principio da noite e no sentem qualquer efeito no sono. Existem provavelmente
muitas razes para que isto ocorra, nomeadamente a dose de cafena, o tempo que
medeia entre a ingesto e a altura de dormir, a idade, factores familiares e diferenas
individuais na sensibilidade e tolerncia cafena.
H evidncias que os indivduos que consomem grandes quantidades de
cafena relatam menos distrbios ao nvel do sono que as pessoas que a consomem
esporadicamente. Na realidade, h resultados que sugerem que o desenvolvimento da
tolerncia tem efeitos no sono [28].
Smith A. (2002) [28] concluiu que uma grande quantidade de cafena
consumida noite faz com que os indivduos tenham maiores dificuldades de dormir e
uma reduo na durao do sono. Os efeitos de pequenas doses mostram grande
variabilidade individual apesar de os consumidores assduos serem mais resistentes
aos efeitos da cafena no sono. O impacto total das mudanas induzidas pela cafena
no sono ou comportamento no dia seguinte e a sade a longo prazo no conhecido.
Elevados nveis de cafena no parecem estar relacionados com os parmetros do
sono.
H estudos que referem que altas doses de cafena na dieta ( >200 mg),
aumentam os nveis de ansiedade e podem induzir ataques de pnico [28]. Indivduos
com problemas de ansiedade e pnico so especialmente susceptveis aos efeitos da
cafena. Embora muitos dos indivduos ansiosos tendam a limitar o consumo de
cafena consumida, alguns no o fazem e tendem posteriormente a confundir os
sintomas com os provocados pela cafena.
Doentes com ansiedade, responderam positivamente a baixas doses de
cafena, isto , com uma pequena dose h uma exacerbao da ansiedade j
existente [28].
Tudo isto sugere que o consumo deve ser controlado afim de evitar problemas
de ansiedade e de sono, principalmente em indivduos mais susceptveis aos efeitos
da cafena.
13
5.4. Sistema Respiratrio

H dois importantes efeitos resultantes da aco da cafena no sistema
respiratrio. Por um lado, h estimulao dos neurnios do centro respiratrio que se
encontra a nvel cerebral, o que proporciona um aumento muito discreto da frequncia
e da intensidade da respirao, por outro lado ocorre um efeito local a nvel dos
brnquios, levando sua maior dilatao, da o sinergismo com os anti-asmticos
como referido anteriormente.
14
5.5. Sistema Urinrio e Genital

Uma elevada dose de cafena produz um ligeiro aumento no volume de urina e
na excreo urinria de sdio, diminuindo a reabsoro de sdio e de gua nos
tbulos renais. Por outro lado h uma vasodilatao da arterola glomerular aferente
[26]. Este efeito diurtico pode ser til no alvio de clicas menstruais (dismenorreia)
produzidas pela reteno de lquidos, no entanto, quando a cafena usada para a
perda de peso, pode haver perda de peso efectivo mas que no corresponde a perda
de matria gorda.
Devido a este ligeiro efeito diurtico, e no havendo reposio em quantidade
suficiente de gua que compense as perdas, inicia-se um processo de desidratao
que pode trazer graves consequncias ao organismo. Por este facto devem-se evitar
bebidas adicionadas de cafena nas pocas mais quentes mas, no entanto, o Institute
of Medicine refere que todas as bebidas, incluindo as que contm cafena, podem
contribuir para a quantidade recomendada de ingesto diria de fluidos.
15
5.6. Sistema Digestivo

A cafena estimula a secreo gstrica de cido clordrico e da enzima pepsina
no ser humano, em doses a partir de 250 mg (aproximadamente duas chvenas de
caf). Essa caracterstica da cafena contra-indica em pacientes com lcera
digestiva. No entanto, em pessoas que no possuam nenhuma patologia digestiva a
cafena no tem sido associada a um aumento do risco de lcera pptica.
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5.7. Sistema Endcrino

Um aumento nos nveis de cidos gordos livres no sangue, tem sido associado
cafena, portanto esta, funcionaria como uma substncia capaz de mobilizar as
gorduras. No entanto, este efeito observa-se tanto em pessoas que ingerem cafena
esporadicamente, bem como em pessoas que a ingerem diariamente.
Actualmente, existem evidncias de que a cafena possa ter algum efeito no
emagrecimento de pessoas obesas, principalmente quando ingerida junto com as
refeies.
Ainda em relao ao Sistema Endcrino, a ingesto de cafena por uma
pessoa que a ingira esporadicamente pode levar ao aumento dos nveis de algumas
hormonas, como a renina, as catecolaminas (j referido), a insulina e a hormona da
paratiride. Estes efeitos, entretanto, como acontece no fenmeno da tolerncia, no
ocorrem nas pessoas que faz uso regular da substncia devido adaptao do
organismo mesma.
17
5.8. Outros Efeitos

Dada a semelhana bioqumica entre a intoxicao por cafena e a
esquizofrenia (em ambos casos a dopamina est aumentada), h quem recomende
que no deve ser dado muito caf aos esquizofrnicos, devido ao risco de agravar os
seus sintomas. No entanto, no est explicado o porqu dos pacientes esquizofrnicos
terem, quase todos, uma grande tendncia para a ingesto de caf. De facto, talvez
isso se relacione com o metabolismo da dopamina ou dos receptores dopaminrgicos.
Mikkelsem (1978) [21] sugere que um incremento do consumo de cafena leva
a uma exacerbao do processo de esquizofrenia. Nesse caso, o facto dos
esquizofrnicos gostarem tanto de caf precederia a doena. A ideia considerava que
o sistema de transmisso dopaminrgico no crebro esquizofrnico pudesse ser
anormal, e as propriedades dopaminrgicas da cafena poderiam supersensibilizar e
vulnerar esse sistema previamente alterado, precipitando a psicose.
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5.9. Tolerncia/Dependncia
Muitas pessoas referem no passo sem um caf, e tendem a usar esta
expresso tal como se estivessem a dizer que no passam sem comer chocolate, sem
ver televiso e mesmo sem trabalhar, isto demonstra a naturalidade de como
encarado o caf na sociedade, isto , a cafena no seu todo.
A tolerncia a uma droga refere-se a uma diminuio da resposta provocada
aps repetidas exposies a essa droga. Doses de cafena entre 750-1200 mg/dia
durante alguns dias produzem o fenmeno de tolerncia completa, ou seja, os efeitos
da cafena no esto longe dos efeitos de um placebo, embora no se verifique para
todos os aspectos farmacolgicos. No entanto, baixas doses ou normais doses de
cafena na dieta produzem uma tolerncia, neste caso incompleta, e por exemplo, o
sono continua a ser interrompido aquando da sua ingesto.
De acordo com a Organizao Mundial de Sade, no existem evidncias que
o uso da cafena possa ser remotamente comparvel s consequncias fsicas e
sociais que esto associadas com as verdadeiras drogas de abuso.
As pessoas diferem grandemente na sensibilidade cafena. Alguns indivduos
podem beber muito caf, ch, e outras bebidas contendo cafena, no sentindo
qualquer efeito, outros sentem os efeitos estimulantes no momento da ingesto. Em
certos indivduos, a cafena pode aumentar o estado de alerta, principalmente em
indivduos cansados e aumentar o rendimento de certas tarefas. Muitas pessoas
encontram nas bebidas contendo cafena uma ajuda para se manterem alerta quando
trabalham ou estudam. A sensibilidade individual e a frequncia de consumo
determinam o efeito da cafena no sono.
A tolerncia s aces da cafena notada aps um regular consumo, estando
provavelmente associado a um incremento da actividade do receptor para a adenosina
e a uma troca dos receptores A1 para maiores afinidades, levando a um aumento da
sensibilidade funcional para a adenosina e a um diminuio da actividade
adrenrgica [19].
A cafena pode provocar dependncia fsica e psicolgica (sndrome de
ansiedade, depresso e at psicoses), estando referenciado que doses maiores que
350 mg dirios de cafena consumidos durante um ms podem provocar o
aparecimento de um sndrome de abstinncia [13], pelo que quando usada com fins
teraputicos, os mdicos devem recomendar a reduo gradual do seu consumo, ou
seja, fazer o desmame. Este sndrome manifesta-se por dores de cabea,
irritabilidade, dificuldade na concentrao, nuseas, ansiedade, cansao, depresso e
sonolncia. No grave e desaparece em poucos dias.
As dores de cabea verificam-se porque quando h reduo do consumo de
cafena o corpo torna-se mais sensvel adenosina. Como resposta, h um aumento
da presso sangunea que ir fazer com que um fluxo excessivo de sangue chegue ao
crebro.
O tempo de semi-vida da cafena no organismo entre 2 e 4 horas, por
exemplo a ingesto durante a tarde de um caf (aproximadamente 125 mg de
cafena), faz com que ao incio da noite ainda cerca de 65 mg de cafena estejam no
nosso organismo. Estas quantidades diminuem os benefcios do sono profundo e em
algumas pessoas podem mesmo dificultar o sono. No dia seguinte, h uma
necessidade maior de recorrer cafena para se manter alerta j que o seu sono
poder no ter sido to repousante e tudo isto se torna um ciclo vicioso. Por outro
lado, se se tentar diminuir ou mesmo parar o seu consumo a pessoa vai-se sentir
muitas vezes deprimida ou com grandes dores de cabea, o que forar a retoma do
seu consumo, alis da muitas bebidas recorrerem adio de cafena para
aumentarem as suas vendas.
por tudo isto que 90% dos americanos consomem cafena todos os dias e,
uma vez no ciclo, sentem sempre a necessidade de a tomar diariamente.
19
6. Farmacocintica
6.1. Absoro e Distribuio
Farmacocintica pode ser definida simplesmente como o que o corpo faz a um
agente xenobitico, em oposio farmacodinmica que o que o agente faz no
corpo. O termo xenobitico (qumico normalmente estranho ao organismo), inclui no
s drogas mas tambm poluentes e potencias txicos que so transformados no
organismo por vias similares s dos compostos endgenos.
A farmacocintica refere-se, portanto, cintica (taxas e mecanismos das
reaces qumicas) envolvidas com as doses farmacolgicas, existindo um termo mais
recente, toxicintica, relacionado com as taxas e mecanismos de reaco qumicas
produzidos por doses txicas.
A forma no dissociada da molcula da cafena solvel na membrana
gstrica sendo, por isso, bem absorvida por via gastro-intestinal, distribuindo-se em
todo o organismo, encontrando-se portanto uniformemente em todos os tecidos. Cerca
de 99% absorvida por via oral e aps 15 a 45 minutos obtm-se o pico da
concentrao plasmtica [11]. Tambm bem absorvida atravs da via subcutnea e
da pele, e a absoro aps injeco intra-muscular pode ser mais lenta que a
administrao via oral. A absoro via rectal, pelo uso de supositrios, pode ser lenta
e nada aconselhvel.
O volume aparente da cafena muito similar ao das restantes metil-xantinas e
encontra-se geralmente entre 0,4 e 0,6 L/kg. J a ligao s protenas plasmticas
difere entre as trs metil-xantinas, apresentando a teofilina 50-60%, a cafena 25-30%
e a teobromina 15-25%, justificando-se este valor mais baixo para a teobromina devido
esta ter ausente o grupo metilo no N-1, importante para a ligao com as protenas
plasmticas [8].
Wilkerson & Pollard [8], referem a deposio de cafena e seus metabolitos,
teobromina, teofilina e paraxantina no crebro de um feto de rato, o que pode ser
explicado tendo em conta que a cafena tem uma grande solubilidade lipidica e uma
baixa ligao s protenas plasmticas permitindo-lhe, por isso, atravessar mais
rapidamente a barreira hematoenceflica.
A cafena no tem um efeito significativo de primeira passagem, passa
rapidamente para a saliva e rapidamente distribuda no leite, tendo o leite humano
75% dos nveis plasmticos. Estudos mostram que a cafena ingerida em doses de 35
a 336 mg pela lactante d origem a concentraes plasmticas de 2,4 a 4,7 g/ml,
concentraes salivares de 1,2 a 9,2 g/ml e origina concentraes no leite materno
de 1,4 a 7,2 g/ml. Estas concentraes no leite materno levam a estimar que a
criana ir ingerir diariamente entre 1,3 a 3,1 mg. Embora no cause problemas de
imediato referido que pode provocar irritabilidade bem como interferir no sono da
criana.
Atravessa a barreira placentria, no entanto, apenas 1% da quantidade ingerida
pela me consumida pelos fetos humanos (Chistensen et al, 1981). A ingesto de
alimentos no afecta a absoro da cafena.
A clearance da cafena aproximadamente 1-3 mg/kg/min, tanto nos homens
como nas mulheres, aps ingesto de baixas doses. No entanto, como a
farmacocintica da cafena dependente da dose, para maiores doses, h diminuio
da clearance, o que sugere uma saturao do metabolismo [20], portanto para altos
nveis sricos, a eliminao segue a cintica de ordem zero. Os nveis plasmticos
aps uma chvena de caf ronda as 1-2 mg/g de sangue quando comparado com
150-200 mg/g de sangue em casos de overdose. [11].
A saturao do metabolismo da cafena deve-se, em grande parte, ao
metabolismo da paraxantina, pois a paraxantina acumula-se no plasma e leva a uma
reduo da clearance da cafena [19].
20
O tempo de semi-vida plasmtica da cafena para os adultos entre duas e

quatro horas, no entanto este tempo pode estar aumentado para cerca de nove horas
em casos de overdose [11]. O tempo de semi-vida tambm prolongado por outros
factores, tais como em casos de disfuno heptica (cirrose e hepatites virais), durante
a gravidez, onde nos ltimos meses de gestao pode chegar ao dobro e devido ao
uso prolongado de anti-concepcionais esterides orais. O tempo de semi-vida est
tambm aumentado em fetos e bebs neonatais, com um tempo de semi-vida de 80100h, devendo-se presumivelmente a uma deficincia em enzimas do P-450 no feto e
bebs neonatais (Aldridge, 1979).
Em oposio, o tempo de semi-vida pode estar diminudo, nos fumadores,
desportistas e aquando da ingesto de indutores das enzimas microssomais
hepticas, como por exemplo o fenobarbital. O tempo de semi-vida da cafena no
afectado pela obesidade nem pela elevada idade [20].
21
6.2. Metabolizao e Eliminao

Sendo a cafena, das metil-xantinas, a mais presente na dieta, o seu
metabolismo de particular importncia e interesse. Alm do mais a familiarizao
com os processos metablicos bsicos das metil-xantinas necessrio para podermos
extrapolar e interpretar os seus efeitos toxicolgicos.
Khanna et al. (1972) [15] procederam ao primeiro estudo sobre o metabolismo
da cafena sendo este realizado em ratos e consistiu na administrao intraperitoneal
do composto marcado radioactivamente (3H) e verificaram que 64 a 67% do composto
radiactivo foi eliminado pela urina nas primeiras 24 horas. Khanna et al. utilizaram a
cromatografia preparativa em camada fina, e o seu extracto de clorofrmio-metanol foi
usado para a deteco dos metabolitos. Assim, verificaram que continha 1,2% de
teofilina, 5,1% de teobromina, 8,8% de paraxantina e quantidades vestigiais de cido
1,3,7-trimetilrico e cido 3-metilrico. Foram tambm encontrados dois metabolitos
que na altura no foi possvel identificar.
Quando administrada numa dose de 10 mg/kg de peso corporal em fetos de
ratos com 20 dias, a cafena desmetilada em vrios metabolitos primrios sendo eles
a teobromina, a teofilina e a paraxantina. O passo de desmetilao (N-1, N-3 e N-7)
inibido por pregnendiol numa concentrao de 5 mg/kg de peso corporal.[15]
Recapitulando, a cafena tendo na sua molcula azotos metilados, degradada
por desmetilao e esta pode ocorrer no N-1, N-3 e N-7 originando teobromina,
paraxantina e teofilina respectivamente (ver figura 5). A cafena metabolizada no
fgado, por desmetilao, portanto, envolvendo o citocromo P450.
Em ratos a N-1 desmetilao da cafena que origina a teobromina a via
metablica mais importante da cafena, constituindo 51% do total de dimetil-xantinas
(Bienvenu et al ) [8]. No entanto, outros estudos mostram que a formao de
paraxantina a principal via metablica nos seres humanos, na ordem dos 70%.Quer
a teobromina, formada por desmetilao da cafena, quer a proveniente da dieta sofre
posteriormente uma desmetilao a 3-metil-xantina e a 7-metil-xantina,
subsequentemente oxidados aos correspondentes cidos ricos (cido 7-metil-urico e
cido 3-metil-rico). Existe uma quantidade de teobromina que pode ser directamente
oxidada ao cido 3,7-dimetil-rico que ir sofrer biotransformao. Na presena de
Glutationa (GSH) o anel imidazol do cido 3,7-dimetil-rico quebrado, abre e o
intermedirio resultante reduzido a 6-amino-5-(N-formil metilamino)-1-metil uracilo
(ver figura 5).A teofilina, outro metabolito primrio da cafena, quebrada em cido 1metil-rico e em cido 1,3-dimetil-rico. Uma fraco da cafena pode ser directamente
convertida em cido 1,3,7-trimetil-rico por oxidao (ver figura 5).
Sintetizando a metabolizao da cafena esta pode ocorrer por:
a) Oxidao dos grupos metilo originando metilxantinas (teofilina, teobromina e
paraxantina).
b) Oxidao da posio 8 da purina originando como produto o cido 1, 3, 7trimetil-rico.
c) Ruptura hidroltica da purina entre a posio 8 e 9 produzindo 6-amino-5(N-formil-metilamino)-1,3 dimetiluracilo
e origina como produtos finais os vrios cidos ricos e o 6-amino-5-(N-formil
metilamino)-1-metil uracilo e como metabolitos activos da cafena temos a paraxantina,
a teofilina e a teobromina.
Finalmente, a cafena inalterada excretada na urina. A nicotina aumenta a
eliminao da cafena, explicando, talvez, porque os fumadores tm tendncia a um
maior consumo de cafena. Por outro lado, os antibiticos, principalmente as
quinolonas, aumentam a sua concentrao.
22
Figura 5 - Biotransformao Metablica da cafena e teobromina [8]
A eliminao da cafena rpida aps biotransformao, embora a reteno

seja aumentada durante a gravidez em humanos e em fetos e bebs neonatais
(Arnaud, 1984).
Dois exemplos em particular do metabolismo e eliminao do-se durante a
gravidez e em recm-nascidos. Estudos em mulheres grvidas demonstraram que a
eliminao da cafena est significativamente reduzida durante este perodo, o que
incrementa um possvel risco de toxicidade para o feto e para a me (Aldridge et al
1981; Knutti et al; Parsons & Pelletier, 1982) [15].
23
No caso dos recm-nascidos, a cafena e uma outra metil-xantina, a teofilina,

so possveis hipteses de tratamento de algumas patologias, nomeadamente a
apneia infantil prematura, uma desordem espontnea da falta de ar por pequenos
perodos de tempo. Vrios estudos mostram uma reduo na eliminao da cafena e
da teofilina em recm-nascidos. Durante o primeiro ms de vida a cafena representa
cerca de 85% dos metabolitos que so identificados na urina, diminuindo esta
percentagem gradualmente para os valores do adulto (cerca de 2%) quando a criana
atinge os sete a nove meses (Aldridge et al 1979)[15].
Nos recm-nascidos a cafena apresenta um tempo de semi-vida plasmtica na
ordem dos quatro dias, comparada com os adultos que entre duas e quatro horas,
estando este tempo de semi-vida dependente de uma excreo urinria lenta da
cafena, muito pouco ou nada metabolizada.
Existem vrios factores que afectam a farmacocintica, sendo eles:
- Exerccio: O exerccio moderado em humanos produz um aumento
substancial na concentrao plasmtica, uma acelerao da taxa de eliminao e uma
diminuio do volume de distribuio.
- Dieta: Em humanos foi demonstrado que a dieta pode afectar a
farmacocintica, sendo o tempo de semi-vida reduzido aproximadamente 20% aps
duas ou trs refeies contendo vegetais da famlia das Brassicceas, por exemplo
couves e grelos (McDanell et al, 1992).
- Fumar: Como referido anteriormente, o tempo de semi-vida da cafena nos
fumadores aproximadamente metade do que nos no fumadores.
- Ciclos Sexuais: Em fmeas de ratos, a clearance plasmtica da cafena
varia significativamente durante o ciclo estro, sendo elevado durante o ciclo estro e
baixo durante o pr-estro. O tempo de semi-vida e os valores de AUC tendem a
deslocar-se na mesma direco, no sendo no entanto estatisticamente diferentes
(Bruguerolle, 1992). Nas mulheres, a eliminao da cafena flutua ao longo do ciclo
menstrual, com menor eliminao na fase ltea, aps o inicio da menstruao (Lane et
al, 1992).
- Efeito dos agentes contraceptivos: N-1, N-3 e N-7 desmetilao inibida
no fgado de fmeas de ratos aps 7 dias de tratamento com 5 mg/kg de pregnandiol,
indicando que este agente contraceptivo induz alteraes marcadas no metabolismo
da cafena (Bienvenu et al, 1993). Nas mulheres, contraceptivos orais contendo
etinilestradiol, um com gestodeno e outro com levonorgestrel, reduzem a clearance da
cafena, aproximadamente em 50% aps o tratamento de um ciclo (Balogh et al,
1995).
- Altitude: A uma altitude de 4300 metros, h uma diminuio do tempo de
semi-vida e dos valores de AUC e um aumento da clearance (Kamimori et al, 1995).
Fadel e Persaud (1992) estudaram a potencial interaco da cafena com o
etanol usando cultura de embries, os quais foram expostos a 300 mg de etanol/dl de
soro e 1 mmol de cafena por 1 ml de soro, ao dcimo dia de gestao. Os resultados
indicaram que a cafena e o lcool produzem efeitos independentemente um do outro,
por aco directa no embrio e que a combinao destes no potencia os seus efeitos
isoladamente.
24
6.3. Cafena e Citocromo P-450

Como j foi referido, a cafena um alcalide, mais precisamente, uma xantina
trimetilada nas posies N-1, N-3, e N-7. A enzima xantina oxidase converte xantinas
livres em cidos ricos mas as xantinas metiladas como a cafena ou teobromina no
so metabolizadas por esta enzima e, por isso, podemos pensar que existem outras
enzimas envolvidas no metabolismo da cafena.
Se a cafena sofrer
desmetilao a nvel do N-1, N-3
e
N-7
h
formao,
respectivamente, de teobromina,
paraxantina e teofilina havendo
sempre a sada, em cada caso,
de uma molcula de formaldedo
(HCHO)
[5].
Por
C-8
hidroxilao
produzido
trimetilurato (TMU), ver figura 6.
Numerosos estudos tm
demonstrado o envolvimento do
Citocromo
P450
na
via
metablica da cafena usando
para isso vrios indutores e
inibidores destas enzimas [8].
Normalmente, as CYPs
Figura 6 -N-desmetilao da cafena [5]
(isoformas do Citocromo P450)
esto envolvidas na produo
de importantes metabolitos endgenos como hormonas esterides, cidos biliares,
cidos, etc. e, tambm, sabido que as CYPs existem em distintas isoformas e que
cada uma delas tem mais afinidade para um determinado substrato.
Entre os metabolitos da cafena a formao paraxantina catalisada
especificamente pela CYP1A2 em ratos e humanos [4]. Esta enzima tambm
conhecida por catalisar a N-hidroxilao das arilaminas que existem no fumo do
cigarro.
A seguir, apresentamos resultados de vrios estudos [4] realizados para tentar
identificar quais as enzimas envolvidas na produo de vrios metabolitos da cafena.
Para j, s o envolvimento da CYP1A2 na formao da paraxantina e da Nacetiltransferase (NAT2) na catalizao da conjugao da paraxantina para se formar
5-acetylamino-6-formilamino-3-metiluracil ( AFMU) foram identificadas com certeza.
Neste contexto, estudos utilizando inibidores da CYP1A2, que bloqueiam a oxidao
microssomal da cafena, relatam que a formao de teobromina, teofilina e
trimetilurato est escassamente inibida, por isso, pode-se prever que existem outras
oxidases para alm da CYP1A2 envolvidas na produo dos metabolitos da cafena.
Assim, a expresso humana da CYP2E1 foi referenciada como sendo a catalizadora
da formao de teofilina e teobromina. Para alm disso, ficou demonstrado que um
anticorpo anti CYP3A conseguiu diminuir e at mesmo abolir a C-8 hidroxilao da
cafena o que sugere que CYP3A responsvel pela formao do trimetilurato .
Neste estudo, realizado por Woon-Gye Chung et al [4] pretendia-se identificar o
envolvimento das diferentes isoformas da CYP (2B1, 2E1, 3A1 e 1A2) e da flavina
monooxigenase ( FMO) (enzima tambm presente nos fgado, com mltiplas formas,
que oxida vrias drogas usadas clinicamente e plantas com alcalides e, por isso, tem
interesse saber qual o seu envolvimento no metabolismo da cafena) que so
responsveis pela produo dos vrios metabolitos da cafena (ver figura 7).
25
Para isto, foi induzido o

contudo das CYPs e da FMO1
com um pr tratamento com os
respectivos indutores tais como o
fenobartibal,
a
acetona,
dexametasona
e
3metilcolantreno. Posteriormente,
foi medida a actividade especfica
de cada uma das isoformas da
CYP e da FMO presentes no
microssoma e, para isso, foram
analisados os metabolitos da
hidrolize da testosterona. No
entraremos aqui em detalhe sobre
este assunto (metabolitos da
hidrolize da testosterona) que
fundamental para saber qual das
isoformas aumentou o seu
contedo e finalmente tentar
identificar qual a isoforma do
Citocromo P450 e da FMO que
responsvel pela produo dos
quatro metabolitos primrios da
cafena.
Seguidamente,
apresentar-se-o duas tabelas
importantes que foram obtidas
neste estudo:
Figura 7 - Vias metablicas da cafena

catalizadas pelas isoformas hepticas do rato,
indicando as enzimas responsveis pela
produo dos metabolitos [4]
Tabela 1 - Efeito do pr-tratamento dos vrios indutores no contudo

microssomal do Citocromo P450 do fgado de rato [4]
Indutor
Contedo em P450
(nmol/mgmicrossoma)
Controlo
Acetona
Dexametasona
3-metilcolantreno
Fenobarbital
0,56 0,10
0,60 0,11
0,66 0,12
0,92 0,16
1,44 0,19
Apenas nos dois ltimos valores se verifica uma significativa diferena com os animais
controlo.
Tabela 2 - Efeito da induo do metabolismo dos microssomas no metabolismo
da cafena [4]
Teobromina
Paraxantina
Teofilina
TMU
Total
Controlo
Acetona
Dexametasona
3-metilcolantreno
Fenobarbital
244
516
5714
20261
334
322
592
481
34338*
482
62*
203*
123*
34316*
381
16530*
20130*
14820*
62390*
1137
242
5010
484
52780*
655
Apenas nos resultados com asterisco se verifica uma significativa diferena com os
animais controlo.
26
Atravs da anlise das tabelas, podemos verificar que nos microssomas

hepticos tratados com 3-metilcolantreno a quantidade formada dos quatro
metabolitos est aumentada tal como o contedo microssomal de P450,
nomeadamente, as isoformas 1A1:2, 2A1 e 3A1 (este ltimo dado referente aos
diferentes tipos de isoformas foi fornecido no estudo pela a anlise dos metabolitos da
hidrolize da testosterona) [4].
O contudo da CYP2A1 e da 2C11, contidos nos microssomas hepticos
tratados com dexametasona, diminuem bem como os metabolitos provenientes da Ndesmetilao (paraxantina, teobromina e teofilina).
Outra informao refere-se ao envolvimento da CYP2A1 na C-8 hidroxilao ou
na N-desmetilao que no pode ser desprezada. O contedo em CYP3A1 nos
microssomas tratados com dexametasona est aumentado em conjunto com o produto
resultante da C-8 hidroxilao que TMU. Podemos numa avaliao geral dizer que a
CYP2C11 tem responsabilidades na N-desmetilao e a CYP3A1 na C-8 hidroxilao
da cafena.
Quando o metabolismo da cafena estudado nos microssomas tratados com
acetona, verifica-se que este no significativamente alterado, mas os metabolitos da
testosterona que so produzidos pela CYP2C11 esto diminudos. Com estes dados,
est como que afastado o envolvimento da CYP2C11 na N-desmetilao da cafena.
Alm disso, fica tambm demonstrado que a CYP3A1 responsvel pela produo do
metabolito da C-8 hidroxillaao e, tambm, que a CYP2A1 e aCYP2C11 no esto
envolvidas com a N desmetilao da cafeina.
Quando o metabolismo da cafena testado nos microssomas de fgado pr
tratado com fenobarbital, h um aumento especfico da CYP1A1:2 e da 3A1 bem como
da CYP2B1 e a quantidade de TMU est aumentada sem que haja alterao na
quantidade desmetilada. Os resultados indicam, tambm, que o CYP3A1 e o 2B1 so
responsveis pela C-8 hidoxilao e que a CYP1A2 (que a nica que aumenta nos
microssomas tratados com 3-metilcolantreno) , fortemente, responsvel pela Ndesmetilao da cafena.
Em estudos prvios com microssomas normais de rato para o metabolismo da
cafena demonstrou-se que a N-desmetilao da cafena no apenas catalizada pelo
Citocromo P450 mas tambm pelo FMO. Chung et al [4], nos seus estudos
observaram um incremento na quantidade de cafena desmetilada observada nos
microssomas tratados com 3-metilcolanterene que no se deve apenas ao incremento
da actividade do CYP1A2 mas tambm a um aumento da actividade da FMO.
Num processo de associao e comparao dos resultados obtidos pensa-se
que a C8 hidroxilao da cafena que leva produo de TMU aparece como sendo
catalisada pela CYP2B1, 2E1 e 3A1 e a N3 desmetilao que leva produo de
paraxantina realizada pela CYP1A2 nos microssomas do fgado do rato. A N1 e a N7
desmetilao da cafena, produzindo teobromina e teofilina, respectivamente, so
catalizados preferencialmente pela FMO que est presente constitutivamente nos
microssomas do fgado do rato mas tambm existem referncias que a CYP2E1 [5]
tem importncia nesta metabolizao, ver figura 7.
Um outro estudo efectuado agora por Lelo et al [8], verificou que ao adicionar
inibidores da Citocromo P450 (como por exemplo a cimetidina), havia o bloqueio da
converso do cido 3,7 dimetilrico a 6 amino (N metil Formilamina)metiluracilo, sendo
mais uma evidncia que o P450 muito importante para a metabolizao da cafena
no organismo.
Uma outra investigao nesta rea foi realizada por Franois Berthou et al, [2]
em que se estudou a capacidade da cafena aumentar o seu prprio metabolismo
atravs da induo do Citocromo P450 nomeadamente da isoforma 1A em ratos.
Fazendo um pr tratamento em ratos durante 3 dias, com 150 mg/Kg/dia com cafena,
havia um incremento do P4501A e P4502B, dependentes da actividade cataltica.
Assim a N-desmetilao e a C-8 oxidao da cafena esto aumentadas duas vezes
com o tratamento com ela prpria. Est tambm demonstrado que o contedo em
27
P4501A2, P4502B1 e P4502B2, que se sabe estarem envolvidas em actividades

monooxigenases esto aumentadas cerca de 2 vezes. O Citocromo P4503A1 e
P4502El no esto modificados. Actividades monooxogenases que se sabem ser
especificas do P4501A1, P4501A2
P4502B1 e P4502B2 foram medidas em
preparaes microssomais dos ratos controlo e dos ratos tratados com cafena. Como
se pode ver na tabela 3, as quatro actividades monooxigenases esto bastante
aumentadas com o tratamento com cafena respectivamente 7, 16,11, 15 vezes
quando comparado com o controlo.
Tabela 3 - Resultados do metabolismo com 1mM de cafena pela fraces
microssomais de fgado no controlo e em ratos tratados com cafena. Os
resultados esto expressos em pmol/min/mg protena [2]
Metabolito formado
Grupo controlo
Tratamento com cafena
N-1 desmetilao- teobromina

N-3
desmetilaoParaxantina
N-7 desmetilao- Teofilina
C-8 oxidao- TMU
Total do metabolismo
4710
418
11614
9312
6712
532113
680139
12118
1207115
1538189
Com tudo isto pensa-se que a cafena incrementa o seu prprio metabolismo atravs
da induo do P4501A.
Aps ingesto oral de caf, a cafena extensamente metabolizada e h a
produo de cerca de 17 metabolitos diferentes que so detectados por mtodos no
invasivos na urina humana. Sendo assim, esto a ser feitos esforos laboratoriais para
identificar as vrias enzimas especficas que originam estes 17 metabolitos com
objectivo de mais tarde usar o metabolismo da cafena como mtodo no invasivo
para o estudo do fentipo humano da actividade enzimtica na metabolizao de
drogas.
O trabalho que se descreve, seguidamente, embora no tenha por objectivo o
estudo do metabolismo da cafena, incide na utilidade de se conhecerem os seus
metabolitos e quais as enzimas envolvidas na sua formao para o estudo da
correlao entre a actividade de uma determinada enzima e a cancro colo-rectal [23].
O Citocromo P450 2A6 (CYP2A6) cataliza activaes metablicas de por exemplo prcancerinognicos includos na dieta e no ambiente tal como as nitrosamidas. O
envolvimento das CYP2A6 no desenvolvimento do cancro tem vindo a ser
questionado. A converso de um metabolito da cafena (1,7 dimetil xantina) em cido
1,7 dimetilrico catalisado primariamente pela CYP2A6 e essa actividade pode ser
medida comparando a quantidade molar de cido 1,7 dimetilurico na urina. No seu
estudo, Susan Nowell et al [23] administraram 200 mg de cafena a cada participante
e, passado 4-5 horas, foram recolhidas amostras de urina e os metabolitos da cafena
foram separados por HPLC e quantificados. O rcio dos 2 metabolitos da cafena na
urina foi usado para reflectir a actividade da CYP2A6. Havendo uma maior quantidade
destes metabolitos isto reflecte uma maior actividade da enzima sendo encontrada
uma forte relao entre a actividade da CYP2A6, medida pela quantidade de
metabolitos na urina, com o risco de cancro colo-rectal.
A Cafena bastante usada como droga de ensaio e, pode ser usada em
simultneo para estabelecer o fentipo da metabolizao enzimtica de vrias drogas
incluindo N-acetiltransferases, Citocromo P450, Flavina Monooxigenase e Xantinas
Oxidases e da a utilidade da cafena neste tipo de ensaios.
28
7. Efeitos Benficos
7.1. Doena de Parkinson
A Doena de Parkinson causa tremores musculares, fraqueza e afecta muitas
pessoas, em todo o mundo, sendo mais comum em idosos. Existem dados
experimentais que sugerem que a cafena reduz o risco da doena de Parkinson e,
realmente, existe uma associao inversa entre o consumo de cafena e o risco da
doena, tendo esta associao sido encontrada em estudos realizados em vrios
locais do mundo, nomeadamente, na Alemanha e Sucia. No entanto, em Espanha
esta associao no foi to significativas [1].
A cafena pode ajudar a prevenir, ou mesmo retardar a evoluo da doena
mas, tendo em conta o ainda reduzido nmero de trabalhos sobre este tema, no se
sabe o suficiente para poder recomendar, com bastante segurana, o aumento do
consumo de cafena como medida preventiva para a Doena de Parkinson.
Paulson (1992) [1] sugere uma causa comum entre a baixa ingesto de cafena
e a doena de Parkinson, devido aos baixos nveis de dopamina determinados
geneticamente ou como resultado da exposio ambiental.
No entanto, Soroko (1996) [1], explica, de maneira diferente, o facto de se
diminuir a ingesto de cafena quando se tem doena de Parkinson, devido a esta
doena ter efeitos comuns com o consumo de cafena, nomeadamente dificuldades
em dormir e distrbio durante o sono, levando as pessoas a associar esses sintomas
cafena.
Finalmente, a possibilidade que o consumo crnico, mas moderado, de cafena
poder reduzir o risco de doena de Parkinson relaciona-se com o efeito da cafena no
crebro onde ocorre uma inibio do receptor A2Ada adenosina. Em roedores,
agonistas dos receptores A2A da adenosina diminuem a actividade locomotora e,
atendendo que antagonistas melhoram a locomoo em roedores tratados com MPTP
(neurotoxina que destri selectivamente os neurnios dopaminrgicos na substncia
negra), estes resultados suportam o papel da cafena na modulao da transmisso
dopaminrgica [1].
De qualquer maneira, altas doses de cafena testada como co-adjuvante com
outras drogas no tratamento da doena de Parkinson, traz benefcios adicionais.
Ascherio et al (2001) [1] sugerem uma forte associao inversa entre o
consumo de cafena e a doena de Parkinson em homens e uma associao no
linear em mulheres. Esta associao consistente com o efeito protectivo, embora
moderado, provocado pela ingesto de cafena contra a doena de Parkinson, mas a
possibilidade de uma relao no linear na mulher requer mais estudos.
Tambm em 2001, Chen e colaboradores elaboraram estudos epidemiolgicos
associando o consumo de cafena e a Doena de Parkinson. Os dados de Chen
estabelecem uma base neurolgica potencial para a associao inversa da cafena
com o desenvolvimento da Doena de Parkinson, ou seja, quanto mais presente
estiver a cafena na vida da pessoa, menor a possibilidade dessa doena. A cafena
actuaria no sentido de evitar o dfice dopaminrgico caracterstico da Doena de
Parkinson.
Schwarzschild (2003) [27] afirma que os potenciais benefcios neuroprotectores
dos antagonistas dos receptores A2A, onde se encontra a cafena, sugerem a
possibilidade de tratamento e melhorar os resultados da doena de Parkinson. Na
verdade, estas drogas j esto em testes e podero no somente aliviar os sintomas,
mas tambm retardar o progresso da doena.
29
7.2. Rendimento Fsico

Os trs maiores tipos de estimulantes do SNC correntemente usados em
excesso no desporto so as anfetaminas, a cocana e a cafena. Embora muitos
estudos sejam inconclusivos acerca da cafena nas actividades fsicas, h muitos
atletas que acreditam que a substncia pode aumentar a sua performance quer fsica
quer mental. H mesmo quem considere que esta melhoria se deve diferena da
percepo do cansao, ou seja, ela teria um papel ergognico no desempenho do
exerccio, alterando a percepo neural do esforo e da disponibilidade fsica [24]. No
entanto, a cafena aumenta o metabolismo dos cidos gordos levando conservao
da glucose, tornando-se benfico devido mobilizao dos depsitos de gordura, que
so usados como fonte de energia, diminuindo a utilizao do glicognio muscular,
permitindo aumentar a resistncia do corpo fadiga.
A cafena tem vrios efeitos benficos em diferentes tipos de atletas. suposto
que possa aumentar a resistncia em desportos que necessitam de um contnuo uso
energtico. No atletismo, os corredores que tomaram cafena equivalente a duas
chvenas de caf (300 mg cafena) uma hora antes do exerccio, correram 15 minutos
mais do que quando eles se exercitavam sem a cafena. Outro estudo em ciclistas que
usaram 2,5 mg de cafena por quilo de peso corporal, mostrou que eles se exercitaram
29% a mais que o grupo controle sem cafena. Isto mostra a importncia da cafena
nos desportos de endurance, que requerem exerccio exaustivo e por longos perodos
[24], como atletismo, ciclismo e futebol, em que os atletas necessitam de um grande
vigor fsico para poderem competir.
A cafena estimula o Sistema Nervoso Central em elevados nveis, tal como a
medula e o crtex, e tem tambm a capacidade de atingir a medula espinal. O efeito
no crtex reduz a fadiga e aumenta o estado de alerta [24]. Isto d aos atletas uma
grande concentrao por 1 a 3 horas. Para atletas que competem em desportos em
que necessrio um rpido pensamento e reaco, a cafena pode aumentar essas
respostas.
O uso de cafena relativamente seguro, e no so conhecidos efeitos
negativos na performance, nem to pouco causa desidratao significativa ou um
desequilbrio electroltico durante o exerccio [23].
uma substncia includa nos regulamentos de dopping de todas as
federaes desportivas, estando os atletas olmpicos sujeitos desqualificao da
competio a partir de 12 mg/ml de urina, quantidades obtidas com um consumo
relativamente elevado de caf (ver curiosidades).
As pesquisas no mostram qualquer efeito da cafena sobre a fora muscular
mxima ou sobre as contraces musculares voluntrias. O seu efeito, entretanto,
estaria na capacidade de retardar a fadiga, possivelmente devido sua influncia
sobre a sensibilidade das miofibrilhas ao io clcio.
30
7.3. Melhoria da Ateno

Sabe-se h muito que as substncias estimulantes podem melhorar a ateno,
entre elas a cafena, e que apresentam resultados positivos sobre os nveis de
ateno.
Em pacientes portadores de dfice de ateno e hiperactividade, onde est
prejudicada a ateno voluntria e selectiva por um excesso de ateno espontnea
(aumento da vigilncia e prejuzo da tenacidade), a cafena teria um possvel efeito
nos mecanismos frontais do controle, isto , melhorando a ateno focalizada
(espontnea) e favorecendo uma maior selectividade do objecto a dedicar ateno.
Liguori (2001) [17] estudou o efeito da cafena e do lcool na capacidade de
um indivduo dirigir veculos e sugere que a cafena pode aumentar o alerta e melhorar
o tempo de reaco aps a ingesto de lcool mas sem neutralizar completamente os
efeitos malficos do lcool na conduo. Liguori refere ainda que a cafena sozinha
aumenta o estado de alerta e o nervosismo, mas no afecta significativamente o
domnio corporal e a performance psicomotora para a conduo.
Embora as bases fisiolgicas da ateno selectiva e do alerta no estejam bem
compreendidas, sabe-se que o tlamo est envolvido em ambos e, embora outras
reas do crebro intervenham, estas no alteram a sua actividade durante o perodo
de alerta [24]. Portas (1998) [25] atravs de seus estudos refere alteraes na
actividade talmica secundariamente administrao de cafena, o que sugere uma
interveno desta no estado de alerta e ateno.
Estudos do National Institutes of Health [14], mostram que as crianas
reagem da mesma forma que os adultos cafena. Estes estudos mostram que a
cafena contida nas comidas e bebidas no tem efeito na hiperactividade e no dfice
de ateno das crianas. Os pais devem, ento, usar o bom senso para decidir as
quantidades de cafena contidas nos alimentos a fornecer s suas crianas.
31
7.4. Dores de Cabea

A cafena, devido sua capacidade de contrair os vasos sanguneos, muito
referida na melhoria das dores de cabea, j que estas se devem sobretudo
dilatao dos vasos sanguneos do crnio e, portanto, se houver algo que contrarie
essa dilatao vai-se verificar uma melhoria dos sintomas e exactamente isso que se
passa com a cafena.
Actualmente, existem em Portugal numerosos medicamentos nomeadamente
anti-inflamatrios no esterides (AINEs), como o cido acetilsaliclico e o
paracetamol que aparecem normalmente associados com a cafena em diferentes
quantidades, j que devido s suas propriedades de contraco dos vasos sanguneos
cerebrais tm um efeito sinrgico com estes anti-inflamatrios, ou seja, o alvio da dor
pode verificar-se mais rapidamente.
Seymour Diamond (2001), realizou um estudo com 301 pessoas que sofriam
de dor de cabea (cefaleia) frequente e mostrou que uma dose de cafena tambm
pode ajudar a tratar a cefaleia comum associada tenso e atingir resultados ainda
melhores se combinada com ibuprofeno.
Da populao pesquisada, 80% dos que tomaram a combinao de ibuprofeno
com cafena verificaram que as dores melhoraram significativamente em seis horas
em comparao com 67% que tomaram somente ibuprofeno.
Os pacientes que receberam ibuprofeno associado cafena tiveram um alvio
da dor quase uma hora antes dos pacientes que tomaram apenas ibuprofeno. Esses
pacientes pesquisados por Diamond apresentavam dores de cabea associadas
tenso, conhecidas como cefaleias por tenso, de 3 a 15 vezes por ms.
Indivduos que sofram frequentemente de dores de cabea, do tipo enxaqueca,
podem recorrer ao caf para melhorar os sintomas, no entanto, no o devem ingerir
com frequncia para no adquirirem tolerncia cafena e assim aquando das crises
de enxaqueca possam recorrer ao caf como teraputica.
32
7.5. Apnia do Recm Nascido

Define-se apnia a paragem da respirao por um tempo superior a 5
segundos, podendo ser patolgica se for seguida de diminuio dos batimentos
cardacos (bradicardia) e palidez da pele (cianose). A apnia o distrbio respiratrio
mais frequente no perodo neonatal.
Na maioria das vezes, a apnia uma ocorrncia isolada, mas que pode
colocar o recm-nascido em risco de vida, quando no prontamente reconhecida e
tratada adequadamente. Frequentemente, a apnia neonatal ocorre em crianas com
baixo peso (inferior a 2,5 Kg) e prematuros mas, excepcionalmente, a apnia grave
tambm pode ocorrer no recm-nascido de tempo e pesos normais.
Embora o tratamento oficialmente reconhecido para a apnia neonatal seja
com teofilina, a cafena poderia tambm ser uma escolha, tendo como vantagens
sobre a teofilina, um tempo de semi-vida maior, podendo ser administrada a cada 24h
e com menos efeitos colaterais. Alguns autores recomendam a administrao de
cafena em recm-nascidos em que o uso de teofilina no resolveu o problema e ainda
apresentam apnias. No Brasil a cafena existe para estas situaes em soluo ou p
de cafena para uso via oral.
33
7.6. Outros Efeitos

Alm dos efeitos teraputicos referidos, muitos outros tm sido propostos,
como por exemplo, para a inseminao artificial, em casos de espermatozides
hipocinticos, benefcios no tratamento da dermatite atpica e alvio de clicas
menstruais (dismenorreia), produzidas pela reteno de lquidos, onde o efeito
diurtico da cafena pode ser til.
A possvel aco antineoplsica da cafena necessita de pesquisas adicionais,
pois ela poder ter um papel importante na proteco dos fumadores contra o cancro
do pulmo.
34
8. Toxicologia
8.1. Generalidades
A j longa histria da cafena confirma que seguro o seu consumo desde que
feito com moderao, no entanto, o mesmo pode no acontecer para elevadas doses.
Os primeiros estudos sobre as propriedades toxicolgicas da cafena foram realizados
por Salant e Rieger (1912) [15] que demonstraram que a dose mnima fatal
administrada intraperitonealmente em coelhos, porcos da ndia e gatos varia entre 150
a 250 mg/kg.
A dose mnima fatal em humanos aproximadamente de 150-200 mg/kg,
embora haja casos em que ocorreu a morte por intoxicao com apenas doses de 57
mg/kg. A dose txica mnima no letal 2-5 mg/kg [15], sendo os sintomas tpicos
iniciais nuseas, vmitos, diarreias e caimbrs. Os efeitos, no sistema nervoso central,
manifestam-se por cansao, agitao e irritabilidade. Em casos mais severos pode
ocorrer ataque apoplctico.
A dose mortal para um adulto rondaria a ingesto de 70 a 100 cafs. No
entanto, a sensao de mau estar que se sente quando se ingere o vigsimo caf
to grande que geralmente impossvel continuar a ingerir mais caf evitando-se,
assim atingir a dose fatal.
Relativamente aos LD50's, estes variam muito consoante a via de administrao
bem como a espcie animal (Ver tabela 1). Para os ratos estes valores variam entre as
105-200 mg/kg, enquanto para o homem situam-se entre 150-200 mg/kg. Os LD50 so
expressos tradicionalmente em mg/kg, significando, por exemplo, que se se injectarem
100 mg de cafena em 100 ratos, com um Kg de peso, 50% deles morriam.
Tabela 1
Toxicidade da cafena (From Tarka, 1982)
Compound
Caffeine
a
b
Species
Man
Rat
Mouse
Hamster
Guinea pig
Rabbit
Cat
Dog
LD50 (mg/kg)
p.o.
i.p.
a
150-200
200
200
127
220b
230
230
235
246
b
125
190b
145b
-
Clinical Signs
i.v.
57a
105
100
175
Convulsions, emesis, coma

Convulsions, respiratory failure
Convulsions
Convulsions, stupor
Convulsions
Convulsions
Convulsions
Convulsions
Fatal dose
Median lethal dose
Usando uma escala linear, a LD50 administrada via intravenosa em ratos com
2kg seria 200 mg, em ces com 10 kg seria 1 g e numa pessoa de 60 kg seria
aproximadamente 6 g (100 mg x 60 Kg).
No entanto estes 6 g so entendidos como uma aproximao da LD50 da
cafena em humanos, pois discutvel at que ponto correcto usar uma escala linear
e obter directamente um valor aproximado para a LD50.A dvida baseia-se nas
diferenas entre o metabolismo dos ratos e o dos humanos, bem como noutros
factores, devendo a LD50 deve ser ligeiramente mais baixa que a obtida numa escala
linear baseada nas obtidas para os ratos. Por tudo isto sugerido multiplicar o valor
resultante da escala linear por um factor, que no caso dos humanos ser 0,7 e assim
vamos ter um resultado mais aproximado, o que far baixar dos 6000 mg para os 4200
35
mg a dose potencialmente letal por via intravenosa, para um indivduo com 60 kg. No
entanto importando reter que este valor no necessariamente a dose letal, mas
sim uma aproximao da dose em que 50% dos sujeitos submetidos aos testes
poderiam morrer. Este factor de 0,7 permite aproximar os valores constantes da tabela
1 que seriam 3420 mg (57 x 60) com os baseados em outros animais.
Os efeitos txicos, a nvel cardiovascular, incluem supraventricular e ventricular
taquicardia. Podem tambm verificar-se dores abdominais, vmitos e a nvel do
sistema nervoso central verifica-se agitao, alterao do estado de conscincia,
rigidez e ataque apoplctico [11]. Foi, tambm, referido edema pulmonar aps
ingestes severas e, em estudos animais, foi sugerido a vasodilatao pulmonar como
o mecanismo responsvel pela morte. A desidratao pode ocorrer devido a uma
diurese excessiva conjuntamente com perdas gastrointestinais.
Em termos laboratoriais, a toxicidade da cafena inclui hipocalmia,
hipocalcmia, hiperglicmia, leucocitoses, glicosria bem como cetonria. As
concentraes plasmticas de cafena atingem um pico duas horas aps a ingesto. A
ingesto de duas chvenas de caf resultar em nveis plasmticos de 1-10 g/ml. Os
ataques apoplcticos foram reportados para nveis de 50 g/ml e a morte para nveis
pouco abaixo de 80 g/ml. Os metabolitos da cafena estavam aumentados quando
comparados com os nveis de teofilina.
Peters (1967) [15] refere que aps a injeco subcutnea em ratos, a morte
aparece depois de severas convulses, e ps a administrao oral so observadas
convulses tetnicas, sendo a morte atribuda a falha respiratria ou, em alguns
casos, ao colapso cardiovascular. Elevadas doses de cafena (185 mg/kg) matam os
ratos susceptveis em 2 a 3 dias, deixando, no entanto, alguns mais resistentes ainda
vivos. No entanto, Peters no apresenta nenhuma explicao para este facto,
verificando um aumento no peso relativo da glndula adrenal e uma diminuio no
peso relativo da glndula do timo, sendo estes efeitos observados ao fim de 7 dias
aps administrao. A dieta e as condies metablicas marcam muito a magnitude
da toxicidade.
A causa directa de morte descrita como sendo fibrilao ventricular, estando
demonstrado em ratos anestesiados que a fibrilao ventricular ocorre com doses
letais de cafena [11].
No existe um antdoto especfico para a intoxicao com cafena, sendo a
ateno e o cuidado a melhor ajuda. A ipecacuanha no recomendada, ao passo
que a induo prvia do vmito com ipecacuanha recomendado. O carvo activado
tem demonstrado ser til para se ligar cafena. Pode, tambm, ser usada uma sonda
para remover do tracto gastrointestinal a droga por absorver. A lavagem gstrica, com
soluo salina, pode ser til para remover substncias do estmago, bem como tratar
hemorragias gastrointestinais. Os anti-cidos so tambm de considerar nestas
situaes.
O ataque apoplctico pode ser tratado com diazepam ou fenobarbital que pode
tambm servir para neutralizar o efeito da cafena no sistema nervoso central. As
arritmias cardacas devem ser tratadas com agente apropriado, sendo a contribuio
dos -bloqueadores particularmente importantes na neutralizao da estimulao
excessiva dos -adrenrgicos. O esmolol uma escolha atractiva devido sua
cardioselectividade e tempo de semi-vida curto.
O paciente deve ser monitorizado pelo balano electroltico, particularmente a
hiperglicmia, hipocalcmia e hipocalmia, embora estes distrbios raramente
requeiram tratamento.
Dietrich e Mortensen (1990) [7] referem o caso de uma criana com um ano de
idade, que aps ingesto aproximada de 2-3 g de cafena (200-300 mg/kg), sobreviveu
com uma concentrao mxima de cafena de 385 g/ml quatro horas aps a
ingesto. A criana desenvolveu arritmias ventriculares, ataque apoplctico, distrbios
metablicos e um grave edema pulmonar. Devido magnitude da quantidade ingerida
e da severidade dos sintomas cardacos e neurolgicos, o doente foi tratado com
36
carvo activado por hemoperfuso e a criana sobreviveu sem quaisquer sequelas

aparentes a longo prazo. A criana obteve uma concentrao no soro que a segunda
mais elevada alguma vez reportada num sobrevivente com intoxicao por cafena. No
entanto, a maioria dos pacientes no requer tcnicas to agressivas para a eliminao
do composto e conseguiro melhorar desde que devidamente acompanhados.
Existem mais dados de intoxicaes por cafena, nomeadamente num Hospital
Universitrio Sueco, onde so referidos 4 casos durante um ano (ver tabela 2).
Tabela 2 Resumo da anlise toxicolgica e da causa principal de morte [11]
Case
Age
Sex
Toxicological
results
Cause of
death
Manner of
death
54
Intoxication by
caffeine
Uncertain
21
Ethanol negative
173 caffeine
2.2 orphenadrine
1.1 thioridazine
Ethanol negative
210 caffeine
0.5 venlafaxine
0.1desmethylvenlafaxine
Intoxication by
caffeine
Suicide
31
Ethanol negative
153 caffeine
Intoxication by
caffeine
Suicide
47
Ethanol negative
200 caffeine
4.8 ephedrine
Intoxication by
caffeine
Uncertain
Em todos os casos a cafena foi encontrada em concentraes consideradas

letais, sendo esta 80-100 g/g de sangue [11], e apenas no caso 3 a cafena a nica
droga encontrada. A orfenadrina e a efedrina foram encontradas em altas doses e
todas as outras substncias tambm presentes, estavam nas suas concentraes
teraputicas. Em nenhum dos casos foi encontrado etanol.
P. Holmgren et al (2004) [11] consideram que a overdose com comprimidos
contendo cafena causa intoxicao fatal, sendo usado no suicdio intencional. No
entanto, h casos em que a intoxicao intencional deve ser suspeitada.
A cafena tem algumas caractersticas que a tornam mais perigosa do que
pensamos, pois fcil de obter, o efeito rpido, a farmacocintica dose
dependente e existem interaces com outros frmacos, nomeadamente com
halopurinol, anti-arritmicos, antibiticos, anti-epilcticos, anti-fngicos, antagonistas H2
da histamina, simpaticomimticos e contraceptivos orais [20].
37
8.2. Imunotoxicidade
Elevadas doses de cafena, cerca de 1/5 da LD50, produzem significativas
diminuies da resposta imune humoral como o demonstrado pela diminuio do
anticorpo IgM.
H referncias de que a administrao de altas doses de cafena (200 mg/kg
i.p.) em ratos aumenta os nveis em circulao de interfero, em resposta a uma
infeco viral. Quando expostos a uma dieta com grandes quantidades de cafena, os
ratos apresentam uma diminuio do peso do timo, sendo esta atrofia mais notria no
macho, bem como um aumento do peso das glndulas adrenais e dos ndulos
linfticos perifricos.
38
8.3. Genotoxicidade e Carcinogenecidade

Devido semelhana qumica entre a cafena e a purina, componente dos
cidos nucleicos, e consequentemente do ADN, a cafena poderia ter uma potencial
mutagenecidade.
A cafena tem, tambm, sido investigada pelo seu potencial mutagnico na
actividade de bactrias, fungos e clulas de mamferos em cultura, bem como em altas
concentraes poder induzir a apoptose. Em baixas doses de cafena no foi
demonstrada citotoxidade e actividade apopttica, podendo actuar at como um antioxidante mas, em elevadas concentraes, pode induzir a apoptose de duas formas:
na actividade da caspase ou na fragmentao do ADN [9].
Mildred e Robert (2001) num artigo de reviso referem que a cafena um
inibidor da sntese e reparao do ADN em pequenos organismos e sistemas celulares
simples, no parecendo afectar as formas mamferas. Estudos em ratos, com
elevadas doses (200 mg/kg) foram negativos considerando-se a cafena como uma
droga que no aparenta ter significativa genotoxicidade para o homem [22].
Ao longo dos anos, a cafena tem sido relacionada com o aparecimento de
certos cancros, mas esta associao no suportada por estudos mdicos.
Rosenberg (1990) [13] estudou a relao entre o cancro rectal, do clon,
pancretico e da bexiga e a sua relao com o consumo de cafena. Este estudo
incluiu mais de 20 mil indivduos e no foi encontrada uma relao entre o consumo de
cafena e estes tipos de cancro.
Tm sido realizados outros estudos nesta rea, nomeadamente, no cancro
pancretico e do tracto urinrio sem qualquer relao encontrada com o consumo de
cafena, alm de que sempre difcil analisar apenas o contributo da cafena pois,
existem numerosos factores que concorrem com esta para um provvel aumento da
incidncia de cancro.
De acordo com American Cancer Society, os estudos actuais no permitem
concluir que um aumento da ingesto de cafena possa contribuir para um maior risco
de cancro no homem, afirmao proferida tambm pela International Agency for
Research on Cancer.
Cancros mamrios benignos, foram muitas vezes associados ao consumo de
cafena, Minton (1981) [15] referia mesmo que uma absteno do consumo de metilxantinas, nomeadamente cafena, resultava numa completa resoluo do problema em
82,5% das mulheres, bem como estes tumores benignos poderiam levar a uma
degenerao para malignos devido ao aumento de cAMP j que um consumo crnico
de cafena leva a uma inibio de fosfodiesterases.
Estudos a nvel mundial demonstraram no haver qualquer relao entre o
consumo de cafena e o cancro da mama, bem como uma associao desta com o
aparecimento de tumores mamrios benignos [14].
Quer a American Medical Associations Council on Scientific Affairs, quer a
National Cancer Institute concordam em afirmar que no existe associao entre a
ingesto de cafena e a incidncia dos tumores mamrios benignos.
39
8.4. Teratogenecidade e Reproduo

Ser a cafena um potencial teratognio, isto , estar demonstrado que a
cafena produza uma alterao permanente no embrio ou feto humano, aps
exposio intra-uterina a nveis que, usualmente, ocorram ou se consigam alcanar,
isto o que se pretende responder nas prximas linhas.
O estudo levado a cabo por Nishimura e Nakai (1960), pretendia dar ateno
ao potencial desenvolvimento de efeitos causados pela administrao intraperitoneal
de cafena em doses de 250 mg/kg em ratos, no entanto, tratava-se de doses
extremamente elevadas, que, em condies normais nunca seriam possveis de obter
pelo consumo de alimentos com cafena.
Estudos epidemiolgicos (Fedrick, 1974; Borlee et al, 1978) descrevem que
mulheres que consumam cafena durante a gravidez esto mais sujeitas a
desenvolverem aborto espontneo, mal formaes fetais, bem como retardamento do
crescimento fetal e bebs de baixo peso nascena. Os resultados indicaram que um
elevado consumo de cafena, mais de 8 chvenas de caf por dia, estava associado a
um incremento na frequncia de mal formaes congnitas, de 13% para 23%.
No entanto, sempre complicado analisar os estudos epidemiolgicos
isolados, nomeadamente, o risco de aborto, sem se ter em conta efeitos reprodutivos e
no desenvolvimento. Alis estes estudos foram posteriormente considerados como
usando metodologias limitadas (Pieters, 1985; James e Pauli, 1985).
Dependendo do mtodo de administrao e das espcies, a dose mxima para
a qual no se observa qualquer efeito (NOEL), em roedores, aproximadamente 30
mg/kg por dia, a NOEL teratognica 8,100 mg/kg por dia e a NOEL reprodutiva
aproximadamente 80-120 mg/kg por dia [22].
Klebanoff et al (1999) concluram que o consumo moderado de cafena
pouco provvel aumentar o risco de aborto espontneo. As mulheres grvidas ou
mesmo a pensar engravidar, que no fumem, no bebam lcool e que consumam
quantidades moderadas de cafena (<5-6 mg/kg por dia) no aumentam o risco de
aborto nem diminuem a taxa de reproduo.
Christian e Brent (2001) [22], concluem que a cafena um qumico que est
na longa lista de qumicos e drogas que podem ter um potencial que provoque mal
formaes fetais se usadas em excesso.
A Organization of Teratology Information Services (OTIS) refere que no
existem evidncias que a cafena provoque deficincias nos recm-nascidos humanos.
Toda esta controvrsia sobre a toxicidade fetal da cafena surge porque foi
demonstrado in vitro que induz mutaes cromossomais, mas nunca o foi
demonstrado in vivo. Os estudos em animais demonstraram teratogenecidade para
doses extremamente elevadas, mas no para doses fisiolgicas ou doses
moderadamente txicas.
Martin e Bracken (1987), reportam que o uso de cafena em grandes
quantidades estaria associada a uma diminuio de 105 g no peso do recm-nascido,
no entanto, o seu uso moderado no est associado ao nascimento de bebs com
baixo peso.
Fortier et al (1993) referem que existe um risco do nascimento de bebs com
baixo peso de 5,2% em consumidoras de grandes quantidades de cafena (>300
mg/dia) e 1,3% em mulheres que no ingeriam cafena, no entanto este 1,3% um
valor abaixo da incidncia verificada num grupo controlo.
Outros estudos no detectaram relao entre o peso do recm-nascido e o
consumo de cafena (Larroque, 1993).
A relao entre consumo de cafena e a alterao da fertilidade foi estudada
por Wilcox et al, (1988) em que 28% das mulheres que no conseguiram engravidar
at 3 meses aps deixarem de tomar anti-conceptivos orais, ingeriam grandes
40
quantidades de cafena, e que s 6% engravidaram ao tomar grandes quantidades de

cafena.
Williams et al (1990) referem que mulheres que bebiam mais de 4 chvenas de
caf por dia, tinham um tempo de concepo de 6.65 meses, comparado com 4,84
meses em mulheres que no consumiam caf.
41
8.5. Efeitos Renais e Osteoporose

Existem dados referindo um aumento da excreo via urinria de minerais,
nomeadamente de clcio, magnsio, sdio mas no potssio aps 3h da ingesto de
bebidas contendo entre 150 a 300 mg de cafena, bem como um aumento do volume
urinrio, sendo sugerido um envolvimento das prostaglandinas no incremento da
concentrao de clcio na urina.
Existe uma relao entre o consumo de caf por mulheres na pr-menopausa
manifestada pela diminuio do balano do clcio atribudo a perdas urinrias e
intestinais de clcio. Pelo facto de ter sido demonstrado que a cafena aumenta
ligeiramente a excreo de clcio, foi sugerido que a sua ingesto seria um factor de
risco para a osteoporose, nomeadamente, em mulheres na menopausa.
No entanto, existem pesquisas que demonstram que a ingesto de cafena no
representa um risco to significativo na diminuio dos nveis de clcio e consequente
aparecimento da osteoporose, particularmente em mulheres que consomem as
quantidades adequadas de clcio. Em 1994 o National Institutes of Health [14]
concluiu que a cafena no afectava, significativamente, a excreo ou absoro de
clcio.
42
8.6. Efeitos Gastrointestinais

Est demonstrado que a administrao de cafena um estimulante da
secreo de cido e pepsina no suco gstrico. Um aumento significativo do volume e
da acidez do suco gstrico verificado quer a administrao de cafena ocorra por via
oral ou intra-venosa. Como sabido, o aumento de cido e pepsina observado no
agravamento das lceras ppticas e, por isso, recomendado evitar a cafena nestas
situaes.
43
8.7. Efeitos no Sistema Endcrino a Nvel Cerebral

A administrao intraperitoneal de cafena em elevadas doses (100 mg/kg) em
ratos leva a uma depresso da secreo de tirotropina at 6h aps administrao bem
como da hormona do crescimento, havendo ainda um ntido aumento da concentrao
plasmtica de corticosterona. Ocorre, tambm, a diminuio das concentraes no
soro de 3,5,3-triiodotironina e tiroxina acompanhando a resposta da tirotropina.
44
8.8. Efeitos Cardiovasculares e Circulatrios

A cafena, o caf e as doenas cardiovasculares outra rea extensivamente
estudada.
Em 1986, um estudo tentou relacionar o consumo excessivo de caf e as
doenas do corao. No entanto, os investigadores falharam no controlo de outros
factores significativos como as dietas e os hbitos tabgicos.
Investigadores da Universidade de Harvard [14] conduziram um estudo que
levou concluso que o consumo de cafena no contribua para um aumento
substancial do risco de doena coronria, sendo os principais indicadores a dieta rica
em gorduras, nomeadamente o colesterol e o tabaco.
O consumo de cafena leva a um ligeiro aumento dos nveis das lipoprotenas
de alta densidade (HDL), o bom colesterol, para proteger e diminuir o risco de doenas
coronrias. No entanto um estudo de Scottish Heart Health refere no haver qualquer
relao entre o consumo de cafena e o aumento do HDL ou diminuio do risco de
doena coronria [13].
Uma discusso alargada tem sugerido uma relao entre a cafena e o
aumento da presso sangunea. No entanto, um grande nmero de estudos tem
demonstrado que o pequeno aumento temporrio da presso sangunea, devido ao
consumo de cafena, menor que o provocado pelas actividades normais dirias.
A cafena no causa hipertenso crnica ou incremento persistente da presso
sangunea. No entanto, alguns indivduos sensveis cafena podem experimentar um
ligeiro aumento da presso sangunea que, normalmente, no dura mais que algumas
horas. Indivduos com elevada presso sangunea devem consultar o seu mdico a fim
de se aconselharem sobre a ingesto de cafena [14].
A absteno de cafena no influencia a ocorrncia ou frequncia de arritmias
bem como a excitabilidade ou severidade das arritmias ventriculares [13].
45
8.9. Ecotoxicologia
A gua natural importante para os ecosistemas, consumo humano, prticas
agrcolas e para actividades recreativas requerendo uma rigorosa proteco da sua
contaminao quer por xenobiticos quer por microorganismos patognicos.
A poluio na gua pode advir de diversas fontes, como a domstica, a
industrial, ou a resultante de prticas agrcolas, sendo ento necessrios marcadores
apropriados tanto para detectar como para localizar as fontes de poluio da gua.
Um marcador ideal deveria dar-nos uma resposta concreta da fonte bem como
permitir a quantificao da poluio. Os indicadores baseados em bactrias, como os
coliformes fecais, so tradicionalmente usados para monitorizar a contaminao das
guas naturais, mas a sua fiabilidade tem sido questionada devido quer ao seu
pequeno tempo de vida quer sua limitao relativamente a fontes especficas.
Alternativamente, uma srie de marcadores qumicos tm sido sugeridos para avaliar
a poluio causada pela actividade domstica.
Um potencial marcador qumico para as guas residuais domsticas a
cafena, pois o homem a nica espcie que a consome, utiliza e a excreta de uma
forma regular. A cafena tem sido detectada nas guas residuais, guas de superfcie
e guas do solo em todo o mundo. No entanto, poucos estudos mostram uma relao
entre as concentraes de cafena encontradas e o nmero populacional.
B. Ignaz et al (2003) [12] estudaram a cafena como um marcador humano nas
guas residuais e a contaminao destas nas guas superficiais. As concentraes de
cafena nos afluentes e efluentes das Estaes de tratamento de guas residuais
(ETARs) da Suia foram de 7-73 g/L e de 0,03-9,5, g/L respectivamente)
demonstrando uma eliminao eficiente de 81%-99%, devido primariamente a uma
degradao por microorganismos.
A cafena possui portanto uma boa biodegradabilidade, verificando-se
concentraes menores que 1% algumas horas ou dias depois [6].
Existem tambm estudos que determinaram as concentraes de cafena em
efluentes de ETARs: >100 g/L nos EUA; 20-300 g/L no Canad e 34 g/L na
Sucia [3].
As concentraes de cafena nas guas residuais no tratadas reflectem no
s o consumo, metabolismo, e excreo de cafena mas tambm a proveniente de
bebidas e alimentos eliminados directamente, bem como as grandes quantidades de
ch e caf eliminados tambm directamente pelos cafs e restaurantes [3].
A mdia das quantidades de cafena nas guas residuais tratadas foi de
0,060,03 mg pessoa-1 dia-1, valor este menor a 0,1%
quando comparada com a cafena consumida, isto se se
tiver em conta que entre os mais de 20 metabolitos,
apenas entre 0,5% e 10% de cafena excretada
inalterada na urina. Assumindo um consumo de
sensivelmente 300 mg pessoa-1 dia-1, a quantidade de
cafena nas afluentes das ETARs seria de
aproximadamente de 16 mg pessoa-1 dia-1, sugerido por
uma excreo colectiva de aproximadamente 5% [12].
Conclui-se que as ETARs so na generalidade
eficientes na eliminao da cafena, no entanto, B. Ignaz
et al (2003) [12] verificam tambm a sua presena em
lagos e rios na Suia em concentraes de 6 a 250 ng/L,
excepto em lagos de montanhas remotas (<2 ng/L). A
cafena foi tambm encontrada nas guas superficiais do
Figura 8 Localizao das
mar mediterrneo (5m, 4 a 5 ng/L) mas no no mesmo
amostras
no
Oceano
local a uma profundidade maior (150 m, <2 ng/L) (ver
Mediterrneo [12]
figura 8).
46
Legenda da Figura 8 [12]

Mediterranean Sea
Sampling date
Southern Spain, position May 26, 2001
A, 379 N, 056 W (5 m)
Position B, 3621 N, 347 May 28, 2001
W (5 m)a
Position B, 3621 N, 347 May 28, 2001
W (150 m)
a
Primarily water from the Atlantic Ocean
b
Limit of detection
Caffeine (ng/l)
5
4
<2b
Tm surgido nos ltimos anos avanos significativos nos mtodos de

quantificao, nomeadamente para a cafena na ordem menor a 1g/L em amostras
de gua, no entanto estes mtodos no so to reprodutveis em amostras ambientais
[3], o que pode levar a pensar at que ponto no estamos ns sujeitos ao contacto
com as mais diversas substncias qumicas.
A cafena tambm j foi encontrada em nveis superiores a 1g/L na gua para
consumo humano, o que leva a concluir que os produtos farmacuticos podem estar
presentes na gua para beber, felizmente em menores concentraes que nas guas
superficiais [16].
A correlao entre as concentraes de cafena nos lagos da Suia e a
populao, demonstram que a cafena um marcador qumico antropolgico
adequado para verificar a contaminao das guas superficiais pelas guas residuais
(ver figura 9 [12]). A cafena proveniente de uma fonte especfica, guas residuais
domsticas e as concentraes nas guas superficiais so suficientemente elevadas
para a sua quantificao analtica, no entanto o seu uso como marcador qumico est
limitado a reas sem fontes naturais ou industriais de cafena.
Figura 9 Concentrao de Cafena [12]
47
9. O que dizem as Entidades

A cafena um dos ingredientes mais estudados pelas diversas associaes
governamentais e no governamentais, sendo a droga mais adicionada nos alimentos.
Em 1958 a entidade responsvel pelos alimentos e medicamentos dos Estados
Unidos da Amrica Food and Drug Administration (FDA) classificou a cafena como
um composto GRAS, isto , substncia reconhecida geralmente como segura [13].
A FDA em 1987 no encontrou qualquer evidncia que demonstrasse que o
normal consumo de cafena produzisse qualquer risco para a sade, tendo a
American Medical Association, a American Cancer Society, National Academy of
Sciences e a National Institutes of Health efectuado declaraes similares s da FDA
concordando que o consumo moderado de cafena seguro.
O consumo moderado e com bom senso importante quando se ingerem
alimentos contendo cafena. Considera-se um consumo moderado de cafena cerca de
300 mg dirios, o que equivale a cerca de duas chvenas de caf mas, dependendo,
no entanto, dos alimentos e da sensibilidade individual.
As pessoas que tm problemas de sade devem procurar falar com o seu
mdico afim de se aconselharem relativamente ao consumo ou no de cafena no seu
caso particular.
O Center of Science in the Public Interest (CSPI) defende que os
consumidores tm o direito a saber a quantidade de cafena existente nos diversos
alimentos. Estes dados so muitos importantes para vrias pessoas, especialmente
mulheres que estejam ou venham a estar grvidas e que queiram evitar ou limitar o
seu consumo. referido ainda que os pais devem saber que quantidade de cafena
tm os alimentos para poderem limitar o seu consumo por parte das crianas.
Legalmente a CSPI em 1970 interpelou a FDA para que esta emitisse um
parecer, que s apareceu em 1981,em que se avisava que, se possvel, as mulheres
grvidas deviam evitar alimentos e medicamentos contendo cafena ou ento que a
consumissem com moderao. A FDA continua a manter esta informao como oficial.
Infelizmente, alguns alimentos no informam os seus nveis de cafena,
dificultando, assim, a prtica do aviso da FDA. A CSPI refere que, devido grande
diversidade de produtos contendo cafena, impossvel aos consumidores estimar a
quantidade de cafena baseando-se nos nomes dos produtos ou nas informaes
fornecidas.
Em todo este contexto a American Medical Association interpelou,
recentemente, a FDA para requerer a obrigatoriedade de se encontrar nos produtos as
quantidades de cafena adicionadas e, sendo a cafena um ingrediente adicionado aos
alimentos, deve ser includa na respectiva lista dos ingredientes.
A CSPI entregou, recentemente uma petio FDA para que esta estudasse
os efeitos da cafena na sade humana, afim de determinar at que ponto devem ser
emitidos avisos alarmantes ou no, tendo em conta as quantidades presentes nos
alimentos, para que assim se possa proteger as pessoas.
Situaes mais especficas emitidas pelas respectivas entidades so referidas
ao longo dos textos, consoante os temas a abordados.
A cafena, apesar de estar includa na lista elaborada pela FDA como sendo
um composto geralmente reconhecido como seguro , no entanto, necessrio que as
bebidas com cafena obedeam a determinados limites impostos, para terem os
requisitos que permitam a sua incluso na lista das drogas geralmente reconhecidas
como seguras. Nessas bebidas o nvel mximo admissvel de 0,02%, no entanto,
segundo a legislao dos Estados Unidos da Amrica a cafena no est considerada
como um aditivo em bebidas carbonatadas, uma vez que se parte geralmente de um
extracto de sementes da planta Cola que, praticamente, contm uma concentrao de
cafena que o dobro da do caf. Por este motivo, a tendncia actual que a cafena
48
seja eliminada da GRAS. A agravar esta situao est o facto de que os maiores
consumidores deste tipo de bebida serem crianas ou jovens, que normalmente no
esto consciencializados para o risco que o consumo de cafena representa.
Na Unio Europeia, obrigatrio ser assinalado nas embalagens a presena
de cafena sempre que esta exceda os 150 mg por litro. Isto aplica-se cafena
proveniente de qualquer fonte, incluindo o guaran que frequentemente encontrado
em bebidas energticas. A cafena , em alguns pases, considerada um condimento e
no um ingrediente.
49
10. Descafenado
Existem numerosos mtodos para remover a cafena das suas fontes naturais,
nomeadamente, com diclorometano, acetato de etilo, dixido de carbono e gua.
O diclorometano um qumico usado como solvente para extrair a cafena,
uma vez que a dissolve selectivamente, sem dissolver os acares, peptdeos e
ingredientes do sabor. As molculas de cafena ligam-se s molculas de
diclorometano sendo, posteriormente, separadas em banho ou vapor de gua. No
entanto, pode-se usar dois mtodos para processar a cafena contida nos gros de
caf com diclorometano:
Mtodo directo, em que a cafena removida directamente misturando-se
todos os constituintes com o diclorometano.
Mtodo indirecto, baseado na solubilidade da cafena na gua em que se
misturam todos os constituintes na gua. Muitos dos sabores e leos
caractersticos so tambm extrados; ento a soluo tratada com o
diclorometano e, posteriormente, por reabsoro, os sabores e os leos
retornam aos gros de caf.
O diclorometano extraa a cafena sem mudar o sabor ou aroma do caf, no
entanto, o diclorometano txico e surgiram evidncias de que era carcinognico
tendo sido apenas usado at 1980 para descafeinar o caf.
Interessa referir que o diclorometano, embora j no se use para descafeinar o
caf com fins industriais, pode ainda ser usado com fins cientficos para extrair a
cafena das amostras a analisar [18].
O acetato de etilo foi ento o substituto do diclorometano, sendo os produtos
descafeinados com este composto referidos como descafeinados naturalmente pois
o acetato de etilo um composto
encontrado naturalmente em muitos frutos.
A cafena, com o acetato de etilo era
extrada da mesma maneira como o
diclorometano. No entanto usou-se apenas
at ao incio dos anos 90, pois s ento se
descobriu que apresentava tambm alguma
toxicidade.
Foi, somente, a partir de 1990 que
um solvente no txico e mais natural
passou a ser usado: O dixido de carbono.
A presses e temperaturas elevadas (acima
de 72.8 atm e 304.2 K ) a densidade do gs
CO2 e do seu lquido idntica, e este
torna-se um fludo super crtico. O fludo
dissolve substncias como um lquido,
principalmente substncias orgnicas, como
a cafena. O processo de extraco
simples: as pequenas molculas no
Figura 10 - Processo de Extrao da
polares do CO2 supercrtico, sob alta
cafena, usando CO2.
presso, atraem as molculas de cafena,
dissolvendo cerca de 99% da cafena
presente. (ver figura 10).
A extraco da cafena com gua usada como uma extraco primria,
sendo um processo similar ao mtodo indirecto usado no processamento com
diclorometano, mas sem uso de outros qumicos. O processo baseia-se no contacto de
50
gua quente com a substncia, durante um certo perodo, sendo, posteriormente,

necessrio proceder a uma filtrao, com filtros de carbono, para remover a cafena. A
gua , novamente, adicionada aos gros de caf para a reabsoro dos sabores e
leos caractersticos.
No entanto, a cafena no completamente removida, qualquer que seja o
mtodo usado mas, segundo os regulamentos federais dos Estados Unidos, a cafena
no pode estar presente em quantidades superiores a 2,5% para o produto poder
denominar-se como sendo um produto descafeinado.
A maior parte da cafena removida no processo usada na produo de outros
produtos, principalmente em bebidas e na indstria farmacutica. Na generalidade das
bebidas, uma pequena fraco, menos de 5% da cafena presente actualmente
proveniente dos bagos de cola, sendo a restante proveniente do processo de remoo
da cafena mas, em certas bebidas com altas doses de cafena esta proveniente, na
sua totalidade, dos processos industriais.
51
11. Curiosidades
A lenda sobre a descoberta do caf provm da Arbia. Conta-se que um
pastor, de nome Kaldi, observou que as suas cabras, depois de terem comido os
bagos de caf, estavam com mais brio que o costume; pareciam mais activas e
contentes. Kaldi tambm quis provar os bagos dessa misteriosa planta e,
imediatamente, foi invadido por uma euforia e, nessa noite, dormiu menos que o
costume. Kaldi compartilhou a sua experincia com um dos seus vizinhos, um
fervoroso seguidor do Coro e este obteve os mesmos resultados que Kaldi tendo
recebido de Maom o segredo para preparar o caf a partir dos gros secos.
Em todo o mundo mais de 120 mil toneladas de caf so consumidas em cada
ano, sendo os Estados Unidos os maiores importadores de caf a nvel mundial (cerca
de 30%), onde mais de 80% dos adultos consome cafena diariamente, numa taxa de
consumo dirio de 2,6 chvenas por dia. Ainda nos Estados Unidos, a quantidade total
de cafena ingerida de 363,5 mg por dia, incluindo no apenas a cafena do caf
mas, tambm, todas as outras fontes desta substncia.
A cafena uma droga presente na lista das substncias proibidas pelo Comit
Olmpico Internacional (COI). Atletas que obtenham resultados positivos, ou seja, mais
de 12 g/ml de cafena na urina podem ser expulsos dos Jogos Olmpicos. Estes
nveis podem ser encontrados aps a ingesto de cerca de 5 chvenas de caf.
No entanto, o COI removeu a cafena da lista das substncias proibidas em
2004. Portanto, a cafena saiu da nova lista de substncias proibidas, podendo os
atletas consumir caf ou colas que no so penalizados.
As pessoas que no consomem caf, nunca ingerem grandes quantidades de
cafena, acabam no entanto por ingerir cerca de 91 mg por dia, mesmo sem
consumirem caf.
52
12. Bibliografia
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http://www.erowid.org/chemicals/caffeine/caffeine.shtml
http://www.infarmed.pt
54
13. Contactos
Faculdade de Farmcia da Universidade do Porto
Rua Anbal Cunha, 164
4050-047 Porto
tel: 22078900
ffup@ff.up.pt
www.ff.up.pt
Professor da disciplina:
Prof. Doutor Fernando Remio
Email: remiao@ff.up.pt
Servio de Toxicologia
tel: 222 078 908
Trabalho realizado pelos alunos do 5 ano:

Ana Isabel Sousa Montenegro Soares aisms@iol.pt
Bruno Miguel Reis Fonseca bmrf@iol.pt
55

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A cafena uma das substncias mais estudadas,

Trabalho realizado no mbito da disciplina de Toxicologia e Anlises

Ana Isabel Sousa Montenegro Soares

3. Biosntese da cafena nas plantas

Figura 2 - Biosntese da cafena e teobomina [8]

A partir da 3-metil-xantina existem vrias vias que permitem a formao das

A cafena sendo a nica trimetil-xantina, pode-se formar ou a partir da

Caffeine Content of Foods and Drugs

NoDoz, maximum strength; Vivarin

NoDoz, regular strength

Maxwell House Cappuccino, French

General Foods International Coffee,

Celestial Seasonings Iced Lemon

Tea, leaf or bag

Snapple Iced Tea, all varieties

Lipton Iced Tea, assorted varieties

Nestea Pure Sweetened Iced Tea

Barqs Root Beer

7-UP or Diet 7-UP

Caffeine-free Coca-Cola or Diet Coke 12 ounces

Caffeine-free Pepsi or Diet Pepsi

Sprite or Diet Sprite

Starbucks Coffee Ice Cream,

Hagen-Dazs Coffee Ice Cream

Hagen-Dazs Coffee Frozen Yogurt,

Hagen-Dazs Coffee Fudge Ice

Dannon Coffee Yogurt

Yoplait Cafe Au Lait Yogurt

Dannon Light Cappuccino Yogurt

Stonyfield Farm Cappuccino Yogurt

Yogurts, one container

Perugina Milk Chocolate Bar with

Hershey Bar (milk chocolate)

Coffee Nips (hard candy)

Cocoa or Hot Chocolate

1 Serving sizes are based on commonly eaten portions,

5.2. Sistema Cardiovascular

5.3. Efeitos no Sono e Ansiedade

5.4. Sistema Respiratrio

5.5. Sistema Urinrio e Genital

5.6. Sistema Digestivo

5.7. Sistema Endcrino

5.8. Outros Efeitos

O tempo de semi-vida plasmtica da cafena para os adultos entre duas e

6.2. Metabolizao e Eliminao

Figura 5 - Biotransformao Metablica da cafena e teobromina [8]

A eliminao da cafena rpida aps biotransformao, embora a reteno

No caso dos recm-nascidos, a cafena e uma outra metil-xantina, a teofilina,

6.3. Cafena e Citocromo P-450

Para isto, foi induzido o

Figura 7 - Vias metablicas da cafena

Tabela 1 - Efeito do pr-tratamento dos vrios indutores no contudo

Atravs da anlise das tabelas, podemos verificar que nos microssomas

P4501A2, P4502B1 e P4502B2, que se sabe estarem envolvidas em actividades

Tratamento com cafena

N-1 desmetilao- teobromina

7.2. Rendimento Fsico

7.3. Melhoria da Ateno

7.4. Dores de Cabea

7.5. Apnia do Recm Nascido

7.6. Outros Efeitos

Convulsions, emesis, coma