Quim. Nova, Vol. 30, No.

6, 1456-1468, 2007
QUMICA MEDICINAL MODERNA: DESAFIOS E CONTRIBUIO BRASILEIRA
#

Ldia M. Lima
Faculdade de Farmcia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, CP 68006, 21944-910 Rio de Janeiro - RJ, Brasil

MODERN MEDICINAL CHEMISTRY: CHALLENGES AND BRAZILIAN CONTRIBUTION. The main aspects of the modern
Medicinal Chemistry, among the classic and industrial paradigms, used in the drug discovery process will be treated. The contribution
of the Brazilian science in the knowledge generation in Medicinal Chemistry will be demonstrated, with base in searches
accomplished in the portal Web of Science 7.10 and in the directory of groups of research of CNPq.
Keywords: medicinal chemistry; prototype; pharmaceutical industry.

PREMBULO
Neste artigo sero tratados, de forma no exaustiva, os aspectos principais da Qumica Medicinal moderna, definindo as diferenas e reas de sobreposio entre os paradigmas clssico e industrial aplicados ao processo da descoberta de frmacos. A inovao e a crise de produtividade nas indstrias farmacuticas, associada caracterstica especfica do paradigma industrial, sero discutidas. Estratgias modernas para a identificao do compostoprottipo, etapa-chave do processo da descoberta de frmacos e
objetivo primrio da Qumica Medicinal sero comentadas. A contribuio da cincia brasileira na gerao de conhecimento em
Qumica Medicinal ser demonstrada, com base em buscas realizadas no portal Web of Science 7.10 e no diretrio de grupos de
pesquisa do CNPq, permitindo o mapeamento das instituies de
ensino superior e instituies de pesquisa nacionais produtoras de
conhecimento na rea.
INTRODUO
A Qumica Medicinal, segundo definio da IUPAC, uma
disciplina baseada na qumica, envolvendo aspectos das cincias
biolgica, mdica e farmacutica, cuja misso o planejamento,
descoberta, inveno, identificao e preparao de compostos biologicamente ativos (prottipos), o estudo do metabolismo, interpretao do mecanismo de ao a nvel molecular e a construo
das relaes entre a estrutura qumica e a atividade farmacolgica
(SAR) [http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/medchem/].
Um projeto de Qumica Medicinal compreende as etapas de
descoberta, otimizao e desenvolvimento do prottipo1.
Entende-se por descoberta a etapa destinada eleio do alvo
teraputico, til para o tratamento de uma determinada fisiopatologia, a aplicao de estratgias de planejamento molecular para
desenho de ligantes do alvo selecionado utilizando as estratgias
de modificao molecular clssicas da Qumica Medicinal, tais
como bioisosterismo, homologao, simplificao e hibridao
molecular2-4, ou pelo emprego de tcnicas computacionais como a
modelagem molecular e o QSAR. Compreende, ainda, realizar a
determinao das atividades farmacolgicas do ligante, que uma
vez ativo in vivo, preferencialmente por via oral, passa a ser denominado prottipo.
*e-mail: lidia@pharma.ufrj.br
#
LASSBio - Laboratrio de Avaliao e Sntese de Substncias Bioativas

A etapa de otimizao compreende o melhoramento da estrutura do prottipo, atravs de modificaes planejadas com auxlio de
tcnicas definidas que podem identificar os diferentes nveis de
contribuio farmacofrica, fornecer informaes sobre a conformao bioativa e antecipar o ndice de reconhecimento molecular
pelo alvo selecionado visando o aumento da potncia, seletividade,
diminuio da toxicidade, adequao do perfil farmacocintico (absoro, distribuio, metabolismo, excreo e toxicidade, ADMET)
e estabelecimento da SAR, a partir da sntese e avaliao farmacolgica, in vitro e in vivo, de sries congneres ao prottipo identificado originalmente1,2.
A etapa de desenvolvimento do prottipo objetiva a otimizao
de suas propriedades ADMET e farmacuticas (solubilidade, odor,
sabor), de modo a viabilizar seu uso clnico, atravs da preparao
eventual de pr-frmacos, complexos de incluso, microemulses,
formulaes de liberao lenta, entrica etc.1.
O papel do paradigma clssico versus paradigma industrial
no processo da descoberta de frmacos
O processo da descoberta de frmacos, nas indstrias farmacuticas, sofreu profunda reestruturao e mudana de paradigmas,
quando comparamos o modelo empregado na dcada de 50 at o
final da dcada de 80 em relao ao modelo vigente.
No perodo de 1950-1980 o Qumico Medicinal com apoio do
colaborador Farmacologista eram os pilares dos programas de pesquisa em Frmacos. As estratgias de modificao molecular tpicas da Qumica Medicinal foram implementadas e os princpios
racionais do processo de otimizao do composto-prottipo estabelecidos e empregados, pela primeira vez, a partir da aplicao da
estratgia de bioisosterismo4.
Nas dcadas de 60 e 70, a determinao de estruturas proticas
por difrao de raios-X (e.g. mioglobina e hemoglobina), a produo do primeiro computador de acesso mltiplo prottipo para o
desenvolvimento dos computadores modernos a criao do Protein
Data Bank (PDB), o fortalecimento da farmacologia e a aplicao
das estratgias de modificao molecular no desenho de novos prottipos criaram o ambiente favorvel descoberta do primeiro
frmaco, atravs da aplicao da estratgia denominada descoberta
baseada na estrutura (structure-base drug discovery) o captopril5,
primeiro frmaco anti-hipertensivo atuando atravs da inibio da
enzima conversora de angiotensina (ECA) (Figura 1). Sua descoberta beneficiou-se dos estudos farmacolgicos sobre os efeitos do
veneno de serpente brasileira do gnero Bothrops jararaca, realizados pelo grupo de Rocha e Silva e, posteriormente, por Srgio H.

Vol. 30, No. 6

Qumica medicinal moderna: desafios e contribuio brasileira

Ferreira na Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo,

em Ribeiro Preto, demonstrando sua ao vasodilatadora, dependente de sua capacidade em potencializar a atividade da bradicinina6.
Os princpios ativos, de natureza peptdica, do veneno de Bothrops
jararaca foram isolados, sintetizados e testados isoladamente, destacando-se como mais ativo o nonapeptdeo denominado teprotide
(SQ-20,881), um inibidor da ECA enzima responsvel pelo metabolismo da bradicinina e pela converso de angiotensina I em
angiotensina II7. Dada a perda de eficcia por administrao oral,
modificaes na estrutura deste prottipo (SQ-20,881) foram realizadas empregando-se estratgias de modificao molecular com base
nas informaes obtidas a partir do modelo de interao qumica
envolvida no processo de reconhecimento molecular do SB-20,881
pelo stio ativo da carboxipeptidase-A, metaloenzima zinco dependente com elevada similaridade a ECA5.
Em 21 de outubro de 2005, a UFRJ homenageou o Prof. Srgio H.
Ferreira, com o ttulo de Honoris Causa, em reconhecimento a sua
brilhante contribuio para o avano da Cincia, incluindo sua colaborao para a descoberta do captopril e da elucidao do mecanismo
molecular de ao do cido acetil saliclico (AAS, Figura 1).

Figura 1.

1457

Na dcada de 80, os avanos da biologia molecular contriburam

para a compreenso dos aspectos bioqumicos associados a vrias
fisiopatologias, favorecendo o fortalecimento da abordagem de planejamento de frmacos baseado no mecanismo de ao pretendido
tambm conhecida como abordagem fisiolgica consagrada pela
descoberta da cimetidina (Figura 1), ainda, na dcada de 702,8. Neste
perodo, observaram-se avanos significativos da espectroscopia de
ressonncia magntica nuclear (RMN)9, embora, a poca, poucos
alvos teraputicos fossem acessveis por esta tcnica. Avanos em
mtodos computacionais para anlise do complexo receptor-ligante
foram realizados e os conceitos de pontos e grupamentos
farmacofricos foram consolidados. Grupos de planejamento baseado na estrutura (structure-based design) surgem dentro das indstrias farmacuticas, agregando-se equipe de Qumicos Medicinais.
No final da dcada, vrios destes cientistas, reconhecendo a importncia desta estratgia de planejamento molecular de ligantes, criaram novas companhias start-up, a exemplo da Vertex Pharmaceuticals, Inc. e Agouron Pharmaceuticals, Inc.10.
No final dos anos 80 e incio da dcada de 90, o processo da
descoberta de frmacos nas indstrias farmacuticas observou mu-

1458

dana significativa em seu modus operandis, estabelecendo-se um

novo paradigma beneficiado pelos avanos em tecnologias analticas, sintticas, de caracterizao estrutural, da introduo da qumica combinatorial (QC), do high-throughput screening (HTS),
biologia molecular, cincias genmicas e ultra-HTS11.
Durante o processo da descoberta de frmacos, aplicando-se o
paradigma clssico da Qumica Medicinal, as etapas de eleio da
doena, do alvo molecular, sntese, caracterizao, purificao, avaliao dos efeitos farmacolgicos, toxicolgicos, processo de
otimizao baseado em estratgias de modificao molecular ou
no emprego de ferramentas computacionais so realizadas in loco.
A criatividade e a intuio do Qumico Medicinal so essenciais ao
sucesso dos programas de descoberta de frmacos10.
Vrias so as diferenas entre o modus operandis do paradigma
clssico, comparado ao paradigma industrial, dito moderno. Trs
merecem destaque o processo sinttico de obteno do hit x composto-prottipo, o processo de screening farmacolgico e a importncia dada aos produtos naturais e sero comentadas a seguir.
Ao longo da dcada de 80 a limitao da capacidade do Qumico Medicinal em preparar e purificar um nmero cada vez maior de
novos compostos, em curto intervalo de tempo, tornou-se evidente.
Na tentativa de maximizar a relao tempo-produo, as indstrias
farmacuticas desenvolveram a estratgia de sntese combinatorial,
viabilizando a rpida construo de colees combinatrias, preparadas por sntese paralela ou na forma de mistura12, de centenas ou
milhares de compostos/dia. A primeira coleo combinatria ou
quimioteca construda baseada em scaffold de frmacos conhecidos foi introduzida no incio da dcada de 9013. A partir deste
marco, milhares foram preparadas, a maioria por empresas
especializadas na gerao de quimiotecas combinatrias, a exemplo da Pharmacopeia, Inc. fundada em Princeton, Nova Jersey. O
aumento na velocidade de preparao de novos compostos sintticos exigiu o desenvolvimento de mtodo de ensaio biolgico
automatizado, rpido e preciso o high throughput screening
(HTS). O uso da qumica combinatorial (QC) acoplada ao HTS
passou a constituir o modelo primrio adotado pelas indstrias farmacuticas para o processo inicial de triagem e identificao de
hits (ligantes), ativos in vitro, sobre um alvo molecular definido a
priori, muitas vezes sem validao clnica comprovada.
Embora os projetos de descoberta de frmacos com base nos
paradigmas clssico e industrial estejam fundamentados em um
processo inicial de triagem (screening), a principal diferena reside na natureza do processo de screening empregado. No paradigma
industrial a triagem conduzida em alta velocidade atravs do emprego do HTS e realizada em modelo in vitro, de ao especfica
sobre um determinado alvo molecular, viabilizando o teste de amplas
quimiotecas combinatrias e resultando na identificao do hit. Na
aplicao do paradigma clssico da Qumica Medicinal o processo de
triagem realizado em modelos funcionais in vivo, denominados
modelos de prova de conceito, envolvendo um nmero significativamente inferior de compostos testados e permitindo a identificao do
prottipo em estgio bem inicial do processo de descoberta de
frmacos com perfil de atividade farmacolgica determinada em
modelos animais e, freqentemente, ativo por via oral. Estabelecese, desta feita, o screening orientado pelo alvo empregado pelas
indstrias farmacuticas versus o screening orientado pela doena, caracterstico do paradigma clssico amplamente utilizado por
pesquisadores dos laboratrios das mais prestigiosas instituies de
ensino e pesquisa nacionais e internacionais14.
Outra diferena significativa no modelo operacional dos
paradigmas industrial e clssico refere-se questo dos produtos
naturais, negligenciados no paradigma industrial, e valorizados pelo
paradigma clssico, como importante fonte para obteno e dese-

Lima

Quim. Nova

nho de novos frmacos, a exemplo do alcalide pilocarpina e da

mefloquina (Figura 1) desenhada por aplicao da estratgia de
simplificao molecular no prottipo natural quinina2,3.
No final dos anos 90, os avanos da biologia molecular, das
cincias genmicas e a aplicao da tecnologia do DNA recombinante
tiveram papel mpar no processo de descoberta dos chamados
frmacos biotecnolgicos15. Sucessos como a descoberta da epoetinaalfa (Epogen) e da insulina humana recombinante levaram concepo de que clulas, quando devidamente manipuladas, so laboratrios vivos para sntese de molculas bioativas e impulsionaram
a criao de importantes empresas de biotecnologia, a exemplo da
Genentech, Inc. e Amgen, Inc. que exploram tcnicas de biologia
molecular em prol da identificao de novos alvos moleculares e de
novos frmacos. O Rituximabe (Rituxan, Genentech), Infliximabe
(Remicade, Schering-Plough), Etarnacept (Enbrel, Amgen and
Wyeth), omalizumabe (Xolair, Genentech/ Novartis/ Tanox) so
exemplos de frmacos biotecnolgicos que representam autnticas
inovaes para o tratamento do cncer, artrite reumatide e asma.
A inovao e os desafios do processo da descoberta de
frmacos, segundo o paradigma industrial
A descoberta de frmacos, pela indstria farmacutica, considerada por especialistas uma atividade complexa, multifatorial, cara,
demorada, envolvendo a aplicao de tcnicas e metodologias modernas, e cuja produtividade questionada com base em dados que
demonstram a relao inversamente proporcional entre os investimentos em Pesquisa e Desenvolvimento (P&D) e a descoberta de
NCEs (New Chemical Entities)16.
Ao longo das ltimas dcadas, o processo da descoberta de
frmacos, segundo o paradigma industrial, presenciou e beneficiou-se do advento de vrias novas tecnologias, acompanhadas da
premissa de que sua introduo levaria obteno de um nmero
maior de frmacos, com reduo de custos. Entretanto, a despeito
do significativo aumento dos investimentos em P&D, do impacto
do projeto Genona Humano e do inquestionvel avano das
tecnologias empregadas no processo da descoberta de frmacos, a
produtividade da Indstria Farmacutica, mensurada por sua capacidade em introduzir no mercado novos frmacos, vem observando
significativo declnio na ltima dcada16.
Anlise da produtividade das multinacionais farmacuticas,
aferida por sua capacidade inovadora, revela uma tendncia ao maior
nmero de inovaes incrementais em relao s inovaes radicais. Entretanto, a descoberta de uma inovao radical aumenta os
lucros e serve de modelo para a criao, posterior, de uma ou mais
inovaes incrementais. Esta nova realidade resulta do reconhecimento dos desafios, riscos e maior incidncia de insucessos para a
introduo no mercado de frmacos inovadores, utilizando o
paradigma industrial de descoberta de frmacos. Por estas razes,
as grandes multinacionais farmacuticas confiam nas inovaes
incrementais, os chamados frmacos me-too ou cpias teraputicas, como forma de assegurar lucros e competitividade industrial17.
Entre os anos de 1990 a 2003, o Centro para Avaliao e Pesquisa de Frmacos (Drug Evaluation and Research, CDER) da
agncia norte americana Food and Drug Administration (FDA)
aprovou 1.171 novas aplicaes de frmacos (New Drug
Applications, NDAs), deste total apenas 34% correspondiam a
novas entidades moleculares (New Molecular Entities, NMEs),
definidas como princpios ativos originais, sem registro ou
comercializao prvia nos EUA. Os demais 66%, em sua maioria,
correspondiam a aplicaes de novas formulaes de frmacos previamente aprovados. Estes dados so corroborados pela afirmativa
de K. Maggon18 de que somente cerca de 30% de todas as novas

Vol. 30, No. 6

Qumica medicinal moderna: desafios e contribuio brasileira

entidades qumicas (New Chemical Entities, NCEs) aprovadas

seriam de fato inovadoras.
A identificao de NCEs seguras e eficazes para um determinado
alvo teraputico, constitu o principal foco das indstrias farmacuticas. Os requisitos bsicos para um NCE de uso oral incluem boa
biodisponibilidade, potncia intrnseca, ausncia de toxicidade e vantagens significativas, quando comparado terapia usual, para o tratamento da doena alvo. Embora seja possvel prever, com base em
estudos pr-clnicos, o perfil de um NCE quando administrado em
humanos, por via oral, seu potencial de ao completo no ser conhecido at que seja testado nas diferentes etapas de ensaios clnicos. Estima-se que a taxa de insucesso deste processo seja superior a
90%. As principais razes incluem perda de eficcia clnica, propriedades farmacocinticas inadequadas, toxicidade, reaes adversas,
razes comerciais e limitaes farmacotcnicas19,20.
Em termos organizacionais, um NCE identificado no estgio
de desenvolvimento pr-clnico dos programas de descoberta de
frmacos. O sucesso nesta etapa, incluindo avaliao favorvel das
propriedades farmacocinticas (ADMET), levar solicitao de
aplicao para investigao de novos frmacos (Investigational New
Drug Application, IND), permitindo a completude da fase de desenvolvimento, atravs da realizao de ensaios clnicos com o NCE
selecionado. Vencendo as trs fases de ensaios clnicos, uma solicitao de nova aplicao de frmaco (New Drug Application, NDA)
realizada e aps aprovao pelas agncias regulatrias (e.g.
ANVISA brasileira, FDA - americana, EMEA - europia), eventualmente, o frmaco entrar no mercado.
A taxa de sucesso de NCEs, desde da etapa de descoberta at o
estgio de desenvolvimento pr-clnico, pode variar de 1 a cada 100 ou
1 a cada 5000 compostos20. Das solicitaes de IND o sucesso estimado varia de 13% para Fase 1 de ensaios clnicos, 40% para Fase 2 e
80% para Fase 3. Com base nestes dados estima-se que 1 em cada 25
NCEs, que adquirem o status de IND, se tornar um frmaco
comercializado, revelando um processo de baixo ndice de sucesso21,22.
Desafios para aumento da produtividade e racionalidade do
processo da descoberta de frmacos, segundo o paradigma
industrial
Os dois principais gargalos do processo de descoberta e desenvolvimento de frmacos consistem na transformao do hit ao prottipo ainda na etapa de descoberta e na passagem do prottipo
(NCE) a candidato a frmaco (NID), durante a etapa de desenvolvimento. O primeiro diretamente influenciado pelo modus operandis
do paradigma industrial da Qumica Medicinal.
Segundo prognstico realizado por Joseph Mollica (diretor da
Pharmacopeia Drug Discovery, Inc), em 1996, a introduo da
Qumica Combinatorial (CQ), nas indstrias farmacuticas, levaria
ao aumento expressivo da produtividade associada ao processo da
descoberta de novos frmacos. Com base neste prognstico, investimentos macios foram feitos visando capacitar as empresas de
grande e pequeno porte a adquirirem os equipamentos laboratoriais
necessrios implementao da nova tecnologia. Milhares de livrarias combinatrias foram preparadas, mas, na prtica, o impacto
da nova tecnologia freqentemente posto em xeque, dado o
insucesso na etapa de identificao de uma molcula pura, ativa, a
partir do processo de desconvoluo da mistura com atividade
identificada por HTS. Ademais, cerca de 70% dos hits (ligantes)
identificados neste processo fracassam na etapa de transformao
ao prottipo23,24. A falta de diversidade qumica, ausncia de propriedades do tipo frmaco (druglike properties) e a seleo baseada
em alvos moleculares no validados clinicamente representam as
razes principais para o insucesso desta etapa.

1459

Algumas estratgias visando racionalizar o processo de construo das diversas colees ou livrarias combinatrias vm sendo
empregadas. A preparao de quimiotecas, racionais, pode ser
alcanada atravs do planejamento prvio considerando o aumento
da diversidade molecular 25 e a preparao de compostos que
sumarizem as propriedades intrnsecas de um prottipo26, atravs
da aplicao de abordagens que permitam prever o comportamento
farmacocintico dos hits identificados27-30.
Desta feita, nos ltimos anos, a composio das diversas
quimiotecas combinatrias vem sendo influenciada pela regra cunhada por Chris Lipinski, denominada regra dos 5 (rule of five)31,
que estabelece alguns parmetros estruturais relevantes para a predio terica do perfil de biodisponibilidade oral. Alternativas a
esta regra incluem a determinao da rea de superfcie polar (polar surface rea) ou aplicao dos parmetros Volsurf, utilizados
para predio da absoro oral e penetrao atravs da barreira
hemato-enceflica. Outro aspecto estrutural que influencia de forma significativa a biodisponibilidade a flexibilidade estrutural,
que deve ser considerada no desenho racional das quimiotecas
combinatrias32,33.
Outro desafio para a racionalidade na aplicao da QC acoplada
ao HTS parece depender da criao de sub-quimiotecas, nas quais
os substituintes de um determinado arcabouo molecular so selecionados, de forma racional, de modo a permitir a criao de um
banco de dados de relaes entre a estrutura qumica e a atividade
biolgica (SAR)34.
Para que um prottipo seja considerado um candidato a frmaco,
evoluindo do processo de descoberta para a etapa de desenvolvimento, alguns fatores devem ser considerados, tais como: simplicidade estrutural - com possibilidade de modificaes, visando a
otimizao de seu perfil farmacoteraputico ser membro de uma
srie congnere com SAR bem estabelecida; possuir situao
patentria favorvel e apresentar boa propriedade farmacocintica
(ADMET)26.
Estratgias para a diminuio da taxa de atrito na transformao do prottipo ao candidato a frmaco incluem a realizao de
ensaios farmacocinticos e toxicolgicos, nos estgios ainda mais
iniciais do processo da descoberta de frmacos. A determinao do
perfil de permeabilidade celular, solubilidade e estudos
farmacocinticos in silico para predio das propriedades
ADMET35 so alternativas para contribuir com a seleo do prottipo de melhor perfil farmacoteraputico.
Cumpre ressaltar que, a partir da seleo do prottipo, todas as
ferramentas e estratgias utilizadas no processo de otimizao e
transformao do prottipo a candidato a frmaco so usualmente
empregadas nos projetos de descoberta de frmacos baseados na
aplicao do paradigma clssico da Qumica Medicinal, revelando
sua rea de sobreposio ao paradigma industrial.
Screening virtual
O processo de triagem orientado pelo alvo molecular, caracterstico do paradigma industrial, vem sendo influenciado pela revoluo da biologia molecular e pelos avanos da bioinformtica. A
habilidade de desenvolver modelos que predigam o reconhecimento molecular de uma micromolcula (ligante) por um determinado
biorreceptor, associada disponibilidade de amplo banco de dados
virtual de pequenas molculas e de protenas no PDB, impulsionou
o desenvolvimento de software para triagem in silico, aplicando-se
a abordagem conhecida como screening virtual36-38.
Embora esta estratgia vise acelerar o processo de identificao
de ligantes, contribuindo para o processo da descoberta de frmacos,
a utilidade do mtodo permanece limitada, tanto pelo valor quanti-

1460

tativo, previsto, como pelas diferenas entre as estruturas

moleculares concebidas pelo programa, muitas vezes sem anlise
crtica do operador, com aquelas factveis de serem sintetizadas.
Segundo Kubinyi39, o xito na aplicao desta abordagem depende muito mais da descrio adequada das propriedades
moleculares que do mtodo especfico utilizado. Embora a anlise
de farmacforos e o docking (atracamento molecular) sejam tcnicas importantes no processo de desenho racional de ligantes, candidatos a prottipos de frmacos, elas so freqentemente aplicadas de forma inadequada. Ademais, a complexidade do processo
de interao ligante-receptor considerando fatores entrpicos e
entlpicos a presena de molculas de gua, a flexibilidade do
ligante e do stio de interao so outros fatores complicadores, que
podem comprometer a descrio quantitativa da interao, atravs
da afinidade prevista pelos modelos de docking.
Nas indstrias farmacuticas, a utilizao desta abordagem muita
vezes tem como objetivo a identificao de novos ligantes (hits)
para alvos moleculares conhecidos e com frmacos j descritos, visando identificar estruturas originais de alta afinidade pelo alvo
selecionado. A estratgia de screening virtual utilizada, no contexto da aplicao do paradigma-clssico, como ferramenta para
determinao terica de seletividade e para auxlio na etapa de
otimizao do prottipo.
Como outras estratgias de triagem macia in vitro, o screening
virtual, in silico, tem suscitado crtica quanto ao carter racional da
abordagem. Em 2003, Drews40, em trabalho sobre as tendncias
estratgicas das indstrias farmacuticas, sugeriu a perda de individualidade, compromisso com a cincia, cultura e padres ticos,
motivada pela busca da quantidade em detrimento da qualidade,
caracterstica da aplicao do paradigma industrial no processo da
descoberta de frmacos. Segundo Kubinyi39, estas atividades negligenciam a importncia do crebro como componente essencial ao
processo de descoberta de frmacos e se baseiam em sistemas in
vitro artificiais, na esperana de que informaes geradas em pedaos possam representar partes de um todo. Ademais, conclui sobre
a perda de expertise na Qumica Medicinal Clssica e em Farmacologia e sobre a incapacidade de se preservar, de forma sistemtica,
os conhecimentos adquiridos a partir de projetos antigos de descoberta de frmacos.
Mais recentemente, a estratgia de screening virtual vem sendo
empregada dentro da abordagem conhecida por in silico antitarget
screening, visando contribuir para o aumento da taxa de acerto no
processo de seleo de novos candidatos a frmacos (NCEs). Esta
abordagem vem sendo utilizada como parmetro para eliminao
de ligantes pr-selecionados, a partir de uma atividade in vitro sobre um alvo teraputico especfico, importante para o controle e/ou
tratamento de uma determinada doena, baseando-se num conjunto
de informaes geradas a partir da anlise da atividade in silico
sobre alvos reconhecidamente envolvidos com a resposta txica e
efeitos adversos, permitindo antecipar um perfil de seletividade e
ausncia de toxicidade, que assegure o sucesso na etapa seguinte
do processo da descoberta de frmacos37.
Novas estratgias para a identificao do composto-prottipo
A identificao do composto-prottipo constitui etapa chave no
processo da descoberta de frmacos e objetivo primrio da Qumica
Medicinal. Ao longo dos anos, diversas estratgias foram utilizadas
em sua identificao, incluindo: o screening sistemtico de compostos naturais e sintticos, eleitos em funo da diversidade estrutural e dos ensaios biolgicos disponveis; otimizao do hit identificado por HTS e atravs da aplicao das estratgias racionais de
desenho molecular.

Lima

Quim. Nova

Na academia e na indstria farmacutica a aplicao da estratgia de identificao do composto-prottipo baseada em modificaes planejadas na estrutura de princpios ativos conhecidos a
partir de literatura cientfica, patentria, banco de dados de laboratrio de pesquisa ou de empresa farmacutica uma atividade
bastante comum empregada no desenho de frmacos me-too2.
Outra estratgia para identificao do composto-prottipo explora as informaes geradas pela observao clnica de efeitos
adversos de frmacos comercializados ou em estudos de fase clnica. Esta estratgia permite identificar novas aplicaes teraputicas para frmacos j existentes, mesmo quando, ainda, no existam
modelos farmacolgicos em animais para avaliao das atividades
observadas em humanos. Um exemplo de sucesso desta abordagem
foi a descoberta da sildenafila (Viagra, Pfizer, Figura 1), originalmente planejada e desenvolvida para tratamento de doenas
coronarianas e, posteriormente, comercializada para o tratamento
da disfuno ertil42.
Mais recentemente, o processo de identificao do prottipo se
beneficiou da estratgia de otimizao seletiva dos efeitos adversos
(selective optimization of side activities, SOSA), cunhada por
Wermuth43, em 2004, cujo objetivo consiste em testar frmacos conhecidos (old drugs) sobre novos alvos moleculares. Esta estratgia prev a realizao de screening farmacolgicos para um nmero limitado de molculas de frmacos, estrutural e terapeuticamente
muito diversos, apresentando boa biodisponibilidade e ausncia de
toxicidade em humanos, diminuindo, desta forma, os riscos e os custos do processo de identificao do hit e de sua posterior otimizao
ao prottipo43.
O processo da descoberta de frmacos, segundo o paradigma
industrial, pautado na valorizao de uma abordagem reducionista,
baseada na filosofia de um alvo uma doena, culminando com a
produo das chamadas magic bullets, altamente seletivas, a exemplo do mesilato de imatinibe, Gleevec, Novartis, Figura 1), que
revolucionou o tratamento da leucemia mielide crnica44. Entretanto, nos ltimos anos, essa viso reducionista tem sido revista,
considerando que os mecanismos de ao celulares e bioqumicos
associados a vrias desordens fisiopatolgicas tm caractersticas
multifatoriais. Portanto, a eficcia no tratamento dessas doenas
seria dependente de uma interveno em mais de um alvo molecular,
o que pode ser alcanado pelos chamados frmacos de ao mltipla, mistos, duplos ou simbiticos. Curiosamente, a maior parte
dos frmacos modernos com ao mltipla foi descoberta fortuitamente e o mecanismo de ao elucidado a posteriori, a exemplo do
antipsictico olanzapina (Zyprexa, Eli Lilly, Figura 1). No entanto, o planejamento de frmacos ou prottipos simbiticos possvel e primariamente baseado no mtodo de combinao de
farmacforos, a partir de ligantes ou de prottipos seletivos para os
alvos previamente eleitos com base em seu papel na fisiopatologia
que se pretende tratar2,45,46.
Outra abordagem atual empregada na identificao de novos prottipos baseada no estudo do metabolismo de xenobiticos. Em
tese, o principal objetivo do metabolismo de frmacos a transformao de uma molcula farmacologicamente ativa em metablitos
hidrossolveis inativos. Entretanto, no raro so os exemplos em que
uma transformao metablica conduz formao de substncias
biologicamente ativas. O perfil farmacodinmico, farmacocintico e
toxicolgico dos metablitos ativos, identificados, pode ser superior,
igual ou inferior ao frmaco que lhe deu origem. Quando identificados e realizados os estudos de atividade e segurana comparativos ao
frmaco original, podem se tornar frmacos mais seguros e eficazes
ou serem utilizados como molde molecular para o desenho de frmacos
me-too. Exemplos de metablitos ativos, que se tornaram frmacos
mais potentes, seguros e eficazes que o frmaco original, so relati-

Vol. 30, No. 6

Qumica medicinal moderna: desafios e contribuio brasileira

vamente abundantes e incluem a descoberta dos anti-histamnicos de

segunda-gerao fexofenadina (Allegra) a partir da terfenadina
(Teldane), desloratadina (Clarinex) a partir da loratadina (Claritin)
(Figura 1)47.
Por fim, outra abordagem nova que vem sendo explorada, nos
ltimos cinco anos, visando a identificao de prottipos a estratgia fundamentada na descoberta baseada em fragmentos moleculares
(fragment-based discovery), representando uma alternativa ao processo convencional da descoberta de frmacos. Nesta abordagem, trabalha-se com fragmentos originrios de colees de quimiotecas
selecionadas de peso molecular (PM) inferior a 200 Da, baixa funcionalidade qumica e baixa afinidade (IC50 da ordem de M-mM)
pelo alvo molecular, testado em experimentos in vitro. Uma vez
identificada a capacidade de ligao de um fragmento molecular, tambm chamado de scaffold48, a uma protena alvo, este fragmento
selecionado e paulatina e planejadamente funcionalizado, utilizando
estratgias clssicas da Qumica Medicinal. Estima-se que para a
otimizao da atividade do fragmento original, representado por um
aumento de afinidade de 3-5 ordens de magnitude em relao afinidade inicial encontrada, seja necessria a sntese de um nmero inferior a 100 anlogos funcionalizados49. Aps aferio da atividade in
vivo, o ligante identificado atravs da estratgia de descoberta baseada em fragmentos moleculares passa a ser denominado prottipo.
Status da Qumica Medicinal Brasileira
Na perspectiva de traar o estado da arte da Qumica Medicinal
no Brasil foi realizada uma busca sistemtica, no banco de dados do
portal Web of Science 7.10 (http://portal.isiknowledge.com), por
palavras-chave eleitas de acordo com sua abrangncia e adequao
aos princpios, objetivos e definies da Qumica Medicinal, nos
ltimos 47 anos. Alguns artifcios para tratamento dos resultados
gerados foram aplicados e sero relatados no contexto da discusso
dos resultados finais.
O mapeamento dos Grupos de Pesquisa em Qumica Medicinal
do pas foi realizado atravs de busca no diretrio de Grupo de Pesquisa do CNPq (http://www.cnpq.br/gpesq), utilizando como filtro os
27 Estados da Federao, e os resultados sero discutidos adiante.
Em abordagem inicial, pretendeu-se determinar o percentual
de contribuio brasileira na produo de trabalhos cientficos na
rea da Qumica Medicinal, estabelecendo-se como parmetros para
busca, no portal Web of Science 7.10, seis palavras-chave composto-lder ou prottipo (lead-compound or prototype); planejamento (design); modelagem molecular (molecular modeling);
sntese (synthesis); ensaios farmacolgicos (pharmacological
assays); ADME (ADME) e o perodo de anlise: 1960-1969,
1970-1979, 1980-1989, 1990-1999 e 2000-2007. Aps a observao e quantificao do nmero total de artigos gerados por perodo
de anlise e palavra-chave utilizada, os dados foram analisados pela
aplicao subseqente de dois filtros seleo do pas da publicao (country/territory= Brazil) e classificao do artigo (subject
category = Medicinal Chemistry) de modo a permitir o
mapeamento mais preciso da contribuio nacional no total de artigos encontrados, estabelecendo-se neste total o percentual relacionado a trabalhos classificados na categoria de Qumica Medicinal.
Os resultados, esquematizados na Tabela 1, revelam contribuies significativas de pesquisadores brasileiros na produo de conhecimento vinculado s palavras-chave selecionadas, com maior
ou menor impacto quantitativo de acordo com a dcada analisada.
Observa-se, ainda, que a contribuio crescente ao longo das dcadas, independente da palavra-chave utilizada. Entretanto, pequeno percentual deste conhecimento refere-se a trabalhos classificados na categoria de Qumica Medicinal.

1461

A exceo dos dados encontrados com o termo sntese

(synthesis), para todas as demais palavras-chave a participao
brasileira no contexto da gerao de trabalhos classificados como
Qumica Medicinal significativa apenas a partir da dcada de 90,
intensificando-se nos anos 2000. Esse dado, tendencioso, pode sugerir a interpretao errnea de que a Qumica Medicinal brasileira
tenha se iniciado neste perodo. Entretanto, conforme evidenciado
na Tabela 1, os primeiros trabalhos de Qumica Medicinal realizados por pesquisadores brasileiros datam da dcada de 70, encontrados somente pelo uso da palavra-chave sntese. A anlise destes 5
trabalhos, correspondendo a 4,5% de todas as publicaes brasileiras do perodo de 1970-1979, contendo a palavra-chave sntese, revela que, curiosamente, 75% deste total foram desenvolvidos por
pesquisadores da Escola Paulista de Medicina e os resultados publicados na revista cientfica mais prestigiosa da rea, o Journal of
Medicinal Chemistry, abordando aspectos relacionados com a sntese de derivados peptdicos com atividade sobre o sistema reninaangiotensina50-53. Enquanto, o quinto trabalho foi desenvolvido por
pesquisadores do Instituto Militar de Engenharia e, ao contrrio
dos anteriores, no agregava aspectos farmacolgicos s substncias estudadas, tendo sido publicado na revista Chemical and
Pharmaceutical Bulletin54.
Na dcada de 80 a contribuio da Escola Paulista de Medicina
decai para 33,3%55 do total de 3 publicaes em Qumica Medicinal utilizando a mesma palavra-chave e desaparece nas dcadas
seguintes. Os demais 66,6% da produo gerada nos anos de 19801989 referem-se a dois trabalhos. O primeiro realizado em uma
colaborao internacional entre os laboratrios do Prof. C. Luuduc,
em Grenoble Fr, e Prof. I. Pitta, da UFPE, publicado na revista
European Journal of Medicinal Chemistry56, e o segundo desenvolvido no Instituto de Qumica da Universidade de So Paulo
SP, publicado no Journal of Pharmaceutical Sciences, sem referncia a planejamento e/ou atividade farmacolgica dos compostos sintetizados57.
Visando obter informaes mais fidedignas do impacto qualitativo e quantitativo da produo cientfica nacional na rea de Qumica
Medicinal, foram eleitas as cinco revistas de maior ndice de impacto
da rea Journal of Medicinal Chemistry (JMC), Current Medicinal
Chemistry (CMC), Bioorganic Medicinal Chemistry (BMC),
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters (BMCL) e European Journal
of Medicinal Chemistry (EJMC) e realizada busca, no portal Web
of Science 7.10 (http://portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de
2007), por cada uma das palavras-chave previamente selecionadas
de acordo com os critrios anteriormente relatados, i.e. frmaco
(drug), composto-lder ou prottipo (lead-compound or prototype),
planejamento (design), sntese (synthesis) e ensaios farmacolgicos (pharmacological assays). As informaes geradas foram
analisadas utilizando como filtro o pas da publicao (country/
territory = Brazil). Aps este procedimento, analisou-se a origem de
cada trabalho mediante endereo do autor principal, a fim de permitir o mapeamento dos locais e Estados onde o conhecimento na rea
de Qumica Medicinal gerado no pas. Artigos com pesquisadores
brasileiros, mas com autoria principal de pesquisadores estrangeiros
no foram considerados na anlise.
Conforme evidenciado na Tabela 2, o percentual de contribuio nacional na produo total de artigos em cada peridico selecionado, por dcada analisada, gerado a partir de busca com quaisquer das palavras-chave eleitas, discreto, porm, observa-se expressivo aumento nos anos 2000. A relao numrica desta contribuio encontra-se ilustrada no Grfico 1.
A participao das instituies de ensino superior (IES) e instituies de pesquisa nacionais na autoria principal dos trabalhos,
resultantes da busca com os parmetros definidos (Tabela 2 e Gr-

1462

Lima

Quim. Nova

Tabela 1. Nmero de publicaes (artigos) geradas por palavra-chave, pesquisada nos perodos de 1960-1969; 1970-1979; 1980-1989;
1990-1999; 2000-2007. Percentual de contribuio brasileira e de trabalhos classificados na categoria de Qumica Medicinal. Pesquisa
realizada no banco de dados do portal Web of Science 7.10 (http://portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007)
Palavras-Chavea

lead-compound or prototype

design

molecular modeling

synthesis

pharmacological assays

ADME

Perodo

Total de
publicaes/dcada

% de contribuio
brasileirab/dcadas

% de trabalhos
classificados como artigos de
Qumica Medicinalc

1960-1969
1970-1979
1980-1989
1990-1999
2000-2007
1960-1969
1970-1979
1980-1989
1990-1999
2000-2007
1960-1969
1970-1979
1980-1989
1990-1999
2000-2007
1960-1969
1970-1979
1980-1989
1990-1999
2000-2007
1960-1969
1970-1979
1980-1989
1990-1999
2000-2007
1960-1969
1970-1979
1980-1989
1990-1999
2000-2007

178 641

0%
0%
0,41%
0,85%
1,43%
0,01%
0,095%
0,2%
1,117%
1,666%
0%
0%
0%
0,72%
1,51%
0%
0,13%
0,287%
0,885%
1,468%
0%
0%
0%
1,25%
2,82%
0%
0%
0%
0%
0,595%

0%
0%
0%
0,6536%
3,27%
0%
0%
0%
0%
1,14%
0%
0%
0%
4,76%
3,33%
0%
4,54%
1,045%
1,13%
3,81%
0%
0%
0%
18,18%
14,7%
0%
0%
0%
0%
33,33%

1.217
17.960
25.584
9.025
23.265
39.861
>100.000
>100.000
1
2
1
2.912
3.965
32.685
84.731
>100.000
>100.000
>100.000
0
0
6
882
1.205
0
0
2
23
504

a
selecionado em funo da abrangncia e adequao aos princpios e definio da Qumica Medicinal; bdefinido por tratamento dos dados
utilizando como filtro pas da publicao (Brasil); cdefinido por tratamento dos dados utilizando como filtro classificao da publicao
(qumica medicinal).

fico 1), bastante influenciada pela palavra-chave empregada, conforme ilustrado no Grfico 2. As IES com maior percentual de contribuio para cada conjunto de resultados gerados foram a UFRJ,
UFMG, USP-RP e UFPE (Grfico 2).
Estes resultados foram, posteriormente, tratados realizandose o cruzamento entre todos os artigos gerados em cada conjunto
de resultados, de modo a eliminar as duplicaes eventuais e assegurar a preciso das informaes. Desta feita, do total de 156
artigos gerados para os conjuntos individuais de resultados, foram
encontrados 44 trabalhos repetidos que foram excludos da anlise final. Conforme representado no Grfico 3, 21 IES e 2 instituies de pesquisa nacionais foram responsveis pela gerao dos
112 trabalhos encontrados e as instituies que mais contriburam
para a produo de conhecimento na rea de Qumica Medicinal,
utilizando os parmetros de busca discutidos anteriormente, foram a UFRJ como 34%, UFPE com 8,9%, USP-SP com 8,0%,
USP-RP com 6,3%. As demais instituies tiveram contribuies
que variaram de 0,9 a 5,4%.
A contribuio por Estado e Regies da Federao Brasileira encontra-se ilustrada no Grfico 4 e revela que 83% da produo cientfica na rea de Qumica Medicinal realizada na regio sudeste.

De modo a obter um diagnstico da insero da Qumica Medicinal nas revistas cientficas da Sociedade Brasileira de Qumica
foi realizada uma busca no banco de dados do portal Web of
Science 7.10, selecionando como parmetros as revistas Qumica
Nova (Quim. Nova) e Journal of the Brazilian Chemical Society (J.
Braz. Chem. Soc.), o perodo 1960 a 2007 (perodo de anlise anterior criao das revistas Quim. Nova e J. Braz. Chem. Soc.) e as
palavras-chave frmaco (drug), composto-lder ou prottipo
(lead-compound or prototype), planejamento (design), sntese
(synthesis) e ensaios farmacolgicos (pharmacological assays).
Os resultados gerados foram tratados inicialmente eliminando-se
os trabalhos de autoria principal de pesquisadores estrangeiros. Posteriormente, realizou-se anlise usando como filtro a classificao do
artigo (subject category). Todos os artigos gerados, para cada conjunto de parmetros selecionados, apresentaram a classificao de
trabalhos multidisciplinares. Desta forma, fez-se necessria a avaliao manual das informaes geradas, de modo a identificar os eventuais trabalhos com caractersticas, mesmo que parciais, da rea de
Qumica Medicinal, considerando sua definio proposta pela IUPAC.
Semelhante ao encontrado na busca nas revistas internacionais
da rea, a produo de artigos cientficos de Qumica Medicinal, por

Vol. 30, No. 6

Qumica medicinal moderna: desafios e contribuio brasileira

1463

Tabela 2. Nmero de publicaes (artigos) geradas por palavra-chave, pesquisada nas cinco principais revistas de Qumica Medicinal
indexadas, nos perodos de 1960-1969; 1970-1979; 1980-1989; 1990-1999; 2000-2007. Percentual de contribuio brasileira aferida no
mesmo perodo utilizando como filtro o pas da publicao (country/territory= Brazil). Pesquisa realizada no banco de dados do portal
Web of Science 7.10 (http://portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007)
Palavra-chavea
drug

Perodo

1960-1969
1970-1979
1980-1989
1990-1999
2000-2007
lead-compound or prototype 1960-1969
1970-1979
1980-1989
1990-1999
2000-2007
design
1960-1969
1970-1979
1980-1989
1990-1999
2000-2007
synthesis
1960-1969
1970-1979
1980-1989
1990-1999
2000-2007
pharmacological assays
1960-1969
1970-1979
1980-1989
1990-1999
2000-2007

Peridicos (no de trabalhos por peridicos)b

JMC CMC BMC BMCL EJMC
25
0
0
0
34
0
0
0
39
0
0
0
62
50
104
104
1.084 427
588
605
1
0
0
0
1
0
0
0
4
0
0
0
127
4
14
16
199
12
116
26
5
5
0
0
22
22
0
0
83
83
0
0
921
921
68
25
1.543 1.543 271 1.509
486
0
0
0
1.103
0
0
0
1.283
0
0
0
2.505 32
504 2.308
2.163 230 2.114 3.322
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
66
3
6
6
67
10
10
15

0
9
15
109
162
0
0
0
16
7
0
2
5
80
142
0
175
357
696
604
0
0
0
10
3

Peridicos (% de contribuio brasileira)c

JMC CMC
BMC BMCL EJMC
0%
0%
0%
0%
0,37%
0%
0%
0%
0%
1%
0%
0%
0%
0,1%
0,39%
0%
0%
0%
0%
0,5%
0%
0%
0%
0%
0%

0%
0%
0%
0%
1,87%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
1,845%
0,36%
0%
0%
0%
1,74%
0%
0%
0%
0%
20%

0%
0%
0%
0%
1,53%
0%
0%
0%
0%
4,3%
0%
0%
0%
0%
1,75%
0%
0%
0%
0,17%
1,797%
0%
0%
0%
0%
10%

0%
0%
0%
0%
0,826%
0%
0%
0%
0%
3,84%
0%
0%
0%
0%
0,33%
0%
0%
0%
0,17%
0,36%
0%
0%
0%
0%
0%

0%
0%
0%
0,917%
4,938%
0%
0%
0%
6,25%
18,18%
0%
0%
0%
1,25%
2,1127%
0%
0%
0,28%
0,718%
3,807%
0%
0%
0%
0%
0%

selecionado em funo da abrangncia e adequao aos objetivos e definio da Qumica Medicinal; b definido por busca usando cada
palavra-chave no perodo selecionado; cdefinido por tratamento dos dados utilizando como filtro pas da publicao (Brasil).
JMC= Journal of Medicinal Chemistry; CMC= Current Medicinal Chemistry; BMC= Bioorganic Medicinal Chemistry; BMCL= Bioorganic Medicinal Chemistry Letters; EJMC= European Journal of Medicinal Chemistry.

Grfico 1. Representao do nmero de artigos brasileiros publicados nas cinco principais revistas de Qumica Medicinal [i.e. Journal of Medicinal Chemistry
(JMC) , Current Medicinal Chemistry (CMC), Bioorganic Medicinal Chemistry (BMC), Bioorganic Medicinal Chemistry Letters (BMCL), European Journal of
Medicinal Chemistry (EJMC)], no perodo de 1960-2007, utilizando as palavras-chave: drug, lead-compound or prototype, design, synthesis e pharmacological
assays. Pesquisa realizada no banco de dados do portal Web of Science 7.10 (http://portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007)

1464

Lima

Quim. Nova

Grfico 2. Representao da contribuio percentual das instituies de ensino superior e instituies de pesquisa nacionais na produo de artigos divulgados
nas cinco principais revistas de Qumica Medicinal (i.e. Journal of Medicinal Chemistry, Current Medicinal Chemistry, Bioorganic Medicinal Chemistry,
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, European Journal of Medicinal Chemistry), no perodo de 1960-2007, utilizando as palavras-chave: drug, leadcompound or prototype, design, synthesis e pharmacological assays. Pesquisa realizada no banco de dados do portal Web of Science 7.10 (http://
portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007)

Grfico 3. Representao da contribuio percentual total das instituies de

ensino superior e instituies de pesquisa nacionais, na produo de artigos
divulgados nas cinco principais revistas de Qumica Medicinal (i.e. Journal of
Medicinal Chemistry, Current of Medicinal Chemistry, Bioorganic Medicinal
Chemistry, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, European Journal of
Medicinal Chemistry), no perodo de 1970-2007, utilizando as palavras-chave:
drug, lead-compound or prototype, design, synthesis e pharmacological assays.
Pesquisa realizada no banco de dados do portal Web of Science 7.10 (http://
portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007) e seleo manual para
eliminao de duplicaes/repeties nos distintos conjuntos de resultados
obtidos atravs da busca utilizando cada palavra-chave eleita

Grfico 4. A) Representao da contribuio percentual total dos Estados da

Federao Brasileira na produo de artigos divulgados nas cinco principais
revistas de Qumica Medicinal (i.e. Journal of Medicinal Chemistry, Current
Medicinal Chemistry, Bioorganic Medicinal Chemistry, Bioorganic Medicinal
Chemistry Letters, European Journal of Medicinal Chemistry), no perodo de 19602007, utilizando as palavras-chave: drug, lead-compound or prototype, design,
synthesis e pharmacological assays. B) Contribuio percentual total por Regies
da Federao Brasileira. Pesquisa realizada no banco de dados do portal Web of
Science 7.10 (http://portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007) e seleo
manual para eliminao de informaes duplicadas nos distintos conjuntos de
resultados obtidos atravs da busca utilizando cada palavra-chave eleita

Vol. 30, No. 6

Qumica medicinal moderna: desafios e contribuio brasileira

pesquisadores brasileiros, em Qumica Nova (Quim. Nova) e no

Journal of the Brazilian Chemical Society (J. Braz. Chem. Soc.) inicia-se na dcada de 90 e torna-se mais expressiva nos anos 2000
(Tabela 3). No total, 138 resultados foram encontrados em Qumica
Nova para as diferentes palavras-chave empregadas, no perodo previamente selecionado (Tabela 3 e Grfico 5). Aps anlise para excluso dos trabalhos duplicados ou repetidos, nos diferentes conjuntos de resultados, 86 artigos foram identificados e a participao das

1465

diferentes IES e instituies de pesquisa nacionais, na autoria principal destes trabalhos, foi determinada e encontra-se ilustrada no Grfico 6. Conforme, evidenciado neste Grfico, 26 IES e 1 instituio
de pesquisa foram responsveis pela divulgao do conhecimento em
Qumica Medicinal na revista Qumica Nova, nos ltimos 30 anos,
com destaque para a UFRJ com 23% de contribuio, UFMG com
9,1%, UNESP com 8,0%, USP-RP com 5,7%. As demais instituies
apresentam contribuies da ordem de 1,2 a 4,6%.

Tabela 3. Nmero de trabalhos brasileiros publicados nas revistas da Sociedade Brasileira de Qumica, i.e., Qumica Nova (Quim. Nova) e
Journal of the Brazilian Chemical Society (JBCS), utilizando as palavras-chave: drug, lead-compound or prototype, design, synthesis e pharmacological assays
Peridico / Busca por
palavra-chave:
drug
Perodo
1960-1969
1970-1979
1980-1989
1990-1999
2000-2007

Quim. Nova

JBCS

0
0
0
16
40

0
0
0
0
0

Peridico / Busca por Peridico / Busca por

palavra-chave:
palavra-chave:
lead-compound
design
or prototype
Quim. Nova JBCS
Quim. Nova JBCS
0
0
0
2
3

0
0
0
0
0

0
0
0
10
25

0
0
0
0
0

Peridico / Busca por

palavra-chave:
synthesis
Quim. Nova

JBCS

0
0
0
15
26

0
0
0
8
12

Peridico / Busca por

palavra-chave:
pharmacological
assays
Quim. Nova JBCS
0
0
0
0
1

0
0
0
0
0

Grfico 5. Representao da contribuio percentual das instituies de ensino superior e instituies de pesquisa nacionais na produo de artigos em
Qumica Nova (Perodo: 1960-2007), utilizando as palavras-chave: drug, lead-compound or prototype, design e synthesis. Pesquisa realizada no banco de
dados do portal Web of Science 7.10 (http://portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007) e seleo manual para identificao entre o total de artigos
gerados daqueles com perfil de Qumica Medicinal, segundo definio da IUPAC

1466

Grfico 6. Representao da contribuio percentual total das instituies

de ensino superior e instituies de pesquisa nacionais, na produo de
artigos em Qumica Nova (Perodo: 1960-2007), utilizando as palavraschave: drug,lead-compound or prototype, design e synthesis.
Pesquisa realizada no banco de dados do portal Web of Science 7.10 (http:/
/portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007) e seleo manual para
eliminao de informaes duplicadas nos distintos conjuntos de resultados
obtidos atravs da busca utilizando cada palavra-chave eleita

A fim de obter um diagnstico destas publicaes, foi realizada

anlise detalhada dos resultados encontrados em Qumica Nova nos
ltimos trs anos (2005-2007). Do total de 24 publicaes analisadas neste perodo, 14 referem-se a trabalhos de divulgao, 4 revises, 3 artigos, 1 nota tcnica, 1 trabalho de educao e 1 de assuntos gerais58,59. Dentre os trabalhos de divulgao e reviso observase uma ampla cobertura de temas relevantes na rea de Qumica
Medicinal, com destaque para aqueles relacionados ao papel do
atropoisomerismo, da latenciao e do metabolismo no planejamento
de frmacos, a importncia dos produtos naturais e da aplicao de
estratgias farmacotcnicas no contexto da Qumica Medicinal
moderna58,59. Os demais 6 trabalhos (3 artigos, 1 nota tcnica, 1 trabalho de educao e 1 de assuntos gerais) so, ainda, mais heterogneos, apresentando caractersticas parciais da rea de Qumica
Medicinal, segundo definio proposta pela IUPAC58,59.
Procedimento anlogo foi realizado para busca no Journal of the
Brazilian Chemical Society (J. Braz. Chem. Soc.) e nenhum resultado foi encontrado para as palavras-chave selecionadas, com exceo
da palavra-chave sntese (synthesis) (Tabela 3). Estes resultados,
quando comparados queles encontrados para Qumica Nova, sugerem que o J. Braz. Chem. Soc. seja uma revista da Sociedade Brasileira de Qumica com tmida incluso da Qumica Medicinal. Nos
ltimos 3 anos (2005-2007) foram encontrados 6 trabalhos com caractersticas da rea de Qumica Medicinal, abordando a sntese de
compostos bioativos com propriedades antimicrobianas ou antiproliferativas60. As instituies que mais contriburam para a divulgao da Qumica Medicinal no J. Braz. Chem. Soc. foram a UFRJ
com 35% de contribuio, UFMG com 20% e UFF com 10% (Grfico 7). As outras 7 instituies tiveram contribuies de 5% cada,
equivalendo a 1 artigo nos 18 anos de criao da revista (Grfico 7).
A busca no diretrio de Grupo de Pesquisas do CNPq, consulta
pela palavra Qumica Medicinal, revelou a existncia de 44 Grupos
de Pesquisa em Qumica Medicinal, distribudos em 12 Estados da
Federao, com maior concentrao no Rio de Janeiro, Minas Gerais e So Paulo (Tabela 4). A rea principal de atuao destes grupos diversa, com predominncia da Qumica e da Farmcia (Ta-

Lima

Quim. Nova

Grfico 7. Representao da contribuio percentual das instituies de

ensino superior nacionais na produo de artigos publicados no Journal of
the Brazilian Chemical Society (Perodo: 1960-2007), utilizando a palavraschave: synthesis. Pesquisa realizada no banco de dados do portal Web of
Science 7.10 (http://portal.isiknowledge.com, acesso em Julho de 2007) e
seleo manual para identificao entre o total de artigos gerados daqueles
com perfil de Qumica Medicinal, segundo definio da IUPAC

bela 4). A distribuio destes grupos por Regies da Federao encontra-se ilustrada no Grfico 8.
Curiosamente, a anlise comparativa entre a distribuio dos grupos de pesquisa de Qumica Medicinal (Tabela 4) e as instituies
promotoras de conhecimento cientfico na rea, aferida atravs de
publicaes nos cinco principais peridicos internacionais de Qumica
Medicinal (Grfico 3), revela que os grupos situados nos estados do
AC, AM, BA, GO, MS, TO no possuem produo cientfica internacional na rea, dentro dos parmetros e critrios considerados neste artigo. Embora no caso especfico dos estados de GO e MS, produo,
ainda que singela, em peridico nacional (i.e. Quim. Nova) tenha sido
observada e atribuda a pesquisadores da UEG e UFMS.
Instituies de Ensino Superior de Estados sem grupos de pesquisa declarados em Qumica Medicinal, tais como AL, CE e PA,
com participao na produo cientfica da rea foram identificadas,
a exemplo da UFAL, UFC e UFPA, com contribuio de 0,9% para
cada instituio, equivalendo a uma publicao nos 47 anos avaliados (1960-2007), o que pode sugerir uma casualidade ou tendncia

Grfico 8. Relao percentual de Grupos de Pesquisa em Qumica Medicinal

por Regio da Federao

Vol. 30, No. 6

Qumica medicinal moderna: desafios e contribuio brasileira

Tabela 4. Relao do nmero de grupos de pesquisa em Qumica

Medicinal por Estados da Federao Brasileira. Pesquisa realizada
no Diretrio de Grupos de Pesquisa do CNPq (www.cnpq.br/gpesq,
acesso em Julho de 2007)
No de Grupos de Pesquisa
em Qumica Medicinala

rea Principal (AP)

AC
AL
AM
AP
BA

1
0
2
0
2

CE

DF
ES
GO

0
0
2

MA
MG

0
9

MS
MT
PA
PB
PE

1
0
0
0
3

PI
PR
RJ

0
0
10

Ecologia

Qumica (x 2)

Cincia da Computao,
Qumica
Qumica (x 3),
Bioqumica,

Farmcia,
Qumica

Qumica (x 6),
Farmcia (x 3)
Bioqumica

Farmcia,
Qumica,
Botnica

Qumica (x 6),
Farmcia (x 2),
Farmacologia (x 2)

Farmcia

Qumica (x 3)

Qumica (x 5),
Biofsica

Estados da
Federao

RN
RO
RS
RR
SC
SE
SP

0
0
1
0
3
0
6

TO

base corrente: grupos de pesquisa; consulta por: Qumica Medicinal (todas as palavras); filtro: UF
a um estgio embrionrio para o surgimento de novos grupos em
Qumica Medicinal.
A formao de recursos humanos na rea de Qumica Medicinal , ainda, incipiente no pas. A nvel de graduao a Qumica
Medicinal ensinada nos cursos de Farmcia, das Faculdades de
Farmcia das diferentes instituies de ensino superior. A nvel de
ps-graduao, foi criado em maro de 2007 o primeiro curso, inserido no Programa de Ps-Graduao em Farmacologia e Qumica Medicinal, do Instituto de Cincias Biomdicas (ICB) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
Outra importante iniciativa para a formao de recursos humanos na rea da Qumica Medicinal a Escola de Vero em Qumica
Farmacutica Medicinal (EVQFM), criada em 1995 com objetivo
de complementar e atualizar estudantes de graduao e ps-graduao e profissionais, nos diferentes aspectos da disciplina, que
observa contnua evoluo. A descoberta e o planejamento de novos

1467

frmacos, assim como o estudo da relao entre a estrutura qumica

e a atividade farmacolgica de frmacos e medicamentos so os
principais objetivos da EVQFM. Em sua dcima edio recebeu o
sub-comit de Qumica Medicinal e Desenvolvimento de Frmacos
da IUPAC, com especialistas ministrando o curso highligths in
medicinal chemistry.
COMENTRIOS FINAIS
A contribuio brasileira na gerao de conhecimento novo na
rea da Qumica Medicinal , ainda, tmida em termos numricos,
porm, com crescimento significativo a partir dos anos 2000. A ampla
maioria proveniente das pesquisas realizadas nas instituies de
ensino superior (IES), federais e estaduais, com pequena participao de instituies de pesquisa da rea da sade, e mnima de IES
privadas. A UFRJ , de longe, a instituio mais produtiva na rea
da Qumica Medicinal, com base em todos os parmetros de anlise
definidos neste artigo, representando importante liderana cientfica na rea. Ademais esta instituio representa a vanguarda da
Qumica Medicinal brasileira, com contribuies na criao da primeira Escola de Vero em Qumica Medicinal e do primeiro Programa de Ps-Graduao em Qumica Medicinal, datados de 1995
e 2007, respectivamente. O principal livro de Qumica Medicinal2,
em lngua portuguesa, tem autoria de dois ilustres professores pesquisadores do estado do Rio de Janeiro.
AGRADECIMENTOS
Ao suporte financeiro do IM-INOFAR (CNPq-BR #420.015/051), PRONEX (BR), FAPERJ (BR).
REFERNCIAS
1. Wermuth, C. G.; The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd ed., Academic
Press: London, 2003, p. 29.
2. Barreiro, E. J.; Manssour, C. A. M.; Qumica Medicinal: As Bases
Moleculares da Ao dos Frmacos, Art Med Editora Ltda: Porto Alegre,
2001, p. 83-122.
3. Barreiro, E. J.; Quim. Nova 2002, 25, 1172.
4. Lima, L. M.; Barreiro, E. J.; Curr. Md. Chem. 2005, 12, 23.
5. Cushman, D. W.; Cheung, H. S.; Sabo, E. F.; Ondetti, M. A.; The American
Journal of Cardiology 1982, 49, 1390.
6. Ferreira, S .H.; Drugs 1985, 30, 1.
7. Ondetti, M. A.; Williams, N. J.; Sabo, E. F.; Pluscec, J.; Weaver, E. R.; Kocy,
O.; Biochemistry 1971, 10, 4033.
8. Ganellin, C. R. Em Chronicles of Drug Discovery; Bindra, J. S.; Lednicer,
D., eds.; Wiley: New York, 1982, p. 1.
9. Pellecchia, M.; Sem, D. S.; Wuthrich, K.; Nat. Rev. Drug Discovery 2002,
1, 211.
10. Lombardino, J. G.; Lowe III, J. A.; Nat. Rev. Drug Discovery 2004, 3, 853.
11. Gershell, L. J.; Atkins, J. H.; Nat. Rev. Drug Discovery 2003, 2, 321.
12. Dias, R. L. A.; Corra, A. G.; Quim. Nova 2001, 24, 236.
13. Bunin, B. A.; Elman, J. A.; J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1097.
14. Hardy, L. W.; Malikayil, A.; Curr. Drug Discovery 2003, 3, 15.
15. Lundstrom, K.; J.Cell. Molecular Medicine 2007, 11, 224; Sams-Dodd, F.;
Drug Discovery Today 2006, 11, 465.
16. Milne, G. M.; Ann. Rep. Med. Chem. 2003, 38, 383.
17. Cohen, F. J.; Discovery Medicine 2005, 5, 153.
18. Maggon, K.; Drug Discovery Today 2005, 10, 739.
19. Hodgson, J.; Nat. Biotechnol. 2001, 19, 722.
20. Prentis, R. A.; Lis, Y.; Walker, S. R.; Br. J. Clinical Pharmacol. 1998, 25, 387.
21. Cadwell, G. W.; Curr. Top. Med. Chem. 2001, 1, 353.
22. DiMasi, J. A.; Drug Information Journal 2000, 34, 1169.
23. Jhoti, H.; Nat. Biotechnol. 2005, 23, 184.
24. Lahana, R.; Drug Discovery Today 1999, 4, 447.
25. Ortholand, J-Y.; Ganesan, A.; Curr. Opin. Chem. Biol. 2004, 8, 271.
26. Oprea, T. I.; Davis, A. M.; Teague, S. J.; Leeson, P. D.; J. Chem. Inf.
Computer Sci. 2001, 41, 1308.
27. Vieth, M.: Siegel, M. G.; Higgs, R. E.; Watson, I. A.; Robertson, D. H.;
Savin, K. A.; Durst, G. L.; Hipskind, P. A.; J. Med. Chem. 2004, 47, 224.

1468
28. Veber, D. F.; Johnson, S. R.; Cheng, H-Y.; Smith, B. R.; Ward, K. W.;
Kopple, K. D.; J. Med. Chem. 2002, 45, 2615.
29. Wenlock, M. C.; Austin, R. P.; Barton, P.; Davis, A. M.; Leeson, P. D.; J.
Med. Chem. 2003, 46, 1250.
30. Walters, P. W.; Murcko, M. A.; J. Med. Chem. 1998, 41, 3314.
31. Lipinski, C. A.; Adv. Drug Delivery Rev.1997, 23, 3.
32. Ertl, P.; Rohde, B.; Selzer, P.; J. Med. Chem., 2000, 43, 3714.
33. Cruciani, G.; Pastor, M.; Guba, W.; Eur. J. Pharm. Sci. 2000, 11, S29.
34. Auld, D. S.; Diller, D.; Koc-Kan, H.; Drug Discovery Today 2002, 7, 1206.
35. Hansch, C.; Leo, A.; Mekapati, S. B.; Kurup, A.; Bioorg. Med. Chem.2004,
12, 30.
36. Barril, X.; Hubbard, R. E.; Morley, S. D.; Mini-Rev. Med. Chem. 2004, 4, 779.
37. Kitchen, D. B.; Decornez, H.; Furr, J. R.; Bajorath, J.; Nat. Rev. Drug
Discovery 2004, 3, 935.
38. Muegge, I.; Oloff, S.; Drug Discovery Today: Technologies,2006, 3, 405.
39. Kubinyi, H.; Nat. Rev. Drug Discovery 2003, 2, 665.
40. Drews, J.; Drug Discovery Today 2003, 8, 411.
41. Recanatini, M.; Bottegoni, G.; Cavali, A.; Drug Discovery Today:
Technologies 2004, 1, 209.
42. Campbell, S. F.; Clinical Science 2000, 99, 255.
43. Wermuth, C.; J. Med. Chem. 2004, 47, 1303.
44. Lydon, N. B.; Druker, B.; Leukemia Research 2004, 28, 29.
45. Morphy, R.; Kay, C.; Rankovic, Z.; Drug Discovery Today 2004, 9, 641.
46. Morphy, R.; Rankovic, Z.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6523.
47. Fura, A.; Shu, Y-Z.; Zhu, M.; Hanson, R. L.; Roongta, V.; Humphreys, W.
G.; J. Med. Chem. 2004, 47, 4339.
48. Zhao, H.; Drug Discovery Today 2007, 12, 149.
49. Jhoti, H.; Nat. Biotechnol. 2005, 23, 184.
50. Paiva, A. C. M.; Nouailhetas, V. L. A.; Paiva, T. B.; J. Med. Chem. 1977,
20, 898.
51. Goissis, G.; Nouailhetas, V. L. A.; Paiva, A. C. M.; J. Med. Chem. 1976,
19, 1287.
52. Tominaga, M.; Stewart, J. M.; Paiva, T. B.; Paiva, A. C. M.; J. Med. Chem.
1975, 18, 130.
53. Paiva, A. C. M.; Paiva, T. B.; Miyamoto, M. E.; J. Med. Chem. 1973, 16, 280.
54. Khan, M. A.; Rocha, E. K.; Chem. Pharm. Bull. 1977, 25, 3110.
55. Juliano, L.; Juliano, M. A.; de Miranda, A.; Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2550.
56. Galdino, S. L.; Pitta, I. D.; Luuduc, C.; Eur. J. Med. Chem. 1985, 20, 439.
57. Zanatta, N.; Rittner, R.; J. Pharm. Sci.1983, 72, 831.

Lima

Quim. Nova
58. Leite, A. C. L.; Santos, L. M. F.; Moreira, D. R. M.; Brondani, D. J.; Quim.
Nova 2007, 30, 284; Pereira, D. G.; Quim. Nova 2007, 30, 171; dos Santos,
A. R.; Pinheiro, A. C.; Sodero, A. C. R.; Cunha, A. S.; Padilha, M. C.; de
Souza, P. M.; Fontes, S. P.; Veloso, M. P.; Fraga, C. A. M.; Quim. Nova
2007, 30, 125; Costa, M. S.; Kiralj, R.; Ferreira, M. M. C.; Quim. Nova
2007, 30, 25; Rodrguez, V.; Moura, S.; Pinto, E.; Pereira, C. M. P.; Braga,
R. C.; Quim. Nova 2006, 29, 1365; Blau, L.; Menegon, R. F.; Chung, M.
C.; Quim. Nova 2006, 29, 1307; de Souza, A. M. A.; Guarda, V. L. M.;
Leite, L. F. C. C.; Filho, J. M. B.; de Lima, M. C. A.; Galdino, S. L.; Pitta,
I. R.; Quim. Nova 2006, 29, 1106; Beck, R. C. R.; Haas, S. E.; Guterres,
S. S.; R, M. I.; Benvenutti, E. V.; Pohlmann, A. R.; Quim. Nova 2006, 29,
990; Silveira, G. P.; Nome, F.; Gesser, J. C.; S, M. M.; Quim. Nova 2006,
29, 844; de Melo, E. B.; Carvalho, I.; Quim. Nova 2006, 29, 840.
59. Silva, H. S. R.; dos Santos, K. S. C. R.; Ferreira, E. I.; Quim. Nova 2006,
29, 776; Melo, J. O. F.; Donnici, C. L.; Augusti, R.; Ferreira, V. F.; de Souza,
M. C. B. V.; Ferreira, M. L. G.; Cunha, A. C.; Quim. Nova 2006, 29, 569;
Viegas Jr, C.; Bolzani, V. S.; Barreiro, E. J.; Quim. Nova 2006, 29, 326; Sena,
M. M.; Trevisan, M. G.; Poppi, R. J.; Quim. Nova 2005, 28, 910; Borges, A.
D. L.; Ponte, G. D.; Neto, A. F.; Carvalho, I.; Quim. Nova 2005, 28, 727;
Frzard, F.; Schettini, D. A.; Rocha, O. G. F.; Demicheli, C.; Quim. Nova 2005,
28, 511; de Souza, M. V. N.; Vasconcelos, T. R. A.; Quim. Nova 2005, 28,
678; Bonato, P. S. B.; Jabor, V. A. P.; Gaitani, C. M.; Quim. Nova 2005, 28,
683; Veiga-Jr, V. E.; Pinto, A. C.; Maciel, M. A. M.; Quim. Nova 2005, 28,
519; de Ftima, A.; Baptistella, L. H. B.; Pilli, R. A.; Modolo, L. V.; Quim.
Nova 2005, 28, 306; de Almeida, V. L.; Leito, A.; Reina, L. C. B.; Montanari,
C. A.; Donnici, C. L.; Lopes, M. T. P.; Quim. Nova 2005, 28, 118; de Souza,
M. V. N.; Ferreira, S. B.; Mendona, J. S.; Costa, M.; Rabello, F. R.; Quim.
Nova 2005, 28, 77; Verli, H.; Barreiro, E. J.; Quim. Nova 2005, 28, 95;
Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M.; Quim. Nova 2005, 28, S56.
60. Magaton, A. S.; Rubinger, M. M. M.; Macedo-Jr, F. C.; Zambolim, L.; J.
Braz. Chem.l Soc. 2007, 18, 284; Cunha, A. S.; Lima, E. L. S.; Pinto, A.
C.; Esteves-Souza, A.; Echevarria, A.; Camara, C. A.; Vargas, M. D.; Torres,
J. C.; J. Braz. Chem. Soc. 2006, 17, 439; Figueiredo, I. M.; dos Santos, L.
V.; da Costa, W. F.; Carvalho, J. E.; da Silva, C. C.; Sacoman, J. L.; Kohm,
L. K.; Sarragiotto, M. H.; J. Braz. Chem. Soc. 2006, 17, 954; Logrado, L.
P. L.; Silveira, D.; Romeiro, L. A. S.; de Moraes, M. O.; Cavalcanti, B. C.;
Costa-Lotufo, L. V.; Pessoa, C. O.; dos Santos, M. L.; J. Braz. Chem. Soc.
2005, 16, 1217; Boeck, P.; S, M. M.; de Souza, B. S.; Cercen, R.;
Escalante, A. M.; Zachino, S. A.; Filho, V. C.; Yunes, R. A.; J. Braz. Chem.
Soc. 2005, 16, 1360; Faria, T. J.; Silva, L. G. F.; Filho, J. D. S.; Chiari, E.;
de Oliveira, A. B.; J. Braz. Chem.Soc. 2005, 16, 1415.