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FaculdadedeMedicinadaUniversidadedeLisboa

MestradoIntegradoemMedicina

TroncoComumII
MestradoIntegradoemMedicina

Microbiologia

2Ano

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TroncoComumIIMicrobiologia

Pgina2de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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ndice
NDICE...................................................................................................................3 RELAESHOSPEDEIROPARASITA...............................................................................7 MORFOLOGIABACTERIANA......................................................................................10 GENTICABACTERIANA ...........................................................................................15 . ANTIBITICOS.......................................................................................................19 PROPRIEDADESDOSVRUS.......................................................................................26 PROPRIEDADESDOSFUNGOS....................................................................................39 PROPRIEDADESDOSPARASITAS.................................................................................42 BACTERIOLOGIA..........................................................................................45 MECANISMOSENVOLVIDOSNAPATOGENIABACTERIANA................................................46 STAPHYLOCOCCUS..................................................................................................48 STREPTOCOCCUS....................................................................................................57 Streptococcuspyogenes(GrupoA)......................................................................................57 Streptococcusagalactiae(GrupoB)....................................................................................63 Streptococcuspneumoniae .................................................................................................65 . ENTEROCOCCUS.....................................................................................................69 BACILLUS .............................................................................................................72 . Bacillusanthracis.................................................................................................................72 BacilluscereuseoutrasEspcies.........................................................................................74 NEISSERIA............................................................................................................77 Neisseriagonorrhoeae ........................................................................................................77 . Neisseriameningitidis..........................................................................................................81 Meningococcemia ...............................................................................................................83 . ENTEROBACTERIACEAE ............................................................................................85 . Escherichiacoli ....................................................................................................................87 . Salmonella...........................................................................................................................89 Shigella................................................................................................................................91 Yersinia................................................................................................................................91 Klebsiella..............................................................................................................................93 Proteus.................................................................................................................................93 VIBRIO.................................................................................................................95 BORDETELLA.........................................................................................................98 CORYNEBACTERIUM..............................................................................................102 Corynebacteriumdiphtheriae............................................................................................102 PASTEURELLACEAE................................................................................................106 Haemophilus......................................................................................................................106 CAMPYLOBACTEREHELICOBACTER...........................................................................111 Campylobacter ..................................................................................................................111 . Helicobacter.......................................................................................................................115 PSEUDOMONAS...................................................................................................119 Moraxella...........................................................................................................................124 ESPIROQUETDIOS................................................................................................125 Treponema ........................................................................................................................125 . Borrelia..............................................................................................................................129 Leptospira..........................................................................................................................132 LEGIONELLA........................................................................................................136 MYCOPLASMAEUREAPLASMA................................................................................140 RICKETTSIA,ORIENTIA,EHRLICHIAECOXIELLA.............................................................144 Rickettsiarickettsii.............................................................................................................144 Rickettsiaprowazekii.........................................................................................................146 Pgina3de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Rickettsiatyphi..................................................................................................................147 Orientiatsutsugamushi.....................................................................................................148 Ehrlichia.............................................................................................................................148 Coxiellaburnetti ................................................................................................................150 .

CHLAMYDIACEAE..................................................................................................152 Chlamydiatrachomatis......................................................................................................153 Chlamydophilapneumoniae..............................................................................................157 Chlamydophilapsittaci......................................................................................................158 CLOSTRIDIUM......................................................................................................159 Clostridiumperfringens.....................................................................................................159 Clostridiumtetani..............................................................................................................161 Clostridiumbotulinum.......................................................................................................163 Clostridiumdifficile............................................................................................................166 BACILOSGRAMNEGATIVOSANAERBIOS..................................................................167 COCOSGRAMPOSITIVOSANAERBIOS.....................................................................170 BACILOSNOFORMADORESDEESPOROS.................................................................170 CocosGramPositivosAnaerbios.....................................................................................170 BacilosGramPositivos,Anaerbios,NoEsporulados.....................................................170 Actinomyces.......................................................................................................................171 Proprionibacterium............................................................................................................172 Mobiluncus........................................................................................................................173 Lactobacillus......................................................................................................................173 BifidobacteriumeEubacterium.........................................................................................173 MYCOBACTERIUM................................................................................................174 Mycobacteriumtuberculosis.............................................................................................175 Mycobacteriumleprae.......................................................................................................176 ComplexoMycobacteriumavium......................................................................................176 OutrasMicobactriasdeCrescimentoLento.....................................................................177 MicobactriasdeCrescimentoRpido..............................................................................177 VIROLOGIA................................................................................................181 MECANISMOSDAPATOGENIAVIRAL ........................................................................182 . AGENTESANTIVIRAIS...........................................................................................189 PAPOVRUS.........................................................................................................191 PapilomavrusHumano.....................................................................................................191 Poliomavrus......................................................................................................................193 ADENOVRUS......................................................................................................196 HERPESVRUSHUMANOS.......................................................................................200 VrusdoHerpesSimples ....................................................................................................201 . VrusVaricelaZoster..........................................................................................................204 VrusEpsteinBarr..............................................................................................................207 Citomegalovrus.................................................................................................................210 HerpesvrusHumanos6e7...............................................................................................212 HerpesvrusHumano8.......................................................................................................213 POXVRUS..........................................................................................................214 PARVOVRUS.......................................................................................................217 PICORNAVRUS....................................................................................................220 Enterovrus.........................................................................................................................222 Rinovrus............................................................................................................................224 CORONAVRUS ....................................................................................................227 . PARAMIXOVRUS..................................................................................................229 VrusdoSarampo...............................................................................................................230 VrusdaParainfluenza.......................................................................................................232 VrusdaPapeira ................................................................................................................233 . VrusSincicialRespiratrio ................................................................................................234 . VrusNipaheHendra.........................................................................................................235 Pgina4de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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ORTOMIXOVRUS.................................................................................................236 REOVRUS..........................................................................................................240 Ortorreovrus(ReovrusdeMamferos).............................................................................242 Rotavrus............................................................................................................................243 ColtivruseOrbivrus..........................................................................................................245 RABDOVRUS ......................................................................................................247 . TOGAVRUSEFLAVIVRUS.......................................................................................251 AlphavruseFlavivrus.......................................................................................................251 VrusdaRubola................................................................................................................254 RETROVRUS.......................................................................................................257 VrusdaImunodeficinciaHumana...................................................................................261 VRUSDAHEPATITE..............................................................................................266 VrusdaHepatiteA............................................................................................................266 VrusdaHepatiteB............................................................................................................268 VrusdasHepatitesCeG...................................................................................................273 VrusdaHepatiteD............................................................................................................275 VrusdaHepatiteE............................................................................................................276 VRUSLENTOSNOCONVENCIONAIS:PRIES............................................................277 MICOLOGIA...............................................................................................280 MECANISMODEPATOGENICIDADEDOSFUNGOS.........................................................281 AGENTESANTIFNGICOS......................................................................................284 DIAGNSTICOLABORATORIALDASDOENASFNGICAS................................................287 MICOSESSUPERFICIAIS,CUTNEASESUBCUTNEAS.....................................................289 MicosesSuperficiais...........................................................................................................289 MicosesCutneas..............................................................................................................290 MicosesSubcutneas ........................................................................................................292 . MICOSESSISTMICAS............................................................................................295 Histoplasmose....................................................................................................................295 Blastomicose......................................................................................................................297 Paracoccidioidomicose......................................................................................................298 Coccidioidomicose.............................................................................................................299 Criptococose......................................................................................................................301 MICOSESOPORTUNISTAS.......................................................................................303 Candidase.........................................................................................................................303 Aspergilose........................................................................................................................305 Zigomicose.........................................................................................................................306 Pneumocystiscarinii..........................................................................................................308 PenicilosesporPenicilliummarnefeii.................................................................................309 PARASITOLOGIA........................................................................................311 PATOGENIADASDOENASPARASITRIAS..................................................................312 PROTOZORIOSINTESTINAISEUROGENITAIS..............................................................314 Amibas...............................................................................................................................314 Flagelados..........................................................................................................................317 Ciliados..............................................................................................................................321 Coccdeos...........................................................................................................................322 Microspordeos..................................................................................................................326 PROTOZORIOSDOSANGUEEDOSTECIDOS...............................................................328 EspciesdePlasmodium....................................................................................................328 EspciesdeBabesia...........................................................................................................333 Toxoplasmagondii ............................................................................................................334 . Leishmania.........................................................................................................................336 Tripanossomas...................................................................................................................339 NEMTODES.......................................................................................................345 Enterobiusvermicularis.....................................................................................................345 Ascarislumbricoides..........................................................................................................346 Pgina5de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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ToxocaracaniseToxocaraecati.......................................................................................348 Trichuristrichiura...............................................................................................................349 Ancilstomos.....................................................................................................................350 Strongyloidesstercoralis....................................................................................................352 Trichinellaspiralis..............................................................................................................354 WuchereriabancroftieBurgiamalayi...............................................................................356 Loaloa...............................................................................................................................357 Onchocercavolvulus..........................................................................................................358 Dirofilariaimmitis..............................................................................................................360 Dracunculusmedinensis....................................................................................................360

TREMTODES......................................................................................................362 Fasciolopsisbuski...............................................................................................................362 Fasciolahepatica...............................................................................................................363 Opisthorchissinensis .........................................................................................................365 . Paragoninuswestermani...................................................................................................366 Esquistossomas..................................................................................................................367 DermatiteporCercria......................................................................................................371 CSTODES ..........................................................................................................373 . Taeniasolium ....................................................................................................................373 . Cisticercose........................................................................................................................374 Taeniasaginata.................................................................................................................375 Diphylobothriumlatum......................................................................................................376 Echinococcusgranulosus...................................................................................................378 Hymenolepisnana.............................................................................................................379 Dipylidiumcaninum...........................................................................................................380

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RelaesHospedeiroParasita
Flora Indgena constitui o conjunto de clulas que no pertencem ao nosso organismo,ousejatodososmicrorganismosquecohabitamnonossoorganismo.Apenas10% dasclulasexistentesnonossoorganismosohumanas,asrestantes90%somicrorganismos. Todo o ser humano nasce estril, no entanto logo no momento do parto, ao tomar contacto com o ambiente exterior, colonizado por um nmero incontvel de microrganismos,sendoquemuitosdelesoacompanharamdurantetodaasuavida. Microrganismo Residente o microrganismo que capaz de se multiplicar nas condiesdolocalondeestalojado; Microrganismos Transitrios aquele que no sendo capaz de se dividir no local ondehabitasevobrigadoamigrarparaoutrolocalquelhesejamaisfavorvelouacabapor serextinto; Colonizao aquisio de microrganismos, que podem no provocar qualquer leso/danoou,pelocontrrio,perturbaronormalfuncionamentodeumtecidoourgo,de formamais,oumenos,intensa,induzindoumarespostaimunitriaporpartedohospedeiro. Esta tem em vista a eliminao do microrganismo, podendo, no entanto, tambm o microrganismoficarretido/latentenoorganismo; Latnciaestadoemqueummicrorganismopermanecenonossoorganismosemque oconsigamoseliminar; Comensalismoassociaosimbiticaemqueummicrorganismousaocorpodeuma espciedemaiorportecomoseuambientefsico,podendousaressemesmoambientepara adquirirnutrientes.Paraalmdisso,omicrorganismonoprovocalesonohospedeiro,oua leso de tal modo leve que no tem traduo clnica, ou seja, a leso clinicamente inaparente. Os microrganismos comensais podem inclusive beneficiar o hospedeiro, prevenindo a colonizao de dada rea por espcies mais patognicas ou produzindo metabolitos passveis de serem usados por ele. No entanto, estes microrganismos podem tornarse prejudiciais se as suas condies ambientais forem perturbadas. este tipo de relaoqueamaioriadafloraindgenaestabelecenoorganismo; Hospedeiro Definitivo definese pelo hospedeiro em que o microrganismo desenvolveasuaformaadultaecompletaasuareproduosexuada;

Hospedeiro Intermedirio definese pelo hospedeiro em que o microrganismo se encontranumestadointermdioesereproduzdeformaassexuada.

AcoPatognica
Infecoaquisiodemicrorganismosexgenosesuaposteriormultiplicao; Infeco Endgena quebra do equilbrio existente entre a flora indgena e o organismo,oquelevaaumamultiplicaodescontroladadessesmicrorganismoseinvasode territriosdantesnocolonizados; Pgina7de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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DoenasInfecciosasnosomaisdoqueasmanifestaesdasinfeces; Leso consiste na interrupo da estrutura ou funo de uma determinada clula, tecidoourgo; AgentePatognicoummicrorganismocapazdecausarleso; Patogenicidade baseiase na capacidade de causar patologia, ou seja, se um microrganismocapazdelesarounooorganismo; Virulnciarelacionasecomaintensidadecomquedemonstradaapatogenidade deumdeterminadomicrorganismo; Factor de Virulncia entendese pelo componente microbiano que vai ser patognicoeporissocausarlesonohospedeiro;

Virulncia
Avirulnciaumprocessoquepodeserdivididoemdiversasfases: 1. Aderncia Colonizao, ou seja, a ligao a receptores e a estruturas que podemserespecificasouinespecficas; 2. Invaso Penetrao, Progresso e Multiplicao, o que implica penetrar as barreiras anatmicas, inibir ou neutralizar os mecanismos humorais de defesa e porfiminactivarosmecanismoscelularesdedefesa; 3. Produo de Toxinas Exotoxinas, sendo estas libertadas por exocitose, mantendoseomicrorganismovivo,asualibertaoimplicaalisecelular; 4. FugaaosMecanismosdeDefesaestapodeserconsigaatravsdalocalizao privilegiada, por, mimetismo antignico, revestimento com molculas do hospedeiro,tolernciaimunolgica,variaoantignicaeimunossupresso; MimetismoAntignicoconsistenaproduoeapresentaodeantigniosidnticos aosdoorganismohospedeiroparaquesejareconhecidocomoumaclulaendgena;

OrigemdaInfeco
No caso de ser uma infeco endgena, no se inclui a porta de entrada, pois o microrganismo j se encontra dentro do hospedeiro. No entanto numa infeco exgena podemosdistinguirascaractersticas: PortadeEntrada Reservatrio,nomaisdoqueolocalondeesteseencontraarmazenado; Vector,nomaisdoqueomeiopeloqualtransportado; Transmisso, que poder ser horizontal, caso ocorra em indivduos da mesma gerao,ouvertical,casoocorradoprogenitorparaadescendncia; PortadeSada

Transmisso
Existemdiversosmodosdetransmissoeestomuitasvezesrelacionadoscomaporta deentrada/sada: 1. OralOral(PortadeSada:Boca/PortadeEntrada:Boca) 2. FecalOral(PortadeSada:nus/PortadeEntrada:Boca) Pgina8de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Sexual(PortadeSada:AparelhoGenital/PortadeEntrada:AparelhoGenital) Vector(nohtransmissoentrehumanos) Zoonoses/vector(nohtransmissodirectaentrehumanos) Zoonosec/vector(notransmissodirecta)

ControlodaTransmisso
FecalOral:atravsdosaneamentobsico,dadisponibilizaodeguapotveleda regradelavarasmos; Sexual:usodeumabarreirafsica(ex.preservativo)eumareduodapromiscuidade; Zoonoses:controlodainfecoanimalecontrolodosvectores; Respiratrio:nocontrolvel;

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MorfologiaBacteriana
Osmicrorganismospodemestardividimosconsoanteasuaorganizaoestruturalem: Procariotas possuemumcromossomanicoecircular,menosquantidade de DNA, sogeralmentehaplidesenopossuemncleonemorganitosmembranares; Eucariotas tm cromossomas lineares, maior quantidade de DNA, so geralmente diplides,epossuemncleocominvlucronucleareorganitosmembranares; Caractersticas Eucariotas Procariotas Algas,Protozorios,Plantase PrincipaisGrupos Bactrias Animais Tamanho 0,53mm >5mm EstruturadoNcleo Ncleo MembranaNuclearClssica Ausente CadeiasdeDNALinear DNAnicoeCircular Cromossoma GenomaDiplide GenomaHaplide EstruturadoCitoplasma Mitocndrias Presente Ausente AparelhodoGolgi Presente Ausente RetculoEndoplasmtico Presente Ausente Ribossomas 80S(60S+40S) 70S(50S+30S) MembranaCitoplasmtica ContemEsterides NoContmEsterides Estruturacomplexaformada ParedeCelular Ausente porprotenas,lpidose peptidoglicano Reproduo SexualeAssexuada Assexuada(Bipartio) FlageloscomComplexos FlagelosSimples Movimento Ausentes Ausentes AtravsdaMembrana Respirao ViaMitocondrial Citoplasmtica importante ter uma noo do tamanho em microbiologia e para isso usamos uma escaladevaloresgeneralizados: Macrfago1020m Bactria0,52m Vrus<0,1m Eritrcito5m

Classificao
Asbactriasdiferementresipelasuamorfologia(tamanho,formaecaractersticas)e assuaspropriedadesmetablicas,antignicasegenticas.

AspectosMorfolgicos
Cocos: Diplococos Estreptococos Tetrades Pgina10de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

FaculdadedeMedicinadeLisboa Estafilococos Bacilos/Bastonetes Espiroqueta/Espirilo Vibrio

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AspectosBioqumicos

Fig.1MorfologiasBacterianas

ColoraodeGramumaprovatilefcilquepermitedistinguirasprincipaisclasses de bactrias com o objectivo de instaurar um tratamento. As bactrias grampositivas so aquelas que tm uma corazul, o corante precipita na camada de peptidoglicano que possui umaestruturaentrecruzadaegrossaemformademalhavoltadaclula.Asbactriasgram negativasapresentamumacamadadelgadadepeptidoglicanoincapazdereterocoranteepor issoadquiremumacorrosa. ToxicidadeaoOxigniodevidoformaodesuperxidos,perxidosehidrxidos, muitasbactriasnocoexistememambientescomoxignio.Apresenaounode enzimas destoxificadores(catalases)podeconstituirumcritriodeclassificao; ObtenodeEnergiapoderseratravsderespiraooufermentao; Aerbio: Obrigatrio,habitaapenasperanteapresenadeoxignio; Facultativo,poderrealizarrespirao,mastambmrealizafermentao; Microaerfilo,toleranteabaixasconcentraesdeoxignio; Anaerbio: Obrigatrio,apenasexisteemambientesanaerbiosenotemcapacidadedeusar O2nemdeestaremcontactocomeste; Aerotolerante,podemestaremambientecom02,masnoousam; ParedeCelularapresenaounodeparedecelular,compostaporpeptideoglicano; Lipopolissacridospresenaounodemembranaexterna;

UltraEstruturasdasBactrias
Tanto as bactrias grampositivas, como as gramnegativas, possuem estruturas citoplasmticassemelhantes,oquejnoocorrerelativamentesestruturasextracelulares.

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FaculdadedeMedicinadeLisboa O citoplasma da clula bacteriana contem o DNA cromossmico, mRNA, ribossomas, protenas e metabolitos. O cromossoma bacteriano difere do eucariota pois composto por uma nica molcula circular de cadeia dupla e que no est contido no ncleo, mas sim numa estrutura conhecida como nucleide. Apesar disso este cromossoma carece de histonas e por isso no forma nucleossomas. Aclulapode tambmpossuir plasmdeos, que no so mais que molculas extracromossmicas de DNA circular mais pequenas que o cromossoma. Regra geral os plasmdeos encontramse nas clulas gramnegativas, e na maior parte dos casos no so essenciais para a sobrevivncia da clula, mas podem conferirlhe uma vantagem selectiva, como o caso de resistncia a antibiticos. A ausncia de membrana nuclear simplifica os mecanismos de controlo da sntese proteica. Assim sendo o ribossoma fixase directamentenomRNAqueestaser transcrito e inicia a traduo, sintetizandoaprotenamedidaqueo

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mRNA sintetizado e ainda se Fig.2EstruturadaMembranaPlasmticaBacteriana encontraunidoaoDNA. O ribossoma bacteriano constitudo pelas subunidades 30S e 50S que formam o ribossoma70S.Esteribossomadistintodohumano(Ribossoma80S=40S+60S),eainda possvelencontrardiferenasnorRNA,eporissotantooribossomacomoorRNAsoalvode muitosantibiticos. A membrana citoplasmtica possui uma estrutura idntica dos eucariotas, mas contrariamenteaestesnopossuiesterides,comoocasodocolesterol,comexcepodos micoplasmas.

Oquenoacontecerelativamentesestruturascitoplasmticasacontecenoquetoca parede celular,ouseja, bactriasgrampositivasegramnegativas diferemnaestruturada paredecelularenosseuscomponentesefunes. Oscomponentesdasparedescelularessoexclusivosdasbactrias,sendoqueamaior partedasmembranasdosprocariotasestrodeadaporumacamadargidadepeptidoglicano (murena), com excepodas arqueobactrias e micoplasmas. O peptidoglicano determinaa Pgina12de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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rigidez e forma da bactria, sendo que nas bactrias gramnegativas existe ainda uma membranaexternaqueasenvolve. BactriasGramPositivas, possuem uma parede celular espessa que composta por vrias camada, as quais so compostas maioritariamente pelo peptidoglicano. Uma caractersticaimportantedopeptidoglicanoqueestesuficientementeporosoparapermitir quegrandepartedosmetabolitosalcanceamembranacitoplasmtica. Opeptidoglicanopodeserdestrudoperantealisozima,levandolisecelular. Aclulagrampositivapodeaindapossuiroutroscomponentesnamembranaexterna, comoocasodoscidosteicicoselipoteiciscos. BactriasGramNegativas,asparedescelularesdestasbactriassomaiscomplexas, contendoduascamadasexternasemrelaocomamembranacitoplasmtica:imediatamente a seguir membrana encontrase uma camada fina de peptidoglicano (5 a 10% do total da paredecelular),quenocontemcidosteicicosnemlipoteiciscos.Acamadamaisexterna denominase membrana externa e exclusiva das bactrias gramnegativas, o espao compreendido entre esta e a membrana plasmtica designase espao periplasmtico. Este espaopossuienzimashidrolticasquedegradamasmacromolculasnecessriasparaaclula; por outro lado a membrana externa constitui uma barreira para as molculas de grande tamanho e hidrfobas, e uma defesa para as condies possivelmente adversas de alguns ambientes. Azonaexternageralmenteformadaporlipopolissacridos(LPS)quepodetambm serconhecidocomoendotoxina,poisconstituiumpotencialcausadorderespostaimunitria. Existemaindaalgumasprotenas,comoocasodasporinasqueformamporosepermitema difusoatravsdamembranademolculashidrofbicascommenosde700Dadepeso. Amembranaexternaunesemembranacitoplasmticapormeiodezonadeadeso eaopeptidoglicanoporinteracocomumalipoprotena. Caractersticas GramPositivas GramNegativas MembranaExterna + ParedeCelular Espessa Fina Lipopolissacrido + Endotoxina + cidoTeicico + Esporulao Algumas Cpsula Algumas Algumas Lizosima Sensvel Resistente ActividadeAntibacterianadaPenicilina MaisSusceptvel MaisResistente ProduodeExotoxina Algumas Algumas

EstruturasExternas
Algumas bactrias encontramse rodeadas por capas laxas de protenas ou polissacridos denominadas cpsulas, no caso de no ser uniforme ou muito fina chamase capa de limo (slime layer). Na generalidade estas duas estruturas so conhecidas como glicoclix. A cpsula pode actuar tambm como uma barreira frente a molcula hidrfobas txicas,porexemploosdetergentes,eporoutroladofacilitaraadernciaaoutrasbactrias oussuperfciesdohospedeiro. Algumas bactrias, como o caso das Pseudomonas aeruginosa, produzem um biofilmepolissacridoemdeterminadascondiesquefavoreceoestabelecerdeumacolnia Pgina13de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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bacteriana e protege os seus membros da aco dos antibiticos e defesas dos organismos hospedeiro. Os procariotas, nomeadamente as bactrias, podem possuir apndices citoplasmticos,quepoderoser: Flagelos, com funo de locomoo, e so formados por subunidades proteicas enroladashelicoidalmentedeflagelina.Osflagelospermitemsbactriasaproximaremsedos nutrienteseambientesfavorveis,afastandosedosambientestxicosquimiotaxia; Fmbriasoupilli,permitemaadesoefixaosparedesdoorganismohospedeiro, sendo formada por subunidades proteicas de pilina. Diferenciamse dos flagelos por no possuremumaestruturahelicoidaleteremumdimetromenor.Paraquepermitamaadeso s paredes do hospedeiro ou outras estruturas possuem um factor de adeso, a adhesina, sendoqueexisteaindaoutrofactorquesefixaaacaresespecficoslectina; Pilli Sexuais, tornam possvel a troca horizontal de material gentico, permitem a unioaoutrasbactriasesocodificadosporumplasmdeo;

DivisoCelular
A replicao do cromossoma bacteriano desencadeia tambm o incio da diviso celular.Aproduodeduasclulasfilhasexigeocrescimentoeamplificaodoscomponentes daparedecelular,seguidosdaformaodeumseptoquedividirasbactriasemduasclulas distintas. Uma separao incompleta pode originar bactrias que permanecem unidas e formamcadeiascomoocasodosestreptococoseestafilococos.

Esporos
Algumas bactrias gram positivas, mas no as gramnegativas, so capazes de formar esporos. Em condies ambientais adversas estas bactrias podem passar de estado vegetativo para um estado de latncia ou de esporo. A localizao do esporo no interior da clula constitui uma caracterstica de cada bactria e pode facilitarasuaidentificao. O esporo uma estrutura desidratada formada por mltiplas camadas que protege a bactria e permite que continue viva em estado de latncia. O esporo contm uma cpia completa do cromossoma bacteriano, as concentraes mnimas imprescindveis ao ribossoma e protenas essenciais, e uma elevada concentrao de clcio unido ao cido dipicolnico. O esporo consegue proteger o DNA bacteriano do calor intenso, radiao e aco da maioria dasenzimasesubstanciaqumicas.
Fig.3FasesdaFormaodeEsporos

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GenticaBacteriana
Ogenomabacterianooconjuntototaldosgenesdosquaisabactriaportadora.O cromossoma de uma bactria tpica consta de uma s molcula circular dupla de DNA que contemaproximadamente5.000.000pb. Cada genoma possui numerosos operes, que so constitudos por genes. Habitualmente nos eucariotas h mais do que uma cpia no genoma, mas por regra nas bactriasapenasexisteumacpia,logosohaplides. Asbactriaspodemtambmconterelementosgenticosextracromossmicos,como ocasodosplasmdeosebacterifagos;esteselementossoindependentesdocromossoma bacterianoepodemnamaiorpartedoscasossertransmitidosaoutraclula. Os promotores e operadores so sequncias de nucletidos que controlam a expressodeumgenequedeterminadaatranscriodemRNA. Osoperessogruposdeumoumaisgenesestruturaisqueseexpressamapartirde umpromotorespecficoeterminamnumdeterminadofinalizadordetranscrio.Porissoos genes que codificam as enzimas envolvidas numa determinada via podem ser regulados de formacoordenada.Osoperespossuemnumerososgenesestruturaisquesopolicistrnicos.

ReplicaodoDNA
AreplicaodoDNAbacterianoiniciasenumasequnciaespecficaquesedenomina OriC.Almdeoutrasenzimas,asmaisimportantessoashelicases(capazesdedesenrolara duplascadeiadeDNA),aprimase(capazdesintetizarosprimers)eaDNApolimerase. AsnovascadeiasdeDNAsosintetizadasdeumaformasemiconversadoraeutilizam comomoldeambasascadeiasdeDNAdocromossomabacteriano.AsntesedonovoDNAtem lugar na forquilha de replicao e num sentido bidireccional. Por fim de extrema importncia salientar o papel das topoisomerases que evitam o enrolamento excessivo das cadeiasdeDNA,epermitemqueareplicaocontinue.

ControlodaTranscrio
Em primeiro lugar existe uma regulao da expresso gentica que muitas vezes uma resposta a um estmulo nutricional, o que leva a uma ruptura qumica no operador e permite a transcrio dos genes necessrios. Em segundo lugar, a transcrio dos genes regulada directamente por protenas repressoras, que se unem aos operadores, como resposta a sinais exteriores ou interiores. Em terceiro lugar, a velocidade de sntese das protenas pelo ribossoma pode regular o processo de transcrio nos procariotas, por um mecanismo de feedback negativo. A ausncia de membrana nuclear permite ao ribossoma procariotaunirseaomRNAenquantoesteestasertranscrito. Por outro lado existe uma regulao da transcrio, esta pode ser negativa ou positiva.Nocasodesernegativaosgenesapenasseexpressamseaprotenarepressorase desligardoseuoperador,casocontrrioimpossvelRNApolimeraseligarsecadeiapara iniciaratranscrio.Poroutroladopodeexistirumaregulaopositivaemque aexpresso dosgenesapenaspossvelnapresenadeumprotenaapoinductor.


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Mutaes,ReparaoeRecombinao
UmamutaodefinesecomoqualqueralteraonasequnciadebasesdoDNA,uma trocabastaparaqueocorraumatransio,emqueumapurinasubstitudaporoutraouuma transverso,ondeumapirimidinaporumapurina. Existemdiversostiposdemutao,apesardejtermosconhecimentodelas,aquifica umareviso: Mutao Silenciosa, uma alterao do DNA que no provoca uma mudana na sequnciadeaminocidos,istoapenaspossveldevidoredundnciadoDNA,ouseja,um aminocidocodificadopormaisdoqueumcodo; MutaoComPerdadeSentido(missense),comportaainserodeumaminocido diferentenaprotena,noentantoquandooaminocidopossuipropriedadesidnticasaoque deveriasercorrectopodesedizerqueocorreuumamutaoconservadora; MutaoSemSentido(nonsense),aquelaemquesesubstituiumcodoquecodifica uma aminocido por um de finalizao, o que leva a um terminar precoce da sntese da protena; Mutao de Alterao de Leitura (frameshift mutation), caracterizase pela alteraodocdigodeleituraehabitualmentesurgeumaprotenatruncadaquelevaauma interrupoprematuradasntesedaprotena; MutaesNulas,levamaumacompletadestruiodafunodogene,dsequando ocorre uma inseroou deleco que alm de alterar a sequncia, altera a conformao do cromossoma;

MecanismosdeReparaodoDNA
ComafinalidadedeminimizarosdanosnoDNA,asclulasbacterianasdesenvolveram mecanismosdereparao,quesepodemdividirem: ReparaoDirectadoDNA,consisteemeliminarporintermdiodeenzimasodano; Reparao por Exciso, procede exciso da sequncia lesada, e de seguida sintetizadaumanovacadeiadeDNA.Estesmecanismospodemserdivididosemreparaopor excisoespecializadaougeneralizada; ReparaoPsReplicao,ouporrecombinao,possvelrecuperarainformao emfaltamedianteosprocessosderecombinaogentica,estetipodeprocessoaplicasea casosemqueambasascadeiasperderamainformaocorrecta; RespostaSOS,caracterizaseporinduzirnumerososgenesefazerapareceralesodo DNA,oquepodelevarinterrupodasuareplicao; ReparaoPropensa aErro, oltimorecursocomque abactriacontaantesde morrer. Utilizase para preencher os espaos com uma sequncia aleatria e que possa orientaroprocessodereplicao.

IntercambioGenticonosProcariotas
MuitasbactriasutilizamoseuDNAdeformapromscua.OintercmbiodeDNAentre asclulaspermitetrocargenesecaractersticasentreelas,oquepodeocasionalmentelevar ao aparecimento de novas bactrias. Esta troca pode resultar na aquisio de uma caractersticavantajosaparaoreceptor,especialmentequandooDNArecebidocodificagenes quelheconferemresistnciaadeterminadosantibiticos. O DNA transferido pode ser includo no cromossoma oumanterse de formaestvel comoumaelementoextracromossmico(plasmdeooubacterifago),queirtransmitirsua descendnciaestaunidadedecapacidadeautnomadereplicao. Pgina16de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Osplasmdeos podemreplicarse deformaindependentee porissorecebemmuitas vezes o nome de replices, sendo que alguns podem integrarse no cromossoma do hospedeiroepisomas. Osplasmdeosdegrandesdimensespodemmediarasuaprpriatransfernciapara outra clula atravs de um processo denominado conjugao. Estes plasmdeos codificam todososfactoresnecessriosparaasuaprpriatransferncia,noentantoexistemoutrosque plasmdeosquepodemsertransferidosparaoutraclulaporoutrosprocessosdeconjugao transformaoetransduo. Os bacterifagos so vrus bacterianos que podem sobreviver fora da sua clula hospedeirapoisoseugenomaencontraseprotegidoporumacpsulaproteica. Osbacterifagosinfectamasclulasbacterianasereplicamseatumelevadonmero quelevalisecelularinfecoltica.Poroutroladoexisteapossibilidadedeoseugenoma serintegradonogenomabacterianoelevarsuamorteestadolisognico. OstransposessoosnicoselementosgenticosmoveisquepodemtransferirDNA deumaposioparaoutradentrodeumamesmaclula.Estesexistemtantoemprocariotas comoemeucariotas. Os transposes mais simples so compostos por sequncias de insero e no seu comprimento possuem entre 150 a 1500 pb com repeties invertidas de 5 a 40 pb e a informao necessria mnima para a sua transferncia. Os transposes mais complexos possuem ainda genes que lhes conferem caractersticas especiais, como o caso de resistnciaaalgunsantibiticos.

Mecanismos de Transferncia GenticaEntreClulas


A troca de informao gentica entre as clulasbacterianaspodeterlugaratravsdetrs mecanismos: Conjugao,consistenumatransferncia quasesexual de informao gentica entre uma bactria(dadora)eoutra(receptora); Transformao, a qual provoca a aquisio de novos marcadores genticos medianteaincorporaodeDNAexgeno; Transduo, este processo caracterizado pela transferncia de informao genticadeumabactriaparaoutrapormeiode um bacterifago. No interior da clula o transposo pode percorrer molculas de DNA distintas. Curiosidade: A transformao foi o primeiro mecanismo descoberto de transferncia gentica em bactrias, atravs de uma experiencia realizada por Grifflth em 1928. Na conhecida experiencia em que ao inocular ratos com uma
Fig. 4 Gentica Bacteriana Transformao eConjugao

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bactria no virulenta e outra morta virulenta, as no virulentas adquiriram capacidade virulentaelevarammortedoanimal.

Conjugao
AconjugaoproduzumatransfernciaunidireccionaldeDNAdesdeacluladadora (macho) at uma clula receptora (fmea) atravs dos chamados pillis sexuais. Este comportamento definido pela presena de um plasmdeo conjugativo que contem os elementosnecessriosparaasuaprpriatransferncia,comoocasodeformarpillis.

Transduo
A transferncia gentica por transduo mediada por vrus bacterianos que captam fragmentos de DNA e os incluem no seu interior. Este genoma quando o bacterifago infecta uma clula hospedeira incorporado no cromossoma bacteriano. A transduo pode ser especializada, caso o fagospossuatodososgenesnecessriosparao processo de transduo, ou generalizada, no caso de esta transferncia ser mediada por outro agente, e no de forma autnoma pelo fago. Na generalidade as partculas de transduodevemconterumamaioriadeDNA bacteriano e apenas uma pequena poro de DNAdofago.

Recombinao
Existem dois tipos de recombinao homloga e no homologa. Por sua vez a recombinaohomologapodedividirseem: Recombinao Homologa Legtima, tem lugar em sequncias de DNA estreitamente relacionadas e habitualmente substitui uma sequncia por outra. Este processorequerapresenadeumconjuntode Fig. 5 Gentica Bacteriana Transduo e enzimasdenominadasrec; Recombinao Homologo Ilegtima, Transposio contrariamente anterior tem lugar em sequncias distintas de DNA, e regra geral, produz inseresoudelees.Esteprocessonecessitadaintervenodeenzimasespecializadascomo ocasodasexistentesnostransposesebacterifagoslisognicos.

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Antibiticos
A palavras antibitico deriva do latim anti + biotiks, que significa contra o que respeitantevida. AntimicrobianoSubstncianaturalousinttica,comacosistmica,capazdeinibir oumatarmicrorganismos(ex.desinfectanteeantibiticos). Nareadamicrobiologiaosantimicrobianoscommaisrelevnciasoosantibiticos que podem dividirse em: bacterioestticos e bactericidas. Estes podem ter funes de teraputica, profilaxia (evitando a entrada ou desenvolver de microrganismos, apenas em casos excepcionais), epidemiologia e identificao (atravs do estudo da resistncia/sensibilidadesubstncia). Bacterioestticossubstnciasqueinibemocrescimentodosmicrorganismos,noos destri,masimpedeasuareproduo/bipartio.Aconcentraomaisbaixadestasubstncia queimpedeoseucrescimentodenominaseporconcentraoinibidoramnima(CIM); Bactericidas substncias que destroem activamente os microrganismos. A concentrao mais baixa que destri 99,9% dos microrganismos alvo denominase concentraobactericidamnima(CBM); Combinaes Antibiticas combinao de antibiticos que se pode usar para amplificar o espectro bacteriano no tratamento emprico ou no tratamento de infeces mistas;preveniroaparecimentodeorganismosresistentesduranteotratamento;eobterum efeitobactericidasinrgico; SinergismoAntibiticocombinaodeantibiticosqueaactividadedeuminterfere comadooutropermitindoumaacoconjuntamaiseficazdoqueemseparado; AntagonismoAntibiticocombinaodeantibiticosquefazemcomaactividadede um interferia com a do outro e desse mudo a sua aco conjunta seja menor do que em separado; Espectro de Aco alcance da actividade de uma substncia contra os microrganismos. Um frmaco antibacteriano de espectro amplo pode inibir uma grande variedadedebactriasgrampositivasegramnegativas,noentantoumfrmacodeespectro reduzidoapenasactivocontradeterminadoagentespatognicos; lactamidases enzima que hidrolisa qualquer anel lactmico do grupo de antibiticosqueinibemasntesedaparedecelular,inactivandoos.

MecanismosdeAco
Osantibiticospodemterdiversosmeiosdeaco: InibiodaSnteseProteica,actuamaonveldosribossomas,sendoqueasbactrias tm ribossomas diferentes dos humanos possvel uslos sem interferir no normal funcionamentodoorganismohumano;

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Inibio do Peptidoglicano, como o caso da parede celular, como exemplo a penicilina,queaoserdestrudapermitequeonossosistemaimunitriodestruaecontroleos microrganismos.Osantibiticoscomestemecanismoclassificamsedelactmicos; InibiodaReplicaoeSntesedeDNA,actuamaonveldasenzimasqueregulame desempenhamasfunesdereplicao; Interveno em Cadeias Metablicas, impedem determinadas vias das quais o microrganismodependeparasobreviver,noentantoimportantequeestasviasnoexistam noorganismohumano; AlteraodaPermeabilidadedaMembrana,quepodeminterferircomaaquisio dedeterminadossubstratosoucomumamaiorfacilidadedainclusodealgunsfrmacos. Antibitico Aco Inibio da Sntese da Parede Celular Penicilina Ligase PBP (Peniciline Bindingd Protein) e enzimas responsveispelasntesedopeptidoglicano Cefalosporina Cefamicina Carbapenemos Monobactamos Vancomicina Inibeoalongardacadeiadepeptidoglicano Isoniazida InibeaSntesedecidoMiclico Etionamida Etambutol InibeaSntesedeArabinogalactano Ciclosserina Inibeoalongardacadeiadepeptidoglicano Polimixina InibeaMembranaBacteriana Bacitracina Inibe a Membrana Citoplasmtica da Bactria e Transportaprecursoresdepeptidoglicano InibiodaSinteseProteica Aminoglicosdeo Provoca a libertao prematura da cadeias de pptidos aberrantesdoribossoma30S Tetraciclina Bloqueia a elongao da cadeia polipeptdica no ribossoma30S Oxazolidona Bloqueiaoiniciodasnteseproteicapeloribossoma50S Macrlido Bloqueia a elongao da cadeia polipeptdica no ribossoma50S Clindamicina Estreptograminas Inibio da Sintese dos cidos Nucleicos Quinolona UnesesubunidadedaTopoisomerasedoDNA Rifampicina Bloqueia a transcrio pela RNA Polimerase DNA Dependente Rifabutina RupturadoDNABacteriano Metronidazol DestruiodoDNA AlteraodoMetabolismo Sulfonamidas Inibeadihidropteroatosintetaseebloqueiaasntesede cidoflico Dapsona Inibeadihidropteroatosintetase Trimetoprim Inibe a dihidropteroato reductase e bloqueia a sntese decidoflico Pgina20de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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InibiodaSnteseProteica Estes antibiticos ao destrurem a parede celular fazem com que a presso intracelular, que de tal forma elevada quando comparada com a extracelular, leve lise celularedestruiodomicrorganismos. Com este mecanismo de aco podemos distinguir as seguintes famlias de antibiticos: Antibiticoslactmicos Glicopeptdeos Bacitracina InibiodaSnteseProteica Estas substncias actuam ao nvel do ribossoma bacteriano que diferente do humano, e fazem com que no haja traduo do mRNA e desta forma no se produza protenas.Semaproduodeprotenasimpossvelbactriadividirseouproduzirqualquer tipodetoxinaoufactordevirulncia. Distinguimosassimasseguintesfamliasdestegrupo: Aminoglicosdeos Tetraciclinas Cloranfenicol Macrlidos,LincosamidaseEstreptograminas Oxazolidinonas Glicilciclinas InibiodaSntesecidosNucleicos EstemecanismodeacopermitequenohajareplicaodoDNA,evitandoassima divisocelular,mastambmpodemimpedirasntesedeRNAedestaformaevitaroprocesso de produo proteica oude outros compostos, como ocaso de alguns RNAs com funes metablicas. Apresentaasseguintesfamlias: Quinolonas Rifampicina Metronidazol IntervenoaonveldasCadeiasMetablicas Este mecanismo um pouco mais complexo e actua ao nvel das vias metablicas, como o caso da respirao celular ou fermentao; desta forma possvel privar os microrganismosdedeterminadassubstnciasindispensveissuasobrevivncia. Nestegrupoestoincludasasseguintesfamlias: Sulfonamidas Cotrimoxazol Dapsona Pgina21de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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AlteraesnaMembranaCelular Sendoamembranacelularumdosprincipaiscomponentesderegulaodoambiente intracelular, ao interferirmos com esta possvel alterar as condies do mesmo. Como exemplo temos a alterao das concentraes intracelulares de determinados ies, com a alterao dos transportadores de membrana, e desta forma alterar a presso osmtica e consequentelisecelular.

CaractersticasdeAlgunsAntibiticos
Antibiticoslactmicos

Anellactmico

Este grupo pode ainda ser dividido, sendo que cada um pode ter caractersticas distintasequelhesconferemumacertaespecificidade: Penicilinas: Penicilinas(Fenoximetilpenicilina eBenzilpenicilina):aBenzilpenicilinafoiaprimeira penicilinadescoberta,em1928porAlexanderFleming.Temumespectrodeaconombito dasbactriasgrampositivaseanaerbias; Aminopenicilinas (Ampicilina e Amoxicilina): o seu uso est direccionado para Enterobacteriaceae,EnterococcueHaemophilus; Carboxipenicilinas(CarbenicilinaeTicarcilina):soutilizadastantoembactriagram positivas como em gramnegativas. O seu espectro de aco incide sobre Pseudomonas e Bacteroides; Isoxazolilpenicilinas (Cloxacilina, Dicloxacilina e Flucloxacilina): so bastante eficazes pois esto protegidas daenzima que degrada as penicilinas, e desta forma escapa a um dos mecanismosmaisusuaisderesistncia.TemumaacomuitoespecficaparaStaphylococcus; Acilureidopenicilinas (Piperacilina, Mezlocilina e Azlocilina): so utilizadas tanto em bactria grampositivas como em gramnegativas. O seu espectro inclui bactrias gram negativaseestdireccionadaparaocombateaEnterobacteriaceaeePseudomona. Cefalosporinas: Primeira Gerao (Cefalotina, Cefradina, Cefalexina e Cefazolina): o seu espectro de acoapenasestdireccionadoparaasbactriasgrampositivas; Pgina22de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Segunda Gerao (Cefuroxima e Cefaclor): relativamente ao seu espectro de aco existe quase como que uma igualdade qualitativa no efeito sobre bactrias grampositivase negativas; TerceiraGerao(Cefotaxima,Ceftriaxona,Ceftazidima,CefiximaeCeftizoxima):nesta gerao comea a existir um predomnio da aco sobre as bactrias gramnegativas, quase quedeixamdesereficazesperanteinfecesprovocadasporbactriasgrampositivas; QuartaGerao(CefepimaeCefpiroma):nestaltimageraooespectrodeaco comoqueresultadodeumaperfeioardasde3gerao,oquenoslevaaumespectrocom aindamaisespecificidadeparabactriasgramnegativas; Carbapenemos (Imipenem e Meropenem): possuem o espectro de aco mais alargado,sendoquase100%eficazemtodasasbactrias; Nota: Apesar de serem a famlia com o espectro mais alargado, que inclui bactrias grampositivas,gramnegativaseanaerbios,sousadasapenasemcasosexcepcionais.Oseu uso encontrase reservado a situaes onde ainda desconhecido o agente causador da infeco, para que se evite criar resistncia e ainda manter um equilbrio saudvel com a populaoindgena,quecomousodestesantibiticosseencontraemrisco. Monobactamas (Aztreonam): o seu espectro de aco est direccionado para Enterobacteriaceae, no to eficazmente para Pseudomonas, e sem aco sobre no anaerbiosebactriasgrampositivas; Nota: Muitas bactrias possuem j enzimas, as lactamases, que permitem ter resistnciaaosantibiticosdaclassedoslactmicos,ecomotalhouveanecessidadedese criareminibidoresdessasenzimas: cidoClavulnico Tazobactama Sulbactama Glicopptidos(DestroemaParedeCelular): FrmacosDisponveis:VancomicinaeTeicoplanina. EspectrodeAco:BactriasGramPositivas. Mecanismos de Resistncia: Alterao do Alvo Bacteriano e Diminuio da PermeabilidadeCelular. Aminoglicosdeos(InibemaSnteseProteica): Frmacos Disponveis: Gentamicina, Netilmicina, Tobramicina, Amicacina e Estreptomicina. Espectro de Aco: Enterobacteriaceae, Pseudomonas (Staphylococcus) e No Streptococcus,Enterococcus,Anaerbios. Mecanismos de Resistncia: Diminuio da Permeabilidade da Membrana Celular, Alterao da SubUnidade 30S do Ribossoma e Produo de enzimas inactivadoras dos aminoglicosdeos. Nota: Sinergismo quando associados a antibiticoslactmicos, ou seja 1+1=3, ou seja, o seu efeito conjugado maior do que se somarmos os seus efeitos separados. Pgina23de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Raramenteseutilizamassociaes,noentantonatuberculoseusasesemprecombinaes de3oumais. Tetraciclinas(Bacteriostticos): FrmacosDisponveis:Tetraciclina,DoxiciclinaeMinociclina. Espectro de Aco: bactrias grampositvos e gramnegativos, Haemophilus, MycoplasmaeChlamydia. MecanismosdeResistncia:Alteraodoalvo,diminuiodapermeabilidadecelular, efluxoactivo. Cloranfenicol(Bacteriostticos): Espectro de Aco: bactrias grampositivas e gramnegativas, Haemophilus, Mycoplasma,ChlamydiaeAnaerbios. MecanismosdeResistncia:ProduodeCATCloranfenicolacetiltransferase. Nota:foideixadodeusarpoiseratxicoparaamedulasseaeprovocavaanemia. Macrlidos,LincosamidaseEstreptograminasMLS(InibiodaSinteseProteica): Frmacos Disponveis: Macrlidos (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina, RoxitromicinaeDiritromicina),Lincosamidas(LincomicinaeClindamicina)eEstreptograminas (Quinopristina/Dalfopristina). Espectro de Aco: Bactrias grampositivas (excepto Enterococcus), Haemophilus, Mycoplasma,Chlamydia,LegionellaeAnaerbios. MecanismosdeResistncia: Alteraodoalvo(metilaodoribossoma),inactivao enzimticaeefluxoactivo. Nota: esta famlia de antibiticos usada com mais frequncia nas infeces respiratrias. Quinolonas(InibiodaSnteseDNA): Frmacos Disponveis: cido nalidxico, Norfloxacina, Ofloxacina, Ciprofloxacina, Levofloxacina,Moxifloxacina EspectrodeAco:bactriasgrampositivasegramnegativasenoanaerbios. Mecanismos de Resistncia: Alterao do alvo (topoisomerase ou girase do DNA) e diminuiodapermeabilidadecelular. Cotrimoxazol(Noumaclase,maspromoveAlteraodasViasMetablicas): Espectro de Aco: bactrias grampositivas e gramnegativas, no Pseudomonas, EnterococcuseAnaerbios. MecanismosdeResistncia:Alteraodasviasmetablicas.

ResistnciaaAntibiticos
A resistncia antibitica, resistncia a antibiticos ou resistncia antimicrobiana, a capacidade dos microrganismos de resistir aos efeitos de um antibitico ou antimicrobiano. Estapodeseradquiridavia:transformao,conjugao,transduoemutao. Pgina24de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Embactriasapareceapartirdomomentoqueaspessoasutilizamantibiticosmenos potentes fazendo ento a seleco das bactrias mais fortes, sendo assim criada uma nova descendncia bacteriolgica resistente ao medicamento utilizado anteriormente. O uso indevidodeantibiticosacarretaessaseleco.

MecanismosdeResistncia
Existem diversos mecanismos de resistncia a antibiticos, no entanto muitas das bactriasacabampordesenvolvermaisdoqueummecanismooquetornamaisdifciloseu combate: 1. InactivaoouModificaoEnzimtica,atravsdealteraodealgunsaminocidos nasequnciaproteicaevitamquehajaumaligaoentreoagenteeoalvo,ouisso fazsecomoumamenorafinidade; 2. Alterao da Permeabilidade, este mecanismo muito comum e faz com que frmacosqueeramfacilmentedifundidosatravsdamembranadeixemdeoser,ou osejamdeformamuitolentaeembaixasconcentraes.Esteprocessopodedarse pela alterao dos canais transportadores, que ao se dar uma mutao pontual numa das cadeias podem ocluir completamente o seu lmen ou diminuir consideravelmente o dimetro deste; tambm com estas mutaes pode surgir a alteraodecargasnocanalinicoealterarassimasuatolernciaadeterminadas substancias; 3. Efluxo Activo, no efluxo activo a substncia continua a ser absorvida pelo microrganismos, no entanto desenvolvemse mecanismos que o expulso, geralmenteporexocitose,enopermitemqueestetenhaefeitosobreoseualvo; 4. Modificao do Alvo, sem dvida um dos mecanismos mais conhecidos, uma mutaoquealteraasequnciaqueiriaserreconhecidapeloagenteedestaforma evitaqueesteseligue; 5. Vias Metablicas Alternativas, neste caso apesar de ter uma via metablica inactivada, a bactria continua a realizar essemesmo processo,mas poroutra via sobreaqualonossofrmaconotemqualquerefeito. Grandepartedestesmecanismosderesistnciadevemsea: Mutaes; Produodelactamidases(ex.penicilinasesecefalosporinases); DiminuiodaPermeabilidadeCelular; AquisiodenovasSequnciasGenmicasporTransfernciaHorizontal.

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PropriedadesdosVrus
Vrus so elementos genticos que se replicam em clulas e que tm uma fase extracelular infecciosa, no so seres vivos. Possuem uma absoluta dependncia de um organismo vivo para a sua replicao, so por isso parasitas intracelulares obrigatrios. Possuemalgumascaractersticasquelhesconferemoseuestatutodenoseresvivos: Incapazes de produzir energia ou protenas independentemente da clula hospedeira; GenomaspodemserdeRNAouDNA,enuncaambos; Possuemcpsulanuaoucominvlucro; Oscomponentesviraissoagrupadosenoreplicadospordiviso; Agentesfiltrveis; Parasitasintracelularesobrigatrios. Todasestascaractersticasfazemcomqueosvrussoframalgumasconsequncias: Nososeresvivos; Tmqueserinfecciososparapersistirem; Tmquesercapazesdeutilizarohospedeiroparaproduzirosseuscomponentes; Tmquecodificarprocessosquenopossamserfornecidospelaclulahospedeira; Oscomponentesviraistmqueseagrupardeformaautnoma. Ovrusmaissimplescompostoporumgenomadecidodesoxirribonucleico(DNA) ou cido ribonucleico (RNA) contido dentro de uma cpsula protectora de protenas e, em algunsvrus,acrescidadeumamembrana.

Estrutura
As unidades utilizadas na medio do tamanho dos vrus so os nanmetros. Sendo que o tamanho dos vrus clinicamente mais activos est na ordemdos18nmataos300nm.Estes ltimos so visveis mediante o uso de ummicroscpioptico,eoseutamanho aproximadamente o de uma clula de Staphylococcus. Os viries de grande tamanhopodemterumgenomamaiore capaz de codificarmais protenas, e por isso,soregrageral,possuidoresdeuma estrutura e mecanismos mais complexos. Relativamentesuaestruturaos vrus podem ser diferenciados relativamenteadiversascaractersticas: Fig.6EstruturaeMorfologiasdosVrus Genoma, pode ser de DNA ou RNA, e deve conter a informao necessria para a formao, replicao e transmisso do vrus. O genoma pode estar contido numa nica sequncia ou ser composto por vrios fragmentoindividuais,quenasuatotalidade constituemogenomafuncionaleestruturaldo

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vrus.Ogenomapodeestarenvoltoporumacpsulaoucomprotenasdefixaodoscidos nucleicosassociadaseformarumanucleocpsula.Oseugenomapodeser:

Fig.7GenomasVirais

Cpsula,podeserformadaporumaoumaisprotenasepodeapresentardiferentes simetrias: Simetria Icosadrica, mais estvel termodinamicamente. Tem como funo proteger o contedo viral no exterior do hospedeiro, no entanto tem que ser capaz de se desintegrar no interior da clula. Esta caractersticafazcomquesepossadesignaracpsulademetaestvel.Para que a cpsula se desintegre podem existir diversas interaces, como o caso da baixa de pH e/ou a interaco entre as protenas virais e a clula hospedeira. Este tipo de simetria faz com que haja uma restrio no tamanhoemobilidadedovrus;

Fig.9SimetriaIcosadrica

Simetria Helicoidal, constituda por uma cpsula em redor do Fig.8SimetriaHelicoidal genoma viral, apesar de conferir uma menor resistncia permite uma fcil alteraonotamanhoemobilidadedovrus; Acpsularesponsvelpelasinteracesentreaparticularviraleaclulahospedeira, sendoquemuitasvezesasuadestruiolevainactivaodovrus.Geralmenteacpsula resistentedesidratao,aoscidosedetergentes. Invlucro,aexistnciaounodeinvlucrolevaaalteraesnaestabilidadedosvrus em determinados ambientes, sendo que se podem distinguir dois grandes grupos relativamenteaestacaracterstica:vrusnusouvruscominvlucro.Oinvlucroconstitudo por lpidos, protenas e glicoprotenas. A sua estrutura membranosa apenas estvel em meios aquosos, logo susceptvel a ambientes desidratados ou cidos, bem como a detergentesoudissolventes.

Fig.10EstruturadosVrus(VrusNusDireitaeVruscomInvlucroEsquerda)

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VruscomCpsula
Acpsulaviralprodutodeumaglomerarde protenasquevoformandosucessivamenteunidades de maior dimenso. Todos os componentes da cpsula possuem caractersticas que lhes permitem manterse unidas e constituir esta unidade maior. As protenasestruturaisagrupamseemsubunidades,as quais se unem para formar os protmeros, depois capsmeros e por fim formam a prcpsula ou cpsula. As estruturas virais mais simples podem ter uma simetria helicoidal ou icosadrica. Apenas h a salientar que na simetria icosadrica a cpsula formada por 12 capsmeros, sendo que cada um delesconstitudopelaassociaodecincoprotenas pentona ou pentmero. Podem ainda existir vrus Fig.11FormaodaCpsulaViral que possuem subunidades constitudas por seis unidadeshexonas. Cadaumadestassubunidadespossuigeralmenteumaprotenadeadesoviral(VAP), paraqueovrussepossauniraumaclulaalvoespecifica.

EstruturadosVruscomInvlucro
Componentes Membrana Lpidos Protenas Glicoprotenas facilmente alterado nos seguintes factores ambientais: cido Detergentes Desidratao Calor Alteraasuamembranaduranteareplicao libertadoporgemulaoelisecelular Devepermanecernumambientehmido Nopodesobrevivernotubodigestivo Propagase mediante gotculas de grande tamanho, secreo, transplante de rgos e transfusesdesangue No necessita de destruir a clula para se propagar Para proteco e controlo adequados pode ser necessrio anticorpos e uma resposta imunitriadotipocelular A hipersensibilidade e inflamao provocam imunopatogenicidade Pgina28de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

Propriedades

Consequncias

FaculdadedeMedicinadeLisboa Componente Propriedades

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Consequncias

EstruturadosVruscomCpsula Protenas estvelnosseguintesambientes: Temperatura Acido Proteases Detergentes Desidratao libertadodasclulasporlise Podepropagarsefacilmente Podedesidratareconservarvirulncia Podesobreviveremcondiesadversasdointestino Podeserresistenteaosdetergentesesguaresiduaismalprocessadas Os anticorpos podem sersuficientes para proporcionar imunoproteco aohospedeiro

VruscomInvlucro
Oinvlucrodosvrusformadoporlpidos, protenaseglicoprotenas;possuindoumaestrutura membranosaidnticadasmembranascelulares. A grande maioria das glicoprotenas actuam como protenas de adeso viral (VAP), um dos exemplossoashemaglutininas(HA). importante salientar que todos os vrus que possuem RNA de senso negativo (RNA) apresentaminvlucro.
Fig.12VAPHemaglutinina

ProduoViral
A produo viral composta pordiversasfasescomcaractersticas diferentes. necessrio um perodo de incluso, em que o vrus infecta a clula hospedeira, de seguida existe um perodo em que j existe a produo de partculas virais no entanto estas ainda no esto completas, nem so detectveis perodo de eclipse; por fim existe a fase de maturao em que as partculas virais se comeam a desenvolver, no entanto ainda permanecem dentro da clula. S aps a lise ou exocitose destas partculas que podem ser Pgina29de381

Fig.13RelaoTempo/ParculasViraisduranteaInfeco

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detectadaspartculasviraisforadaclula. Por outro lado existe ainda uma anlise da produo viral face produo de protenas/enzimas.Logoapsainfecocomeamaproduzirseasprimeirasenzimasquevo permitirtodoodesenrolardorestanteprocesso,deseguidadseareplicaodoRNA/DNA,o que consequentemente leva sntese de protenas virais, por fim ocorre a libertao das partculasvirais. Passandoagoraasermaisespecifico,cadaumadasfasescaracterizasepor: Fase Precoce, o vrus deve reconhecer a clula alvo apropriada, unirse a ela, atravessar a sua membrana plasmtica, ser capturado pela clula, libertar o seu genoma no citoplasmaeseassimforprecisointroduzilononcleo. Fase Tardia, caracterizase pelo incio da replicao do genoma e sntese de macromolculasvirais,prosseguindocomaaglomeraoelibertaodosvrus; Aperdadoinvlucrodogenoma,que ocorre duranteafaseprecoce,fazcomque o vrus perca a suavirulncia e deixe de ser uma estrutura identificvel. Nesteperodo ocorre comoqueumeclipseeporissodesignadoporperododeeclipse. Operododelatnciaaqueleemquenosedetectaapresenadovrusnoespao extracelular,incluioperododeeclipseeterminacomalibertaodosnovosvrus. Podemsurgirpartculasinfecciosasquedevidoamutaesouaerrosnoprocessode snteseeaglomeraonopossuemvirulncia.

ReconhecimentoeUnioClulaAlvo
Emprincpiooquedeterminaquaissoasclulasalvoaserinfectadasporumvrus auniodasprotenasdeadesoviraloudasestruturaslocalizadasnasuperfciedacpsulado virio e dos receptores da clula. Os vrus que se unem a receptores expressos por clulas especficas podem estar limitados a certas espcies. a clula alvo que define o tropismo tecidual. AsVAPsoglicoprotenasespecficasdosvruscominvlucro.

Penetrao
Muitas das interaces que tm lugar entre as protenas de adeso dos vrus e os receptores celulares iniciamse com a internalizao dos vrus rumo ao interior daclula.O mecanismode internalizao depende da estrutura do virio e do tipo de clula.Amaiorpartedosvrussem invlucro entram na clula por endocitosemediadaporreceptores ouporviropexia. Aendocitoseumprocesso normal que utiliza a clula para a captao de molculas unidas a receptores, como hormonas, lipoprotenas de baixa densidade e transferrina. Fig.14ProcessodaPenetraodoVrusnaClula Pgina30de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Ospicovruseospapovavruspodementrarnaclulaporviropexia. Porvezesperanteauniodovrusclulasurgemestruturashidrfobasdasprotenas dacpsulaquefacilitamodeslizamentodovrusoudoseugenomaatravsdamembrana penetraodirecta. Os vrus com invlucro fundem as suas membranas com as membranas celulares e transferemassimonucleocapsdeoouogenomadirectamenteparaointeriordocitoplasma.

PercadaCobertura
Umavezinternalizada,anucleocpsuladeveligarseaolocaldereplicaodointerior daclulaeeliminaracpsulaouoinvlucro.Comexcepodospoxvirus,ogenomadosvrus deDNAdeveserintroduzidononcleo;porsuavezamaiorpartedosvrusdeRNApermanece nocitoplasma. Oprocessodepercadacoberturapodeiniciarseporumauniocomoreceptorouser facilitadapeloambientecidooupelasproteasespresentesnoendossomaoulisossoma.Para permitir este processo, as cpsulas do picornavrus degradamse como consequncia da libertaodaprotenaVP4. Osvruscominvlucropodemfundirsecomasmembranasedepoiscomamembrana celularparadepositaroseugenomadirectamentenoncleo.

SntesedeMacromolculas
Uma vez no interior da clula o genoma deve dirigir a sntese de mRNA e das protenas, e por fim replicarse. O genoma carece de utilidade a menos que possa ser transcrito em mRNA funcionais capazes de fixarse no ribossomas e ser traduzido em protenas.Omodocomocadavrusrealizaesteprocessodependedaestruturadoseugenoma edostioondetemlugarareplicao. A maquinaria celular necessria para a transcrio e processamento de mRNA encontrase no ncleo. Para a produo de mRNA, a maior parte dos vrus de DNA utiliza a polimeraseRNAIIdependentedeDNA,assimcomooutrasenzimas. O genoma livre dos vrus de DNA, assim como os vrus de RNA de senso positivo podemserdesignadosporcidosnucleicosinfecciosos. Inicialmente transcrito o mRNA destinado s protenas no estruturais produtos genticos precoces. Estes produtos incluem protenas de unio ao DNA e enzimas como as polimerasescodificadasporvrus.Porsuavezmaistardesurgemosprodutosvricostardios querepresentamasprotenasestruturais. Visto que possuem estruturas e meios de aco distintos, os vrus de DNA e RNA controlamdeformasdiferentesotempoeaintensidadedasntesedeprotenasegenesdos vrus.

ReplicaodosVrus
AreplicaodogenomadeDNAnecessitadeumapolimerasedeDNAdependentede DNA,outrasenzimasetrifosfatosdesoxiribonucleicos,emespecialdetimidina.Atranscrio dogenomadovrusdeDNAtmlugarnoncleo,comexcepodospoxvirus,ondeutilizaas

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desoxirribonucleases, polimerases e outras enzimas da clula hospedeira para a sntese da mRNAviral. A transcrio regulada pela interaco existente entre as protenas especficas de unio do DNA ao promotor e pelos elementos facilitadores presentes no genoma viral. O promotore oselementosfacilitadores dosvrus possuem sequncias semelhantes s que se encontramnaclulahospedeira,oquepermiteauniocluladosfactoresdeactivaoda transcrioedapolimerasedeRNAdependentedeDNA. EmalgunstecidosasclulasexpressamasprotenasdeunioaoDNAnecessriaspara activaratranscriodosgenesvirais,peloqueexisteumarestriooulimitaodareplicao viral. As principais limitaes da replicao dos vrus de DNA so a disponibilidade da polimerasedeDNAededesoxirribunocletidos.Amaiorpartedasclulasqueseencontram nafasederepousonosintetizamDNAdevidoausnciadeenzimasnecessriasesreservas limitadasdedesoxitimidina. AreplicaoeatranscriodosvrusdeRNAsoprocessossimilares,sendoquepor regrageralogenomaviralcompostoporumamolculademRNA(RNA+)ouummodelode mRNA (RNA). Durante a replicao e transcrio formase uma molcula intermdia de replicao de RNA de dupla cadeia, que no se encontra geralmente nas clulas no infectadas. OgenomadevrusdeRNAdevecodificaraspolimerasesdeRNAdependentedeRNA (replicases e transcriptases), o que se deve ao facto de a clula no possuir um mecanismo prprio capaz de levar a cabo este processo. Tendo em conta que o RNA se degrada com relativarapidez,apolimerasedeRNAdevesintetizarouestaractivapoucotempodepoisda fase de perda da cpsula para poder regenerar novas molculas de RNA viral. Assim sendo todas as RNA polimerase virais funcionam a um ritmo intenso, o que propicia um maior nmerodeerrosquepoderocausarmutaes. Os genomas virais de RNA de senso positivo actuam como mRNA unindose aos ribossomasedirigemasntesedeprotenas.ORNA+livrecapazdesozinhoiniciarainfeco. DepoisdetersidosintetizadaaRNApolimeraseviralproduzidaumacadeiamodelodeRNA. DeseguidaacadeiamodelopodegeraroutrasmolculasdemRNAereplicarogenoma. OsgenomasviraisdeRNAdesensonegativoconstituemosmodelosparaasntesede mRNA. O genoma de RNA de cadeia de senso negativo no infeccioso por si s, preciso transportar uma polimerase viral juntamente com o genoma. Por outro lado necessrio sintetizarumacadeiadeRNAdesensopositivoparaservirdemodeloparaasntesedeRNA viral. OsreovruspossuemumgenomadeRNAdecadeiaduplaeprocessosdereplicaoe transcriomaiscomplexos.ApolimerasedeRNAdosreovrusformampartedoncleoviral nafaceinternadacpsula.AsunidadesdemRNAsotranscritasenquantoseencontramneste ncleo.AscadeiasnegativasdossegmentosdegenomasoutilizadascomomodelosdomRNA demodosemelhanteaoqueocorrenosvrusdeRNA.PorsuavezacadeiadeRNA+dosnovos ncleosviraisservecomomodeloparaoRNA,eapolimerasedoncleoviralproduzonovo RNAdeduplacadeia. Osaerovruspossuemumgenomacirculardeduplosentidocomsequnciaspositivas adjacentesasequenciasnegativas.Osgenesmaisprecocesdosvrussotranscritosapartirda Pgina32de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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cadeia de sentido negativo do genoma, e os genes mais tardios a partir da molcula intermediriadecomprimentocompleto. Apesar de os retrovrus contarem com um genoma de RNA de senso positivo no possuemmeiosparareplicaremoseuRNAnocitoplasma.Emlugardissopossuemmolculas detRNAeumatranscriptasereversa. Porfim,osdeltavruspossuemumgenomacircularemformadebastoeumacadeia de RNA de cadeia simples que apresenta um alto grau de hibridao consigomesmo. Como excepo, o genoma de RNA replicase no ncleo mediado por uma polimerase de RNA II dependente de DNA da clula hospedeira. Uma poro do genoma forma uma estrutura de RNAdenominadaribocimaaqualatacaamolculadeRNAcircularparaproduzirmRNA.

Fig.15ClassificaodosVrus,TiposdeGenomaeReplicao

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ClassificaodosVrusSegundoBaltimore
Estaclassificaopretendefacilitaradivisodosvrusconsoanteassuacaractersticas, nomeadamenteoseumaterialgentico: GrupoIVrusdeDNAdeCadeiaDupla: 1. HerpesviridaeHerpesSimplex(HSV),VaricellaZoster(VZV),Citomegalovrus (CMV),EpsteinBarr(EBV); 2. PoxviridaeVarolaeVaccinia; 3. AdenoviridaeAdenovrus; 4. PapovaviridaePapillomavirus; GrupoIIVrusdeDNAdeCadeiaSimples: 1. ParvoviridaeVrusB19; GrupoIIIVrusdeRNAdeCadeiaDupla: 1. ReoviridaeReovruseRotavrus;

Fig.17EstruturadosVrusdeDNA Fig.16EstruturadosVrusdeDNA

GrupoIVVrusdeRNAdeCadeiaSimples,SensoPositivo: 1. PicornaviridaePoliovrus,Rinovrus,HepatiteA(HAV)eEnterovrus; 2. CaliciviridaeNorwalkeHepatiteE(HEV); 3. CoronaviridaeSARS; 4. TogaviridaeRubola; 5. FlaviviridaeDengue,HepatiteC(HCV),HepatiteG(HGV)eFebreAmarela; 6. AstroviridaeAstrovrus; GrupoVVrusdeRNAdeCadeiaSimples,SensoNegativo:

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1. Paramyxoviridae Parainfluenza, Sarampo, Papeira e Vrus Respiratrio Sincicial; 2. OrthomyxoviridaeInfluenza; 3. ArenaviridaeCoriomeningiteLinfocticaeFebredeLassa; 4. RhabdoviridaeRaiva; 5. FiloviridaebolaeMarburg 6. BunyaviridaeEncefalitedaCalifrniaeFebreHemorrgica; 7. BornaviridaeDoenadeBorna; GrupoVI Vrusde RNA de CadeiaSimples,SensoPositivo,Diplide, de Transcrio Reversa(comDNAcomointermedirionaformaodasprotenas): 1. RetroviridaeHIVeLeucemiadasClulasTHumana(HTLV1); GrupoVIIVrusdeDNAdeCadeiaDupla,Circular,deTranscrioReversa(comum RNAintermedirionareplicao): 1. HepadnaviridaeHepatiteA(HAV)

Fig.18EstruturadosVrusdeRNA

SntesedasProtenasVirais
Todososvrusdependemderibossomas,dotRNAedosmecanismosdemodificao pstraduodaclulahospedeiraparaproduzirassuasprotenas. Adiferenadoqueocorrenoribossomabacterianoenoribossomaeucariotaconsiste em grande parte no facto de o primeiro permitir a traduo de um mRNA policistrnico enquantoosegundoapenaspermiteproduzirumaprotenacontinua. No caso dos vrus de RNA+, o genoma lido e traduzido pelo ribossoma numa poliprotena gigante. Aps isto a poliprotena degradada por diversas proteases virais e celularesatformarprotenasfuncionais. Os vrus utilizam diferentes tcticas para facilitar a traduo preferencial dos seus mRNAemproldomRNAcelular.EmmuitoscasosaconcentraodemRNAviraltoelevada Pgina35de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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que ocupatodososribossomasexistentesnaclula,oque impedeatraduodosprodutos celulares. Existem outros mecanismos mais complexos, como o caso do adenovrus que bloqueia a sada do mRNA do ncleo. Outros como o vrus herpes inibe a sntese de macromolculascelulareseinduzadegradaodomRNAeDNAdaclula. Algumasprotenasviraisnecessitamdemodificaespstraduo,comoocasoda fosforilao, glicolisao, acilao e sulfatao. A fosforilao pode ser conseguida por intermdip de protenas cinases celulares ou virais e constitui um dos principais meios de activaoouinactivaodasprotenasvirais. de salientar a existncia de sequncias na glicoprotenas virais que lhes permite seremincludastantonoretculoendoplasmticorugososcomoasuaglicolizao.

Montagem
A montagem de um virio ocorre de um modo anlogo de um quebracabeas tridimensional.Ovirioformadoapartirdeunidadesprfabricadasedepequenotamanho que rodeiam o genoma para formar uma entidade funcional. Cada parte do vrus possui unidades de reconhecimento que lhe permitem interagir com as outras estruturas para formaremoprodutoviral. Este processo iniciase com a sntese das EtapasdaReplicaodoVrus subunidades necessrias e quando a concentrao ReconhecimentodaClulaAlvo celular de protenas estruturais suficiente para Unio impulsionar este processo do ponto de vista Penetrao termodinmico ele podese iniciar e ser, ou no, PerdadoInvlucro ajudado por protenas de suporte ou por outras que SntesedeMacromolculas: esto activas e libertam energia durante a protelise. Sntese de mRNA precoce e Como exemplo temos a exciso da protena VPO que protenasnoestruturais; vailevarlibertaodopptidoVP4,esteporsuavez ReplicaodoGenoma; solidificaacpsula. Sntese de mRNA tardio e protenasestruturais; No caso de vrus com invlucro, as Modificao pstraducional das glicoprotenas virais sintetizadas e processadas protenas. atravessam a membrana por meio de transporte MontagemdoVrus vesicular.Aaquisiodeinvlucroproduzsedepoisda GemulaodosVruscomInvlucro associao da nucleocpsula s regies da membrana celularquecontmglicoprotenasviraisgemulao. LibertaodosVrus Durante o processo de montagem os vrus podem produzir erros. Formamse assim viriesvazioseoutroscontendoogenoma.Destaformairaumentararelaopartcula/vrus infeccioso, o que pode levar a que estas partculas que no so infecciosas ocupem a maquinaria de que o vrus necessita para se replicar normalmente e desta forma evitar a multiplicao viral propriamente dita, isto apenas possvel pois pode existir uma elevada concentraodepartculasnoinfecciosas.

Libertao
Os vrus podem ser libertados das clulas por lise celular, por exocitose ou por gemulaoapartirdamembranaplasmtica. Regrageralosvrusdecpsulanuasolibertadosapsalisecelular,emcontrapartida osvruscominvlucrofazemnosatravsdegemulaoapartirdamembranaplasmticasem queocorraamortecelular. Pgina36de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Estes dois processos so os mais eficientes para a libertao viral, sendo que no processodegemulaoosvrusprimeiroassociaamsesmembranadaclulaadquirindoo seuinvlucro,esdepoissolibertadosporexocitose.

ReiniciaodoCiclodeReplicao
Regrageralosvruslibertadosparaomeioextracelularsoresponsveispelainiciao de novas infeces, mas poroutro lado esta tambm se pode propagar pormeio de pontes intercelulares, por fuso de uma clula com outra (induzida pelo vrus) ou por transmisso vertical.

GenticaViral
Os genomas virais sofrem com facilidade mutaes espontneas, o que acarreta o aparecer de novas estirpes virais ou com propriedades diferentes dos vrus progenitores ou vrusselvagens. Estas variantes podem ser identificadas por sequncias de nucletidos, diferentes antignios ou diferenas nas suas propriedades estruturais ou funcionais. Grande parte das mutaes no so nocivas para o vrus sendo que apenas aquelas que afectam genes essenciaispodemresultarnasuainactivao,nageneralidadetodasasoutraspodemconduzir umasituaodevantagemselectiva,comoocasodaresistnciaafrmacos. Oserrosnafasedereplicaodogenomaviralproduzemnumerosasmutaes,oque devidoaumabaixafidelidadedapolimeraseviraledarpidavelocidadecomqueocorrea replicao do genoma. Para agravar esta situao os vrus no possuem mecanismos de correcodoserrosresultantesdareplicao. Asmutaesqueocorremnosgenesessenciaissodenominadasmutaesletais,ao nosercapazesdesereplicarsofacilmenteassimilados. Asmutaespodemproduzir: Mutantes em Placa, que diferem dos vrus do tipo selvagem no tamanho ou no aspectodaclulainfectada; MutantesdeEspectrodeAnfitries,diferemnotipodetecidoouespciedeclula alvoquepodeminfectar; ImitantesAtenuados,sovariaesquecausaminfecesmenosgraves; MutantesCondicionados,comoocasodosmutantessensveistemperatura. Tambmpodemsurgirnovasestirpesviraispormeiodeinteracesentreosvrusou entreosvruseaclula.Atrocagenticaintramolecularocorreentreosvrusouentreovrus eohospedeirorecombinao. Os vrus com genomas segmentados formam estirpes hbridas quando uma clula infectadaporumasmaisdoqueumaestirpereordenamento. Asvriasestirpesviraisindividuaisoumutantessoseleccionadaspelasuacapacidade de utilizaramaquinariadasclulasdoorganismohospedeiroe de suportarascondiesdo ambientequeosrodeia.Algumasdaspropriedadesqueregulamestaselecoencontrasea velocidade de crescimento da clulaalvo e de expresso das protenas necessrias ao vrus. Uma pequena vantagem selectiva pode facilmente levar a que uma estirpe passe a ser a predominanteatqueoutraadquirapropriedadesmaisfavorveis. Pgina37de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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VectoresViraisparaoTratamento
Os vrus manipulados geneticamente podem constituir excelentes sistemas de administraodegenesestranhos.Osvruspodemaindaserusadospararealizarterapiasde substituio de genes, como vacinas ou ainda como assassinos direccionados para determinadostumores. Geralmenteosvectoresviraissovrusdefeituososemqueoseufactordevirulncia foisubstitudoporumgeneestranho,quepodeestarsobocontrolodopromotorviraloude umespecficoparaotecidoalvo. Estas terapias prometem inovar na medicina pois permitem integrar sequencias de genoma de interesse no DNA da clula alvo de uma forma eficiente que geralmente feita comassequenciasviraispelosvrus.

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PropriedadesdosFungos
Osfungosrepresentamumgrupoubquoediversodemicrorganismosquesededica principalmentedegradaodematriaorgnica. Osfungoscohabitamemquasetodososecossistemas,oqueprovadoporalgumas dassuascaractersticasemanifestaes: Soresponsveispelabiodegradaodomeioambiente; Soaprincipalcausadasdoenasemplantas; Causamoapodrecimentodosalimentos; Apesardeexistirumelevadonmerodeformasdefungosdescritos,somenosde 100asestripesqueestoassociadasadoenashumanas. Osfungossoheterotrficosecomotalpodemser: Saprfitos,subsistempeladegradaodamatriamortaouemdegradao; Simbiticos,vivememgruposeobtmvantagensdessaassociao; Comensais,desenvolvemsenumarelaoestreitaemqueumdosparticipantesda associaobeneficiadestaeooutronoprejudicadonembeneficiado; Parasitas,estabelecemsenointeriordeumhospedeiroedeleobtmbenefciossem causar qualquer vantagem para o hospedeiro, sendo que no caso de serem microrganismos patognicospodemserprejudiciaisparaohospedeiro. importante referir que os fungos no possuem uma elevada patogenecidade, so oportunista,ouseja,apenascausaminfeconocasodohospedeiroseencontrarnumestado imunossuprimido. Os fungos so na sua maioria seres anaerbios, no possuem membrana externa (grampositivos). Uma das grandes diferenas entre bactrias e fungos o facto de estes possurem um tempo de gerao muito prologado (horas), enquanto as bactrias apenas necessitamdeminutosparadedividirem. Outra das grandes diferenas que nos fungos as infeces so exgenas, com excepodaCandidaspp.eMalasseciaFurta. Estas caractersticas adquirem uma elevada importncia a quando do pedido de um exame micolgico, pois necessrio um tempo de incubao e caractersticas diferentes se estivermosperanteumapatologiacausadaporumfungo.

Taxonomia,EstruturaeReplicao
Os fungos so classificados segundo um reino prprio, o reino dos Fungos. So microrganismos eucariotas que se distinguem dos outros eucariotas pela presena de uma parede rgida formada por quitina e glucano, e uma membrana celular em que o ergosterol substituiocolesterolcomoprincipalcomponenteesteride. A taxonomia dos fungos baseada na sua morfologia e na forma de produo de esporos. Osfungospodemserunicelularesoupluricelulares. Relativamentesuamorfologiaosfungospodemdividirseem:

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Fungos Filamentoso (ex. Bolor), estes por sua vez so pouco patognicos no entanto constituemumaelevadacausadealergias; Leveduras, contrariamente aos anteriores possuem uma maior patogenecidade em prol de umamenorpotencialidadeparacausaralergias; Dimrficos,consoanteseencontranasua forma ambiental, ou patognica, possuem caractersticas de filamentosos ou de leveduras, respectivamente. Do ponto de vista morfolgico as leveduras Fig.19MorfologiadosFungos reproduzemseporgemulaooufisso,demodoaqueaclulameperdeumaporodesi mesma para produzir uma clulafilha. As clulas filhas podem desenvolverse e formar pseudohifas.Sendoquenamaiorpartedoscasosaslevedurassounicelulares Por sua vez os fungos filamentosos so geralmente pluricelulares formados por estruturas tubolares hifas cujas extremidades se alargam por um processo denominado extensoapical.Ashifaspodemsercenocticasouseptadas,queaoagruparemseconforme assuassemelhanaspassamadesignarsemiclio.
Classedos Gnero Microrganismos Representativo Cigomicetos Rhizopus, Mucor,Absidia, Basidiobolus Morfologia Hifascenocticasdeparede delgada,625m,comlados paralelos;esporosnointeriordo esporangio;umasestruturas radiculiformeschamadas rizidessocaractersticasde algunsgneros Levedurasdegemulao,hifas septadas,esporos(conidias)no interiordeconidiforos Reproduo Assexuada:produode esporangiosporosno interiordoesporangio Sexuada:produode cigosporosformadospor fusodeestirpes compatveis Assexuada:produode conidias Sexuada:ascosporos formadosnumaestrutura especializadadenominada ascus

Ascomicetos

Archiascomicetos

Saccharmyces, algumas espciesdo gnero Aspergillus, Histoplasma, Trichophyton Pneumocystis

Basidiomicetos

Deuteromicetos

Filobasidiella (formasexual de Cryptococcus neoformans) Candida, Cryptococcus, Coccidioides, Aspergillus, Bipolaris

Formastrficaseestruturastipo Assexuada:fissobinria quisto Sexuada:fusodeestirpes compatveisparaformarum zigoto; compartimentalizaode esporosnointeriordo quisto Hifasqueproduzem Sexuada:fusodencleos basidioporos compatveisseguidade meioseparaformar basidiosporos Levedurasdegemulao,hifas septadas,seudohifas,conidias sexuaiscontidasemestruturas especializadasounointeriorda hifa Assexuada:produode conidiasporgemulaoa partirdeumaclulamoou fragmentodehifa Sexuada:noidentificada

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Quando crescem em gar ou noutras superfcies slidas, so produzidas miclios areos,queseprojectamparaoexteriorepermitemadisseminaodosesporos.Poroutro existem os miclios vegetativos que se desenvolvem no sentido da superfcie onde esto apoiadosetmcomofunoanutrioeadisseminaodetoxinas. Os fungos reproduzemse mediante a formao de esporos, os quais podem ser sexuaisouassexuais.Osfungosqueproduzemesporossexuaisdenominamsetelemorfoseos queproduzemassexuaisdesignamseporanamorfos.

MicosesCutneas
Asmicosescutneassoinfecesnacamadaqueratinizadanapele,docabeloedas unhas. Estas infeces podem provocar uma resposta imunitria e tornarse sintomticos. Comosinaisesintomastemosadescamaodapele,aquebradocabelo,lesesanelaresna pele,oengrossamentoeperdadecoloraodasunhas. As infeces da pele causadas por estes microrganismos denominamse dermatofitoses.

MicosesSubcutneas
Estasafectamascamadasmaisprofundasdapele,comooestratocrneo,omsculoe otecidoconjuntivo;porsuavezabrangemummaiorespectrodefungospossveiscausadores. Os fungos acedem aos tecidos mais profundos por intermdio de traumatismos, e ao manteremsepodemoriginarabcessos,lcerasoufstulas.Geralmenteocorreumaresposta,a hiperplasiaepetilomatosa.

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PropriedadesdosParasitas
Aparasitologiaoestudodosanimaisinvertebradosquetmacapacidadedecausar doenanossereshumanosenoutrosanimais.

ClassificaoeEstrutura
OsparasitasdossereshumanossoclassificadosnoreinoAnimaliaedivididosemdois subreinos:ProtozoaeMetazoa. A classificao dos parasitas tem como base a morfologia das estruturas intracitoplasmsticas, como o ncleo, o tipo de organitos de locomoo e o modo de reproduo. Os protozorios compreendem os animais nos quais todas as funes vitais ocorrememumanicaclula.Osmetazoriossoanimaismulticelularescujasfunesvitais ocorrememestruturascelularesorganizadasemtecidosesistemasorgnicos. Osprotozoriossomicrorganismosimplescujotamanhovariade2a100m.Oseu protoplasma revestido por uma membrana celular, a clula contem numerosas organitos, incluindo um ncleo revestido por membrana e outros organitos membranares. Quanto aos seus rgos de locomoo vo desde simples anexos citoplasmticos ou pseudpodes a estruturascomoflagelosouclios.Estesubreinopodedividirseem: Sarcomastigophora, que compreende as amibas e os flagelados. A locomoo respectivamentefeitaatravsdaemissodepseudpodesedobatimentodosflagelos; Ciliophora, constitudopelosciliados,talcomoonome indicaasualocomoo feita por intermdio do batimento coordenado dos clios. Estes clios so estruturalmente semelhantesaflagelos,massogeralmentemaiscurtosenumerosos.Algunsciliadospodem sermultinucleados,comoocasodonicoqueinfectahumanosBalantidiumcoli; Apicomplexa, so frequentemente denominados esporozorios ou coccdios. So unicelulares e possuem organitos na sua extremidade apical que produzem substncia que ajudamapenetrarnasclulasdohospedeiroedessaformatornarseumparasitaintracelular; Microspora, eram antigamente classificados como esporozorios. So regra geral caracterizadospelosseusesporos,quepossuemumcomplexomecanismodeextorsotubular (tbulo polar), utilizado para injectar o material infectante (esporoplasma) nas clulas do hospedeiro; Osmetazorios incluemtodososanimaisque nosoprotozorios.Deste subreino destacamseosseguintesgrupos: Helmintos,soorganismoscomplexos,multicelulares,decorpoalongadoesimetria bilateral. A sua superfcie externa pode ser recoberta por uma pelcula protectora, que acelular e pode ser lisa, apresentar sulcos, espinhos ou tubrculos. Os helmintos podem possuir estruturas de fixao como o caso de ganchos, ventosas, dentes ou placas. Os helmintos possuem um sistema nervoso e um sistema excretor primitivos.Poderam nalguns casos apresentar sistema digestivo, mas nenhum apresenta sistema circulatrio. Este grupo divideseemdoisfilos: Nematoda,queconstitudopormicrorganismosarredondadosquepossuemcorpos cilndricos. Os sexos so separados e possuem um sistema digestivo completo. Podem ser parasitasintestinaisouinfectarsangueetecidos. Platyhelminthes,soelementosachatados,epodemserdivididosem: Trematdes, que possuem corpos em forma de folha. A sua maioria so hermafroditas,tendoumsistemadigestivoincompleto; Pgina42de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Cestdeos, tm a forma de fita e apresentam um corpo constitudo por segmentos ou proglotes. Todos so hemafroditas e desprovidos de sistema digestivo. A sua nutriofeitapordifusoatravsdasparedesdocorpo. Artrpodos,constitudopelomaiornmerodeanimaisdoreinoAnimalia,podendo estar envolvidos directamente nos processos patolgicos invasivos ou superficiais, ou indirectamente como hospedeiros intermedirios e vectores de muitos agentes infecciosos. Existemcincogruposprincipaisdeartrpodos: Chilopoda,constitudaporformasterrestres,comoocasodascentpedes. A sua relevncia clnica baseiase na possibilidade de injectarem toxinas atravs de picadas dolorosas; Pentastomida,soendoparasitassugadoresdesangue,quequandoadultos apresentamumcorpocilndricoouachatado,decorbranca,econstitudopelocefalotorxe abdmen.Ossereshumanosservemcomohospedeirosintermedirios; Crustacea, constituda por formas aquticas, como os caranguejos, camaresecopdopos.Muitossohospedeirosintermediriosdevrioshelmintasintestinais oudosangueetecidos; Arachnida, constituda por formas terrestres, como caros, aranhas e escorpies. Diferem dos insectos por no apresentarem asas nem antenas, e no adulto possurem4paresdepatas,comparadoscomos3paresnosinsectos; Insecta,constitudaporformasaquticaseterrestres,comoosmosquitos, moscas, pulgas, piolhos, vespas e formigas. As asas e antenas esto presentes, os adultos possuem3paresdepatas.

FisiologiaeReproduo
RelativamenteaosProtozorios,assuasnecessidadesnutricionaissonasuamaioria simples, exigindo a assimilao de nutrientes orgnicos. As amibas, os ameboflagelados e outros protozorios realizam a assimilao atravs de processos simples, como o caso da pinocitoseoufagocitose.Os flageladoseosciliadosgeralmente ingeremalimentonumlocal ou estrutura definida peristoma ou citstoma. Outros protozorios, como o caso dos microspordiosintracelularesassimilamosnutrientesatravsdedifuso. A respirao da maioria destes microrganismos preferencialmente anaerbio, so porissoanaerbiosfacultativos. Tendo em vista a sua sobrevivncia em ambientes adversos e extremos, muitos protozorios desenvolvem uma forma de quisto que metabolicamente menos activa. Esta estrutura revestida por uma espessa parede celular externa, o que a protege de possveis agressesfsicasequmicas.Estaestruturaadquireumaelevadaimportncianoprocessode reproduodemuitosprotozorios,quedeoutraformaperanteanecessidadedesaremdo interior do organismo hospedeiro viriam as suas possibilidades de sobrevivncia muito reduzidas.Osquenoconseguemformarquistospodemsertransmitidosdirectamentedeum hospedeiroparaoutroounecessitaremdeumvectorartrpodoparacompletarosseusciclos devida. Muitosprotozoriosparasitasdesenvolverammecanismosquelhespermitemevadir se do sistema imunolgico, como o caso da constante mudana dos antignios da sua superfcie. A reproduo entre protozorios geralmente por diviso binria simples merogonia no entanto o ciclo de vida de alguns pode incluir divises mltiplas esquizogonia ou alterando com perodos de reproduo sexuada esporogonia ou gametogonia. Pgina43de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Passando agora para uma anlise dos Metazorios, e em particular dos Helmintos, verificamos que as suas necessidades nutricionais incluem a ingesto activa de tecidos ou lquidos do hospedeiro. Como j acontecia nos protozorios a respirao do helmintos primariamenteanaerbia,emboraoestadolarvarpossanecessitardeoxignio.Grandeparte destasnecessidadesenergticasdestinaseaoprocessoreprodutivo. A maior parte destes elementos so muito frteis, podendo depositar cerca de 200.000 ovos por dia, sendo esta a forma mais habitual de reproduo, existe ainda a possibilidade de gerar indivduos j completamente formados (ovparos vs. vivparos). importante salientar que as larvas e os parasitas adultos so sempre morfologicamente distintos. Aprincipalbarreiraprotectoraparaoshelmintos asuacamadaexternaresistente, podendo ainda secretar enzimas que destroem as clulas do hospedeiro e neutralizam os mecanismosimunolgicosecelularesdedefesa. Centrandonos agora nos Artrpodos, que possuem um corpo segmentado, diversos apndices articulados pareados e sistemas digestivoe nervoso bem desenvolvidos. Os sexos so separados, ou seja, existe um macho e uma fmea distintos. A respirao das formas aquticas feita porintermdiode brnquias,e nasformasterrestres atravsde estruturas corporaistubulares.Todospossuemumrevestimentoexternode quitinaque denominado deexoesqueleto.

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Bacteriologia

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MecanismosEnvolvidosnaPatogeniaBacteriana
Muitos dos mecanismos desenvolvidos pelas bactrias so adquiridos por caractersticas genticas que constituem factores de virulncias, estes aumentam a capacidadedasbactriasdecausaremdoena. O corpo humano colonizado por inmeros microrganismos, muitos dos quais realizando importantes funes para os seus hospedeiros, como ajuda na digesto de alimentos, produo de vitaminas e proteco do hospedeiro contra a colonizao por microrganismospatognicos. As bactrias virulentas possuem mecanismos que promovem o seu crescimento causandolesonoorganismohospedeiro.Asbactriasoportunistascausamdoenasapenas empessoasqueseencontramnumestadodeimunossupresso. A estirpe e o tamanho do inoculo so factores importantes para a determinao da patologiaassociadaaomicrorganismo.

EntradadasBactriasnoCorpoHumano
Os mecanismos de defesa e as barreiras naturais (pele, muco, epitlio ciliado, etc), algumas possuindo secrees com substncias antimicrobianas (lisozima), constituem obstculosentradadasbactriasnonossocorpo. Noentantoexistemaberturasnaturaisnestasbarreirasquesoprotegidaspordefesas naturaiscomoomucoeoepitliociliadoquerevestemotratorespiratriosuperior,alisozima eoutrassubstnciasantibacterianaspresentesnaslgrimasenomuco,eporfimocidoea blis presentes no trato gastrointestinal. Perante estas defesas adicionais muitas bactrias desenvolveram mecanismos de resistncia, como o caso das bactrias gramnegativas que soresistentesaocidogstricoeblis.

Colonizao,AdesoeInvaso
As bactrias podem utilizar mecanismos especficos para aderir e colonizar as diferentes superfcies do corpo do hospedeiro, estes mecanismos de aderncia permitem muitasvezesquelocaisdificilmentecolonizveisosejam. Asbactriaspossuemadesinasqueseligamareceptoresespecficosdasuperfciedo tecido, o que impede a sua remoo. Grandes partes destas protenas encontramse nas extremidadesdasfmbriaseligamsefortementeadeterminadasosespresentesnostecidos. Outrodosmtodosutilizadoporalgumasbactriasparaaumentarasuacapacidadede colonizao a produo de um biofilme que particularmente abundante em dispositivos cirrgicos como vlvulas artificiais e todo o tipo de prteses. Este biofilme consiste de uma redeviscosadepolissacardeosquemantmasclulasunidasentresiesuperfcieadjacente. Apesar da existncia de barreiras fsicas muitas das bactrias conseguem penetrar atravsdelasdestruindoaprpriabarreiraouinvadindoasclulasqueaconstituem. Existe um conjunto de genes que codificam todos estes factores, o seu conjunto denominase ilhas de patogenidade e no so mais do que as regies cromossmicas onde podemosencontrarosgenesquecodificamosfactoresdevirulnciaassociadosbactria. Pgina46de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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AcesPatognicasdasBactrias
Aacopatognicadasbactriaspodeserdividanosseguintesmeiosdeaco: Destruio dos Tecidos, este fenmeno pode resultar dos subprodutos do crescimentobacteriano,comoocasodoscidosresultantesdafermentao.Poroutrolado existembactriasqueproduzemactivamenteenzimasdegradativasquedestroemostecidos envolvidos fornecendo alimento para os microrganismos e permitindo a sua disseminao e invaso; Toxinas,sooscomponentesbacterianosqueprejudicamdirectamenteostecidosou desencadeiamactividadesbiolgicasdestrutivas.Astoxinassoconstitudasporcomponentes da parede celular, enzimas degradativas e protenas especficas de ligao a receptores que causam reaces toxinas e mediam a libertao inapropriada de citocinas. Visto que uma toxinapode ser disseminadasistmicamente pormeiodacirculao,arespostaaestapode sersentidamuitodistantedolocaldeinfecopelosmicrorganismosprodutores; EndotoxinaseoutrosComponentesdaParedeCelular,nasinfecescombactrias grampositivas ocorre a libertao de peptidoglicano e seus derivados, bem como de cido teicicoelipoteicicoquevoestimulararespostapirognicadefaseaguda.Poroutroladoo LPS um activador ainda mais poderoso das reaces inflamatrias de fase aguda. importantesalientarqueapenasasbactriasgramnegativasproduzemendotoxinas; Exotoxinas,soprotenassintetizadasporbactriasgrampositivasegramnegativas eincluemenzimascitolticaseasprotenasqueseligamareceptores,alterandoafunoda clulae podendolevarsuamorte.Existeumgrupoespecialde toxinas superantignio queactivamasclulasTatravsdaligaosimultneaaoseureceptoreaoMHCIIdeoutra clula, este tipo de ligaes e activao pode desencadear reaces graves atravs da libertaodegrandesquantidadesdecitocinas; Imunopatogenia,ocorrenoscasosemqueossintomasdeumainfecobacteriana soproduzidosporumaexacerbadarespostaimunolgicaouinflamatriadesencadeadapela infeco.

MecanismosdeEscapedasDefesasdoHospedeiro
As bactrias desenvolveram mecanismos para escapar s principais defesas antibacterianas evitando o seu reconhecimento e destruio pelas clulas fagocticas, inactivando ou escapando ao sistema de complemento e dos anticorpos, ou at mesmo crescendodentrodasclulasedessaformaevitarasrespostadohospedeiro. Sabese que a cpsula um dos factores de virulncia mais importantes, pois um factordeprotecocontraoseureconhecimentoefagocitose.Nalgunsexemplosestamesma cpsula composta por molculas que mimetizam os nosso tecidos, ocultando o microrganismoeimpedidooseureconhecimentoporpartedonossosistemaimunitrio. Grandepartedosmecanismosdeescapebaseiasenocrescimentointracelularouna variaodosseusantignios,ondeseincluiomimetismoantignico.

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Staphylococcus
Os cocos grampositivos formam um grupo heterogneo de aproximadamente 21 gnerosquecolonizamohomem.Averificaoda presena de catalases um teste simples para subdividirosvriosgneros. O nome Staphylococcus vem do grego staphyl que significa cacho de uvas. Este nome referese ao padro que estes cocos gram positivosadquirem.Apresentaumdimetroentre 0,5 a 1m, so imveis, aerbios ou anaerbios facultativos.Outradascaractersticasrelevantes o facto de serem catalasepositivos, crescerem num meio com 10% de cloreto de sdio e numa temperaturaentreos18e40.Podemounoser Fig.20Staphylococcusaureus(Coloraode capsuladosesoimveis. Gram) Este gnero constitudo por microrganismopatognicosimportantesequecausamumvastolequededoenassistmicas, comoocasodeinfecescutneas,dostecidosmolesedasviasurinrias. Asespciesmaisabundantesassociadasadoenahumanaso: Staphylococcusaureus(15%daPopulaoPortadora); Staphylococcussaprophyticus; Staphylococcusepidermidis; Staphylococcushaemolyticus. Das bactrias do gnero Staphylococcus Coagulasenegativas, as que habitualmente vivemnapelesoasmaisimportantes: Staphylococcusepidermidis; Staphylococcushaemolyticus; Staphylococcushominis; O Staphylococcus saprophyticus uma espcie responsvel por apenas um tipo de infeco,ainfecourinriaassociadaamulheresjovenseemidadesexualactiva. AespcieStaphylococcusaureusamaisabundanteempatologiashumanaseassuas colnias apresentam uma colorao dourada devido presena de pigmentos carotenides. Sabesequealmdeseromembromaisvirulentodognerotambmonicoqueproduza enzimacoagulase,fazendomuitasvezespartedafloranormaldohomem.

FisiologiaeEstrutura
A estrutura e fisiologia do Staphylococcus representada pelos seguintes constituintes: Cpsula, constituda por uma frouxa camada de polissacardeos que apenas observada ocasionalmente in vitro, mas pensase que in vivo ela esteja mais presente e de formamaismarcada.Acpsulaprotege asbactriasaoinibiraquimiotaxiae fagocitose dos Pgina48de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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microrganismos por parte dos leuccitos, ainda um importante factor de aderncia das bactriasacateteresemateriaissintticos; Peptidoglicano, corresponde a metade do peso da parede celular e uma caracterstica comum nas bactrias grampositivas. Contrariamente ao que acontece nas bactriasgramnegativas,nasgrampositivasaparedecelularconstitudaporcamadascom ligaescruzadas,oqueatornamaisrgidaeresistente.Opeptidoglicanotemumaactividade idntica endotoxina, ou seja, vai estimular a produo de pirognos endgenos, activa o complementoelevaproduodeinterleucina1pelosmoncitos; cidosTeicicos,medeiam a fixao dos estafilococos s superfcies mucosas atravs da sua ligaoespecficafibronectina.So imungenos fracos, mas quando associados ao peptidoglicano estimulam uma resposta humoral especfica; Protena A, encontrase apenasnasuperfciedasestirpesde Staphylococcus aureus, e no nos restantes coagulasenegativos. Esta protena pode ainda ligarse a Fig.21EstruturadaParedeCelulardosStaphylococcus anticorpos e desencadear a activaodocomplemento; Coagulases e Outras Protenas de Superfcie, a superfcie externa da maioria das estirpes de S. aureus contem o factor de aglutinao, que pode tambm ser designado por coagulase ligada. Esta protena ligase ao fibrinognio e converteo em fibrina insolvel, levando a uma aglutinao dos estafilococos. A deteco da presena desta protena o principal teste de identificao do S. aureus. Existem outras protenas que podem ser importantesparaaadernciaaostecidos,comoocasodasprotenasdeligaoaocolagnio eelastina; Membrana Citoplasmtica, constituda por protenas, lpidos e uma pequena quantidadedeglcidos.comoqueumabarreiraosmticaparaaclulaeforneceumlocalde fixaoparaasenzimasbiossintticaserespiratriasclulas.

PatogeniaeImunidade
ToxinasEstafiloccicas O S. aureus produz muitos factores de virulncia incluindo pelo menos 5 toxinas citolticas,2enzimasesfoliativas,8enterotoxinaseatoxina1dasndromedochoquetxico. Tanto as enterotoxinas como a TSST1 pertencem a uma classe de polipptidos conhecidos comosuperantignios.Vamosagoraenumeraresalientarosaspectosmaisimportantessobre algumasdastoxinas: ToxinaAlfa,estapodesercodificadatantonumcromossomacomonumplasmdeo, sendoquegrandepartedasestirpesdeS.aureusaproduz.Estatoxinadesorganizaomsculo lisodosvasossanguneosetxicaparamuitostiposcelulares,comoocasodoseritrcitos, leuccito,hepatcitos,plaquetaseclulascultivadas.Atoxinaageintegrandosenasregies hidrofbicas da membrana citoplasmtica do hospedeiro, levando formao de poros, consequentementeaumefluxodealgunsieseconsequenteintumescimentooulisecelular; ToxinaBeta,tambmpodeserdenominadaesfingomielinaseCeumaenzimaque apresenta especificidade para esfingomielina e lisofosfatidilcolina, sendo txica para vrias clulas.Comomeiodeaco,catalisaahidrlisedosfosfolpidosdamembranaemclulasque seencontremsusceptveis; Pgina49de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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ToxinaDelta,possuiumamploespectrodeactividadecitoltica,afectandoeritrcitos eoutrasclulas,bemcomoasestruturasmembranosascelulares.Estatoxinarelativamente inespecficaeporissosepensaquesejaumsurfactante,actuandocomoumdetergente; ToxinaGamaeLeucocidinaPantoValentine(PV), soconstitudasporduascadeias polipeptdicas, sendo que existe diversas cadeias e por isso possvel codificar 6 diferentes toxinas. Todas estas possuem a capacidade de induzir a lise de neutrfilos e macrfagos, algumastmumacapacidadehemoltica; Toxinas Esfoliativas, um mediador da sndrome da pele escaldada produzida por estafilococos (SSS), sendo caracterizada por dermatite esfoliativa. Foram identificadas duas formas de toxinas esfoliativas ETA e ETB sendo ambas patognicas. A grande diferena entrasenofactodaETAsertermoestveleoseugenesercromossmico,enquantoaETB termolbil e mediada por plasmdeo. A SSSS tpica de criana de idade jovem, no sendo facilmentevisvelemcrianasmaisvelhaseadultos; Enterotoxinas, existem at agora 8 tipo de enterotoxinas estafiloccicas serologicamente diferentes. Estas toxinas possuem caractersticas que lhes permitem uma longa durabilidade, como o caso de serem resistentes ao aquecimento a 100C por 30 minutoseacodegrandepartedasenzimasdotractogastrointestinal.Grandepartedas estirpesdeStaphylococcusaureusproduzestatoxina,entre30a50%.Almdascaractersticas j referidas esta toxina bastante potente pois pode ser includa no grupo dos superantignioss e induzir a activao inespecfica de clulas T e mediar a libertao de citocinas; Toxina 1 do Sndrome de Choque Txico (TSST1), igualmente resistente ao aquecimentoeprotelise;pertencetambmaogrupodossuperantignioss,sendocapazde induzir a produo inespecfica de citocinas por macrfagos e linfcitos T, o que leva a um aumentodasensibilidadeaestatoxina; EnzimasEstafiloccicas Existe um vasto conjunto de enzimas que nos permitem identificar especificamente umaestirpeougnerodebactriaatravsdeanlisebioqumica.Assimsendorelativamente aoStaphylococcuspodemosencontrarasseguintesenzimas: Coagulase, revelase como uma dasmais importantes pois permite distinguir entre Staphylococcus aureus (coagulasepositivo) e os restantes (coagulasenegativos). No caso de estar presente ela pode apresentarse sob aforma livreou ligada. Quando esta se encontra ligada parede celular pode converter o fibrinognio em fibrina insolvel, levando a uma aglutinao dos estafilococos. Por outro lado caso se encontre na sua forma livre produz o mesmo efeito, mas o seu meio de aco baseiase interaco com o factor plasmtico globulnico,oque vailevarformaode estafilotrombina,semelhantetrombina;porfim existeigualmenteaconversodefibrinognioemfibrinainsolvel. Catalase, todos os estafilococos produzem esta enzima que responsvel pela converso de perxido de hidrognio em gua e oxignio. Esta enzima essencial para a sobrevivnciadasbactriapoispermitedegradarcompostocomaltopoderoxidativoequede outraformalevariamdestruiodomicrorganismo; Hialuronidase, tal comoo nome indica vai hidrolisar os cidos hialurnicos e desta formapermiteumamelhorinvasoporpartedabactrianostecidosconjuntivosquepossuem estaglicoprotena.importantereferirquecercade90%dasestirpesdeS.aureusproduzem estaenzima; Fibrinolisina, tambm pode ser denominada estafilocinase, sendo produzida por causatodasasestirpesdeS.aureus.Estaenzimapossuiacapacidadededissolvercogulosde fibrina.Possuiumaacoquaseantagonistadacoagulase. Lipases, tal como o nome indica degradam lpidos e esto presentes em todas as estirpes de S. aureus e em cerca de 30% das de Staphylococcus coagulasenegativos. Esta enzimaaodegradaroslpidospermiteaestesmicrorganismossobreviveremmeiossebceos Pgina50de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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docorpodohospedeiro,oquenoslevaapensarqueestemecanismoimprescindvelparaa invasodostecidoscutneosesubcutneos; Nucleases, so termoestveis e so mais um dos marcadores para S. aureus, no entantooseupapelnoprocessoinfecciosodesconhecido; Penicilinase ou Lactamase, sabese que actualmente os estafilococos so resistentes penicilina e maior parte dos lactmicos pois possuem esta enzima que os degrada. Esta resistncia foi rapidamente disseminada pois a sua transmisso feita por intermdiodeumplasmdeo.

FactoresdeVirulnciadoStaphylococcusaureus FactoresdeVirulncia EfeitosBiolgicos


ComponentesEstruturais Cpsula Peptidoglicano cidoTeicico ProtenaA MembranaCitoplasmtica Inibeaquimiotaxiaeafagocitose.Facilitaaaderncia. Proporciona estabilidade osmtica, inibe a fagocitose e estimulaalibertaodepirogniosendgenos. Regulaaquantidadedeiespositivosnamembranaeliga sefibronectina. Inibe a eliminao mediada por anticorpos; quimiotaxia paraleuccitoseanticomplementar. Barreira osmtica, regulando o transporte atravs desta, local onde esto alojadas as enzimas biossintticas e respiratrias. Txicasparagrandepartedasclulas. Clivamasligaesentreasclulasnoestratogranulosoda pele. Estimulao a libertao de factores inflamatrios pelos mastcitos. Aumentam o peristaltismo intestinal, levando aumaperdadelquidos,bemcomonuseasevmitos. Produz extravasamento ou destruio das clulas endoteliais. Convertefibrinognioemfibrina. Catalisaaremoodoperxidodehidrognio. Hidrolisa o cido Hialurnico no tecido conjuntivo, promovendoadisseminaonostecidos. Dissolvecogulosdefibrina. Hidrolisalpidos. HidroliseDNA. HidrolisaPenicilinas.

Toxinas Citotoxinas(,,,ePV) ToxinasEsfoliativas(ETA,ETB) Enterotoxinas(AE,GI)

TSST1 Enzimas Coagulase Catalase Hialuronidade

Fibrinolisina Lipases Nucleases Penicilinase Maisde90%dosStaphylococcusisoladosem1941eramsensveisPenicilina,anoem que o antibitico foi usado clinicamente pela primeira vez. Entretanto ocorreu um rpido desenvolvimentoderesistnciasPenicilina,principalmentedevidocapacidadedeproduo daLactamase(ouPenicilase).Adistribuiodisseminadadestaenzimafoigarantidapelasua presenaemplasmdeostransmissveis. Pgina51de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Epidemiologia
Osestafilococossoubquos,ouseja,apresentamumagrandedistribuio,ecomotal todas as pessoas so colonizadas na sua pele por estafilococos coagulasenegativos e nas zonashmidasporStaphylococcusaureus;estesdoisgruposdemicrorganismospodemainda serencontradosnaorofaringe,notractogastrointestinaleurogenital. A aderncia desta bactria ao hospedeiro, principalmente s mucosas, conseguida atravsdosreceptoresdefibronectinadoscidosteicicos. Osestafilococossosensveissaltastemperaturas,desinfectanteseantispticos, noentantopossuiumlongoperododesobrevivnciaemsuperfciessecas.Asuatransmisso podedarsetantoporviadirectacomoporviaindirecta.

SndromesClnicas
As patologias associadas ao Staphylococcus aureus podem ser devido produo de toxinasoudestruioeinvasodetecidos: Sndrome da Pele Escaldada por Estafilococos, pode ser ainda denominada por doenadeRitterecaracterizadaporumeritemaperiorallocalizadoquecobretodoocorpo em2dias.UmdosdiagnsticosdiferenciaisosinaldeNikolskypositivo,ouseja,odescolar da pele com leve presso. Ao fim dos 2 dias surgem grandes bolhas ou vesculas cutneas, seguidas de descamao do epitlio. Um dos factos que nos mostra que esta sndrome causadaporumatoxinaofactodenoexistiremmicrorganismosnemleuccitosnolquido libertado pelas vesculas. O epitlio volta ao seu estado normal no perodo de 7 a 10 dias. Poder ainda existir este sndrome de forma localizada e toma a designao de imptigo bolhoso,quesepodediferenciarpelapresenademicrorganismosnolquidolibertadopelas vesculas; IntoxicaoAlimentarporEstafilococos,causadapelatoxinabacterianapresente no alimento e no pela presena dos microrganismos no hospedeiro. Verificase habitualmenteocrescimentodeS.aureusemcarnessecasdevidoaoseuelevadoteoremsal ser compatvel com o desenvolvimento da bactria. Um facto relevante que o aquecer do alimentoapenasdestriasbactriasenoatoxinaquetermoestvel.Outracaracterstica tpica de doena causadapor toxinas oseu desenrolar rpido e abrupto, cerca de 4 horas apsaingesto,masraramenteultrapassandoas24hdeduraodossintomas.Aterapiaanti microbiananoaconselhvelvistoquesetratadeumapatologiacausadaporumatoxinae no por um microrganismo. Uma das formas de diferenciar a Intoxicao Alimentar causada porEstafilococosdacausadaporSalmonelasoperododeincubao,quecurtonocasode EstafilococoselongonocasodeSalmonelas; SndromedoChoqueTxico,sabesequeasestirpesdeS. aureus produtoras desta toxina se multiplicam particularmente rpidoemtampeshiperabsorventesedaofactodeestasndrome estar muitas vezes associada ao seu uso prolongado. Pensase que apenassejacausadaporS.aureusenoporestafilococoscoagulase negativos. As manifestaes clnicas podem ser resumidas por um incioabruptodefebre,hipotensoeexantemaeritematosomacular difuso. Esta doena apesar de ser conhecida, caso no seja tratada eficazmente com um antibitico apropriado tem uma taxa de recorrnciadecercade65%; Infeces Cutneas, destas infeces das que so pirognicas localizadas destacamse o imptigo, a foliculite, os frnculos e carbnculos. Pode ser caracterizada pelo aparecer de Fig.22ImptigoBulhoso diversasvesculasemdiferentesestdios,oquesedeveaofactodeexistirumadisseminao Pgina52de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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secundria dos microrganismos pelas regies no afectadas ainda. Pode ainda ocorrer a infeco aps procedimentos cirrgicos ou traumatismo com penetrao, no entanto em indivduosimunocompetentesestasituaonocomum.Nocasodosadultosmaiscomum amanifestaocomoImptigoBulhoso,umamanifestaolocalizada,enquantonascrianasa manifestaomaiscomumaSndromedaPeleEscaldada; BacterimiaeEndocardite,oS.aureusumacausacomumdebacterimiaepodem conduzir,seporperodosprolongados,disseminaoparargoscomoocorao.Podendo assim surgir a endocardite aguda que uma doena grave e pode comear com sintomas idnticos gripe mas culminar com comprometimento do dbito cardaco e evidncia perifricadeembolizaosptica; PneumoniaeEmpiema,asdoenasrespiratriasporS.aureuspodemdesenvolverse apsaspiraodesecreesoraisouatravsdedisseminao,tendocomopontodepartida outro local do hospedeiro. Pode surgir associada endocardite e bacterimia e passa a designarsepneumoniahematognea.Oempiemaocorreemapenas10%dospacientescom pneumoniaeoS.aureusresponsvelpor33%doscasos; Osteomielite e Artrite Sptica, a ostemielite pode resultar da disseminao do S. aureus via circulao sangunea ou por uma infeco secundria resultante de um traumatismo. Esta infeco caracterizada por uma dor sbita intensa e localizada, acompanhadadefebrealta.OS.aureusaindaoprincipalagentecausadordaartritesptica em crianas e adultos que recebam injeces intrarticularesou com defeitoscongnitos nas articulaes. caracterizada por uma articulao eritematosa e dolorosa, com obteno de materialpurulentonaaspirao. No caso dos Staphylococcus epidermidis e outros coagulasenegativos podem salientarseasseguintesinfecoporseremcaractersticadestesmicrorganismos: Endocardite, podem desenvolverse nas vlvulas cardacas ou em prteses que as substituam. Esta infeco caracterizada por uma evoluo lenta, que pode demorar at 1 anoparasemanifestar; Infeces de Cateteres e Derivaes, cerca de 20 a 65% das infeces nestes objectos so por estafilococos coagulasenegativos, o que se deve sua capacidade para produziremumbiofilmequeajudasuaproliferaoefixaonestassuperfcies,protegendo osaindacontraosistemaimunolgicoeantibiticos; InfecesdasViasUrinrias,podecausarinfecesdasviasurinriasemmulheres jovenssexualmenteactivas,sendomuitoraramenteassintomtico.Geralmenteasmulheres infectadas apresentam disria1, piria2 e numerososmicrorganismos na urina. Geralmente a terapiacomantibiticoseficazenohreinfecoporestemicrorganismo. Um dos factores de risco para as infeces por Staphylococcus a neutropenia, ou seja,umbaixonmerodeneutrfilos,oquetornaoindivduomaissusceptvelecommenos capacidadededefesanocasodeinfeco.

DiagnsticoLaboratorial

Microscopia Os estafilococos so grampositivos e formam agrupamentos quando cultivados em meio de gar, mas normalmente aparecem como clulas isoladas ou pequenos grupos de
Disriareferesecondiodolorosacausadapeloatodeurinar. Piriaapresenadeleuccitosdegeneradosnaurina.Apiriadiagnosticadaquandose encontram,emurinacentrifugada,10oumaispicitosporcampo.Deveserencaradocomoindciode infeco urinria, no entanto, tanto a infeco como a piria podem ser detectadas de forma independente.
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microrganismosemamostrasclnicas.Osresultadossogeralmenteobtidosaofimdecercade 2dias. Opusaspiradonodevesercolectado,sendoquenosanguetambmexistempoucos microrganismos, e por isso caso se recolha sangue deve ser cultivado e no submetido a mtodosdecoloraodeimediato. Cultura As amostras devem ser inoculadas em meio de gelose enriquecido e suplementado com sangue de carneiro.OS.aureuspodeserisoladoemmeiocom7,5% de cloreto de sdio, o que inibe a maioria dos outros microrganismos. Praticamente todos os microrganismos isolados da espcie S. aureus e algumas estirpes estafilococoscoagulasenegativosproduzemhemlisedas hemcias de carneiro. A hemlise produzida por citotoxinas,particularmenteatoxina. Fig. 23 Cultura de Staphylococus (GelosedeSangue)

Staphylococcusaureus
FisiologiaeEstrutura CocosGramPositivos(Cachos); AnaerbiosFacultativos; CoagulasePositivoseCatalasePositivo; cidoTeicico; ProtenaA; Cpsula; ComponentesEstruturais(Cpsula,Peptidoglicano,ProtinasA..); Toxinas(ToxinasEsfoliativas,Enterotoxinas,TSST1); Enzimas (Coagulase, Catalase, Hialuronidase, Fibrinolisina, Penicilinase); Floranormaldapeleemucosas(Orofaringe); Sobrevivememsuperfciessecasporlongosperodos; Transmissodirectaouporcontactocomfontesinfectadas; Pacientes de Risco: Mulheres, Crianas e Pacientes Hospitalizados; MediadaporTxinas(TSSeIntoxicaoAlimentar); Cutneas(Imptigo,Foliculite,Furnculos,Carbnculos); Outras(Bacterimia,Endocardite,Pneumonia,Osteomielite); Microscopiaapenasparainfecespirognias; MeioNoSelectivo; DetecoporSerologiapoucoeficaz; PenicilasPenicilinaseResistente(Oxacilina); Vancomicina(EstirpesResistentes); FocosdeInfecodevemseridentificadosedrenados; Tratamento Sintomtico para Pacientes com Intoxicao Alimentar; Limpeza adequada do ferimento e uso de antisptico, como preveno; Lavagem adequada das mos e cobertura da pele exposta, no contactoprximocomdoentesinfectadosporS.aureus;

Virulncia

Epidemiologia

Doenas

Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

Serologia Pgina54de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Astentativasdedetectarantigniosestruturaisnosanguenoforambemsucedidas, noentantoanticorposcontracidosteicicossogeralmenteencontradosempacientesque estejam infectados por longos perodos. A importncia das evidncias sorolgicas negativas devesercuidadosamenteanalisada,poisasuasensibilidadebaixa. Identificao Testebioqumico,comoocasodareacopositivaparacoagulase,nucleasetermo estvelpodemserutilizadosparadiferenciarS.aureusdosoutrosestafilococos;poroutrolado adiferenciaoentreosestafilocoscoagulasenegativosmaiscomplexa,edeveserbaseada naanlisedoDNAgenmicoedoplasmdeo.

Teraputica,PrevenoeControlo
Os estafilococos rapidamente desenvolveram resistncias penicilina, pela aco da peniciliase,quefacilmentetransmitidaatravsdeplasmdeos. Foram desenvolvidas penicilinas resistentes aestaenzima, no entantocerca de 30a 50%dosS.aureuse50%dosestafilococoscoagulasenegativosdesenvolveramresistncias.A resistnciaocorreuatravsdaaquisiodogenemecAquevaicodificarumanovaprotenade ligaopenicilinaPBP2. Assim sendo o nico antibitico que permanecia uniformemente contra os estafilococos era a Vancomicina, no entanto j foram observados S. aureus com susceptibilidade diminuda Vancomicina e no caso dos estafilococos coagulasenegativos umafrancaresistncia. MRSAStaphylococcusaureusresistenteMeticilina VISAStaphylococcusaureusdesusceptibilidadediminudaVancomicina VRSAStaphylococcusaureusresistenteVancomicina No caso dos MRSA as opes teraputicas baseiamse no uso da Oxacilina, Dicloxacilina e Flucloxacilina. Para os VISA e VRSA o espectro mais reduzido, sendo que o nicodisponvelemgrandesquantidadesaLinezolide. Sabesequeacadatipoderesistnciaestassociadaapresenadeumdeterminado gene,assimsendotemos: MRSAmecA; VRSAvanA; Aces como a lavagem das mos, a descontaminao da pele e mucosas e a proteco das zonas expostas durante intervenes cirrgicas constituem alguns dos mecanismosde profilaxia;noentanto importante salientarque asuaeliminaocompleta nopossvelnemdeveserefectuadapoisummicrorganismoquefazpartedanossaflora indgena.

StaphylococcusCoagulaseNegativos
UmpotenteeoprincipalfactordevirulnciadosStaphylococcuscoagulasenegativos a capacidade de formar biofilme que permite a adeso das clulas entre si e a material inerte, facilitando a colonizao e impedindo a aco dos mecanismos de defesa do hospedeiro e dos antimicrobianos. As bactrias pertencentes a este grupo aderem a uma Pgina55de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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superfciee,aofimdepoucashoras,ficamsubmersasnestebiofilme.Umdosexemplosmais comunsdestapropriedadeaformaodebiofilmevoltadocateter,oquefazperdurara infeco.

Staphylococcusepidermidis
OStaphylococcusepidermidisumabactriaquefazpartedafloraresidentedapele, estando associada a infeces por dispositivos mdicos. Ao contrrio do Staphylococcus aureus,quecausaumaenormediversidadededoenaspelaproduodeenzimasetoxinas,o Staphylococcusepidermidisnocausa. Asinfecesprovocadasporestaespcieestorelacionadascomprtesesdaancae dasvlvulascardacas,cateteresvasculareseoutrosdispositivos.AlmdissooStaphylococcus epidermidisumagentefrequentementecausadordebacterimiaemdoentesneutropnicos. Aendocarditeumainfecofrequenteemindivduostoxicodependentesque,aoinjectarem a droga sem os cuidados de assepsia devidos, podem conduzir inoculao do agente, frequentementeencontradonapele,nacirculao.Nesteactodeinjeco,podehavernos inoculao de Staphylococcus epidermidis, mas tambm de Staphylococcus aureus e outros microrganismos. Os toxicodependentes constituem assim, um grupo particularmente susceptvelparaodesenvolvimentodeumaendocardite.

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Streptococcus
OgneroStreptococcusconstitudoporumagrande diversidadedecocosgrampositivosdispostosemparesouem cadeias.Amaioriadasespciessoanaerbiosfacultativos,e muitos deles possuem crescimento capnoflico, ou seja crescem em meio enriquecido com dixido de carbono. As suasexignciasnutricionaissoelevadase geralmentecresce apenasemmeiosenriquecidoscomsangueousoroparaoseu isolamento. Os estreptococos so catalenegativos, o que constitui um critrio de seleco. Podemos classificar as Fig. 24 Streptococcus (Morfologia diferentesespciestendoemconta: emCadeia) PropriedadesSerolgicas(GruposdeLancefield); Padres Hemolticos,que podeserhemlisecompleta (),hemlise incompleta () ouausnciadehemlise(); PropriedadesBioqumicas.

Streptococcuspyogenes(GrupoA)

a espcie patognica mais comum, pertencendo ao grupo A de Lancefield, sendo o agente por excelncia causador de Amigdalite, mas tambm conhecido por causar infeces necrosantesedeextremagravidade.

FisiologiaeEstrutura
OsS.pyogenessococosesfricos,sendoo seu crescimento ptimo em gelose de sangue enriquecida, no entanto inibido por elevadas concentraes de glicose. As suas colnias so grandesebrancascompadreshemolticos. Fig.25Streptococcuspyogenes(Coloraode Na sua estrutura possvel distinguir alguns Gram) componentescomrelevnciaquernasuavirulncia,quernasuacapacidadedeinvaso: CarbohidratosGrupoEspecfico,constituemaproximadamente10%dopesosecoda clula, sendo um dmero de Nacetilglicosamina e ramnose. Este grupo possui uma importnciaaonveldadistinoentreogrupoAeosrestantes; ProtenasTipoEspecficas, aprincipal aProtenaM,que se encontraassociadaa estreptococosvirulentos,existe ainda umaoutra, considerada secundria, aProtena T. Esta ltima apesar de menos virulenta um marcador importante para as estirpes que no expressamaProtenaM; Outros Componentes da Superfcie Celular, incluem protenas idnticas s do Tipo M,ocidolipoteicicoeaProtenaF; Cpsula,acamadamaisexternadaclula,sendocompostaporcidohialurnico,e destaformaimpedeafagocitosedabactria,funcionandocomoumabarreirafsicaentreas protenasopsonizantesligadassuperfciecelulareasclulasfagocticas.

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PatogenicidadeeImunidade
AvirulnciadogrupoAconseguidapelacapacidade dabactriaaderirsuperfcie dasclulasdohospedeiro,invadirasclulasepiteliais,impediraopsonizaoeafagocitose,e aindaproduzirumagrandevariedadedetoxinaseenzimas. Esta aderncia conseguida pela interaco entre o cido lipoteicico e os stios de ligao dos cidos gordos na fibronectina e clulas epiteliais, sendo esta mediada pelas protenasMeF,entreoutrasadesinas. AsuainvasomaisumavezmediadapelasprotenasMeF,oquepodepermitira manutenodainfecoporlongosperodosacolonizaodelocaismaisprofundos. Noquetocaaevitaraopsonizaoeafagocitoseomecanismoconsistenaligaoda regioconservadadaprotenaMmicroglobulinasrica,oufactorH,desregulandoassima activao do sistema de complemento. Assim quando ofragmento C3b se liga a protenaM estedegradadopelofactorH,impedindoafagocitose.Estabactriapodeaindaproduzira C5a peptidase que degrada a C5a e desta forma bloqueia a quimiotaxia dos neutrfilos e fagcitosmononucleares. Estabactriapossuiumaelevadavirulncia,muitasvezesmediadapelaprotenaM,no entanto podem ainda ser produzidas toxinas e enzimas que vo aumentar a resposta inflamatriacomoocasode: Exotoxinas Pirgognicas, so conhecidas como exotoxinas pirognicas estreptoccicas(Spe)eactuamcomosuperantignios,interagindocommacrfagoseclulasT auxiliares com libertao de IL1, IL2, IL6, factor de necrose tumoral (TNF) e TNF, e interfero; Estreptolisina S e O, relativamente Estreptolisina S uma hemolisina oxignio estvel,noimunognicaeligadaclulaquepodelisareritrcitos,leuccitoseplaquetas.No que dizrespeitoEstreptolisinaO umahemolisinaoxigniolbilcapazde lisareritrcitos, leuccitos e plaquetas. Formamse rapidamente anticorpos contra a Estreptolisina O, contrariamente ao que acontece com a S, sendo assim um teste til para detectar estreptococosdogrupoA(testeASO); Estreptocinases, podemserde duasformas,Ae B,e socapazes de lisarcogulos sanguneosepodemserresponsveispelarpidadisseminaodoS.pyogenes; Desoxirribonucleases, podem ser DNAases do tipo A e B, no so citolticas, mas podem degradar o DNA livre no pus, o que reduz a sua viscosidade e permite uma melhor disseminaodomicrorganismos.Osmarcadorescontraestaenzimasoimportantesparao diagnsticodeinfecescutneasporS.pyogenes; C5a Peptidase, esta enzima degrada o C5a, um componente do complemento que medeiaainflamaoactivandoerecrutandoclulasfagocticas; Outras enzimas, como o caso da hialuronidase e a difosfopiridina nucleotidase (DPNase)nosestreptococosdogrupoA.

Epidemiologia
Os estreptococos do grupo A normalmente colonizam, tanto no adulto como na criana, a orofaringe de indivduos saudveis (15 a 20%). Geralmente esta colonizao transitriaereguladapelacapacidadedoindivduodesenvolverimunidadeespecficacontra aprotenaM.Osestreptococoshemolticosenohemolticospodemproduzirsubstncias semelhantesaantibiticosbacteriocinasqueinibemocrescimentodosestreptococosdo grupoA. Estes microrganismos possuem ainda a capacidade de colonizar a pele transitoriamenteedesobreviveremsuperfciessecasporlongosperodosdetempo. Pgina58de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Atransmissogeralmentefeitaporviarespiratria,sendomaisprovvelduranteo invernoeemlocaiscommultidesouumelevadonmerodepessoas. As infeces de tecidos mais profundos, como o caso dos tecidos moles, iniciase geralmente por uma infeco cutnea que aps uma invaso por parte do microrganismo evoluiparaumainfecomaisprofunda.

FactoresdeVirulnciadoStreptococcuspyogenes
FactordeVirulncia Cpsula cidoLipoteicico ProtenaM ProtenastipoM ProtenaF ExotoxinasPirognicas EfeitoBiolgico Antifagoctica Ligasesclulasepiteliais Adesina,Antifagoctica,DegradaC3bdoComplemento LigasesIgM,IgGe2macroglobulina(Inibidordaprotease) Medeiaadernciasclulasepiteliais Medeiam a pirogenicidade, aumento da susceptibilidade ao LPS, citotoxicidade,mitogenicidadeparaclulasT,imunosupressodas clulasBeproduodaerupoescarlatiniforme Lise dos Eritrcitos e Leuccitos. Noimunognica e oxignio estvel LisedosEritrcitoseLeuccitos.Imunognicaeoxigniolbil Lisedoscogulosdesangue,facilitandoadisseminao DespolimerizaoDNAlivrenaclulaemmaterialpurulento DegradafragmentosC5adocomplemento,inibindoquimiotaxia

EstreptolisinaS EstreptolisinaO Estreptocinase DNase C5sPeptidase

SndromesClnicas
Relativamente s infeces causadas por estreptococos do grupo A elas podem ser causadasdirectamentepelomicrorganismo,pelassuastoxinasouenzimas,eaindacomoum consequnciadainfeco. Amigdalite,desenvolveseaps2a4diasdaexposioaopatogneo,emarcada por um incio abrupto de dor de garganta, febre, malestar e cefaleias. A orofaringe pode apresentarseeritematosacomexsudado,eaindaumalinfoadenopatiacervicalproeminente. Adistinoentreumaamigdaliteviraleestreptoccicadifcil,massabesequeapresenade exsudado mais caracterstica nas de origem viral, mas frequentemente observada em paciente com amigdalite estreptoccica. A escarlatina uma complicao da amigdalite estreptoccicaeocorrequandoaestirpelisogenizadaporum bacterifagoqueestimulaaproduodeexotoxinapirognica. Aps 1ou2 dias do aparecimento dos sintomas iniciais surge uma erupo eritematosa difusa, no entanto em geral a zona em redor da boca poupada, o que origina a palidez circum oral, o mesmo se passa em relao s palmas das mos e plantasdosps; Piodermite ou Imptigo, uma infeco purulenta limitada derme e que afecta principalmente as partes expostas. O microrganismo introduzido no tecido por uma soluodecontinuidade,quepodeserumcorteouarranho. Inicialmenteobservaseodesenvolvimentodevesculas,quese transformam em pstulas e que sofrem ruptura e originam crostas. Esta infeco caracterstica de crianas com uma higiene precria, nas zonas de leso podem ser encontrados Staphylococcusaureus;
Fig.26Erisipela

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Erisipela,umainfecoagudadapeleequemaiscomumemcrianasdepouca idadeeadultosdeidadeavanada.Geralmenteprecedidaporinfecesdasviasareasou dapeleporS.pyogenes; Celulite, envolve tipicamente a pele e tecidos subcutneos mais profundos, no entanto devido ao grande nmero de microrganismos que a podem causar necessrio o isolamentoeidentificaodomicrorganismoresponsvel; Fasciite Necrozitante, uma infeco que ocorre profundamente no tecido subcutneo e que se dissemina pelos planos fasciais, caracterizada pela destruio do msculoegordura.Deincioapenasexisteumacelulite,queavanaparaaformaodebolhas e finalmente ocorre gangrena e sintomas sistmicos. Deve ser tratada activamente com antimicrobianosecomaremoodotecidonovivel; Sndrome doChoque Txico por Estreptococos,os pacientesmais susceptveis so aqueles que esto infectados com o vrus da imunodeficincia humana, que tm cancro, diabetes mellitus, doenas cardacas e pulmonares, infeco pelo vrus varicelazoster, bem comoousodedrogasintravenosaseoconsumoexcessivodelcool. Por outro lado existem patologias, que embora associadas a este gnero, so complicaesdeumainfecocrnicaouprolongada: FebreReumtica,umacomplicaocausadaporS.pyogenes,ecaracterizadapor alteraes inflamatrias envolvendo o corao, as articulaes, os vasos sanguneos e os tecidos subcutneos. A nvel cardaco temos uma pancardite, que caracterizada por uma inflamao de todas as camadas do corao, o que pode conduzir a leses progressivas das vlvulascardacas; Glomerulonefrite Aguda, nada mais do que a inflamao aguda dos glomrulos renais,comedema,hipertenso,hematria3eproteinria4. Estas patologias referidas como complicaes de uma infeco por Streptococcus resultammaisconcretamentedecomplicaesimunolgicas.

DiagnsticoLaboratorial

Microscopia A colorao pelo mtodo de Gram pode ser um mtodo rpido no diagnstico preliminar de infeces nos tecidos moles ou piodermite. Geralmente visualizamse cocos grampositivos aos pares ou em cadeia em associao com leuccitos. Visto que os estreptococos fazem partedafloranormaldaorofaringe,umaamostra respiratria de um paciente com amigdalite apresentaumbaixovalorprognstico.

DetecoAntignica (PadroHemoltico) Podem ser realizados diversos testes


3

Fig. 27 Cultura Streptococcus pyogenes

Hematria a perda de sanguepela urina.Temcomodefiniomaisexataa presenade cinco ou mais eritrcitos por campo na anlise microscpica do sedimento urinrio, e deve ser confirmadaempelomenosduasamostrasdeurina. 4 Proteinriaaperdadeprotenasatravsdaurina.Tratasedeumachadocomumvrias doenas renaispodendoser discreta,quandoocorreperda deapenasalgunsmiligramasdeprotenas pordia,oupodesermaisintensa,quandoexisteperdadevriosgramasdeprotenasaodia.Quandoa perdadeprotenaspelaurinamaiorque3,5gramasaodia,dizemosquetratasedeumaproteinria nefrtica

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utilizandoanticorposcontraocarbohidratoespecficodaparedecelulardosestreptococosdo grupo A. No entanto estes testes apesar de muito especficos, a sua sensibilidade muito baixa,eporissoosresultadosnegativosdevemserconfirmadosatravsdecultura.

Streptococcuspyogenes
FisiologiaeEstrutura CocosGramPositivos(LongasCadeias); AnaerbiosFacultativos; Anaerbio Facultativo hemoltico, colnias de microrganismo comcpsula; Catalsenegativos; PYRnegativos; SuscptivelBactitracina; AntignioA(Glcidogrupoespecfico); ProtenaM(Glcidotipoespecfico); EstreptolisinaOeDNaseB(importanteparadiagnstico); ElementosEstruturais(Cpsula,cidoLipoteicico,ProtenaM); Toxinas(ExotoxinasPirognicas); Enzimas(EstreptolisinasSeO,Estreptocinase,C5aPeptidase); ColonizaoAssintomticadasViasAreasSuperiores ColonizaoTransitriadaPele; Transmisso directa PessoaPessoa por aerossis, contacto directoouvector; Indivduoscomriscoaumentado:crianasdos5aos15eidosos; Distribuio Ubqua, no caso de Faringite e Febre Reumtica (mesesfrios)enapiodermiteeglomerulonefriteassociada(meses quentes); FaringiteouAmigdaliteEstreptoccica; Escarlatina(complicaodaAmigdalite); Infecespirognicascutneas(Imptigo,EisipelaeCelulite); FasciiteNecrotizante; SndromedoChoqueTxicoporEstreptococos; Febre Reumtica e Glomerulonefrite Aguda (complicaes da faringiteeinfecescutneas); Microscopianasinfecespirognicas; Testes de Deteco de Antignios, mas resultados negativos devemserconfirmadosporcultura; CulturaAltamenteSensvel; Teste da ASO (AntiEstreptolisina O) til na confirmao da FebreReumticaeGlomerulonefriteAguda; Teste AntiDNase B deve ser realizado no caso de suspeita de GlomerulonefriteAguda; APenicilinaateraputicadeeleio; EritromicinaouCefalosporinasnocasodealergiaPenicilina; TerapeuticaAntimicorbiananaFaringiteevitaaFebreReumtica; No caso de Historial de Febre Reumtica deve ser realizada profilaxia antimicrobiana com penicilina injectvel de absoro lenta; NocasodaGlomerulonefriteAgudano aconselhadonenhum tratamentoantimicrobianoouprofilaxia;

Virulncia

Epidemiologia

Doenas

Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

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Cultura As amostras devem ser obtidas da orofaringe posterior, porque na regio anterior existeumbaixonmerodebactriaseacavidadebucalcolonizadaporoutrasbactriasque inibem o crescimento de S. pyogenes. As amostras no devem ser recolhidas de pstulas cutneasrompidas,poisencontramsecontaminadascomestafilococos. Como j foi referido anteriormente, estes microrganismos possuem necessidades nutricionaisfastidiosas,eporissooseuperododeincubaodeveserprolongado. Identificao OS.pyogenesfoiidentificadodevidosuasensibilidadebacitracina,oquenosindica que pertence ao grupo A. A diferenciao entre S. pyogenes e S. anginosus e de outros estreptococoshemolticospodeserrapidamenterealizadapelademonstraodapresena daenzimaLpirrolidonilarilamidase(PYR). DetecodeAnticorpos AquantificaodosanticorposcontraaestreptolisinaO(testeASO)permiteconfirmar a presena de febre reumtica ou de glomerulonefrite aguda, que tenha derivado de uma infecofarngeaporestreptococosrecente.OtesteantiDNaseBdeveserrealizadonocaso desesuspeitardeglomerulonefriteestreptoccica.

Teraputica,PrevenoeControlo
OS.pyogenesmuitosensvelPenicilina,noentantoemcasosdealergiapodeser ainda utilizada a Eritromicina ou a Cefalosporina oral. No entanto em Portugal no existem penicilinasorais,ecomotalateraputicaadoptadamuitasvezesaquedeveriaserutilizada empacientesalrgicos. Sabese que na presena de Staphylococcus aureus esta teraputica no eficaz e comotaldeveserutilizadaaOxacilinaouaVancomicina. A resistncia a Macrlidos j foi descrita e devese a uma bomba de efluxo, que caracterstica do fentipo M (gene mef), ou de uma metilao ribossmica, resultando o fentipoMLSB(geneerm). assimpossveldistinguirtrsfentipos: Fentipo MLSB Indutvel resistente Eritromicina e sensvel Clindamicina, mas quandoexisteelevadaconcentraodeantibiticotornaseresistenteaambos; FentipoMLSBConstitutivoresistenteEritromicinaeClindamicina; FentipoMresistenteEritromicinaesusceptvelClindamicina; A diferena entre os fentipos surge do facto de no caso do MLSB Indutvel a resistncia apenas se manifestar quando na presena de elevadas concentraes de Macrlidos. Assim sendo na teraputica deve ser utilizadaPenicilina no caso de estar disponvel, Macrlidos como alternativa, quer no caso de necessidade de toma oral ou de alrgica Penicilina. No caso das infeces graves deve ser utilizada a Penicilina em associao coma Clindamicina,DicloxacilinaouVancomicina. Nocasodedoentescomhistorialdefebrereumticadeveserrealizadaumaprofilaxia antibiticaprolongadaparaevitararecorrnciadadoena,esta feita comatomade uma injeco de Penicilina de Difuso Lenta uma vez por ms, durante um perodo mnimo de 5 anos.VistoqueesteumagentecomumdeEndocardite,aprofilaxianocasodeodoenteir sersubmetidoaintervenescirrgicasouqualquerprocedimentoevasivo,devetambmeste fazerprofilaxia.AprofilaxiadaEndocarditedeveserfeitacomAmoxicilina,emassociao,ou no,comumaminoglicosdeo. Pgina62de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Streptococcusagalactiae(GrupoB)
OStreptococcusagalactiaeanicaespciequeapresentaoantigniodogrupoB.

FisiologiaeEstrutura
Todo o grupo B constitudo por cocos grampositivos e dessa forma difcil a sua distino do S. pyogenes pelo mtodo de Gram, sendo que a grande diferena consiste no aspectocremosodassuascolniasedeumazonaestreitadehemlise. AsdiversasestirpesdeS.agalactiaepodemserdistinguidastendoemconta: AntignioBouantigniopolissacridogrupoespecficodaparedecelular; PolissacridosCapsularesTipoespecficos; ProtenasdeSuperfcie,ProtenaC.

PatogenicidadeeImunidade
Os anticorpos desenvolvidos contra os antignios capsulares dos estreptococos do grupo B so protectores, o que explica uma maior incidncia nos recmnascidos, que possuembaixosnveisdeanticorpos.Acolonizaogenitalcomestreptococosestassociada com o risco aumentado de partos prematuros. Sabese que para combater este microrganismosfundamentalopapeldosistemadecompletamento,ecomotalexisteuma maiorprobabilidadedecolonizaoemprematuroscombaixosnveisdecomplemento. Ocidosilico,existentenaregioterminaldealgunspolissacridoscapsulares,pode inibir a activao do sistema de complemento pelavia alternativa e desta maneira interferir comafagocitosedosestreptococosdogrupoB. OsestreptococosdogrupoBproduzemvriasenzimas: DNases; Hialuronidase; Neuraminidase; Proteases; Hipurase; Hemolisinas;

Epidemiologia
OsestreptococosdogrupoBcolonizamaorofaringe,otractogastrointestinalinferior eotractogenitourinrio. Cerca de 60% dos recmnascidos provenientes de mes colonizadas tornamse colonizados nascena, este risco aumenta caso a me esteja intensamente colonizada a quandodonascimento,nopartoprematuro,narupturaprolongadadasmembranase febre intraparto. A colonizao com o desenvolvimento subsequente de doena no neonatal pode ocorrer no tero, por ocasio do nascimento ou nos primeiros meses de vida. Consoante o tempoemquesurgeadoenaelaclassificase: DoenadeIncioPrecoce(<7dias); DoenadeIncioTardio(>1semanae<3meses). Pgina63de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Atransmissoparaorecmnascidomaisprovvelnosseguintescasos: Rupturaprematuradasmembranas; Partoprolongado; Prematuridade; Meinfectada. As infeces urinrias, amnionite, endometrite e infeces de ferimentos so mais comuns em mulheres grvidas. As infeces em homens e mulheres no grvidas so principalmente infeces da pele e dos tecidos moles, possvel bacterimia, urossepsia e pneumonia. Paciente com diabetes mellitus, cancro ou alcolicos possuem um maior risco de contrairinfecesporestreptococosdogrupoBnaidadeadulta.

SndromesClnicas
Comojvimosanteriormentetantopodemocorrerdoenasemidadeneonatal,como no adulto, das quais destacamos algumas mais comuns e com um maior risco para o hospedeiro. Doenas NeoNatal de Incio Precoce, os sintomas manifestamse na primeira semana de vida e so caracterizados por uma bacterimia, pneumonia ou meningite, sendo maiscomumapneumonia; Doena NeoNatal de Incio Tardio, a doena adquirida atravs de uma fonte exgena.Amanifestaopredominanteabacterimiacommeningite; Infeces em Mulheres Grvidas, as infeces so ao nvel do tracto urinrio ou aparelho genital, frequentes durante e imediatamente aps a gravidez, como o caso da endometrite. As complicaes como a bacterimia, endocardite, meningite ou osteaomielite soraras; InfecesemHomenseemMulheresNoGrvidas,asmanifestaesmaiscomuns so bacterimia, pneumonia, infeces dos ossos e das articulaes, da pele e dos tecidos moles.

DiagnsticoLaboratorial
DetecodeAntignio Adetecodirectacomanticorpospreparadoscontraopolissacridogrupoespecfico deutilidadeparaarpidadetecodadoenacausadapelosestreptococosdogrupoBem neonatais.Noentantoactualmenteonicomtodoconfivelparadeterminarseumamulher grvidaestcolonizadacomestreptococosdogrupoBacultura. Cultura Os estreptococos do grupo B crescem rapidamente em meio nutricionalmente enriquecido,produzindograndescolniasdepoisde24horasdeincubao.Ahemlisepode estarausenteouserdificilmenteidentificada.Vistoquenomaterialparaanliseestomuitas vezes presentes outros microrganismos nas culturas, e como tal para um diagnstico de estreptococosdogrupoBemmulheresgrvidasdevemserutilizadoummeioselectivo,com adiodeantibiticos.


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Identificao AidentificaopreliminarporserfeitapelotestedeCAMPpositivooupelahidrlise dohipurato.Aidentificaodefinitivaconseguidapelademonstraodopolissacridogrupo especficoouporsondasmoleculares.

Teraputica,PrevenoeControlo
Os estreptococos do grupo B so geralmente susceptveis penicilina G, visto que a concentraomnimainibitriarelativamenteelevadautilizadaaassociaodepenicilina comumaminoglicosdeo.NocasodepacientesalrgicospenicilinautilizadoaGentamicina, tendosidojdescritaaresistnciaeritromicinaetetraciclina. Nosentidodeevitaradoenaneonatalrecomendase atodasasmulheresgrvidas que sejam examinadas para deteco quanto possvel colonizao por estreptococos do grupo B entre a 35 e 37 semana. Existem factores de risco como o caso de uma temperaturaintrapartodepelomenos38C,rupturaprematuradasmembranaspelomenos 18horasantesdopartoeculturavaginalourectalpositivaparaomicrorganismoentrea35e 37semanas.NestescasosrecomendaseaadministraodepenicilinaGpelomenos4horas antesdoparto. Nocasodasinfecesurinrias,frequentementecausadasporestabactria,utilizase AmpicilinaouNitrofurantona,ambaseficazesnestasituao.

Streptococcuspneumoniae
O S. pneumoniae foi isolado independentemente porPasteureSteinberghmaisdecemanosatrs.Desde essa poca tm sido feita inmeros estudoo que levoua uma melhor compreenso quanto gentica molecular destes microrganismos e da sua resistncia aos antibiticos, no entanto as doenas que dele advm representamaindaumadasmaiorescausademorbilidade e morte. Uma das caractersticas mais importantes deste microrganismo o facto de ser o nico Streptococcus susceptvelOptoquina. Fig. 28 Streptococcus pneumoniae
(ColoraodeGram)

FisiologiaeEstrutura

O pneumococo um coco grampositivo encapsulado. As clulas podem ter uma forma ovalou de lana e esto geralmente aos pares ou em cadeias curtas. As clulas mais velhasdescoramrapidamente,ficandocomaaparnciadegramnegativas. Todas as colnias sofrem autlise com o envelhecimento, o que caracterizado por umadestruiodapartecentraldacolnia,deixandoumaspectoemcovinha. Ascolniassohemolticasquandocultivadasemgelosedesangue,maspodemser hemolticassecultivadasanaerbiamente.Aaparnciahemolticaresultadaproduode pneumolisina,umaenzimaquedegradaahemoglobinaeproduzumprodutoverde.desta caracterstica que resulta a tpica colorao das colnias de S. pneumoniae em gelose de sangue.

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Omicrorganismoapresentanecessidades nutricionaisfastidiosase apenascresce em meios suplementados com produtos sanguneos. Tal como os outros estreptococos carecem decatalase. Um outro importante componente o cido teicico que est presente na parede celular,eaindaacolina,queexclusivadoS.pneumoniaeedesempenhaumpapelregulador nahidrlisedesseinvlucrocelular. A colina necessria para a actividade da autolisina pneumoccica, a amidase, duranteadivisocelular. Existem duas formas de cido teicico na parede celular do pneumoco, uma forma exposta sobre a superfcie e outra semelhante, ligada covalentemente aos lpidos da membrana plasmtica. O cido teicico exposto est ligado camada de peptidoglicano e estendeseatravsdacpsula,estaestruturaespcieespecficadenominasepolissacridoC. Este precipita uma fraco da globulina srica (Protena C Reactiva [CRP]) na presena de clcio.ACRPestpresenteembaixasconcentraesempacientessaudveis,maselevadaem pacientescominfecesagudas.Ocidolipoteicicodamembranacitoplasmticabacteriana denominadoantignioF,pelofactodepoderreagirdemaneiracruzadacomosantignios superficiaisForssman,nasclulasdemamferos.

PatogeniaeImunidade

As manifestaes da doena so causadas principalmente pela respostas do hospedeiroinfecodoquepelaproduodefactorestxicosespecficosdomicrorganismo. Quandoestemicrorganismosdedisseminaparatecidosnormalmenteestreis,estimulauma respostainflamatrialocalizadaeescapadadestruiopelasclulasfagocticas.

ColonizaoeMigrao O S. pneumoniae coloniza a orofaringe, e em situaes especficas capaz de se disseminar para os pulmes, os seios perinasais e o ouvido mdio; pode ainda ser transportado pela corrente sangunea at ao crebro. Este microrganismo fixase s clulas epiteliais por intermdio de uma protenas adesiva de superfcie,tendo aindauma protease para a IgA secretora e a pneumolisina, que contribuem para uma maior capacidade de colonizaoemigrao.

DestruioTecidual O cido teicico e os fragmentos de peptidoglicano activam a via alternativa do complemento, produzindo Ca5, que media o processo inflamatrio. Esta actividade aumentadapelaamidasebacteriana,quelevaaumalibertaodoscomponentescelulares.A pneumolisina activa a via clssica do complemento, resultando na produo de C3a e C5a. Estas protenas do complemento conduzem produo de citocinas, resultando numa migraodeclulasinflamatriasparaolocal.AacodoS.pneumoniaelevaproduode perxido de hidrognio o que leva a uma leso dos tecidos por intermdio de oxignio reactivo. A fosforiscolina presente na parede celular pode ligarse a receptores do factor de activao plaquetria e dessa forma penetrar nas clulas, onde ficam protegidas da opsonizaoefagocitose.

SobrevivnciaFagocitose O S. pneumoniae sobrevive fagocitose devido sua cpsula que proporciona uma protecoumaprotecoantifagocitriaedevidoinibiodacapacidadeoxidativadaclula, mediadapelapneumolisina,necessriaparaadestruiointracelular.Apenasasestirpescom

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cpsula so capazes de induzir infeco nos seres humanos, as que so nocapsuladas so avirulentas.

Epidemiologia

Acolonizao maiscomumemcrianas(cercade50% dascrianaspossuemasua orofaringe e nasofaringe colonizadas) do que em adultos, sendo facilmente transmitida de crianasinfectadasparaadultosemcontactocomestas. A infeco surge quando os pneumococos que esto presentes na orofaringe e nasofaringe de disseminam para outros stios, como os pulmes, os seios perinasais, os ouvidos e meninges. Em todas as que foram referidas pode surgir bacterimia e o microrganismoserdisseminadoparaoutraspartesdocorpo. O S. pneumoniae causa comum de pneumonia bacteriana, meningite, otite mdia, sinusiteebacterimia. A maioria das infeces so endgenas, sendo que o seu risco aumenta no caso de infeco vrica respiratria prvia. No caso dos idosos e crianas o seu risco encontrase aumento para o desenvolver de meningite, o que no caso de doenas hematolgicas se manifestanumaumentodeumriscodespsis.

SndromesClnicas
As principais infeces causadas por S. pneumoniae resulta da colonizao de locais anatmicosanteriormenteestreisecomotaljforamreferidasanteriormente,vamosagora explicitarcadaumadelasdeformamaisaprofundada. Pneumonia, a pneumonia pneumoccica caracterizada pelo desenvolver das bactrias nos espaos alveolares. Os eritrcitos atravessam os capilares que esto congestionados e acumulamse nos alvolos, seguidamente o mesmo sucedese com os neutrfilosemacrfagosalveolares.Asprimeirasmanifestaes clnicassooinicioabrupto decalafrioscomtremoresefebreconstanteentreos39eos41C.Vistoqueestapneumonia muitas vezes derivada da aspirao de aerossis contaminados, desenvolvese regra geral noslobosinferioresepodeserporissodenominadapneumonialobar; SinusiteeOtiteMdia, oS.pneumoniae umacausacomumde infeces agudas nos seios perinasais e ouvido. Geralmente estas infeces so precedidas, geralmente, por infecesviraisdasviasareassuperiores,oqueresultanumaobstruodosseisperinasaise doouvidomdio.Aotitemdiaprincipalmenteobservadaemcrianasdepoucaidade,no entantoasinusiteabrangepacientesdetodososgruposetrios; Meningite,omicrorganismopodedisseminarseparaosistemanervosocentralaps bacterimia,tendocomopontodepartidainfecesnoouvidomdioounosseiosperinasais que aps traumatismo podem originar uma comunicao entre a nasofaringe e o espao subaracnoideu; Bacterimia,ocorreem25a30%dospacientescompneumoniapneumoccicaeem maisde80%dospacientescommeningite.Derivadodestefactopodeocorrerendocarditenos pacientescomvlvulaslesadas,mastambmnosqueestejamsaudveis.

DiagnsticoLaboratorial

Microscopia A colorao de Gram de amostras de expectorao permite um rpido diagnstico da doenapneumoccica.Omicrorganismocaracterizase por diplococos grampositivos em forma de lanceta, revestidosporumacpsulanocorada.Noentantono Fig.29Streptococcusagalactiae(Pigmento
Verde)

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casodeseremcolniasenvelhecidaspodemaparecernocoradas,evidenciandoumaspecto gramnegativo.

Cultura As amostras de expectorao deve se incubadas em meio nutritivo enriquecido e suplementadocomsangue.Comofimdeisolaromicrorganismo,temsidoutilizadoummeio selectivo cm 5 g/ml de Gentamicina, no entanto de extrema dificuldade diferenciar o pneumococosdeoutrosestreptococoshemolticospresentesnaamostra.Paraidentificaro microrganismo responsvel pela sinusite ou otite mdia deve ser realizado um aspirado do localinfectado.

Identificao O S. pneumoniae rapidamente lisado quando as autolisinas so activadas pelas presena de blis teste da solubilidade blis. Dos estreptococos hemolticos o S. pneumoniae o que solubiliza mais rpido, e pode ainda ser identificado pela sua susceptibilidadeOptoquina.

Teraputica,PrevenoeControlo

Antes dos antibiticos as infeces por S. pneumoniae eram tratadas com infuses passivasdeanticorposanticapsulares,quelevavamaumaopsonizaodasbactriaseauma fagocitosefacilitadapelosleuccitos. Comachegadadosantibiticosotratamentoanteriorfoiabandonadoe aPenicilina passouaserateraputicadeeleio,quenocasodepacientesalrgicospodesersubstituda por Cefalosporinas, Eritromicina ou o Cloranfenicol, este ltimo encontrase indicado para casos de meningite. No caso da meningite preciso ter em conta que os macroldos no atravessamaBarreiraHematoEnceflica,eporissosointeisnessasituaoclnica. Sabese que existe j uma elevada resistncia s Tetraciclinas, e um aumento das resistnciasspenicilinas,oquesedeveaumadiminuiodaafinidadesPBP.

Este aumento da resistncia s Penicilinas um caso nico, pois devese a uma evoluo progressiva, caracterizada por uma aquisio gradual de sequencias de DNA estranho,comoocasodeoutrosestreptococosdacavidadeoral,equeconduziramagenes emmosaicoquecodificamestaresistncia.EstaresistnciaresultadeumamutaonasPBPs, ouseja,numamudanadoalvo. A resistncia s Quinolonas resulta de uma mutao independente, no existindo nestecasoresistnciascruzadassQuinolonasePenicilinas.

J foi desenvolvida uma vacina anticapsular, que neste momento possui 23 polissacridosdiferentes,noentantoestanoeficazemindivduosquepossuamumelevado riscodecontrairumainfecoporpneumococoscomoocasode: PacientescomAsplenia5,AnemiaFalciforme,NeoplasiaImunolgicaeHIVPositivos; Pacientessubmetidosatransplanterenal; Crianasdepoucaidade; Indivduosidosos.

Actualmente j existe uma Vacina Conjugada 7 Valente, onde os polissacridos se encontramconjugadosaumaprotena,normalmenteotoxidedadifteriaoudottano,oque aumentaemmuitoaeficciadavacina. Estaserdesenvolvida,nestemomento,umavacina13valenteconjugada(vacina11 V+Sertipos19Ae6A)equeseadmitequepodersermaisbenfica,nofuturo.
5

Aspleniarefereseausnciadafunonormaldobaoeestassociadacomriscosdeinfecograves.

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Enterococcus
Os enterococos possuem na sua parede celular o antignio D, presente nos estreptococos,eporissoforamclassificadosnopassadocomoestreptococosdogrupoD. As espcies que so com maior facilidade isoladas e clinicamente importantes so EnterococcusfaecaliseEnterococcusfaecium.

FisiologiaeEstrutura
Os enterococos so cocos grampositivos agrupados aos pares e em cadeias curtas, sendofacilmenteconfundidocomStreptococcuspneumoniae. Os cocos so anaerbios facultativos e crescem numa temperaturaptima de 35C, embora possam crescer entre os 10 e os 45C. Crescem rapidamente no meio gelose de sangue,apresentandocolniasgrandesbrancasaps24horasdeincubao. Ascolniassogeralmentehemolticas,mastambmpodemapresentarpadresde ouhemlise. Os enterococoscrescemnapresenade6,5%deNaCl,so tolerantesa40%desais biliaresepodemhidrolisaresculina.

PatogeniaeImunidade
Osenterococossomicrorganismoscomensaiscomumlimitadopotencialdeproduzir doena. Estas bactrias no possuem uma toxina potente, no entanto esto presentes protenashidrolticas. Apesar desta falta de factores de virulncia, os enterococos tm a capacidade de provocargravesdoenas.Estefactoadvmdosfactoresadesivosdeorigemproteicaeglicdica quelhespermitemaderirsclulasquerecobremointestinoeavaginahumanas,tmaindaa capacidadedeproduzirbacteriocinasproteicasqueinibemasbactriascompetitivas. Por fim importante salientar que os enterococos possuem resistncia aos antibiticosmaisutilizadosouadquiriramgenesderesistncia. FactoresdeVirulnciadosEnterococos FactordeVirulncia EfeitosBiolgicos FactoresdeColonizao SubstnciasdeAgregao Emersa na membrana citoplasmtica permite a troca de plasmdeosealigaosclulasepiteliais AdesinasGlicdicas MedeiamaligaosclulasdoHospedeiro FactoresSecretados Citolisina Bacteriocina proteica que inibe o crescimento de bactrias grampositivas,facilitandoacolonizao,causalesotecidual Feromona Quimioatraente para neutrfilos que podem regular a reacoinflamatria Gelatinase Hidrolisagelatina,colagnio,hemoglobinaeoutrospptidos ResistnciaAntibitica ResistemaAminoglicosdeos,lactmicoseVancomicina Pgina69de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Epidemiologia
So bactrias entricas, sendo normalmente isoladas em fezes humanase de outros animais. Existem grandes quantidades de E. faecalis no intestino grosso e tracto genito urinrio,sendooE.faeciumencontradonosmesmoslocais,masemmenoresquantidades. A maior parte das infeces so endgenas, sendo que apenas nas infeces nosocomiaisatransmissohomemhomemcomum.Sabesequeestesmicrorganismostm umagrandecapacidadedesobrevivernomeioambienteequeosindivduosquefazemuma teraputicacomantibiticosdelargoespectropossuemumriscoaumentadodecontrairuma infecoporEnterococcus. Outrasespciespodemserencontradasnapeleetractorespiratrios.

SndromeClnica

Asinfecesporenterococossoparticularmentecomunsempacientescomcateteres urinriosouintravasculares,bemcomoemdoenteshospitalizadosporlongosperodoseque receberamantibiticosdelargoespectro. No caso de bacterimia por enterococos pode levar a uma endocardite, a abcessos intraabdominais, infeces de ferimentos, no entanto muitas destas infeces so polimicrobianas,eporissonoestestudadaaimportncianoenterococosnasuagnese.

Enterococcus
FisiologiaeEstrutura CocosGramPositivos(DiplococosouCadeiasCurtas); AnaerbioFacultativo; Parede Celular contendo Antignio GrupoEspecfico (Grupo D); FactoresdeVirulncia Factores de Colonizao (Substncias de Agregao e Adesinas); Factoressecretados(Citolisina,Feromona,Gelatinase) Epidemiologia Coloniza o Tracto GastroInstestinal de Animais e Seres Humanos; Sobreviveemsuperfciesambientaisporlongosperodos; Asinfecesderivamgeralmentedafloracomensal; TransmissoDirectaPessoaPessoapossvel; Pacientes com maior risco: Indivduos Hospitalizados e tratadoscomAntibiticosdelargoespectro; Doenas InfecesdoTractoUrinrio; InfecesdeFerimentos; Bacterimia Endocardite Diagnstico Crescimentorpidoemmeioscomunsnoselectivos; Diferenciao por testes simples (catalasenegativos, Blis resistentes,PYRpositivoseOptoquinaresistentes); Tratamento, Preveno Infeces Graves requerem combinao de Aminoglicosdeos eControle com antibiticos activos contra a parede celular (Penicilina, AmpicilinaeVancomicina); Linezolide,Quinupristin/DalfopristineFluroquinolonas; necessrioumarestriocuidadosadousodosantibiticose a implementao das prticas apropriadas de controlo da infeco;

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DiagnsticoLaboratorial

Os enterococos crescem rapidamente em meios de cultivo no selectivos como a gelose de sangue e gelose de chocolate. So facilmente diferenciados de outros microrganismosportestesbioqumicos,comoocasodeseremresistentesOptoquina,no sedissolveremnapresenadeblisehidrolisaremaPYR.

Teraputica,PrevenoeControlo
A terapia antimicrobiana complicada devido ao facto de a maior parte dos antibiticosnoserbactericidanasconcentraesclnicas.Aterapiatemsidoconstitudapela combinaodeAminoglicosdeoseoutroantibiticoqueactuenaparedecelular,demodoa obtersinergismo. Relativamentesresistnciapodemosgenericamentedefinirque: 25%soresistentesaosAminoglicosdeos; 50%soresistentesAmpicilina; 20%soresistentesVancomicina. Esta situao preocupante pois a resistncia aos antibiticos mediada por plasmdeosoque permiteasuarpidadisseminao.porissonecessrioterumaespecial ateno, e desse modo restringir a antibioticoterapia e a implementao de prticas adequadasdecontrolodasinfeces. Actualmente para as estirpes mais resistentes so utilizados antibiticos como o Linezolide,oQuinopristin/DalfopristineasFluroquinolonasselecionadas. A principal medida de preveno o correcto lavar das mos e o desinfectar adequadamenteapeleantesdequalquerinterveno.

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Bacillus
A famlia Bacillaceae constituda por microrganismos aerbios obrigatrios e anaerbiosestritos,cocosebacilos,grampositivosegramnegativos.Emcomumtmofacto detodoselesproduziremendoesporos. O Bacillus anthracis o microrganismo responsvel pelo antraz e o membro mais importantedestegnero.Estaespcieconhecidaporserumdosagentesmaistemidospara acriaodearmasbiolgicas.

Bacillusanthracis
O B. anthracis um microrganismo grande que ocorre como bacilo isolado ou em paresnasamostrasclnicas,emculturapodeapresentarseemlongascadeiaseagregados. Umacpsulaproeminentedepoplipptidoobservadaemamostrasclnicas,masno invitro.Existem3genesresponsveisporestacpsula,capA,capBecapC,sendotodoseles transportadosporplasmdeos. Os B. anthracis para serem virulentos tm que possuir um segundo plasmdeo que contenhagenescodificadoresdetrsexotoxinas: AntignioProtector; Toxina Factor de Edema, formada pela combinao do antignio protector e o factordeedema; ToxinaLetal,formadaquandooantignioprotectorsecombinacomofactorletal. Para que ocorra doena necessrio que esteja presente a toxina letal, a toxina de edemaeacpsula.

PatogeniaeImunidade
Osprincipaisfactoresresponsveispelasuavirulnciasoacpsula,atoxinaletalea toxinadeedema. Acpsulainibeafagocitosedasclulasemreplicao,aactividadedaadenilatociclase da toxina de edema responsvel pelo acumular de lquido e por fim a actividade da metaloproteasedezincodatoxinaletalestimulaosmacrfagosalibertaroTNFeaIL1,e aindaoutrascitocinasprinflamatrias.

Epidemiologia
O antraz uma doena de herbvoros, sendo os seres humanos infectados por exposioaanimaisouaprodutoscontaminados.Esteproblemacontroladoempasesemque avacinaaosanimaispraticadadeformaeficiente. Adoenapodeseradquiridaportrsvias: Contacto Directo, cerca de 95% das infeces ocorrem por esta via e resulta do contactocomesporosdoBacillusatravsdapeleexposta; Ingesto,raronossereshumanos,masaviamaiscomumnosherbvoros.Tendo omicrorganismoacapacidadedeformaresporosquepodempermanecernosoloporvrios anos,estessofacilmenteingeridospelosanimais; Pgina72de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Inalao, resulta da inalao dos esporos, sendo incomum no humano, a forma maisprovvelparaoseuusoemarmasbiolgicas.Atransmissopessoapessoanoocorre,a menosqueocorradoenabroncopulmonar,noentantoestarara.

SndromesClnicas
Vamos falar individualmente de cada forma de antraz, estando muitas vezes relacionadacomaformadeaquisiodadoena: Antraz Cutneo, comea com o desenvolimento de uma pstula indolor no local de contacto que rapidamente progride para uma lcera circundada por vesculas, e de seguida uma escara necrtica. Podem ainda desenvolverse sinais sistmicos, linfoadenopatiasdolorosaseedemamacio; Antraz GastroIntestinal, pode ocorrer a nvel do tracto intestinal superior, formandose lceras na boca ou esfago, levando a uma linfoadenopatia regional, Fig.30CarbnculoCutneo edemaesepsis.Casoocorraacolonizaodo coln inicial ou do leon terminal o paciente apresenta nuseas, vmitos e malestar, progredindorapidamenteparaumadoenasistmica.Amortalidade associadaaestaforma dedoenade100%; AntrazporInalao,podeterumlongoperodolatente,de2mesesoumais,durante o qual o paciente portador assintomtico. S macrfagos alveolares ingerem os esporos inaladosetransportamnosparaosgnglioslinfticosmediastnicos,ondeasbactriaspodem permanecer latentes.Ossintomasiniciaissofebre,dificuldade respiratria,tosse, cefaleias, vmitos,calafrios,doresabdominaisetorcicas.Afebreagravaserapidamente,comedemae aumentodemarcadodosgnglioslinfticosmediastnicos.Apstrsdiasdoaparecimentodos sintomasiniciaisquasetodososcasosprogridemparachoqueemorteconsequente.

DiagnsticoLaboratorial
Os Bacillus anthracis podem ser facilmente detectados por exame microscpico e cultura de amostras colhidas nas vesculas e pstulas cutneas. So observados grandes bacilos grampositivos sem esporos, pois estes apenas se formam em meios com poucos nutrientes. No um microrganismo fastidioso e cresce na maior parte dos meios no selectivos. Aausnciadehemlise,aconsistnciaviscosadascolniaseaaparnciamicroscpica das cadeias filamentosas dos bacilos so caractersticas que permitem distinguilo de outras espciesBacillus.

Teraputica,PrevenoeControlo
Contrariamente ao que se passa em outras espcies, o B. anthracis susceptvel Penicilina,sendoigualmentesusceptvelDoxiciclina,EritromicinaeCiprofloxacina. Entretanto os genes que codificam resistncias Penicilina e Doxiciclina foram transferidos parao B. anthracis e por isso recomendada como teraputica emprica a Ciprofloxacina. Existe j documentada a resistncia Sulfonamidas e s Cefalosporinas de largo espectro. Pgina73de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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O controlodadoenahumanarequerocontrolodadoenaanimal,oqueenvolve a vacinaodosanimaisemregiesendmicaseaincineraodosanimaismortosporantraz. Avacinaopodeaindaserutilizadaempessoasderisco,comoocasodehabitantes dezonasendmicas,pessoasquecontactemcomprodutosimportadosdestasregies,epor fim,osmilitares. FisiologiaeEstrutura

Virulncia

Epidemiologia

Doenas

Diagnstico Teraputica, PrevenoeControlo

Bacillusanthracis BacilosGramPositivos; FormamEsporos; AnaerbiosFacultativos; Crescimentonofastidiosodecolnianohemolticas; CpsulaPolipeptdica; Cpsula(PrincipalFactor); Toxinas(ToxinadeEdemaeToxinaLetal); Esporos(Podemsobreviverduranteanosnosolo); InfectaprincipalmenteHerbvoros,eacidentalmenteoHomem; Raramenteisoladoempasesdesenvolvidos,devidovacinao eficientedosanimais; Indivduos de Risco: habitantes de areas endmicas, pessoas emcontactocomprodutosanimaisemilitares; PreocupaodousodosesporosparaBioterrorismo; AntrazCutneo(MaisComum); AntrazporInalao(MaisMortal); AntrazGastroIntestinal(MaisRara,masFatal); Isolamentodomicrorganismoemamostrasclnicas(Pstulasou lceras); Ciprofloxacinaofrmacodeeleio; Penicilina, Doxiciclina, Eritromicina e Cloranfenicol podem ser utilizados; Bactrias so resistentes s Sulfonamidas e Cefalosporinas de largoespectro; Avacinaodosanimaisconstituiamelhormedidadepreveno econtrolo,tendoespecialatenodurabilidadedosesporos; Avacinahumananotoeficazcomoaanimal;

BacilluscereuseoutrasEspcies
Outras espcies que no o B. anthracis so geralmente causadores de infeces oportunistas e com uma baixa virulncia. O Bacillus cereus o mais importante, as doenas associadasaelesoasgastroenterites,infecesocularesesepsisrelacionadacomousode cateteresendovenosos.

Patogenia
A gastroenterite causada por B. cereus mediada por uma das suas duas enterotoxinas: Enterotoxina TermoEstvel ProteliseResistente, que causa a forma emtica da doena; EnterotoxinaTermoLbil,quecausadeformadiarreicadadoena. Pgina74de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Relativamentesinfecesocularesexistempelomenostrstoxinasenvolvidas; ToxinaNecrtica,umaenterotoxinatermolbil; Cereolisina,umapotentehemolisina; FosfolipaseC,umapotentelecitinase. Arpidadestruiodoolhoresultadainteracoentresestastoxinaseoutrosfactores queaindanoforamidentificados.

Epidemiologia
O B. cereus e outras espcies so ubquas e esto presentes em quase todos os ambientes. O isolamento da bactria em amostras clnicas, na ausncia de doena caracterstica,noindicainfecoesoinsignificantes.

SndromesClnicas
OBacilluscereusresponsvelporduasformasdeintoxicaoalimentar: Forma Emtica, ou doena com vmitos, que resulta geralmente da utilizao de arrozcontaminado.Duranteocozimentoinicialdoarrozsomortososbacilos,masosesporos termoresistentessobrevivem.Seoarrozcozidonoforrefrigeradoosesporosgerminameos bacilospodemdisseminarse,sendoaenterotoxinatermoestvellibertadaenodestruida mesmo que o arroz volte a ser aquecido e os bacilos destruidos. Aps um perodo de incubaode1a6horasdesenvolveseadoena,quetemumaduraoinferiora24horas.Os sintomasconsistememvmitos,nuseaseclicasabdominais; Forma Diarreica, ou doena com diarreia, resulta da ingesto de carnes, verduras, legumesoumolhoscontaminados.Existeummaiorperododeincubao,duranteoqualos microrganismos se multiplicam no tracto intestinal do paciente, produzindo a enterotoxina termolbil. Os sintomas so diarreia, nuseas e clicas abdominais. Esta forma de doena dura1diaoumais. Asinfecesocularessurgemapstraumapenetrandodoolho,podedesenvolverse umapanoftalmite por Bacillus, que umadoenacomumaprogressorpidae que quase sempreterminacomaperdacompletadapercepodaluzdentrode48hapsaleso.

DiagnsticoLaboratorial
TalcomooBacillusanthracis,osoutrosBacilluspodemserrapidamentecultivadosem laboratrio, sendo que para confirmar a doena transmitida por alimento necessrio efectuar cultura do alimento, pois isolar o microrganismo no paciente no indicativo de patologia,poisacolonizaofecalporestecomum.

Teraputica,PrevenoeControlo
Devido evoluo curta e nocomplicada da gastroenterite por B. cereus o tratamentosintomticoomaisadequado.Outrasinfecesporestemesmoagentedevido sua evoluo rpida e alta resistncia a frmacos devem ser utilizada a Vancomicina, a Clindamicina,aCiprofloxacinaeaGentamicina. AsPenicilinaseasCefalosporinasnosoeficazes.

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A intoxicao alimentar pode ser evitada pelo rpido consumo dos alimentosaps a suacozeduraepelarefrigeraoapropriadadosalimentosnocozinhados.

Bacilluscereus
FisiologiaeEstrutura BacilosGramPositivos FormamEsporos; AnaerbiosFacultativos; Microrganismonofastidioso; EnterotoxinaTermoEstvel; EnterotoxinaTermoLbel; Esporos; EnzimasCitotxicas(CereolisinaeFosfolipaseC); UbquosnoSolo; Indivduos de Risco: Indivduos que consumam alimentos contaminados, com leses penetrantes e ainda as que recebam injecesendovenosas; FormaEmtica(Vmitos)eDiarreicadeGastroenterite; InfecesOcularesapstrauma; Outrasinfecesoportunistas; Isolamentos dos microrganismos em produtos alimentares ou espcimesnofecais; Infeces gastrointestinais so tratadas com teraputica sintomtica; Infecesoculareseoutrasinvasivasnecessitamdaremoodo corpo estranho e teraputica com Vancomicina, Clindamicina, CiprofloxacinaouGentamicina; A doena gastrointestinal prevenida pela preparao apropriadadosalimentos;

Virulncia

Epidemiologia

Doenas

Diagnstico Teraputica, PrevenoeControlo

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Neisseria
Apenas duas espcies so patognicas exclusivamente nos humanos, Neisseria gonorrhoeae e Neisseriameningitidis. No geral este gnero coloniza as mucosas da orofaringe e da nasofaringe, em casos excepcionais as mucosasanogenitais. Este gnerorepresentadopormicrorganismos gramnegativos aerbios, geralmente diplococos, imveis e que no formam endosporos. Na suamaioria so oxidasepositivas e catalasepositivas. Apenas efectuam oxidao, e no fermentao, dos carbohidratos. Apesar de apenas oxidarem os carbohidratos, produzem cido de igual forma. No Fig.31Neisseriagonorrhoeae reduzem nitratos e no formam H2S, sendo oxidase e catalasepositivas.

Neisseriagonorrhoeae
Ainfecocausadaporestaespcieconhecidahsculos,noentantoapesardeuma teraputica antibitica disponvel continua a ser uma das doenas sexualmente transmitidas maiscomuns.

FisiologiaeEstrutura
A N. gonorrhoeae um microrganismo fastidioso, necessitando de meios de cultura complexos,sendosensveldesidrataoeaoscidosgordos.Asuatemperaturaptimade crescimentoentreos35eos37C,sendoaindanecessrioumaatmosferaenriquecidacom CO2ehmidaparaoseudesenvolvimentofavorvel. Aestruturaidnticadasbactriasgramnegativas,possuindoumafinacamadade peptidoglicano entre a membrana externa e a interna. Sabese que a sua superfcie celular possuicargasnegativasdeformasemelhanteaumacpsula,efoiobservadaaexistnciade pillis que vo desde a membrana citoplasmtica, atravessando a membrana externa, at ao espaoextracelular.Estefactordevirulnciaencontraseassociadosuacapacidadedeaderir aclulasepiteliaisnociliadas. Namembranaexternaexisteainda: ProtenasPor,soporinasqueformamporosoucanaisnamembranaexterna; ProtenasOpa,constituemumafamliadeprotenasquepermitealigaoclulas epiteliais.Quandoinvitroasbactriasqueexpressoestaprotenasaparecemopacas,sendo queasquenoexpressamsotranslcidas; Protenas Rmp, o elemento mais conservado e tem como funo estimular os anticorposquebloqueiamaactividadebactericidadosorocontraaN.gonorrhoeae. Foramaindaidentificadasoutrasprotenasqueintermedeiamacaptaodeferropela ligaotransferrina6. 6 Transferrinaumaprotenaplasmticadosanguequetransportaoioferro.Transportaecarregao
ferronoplasmaenolquidoextracelularparasuprirasnecessidadesteciduais.Aligaocomoferroestvelem condiesfisiolgicas,masadissociaopodeocorreremmeiocido.capazdeseligaraoutroselementos,como cobre,zinco,cobaltoeclcio,mas,comexceodaligaoaocobre,nohsignificadofisiolgico.

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Existe ainda um outro constituinte de elevada importncia, o antignio constitudo pelolipooligossacrido(LOS),possuindotalcomooLPSumaactividadeendotoxina.

PatogeniaeImunidade
Os gonococos ligamse s clulas das mucosas, penetrando posteriormente no seu interior, multiplicamse, e passam para o espao subepitelial onde se ir desencadear a infeco.Sabesequeasclulasdesprovidasdepillisoavirulentas,poisnotmacapacidade deaderiremsclulasepiteliais. O LOS estimula a respostas inflamatria e a libertao de TNF, sendo este responsvel pela maior parte dos sintomas associados doena provocada por N. gonorrhoeae. Sabesequesodetectadosrapidamenteanticorposcontraapilina,aprotenaOpae oLOS. FactoresdeVirulnciadeNeisseriagonorrhoeae FactordeVirulncia EfeitosBiolgicos Pilina Mediaaligaosclulasnociliadaseinterferecom amortecelularinduzidaporneutrfilos ProtenaPor(I) ProtenaPorina ProtenaOpa(II) ProtenadeOpacidadeIntermedeiaforteligaos clulas ProtenaRmp(III) Protege os antignios de superfcie dos anticorpos bactericidas ProtenasdeLigaotransferrina, Intermedeiam a aquisio de ferro para o lactoferrinaehemoglobina metabolismobacteriano LOS LipoOligossacrido(Endotoxina) ProteaseIgA1 DegradaIgA1 lactamase HidrolisaoanellactmiconaPenicilina

Epidemiologia
A gonorreia apenas conhecida na espcie humana, sendo o homem o seu nico reservatrio.Aincidnciamximadestapatologiaencontraseentreos15eos24anos,sendo queasuapresenaemquase100%doscasossinaldepatologia. A sua transmisso ocorre na maior parte dos casos por contacto sexual, tendo as mulheresumriscoacrescidodecontrareminfeconumanicaexposiorelativamenteaos homens(50%vs.20%),edevidoaissoadoenamuitomaiscomumemmulheresdoqueem homens.Mascercade50%dasmulheressoassintomticas,oquejnoocorrenoshomens, eporessefactoexisteumamaiorprobabilidadedeinfecesgravesnamulher.

SndromesClnicas
Nocasodohomemainfeco,namaiorpartedoscasos,restritauretra.Iniciase com o desenvolvimento de uma secreo uretral purulenta e disria7. Cerca de 95% dos
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Disriareferesecondiodolorosacausadapeloactodeurinar.

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homensinfectadosapresentamsintomasagudas,eporissoascomplicaessoraras,masno casodeexistirempodemlevaraepididimite,prostatiteeabcessosperiuretrais. No caso da mulher o local de infeco primordial o colo do tero, visto que as bactriasinfectamasclulasepiteliaiscolunaresendocervicais,poisestaincapazdeinfectar as clulas epiteliais pavimentosas, ligeiramente queratinizadas que revestem a vagina. Visto que grande parte das mulheres inicialmente assintomtica, a infeco ascende e pode originarsalpingite,abcessostuboovricosedoenainflamatriaplvica. Casosmaisgravesdeinfecesdisseminadascomoasepticemiaeinfecesdapelee articulaes ocorrem apenas entre 1 a 3% das mulheres infectadas, e numa percentagem aindamenosnoshomens. Pode ainda surgir o Sndrome de FitzHugh Curtis8 ou a conjuntivite purulenta, esta ltima est geralmente associada a recmnascidos infectados duranteoparto.

DiagnsticoLaboratorial
Microscopia A colorao pelo mtodo de Gram muito Fig.32OftalmiaGonoccicaNeoNatal sensveleespecficanadetecodeinfecogonoccicaemhomenscomuretritepurulenta. Noentantoemhomensassintomticosoumulheres,tantoassintomticascomosintomticas, otesterelativamenteinsensvel.Noentantoavizualizaodediplococosgramnegativosno interiordeleuccitospolimorfonucleadosumresultadopositivoconfivel. Devido sua baixa sensibilidade deve ser confirmado por cultura os resultados negativosemmulheresehomensassintomticos. Cultura AN.gonorrhoeaepodeserfacilmenteisoladaemamostrasgenitais,sendonecessrio tomar as devidas precaues na colheita e processamento da amostra. Visto que inmeros outrosmicrorganismoscolonizamasregiesgenitaisasamostrasdevemcultivadastantoem meiosselectivoscomonoselectivos.importanteautilizaodeummeionoselectivo,pois nosmeiosselectivosapresenadeVancomicinainibeocrescimentodemuitasdasestirpesde gonococos. necessria uma especial ateno desidratao das amostras, pois os gonococos morremrapidamentenestascondies. Osmeiosmaisfrequentemente utilizadossooMeiode NewYork City(NCY)eode TayerMartin. Identificao preliminarmente identificada pela presena de diplococos gramnegativos oxidase positivos que crescem em gelose de chocolate ou meios selectivos para as espcies patognicas de Neisseria. O diagnstico definitivo conseguido pela deteco de cido produzidoapartirdeglicose,enodeoutrosacares,poroxidao.
Sndrome de FitzHughCurtis ou PeriHepatite a afeco caracterizada por processo inflamatrio intraabdominal adjacente ao fgado, secundrio asceno pela cavidade abdominal, atravs do trato genital (vagina, tero e trompas), da bactria Neisseria gonorreae, diplococo Gram negativo intracelular, tambm causadora de cervicite (inflamao do colo do tero) e doena inflamatriaplvica(DIP)nasmulheres,edeuretritegonoccica,principalmentenoshomens.
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SondasGenticas ActualmentejexistemsondasespecficasdecidosnucleicosdeN.gonorrhoeaepara asuadetecodirectaemamostrasclnicas.Estestestessosensveis,especficoserpidos. Serologia Jforamdesenvolvidostestesserolgicosquepodemdetectarantigniosgonoccicos e anticorpos dirigidos contra o microrganismo. Estes testes no so to sensveis nem especficoscomoosanterioreseporissoasuautilizaonorecomendada.

Neisseriagonorrhoeae
FisiologiaeEstrutura DiplococosGramNegativo; Microrganismo Fastidioso (35 a 37C em atmosfera Hmida e enriquecidacomCO2); Oxidasepositivo; Catalasepositivo; ProduodecidoatravsdeOxidaodaGlicose; Mltiplos Antignios (Pilina, Proteinas Opa, Por, Rmp, LOS, lactamidases,ProteasedeImunoglobulinas) Pilina ProtenaPor(I),Opa(II)eRmp(III); Protenasdeligaotransferrina,lactoferrinaehemoglobina; LOS ProteaseIgA; lactmidase; OHomemonicohospedeironatural; PortadoresAssintomticossooprincipalreservatrio; Transmissoporcontactosexual; Risco aumentado em pacientes com deficincia nos ltimos componentesdosistemadecomplemento; Uretrite; Cervicite; Salpingite; DoenaInflamatriaPlvica; Proctite; Outras(Bacterimia,Artrite,FaringiteeConjuntivite); AcoloraodeGramdeamostrasuretraisconfivelapenasem homenssintomticos; A cultura sensvel e especfica, tendo sido susbttuida por sondasmoleculares; Ceftriaxona, Cefixina, Ciprofloxacina ou Ofloxacina para casos semcomplicaes; AresistnciadocumentadaporissodeveserrealizadoTSA; Penicilinadeveserevitada,devidoresistncia; NainfecooculardeveserusadaCeftriaxona; A preveno consiste na educao do paciente, uso de preservativoouespermicidascomnonoxinol9; Noexistemvacinaseficazes;

Virulncia

Epidemiologia

Doenas

Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

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Teraputica,PrevenoeControlo
APenicilinajnopodeseroantibiticodeeleioparaagonorreiadevidoa: AconcentraodePenicilinanecessriaparainibirocrescimentodomicrorganismo temvindoaaumentar; A resistncia Penicilina mediada pela hidrlise enzimtica do anel lactmico encontrasedisseminadapelomundo; J foram isoladas estirpes que so resistentes Penicilinas e no produzem lactamidases e ainda so resistentes s Tetraciclinas, Eritromicina e aos Aminoglicosdeos. Este ltimo mecanismos deriva de uma alterao da superfcie celular que impedem a penetraodoantibitico. ActualmentejexistemdocumentadasresistnciassFluroquinolonas. Perante estes factos aconselhado a administrao de Ceftriaxona, Cefixina, CiprofloxacinaouOfloxacinaparacasosnocomplicados,napresenadecomplicaesdeve serassociadoaotratamentoanteriorDoxiciclinaouAzitromicina. Caso o paciente no responda a este tratamento deve ser efectuado um teste de susceptibilidadeaosantibiticos(TSA). Aquimioprofilaxiaineficaz,exceptonaprotecodasinfecesocularesnosrecm nascidos. A utilizao profiltica da Penicilina para evitar a doena genital ineficaz e pode conduziraestirpesresistentes.

Neisseriameningitidis
Estediplococogramnegativoscomcpsulacolonizaanasofaringedegrandeparteda populao saudvel. a segunda maior causa de meningite em adultos, sendo uma doena que facilmente causa o pnico na comunidade devido sua elevada taxa de mortalidade e rpidaprogressoedisseminao.

FisiologiaeEstrutura
Os meningococos formam colnias transparentes e no pigmentadas em gelose de chocolate,eoseucrescimentofavorvelnumambientecomatmosferahmidaecomCO2a 5%. So oxidasepositivos e so distinguidos dos N. gonorrhoeae pela sua capacidade de produzircidoapartirdaoxidaodeglicoseemaltose,masnodesacaroseoulactose. Existem diversos sertipos, cerca de 13, sendo que os A, B, C, X, Y e W135 esto associadosaoscasosmaiscomunsdemeningite.

PatogeniaeImunidade
OprognsticodeumindivduoexpostoaN.meningitidisdependedequatrofactores: Acapacidadedasbactriascolonizaremanasofaringe,devidopresenadepillis; Seosanticorposgrupoespecficosesorotipoespecficosestopresentes; Seocorredisseminaosistmicanaausnciadefagocitosemediadaporanticorpos, estaprotecoconseguidapelapresenadacpsula; Seosefeitostxicossoaparentes,geralmenteassociadosLOS.

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A imunidade pode ser mediada pela respostas humoral, no entanto os linfcitos reactivosparaoantigniodomicrorganismoencontramsediminudosduranteainfeco. Talcomoocorrenos N.gonorrhoeaeosmeningococossointernalizadosnasclulas epiteliais, multiplicamse, e migram para os espaos subepiteliais onde desenvolvem a infeco.

Neisseriameningitidis
FisiologiaeEstrutura DiplococosGramNegativo; MicrorganismoFastidioso(35a37CematmosferaHmida); Oxidasepositivo; Catalasepositivo; ProduodecidoatravsdeOxidaodaGlicoseeMaltose; MltiplosAntignios(PolissacridosCapsulares,PilliseLOS); Cpsula(ProtegedaFagocitose) ReceptoresEspecficosdosPillisMeningoccicos; Sobrevivemorteintracelular; Endotoxina OHomemonicohospedeironatural; Transmissopessoapessoaporaerossis; Risco aumentado em crianas com menos de 5 anos, pessoas institucionalizadas e com deficincias nos ltimos elementos do complemento; MeningiteeMeningococcemia:SorogruposBeC; Pneumonia:SorogruposYeW135; PasesemDesenvolvimento:SorogrupoA; Maiscomumnosmesessecosefrios; Meningite; Meningoencefalite; Bacterimia; Pneumonia; Artrite; Uretrite; A colorao de Gram de do Lquido Encefalorraquidiano sensvel e especfica, o mesmo no acontece nas amostras se sangue; Microrganismos Fastidiosos, com cultura definitiva, mas com morteemcondiesfriasededesidratao; TestedeDetecodeAntignionosensveisnemespecficos; Crianas nos primeiros 6 meses no apresentam imunidade passiva; Teraputica com Penicilina, Cloranfenicol, Ceftriaxona e Cefotaxima; Quimioprofilaxia com Rifampicina ou Sulfadiazina (para as estirpessensveis); Avacinaoumsuplementoquimioprofilaxia,massomente utilizadanossorogruposA,C,YeW135. As vacinas polissacridas conjugadas com protenas transportadoras oferecem proteco mais e eficaz, mesmo em crianascomidadeinferiora2anos;

Virulncia

Epidemiologia

Doenas

Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

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Epidemiologia
Cerca de 90% dos casos de doena meningoccica em pases desenvolvidos esto presentesossertiposB,CouY,sendoqueosorotipoAestassociadodoenaempasesem desenvolvimento. AN.meningitidistransmitidaporaerossisrespiratriosentrepessoasquemantm umcontactomuitoprximo.Sabesequeossereshumanossoosnicosportadoresnaturais deN.meningitidis. O estado de portador tipicamente transitrio, e a eliminao do microrganismo ocorre aps produo de anticorpos especficos. A doena endmica comum em crianas commenosde5anos.

SndromesClnicas
Existem diversas patologias associadas a este microrganismo, que so comuns tanto emadultoscomoemcrianas,noentantosalientasea: Meningite,estadoenainiciasegeralmentecomumadordecabeaabrupta,sinais menngeos e febre. Os sinais menngeos incluem: rigidez de nuca, sinais de Kernig9 e Brudsinsky10.

Meningococcemia
A septicemia ou meningococcemia com ou sem meningite um doena com um elevadondicedemortalidadeelevado.Asmanifestaesclnicasconsistememtrombosedos pequenos vasos e comprometimento de vrios rgos. Pode ocorrer a coagulao intravasculardisseminadacomchoqueeaindadestruiobilateraldasglndulassuprarenais SndromedeWaterhouseFriderichsen11. Arespostaaantibiticoscomestequadroclnicogeralmenteexcelente,eseaplicada nomomentoadequadodiminuidrasticamenteamortalidadeassociada. SabesequeN.meningitidispodeaindacausarpneumonia,artriteeuretrite.

DiagnsticoLaboratorial
Osangueeolquidocefalorraquidianosoamostrasclnicasmaisteisparadeteco domeningococos,edevemserrecolhidasantesdoinciodateraputicaantimicrobiana. fcil detectar e promover o crescimento deste microrganismo isolado a partir do lquidocefalorraquidianoempacientesnotratadosdevidoabundnciademicrorganismos nomaterial. 9 Sinal de Kernig o paciente deve estar em decbito dorsal e fazer a flexo do quadril com extensodejoelho,ocorrendodorumsinaldeirritaomeningea.
Sinal de Brudzinski consiste na aduo e flexo dos membros inferiores desencadeados apsarealizaodotestedeKernig. 11 SndromedeWaterhouseFriderichsencondiocaracterizadaporincioabruptode:febre, petquias,artralgia,fraqueza,emialgia,seguidospornecrosehemorrgicaagudadasglndulassupra renaisedisfunocardiovascularsevera
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Aspecto Leuccitos/mm3 Predomnio Glicose

Normal Lmpido 05 4060mg/dl (60%daGlicmia) 0,150,45g/L Negativa

Bactrias Turvo 100010000 Neutrfilos

Vrus Lmpido 501000 Linfcitos Normal

Fungos Turvo 1001000 Linfcitos

Protenas Microscopia Bactrias Negativo Fungos Sendobastanteabundantenomaterialsofacilmenteidentificadosdiplococosgram negativosnointeriordeleuccitospolimorfonuclearespelomtododeGram. J foi desenvolvida uma vacina polivalente eficaz contra os sertipos A,C, Y e W135 quepodeseradministradaacrianascommaisde2anos.

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Enterobacteriaceae
A famlia Enterobacteriaceae constitui a maior e mais heterognea de bacilos gram negativosdeimportnciamdica. Apesardeserconstitudapormuitasespciessabesequemenosde20espciesso responsveispormaisde95%dasinfeces. As Enterobacteriaceae so microrganismos ubquos e fazem parte dafloranormalintestinaldamaioriados animais,incluindoohomem. Alguns microrganismos como a Salmonella typhi, Shiegella spp. e Yersiniapestisestosempre associados a doena, enquanto outros como a Escherichiacoli,Klebsiellapneumoniaee Proteus mirabilis so membros da flora comensal e podem causar infeces oportunistas. Geralmente estes ltimos Fig.33DistribuioRelativadasEspciesdeEnterobacteriaceae apenas so capazes de causar doena ao adquirirem os genes dos factores de virulncia a partirdeplasmdeos,bacterifagosouilhotasdepatogenicidade.

FisiologiaeEstrutura
Os membros desta famlia so bacilos gramnegativos de tamanho moderado, so imveis ou mveis com flagelos peritrquios e no formam esporos. Todos crescem em condiesanaerbiaseaerbias,soporissoanaerbiosfacultativos,emdiversosmeiosno selectivoseselectivos. AsEnterobacteriaceaepossuemexignciasnutricionaissimples,fermentamaglicose, reduzemosnitratos,socatalasespositivaseoxidasenegativas. As diferentes culturas em meios distintos so utilizados para distinguir os vrios membros da famlia Enterobacteriaceae, como o caso de estirpes que fermentam lactose (EscherichiaeKlebsiella)eoutrasquenofermentamouofazemmuitolentamente.Podeser ainda analisada a resistncia aos sais biliares, que permitem distinguir microrganismos patognicos entricos de outros comensais que so inibidos por esses sais. ainda possvel distinguir atravs da cpsula, sendo que umas apresentam cpsulas proeminentes e outras cpsulasfrouxas. O LPS termoestvel e o principal antignio. Este constitudo por trs componentes: o polissacrido O somtico, um polissacrido central comum a todas as Enterobacteriaceae e o lpido A. A sua classificao baseiase nos trs grupos principais de antignios: PolissacridosOSomticos; AntigniosKCapsulares; ProtenasHFlagelares. Pgina85de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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PatogeniaeImunidade
Foramidentificadosdiversosfactoresdevirulncianestafamlia,sendoalgunscomuns atodasasespcieseestirpeseoutrosespecficosdealgumas: Endotoxina, um factor de virulncia compartilhado por todas as bactrias gram negativas aerbias e algumas anaerbias. Muitas das manifestaes sistmicas so iniciadas pelaendotoxina: ActivaodoComplemento; LibertaodeCitocinas; Leucocitose; Trombocitopenia; CoagulaoIntravascularDisseminada; Febre; DiminuiodaCirculaoPerifrica; Choque; Morte. Cpsula,encontramseprotegidas por esta da fagocitose, devido aos seus antignios hidroflicos que repelem a superfcie celular hidrofbica dos fagocticos. No entanto este papel protector diminui quando o organismo desenvolveanticorposanticapsulares; Variao da Fase Antignica, a expresso dos antignios capsulares K e flagelares H encontrase sob o controlo gentico da bactria. Cada um destes antignios pode ser alternadamente expresso ou no, deste modo encontram seprotegidasdamortecelularmediadapor anticorpos; Sistema de Secreo Tipo III, vrias bactrias apresenta um sistema Fig. 34 Estrutura da Parede Celular das efector comum para transferir os seus Enterobacteriaceae genesdevirulnciaparaasclulaseucariota.Este sistemadenominase sistemade secreo tipo III e consiste em aproximadamente 20 protenas que facilitam a secreo do factor de virulncia da bactria no interior das clulas hospedeiras. Na ausncia deste sistema as bactriasperdemasuavirulncia; Captao dos Factores de Crescimento, o ferro um importante factor de crescimentoparaasbactrias,masesteencontraseligadoaprotenashmicasouprotenas de transporte do ferro. Deste modo as bactrias produzem compostos competitivos que captam o ferro, ou provocam a lise das clulas do hospedeiro, por meio de hemolisinas, de modoaqueoferrosejalibertado; ResistnciaAntimicrobiana,osmicrorganismostmacompanhadoosurgirdenovos antibiticos, desenvolvendo novas resistncias. A resistncia pode ser codificada em plasmdeostransferidosentregneros,espciesoufamlias. Pgina86de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Escherichiacoli
OgneroEscherichiaconsisteemcincoespcies,dasquais aEscherichiacoliamaiscomumeclinicamenteimportante.Este microrganismo est geralmente associado sepsis, infeces urinrias,meningiteegastroenterite. A classificao dos microrganismos feita com base nos vriosantigniosO,HeK. Este microrganismo bacilo gramnegativo classificado comoumfermentadordalactose,anaerbiofacultativo,oxidase negativo, sendo encontrado como parte da flora microbiana Fig. 35 Escherichia coli (ColoraodeGram) indgenahumana.

PatogeniaeImunidade
AE.colipossuiinmerosfactoresdevirulncia,estandoalgunspresentesemtodosos membrosdafamliaEnterobacteriaceaeeoutrosespecficosdestegnero: Adesinas, este factor permitelhe colonizar o tracto urinrio sem ser expulsa pelo fluxo urinrio, ou no caso do tracto intestinal pela motilidade. Estas adesinas incluem antignios relacionados com o factor de colonizao, fmbrias agregativas de aderncia, pilli formadoresdefeixes,intiminas,pilliP,protenaIpaefmbriasDr; Exotoxinas,aE.coliproduzinmerasexotoxinas,comoocasode: ToxinaShiga(Stx1eStx2) ToxinasTermoEstveis(StaeSTb) ToxinasTermoLbeis(LTIeLTII) Hemolisinas(HlyA)

Epidemiologia
Um grande nmero de E. coli est presente no tracto gastrointestinal, sendo considerada parte da flora comensal, podendo no entanto ser uma causa comum de spsis, meningiteneonatal,infecesurinriasegastroenterite. A maior parte das infeces endgena e ocorre quando o paciente tem as suas defesascomprometidas,ouseja,encontraseimunodeprimido.

SndromeClnicas
Existem diversas infeces que tm como agente a E. coli das quais se salientam a gastroenteriteeasinfecesurinrias,noentantoiremosabordaralmdestasoutras: Septicemia,habitualmentecausadaporbacilosgramnegativosqueseoriginamnas infeces do tracto urinrio ou gastrointestinal. A mortalidade associada elevada em pacientesimunodeprimidosouquandoainfecoprimriaseencontralocalizadanoabdmen ousistemanervosocentral; InfecesdasViasUrinrias,amaioriadosbacilosgramnegativosquecausamestas infecestmorigemnoclon,contaminandoauretra,ascendendoatbexigaepodendo migrarparaosrinsouprstata.Estasbactriaspossuemumaelevadavirulnciadevidosua capacidadedeproduziradesinasqueseligamsclulasquerevestemosrgoscolonizadose hemolisinaHlyAqueprovocaalisedoseritrcitoseoutrasclulas,oqueoriginaalibertaode citocinasecausaumarespostainflamatria; MeningiteNeoNatal,aE.colieosestreptococosdogrupoBcausamamaioriadas infeces no sistema nervoso central em crianas com menos de 1 ms. Cerca de 75% das Pgina87de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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estirpesdeE.colipossuemoantigniocapsularK1,estandoestaspresentescomfrequncia notractogastrointestinaldemulheresgrvidasecrianasrecmnascidas; Gastroenterite,asestirpesdeE.coliquecausamestapatologiasodivididasemseis gruposdistintos,consoanteotipodeinfecoesintomasquecausam: E. coli EnteroToxignica (ETEC), observada geralmente nos pases em desenvolvimento.necessrioumcontactoprolongadoparaadquiriradoena,ecomotal geralmenteadquiridapeloconsumodeguaealimentoscontaminadoscomfezes,sendoque no existe transmisso directa entre humanos. A ETEC produz duas classes de toxinas, as toxinas termolbeis (LTI e LTII) e as termoestveis (Sta e STb), sendo a LTI funcional e idnticatoxinadaclera,estandoassociadadoenahumana.SabesequeasubunidadeA daLTIvairegularaadenilatociclaseedessemodoaumentarosnveisdeAMPcqueconduza umaumentodaexcreodeClediminuiaabsorodeNaeCl;estimulaaindaaproduode prostaglandinas e citocinas inflamatrias que conduzem a uma diarreia aquosa. A STa, mas no a STb, est associada doena humana, ligandose guanilato ciclase e desse modo aumentadoosnveisdeGMPceconsequentementeaumentodasecreodelquidos.Sabese que tanto a Sta como a LTI se encontram presentes em plasmdeos transferveis. A diarreia causadaporestesubgrupodesenvolveseaofimde1a2diasepersistepor3a4dias,sendo acompanhada de nuseas, clicas, vmitos raros e diarreia aquosa. Neste caso no so observadasalteraeshistolgicasneminflamaodamucosaintestinal; E.coliEnteroPatognica(EPEC),soumacausacomumdediarreiainfantilempases pobres,sendomaisraraemadultosecrianasdemaioridade.Adoenacaracterizadapela ligao s clulas do intestino delgado e destruio das microvilosidades. Estas estirpes formam microcolnias na superfcie das clulas epiteliais, inicialmente fixamse por meio de pillisformadoresdefeixes(Bfp)esecretamdeseguidaasprotenaspelosistemadesecreo tipoIII.Existeumaprotena,oreceptordeintiminatranslocado,queseinserenamembranae funcionacomoreceptorparaaintiminaqueumaadesinapresentenamembranaexternada bactria.Estadiarreiaresultadamabsoropeladestruiodasmicrovilosidades; E. coli EnteroInvasivas (EIEC), so estreitamente relacionadas Shigella, sendo capazes de invadir e destruir o epitlio do clon, levando a uma doena caraterizada por diarreia aquosa. Existem diversos genes que mediam esta capacidade de invaso, como o caso dos genes pInv que se encontram num plasmdeo. Estas bactrias lisam o vacolo fagoctico e colonizam o citoplasma das clulas. Este processo de destruio epitelial pode levarulceraodoclon; E.coliEnteroHemorrgicas(EHEC),soasmaiscomunsnospasesdesenvolvidos.A gravidadedadoenaporelascausadavariadediarreiabrandaatcolitehemorrgicacom intensadorabdominalediarreiasanguinolenta,compoucaounenhumafebre.Podemocorrer complicaescomoocasodaSndromeHemolticaUrmica(HUS),quecaracterizadapor insuficinciarenalaguda,trombocitopniaeanemiahemolticamicroangioptica,eocorreem crianas com idade inferior a 10 anos. Regra geral a doena iniciase com diarreia no sanguinolentacomdorabdominalaps3ou4diasdeincubao,cercade50%dospacientes apresentamvmitos;apsdoisdiasdoinciodossintomaspodesurgirdiarreiasanguinolenta com intensa dor abdominal. Estas estirpes expressam a toxina Shiga e induzem leses nas clulas epiteliais, sendoeste factortransfervel por plasmdeo. A toxina Stx1 ligase ao RNA ribossomal28Seinterrompeasnteseproteica,destruindoasvilosidadeseconsequentem absoro. No caso da Stx2 estaest associada HUS e destri as clulas do glomrulo renal, diminuindoafiltraoglomerulareconduzindoaumainsuficinciarenalaguda.Nascrianas com sinais de possvel infeco por este microrganismos, e at confirmao do agente envolvido, no se deve administrar teraputica antibitica. Esta norma pretende evitar que hajaumaumentodonmerodecasosdeHUSedasuamortalidade,poisaadministraode antibiticospodeconduziraessasituao,seoagenteforaEHEC; E. coli EnteroAgregativa (EAEC), est associada a diarreia aquosa persistente com desidrataoempacientesdepasesdesenvolvidos.Estasbactriassocaracterizadaspelasua Pgina88de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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aglutinaoemtijolosempilhados,sendoesteprocessomediadoporfmbriasformadorasde feixes que so transportadas num plasmdio. Este subgrupo estimula a produo de muco, originandoseumbiofilmequecapturaasbactriaserevesteoepitliointestinal; E.coliDifusamenteAderente(DAEC),assuascaractersticasdeadernciaemcultura permite reconher este subgrupo. Estas estirpes estimulam o alongamento das microvilosidadescomasbactriasalojadasnamembranacelular.Adoenaresultanteuma diarreiaaquosaobservadageralmenteemcrianasde1a5anos.

Escherichiacoli
FisiologiaeEstrutura BacilosGramNegativos; AnaerbiosFacultativos; Oxidasenegativa; MembranaExterna(SusceptvelDesidratao); LPS Endotoxina; Cpsula; VariaodeFaseAntignica; CaptaodeFactoresdeCrescimento; Resistnciadestruiosrica; ResistnciaAntimicrobiana; FactoresAntigniosdeColonizao; FmbriasAgregativaseDr.; PilliP ProtenaIpa. Exotoxinas(TermoEstveis,Shiga,HemolisinaeTermoLbeis); BacilosGramNegativosaerbiosmaiscomunsnoTractoGastro Intestinal; Maioriadasinfecesendgena; EstirpesquecausamGastroenteritesogeralmenteexgenas; Bacterimia; InfecesUrinrias; Gastroenterite(ETEC,EPEC,EIEC,EHEC,EAECeDAEC); MeningiteNeoNatal; InfecesIntraAbdominais; Crescemnamaioriadosmeiosdecultura; OtratamentoorientadopelosTSA; Asinfecessocontroladaspelasboasprticasdecontrolode infecoparareduzirosriscodeinfecesnosocomiais; Manutenodealtospadresdehigieneparareduziroriscode exposioaestirpescausadorasdeGastroenterite; Cozimento adequado dos produtos derivados de carne para reduziroriscodeinfecesporEHEC;

Virulncia

Epidemiologia

Doenas

Diagnstico Teraputica, PrevenoeControlo

Salmonella
ApenasatravsdaanlisedoDNAfoipossveldistinguirduasespcies nestegnero, Salmonella enterica e Shigella bongori. No entanto devido a uma abordagem histria estes subgrupostmsidoconsideradoscomespcies. Pgina89de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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um bacilo gramnegativo, no fermenta a lactose, oxidasenegativo, anaerbio facultativo,noproduzureaseeproduzgsesulfito,comexcepodaS.typhi.

PatogeniaeImunidade
Apsaingestoepassagempeloestmagoassalmonelassocapazesdeinvadirede replicarnasclulasMlocalizadasnasplacasdePeyernaporoterminaldointestinodelgado. Existem dois tipos de sistema de secreo tipo III que mediam a invaso inicial da mucosa intestinal(SPI1)eoutrarelacionadacomadoena(SPI2). O sistema SPI1 introduz as protenas de invaso secretadas pela salmonela (Sips e Ssps) na clula M, levando a um rearranjo da actina na clula alvo e consequente pregueamentodamembrana.Apsestaacoencontrasefacilitadaainclusodasalmonela no interior da clula. Aps a replicao dos microrganismos ocorre a morte da clula hospedeira,disseminaoparaasclulasvizinhasetecidolinfoide. As espcies de Salmonella ficam protegidas dos cidos gstricos e do pH cido dos fagossomas pelo gene de resposta de tolerncia cida (ATR). Estas bactrias possuem ainda catalasesesuperxidodismutasesqueasprotegemcontraadestruiointracelular.

Epidemiologia
A Salmonella pode colonizar quase todos os animais, sendo que a disseminao animalanimal e as raes contaminadas mantm a infeco num reservatrio animal. A Salmonella typhi e Salmonellaparatyphi esto altamente adaptadas ao ser humano e no causamdoenaemnenhumoutrohospedeiro. Amaioriadasinfecesresultadaingestodealimentoscontaminados,eemcrianas, dadisseminaofecaloraldirecta.Asfontesmaiscomunssoasavesdomsticas,osovos,os lacticnioseosalimentospreparadosemsuperfciescontaminadas. As infeces por S. typhi ocorrem quando so ingeridos alimentos preparados em superfcies contaminadas ou gua contaminada, no existe um reservatrio animal. A dose infectante de S. typhi baixa o que faz com que a transmisso directa pessoapessoa seja bastantecomumeeficaz.

SndromesClnicas
ExistemquatroformasdeinfecoporSalmonella: Enterite,aformamaiscomumdesalmonelose.Ossintomassurgemaps6a48ho consumo de gua ou alimentos contaminados, com nuseas, vmitos e diarreia no sanguinolenta.aindacomumaocorrnciadefebre,clicasabdominais,mialgiasecefaleias. Ossintomaspodempersistirde2diasa1semana,sendoaresoluoespontnea; Septicemia,todasasespciesdeSalmonellapodemcausarsepticemia,sendoorisco debacterimiamuitoelevadoemcrianaseidosos,bemcomopacientesimunodeprimidos; Febre Entrica, a S. typhi produz esta forma de doena denominada febre tifide, quenocasodesercausadaporS.paratyphimaisbrandaedenominasefebreparatifide. Contrariamente ao que acontece nas outras infeces por Salmonella neste caso o microrganismoatravessaasclulasquerevestemointestinoesoingeridospelosmacrfagos. Vo ser transportadas atravs da corrente sangunea e vo multiplicarse no fgado, bao e medula ssea. Aps cerca de 14 dias da ingesto do bacilo o paciente apresenta febre, cefaleias12,mialgias13eanorexia.
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Cefaliaotermomdicoparadordecabea.

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PortadorAssintomtico,asespciesdeSalmonellaquecausamfebretifideepara tifide so mantidas por colonizao humana. Verificase o desenvolvimento de portador crnico durante mais de um ano em 1 a 5% dos pacientes, sendo na maioria dos casos a vesculabiliaroreservatrio.

Shigella

Epidemiologia
Foram descritas quatro espcies com base no antignio O, Shigella dysenteriae, Shigellaflexneri,Shigellaboydii,Shigellasonnei. Ashigelosemaioritariamenteumadoenainfantil,nascrianascomidadeinferiora 15anos.Adoenaendmicaemadultoscomumemhomossexuaisecontactosdomiciliares comcrianasinfectadas. Ashigelosetransmitidaporviaoralfecal,principalmenteporpessoascomasmos contaminadas, e menos frequentemente pela gua ou alimentos. Esta doena disseminase rapidamente em comunidades onde os padres sanitrios e o nvel de higiene pessoal so baixos.

SndromesClnicas
A shigelose caracterizada por clicas abdominais, diarreia, febre e fezes sanguinolentas. Os sinais e sintomas clnicos da doena surgem 1 a 3 dias aps a contaminao. O primeiro sinal de infeco a diarreia aquosa profusa sem evidncia histolgicadeinvasodamucosa,emediadopelaenterotoxina.Acaractersticafundamental dashigeloseconsisteemclicaabdominalbaixaetenesmo14,comabundantequantidadede pusesanguenasfezes. A infeco geralmente autolimitada, no entanto a terapia antibitica recomendadaparareduziroriscodedisseminaosecundriaaosmembrosdafamlia.

Yersinia
Este gnero constitudo por 10 espcies, sendo as mais importantes a nvel de patologiahumana: Yersinaipestis; Yersiniaenterocolitica; Yersiniapseudotuberculosis.

PatogeniaeImunidade
A Yersinia pestis um microrganismo altamente virulento que causa uma doena sistmica com alta taxa de mortalidade. A Y. enterocolitica e Y. pseudotuberculosis so

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Mialgia um termo utilizado para caracterizar dores musculares em qualquer parte do

corpo.

Tenesmoumasensaodolorosanabexigaounaregioanal,comdesejocontnuo,mas quaseintil,deurinaroudeevacuar.

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patognosbasicamenteentricosraramenteisoladosnacorrentesangunea.Todasestastrs espciespossuemplasmdeoscomfactoresdevirulncia. Uma caracterstica comum s espcies patognicas de Yersinia a capacidade de resistirdestruiofagoctica,sendoestapropriedademediadapelosistemadesecreotipo III. AY.pestispossuidoisplasmdeosadicionaisquecodificamgenesdevirulncia,ogene da fraco 1 (F1), que codifica uma cpsula proteica antifagoctica, e o gene da protease activadoradoplasminognico(Pla),quedegradaoscomponentesC3beC5adocomplemento, impedindoaopsonizaoeamigraofagocticarespectivamente.

Epidemiologia
Todas as infeces por Yersinia so zoonoses, e o ser humano um hospedeiro acidental. Existem duas infeces por Y. pestis, a peste urbana, para a qual os ratos so o reservatrio natural, e a peste silvestre, que provoca infeces em esquilos, coelhos, ratos silvestresegatosdomsticos. A peste urbana mantida na populao de ratos e disseminase entre ratose entre ratos e humanos por pulgas infectadas. A peste urbana foi eliminada da maioria das comunidadespeloeficazcontrolodosratosedeumahigienemelhor.

Fig.36CicloInfecciosodaYersinia

SndromeClnicas
AsduasmanifestaesclnicasdainfecoporYersiniapestissoaPesteBubnicaea PestePneumnica: Peste Bubnica, caracterizada por um perodo de incubao mximo de 7 dias, sendo as manifestaes iniciais febre alta e edema inflamatrio dos gnglios linfticos na regioinguinalouaxilar.Seopacientenofortratadodesenvolveserapidamenteecomuma taxademortalidadeprximados75%. Peste Pneumnica, possui um perodo de incubao menor. Os pacientes apresentamfebre,malestaresinaispulmonaresaofimdeumdia.Ospacientessoaltamente infecciosos e a transmisso pessoa a pessoa ocorre por inalao de aerossis. A taxa de mortalidadenestespacientesexcedeos90%. Grande parte das infeces por Yersinia enterocolitica consiste em enterocolite, estando associada ingesto de gua ou alimentos contaminados. Aps um perodo de Pgina92de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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incubao de 1 a 10 dias, os pacientes apresentam uma doena caracterizada por diarreia, febreedorabdominalquedurade1a2semanas.

Klebsiella
Osmembrosdestegneropossuemumacpsulaproeminentequeresponsvelpela aparnciamucidedascolniasisoladasepelavirulnciaaumentadadosmicrorganismosin vivo.OmembromaisobservadodestegneroaK.pneumoniaeagentedapneumonialobar primria. Apneumoniacausadaporespcie de Klebsiellaenvolve comfrequnciaadestruio necrtica dos espaos alveolares, a formao de cavidades e a produo de expectorao sanguinolenta.Estasbactriastambmcausaminfecesdeferimentos,dostecidosmolese infecesurinrias.

Proteus
A infeco das vias urinrias por Proteus mirabilis constituiu a doena mais comum produzidaporeste gnero.Estabactriaproduzgrandes quantidades deurease,que clivaa ureiaemCO2eamnia.EsteprocessoaumentaopHdaurinaefacilitaaformaodeclculos renais,sendoesteambientealcalinotxicoparaoepitliourinrio. ContrariamenteaoqueseverificanaE.coliapresenadepillisnaP.mirabillispodeser umfactorquecontribuiparaumafagocitosefacilitada.

DiagnsticoLaboratorial
Cultura Osmembrosdestafamliacrescemrapidamentenosmeiosdecultura.Asamostrasde material normalmente estril, como o lquido cefalorraquidiano ou tecido obtido de cirurgia podem ser incubados em meio de gelose no selectiva. Os meios selectivos como o MacConkey so utilizados para a cultura de amostras contaminadas com outros microrganismos. AutilizaodemeiosdiferenciaispermitedistinguirEnterobacteriaceaefermentadoras ou no fermentadoras de lactose, fornecendo informaes que podem ser utilizadas para auxiliaraescolhadamelhorteraputica. difcil isolar Y. enterocolitica devido ao seu crescimento lento nas temperaturas tradicionaisdeincubaoepreferetemperaturasmaisfrias,ondeoseumetabolismomais activo.

Teraputica,PrevenoeControlo
A antibioticoterapeutica para infeces com Enterobacteriaceae deve ser orientada pelosresultadosdoTSAepelaexperinciaclnica. Sabesequemesmoosmicrorganismossusceptveisquandoexpostosaconcentraes subterapeuticas dos antibiticos no ambiente hospitalar desenvolvem rapidamente resistncia. A resistncia a antibiticos mais comum em infeces hospitalares do que na comunidade. Nocasode gastroenterite aconselhadoteraputicasintomtica,poisnocasode E. coli e Salmonella a teraputica antibitica pode prolongar o transporte fecal desses microrganismoseaumentaroriscodecomplicaessecundrias. Pgina93de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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A infeco exgena por Enterobacteriaceae teoricamente mais fcil de controlar, poisasfontesjseencontrambemdefinidas,comoocasodaSalmonella. AvacinaocomY.pestismortaporformoltemsemostradoeficazempessoasdealto risco.AquimioprofilaxiacomTetraciclinajprovousertilparapessoasquemantmcontacto estreitocompacientesinfectadoscomPestePneumnica. Amelhoriadascondiesdevidaeautilizaodevacinasatenuadaslevaramauma protecoeficazdaspopulaesnasquaisaincidnciadedoenaendmicaalta.

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Vibrio
O gnero Vibrio composto por muitas espcies de bacilos curvos, cerca de 12 espcies foram implicadas em infeces humanas. Sabese que o V. cholerae, V. parahaemolyticuseV.vulnificus.

FisiologiaeEstrutura
As espcies de Vibrio podem crescer numa grande variedade de meios de cultura simples, e numa ampla gama de temperaturas. As espcies patognicas para o homem necesitamdesalnomeioparaquecresam,oquenoseverificacomoV.cholerae. O V. cholerae o agente etiolgico da clera, e tambm o membro mais bem estudado desde gnero. As estirpes V. cholerae O 1 e O139 so responsveis por causar a cleraclssica,oquepodeoriginarepidemiasepandemias.

PatogeniaeImunidade
Foram caracterizados diversos genes cromossmicos envolvidos na virulncia de V. cholarea: CtxAeCtxB,genesdasduassubunidadesdatoxinacolrica; Tcp,complexognicodospilliscoreguladoportoxinas; Acf,genedofactordecolonizaoacessria; Hap,genedahemaglutinaoprotease; Neuraminidase. A toxina colrica o mais importante, sendo idntica estrutural e funcionalmente enterotoxinatermolbildaE.coli. O V. cholarea capaz de aderir camada de clulas mucosas por meio de pillis codificadospelocomplexognicotcp e protenasquimiotticascodificadaspelosgenes acf. Sabesequeestirpessemestacapacidadedeadernciasoincapazesdeestabelecerinfeco. O gene hap responsvel pela diarreia que varia de branda a moderada observada comasestirpesvacinaisctxnegativas,oqueresultadaestimulaodaIL8edadegradaoda znulaolcudensnamucosaintestinaleconsequenteinflamaodointestinoediarreia.Sabe sequeaestirpe0139temomesmocomplexodegenesvirulentos,oqueresultanumadiarreia aquosasemelhantedaclera,sendoestaltimaprovocadapeloV.cholareaO1. A maioria das estirpes virulentas de V. parahaemolyticus poduz uma hemolisina directa termoestvel TDH. Esta enterotoxina induz a secreo de ies cloreto nas clulas epiteliaisemconsequnciadoaumentodeclciointracelular.

Epidemiologia
Todas as espcies de Vibrio so capazes de sobreviver e de se multiplicar em guas contaminadas com elevada salinidade e temperatura variando entre os 10 e os 30C. Os vibries patognicos tambm podem crescer em guas commoluscos quitinosos, o que nos levafrequenteassociaoentreasinfecesporVibrioeoconsumodemarisco. A clera disseminada por gua e alimentos contaminados, sendo a transmisso directarara,oquesedevenecessidadedeumagrandeinculonaspessoascomumaacidez Pgina95de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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gstrica normal. Em indivduos com acloridria ou hipocloridria, a dose infectante pode ser reduzidade105a103. Acleramaisfrequentementeobservadaemcomunidadescomcondiessanitria precrias. AsinfecesporV.parahaemolyticuseV.vulnificusestoassociadasaoconsumode produtos marinhos inadequadamente cozinhados ou da exposio a gua do mar contaminada. NoexisteumaassociaosazonalnasgastroenteritesporVibrio,noentantosabese queasepticemiaeinfecesdosferimentossomaiscomunsnosmesesquentes.

SndromesClnicas
Vibriocholerae AinfecocausadapeloV.choleraeO1podeirdesdeumacolonizaoassintomtica oudoenadiarreicaligeiraataumadiarreiagrave,epotencialmentefatal.Asmanifestaes surgem cerca de 2 a 3 dias aps a ingesto dos bacilos, e iniciamse abruptamente com vmitosediarreiaaquosa. Aperdadelquidospodeconduziradesidratao,acidosemetablica,hipocalemiae choquehipovolmico,comconsequentearritmiacardacaeinsuficinciarenal. No caso de doentes no tratados a taxa de mortalidade atinge os 60%, mas esta reduzidapara1%noscasosdeindivduostratadoscomreposiodelquidoseeletrlitos. O V. cholerae O139 parece causar uma sndrome to grave como a estirpe O1, no entantoasrestantesestirpescausamumagastroenteriteligeiraenoassociadaaepidemias. Vibrioparahaemolyticus Agastroenteriteassociadaaestaespciepodeirdesdeumadiarreiaautolimitadaa umadoenaligeira,mascomosmeussintomasqueaclera.Operododeincubaoentre5 e 72 horas,manifestandose como diarreia aquosa,no se observando mucoou sangue nas fezes. A recuperao ocorre na maior parte dos casos, podendo ainda existir infeces de ferimentosquandoexpostosaguadomarcontaminada. Vibriovulnificus uma espcie particularmente virulenta, sendo responsvel pela infeco de ferimentos,comumarpidaprogresso,ouporsepticemianocasodeconsumodealimentos contaminados. As infeces dos ferimentos so caracterizadas por edema inicial, eritema e dor seguidapelodesenvolverdevesculasoubolhas,eeventualmentesinaissistmicosdefebree calafrios. A mortalidade pode atingir os 50%, a menos que seja iniciada uma teraputica antimicrobianaadequada. As infeces so mais graves nos doentes com doena heptica, hematopoitica, insuficinciarenalouimunodeprimidos.

DiagnsticoLaboratorial
Microscopia As espcies de Vibrio so pequenos bacilos gramnegativos curvos, mas so muito raramenteobservadosemfezesouamostrasdelesescoradascomGram.Anicahipotesede diagnstico neste campo o observar de bacilos caractersticos moveis em microscopia de campoescuro. Pgina96de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Cultura Os Vibrio sobrevivem mal em ambientes cidos ou secos, e como tal as amostras devemserinoculadasomaisrapidamentepossveloucolocadasnummeiodetransportede CaryBlairerefrigeradas. OVibriocrescenamaiorpartedosmeios,nomeadamenteagelosedesangueeomeio de MacConkey. Existem meios especficos, como o caso do Meio de TCBS, sendo caracetrizadoporummeioalcalinoepoucosuportenutritivo.

Teraputica,PrevenoeControlo
A principal teraputica a reposio de lquidos e eletrlitos antes que a perda excessiva de lquidos conduz a um choque hipovolmico. O uso de antibiticos, apesar de secundrio, pode levar a uma reduo significativa da produo da toxina e do nmero de microrganismos.ADoxiciclinaeaTetraciclinasoosfrmacosdeeleionosadultos,sendoo CoTrimoxazolutilizadonascrianaseaFurazolidonanasgrvidas. As grastroenterites por V. parahaemolyticus so na maior parte dos casos auto limitadas,masemalgunascasospodeserrealizadaateraputicacomantibiticos,almdas obrigatriareposiodelquidoseeletrlitos. As infeces por V. vulnificus tm que ser tratadas com antibitico, sendo a Tetraciclinaofrmacomaiseficaz,maspodemaindaserutilizadososaminoglicosdeos. A melhoria dascondiessanitrias constituem amelhormedida de controlo, o que inclui o adequado tratamento dos esgotos, a purificao dos abastecimentos de gua e a aplicaodemedidasparaevitaracontaminaodosalimentos. Existe j uma vacina com microrganimos mortos para as estirpes O1, no entanto a proteco por ela conferida de curta durao, devendo ser administrada a indivduos que viagem para zonas endmicas. Pode ainda ser feita a profilaxia com Tetracilina, no entanto devido a uma dose infectante muito alta, no caso de higiene adequada esta medida no necessria.

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Bordetella
OgneroBordetellaconstitudoporbactriasdepequenasdimenses,cocobacilos gramnegativosaerbiosestritos,nofermentadores,oxidamosaminocidosesocatalase positivas.Estandotrsdelasresponsveispordoena: Bordetellapertussis; Bordetellaparapertussis; Bordetellabronchiseptica. O Bordetella pertussis o agente da tosse convulsa, sendo a espcie mais fastidiosa destegnero.ApenasaespcieBordetellabronchisepticamveldeentreastrsreferidas.

FisiologiaeEstrutura
As espcies de Bordetella so diferenciadas com base nas suas caractersticas de crescimento,reactividadebioqumicaepropriedadesantignicas. Bordetella pertussis no cresce nos meios laboratoriais comuns, requer um meio enriquecido com carbono, amido, sangue ou albumina para absorver as substncias txicas presentes no gar. O microrganismo imvel e oxida aminocidos, mas no fermenta carbohidratos. Asrestantesespciessomenosfastidiosasepodemcresceremgelosedesanguee meio de MacConkey. Ambas as espcies possuem um antignio O gneroespecfico e antigniosKtermolbeisestirpeespecficos.

PatogeniaeImunidade
A fixao do microrganismo s clulas epiteliais ciliada mediada por duas adesinas bacterianas: Hemaglutinina, ligase aos glicolpidos sulfatados sobre a membrana das clulas respiratrias ciliadas, e ainda ao CR3 presente na superfcie dos leuccitos polimorfonucleados.Asobrevivnciadabactriadentrodaclulapermitequeestaescapeaos anticorposformados; ToxinaPertussis, umatoxinaABclssicaque consiste numasubunidade txicae cincosubunidadesdeligao. ForamaindaidentificadasduasoutrasadesinasnaB.Pertussi:pilliepertactina,sendo estaltimaencontradanasuperfciedasbactrias. Bordetella pertussis produz vrias toxinas que mediam a sua aco e manifestaes sistmicaselocalizadasdadoena: Toxina Adenilato Ciclase ou Hemolisina, bifuncional, sendo activada pela calmodulinaintracelular.Estatoxinacatalisaaconversodeadenosinatrifosfatoemadesina monofosfatoccliconasclulaseucariotas; Toxina Dermonecrtica, termolbil e em baixas doses causa vasoconstrio dos vasos sanguneos perifricos, podendo conduzir a um isqumia localizada, migrao de leuccitosparaosespaosextravascularese hemorragia.Noentantoemaltasdoses possui reacesfatais; CitotoxinaTraqueal,ummonmerodepeptidoglicanodaparedecelularquepossui baixo peso molecular e tem uma afinidade especfica para as clulas epiteliais ciliadas. Em

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baixasconcentraesprovocaciliostaseeemconcentraesmaiselevadasconduzextruso dasclulasciliadas. O B. pertussis produz dois lipolissacridos diferentes, um com lpido A e outro com lpido X, no entanto ambas podem activar a via alternativa do complemento e estimulam a libertaodecitocinas.

Epidemiologia
A Bordetella pertussis causa doena em seres humanos e no apresenta nenhum outroreservatrioanimalouambientalconhecido.NocasodeBordetellaparapertussissabe sequetemcomoreservatrioohomemeocarneiro,oqueparaBordetellabronchisepticaj no se verifica, esta apenas tem como reservatrio animais, que no o homem. HistoricamenteaTosseConvulsafoiconsideradaumadoenainfantileactualmenteverificase quegrandepartedoscasossoobservadosemcrianascommenosdeumanodeidade.

Bordetellapertussis
FisiologiaeEstrutura CocobacilosGramNegativos(MuitoPequenos); NoFermentadores; AerbiosRestritos; Requermeiosespecializadoselongosperodosdeincubao; Adesinas(ToxinaPertussis,Pilli,Pertactina) Toxinas (Toxina Pertussis, Dermonecrtica, Citotoxina Traqueal) Oreservatrioohospedeirohumano; Transmissopessoapessoaporaerossis; Risco Aumentado: crianas com idade inferior a 1 ano e indivduosnovacinados; TosseConvulsa; Microscopianoummtodosensvelnemespecfico; Aculturaummeioespecficomasnosensvel; TestedAmplificaodoscidosNucleicossoosmaissensveis; AdetecodeIgGeIgAparaconfirmardiagnsticoclnico; UsodeMacrlidos,eficaznaeliminaodomicrorganismo,mas noaliviaossintomas; Eritromicinausadanaprofilaxia,maseficciadesconhecida; Vacinas com clulas inteiras eficaz, mas associada a efeitos colaterais,eporissoousodeVacinasAcelulares;

Virulncia

Epidemiologia

Doenas Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

SndromesClnicas
ABordetellapertussisoagenteresponsvelpelaTosseConvulsa.Ainfeccoiniciase quandoosaerossisinfecciosossoinaladoseasbactriassefixamsobreasclulasepiteliais ciliadas e a se multiplicam. Aps 7 a 10 dias o paciente manifesta o primeiro estdio da doena: Estdio Catarral, caracterizado por intensa rinorria15, espirros, malestar, anorexia16efebrebaixa;
Rinorria (rino = "nariz" + ria = "corrimento") ou Otorria Liqurica designao para o corrimentodemucosidadesdonariz
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EstdioParoxstico,iniciaseaps1ou2semanasecaracterizasepelaexpulsodas clulas ciliadas do tracto respiratrio, existe uma eliminao do muco condicionada e por vezesausente; Fase de Convalescena, os paroxismos diminuem de quantidade e gravidade, mas podem ocorrer complicaes secundrias. Em doentes imunodepriminos este estdio pode noseverificarepodemapresentarantestossecrnicapersistentecomousemvmito.

DiagnsticoLaboratorial
ColheitaeTransportedeAmostras A Bordetella pertussis altamente sensvel desidratao e no sobrevive sem cuidados especiais de transporte. A amostra adequada para o diagnstico consiste num aspiradonasofarngeo,nocasodeutilizarsezaragatoasdevemserdefibrassintticas,poiso algodopossuicidosgordos,quesotxicosparaabactria. Os factores que afectamo isolamento da Bordetellaincluem a rapidez de cultura da amostra e a qualidade do meio de cultura. As amostras no podem ser entregues ao laboratrio em meios de transporte habituais, pois o microrganismo no sobrevive nestes meios.Osmeiosdeculturaincubadosdevemsermantidoshmidos. Microscopia Deve ser utilizada a tcnica de imunofluorescncia directa para examinar a amostra. Devem ser tambm utilizados anticorpos contra B. parapertussis para a deteco de formas ligeirasdetosseconvulsacausadaporestaespcie.

Cultura Quando os meios inoculados chegam ao laboratrio so incubados em aerobiose a 35C,numacmarahmida. As colniasso de talmodo pequenas que apenaspodem serobservadas aps3ou mais dias de incubao. Apesar das condies excelentes de cultura apenas metade dos pacientesinfectadosapresentamculturaspositivas.Omeiomaisfrequentementeutilizadoo deBordetGengou.

AmplificaodocidoNucleico Estatcnicadediagnsticapareceseramaispromissoraeconsistenaamplificaodo cidonucleicoatravsdemtodosdePCR,sendoqueasensibilidadeestentre80a100%.

Identificao O B. pertussis identificado pelas suas caractersticas microscpicas e morfologia colonialemmeiosselectivoseasuareactividadecomantisoroespecfico.

CaractersticasDiferenciaisentreEspciesdeBordetella Caractersticas B.pertussis B.parapertussis B.bronchiseptica Oxidase + + Urease Mobilidade Crescimentoem: GelosedeSangue MeiodeMacConkey
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+ + +/

+ + + +

Anorexiacaracterizadapelasensaodiminudadeapetite

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Serologia difcilinterpretarosresultadosdetestesserolgicosdevidobaixasensibilidadedos padres de cultura e observao. No caso de se utilizarem estes testes devem ser feitos mltiplosdemodoaaumentarasensibilidadedoresultado.

Teraputica,PrevenoeControlo
Otratamentodatosseconvulsaprincipalmentedesuporte,comsupervisomdica duranteosestdiosparoxsticoedeconvalescena. AEritromicinaeficaznaerradicaodosmicrorganismosepodereduziraduraoda infectividade,masesteefeitodevalorlimitado,poisadoenanogeralmentereconhecida nopicodafasecontagiosa. Foramelaboradasvacinascomclulasinteirasinactivadas,estandodisponveisquase 50anos.Noentantoestasvacinastiveramumaaceitaolimitadadevidoaosriscosassociadas ao uso de microrganismos inactivados, e como tal foram desenvolvidas vacinas acelulares multivalentes. Visto que a Tosse Convulsa altamente contagiosa numa populao susceptvel, a Eritromicinautilizadacomoprofilaxiaemcasosseleccionados.

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Corynebacterium
Osbacilosgrampositivosaerbiossoumgrupohetergenodebactriasqueforam agrupadascombasenamorfologiacelular,naspropriedadesdecoloraoenocontedode guaninamaiscitosina. OgneroCorynebacteriumenglobaumgrandenmerodeespciesquepossuemuma parede celular constituda por arabinose, galactose, cido mesodiaminopimlico e cidos miclicos de cadeia curta. A colorao pelo mtodo de Gram revela cadeias curtas, com configuraesemVouY,ouagrupamentossemelhantesacaractereschineses. As corinebactrias so aerbias ou anaerbias facultativas, imveis e catalase positiva. A maior parte das espcies fermenta glcidos, produzindo cido lctico como subproduto. Apesar de na maior parte dos casos no serem exigentes quanto ao meio de culturaalgumasestirpesnecessitamdesuplementaocomlpidosestirpeslipoflicas. Ascorinebactriassoubquasemvegetaiseanimais,sendoquenossereshumanos colonizam a pele, as vias areas superiores, o tracto gastrointestinal e o tracto urogenital. Apesar de quase todas as espcies poderem causar infeces oportunistas, poucos esto frequentementeassociadosadoena.AmaisconhecidaaCorynebacteriumdiphteriaeque oagenteetiolgicodadifteria.

Corynebacteriumdiphtheriae

FisiologiaeEstrutura
A C. diphtheriae um bacilo pleomrfico que se cora irregularmente. Os grnulos metacromticos foram observados em bacilos corados com azuldemetileno. Aps 24h de incubaoemgelosedesanguesoobservadascolniascom1a3mm.Meiosmaisselectivos ediferenciaispodemserutilizadosparaisolaressemicrorganismodeoutros.

PatogeniaeImunidade
A C. diphtheriae um modelo clssico de virulncia bacteriana, sendo a toxicidade observada na difteria directamente atribuda a uma exotoxina produzida pelas bactrias no focodeinfeco. O gene tox codifica a exotoxina e introduzido nas estirpes de C. diphtheriae pelo bacterifago lisognico. Para que o produto do gene seja activado so necessrias duas etapas: Clivagem proetoltica da sequncia principal da protena tox durante a secreo provenientedaclulabacteriana; Clivagemdamolculadatoxinaemdoispoplipeptdicosquepermanecemunidospor umapontedissulfeto. Oreceptordatoxinaofactordecrescimentoepidrmicodeligaodaheparina,que estpresentenasuperfciedemuitasclulaseucariotas,principalmentenasclulascardacas enervosas.Estefactoexplicaossintomascardacoseneurolgicosobservadosempacientes comdifteriagrave.Apsestarfixaclulaatoxinainseridanamembranaendossomalea

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suasubunidadeAcomeaporparalisarasnteseproteicadaclulaalvo,atravsdainactivao dofactor2dealongamento(EF2). Asntesedatoxinareguladaporumelementonocromossoma,orepressordatoxina diftrica(DTxR),sendoasuaexpressoactivadanapresenadealtasconcentraesdeferro,e dessemodoinibidaaproduodatoxina.

Epidemiologia
A Difteria uma doena encontrada em todo o mundo, particularmente em reas urbanaspobresondehsuperpopulaoeonvelprotectordavacinabaixo.AC.diphtheriae mantida na populao pelo portador assintomtico, na orofaringe ou na pele de pessoas imunes.Atransmissopessoapessoafeitaporintermdiodeaerossisoucontactodirecto. Actualmenteonicoreservatrioconhecidooserhumano. Adifteria umadoenaprincipalmente peditrica,sendoaindapossvelidentificara infecocutneacausadapelomesmoagenteetoxina.

SndromesClnicas

AmanifestaoclnicadaDifteriadeterminadapelolocaldainfeco,pelacondio da imunidade do paciente e pela virulncia do microrganismo. A exposio a C. diphtheriae pode resultar em colonizao assintomtica em indivduos totalmente imunes, em doena respiratria ligeira em pacientes parcialmente imunes ou, s vezes, em doena fulminante, fatalempessoasnoimunes. Difteria Respiratria, os sintomas da difteria envolvendo o tracto respiratrio desenvolvemseapsumperododeincubaode2a6dias.Osmicrorganismosmultiplicam se localmente nas clulas epiteliais da faringe ou em superfcies adjacentes, e inicialmente provocam leses localizadas como resultado da actividade da exotoxina. O incio sbito de malestar, dor de garganta, faringite exsudativa e pequena elevao da temperatura. O exsudado evolui para uma espessa pseudomembrana, composta por bactrias, linfcitos, clulasplasmticas,fibrinaeclulasmortas,quepodecobrirasamgdalas,avulaeopalato, podendoestenderseparaanasofaringeoumaisinferiormenteparaalaringe.Estamembrana adere firmemente ao tecido do tracto respiratrio, sendo difcil deslocla sem causar sangramentodotecidosubjacente; Difteria Cutnea, adquirida atravs do contacto da pele com outras pessoas infectadas. O microrganismo coloniza a pele e tem acesso ao tecido subcutneo atravs de lesesdapele.Inicialmentedesenvolveseumapstula,quedeseguidaevoluiparaumalcera crnica que no cicatriza, sendo por vezes coberta por uma membrana acinzentada. Podem ocorrersintomassistmicoscomoresultadodadisseminaodaexotoxina.

DiagnsticoLaboratorial

O tratamento inicial do paciente com difteria institudo com base no diagnstico clnico,enonosresultadoslaboratoriais,umavezquenecessrioaguardarpelomenosuma semanaparaobterresultadosdefinitivos.

Microscopia Osresultadosdoexamemicroscpiodomaterialclniconosodignosdeconfiana. Apesar de serem observados grnulos metacromticos corados com azul de metileno estes nosoexclusivosdestesmicrorganismos.

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Cultura Osmicrorganismosparaisolamentodevemsercolhidosnanasofaringeoudagarganta eincubadosemmeiosdeculturanoselectivos,bemcomoemmeiosespecficosparaestes microrganismos. Foram descritos trs morfologias colonais para o C. diphtheriae no meio de gelose cistenatelurito: Gravis,socolniasgrandes,irregularesecinzentas; Intermedius,socolniaspequenas,achatadasecinzentas; Mitis,socolniaspequenas,redondas,convexasepretas. AidentificaoprecisadeC.diphtheriaedeterminadapelosresultadosbioqumicos. CaractersticasDiferenciaisentreEspciesdeCorynabacterium Caractersticas C.diphtheriae C.xerosis C.hofmannii Urease + Fermentao: Maltose Sacarose Glicose

+ +/ +

+/ + +

TestesdeToxigenicidade Todos os microrganismos deste gnero devem ser testados quanto produo de exotoxina,oqueconseguidoporumtestedeimunodifusoinvitroTestedeElek.Poroutro ladoosCentrosdeControloePrevenodaDoenadesenvolveramumtestedeamplificao baseado na PCR para determinar directamente a presena do gene da toxina, sendo este o testedeeleiousadoactualmente.

Corynebacteriumdiphtheriae
FisiologiaeEstrutura BacilosGramNegativos(FormaIrregular); Amaioriacresceemmeiosdesprovidosdelpidos; AnaerbiosFacultativos; ExotoxinaAB(InibeSnteseProteica,bloqueiaRF2); Distribuio Mundial mantida por Portadores Assintomticos e HospedeirosNoVacinados; HomemonicoReservatrio(OrofaringeePele); Transmissoporaerossisoucontactodirecto; Doena observada em pessoas no vacinas, indivduos com imunidadedeficienteoulocalizaessobrepovoadas; DifteriaCutneaeRespiratria; Microscopiainespecfica; Cultura deve ser realizada em meios especficos e no especficos; DetecodaExotoxinapormeiosMoleculareseImonolgicos; UsoprecocedaAntiToxinaDiftrica; UsodePenicilina(Eliminamicrorganismoeparalisaproduode toxina); VacinaDiftricaedosesdereforo;

Virulncia Epidemiologia

Doenas Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

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Teraputica,PrevenoeControlo
OaspectomaisimportantesdotratamentodaDifteriaaadministraodaantitoxina diftrica para neutralizar especificamente a exotoxina antes da sua ligao s clulas do hospedeiro,poisumavezinternalizadaamortecelularinevitvel. AantibioticoterapiacomPenicilinaouEritromicinatambmutilizadaparaeliminaro microrganismo e paralisar a produo da toxina. O repouso, o isolamento para evitar a disseminao secundria e a manuteno de umavia area desobstruda empacientes com dificuldadesrespiratriassomedidasindispensveisaotratamentoecontrolodainfeco. A imunidade Difteria medida pelo teste de Schick que mede os anticorpos neutralizantespresentesnoindivduo.Pessoasqueestejamemcontactocompacientesdevem efectuarculturasdeamostrasdanasofaringeeiniciarteraputicaprofilticacomPenicilinaou Eritromicina. As pessoas expostas Difteria Cutnea devem ser tratadas da mesma maneira que aquelas que foram exposta difteria respiratria, no entanto se a infeco for causada por umaestirpenotoxignicadesnecessrioinstituiraprofilaxianoscontactos.

Corynebacteriumjeikeium
Responsvel por septicmia, endocardite, infeces em feridas, infeces por corpo estranhoeinfecesoportunistas. resistenteamuitosantibiticos,sendoaVancomicinaaquelequesurtealgumefeito.

Corynebacteriumurealyticum
Responsvelporinfecourinria(muitoincidenteemindivduosquerealizamdilise peritonealambulatria),septicemia,endocarditeeinfecesoportunistas. Noapresentaresistnciaaantibiticos.

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Pasteurellaceae
Os membros da famlia Pasteurellaceae so pequenos bacilos, gramnegativos, no formadoresdeesporos,imveis,aerbiosouanaerbiosfacultativos.Quandoobservadasem culturasjovensapresentamcpsula,oquedeixadeseverificaremculturasenvelhecidas. Grande parte destes microrganismos tm exigncias fastidiosas de crescimento, necessitandodemeiosdeculturaenriquecidosparaoseuisolamento.

Haemophilus
Os microrganismos deste gnero so pequenos bacilos gramnegativos, algumas vezes pleomrficos, aerbios ou anaerbios facultativos, catalase varivel e oxidasepositivos. So parasitas obrigatriosencontradosnasmucosasdeanimaise seres humanos. OHaemophilusinfluenzaeaespciemaisfrequentemente associada a doena, mas existem outras espcies com importncia clnica, como o caso de Haemophilus parainfluenzae e Haemophilusducreyi. Fig.37Haemophilusinfluenzae Esta famlia distinguese facilmente das Enterobacteriaceae pela presena de oxidase.

FisiologiaeEstrutura
A maioria das espcies de Haemophilus necessita de meios de cultura enriquecidos com factores estimuladores de crescimento, Factor X e V. Deve ser utilizada a Gelose de Chocolate, pois com o aquecimento do sangue de Carneiro so destrudos os inibidores do FactorV. A parede celular apresenta uma estrutura idntica dos outros bacilos gram negativos, apresentando o lipolissacrido com funo de Endotoxina e outras protenas estirpeespecficasencontradasnamembranaexterna. A superfcie de muitas das estirpes de H. influenzae coberta por uma cpsula de polissacrido,tendojsidoidentificadosseissorotiposdeantignios. AespcieH.influenzaeencontrasedivididaemoitobiotipostendoemconta: ProduodeIndol; ActividadedaUrease; ActividadedaOrnitinaDescarboxilase;

PatogeniaeImunidade
As espcies Haemophilus,especialmente Haemophilus parainfluenzae e Haemophilus influenzaenocapsulado,colonizamasviasareassuperiores,podendodisseminarseparao ouvidomdio,seiosperinasais,viasareasinferiores,causandodoena. AcolonizaodaorofaringecomH.influenzaemediadaporpilliseoutrasadesinas, sendoquecomponentes daparedecelularcomprometemafunodosclioseconsequente Pgina106de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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lesonoepitliorespiratrio.Asbactriaspodematravessarabarreiradeclulasendoteliais ouepiteliaiseentrarnacorrentesangunea. OprincipalfactordevirulnciadoH.influenzaetipoBasuacpsulaantifagoctica. Sendoqueosanticorposdirigidosparaestecomponentepromovemumafagocitoseactivaea actividadebactericidadosistemadecomplemento. A gravidade da doena sistmica est inversamente relacionada com a taxa de eliminaodasbactriasdacorrentesangunea.

Epidemiologia
AsespciesHaemophilussoencontradasemquasetodososindivduos,eapesardeo H. influenzae tipo B ser o mais patognico ele raramente isolado em crianas saudveis. Contrariamente o H. parainfluenzae constitui cerca de 10% da flora microbiana da saliva, estandooutrasespciesassociadasplacadentalouperiodontal. AntesdaintroduodasvacinasconjugadascontraH.influenzaeestemicrorganismo constituaumadasgrandescausasdeinfeconascrianascommenosde5anos,sendoque as primeiras vacinas apenas protegiam crianas com mais de 18 meses. S com as vacinas contendo antignios PRP purificados conjugados com protenas transportadoras passou a existirumarespostahumoraleficazapartirdos2meses. Asinfecesdosouvidosedosseiosperinasaissoconsideradasdoenaspeditricas, maspodemocorrernosadultos.Adoenapulmonarafectamaisosidosos,principalmenteos comdoenapulmonarobstrutivaoucondiesquepredispemaaspirao. O H. ducreyi uma causa importante de lceras genitais, sendo mais comum nos pases em vias de desenvolvimento do que nos j desenvolvidos. Revelase importante pelo necessidade de diagnstico diferencial entre a infeco por este microrganismo e a Sfilis, sendoque agrande diferenanoexamobjectivobaseiase nofactode alceranaSfilisser indolorenestacasoextremamentedolorosaeincmoda.

SndromesClnicas
As sndromes clnicas que podem ser observadas em pacientes infectados por H. influenzaesoasseguintes: Meningite,o H.influenzaetipoBeraacausamaiscomumdemeningite peditrica antesdaintroduodasvacinasconjugadas.Ossintomasiniciaisconsistememhistriade1a 3diasdeinfecoligeiradasviasareassuperiores,seguidadossinaistpicosdemeningite; Epiglotite, caracterizada por celulite e edema dos tecidos supraglticos, constituindo uma doena essencialmente peditrica, podendo constituir uma emergncia mdica.Ascrianascomepligotiteapresentemfaringite,febreedificuldaderespiratria,que podemprogredirrapidamenteparaacompletaobstruodasviasareasemorte; Celulite, tal como a meningite e epligotite, tambm esta uma doena peditrica causadaporH.influenzaequefoieliminadaemgrandepartepelavacinao.Ossintomasso febreecelulitecaracterizadapelodesenvolverdeplacasrubrocianticasnasbochechasouem reasperiorbitrias; Artrite,antesdasvacinasconstituaaformamaiscomumdeartriteemcrianascom menos de 2 anos, sendo geralmente detectada nas grandes articulaes. E muito rara em adultos, afectando geralmente apenas os pacientes imunocomprometidos ou com leses articularesprvias; Otite, Sinusite e Doenas das Vias Areas, geralmente so causadas pelas estirpes nocapsuladas de H. influenzae, pois estas na sua maioria so microrganismos oportunistas Pgina107de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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quecausaminfecesnasviasareassuperioreseinferiores.Apneumoniaprimriararaem crianaseadultosqueapresentemumafunopulmonarnormal; Conjuntivite e Febre Purprica Brasileira, tanto a conjuntivite epidmica como a endmicapodemsercausadaspeloH.influenzae.Sabeseaindaqueumaestirpeespecficado H.influenzaedobiogrupoaegyptiusacausadafebrepurpriabrasileira,queumadoena peditrica caracterizada por uma conjuntivite seguida de incio agudo de febre, vmitos e doresabdominais; Cancride,umadoenasexualmentetransmitida,maisfrequentementedetectada noshomens,oquederivadofactodemuitasdasmulheresseremassintomticas.Aps5a7 dias da exposio ao microrganismo verificase o aparecer de um pstula com base eritematosa na regio genital ou perianal, de seguida a leso sofre ulcerao e tornase dolorosa; Outras Infeces, outras espcies de Haemophilus podem causar infeces oportunistascomootitemdia,conjuntivite,sinusite,meningiteeabcessosdentrios.Nocaso deH.aphrophiluspodemdisseminarsedabocaatcorrentesanguneaeentoinfectaruma vlvulacardacapreviamentedanificada,levandoaumaendocarditesubaguda.

DiagnsticoLaboratorial
ColheitaeTransportedasAmostras necessria a obteno de amostras de lquido cefalorraquidiano e sangue para o diagnsticodemeningitecausadaporHaemophilus.Ahemoculturadeveserrealizadaparao diagnsticodeepiglotite,celulite,artriteoupneumonia. A cultura do material obtido por aspirao directa com agulha necessria para a confirmaomicrobiolgicadediagnsticodeinfecesdasviasareassuperiores. As amostras no devem colhidas na faringe posterior em pacientes com suspeita de epiglotite,vistoqueesteprocedimentopodeestimularatosseeprovocaraobstruodasvias areas. NocasodedetecodeH.ducreyideveserutilizadaumazaragatoahumedecidapara recolher material da base da lcera. O laboratrio deve ser informado da suspeita destes microrganismos,umavezqueestenecessitademeiosdeculturaespeciais.

Microscopia Se for feita de formacuidada a deteco de espcies de Haemophilus to sensvel quanto especfica. No caso de meningite so identificados cocobacilos gramnegativos no lquido cefalorraquidiano,sendo a colorao de Gram utilizada para o diagnstico rpido de artriteededoenasdotractorespiratrioinferiorcausadasporestesmicrorganismo.

Cultura relativamente fcil o isolamento de H. influenzae a partir de amostras clnicas quando so utilizados meios de cultura suplementados com factores de crescimento. A gelose de chocolate ou a gelose de Levinthal utilizado na maioria dos laboratrio paraasuacultura. Pode ainda surgir o fenmeno de satelitismo, que neste caso de caracteriza pelo crescimento em redor de colnias de Staphylococcus aureus em gelose de sangue, o que Fig. 38 Cutura de Haemophilus influenzae (Fenmeno de
Satelismo)

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conseguidopelaobtenodofactorVintracelularprovenientedalisedoseritrcitosmediada pelosS.aureus.

O crescimento de Haemophilus lento pois grande parte dosmeios comercializados nopossuisuplementosdeFactorXeV.Casoaculturasejaincubadanummeioanaerbioo H.influenzaenonecessitadoFactorXparaoseucrescimento. DetecodeAntignio AdetecoimunolgicadoantigniodeH.influenzaeummtodorpidoesensvel para o diagnstico de doena causada pelo H. influenzae tipo B. No entanto este teste limitado, pois apenas possui especificidade para esta estirpe, sendo que as restantes no possuemreacopositiva.

Haemophilus
FisiologiaeEstrutura PequenosBacilosouCocoBacilos,Pleomrficos; GramNegativos; AnaerbiosFacultativoseFermentadores; NecessitadosFactoresdeCrescimentoXeV; H.influenzatipobomaisvirulento,pelapresenadePRP; Adernciamediadaporpillieprotenasnopilli; Haemophilus no capsulados colonizam os humanos normalmente; H.influenzatipobincomumnafloramicrobiananormal; Doenas associadas a crianas e ausentes na populao imunizada; A maior parte das infeces endgena, com excepo do H. ducreyi,cujatransmissofeitaporviasexual; Grupo de Risco: doentes com baixos nveis de anticorpos, com deficinciadocomplementoecomesplenectomia; Meningite; Epiglotite; Celulite; Artrite; OtiteeSinusite; DoenasdasViasAreasInferiores; Conjuntivite; InfecoGenitalUlcerativa(H.ducreyi); AnliseMicroscpicadoLCR,LiquidoSinovialeExpectorao; CulturaemGelosedeChocolate; TestesdeDetecodeAntignioH.influenzatornaramsemenos teiscomaintroduodavacinao; CefalosporinasdeLargoEspectro; AzitromicinaouFluoroquinolonas; MuitasestirpessoresistentessPenicilinas; VacinaocomPRPimpedeinfecoporH.influenzatipob; ProfilaxiacomRifampicinaemcrianasdealtorisco;

Virulncia Epidemiologia

Doenas

Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

Identificao OH.influenzaefacilmenteidentificadopelademonstraodaexignciasdoFactorX eVepelassuaspropriedadesbioqumicas.

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O H. influenzae catalasepositivo, necessita de Factor X e V, consegue fermentar apenasglicose. O H. parainfluenzae pode ser catalasepositivo, necessita apenas de Factor V e fermentaglicoseesacarose.

Teraputica,PrevenoeControlo
Os pacientes com infeces sistmicas provocadas por H. influenzae necessitam de teraputica antimicrobiana imediata, pois as taxas de mortalidade para a epiglotite e meningiteseaproximamde100%. AsinfecesgravessotratadascomCefalosporinasdeamploespectro. As infeces menos graves, como sinusites e otites, podem ser tratadas com Ampicilina ou Amoxicilina com cido Clavulnico, uma Cefalosporina de 3 Gerao, AzitromicinaouumaFluroquinolona. AprincipalmedidadeprevenocontraoH.influenzaedotipoBconsistenavacinao eficaz.AquimioprofilaxiaantibiticautilizadaparaeliminaroestadodeH.influenzaedotipo Bemcrianas comaltoriscode adquiriradoena,tendosidoutilizadaaRifampicinanestas situaes.

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CampylobactereHelicobacter
Estesgnerosconsistemembacilosgramnegativosespiraladoscombaixarelaode basesguanosinaecitosinadoDNA,incapacidadedefermentarouoxidarglcidoseexigncias microaeroflicasdecrescimento. As espcies de Campylobacter e Helicobacter so os membros mais frequentemente isoladosecommaisrelevnciaclnicadagrandefamliadasCampylobacteriaceae,eporisso apenasestesseroabordados.

Campylobacter
OgneroCampylobacterconsisteem pequenos bacilos gramnegativos em forma de vrgula ou de gaivota que se locomovem pormeiodeumflagelopolar.Amaioriadas espcies microaerbia, necessitando de atmosferas com baixos nveis de oxignio e nveis de hidrognio e dixido de carbono aumentadosparaocrescimentoaerbio. Estes microrganismos no formam esporos, so oxidase positivos e mveis devidoa1ou2flagelospolares. Fig.39Campylobacter Asdoenasquehabitualmentecausamsoagastroenteriteesepticemia.Sabeseque cerca de 5% das gastroenterites so causadas por Campylobacter coli e ainda que o Campylobacter upsaliensis possivelmente um agente importante de gastroenterite no homem. Poroutroladoexisteumaoutraespciequedesenvolveinfecessistmicas,como o caso de bacterimia, tromboflebite sptica, artrite, aborto sptico e meningite, a Campylobacterfetus.

FisiologiaeEstrutura
Os microrganismos desta espcie possuem uma estrutura de parede celular gram negativa tpica, sendo o principal antignio o lipopolissacrido da membrana externa, no entanto possui ainda numerosos antignio somticos O, antignio flagelares e capsulares termolbeis. O seu crescimento favorecido numa atmosfera com baixos nveis de oxignio e dixidodecarbonoaumentado,sabesequenocasoparticulardeC.jejuniasuatemperatura ptimaestnos42enonoshabituais37C. UmacaractersticaimportanteofactodeCampylobacternoficarretidanosfiltros de0,45m,ondeamaiorpartedasoutrasbactriasficam. Pgina111de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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PatogeniaeImunidade
A espcie mais bem estudada Campylobacter jejuni; tendo sido j detectada a presenadeadesinas,enzimascitotxicaseenterotoxinas,noentantooseupapelaindano foi suficientemente bem definido. Os microrganismos morrem quando expostos ao cido gstrico,ecomotalosalimentosoucondies quediminuamaacidezgstricapromovema doenaporestaespcie.Ahipogamaglobulinemiaumacondioderiscoparaainfecopor C.jejuni,levandoaumadoenagraveeprolongada. A doena gastrointestinal por C. jejuni leva a leses histolgicas das superfcies mucosasdojejuno,dolionedoclon,apresentandoseulcerada,edematosaesanguinolenta. comumobservaremseabcessosemformadecriptanasglndulasepiteliaiseinfiltraoda lmina prpria por neutrfilos, clulas mononucleadas e eosinfilos. Este processo inflamatrio encontrase relacionado com a invaso de microrganismos no tecido intestinal. Apesardeestapatologiaestarextensamentecaracterizadanoseconheceaindaopapeldas toxinascitopticas,dasenterotoxinasedaactividadeendotxicadaC.jejuni.Sabeseporm queasestirpesdesprovidasdeadesinase/oudemovimentosoavirulentas. ACampylobacterjejunifoiassociadasndromedeGuillainBarr17,umdistrbioauto imune do sistema nervoso perifrico caracterizado pelo desenvolvimento de fraqueza simtricaduranteumperododevriosdias,comumlongoperododerecuperao.Pensase queestadoenaestejarelacionadacomareacoantignicacruzadaentreoligassacridosde Campylobacter e os glicoesfingolpidos presentes na superfcie dos tecidos neurais. Assim a quando da infeco por Campylobacter os anticorpos produzidos podem ser igualmente dirigidoscontracomponentesdosistemanervoso,provocandoasuadestruio. A Campylobacter fetus possui uma propenso para se disseminar do tracto gastro intestinal para a corrente sangunea e focos distais. Esta disseminao particularmente comumempacientesdebilitadoseimunocomprometidos,bemcomoosquepossuamdoena heptica,diabetesmellitus,alcoolismocrnicoouneoplasias.OC.fetusrevestidoporuma protenasemelhanteaumacpsula(ProtenaS)queevitaamortemediadapelocomplemento dosoro,casoestacpsulasejaremovidaomicrorganismoperdeasuavirulncia.

Epidemiologia
As infeces por Campylobacter so zoonoses, como uma enorme variedade de animaisservindodereservatrio,sendoatransmissoparaohomemfeitaporintermdiode consumodealimentos,leiteouguacontaminados,nocasodeomicrorganismoserC.jejunie C.coli.ParaC.upsaliensisatransmissoocorregeralmenteporcontactocomcesdomsticos. NocasodoC.jejunieC.lariomaiorreservatriosoasaves,enquantonocasodoC. coliomaiorreservatriooporco. Osalimentosousubstnciaquereduzemaacidezgstricareduzemdemaneiraeficaz adoseinfectante18.Poderaindaexistirumatransmissofecaloraldepessoaparapessoaou podeocorreratransmissopormeiodepessoasemcontactocomalimentoscontaminados. Aincidnciamximaobservadanosadultosjovens,sendoquenospasesemviasde desenvolvimentoadoenasintomticaocorreemcrianasdepoucaidade,sendooestadode portadoassintomticoepersistenteobservadoemadultos.
Sndrome de GuillainBarr caracterizada por uma inflamao aguda com perda da mielinadosnervosperifricosesvezesderazesnervosasproximaisedenervoscranianos. 18 Dose Infectante quantidade mnima necessria de microrganismos de uma determinada espcieparaquecauseminfeco.
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SndromesClnicas
As infeces gastrointestinais causadas por C. jejuni, C. coli, C. upsaliensis e outros patognos entricos so observadas mais frequentemente na forma de enterite aguda com diarreia, malestar, febre e dor abdominal. Os pacientes afectados podem ter 10 ou mais evacuaes por dia durante o pico da doena, e as fezes podem ser macroscopicamente sanguinolentas. A doena geralmente autolimitada, no entanto pode persistir por uma semanaoumais. Na apresentao mais comum de infeco por C. fetus o paciente inicialmente apresenta gastroenterite, seguida de septicemia com disseminao para mltiplos rgos. Sabesequeestemicrorganismoumacausacomumdeabortosespontneos.

DiagnsticoLaboratorial

Microscopia Os microrganismos do gnero Campylobacter so delgados e no podem ser facilmente observados em amostras coradas. O microrganismo, possui uma caracterstica motilidade denominadaem disparada que atravs da microscopia de campoescuroou de contrastedefaseemamostrasdefezesfrescaspermiteasuadeteco. Os microrganismos sujeitos a cultura aparecem como pequenos bacilos curvos, isoladosoudispostosaosparesunidospelaextremidade.

PropriedadesFenotpicasdeEspciesSeleccionadasdeCampylobacter Caractersticas C.jejuni C.coli C.upsaliensis C.fetus Oxidase + + + + 19 Catalase + + /F + ReduodoNitrato + + + + Urease Hidrlisede: Hipurato + IndoxilAcetato + + + Crescimentoa: 25C + 37C + + + + 42C + + + Crescimento em Glicina a + + V20 + 1% Suscetibilidadea: cidoNalidxico S21 S S V Cefalotina R22 R S S Cultura NocasodeC.jejuni,C.colieC.upsaliensisoseuisolamentorequercrescimentoem atmosferamicroaeroflicaemelevadatemperaturadeincubao,cercade42C,eummeiode cultura selectivo. Este meio deve conter sangue ou carbono para remover os radicais de oxigniotxicos,e soadicionadosantibiticosparainibirocrescimentodemicrorganismos
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FReacoFraca VReacoVarivel 21 SSuscetvel 22 RResistente

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contaminantes.OmeiocomercialmaisutilizadooMeiodePreston.Os Campylobacterso microrganismosdecrescimentolento,exigindoumaincubaode48a72h,oumais. PorsuaveznocasodeC.fetusnonecessriaumatemperaturade42C,sendoque o microrganismo cresce melhor a 25C, no entanto continua a ser precisa uma atmosfera microaeroflica. Identificao A identificao baseada nas condies selectivas de crescimento e na morfologia microscpicatpica.Noentantoaidentificaodefinitivadetodososmicrorganismosisolados deveserfeitatendocontaasanlisesbioqumicas.

Campylobacter
FisiologiaeEstrutura BacilosDelgadoseCurvos; GramNegativos NoObservveisemMicroscopiadeCampoClaro; FactoresdeAdeso,MotilidadeeInvaso; ProtenaSinibeligaodeC3b(C.fetus); InfecoZoontica; AdquiridaporIngestodeAlimentosContaminados; DisseminaoPessoaPessoapoucoprovvel; DoseInfectanteAlta,reduzdrasticamentequandoopHgstrico baixa; DistribuioMundial; InfecoEntricamaiscomumnosmesesQuentes; Gastroenterite; Septicemia; MeningiteNeoNataleAborto; DoenaPeriodontal; Gastrite; Microscopianosensvel; Cultura requer meio especializado com baixo teor de O2 e CO2 aumentadoeelevadastemperaturas; Incubaode2oumaisdias; NoFermentadores; Gastrite:ReposiodeLquidoseElectrlitos; Gastroenterite e Septicemia: Eritromicina, Tetraciclinas e Quinolonas; Gastroenterite evitada pela preparao adequada dos alimentos; ControlodaContaminaodossuprimentosdegua;

Virulncia Epidemiologia

Doenas

Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

Teraputica,PrevenoeControlo
AgastroenteritecausadaporCampylobactertipicamenteumainfecoautolimitada cujotratamentoconsistenareposiodoslquidoseelectrlitosperdidos.Aantibioticoterapia pode ser utilizada em pacientes com infeces graves ou septicemia. O microrganismos sensvel a uma grande variedade de antibiticos, incluindo Macrlidos, Tetraciclinas, Aminoglicosdeos, Cloranfenicol, Quinolonas, Clindamicina, Amoxicilina e cido Clavulnico e Imipenem. A maioria dos microrganismos isolados mostrase resistente s penicilinas, Cefalosporinas e Sulfonamidas. A eritromicina constitui o antibitico de escolha para a teraputica,sendoatetraciclinaouasQuinolonasutilizadascomoantibiticossecundrios. Pgina114de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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AassociaodeAmoxicilinaecidoClavulnicopodeserutilizadaemsubstituioda Tetraciclina,quecontraindicadaemcrianasdepoucaidade. As infeces sistmicas so tratadas com Aminoglicosdeos, Cloranfenicol ou Imipenem.Estateraputicaapenaseficaznoinciodadoena. A preveno da gastroenterite por Campylobacter inclui a preparao adequada do alimento,anoutilizaodelacticniosnopasteurizadoseaimplementaodemedidaspara prevenir a contaminao de suprimentos de gua. pouco provvel que seja eliminado o estadodeportadordeCampylobacteremreservatrioanimaiscomofrangoseperus,assimo riscodeinfecoapartirdestesfocoscontinua.

Helicobacter
Os microrganismos deste gnero so bacilos gramnegativos espiralados.Abactriasmaisrelevante a Helicobacter pylori que est associada a gastrite, lcera pptica e adenocarninoma gstrico, e linfomas de clulas B do tecido linfoide associadoamucosagstrica. Otractointestinalcolonizado por vrias espcies de Helicobacter, incluindo Helicobacter cinaedi e Helicobacter fennelliae que foram igualmente isolados em homossexuais comproctite,proctocoliteouenterite. Fig.40MorfologiadoHelicobacter(Pleomorfismo) Estes microrganismos caracterizamse por serem bacilos gramnegativos no esporulados, oxidase e catalase positivos, possuindo mobilidade devido a 1 a 6 flagelos terminais.

FisiologiaeEstrutura
AsespciesdeHelicobactersocaracterizadaspelaanlisedasequnciasdosgenesde rRNA 16S, pelos cidos gordos celulares e pela presena de flagelos polares. As espcies de Helicobacter em culturas recentes adquirem uma forma espiralada, no entanto em culturas maisantigaspodemapresentarformascocides. A Helicobacter pylori mvel, possuindo uma motilidade caracterstica em zigue zague, e produz abundantes quantidades de urease, esta caracterstica indicadora da patogenicidadedomicrorganismo.Sabesequeestegneronofermentanemoxidaglcidos, mas pode metabolizar aminocidos por vias fermentativas. O crescimento destes microrganismos necessita de um meio suplementado com sangue, soro, carbono, amido ou gemadeovo,emcondiesmicroaeroflicasecomtemperaturasentreos30eos37C.

PatogeniaeImunidade
So vrios os factores que contribuem para a inflamao gstrica, salientandose a alterao na produo de cido gstrico e a destruio tecidual, estes factores so caractersticosdeumainfecoporH.pylori.

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Sabesequeacolonizaoinicialfacilitadapelobloqueiodeproduodecidopela protenainibidoradecidodabactriaepelaneutralizaodoscidosgstricospelaamnia produzida em decorrncia da actividade da urease bacteriana. A actividade da urease aumentadapelaprotenadochoquetrmicoquecoexpressadacomaureasenasuperfcie bacteriana. Os microrganismos que so activamente mveis podem atravessar o muco gstrico, alojandose neste e estando graas a ele protegidos da acidez gstrica, e aderir s clulasepiteliais. Alesotecidualmediadaporsubprodutosdaurease,mucinaseefosfolipase,eainda pelaactividadedacitotoxinavacuolizantequeinduzlesodasclulasepiteliais.Sabesequea ureasejuntamentecomoLPSestimulaarespostasinflamatria. O H. pylori protegido da fagocitose e da morte intracelular pela produo de superxido dismutase e catalase. Este microrganismo produz factores que estimulam a secreo de IL8, factor de activao plaquetar, a hipersecreo de cido gstrico e amorte programadadasclulasepiteliaisgstricas.

Epidemiologia
A colonizao por H. pylori em pessoas saudveis relativamente baixa durante a infncia,masaumentaatos45%napopulaoadultoscommaisidade.Sabeseque70%a 100% dospacientes comgastrite,lceragstricaoulceraduodenalestoinfectadospor H. pylori. Os seres sooreservatriomaisimportantedestemicrorganismos,e transmissose faz mais provavelmente por via fecaloral, e por isso sabese que com o aumento das condiesdehigieneexisteumatendnciaparadiminuiroriscodecolonizao. Entretanto estudos indicam que a colonizao por H. pylori pode ser um factor protector no caso da doena de refluxo gastroesofgico e adenocarcinomas do esfago inferioredacrdiagstrica.

SndromesClnicas
Actualmente existem evidncias clnicas definitivas de que o H. pylori o agente etiolgicoempraticamentetodososcasosdegastritetipoB.Existeaindaumconsensogeral relativamenteaofactodeestemicrorganismosseracausadamaioriadaslcerasgstricase duodenais, o que se comprova pela cicatrizao das lceras face ao tratamento contra o microrganismo. AcolonizaoporH.pyloriestaindaassociadaaolinfomadasclulasBassociadasao tecidolinfoidedamucosagstrica.Assimsendoumaterapiaactivacontraestabactriaest associadaaumaregressodaneoplasia. Helicobacter cinaedi e H. fennelliae podem causar gastroenterite e protocolite com septicemiaemhomenshomossexuais.H.cinaedipodeaindaseragentedeceluliterecorrente comfebreebacterimiaempacientesimunocomprometidos.

DiagnsticoLaboratorial
Microscopia OH.pyloripodeserdetectadoporexamehistolgicodebipsiasgstricas.Apesarde poderusarseH&EoucoloraodeGram,acoloraocompratadeWarthinStarryamais Pgina116de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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sensvel,sendoqueaanlise histolgicapossuiumaespecificidade esensibilidade pertodos 100%. TestedaUrease Constitui o mtodo mais rpido de deteco de H. pylori. A grande quantidade de ureaseproduzidapelosmicrorganismospermiteadetecodosubprodutoalcalinoemmenos de 2 horas. A sensibilidade do teste directo, com amostras de bipsias, varia de 75 a 95%, estandoaespecificidadepertodos100%. Cultura Estemicrorganismocresceemmeioenriquecido,suplementadocomsangue,hemina oucarbono,ematmosferamicroaeroflica.Asuplementaodomeioprotegeabactriados radicais livres de xignio, perxido de hidrognio e cidos gordos. No entanto a cultura poucosensvel,anoserquesejaobtidademltiplasamostrasdebipsiagstrica. Identificao A identificao preliminar dos microrganismos baseiase nas suas caractersticas de crescimentoemcondiesselectivas,morfologiamicroscpicatpicaedetecodaactividade daoxidase,catalaseeurease.Aidentificaodefinitivadasbactriasdeveserorientadapelas seguintesreaces: PropriedadesFenotpicasdeEspciesSeleccionadasdeHelicobacter Caractersticas H.pylori H.cinaedi H.fennelliae Oxidase + + + Catalase ReduodoNitrato Urease Hidrlisede: Hipurato IndoxilAcetato Crescimentoa: 25C 37C 42C Crescimento em Glicina a 1% Suscetibilidadea: cidoNalidxico Cefalotina

+ + + R S

+ + + + S I23

+ + + + S S

Serologia A infeco por H. pylori estimula a resposta humoral que persiste em resposta contnuaexposiobactria.Pelofactodeosttulosdeanticorpospersistiremporumlongo perodo de tempo, chegando a anos, o teste no pode ser utilizado para distinguir uma infeco recente de uma mais antiga. Por outro lado este tipo de testes no se demonstra
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IIntermdio

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muitorelevantepoisaquantidadedeanticorposnotemqualquerrelaocomagravidadeda doena.

Teraputica,PrevenoeControlo
Os resultados mais satisfatrios na cura da gastrite ou lcera pptica foram conseguidos com a combinao de um inibidor da bomba de protes e um ou mais antibiticos.Podeaindaadicionarsebismuto24,ouaterapiadecombinaodeTetraciclinas, Metronidazol,bismutoeOmeprazolpor2semanas,apresentandoumataxadeerradicaode maisde90%. As infeces por H. cinaedi e H. fennelliae podem ser tratadas com Amoxicilina ou Claritromicina. Tmsidorealizadosesforosnosentidode desenvolverumavacinacontra H.pylori, tentandousarseaureaseeaprotenadochoquetrmicocomoalvo,poisestasapenasso expressasnasuperfciedestemicrorganismos.

Helicobacterpylori
FisiologiaeEstrutura Virulncia BacilosGramNegativosCurvos; ProduodeUreaseemelevadosNveis; Urease; ProtenadoChoqueTrmico; ProtenaInibitriadecido; Flagelos; Adesinas; Mucinase; Fosfolipases; SuperxidoDismutase; Catalase; CitotoxinadaVacuolizao; Infecesmaiscomunsempessoasdeclassesscioeconmicas baixaouempasesemdesenvolvimento; SeresHumanossooprincipalreservatrio; DisseminaoPessoaPessoa(FecalOral); Noexistereservatrioanimal; UbquosdeDistribuioMundial; SemincidnciaSazonal; Gastrite,lcerappticaeAdenocarcinomaGstrico(H.pylori); Gastrite,Septicemia,ProtocoliteeCelulite(H.cinaedi); Gastrite,SepticemiaeProtocolite(H.fennelliae); Gastrite(H.canis,H.pullosrum,H.rappinieH.cannadensis); Microscopia:anlisesebipsiasensveleespecfico; Culturaemcondiesmicroaeroflicas; CrescimentoLento; SerologiatilnademonstraodeexposioaH.pylori; Tetraciclina,Metronidazol,BismutoeOmeprazolpor2semanas; VacinasparaHumanosaindanodisponveis;

Epidemiologia

Doenas

Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

BismutoumelementoqumicodesmboloBi.temperaturaambiente,obismutoencontra senoestadoslido.
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Pseudomonas
As Pseudomonas so microrganismos oportunistas de vegetais, animais e seres humanos. Sabese que de todos os microrganismos isolados o mais importante destegneroaPseudomonasaeruginosa. Asuadistribuioubquanosolo,em matria orgnica em decomposio, em vegetaisenagua.Soaindaencontradasem reservatrios hospitalares hmidos, como alimentos, flores cortas, sanitrios, esfreges de limpeza, etc. A persistncia do estado de portador apenas comum em doentes imunodeprimidosouhospitalizados. Fig.41Pseudomonasaeruginosa Esta distribuio ubqua no meio ambiente conseguida pela ausncia de necessidades fastidiosas para o crescimento desta bactria. As espcies de Pseudomonas tambm possuem numerosos factores estruturais, enzimas,toxinasquelevamaumaelevadavirulncia,tornandoasresistentesagrandeparte dosantibiticos. Estesbacilosgramnegativossoaerbios,emboraalgumasespciespossamcrescer em ambiente anaerbio, no fermentam os glcidos, obtendo energia por oxidao dos mesmos.Todososmembrosdestegnerosomveis,comexcepodaP.malli. Esta bactria no pertence nossa flora comensal, sendo muitas vezes associada a ambienteshospitalares,comotaladquireelevadaimportncianasinfecesnosocomiais.

FisiologiaeEstrutura
As Pseudomonas so bacilos gramnegativos rectos ou ligeiramente curvos, com flagelos polares que lhes conferem movimento. No so fermentadoras, utilizando mecanismosoxidativostendocomoaceitadorfinalooxignio. Apesar de as pseudomonas sero definidos como aerbios obrigatrios, elas podem crescer anaerbiamente, passando a utilizar nitrato ou arginina como aceitador final dos electres.ApresenadecitocromooxidaseemespciesdePseudomonasutilizadoparaas diferenciardasEnterobacteriaceae. Na microscopia algumasespcies parecem mucoides devido grande quantidade de cpsulapolissacridadispostaemtornodesimesma. Actualmenteestegnerocompostoporcercade10espcieseamaiscomumecom maisrelevoclnicoaPseudomonasaeruginosa.

PatogeniaeImunidade
A Pseudomonas aeruginosa possui diversos factores de virulncia, incluindo componentes estruturais, enzimas e toxinas. Apesar de existirem diversos factores Pgina119de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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complicadoperceberqualpossuiumpapelmaisimportantenainfeco,edessemodopensa sequeainfecoresultedeumavirulnciamultifactorial. Adesinas, atravs de adesinas presentes nos pilli e outras no associadas a pilli a bactriaconseguepermanecerunidasclulasdohospedeiro.Ospillisoimportantesparaa ligao do microrganismo s clulas epiteliais e so idnticos aos encontrados na Neisseria gonorrhoeae.AP.aeruginosaproduzneuraminidase,queremoveosresduosdecidosilico dosreceptoresdospillis,aumentandodestaformaaadernciadasbactriassclulas; CpsulaPolissacrida,aP.aeruginosaproduzumacpsulapolissacridaquepossui mltiplas funes, uma delas fixar a bactria s clulas epiteliais ou mucina traqueo brnquica.Acpsulaprotegeaindaomicrorganismodafagocitoseedaactividadedealguns antibiticos, como o caso dos aminoglicosdeos. Sabese que a produo deste mucide polissacridoaltamenteregulada; Endotoxina,aendotoxinapolissacridaoprincipalantigniodaparedecelulardaP. aeruginosa,sendoolpidoAoresponsvelpormuitosdosefeitosbiolgicosdasndromeda spsis; Piocianina,sabesequeaP.aeruginosaproduzumpigmentoazul,apiocianina,que catalisa a produo de superxido e perxido de hidrognio. Na presena deste pigmento ocorreaproduodoradicalhidroxilmaistxico,oqueconduzaumalesotecidual.Poroutro ladoestepigmentovaiestimulararespostainflamatria; Exotoxina A, pensase que seja um dos factores de virulncia mais importante produzido pelas estirpes patognicas de P. aeruginosa. Esta toxina bloqueia a sntese de protenas nas clulas eucariotas de modo semelhante toxina diftrica. A exotoxina A contribui frequentemente para a dermatonecrose que ocorre nas feridas por queimaduras, lesescrneasnasinfecesoculareselesotissularnasinfecespulmonarescrnicas; Exoenzimas S e T, so enzimas extracelulares produzidas pela bactria, possuindo uma funo de adeosinadifosfatoribosiltransferase, cuja finalidade ainda no conhecida. EstasenzimassointroduzidasnaclulaalvopelosistemadesecreotipoIII,levandoauma leso da clula hospedeira, facilitando a disseminao das bactrias, e consequente invaso dostecidosenecrose;estacitotoxicidademediadapelorearranjodosfilamentosdeactina; Elastases,soduasenzimasLasAeLasBqueactuamsinergicamenteparadegradara elastina, levando a uma leso dos tecidos, nomeadamente do parnquima pulmonar. Estas enzimas podem ainda degradar componentes do sistema de complemento, inibindo a quimiotaxiaefunesdosneutrfilos,oquesetraduznumamaisdisseminaopelostecidos emaiorlesotecidual; Protease Alcalina, de forma semelhante elastase contribui para a destruio tecidual e disseminao da P. aeruginosa, indeferindo igualmente na resposta imunitria do hospedeiro; FosfolipaseC,umahemolisinatermolbilquedegradalpidoselecitina,facilitando adestruiodostecidos,econsequentedisseminaodomicrorganismo; Ramnolpido, uma hemolisina termoestvel que destri os tecidos contendo lecitina,eaindainibeaactividadeciliardoepitliodotractorespiratrio. A Pseudomonas aeruginosa inerentemente resistente a muitos antibiticose pode aindasofrermutaesqueatornemresistenteamaisantibiticos.Osprincipaismecanismos de resistncia so a alterao do alvo, mas concretamente das porinas que quando modificadas no permitem a penetrao do antibitico atravs da membrana externa. Esta bactriapossuiaindaalgumasLactamasesquelheconferemresistnciaagrandepartedos lactmicos; Pgina120de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Epidemiologia
As pseudomonas so microrganismos oportunistas, que possuem uma distribuio ubqua. As pseudomonas apresentam exigncias nutricionais mnimas, podem tolerar uma faixa de temperatura que vai desde os 4 aos 42C, sendo ainda resistentes a muitos antibiticosedesinfectantes. O isolamento de pseudomonas em pacientes internados preocupante, no entanto nonecessitaumaintervenoteraputica,amenosquesejaevidenteadoena.

SndromesClnicas
SendoaPseudomonasaeruginosaamaisfrequentementerelacionadacomapatologia humana,sabesequeasprincipaisinfecesquecausaso: Infeces Pulmonares, ocorrem no tracto respiratrio inferior, podendo variar de gravidade, indo desde a traqueobronquite benigna at a uma broncopneumonia grave necrosante.Acolonizaoobservadaemdoentescomfibrosecstica,oucomoutrasdoenas pulmonarescrnicaseneutropenia.Existemcondiesqueaumentamasusceptibilidadedos pacientesaumainfecoporpseudomonas,comoocasode: Terapia prvia com antibiticos de largo espectro que destroem a flora comensal; Utilizao de equipamento de tratamento respiratrio, o que pode facilitaraintroduodemicrorganismosnasviasrespiratrias. InfecesPrimriasdaPele,aP. aeruginosa pode causar uma grande variedade de infeces cutneas, sendo mais comum em queimaduras. A colonizao de uma ferida resultante de uma queimadura, seguida de leso vascular localizada, necrose tissular e finalmente bacterimia. A foliculite outrainfecocomum,que pode resultar daimersoemguascontaminadas.Caso exista um contacto contnuo com guas Fig.42InfecodeumaQueimadura(Pseudomonasaeruginosa) contaminadas existe uma tendncia para quesurjaminfecesnasunhas; InfecesdoTractoUrinrio,estetipodeinfecessogeralmentecausadascomo consequncia do uso prolongado de cateteres urinrios. O tratamento sistemtico destes pacientescommltiplosantibiticoslevaaumaselecodasestirpesmaisresistentes; InfecesdosOuvidos,aotiteexternafrequentementecausadapelaP.aeruginosa, sendoanataoumfactorderisco.Aotiteexternamalignaamaisformamaisgravedesta patologia, sendo observada um maior nmero de vezes em pacientes idosos ou diabticos. Desta condio pode evoluir para uma invaso dos tecidos subjacentes, lesando os nervos cranianoseossos,podendoserfatal; InfecesOculares,estasinfecesocorremapstraumatismodacrneaeposterior exposio a P. aeruginosa em guas contaminadas. Surgem lceras da crnea, que podero conduzir a uma situao de cegueira, de modo a evitar esta situao deve ser iniciado o tratamentodeimediato; Bacterimia e Endocardite, a bacterimia devido a P. aeruginosa clinicamente indistinguvel das causadas por outras bactrias gramnegativas. Neste caso a mortalidade mais elevada devido preferncia dos microrganismos por pacientes imunodeprimidos e elevadavirulnciadestabactria.Estapatologiasurgemuitasvezesassociadaapacientescom Pgina121de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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neutropenia,diabetesmellitus,queimadurasextensaseneoplasiashematolgicas.Aorigem na maior parte dos casos infeces do tracto respiratrio inferior, tracto urinrio, pele e tecidos moles. Em alguns casos podem surgir leses cutneas caractersticas ectima gangrenoso que semanifestamcomovesculaseritematosasque se tornamhemorrgicas, necrticas e ulceradas. No caso de endocardite os pacientes de risco so os utilizadores de drogasendovenosas.Avlvulatricspideencontrasefrequentementeafectada,aevoluo crnica, mas os pacientes com infeco da vlvula mitral apenas possuem um prognstico maisfavorvel.

Pseudomonasaeruginosa
FisiologiaeEstrutura PequenosBacilosGramNegativos; AerbiosEstritoseNoFermatadores; CpsulaExopolissacridaMucide; ComponentesEstruturais(Cpsula,Pilli,LPSePiocianina); ToxinaseEnzimas(ExotoxinaAeS,Citotoxina,Elastase,Protease Alcalina,FosfolipaseC,RamnolipdicoeResistnciaAntibitica); UbquosemAmbientesHospitalaresHmidos; SemIncidnciaSazonal; Coloniza Transitriamente Tracto GastroInstetinal e Respiratrio, principalmente de doentes hospitalizados e com teraputicaantibiticadelargoespectro; InfecesPulmonares; Infeces de Feridas (Queimaduras), Cutneas e de Tecidos Moles; InfecesdoTractoUrinrio; OtiteExterna; InfecesOculares; CrescimentoRpidonosMeiosdeCulturasHabituais; IdentificadapelasCaractersticasColonias(Hemoltica,Pigmento VerdeeOdoraUva); TestesBioqumicos(OxidasePositiva); UtilizaoCombinadadeAntibiticos: Aminoglicosdeos+Lactmico Controlo das Infeces Hospitalares devem ser baseados na desinfecodosmateriaismdicos; UtilizaoDesnecessriadeAntibiticosdeLargoEspectropode conduziraestirpesresistentes;

Virulncia

Epidemiologia

Doenas

Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

DiagnsticoLaboratorial
Cultura As Pseudomonas no possuem exigncias nutricionais,crescemnosmeioscomuns,comoocasodo meio de MacConkey e gelose de sangue. A incubao aerbianecessria,amenosquehajanitratonomeio,de modo a que no crescimento em meio lquido, este crescimentoapenasocorrenabarreiraarlquido. Identificao Amorfologiacolonialassociadaaosresultadosdos resultadosrpidosdostestesbioqumicossuficientepara

Fig. 43 Cultura Pseudomonas aeruginosa (Pioverdina)

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a identificao preliminar dos microrganismos isolados. Sabese que a P. aeruginosa cresce rapidamenteeformacolniasplanascomlimitesmaldefinidos,comumpadrohemoltico, compigmentaoverdeeumodordoce,semelhanteuva. Os perfis bioqumicos so a susceptibilidade aos antibiticos, aos bacterifagos, a produodepiocinas,atipagemsorolgicaeacaracterizaodoscidosnucleicos. Resumindo,ascaractersticasdassuascolniasecrescimentoemdeterminadosmeios so: Colniasachatadasdeformaestreladaebrilhometlico; Colniaslisasedebordosbemdefinidos; Colniasmucides; Odorcaractersticoafrutaeflores25; CrescimentoemmeiodeMacConkey,sendonofermentadoresdalactose; Pigmentosdepioverdinaepiocianinasoosmaisfrequentementeproduzidos;

Teraputica,PrevenoeControlo
A antibioticoterapia frustrante porque as bactrias so tipicamente resistentes maioriadosantibiticoseumpacientequeapresenteasdefesascomprometidasincapazde responderteraputicaantibitica. AsPseudomonassonaturalmenteresistentesa: Aminopenicilinas; PenicilinasAntiEstafiloccicas; Cefalosporinasde1e2gerao; Tetraciclinas; Cloranfenicol; Macrlidos; Rifampicina; Glicopptidos. Esta resistncia aos antibiticos conseguida atravs de trs mecanismos, nomeadamente a permeabilidade da membrana externa e/ou alterao de locais de aco, ondeseligamosantibiticos;produoextracelulardeenzimas,quedegradamosantibiticos antesqueestesseliguemaosreceptores;mecanismodeefluxoactivo,expulsandoparafora daclulaoantibiticoqueconseguirentrar. Surgementoasseguintesopesteraputicas: Cefalosporinasde3gerao; PenicilinadeEspectroLargo+InibidoresdeLactamases; Monobactamos; Carbapnemos,exceptuandooErtapenemo; Aminoglicanos,usadoanvellocal; Fluoroquinolonas,noentantoinduzemaresistnciaaosCarbapnemos; Polimixinas,massoaltamentetxicas. Durante a teraputica os microrganismos susceptveis podem tornarse resistentes pelainduodaformaodeenzimasqueinactivamosantibiticosoupelamutaodegenes quecodificamasprotenasporinasdamembranaexternaouatravsdatransfernciamediada por plasmdeo. Sabese ainda que alguns grupos de antibiticos, como o caso dos Aminoglicosdeos,soineficazesemalgunslocaisdeinfeco. 25 Estatratasedadescrioclssica,pois,narealidadeoodorsemelhanteafrutaestragada. Pgina123de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Namaiorpartedoscasosnecessriaacombinaoactivadevriosantibiticospara ter sucesso no tratamento de infeces graves. Habitualmente utilizase a associao de um AminoglicosdeocomumLactmico. Ousodeassociaeseumpotencialsinergismonateraputicapermitemummelhor controlodasinfeces,eacimadetudoevitamquesurjamnovasestirpesresistentes. As tentativas de eliminar as Pseudomonas do ambiente hospitalar so praticamente inteis,poisasuadistribuioubquanosreservatriosdegua.Comoprincipalmedidade prevenotemosoevitardacontaminaodosmateriaisestreis. Deveseevitarautilizaoinadequadadeantibiticosdeamploespectro,umavezque este procedimento pode eliminar a flora comensal e permitir o desenvolver de organismos resistentesrelacionadosapseudomonas.

Moraxella
OgneroMoraxellafoireorganizadocombasenaanlisedoscidosnucleicos. Aolongodotempoestemicrorganismofoiclassificadoemdiversasfamliasegneros: 1986Foidescritoummicrorganismo,designadoMicrococcuscatarrhalis. 1963 Berger reclassificoua, designandoa Neisseria catarrhalis. Contudo, dada a grande distncia filogentica entre as verdadeiras Neisseria e Neisseria catarrhalis, o microrganismo foi novamente reclassificado e designado Branhamella catarrhalis, em homenagemaSarahBranham. 1984AtravsdeestudosdesequenciaodeDNA,foireclassificadaparaognero Moraxella,sendohojeconhecidacomoMoraxellacatarrhalis. AMoraxellacatarrhalisumdiplococogramnegativo,noesporuladoeimvel.Tem bom crescimento em gelose de sangue, originando colnias acinzentadas, convexas, opacas, redondasequeseconfundemcomcolniasdeStaphylococcus.Almdissosoaerbias,com temperaturaptimadecrescimento35C37C,maspodemcrescera28C.Noquetocasua identificao possvel distinguila por ser catalase e oxidase positiva, no fermentar os carbohidratosedegradaroDNA. AMoraxellacatarrhalisomicrorganismopatognicomaisimportante,sendoacausa maiscomumdebronquiteebroncopneumonia,sinusiteeotite. Grande parte das bactrias isoladas produzem lactmidases, o que lhes confere resistnciamaiorpartedoslactmicos.Apesardestaresistncia,sosusceptveismaioria dos outros antibiticos, como o caso das Cefalosporinas, da Eritromicina, Tetraciclina, TrimetoprimSulfametoxazol, e ainda associao de Penicilinas com um inibidor das lactamidases.

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Espiroquetdios
As bactrias pertencentes ordem Spirochaetales foram agrupadas com base nas suas propriedades morfolgicas comuns. As espiroquetas so microrganismos gram negativos, delgadas e helicoidais. Desta grande famlia apenas trs gneros so responsveis por doena humana: Treponema, Borrelia e Leptospira. Em baixo podemos encontrar resumido a associao entre o gnero, a espcie e a Fig.44Espiroquetas(ColoraoImunofluorescente) patologia: GneroTreponema: TreponemapallidumpallidumSfilis TreponemapallidumpertenueFrambosia TreponemapallidumendemicumBejel TreponemacarateumPinta GneroBorrelia: Borreliaspp.FebreRecorrenteEndmica BorreliarecurrentisFebreRecorrenteEpidmica BorreliaburgdorferiDoenadeLyme GneroLeptospira: LeptospirainterrogansLeptospirose

Treponema
AsduasespciesdetreponemaquecausamdoenahumanasoTreponemapallidum e Treponema carateum. Estes dois microrganismos so diferentes pelas suas caractersticas epidemiolgicasemanifestaesclnicas. OTreponemapallidumpallidumoagenteetiolgicodadoenavenreaSfilis.

FisiologiaeEstrutura
Aespiroquetapatognicaexclusivadoshumanos,comocausadoradedoena.AT. pallidumumaespiroquetadelgadaincapazdesobreviveremculturassemclulas.Jforam considerados anaerbios estritos, mas sabese hoje que so capazes de utilizar a glicose de formaoxidativa. As formas mveis podem ser visualizadas em microscopia de campo escuro ou por coloraocomanticorposmarcadoscomcorantesfluorescentes.

PatogeniaeImunidade
As protenas de membrana externa esto associadas aderncia superfcie das clulasdohospedeiro,emedianteaproduodehialuronidaseasestirpesvirulentaspodem forma facilitada invadirem os territrios vasculares. As estirpes virulncias so ainda recobertasporfibronectina,sendoesteummecanismodeescapefagocitose.

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A destruio e leses teciduais verificadas na sfilis so consequncia da respostas imunitriadopaciente,ocorrendo3fasesdistintas: FaseInicialouPrimria,caracterizadaporumaoumaislesescutneasindolores no local de penetrao das espiroquetas. Os microrganismos so ingeridos pelas clulas fagocticas,noentantofrequenteasuasobrevivnciaintracelular; FaseSecundria,surgemossinaisclnicosdadoenadisseminada,comapresenade leses cutneas em todaa superfcie docorpo. Pode ocorrera remisso espontnea apso estgioprimrioousecundrio,ouadoenapodeprogredirparaumaoutrafase; FaseTardia,nestafasequasetodosostecidospodemserafectados. Verificaseumelevadonmerodemicrorganismonafaseprimriaesecundria,oque revelaumenormeriscodecontgio.

Epidemiologia
Asfilisencontradanomundointeiroeconstituia3doenabacterianasexualmente transmitidamaiscomumnosEUA. A sfilis natural exclusiva dos Humanos e no possui outros hospedeiros naturais, sendo o seu agente, T. pallidum, extremamente lbil e incapaz de sobreviver exposio desidratao ou a desinfectantes. A via mais comum de transmisso atravs do contacto sexualdirecto,maspodeaindaseradquiridadeformacongnitaouportransfusodesangue. Apesardeserumadasdoenasmaiscomuns,asfilisnoumadoenaaltamentecontagiosa. Atransmissocongnitademeparaofetopodeocorreremqualqueralturadagestao. Apesar da reduo da durao da infectividade dos indivduos infectados devido ao uso dos antibiticos, a incidncia de sfilis primria e secundria permanece elevada como consequncia de determinadas prticas sexuais e prostituio como meio de manter o vcio dasdrogas.

SndromesClnicas
Vamosdividirconsoanteosvriosestgiosdadoena: SfilisPrimria,aslesescutneassurgemnolocalondeaespiroquetainoculada. Nocasode pacientes imunodeprimidospodemsurgirmltiplasleses disseminadas.Aleso iniciase como uma ppula, mas sofre eroso, tornandose uma lcera26 indolor com bordos elevados. Na maioria dos indivduos verificase linfoadenopatia27 regional indolor aps 1 a 2 semanas do aparecimento das leses. Durante esta fase devido ao grande nmero de microrganismos ocorre com frequncia a disseminao sistmica por meio da corrente sanguneaelinftica.Aofimdecercade2mesesestaslesesdesaparecem,oqueinduzuma sensaodealvioenganadora; SfilisSecundria,caracterizasepelaevidnciadadoenadisseminada,apresentado odoenteumsndromesemelhantegripe,comdoresdegarganta,cefaleias,febre,mialgias, anorexia, linfoadenopatia e exantema28 mucocutneo generalizado. O exantema na sfilis
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lcera o nome genrico dado a quaisquer leses superficiais em tecido cutneo ou

mucoso.

Linfoadenopatias o crescimento de um ou mais gnglios linfticos, especialmente dos situadosnopescoo,axilasevirilhas.umsintomademuitasdoenas. 28 Exantema uma erupo cutnea que ocorre em consequncia de doenas agudas provocadas por vrus ou cocos, como o sarampo ou a escarlatina, e tambm por parasitas helmintas, como o Schistosoma mansoni, durante a fase inicial. Exantema tambm sinnimo de rash cutneo, que pode ser causado em decorrncia do uso de alguns medicamentos. O rash tem aspecto avermelhadoepodeseelevarnapele.

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secundriaaltamenteinfeccioso,particularmenteaslesesdenominadascondilomalata.O exantemaeossintomasgradualmentesofremresoluaoespontnea,eopacienteentranum estadolatente; Sfilis Tardia, surge num nmero muito reduzido de casos e consiste numa inflamao crnica difusa que pode causar a destruio devastadora de qualquer rgo. Surgem leses granulomatosas na pela, ossos e outros tecidos. Nesta fase pode surgir a neurosfilis,sfiliscardiovascular,etc; SfilisCongnita,asinfecesinteropodemresultaremdoenafetalgrave,levando ainfeceslatentes,malformaesoumortedofeto.frequenteadestruiosseatardiae sfiliscardiovascularemlactentesnotratadosquesobreviveramaoestgioinicialdadoena.

DiagnsticoLaboratorial

Microscopia O diagnstico de sfilis primria, secundria ou congnita pode ser feito pelo exame microscpio de campo escuro do exsudado das leses cutneas. Este exame apenas fidedignoquandonaamostracolhidapossvelidentificarespiroquetasmoveis.OTreponema pallidum pode ainda ser identificado utilizando anticorpos especficos marcados com fluorescena.

Cultura Nodevemserrealizadosesforosnosentidode cultivaromicrorganismo,poiseste nocresceemmeioartificial.

Serologia Asfilisdiagnosticadanamaiorpartedospacientescombasenostestesserolgicos. Ostestesserolgicospodemserdivididosemnotreponmicosetreponmicos.Osprimeiros medemosanticorposIgGeIgMdesenvolvidoscontraoslpidoslibertadosdasclulaslesadas durante os estdios iniciais da doena e presentes na superfcie do treponema. O antignio utilizadonostestesnotreponmicosacardiolipina,sendoostestesmaisutilizadosoVDRL e o RPR. Apenas o teste VDRL deve ser utilizado no LCR de pacientes com suspeita de neurosfilis. Os testes treponmicos so anticorpos especficos utilizados para confirmar as reacespositivasobtidasnostestesVDRLeRPR.Nasfilisprimriaosresultadosdostestes treponmicos tambm podem ser positivos antes dos testes no terponmicos se tornarem positivos.OstestesmaisutilizadossooFTAABSeoMHATP.Sendoosegundotecnicamente maisfcileosresultadosmaisfceisdeinterpretar. As reaces positivas com testes notreponmicos surgem tardiamente durante a primeira fase da doena e as evidncias sorolgicas so negativas emmuitospacientes com leses cutneas. Os resultados serolgicos tornam se positivos aps 3 meses e permanecem positivos em pacientescomsfilissecundria notratada. O tratamento bem Fig.45ReactividadedosTestesConsoanteaFasedaInfeco

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sucedido da sfilis primria ou secundria, e em menor grau da sfilis tardia, leva a uma diminuiodosttulosmedidosnostestesVDRLeRPR. Os testes treponmicos so menos influenciados pelo tratamento, existindo soroconverso em menos de 25% dos doentes tratados com sucesso durante o estgio primrio. Os falsopositivos surgem com elevada frequncia em pacientes com doenas auto imunesouinfecesqueenvolvamofgadoouquecausemumaextensadestruiotecidual. Osresultadospositivosdostestesserolgicosemlactentesdemesinfectadaspodem representartransfernciapassivadeanticorpos(IgG)ouumarespostaimunolgicaespecfica infecopelotreponema(IgM). TPHA(IgMeIgG) FTAABS(IgM) Clnica RPR + SfilisPrimria + + + + + SfilisSecundria + + SfilisLatenteouTratada + SfilisTratada

FisiologiaeEstrutura

Virulncia

Epidemiologia

Doenas

Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

Treponema Espiroquetadelgada; MicroscopiadeCampoEscuro; Nocresceinvitro; Adesinas; Hialuronidase CoagulaodoFibrinognio; Destruiotecidualresultadarespostadohospedeiro; Ohomemonicohospedeironatural A sfilis venrea transmitida por contacto sexual ou de forma congnita; Ospacientesderiscosoadultosecrianasemcontactocomleses infecciosas; Asfilisvenreatemdistribuiomundial; Noexisteincidnciasazonal; Sfilisvenrea(Treponemapallidumpallidum); Sfilisendmica(Treponemapallidumendemicum); Bouba(Treponemapallidumpertenue); Pinta(Treponemacarateum); MicroscopiadeCampoEscuro; ColoraocomAnticorposFluorescentes; Noserealizacultura; TestesNoTreponmicos: VDRL RPR(maisutilizado) TestesTreponmicos: FTAABS MHATP APenicilinaoantibiticodeeleio; Tetraciclina,EritromicinaouCloranfenicolnocasodealergia; Prevenopormeiodeprticassexuaisseguras; Parceirosdepacientesinfectadosdevemsertratados; Asfilisendmica,aBoubaeaPintapodemserelimindaspormeio demedidassanitriasadequadas;
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Teraputica,PrevenoeControlo
A Penicilina constitui o frmaco de eleio no tratamento das infeces por Treponema pallidum. Nos estgios iniciais da sfilis recomendada a Penicilina benzatina de acoprolongada,sendoapenicilinaGindicadanoscasosdesfiliscongnitaetardia. A Tetraciclina e a Doxiciclina podem ser utilizadas no caso de pacientes alrgicos Penicilina. NoscasosdeneurosfilisapenasaPenicilinapodeserutilizada,peloqueospacientes alrgicos devem ser dessensibilizados, o que se aplica igualmente s mulheres grvida alrgicasquenodevemsertratadascomTetraciclinas. A sfilis s pode ser controlada atravs da prtica de sexo seguro, bem como o contactoadequadoetratamentodeparceirossexuaisdepacientesqueapresentamregistode infeco.

Borrelia
OsmembrosdogneroBorreliasoagentesdeduasimportantespatologiashumanas, a febre recorrente e a doena de Lyme. A febre recorrente caracterizada por episdios recorrentes de febre e septicemia separados por perodos afebris. Existem duas formas da doena: FebreRecorrenteEpidmica,cujoagenteaBorreliarecurrentiseatransmisso mediadapelopiolhoPediculushumanus; Febre Recorrente Endmica, que pode ser causada por 15 espcies diferentes de Borreliaetransmitidaporcarraas,Ornithodoros. Quanto doena de Lyme sabese que a sua transmisso feita por intermdio de uma carraa, podendo apresentar diversas manifestaes, nomeadamente anormalidades dermatolgicas,reumatolgicas,neurolgicasecardacas.Existempelomenos10espciesde Borrelia responsveis por esta doena em humanos e animais. Destas 3 causam doena em Humano,B.burgdorferi,B.gariniieB.afzelii.Nestecaptuloiremosabordarosassuntosluz daBorreliaburgdorferi.

FisiologiaeEstrutura
Os membros deste gnero so bacilos gramnegativos que coram fracamente e so semelhantesaoutrasespiroquetas,sendomaioresdoqueasrestantes. Corambemcomcorantesdeanilinaesofacilmenteidentificadosemesfregaosde sanguedepacientescomfebrerecorrente,masnocomdoenadeLyme. Apresentam flagelos periplasmticos entre o cilindro periplasmtico e o invlucro externo, os quais so responsveis pela sua motilidade sinuosa. As borrlias so microrganismos microaeroflicos e possuem exigncias nutricionais complexas, o que torna difcilasuacultura.Devidoaestefactoodiagnsticogeralmentefeitopormicroscopiaou testesserolgicos.

PatogeniaeImunidade
Os membros deste gnero no produzem toxinas e so rapidamente eliminados quandoohospedeirodesenvolveumarespostaimunitriahumoralespecfica.Osciclosfebris eafebrisdevemseaofactodeaborrliasofrervariaoantignica.Quandoexisteaformao de IgM especficos ocorre a aglutinao com lise mediada pelo complemento, sendo as Pgina129de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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bactrias rapidamente eliminadas da corrente sangunea. Em simultneo os microrganismos quecolonizamostecidosinternospodemalterarassuasprotenasderevestimentoexternoe surgiremcomomicrorganismosantignicamentenovos.Asmanifestaesdafebrerecorrente soemparteumarespostalibertaodeendotoxina.

Epidemiologia
O agente etiolgico da febre recorrente epidmica transmitida por piolho o B. recurrentis, o vector o piolho que parasita o corpo do homem e o ser humano o nico reservatrio. Os piolhos infectados possuem um tempo de vida limitado e por isso a manuteno da doena necessita de condies de aglomeraes sem medidas sanitrias, comoocasodeguerrasoudesastresnaturais. A febre recorrente endmica transmitida por carraa uma doena zoontica, que possui como principal reservatrio os roedores, pequenos mamferos e carraas, sendo em grandenmeroasespciesdeBorreliaresponsveisporestadoena.Contrariamenteaoque acontece nas infeces transmitidas por piolhos, as borrlias que causam doena endmica produzeminfecodisseminadanascarraas,assimsendoestaspodemsobreviveremanter umreservatrioendmicodeinfecoportransmissotransovariana. Apesar de a doena poder ser observada durante todo o ano, os pacientes so infectadosemgrandenmeronosmesesdeMaioaAgosto.

SndromesClnicas
Comojfoiditoanteriormenteestegneropossuiduasgrandesdoenasassociadasa ele: Febre Recorrente, apesar de existirem duas formas desta doenaasmanifestaes clnicas so as mesmas. Aps um perodo de incubao de cerca de uma semana a doena manifestase com o inicio sbdito de calafrios, febre, mialgias e cefaleias. frequente os pacientes apresentarem esplenomegalia e hepatomegalia. Estes sintomas correspondem fasede bacterimiadadoenae desaparecemaofimde3a7dias.Abacterimiae afebre surgemdenovoapsoperodode1semanaafebril.caractersticaaocorrnciadeumanica recada na doena transmitida por piolho, no entanto na transmitida por carraa comum existiremmltiplasrecadas; DoenasdeLyme,asdirectrizesparaadefiniodoquadroclnicodadoenasoa presena de um eritema29 migratrio, o comprometimento do sistema muscoloesqueltico, sistemanervosocentraloucardiovasculareaconfirmaolaboratorialdainfeco.Sendoque para o Diagnstico Laboratorial necessita de pelo menos um dos seguintes aspectos: isolamentodeBorreliaburgdorferi,demonstraodeanticorposIgMeIgGcontraespiroquetas ouaumentosignificativodottulodeanticorposentreasamostrasdesorodasfasesagudae convalescente. O perodo de incubao dura entre 3 a 30 dias, desenvolvendose leses cutneas no local da picada. O eritema migratrio iniciase como uma pequena mcula ou ppula, e de seguida aumenta passando a cobrir uma rea entre 5 a 50 cm de dimetro. A lesodiminuiedesapareceempoucassemanas,masnovaslesestransitriaspodemsurgir. Outros sintomas da doena incluem malestar, fadiga, cefaleias, febre, calafrios, dores musculoesquelticas,mialgias,linfoadenopatias.Asmanifestaestardiassurgememcercade 80% dos pacientes no tratados e incluem numa primeira fase sintomas neurolgicos e disfunocardaca.Asegundafasecaracterizadaporartralgiaseartrites.Estascomplicaes
Eritema o nome dado colorao avermelhada da pele ocasionada por vasodilatao capilar, sendo um sinal tpico da inflamao. Ao pressionar a superfcie afectada com uma lmina de vidro(manobradenominadavitroscopia),devedesaparecer,reaparecendoaocessarapresso.
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podem prolongarse por meses a anos e as espiroquetas raramente so identificadas nos tecidoslesados.

DiagnsticoLaboratorial
Microscopia Devidoaotamanhorelativamentegrandesdasborrlias,estaspodemseridentificadas empacientesduranteoperododefebreempreparaesdesanguecoradaspelomtodode GiemsaoudeWright.Oexamemicroscpicodesangueoutecidosdepacientecomdoenade Lyme no recomendado uma vez que B. burgdorferi raramente observado em amostras clnicas. Cultura As culturas raramente so realizadas poisos meiosde cultura necessrios no esto facilmentedisponveiseocrescimentodosmicrorganismosmuitolento.Asensibilidadeda cultura baixa para todas as amostras, com excepo da leso cutnea inicial que patognomnica. Serologia Os testes serolgicos no so de grande utilidade para o diagnstico de febre recorrente,umavezqueasborrliassofremvariaogenica.Noentantonocasodadoenade Lymeostestesserolgicostmumpapelmuitoimportante,sendoaimunofluorescnciaeo ensaiodoimunossorventeligadoaenzima(ELISA)osmaisutilizados.OELISAmaissensvele especfico para todos os estdios da doena, no entanto infelizmente todos os testes so relativamente insensveis no estdios mais iniciais da doena. Os anticorpos IgM aparecem cercade4semanasapsosurgirdoeritemamigratrio,atingemoseumximo6a8semanas aps a doena e regressam a nveis normais ao fim de 4 a 6 meses. Os anticorpos IgG aparecem posteriormente, e os sues nveis so mximo 4 a 6 meses depois da doena e persistem mesmo nos estdios tardios. A deteco de anticorpos no LCR constitui um forte indciodeneroborreliose. Amaioriadasreacesfalsopositivasocorreempacientescomsfilis,podendoestes resultadosserexcludosporumtestenotreponmicoparaasfilis. OantignioflagelarconstituioprincipalalvodasIgM. Estudos preliminares revelaram que a deteco de DNA especfico de Borrelia amplificadopodeconstituirumtestedediagnsticoeficaz.

Teraputica,PrevenoeControle
A febre recorrente tem sido tratada com mais eficcia com Tetraciclina ou Eritromicina. A Tetraciclina o frmaco de eleio, mas contraindicada em mulheres grvidasecrianas.PodeocorrerareacodeJarischHerxheinerpoucashorasapsoincio do tratamento, o que corresponde a uma destruio rpida das borrlias e consequente libertaodeprodutostxicos. As manifestaes iniciais da doena de Lyme so eficazmente tratadas com administrao oral de Doxiciclina ou Amoxacilina. O tratamento com antibiticos diminui a probabilidadeegravidadedecomplicaesposteriores.Nopequenonmerodepacientesque desenvolve artrite de Lyme, a Ceftriaxona, a Doxiciclina ou Amoxiciclina foram utilizadas no seutratamento. Aprevenodestasdoenasincluimedidasqueevitemocontactocomcarraaseos seus habitats naturais, utilizando roupas compridas e repelentes de insectos. O controlo de Pgina131de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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roedores importante na preveno de febre recorrente endmica, no caso da doena epidemiolgicatransmitidaporpiolhosocontroloincluiousoespraysinsecticidascontraos piolhoseamelhoriadascondiessanitrias.

Borrelia
FisiologiaeEstrutura FebreRecorrenteEpidmicaBorreliarecurrentis; FebreRecorrenteEndmicaBorreiaspp. DoenadaLymeBorreliaburgdorferi,B.gariniieBafzelii; Espiroquetas; CoramcomCorantesdeAnilina; MicroaeroflicaseExignciasNutricionaisComplexas; VariaoAntignica; RespostasImunolgicaresponsvelpelossinaisdadoena; Febre Recorrente Epidmica: Transmisso homemhomem, ReservatriooHomemeoVectoroPiolhodoCorpo; Febre Recorrente Endmica: Transmisso roedoreshomem, ReservatriosoosRoedores,MamferoseCarraaseoVector aCarraa; Indivduos de risco incluem grande aglomerados com baixas condiesdehigieneecomelevadaexposioacarraas; DoenadeLyme:TransmissoCarraaHomem,Reservatrioa Carraa,eoVectoraCarraa; DoenadeLymeapresentadistribuiomundial; Aincidnciamaiornosmesesdeverocorrespondeaoperodo demaioractividadedosvectores; FebreRecorrenteEpidmica; FebreRecorrenteEndmica; DoenadeLyme; Quadro Clnico, presena de um eritema migratrio, comprometimento do sistema musculoesqueltico, do sistema nervosocentraloucardiovascular; Critrios Laboratoriais, isolamento do microrganismo responsvel, nveis elevados de IgG e IgM contra espiroquetas, aumentosignificativodosanticorposentre afase agudae afase deconvalescncia; FebreRecorrente,utilizadaaeritromicinaouatetraciclina; Doena de Lyme, administrase Amoxicilina, tetraciclina, CefuroximaouCeftriaxona; Aexposioaovectorpode serdiminudapelousode vesturio apropriadoederepelentesdeinsectos; NocasodadoenadeLymeexisteaVacinaospARecombinante;

Virulncia Epidemiologia

Doenas

Diagnstico (DoenadeLyme)

Teraputica, PrevenoeControlo

Leptospira

FisiologiaeEstrutura
Asestirpes patognicas foramcolocadasnaespcie Leptospirainterrogans,sendoas nopatognicaspertencentesespcieLeptospirabiflexa.Estesnomesderivamdofactodos microrganismos serem bacilos delgados espiralados com um gancho em uma ou ambas as Pgina132de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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extremidades, apresentando por veres a forma de um ponto de interrogao. A L. biflexa uma espiroqueta saprfita de vida livre encontrada em ambientes hmidos e no est associada a doena em animais e humanos. O L. interrogans uma forma patognica para muitosanimaissilvestresedomsticos,bemcomoparaoshumanos. As leptospiras so aerbias obrigatrias, deslocandose por meio de flagelos periplasmticos, estando cada um inserido num plo oposto da bactria. Utilizam os cidos gordoseoslcooiscomofontedecarbonoeenergia.Estesmicrorganismoscrescememmeio deculturaespeciais,tendoqueserenriquecidoscomsorodecoelhoousoroalbuminabovina.

PatogeniaeImunidade
ALeptospirainterroganspodecausar infeco subclnica, uma doena ligeira, febril, semelhante influenza, ou uma doena sistmica grave doena de Weil caracterizada por insuficincia heptica e renal, vasculite extensa, miocardite, podendo conduzir morte. A gravidade da doena est relacionada com o nmero de microrganismo infectantes, pelas defesas imunolgicasdohospedeiroepelavirulncia daestirpeemcausa. Considerando que so bactrias Fig.46Leptospirainterrogans delgadas e com uma elevada mobilidade a sua disseminao encontrase facilitada, que seja atravs de mucosas intactas, quer seja atravsdeleses,edessaformaentrarnacorrentesangunea.Estemicrorganismomutiplica serapidamenteedanificaoendotliodospequenosvasos,sendoestefactoresponsvelpor grandepartedasmanifestaesclnicas. A eliminao da leptospira do organismos ocorre a quando do desenvolvimento de imunidadehumoralespecfica.

Epidemiologia

Aleptospirosepossuiumadistribuiomundial,sendoasuaprevalnciasubestimada devido aos sintomas ligeiros, o que conduz muitas vezes a confuso com sndrome viral ou meningiteasspticaviral. Muitos dos animais silvestres e domsticos so colonizados por leptospiras, o que demonstra um elevado risco de contgio, como exemplo o contacto com a urina de ratos infectados.Noseencontradocumentadooestadodeportadorcrnicoemhumanos. A leptospira causa na sua maioria infeces assintomticas, colonizando os tbulos renais, sendo eliminadas por via urinria em grandes quantidades. Qualquer fonte de gua pode ser contaminada e servir como foco de infeco humana, o que agravado pela sobrevivnciadosmicrorganismosporcercade6semanasnoexteriordoseuhospedeiro. A maioria das infeces humanas ocorre nos meses quentes, quando a exposio recreacionalmaior,notendoaindasidodescritatransmissopessoapessoa. Pgina133de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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SndromesClnicas
AsinfecesquetmcomoagenteL.interroganssoclinicamenteinaparenteseso detectadas apenas por deteco de anticorpos especficos. As infeces sintomticas desenvolvemseapscercade1a2semanas,sendoasmanifestaesiniciaisidnticasauma doenagripal,comfebreemialgias.Afebreemialgiaspodemdesapareceraps1semanaou opacientedesenvolverumadoenamaisgrave,comoocasodeumainfecosistmicacom cefaleias, exantema, colapso vascular, trombocitopenia, hemorragias, disfuno heptica e renal. A leptospirose limitada ao sistema nervoso central pode ser confundida com uma meningiteviral,nosendoumapatologiacomcomplicaeseapresentandoumamortalidade baixa.Poroutroladoaformaictricadadoenamaisgraveeencontraseassociadaauma taxademortalidadede10%.Apesardagravidadenoocorrenecrosehepticaeospacientes que sobrevivem no apresentam danos hepticos permanentes, do mesmo modo que recuperamafunorenal. Aleptospirosepodeocorrerdeformacongnita,sendocaractersticoosurgimentode cefaleias,febre,mialgiaseexantemadifuso.

DiagnsticoLaboratorial
Microscopia Pelo facto de serem microrganismos delgados, estando no limite do poder de resoluodomicroscpio,nosofacilmenteobservveis.AcoloraopelomtododeGram ou corantes de prata no fidedigna. A microscopia de campo escuro relativamente insensvel,sendoautilizaodeanticorposespecficosmarcadoscomfluorescenaomtodo maisutilizadoefiveldediagnstico. Cultura Asleptospiraspodemsercultivasemmeiosespeciais,apresentandoumcrescimento lento, com uma temperatura ptima entre os28 e os 30C por at 4meses. No entanto a maiorpartedasculturasmostrasepositivaaofimde2semanas.Osmicrorganismospodem ser isolados no sangue e LCR nos primeiros 10 dias da infeco, na urina a sua deteco possvelnos3mesesseguintesdoena. SondasdecidoNucleico Tm sido realizados trabalhos para desenvolver um sonda para a deteco de leptospira, no entanto o sucesso tem sido limitado. As tcnicas que usam PCR so mais sensveisdoqueasqueutilizamhibridaodirecta,masaindanoseencontramdisponveis comercialmente. Serologia Tendo em conta a necessidade de meios de cultura especializados e o perodo prolongado de incubao, a maioria dos laboratrios no realiza cultura, mas sim os testes serolgicos.Omtododerefernciaotestedeaglutinaomicroscpica.Estetesteavaliaa capacidadedosorododoentedeaglutinarleptospirasvivas.Otestedirigidoparaumsoro tipo, pelo que se torna necessrio utilizar um conjunto de antignios de leptospira, que ao seremmisturadascomosorodopaciente,nocasodeexistirinfecoocorreaglutinao,caso nohajainfeconoexisteaglutinao.Vistoqueestetesteutilizamicrorganismosvivono se encontraacessvelatodososlaboratrios,e porisso utilizadocomomeioalternativoa hemaglutinaoindirecta,aglutinaoemlminaseELISA,apesardeseremmenossensveise noseremrecomendados. Pgina134de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Leptospira
FisiologiaeEstrutura EstirpesSaprofticasLeptospirabiflexa; EstirpesPatognicasLeptospirainterrogans; Espiroquetasdelgadaseespiraladas; Aerbiosobrigatrios; Crescimentolentoemcultura; Invasodirectaemultiplicaonostecidos; GlomerulonefriteporComplexosImunolgicos; Reservatrio: Roedores, Ces, Animais de Corte e Animais Silvestres; OSerHumanoumhospedeiroacidental; Microrganismo pode penetrar na pele atravs de pequenas rupturas; Osindivduossocontaminadosporguacontaminadaporurina de animais infectados ou pelo contacto com tecidos de animais infectados; DistribuioMundial,mascomincidnciarara; DoenamaiscomumnosmesesdeVero; SndromeLigeira; LeptospiroseSistmicacomMeningiteAssptica; DoenadeWeil; Quadro Clnico, presena de um eritema migratrio, comprometimento do sistema musculoesqueltico, do sistema nervosocentraloucardiovascular; Critrios Laboratoriais, isolamento do microrganismo responsvel, nveis elevados de IgG e IgM contra espiroquetas, aumentosignificativodosanticorposentre afase agudae afase deconvalescncia; Infeces Graves devem ser tratadas com Penicilina ou AmpicilinaEndovenosas; Infeces Ligeiras tratadas com ampicilina, Amoxicilina ou Doxiciclinaoral; ApenasaDoxiciclinausadanaprofilaxia; OsRebanhoseAnimaisdeEstimaodevemservacinados; Ocontrolodosroedoresumamedidadeprevenoeficaz;

Virulncia Epidemiologia

Doenas

Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

Teraputica,PrevenoeControlo
Aleptospirose regrageralumadoenanofatal,peloqueemcasosgravesdevem ser tratados com Penicilina ou Ampicilina administradas endovenosamente, no caso de infeces menos graves pode ser administrada Doxiciclina, Ampicilinaou Amoxicilina por via oral. ApenasaDoxiciclinapodeserutilizadaparaaprofilaxia.Avacinaodosanimaistem se mostrado eficaz na reduo da doena, devendoser aliada ao controlo dos roedores nas comunidades.

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Legionella
A existncia deste microrganismo eradesconhecida,emgrandepartedevidoa nosercoradopelosmtodoscomunseno crescer nos meios mais utilizados nos laboratrios. Foi identificada pela primeira vezapsumsurtode pneumoniaem1976, numa Conveno da Legio Americana na Filadlfia. Apesar de ter sido identificada tardiamente sabese tratarse de um saprfita30 aqutico ubquo. Dentro deste Fig.47Legionella gnero cerca de 85% das infeces detectadas so causadas por Legionella pneumophila, principalmentepelossertipos1e6.Relativamenteaossertiposmaiscomunsainformao discutvel, uma vez que no mercado, neste momento, apenas existem testes rpidos para o sorotipo 1, ou seja caso o microrganismo no seja deste sorotipo no muitas vezes identificado.

FisiologiaeEstrutura
Os membros do gnero Legionella so bacilos gramnegativos, delgados e pleomrficos.Sendoqueemmaterialbiolgicoapresentamsecomopequenosbacilos,eem culturaslaboratoriaispodemseridentificadosdesdepequenosbacilosatlongos. Aslegionelasnocoramemamostrasclnicaspelosreagentescomuns,maspodemser evidenciadospelacoloraodepratadeDieterle. As legionelas so microrganismos nutricionalmente fastidiosos, sendo o seu crescimentoaceleradopelapresenadesaisdeferroesuplementaodomeiocomLcistena. O seu crescimento em meios suplementados, mas no gelose de sangue convencional foi utilizadocomobasedeidentificaopreliminardosmicrorganismosisolados.

PatogeniaeImunidade
A doena das vias areas causada pelas espcies de Legionella e apenas se desenvolve em indivduos susceptveis que inalam aerossis contendo o microrganismo. As legionelas so parasitas intracelulares facultativos, sendo que no meio ambiente se multiplicam no interior de amibas, e no nosso organismo nos macrfagos e moncitos alveolares. Oseucicloreprodutivoiniciasepelafixaodocomplementoaumaprotenaporina da membrana externa e pela deposio do componente C3b do complemento sobre a superfcie bacteriana. Este mecanismo permite bactria fixarse aos receptores CR3 que existem na superfcie dos macrfagos, sendo de seguida endocitados pela clulaalvo. As bactrias no so destrudas pela exposio a superxido, perxido e radicais livres de hidrognio, pois a fuso do fagolisossoma inibida. Os bacilos proliferam nos vacolos intracelulares e produzem enzimas proteolticas, fosfatases, lipases e nucleases; por fim
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SaprfitaBactriaquedestriassubstnciasemdecomposio.

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destroemaclulahospedeiraquandoovacolosofrelise.Aimunidadedoenafeitapelas clulas,comaimunidadehumoralapenasdesempenhandoumfracopapel.Asbactriasno sodestrudasatquehajaactivaodosmacrfagosparasitadospelasclulasTactivadas.

Epidemiologia
Aslegionelosesespordicaseepidmicasapresentamumadistribuiomundial.Estas bactrias possuem como reservatrio natural os lagos e rios, bem como os sistemas de refrigeraoehumidificadores,eaindaossistemasdeguadascidades. O microrganismosobrevive em meios hmidos porum longo perodo de tempo, em temperaturasrelativamentealtasenapresenadedesinfectantescomoocloro.Pensaseque estaelevadaresistnciaderivedofactodeasbactriasseremcapazesdeparasitarasamibas existentesnaguaedessaformamultiplicaremsenummeioprotegido. A maioria das epidemias surge no final do Vero e Outono, possivelmente pela proliferaodosmicrorganismosnosreservatriosduranteosmesesquentes.

SndromesClnicas
As infeces assintomticas por Legionella so bastante comuns, sendo que as infeces sintomticas afectam principalmente os pulmes podendo manifestarse de duas formasdistintas: Febre de Pontiac, uma doena autolimitada caracterizada por sintomas gripais, como o caso de febre, calafrios, mialgia, malestar e cefaleias. No existe nestes casos evidncias clnicas de pneumonia. Os sintomas surgem aps 12 horas, persistindo por 2 a 5 dias.Sorarasascomplicaes,amorbilidademnimaenoseverificamcasosdemorte; DoenadosLegionrios,maisgraveecausaumamorbilidadeconsidervel,levando mesmomorte,casoaterapianosejainiciadaatempo.Geralmenteosprimeirossintomas surgem aps um perodo de incubao de 2 a 10 dias, os sinais so sistmicos e surgem de uma forma abrupta, como exemplo temos febre, calafrios, tosse seca e improdutiva e cefaleias. Regra geral vrios rgos so afectados, incluindo o tracto gastrointestinal, o sistema nervoso central, o fgado e os rins. Apesar desta distribuio sistmica a principal manifestao a pneumonia, com consolidao multilobar, inflamao e microabcessos no parnquimapulmonar.Ataxademortalidadede15a20%,podendosermuitomaiselevada empacientescomgravedepressodaimunidademediadaporclulas.

DiagnsticoLaboratorial
Microscopia A legionelaem amostras clnicas cora pouco pelo mtodo de Gram, sendo evidncia pormtodosdecoloraocomoacoloraodepratadeDieterleouacoloraodeGimenez. O mtodo mais sensvel para detectar as legionelas com a utilizao do teste directo do anticorpofluorescente(DFA).Otesteespecficoeasreacesfalsopositivassoverificadas muitoraramente.Apesardeumaaltaespecificidade,estetestepossuiumabaixasensibilidade porqueaspreparaesdeanticorpossoespecficasparaosorotipoouespcie,eparaasua detecotornasenecessriaapresenademuitosmicrorganismos.Ostestesrevertempara negativosaps4diasdeteraputica,asuautilizaotemcomoprincipalvantagemaobteno deumresultadopositivorapidamente. Pgina137de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Cultura A sua cultura tornouse actualmente mais fcil devido comercializao de meios especficos.AslegionelasnecessitamdemeiossuplementadoscomferroeLcistena.Omeio maisutilizadoagelosecomextractodeleveduracarvotamponadoouBCYE. Podem adicionarse antibiticos para inibir o crescimento de bactrias contaminantes que crescem rapidamente.AslegionelascrescemnapresenadearoudeCO2 a 3 ou 5%, aps 3 a 5 dias. As colnias so de pequenas dimenses e quando observadas com uma lupa que aumente 40xapresentamumaspectodevidromodo. DetecodoAntignio Para detectar as legionelas em amostras respiratrias e urina foram utilizados ensaios imunenzimticos, Fig.48MeioBCYE radioimunoensaios,aglutinaodepartculasdeltexrevestidas poranticorpo,bemcomoanlisedecidosnucleicos. Sabesequeoantignioexcretadonaurinaatumanoapsainfeco.Noentanto actualmente este representa o teste mais eficaz, estando em desenvolvimento a anlise de cidosnucleicos. Serologia A legionelose diagnosticada frequentemente por testes de imunofluorescncia indirectaparamedirarespostasorolgicainfeco.Sabesequeumaumentoem4xoumais nottulodeanticorposconsideradodiagnstico.Arespostapodesertardiaeesteaumento significativopodeapenasserdetectado3semanasapsainfeco.

Legionella
FisiologiaeEstrutura BacilosGramNegativos,DelgadosePleomrficos; CoramFracamente; Exigncias Nutricionais (LCistena e Ferro) e No Fermentadores; CapacidadedeseMultiplicaremMacrfagosAlveolares; ImpedeFusodosFagolisossomas; DoenaEspordicaeEpidmica; ColonizaguasNaturais,TorresdeArrefecimentoeSistemasde gua; IndivduosdeRisco:DoentescomComprometimentoPulmonar edaImunidadeCelular; DoenadosLegionrios; FebredePontiac; CulturaemBCYE; TestesdedetecodeAntignio; SerologiaSensvel,mascomresultadostardios; DoenaGrave:AzitromicinaouLevofloxacina; DoenaMenosGrave:EritromicinaouTetraciclina; ReduodaExposioAmbientalDiminuioRiscodeInfeco; Hiperclorao, Superaquecimento ou Ionizao das Fontes de guaContaminadas;

Virulncia Epidemiologia

Doenas Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

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Identificao fcilidentificaromicrorganismoconsiderandoseamorfologiatpicaeosrequisitos necessriosaoseucrescimento.Aslegionelasaparecemcomobacilosgramnegativos, pleomrficos,delgados,fracamentecorados.OseucrescimentoemBCYEmasnoemmeios semLcistenaconstituiumaevidnciadequeomicrorganismoLegionella.Acoloraocom anticorposmarcadoscomfluorescnciapodeconfirmaraidentidadedomicrorganismo.

Teraputica,PrevenoeControlo
OstestesdesusceptibilidadeindicamqueaAzitromicinaouaLevofloxacinadevemser ateraputicautilizadaempacienteshospitalizadosouimunocomprometidos. AEritromicinaouaTetraciclinapodemserutilizadosparaacomunidadeemgeral.Os antibiticos lactmicos so ineficazes, sendo a teraputica no caso de Febre de Pontiac desnecessrio,poistratasedeumainfecoautolimitada. Aprevenorequermuitasvezesaidentificaodafonteambientaldomicrorganismo eareduodacargamicrobiana.Ahipercloraodosuprimentodeguaeamanutenodas temperaturas elevadas da gua mostramse moderadamente eficazes. Sabese que este microrganismo apresenta um baixo potencial de causar patologia, e por isso a reduo no nmerodemicrorganismonaguaumamedidanamaiorpartedoscasossuficienteparaque ocontrolosejaadequado.Casooaquecimentoeahipercloraodaguanosejameficazes tornasenecessrioaionizaocontnuadagua,comcobreeprata.

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MycoplasmaeUreaplasma
Destes dois gneros a espcie clinicamente mais importante Mycolpasma pneumoniae. Sabese que este microrganismo causa infeces do tracto respiratrio, como traqueobronquiteepneumonia. Asoutrasespciespatognicasisoladasso: Mycoplasmahominis; Mycoplasmagenitalium; Ureaplasmaurealyticum.

FisiologiaeEstrutura
Os microrganismos Mycoplasma e Ureaplasma so as bactrias de vida livre de menores dimenses. So nicos entre as bactrias, porque carecem de parede celular, no entantoasuamembranacelularpossuiesterides.Aausnciadeparedecelularconfereaos micoplasmasresistnciasPenicilinas,Cefalosporinas,Vancomicinaeoutrosantibiticosque interferemcomaparedecelular. Os micoplasmas formam filamentos pleomrficos e muitos destes podem atravessar os filtrosutilizadospararemoverbactrias,oquelevou a que fossem inicialmente considerados vrus. No entanto a diviso binria, o seu crescimento em meioslivresdeclulaseofactodeconteremtanto DNA como RNA levamnos a definilos como bactrias e no vrus. Os micoplasmas so anaerbios facultativos, com excepo do M. Fig.49DivisodosMicoplasmas pneumoniae,erequeremummeioenriquecidocom esterides exgenos. O seu crescimento lento, entre 1 e 6 horas, formando colnias pequenas com aspecto de ovo estrelado. Mais uma vez o M. penumoniae uma excepo, sendoassuascolniasdescritascomotendoumaformadeamora.

PatogeniaeImunidade
OM.pneumoniaeummicrorganismopatognicoextracelularqueadereaoepitlio respiratriopormeiodeumfactordeadernciaproteicoterminalespecializado.Estaadesina proteica P1 interage especificamente com os receptores glicoproteicos constitudos por cido silico, que se encontram na base dos clios e na superfcie dos eritrcitos. A quando destaadesoocorreciliostase,oquelevaaumadestruiodoclioedaclulaciliada.Aperda destas clulas interfere com o processo de excreo das vias reas superiores e permite a contaminaodasviasareas pormicrorganismos,bemcomoa suairritaomecnica.Este conjunto de acontecimentos responsvel pela persistncia de tosse em pacientes sintomticos.OM.pneumoniaecomoqueumsuperantignios,estimulandoamigraode clulasinflamatriasparaolocaldeinfecoeprovocandoalibertaodecitocinas,comopor exemploTNF,IL1eIL6.Esteprocessocontribuitantoparaaeliminaodabactriacomo paraapatologiaobservada. Pgina140de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Epidemiologia
ApneumoniacausadapeloM.pneumoniaeocorreemtodoomundodurantetodoo ano. Considerando que a pneumonia causada por outros agentes infecciosos mais comum durante os meses frios, a doena por M. pneumoniae proporcionalmente mais comum duranteoVeroeOutono.Adoenaepidmicaocorreacada4a8anos,maiscomumem crianasdeidadeescolarenoinciodaadolescncia.Athpoucotempoacreditavaseque estadoenaerararanaspessoasde idade, noentantoestudosrecentesdemonstraramque todososgruposetriossosusceptveisinfecocomestemicrorganismo.Apesardepoder causarpneumoniaemidosos,ainfecoporM.pneumoniaedesignadamuitasvezescomoa pneumoniadosjovens,poisoagentemaisfrequentedepneumonianestafaixaetria. Ainfecodisseminadaviasecreonasal.Paraqueocorratransmissodoagente necessriocontactontimo,peloquegeralmenteocorreentrecolegasdeturmanaescolaou entre membros de umamesma famlia. O perodo de incubao e o tempo de infectividade soprolongados,oquelevaalongosdeperodosdepermannciadainfecodentrodeum determinadogrupo. Os lactentes, particularmente as raparigas, so colonizados ao nascimento por M. hominis,M.genitaliumeoutrasespciesdeUreaplasma,sendoesteltimoisoladocommaior frequncia. Este estado de portado no permanece, no entanto volta a aumentar aps a puberdade,correspondendocomaactividadesexual.

SndromesClnicas
AinfecoporM.pneumoniaeproduznamaiorpartedoscasosdoenaligeiradasvias areas superiores. Geralmente aps 3 semanas exposio surge febre baixa, malestar, cefaleiasetossesecanoprodutiva.Ocorreoagravamentogradualdossintomasnodecorrer dos dias subsequentes, podendo persistir por 2 semanas ou mais. Outra das infeces possveis a traqueobronquite, o que se deve infiltrao das passagens brnquicas por linfcitoseplasmcitos. Em casos mais graves pode desenvolverse pneumonia, na forma de pneumonia atpicaprimriaoupneumoniamigratria,queconfirmadaporumabroncopneumoniafocal emradiografiasdetrax. Aocorrnciademialgiasesintomasgastrointestinaissoraros.possvelquesurjam complicaessecundriascomoocasodeotitemdia,eritemamultiformeouSndromede StevensJohnoson,anemiahemoltica,miocardite,pericarditeeanormalidadesneurolgicas. O papel de outros micoplasmas em doena humanas no est claramente definido, massabesequeM.genitaliumeM.urealyticumpodemcausaruretritenogonoccica.Por outro lado M. hominis tem sido apontado com causa de pielonefrite, doena inflamatria plvicaefebrepuerpal.

DiagnsticoLaboratorial
Microscopia A microscopia no tem valor diagnstico. Os micoplasmas so muito pequenos e coramfracamentedevidoausnciadeparedecelular. Cultura Omicoplasmaonicoaerbiorestrito,sendoosoutrosanaerbiosfacultativos.Os lavados so mais confiveis do que as amostras de expectorao, pois a maior parte dos Pgina141de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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doentesinfectadosapresentatossenoprodutiva.Aamostrarecolhidadevesercultivadaem meiosespeciaissuplementadoscomsoro,fontedeesterides,glicose,umindicadordepHe Penicilina. O seu crescimento lento, com uma durao de cerca de 6 horas. Embora uma culturapositivasejaumaevidnciadefinitivadedoena,asuasensibilidademuitobaixa.O crescimento dos microrganismos indicado pelo metabolismo da glicose com consequente mudanadepHecordomeio. As colnias de M. pneumoniae so pequenas e apresentam uma aparncia granular homognea,oqueadistinguedosrestantesmicoplasmas. RelativamenteaM.hominisumanaerbiofacultativoquecrescedentrode1a4dias emetabolizaaargininamasnoaglicose.Assuascolniasapresentamumatpicadisposio em ovo estrelado. O Ureaplasma requer ureia para o seu crescimento, mas inibido pelo aumento da alcalinidade do meio resultante do metabolismo da ureia. Assim, o meio de culturadevesersuplementadocomureiaealtamentetamponado.

Mycoplasmapneumoniae
FisiologiaeEstrutura BactriasdePequenasDimenses; AusnciadeParedeCelular; MembranaCelularcomEsteroides; AerbiosEstritos; CrescimentoLento; AdesinaP1(LigasebasedosClios); Superantignio; DistribuioMundialsemIncidnciaSazonal; PopulaodeRisco:CrianascomIdadeentreos5eos15anos; Transmissoporaerossis; MicrorganismosPatognicoexclusivamenteemHumanos: InfecesdoTractoRespiratrioSuperior; Infeces do Tracto Respiratrio Inferior: Broncopneumonia e Traqueobronquite; Microscopia: no til devido s reduzidas dimenses, e a ausnciadeparececelularconduzaumafracacolorao; Cultura:TesteLento(2a6semanas); Serologia:incluiostestedeFixaodoComplemento,Testede Imunoadsoroligadoenzima(ELISA)ouImunofluorescncia,e omaisutilizadootestedasCrioglutininas; Ateraputicadeeleiofeitacomeritromicinaoutetraciclina (noutilizadaemcrianasdepoucaidade); Aimunidadereinfeconoduradoura; Asvacinasjdesenvilvidasnosemostrarameficazes;

Virulncia Epidemiologia

Doenas

Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

Serologia OstestesserolgicosdisponveissoapenasparaM.pneumoniae,sendoefectuadaa detecodeanticorposdirigidosparaomicrorganismopelotestedefixaodocomplemento. O anticorpo detectvel logo no inicio da infeco, e atinge o seu valor mximo aps 4 semanas,estandopresente pormais6a12meses.Existemtestes alternativosbaseadosem ensaiosde imunoadsoroligadosenzimae imunoelectrofose, sendoutilizadoscommaior frequnciaostestes de fixao docomplemento. Os testes so fceis de serem realizados e altamentesensveistantoIgGcomoIgM. Pgina142de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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ainda possvel medir as reaces especficas para os glicolpidos da membrana externa do M. pneumoniae, sendo a mais til a produo de crioaglutininas. O teste da crioaglutinina positivo em cerca de 65% dos pacientes com infeco, particularmente os assintomticos.

Teraputica,PrevenoeControlo
AEritromicinaeaTetraciclinasoigualmenteeficazes,sendoaltimamaisreservadas paraotratamentoemadultos,tendoavantagemdeseremactivascontraoutrosmicoplasmas eclamdias.PodemseraindautilizadascomsucessoasnovasFluoroquinolonas. A Eritromicina igualmente utilizada nas infeces por ureaplasma, pois o microrganismo resistente s Tetraciclinas. O M. hominis resistente Eritromicina e ocasionalmentesTetraciclinas,sendoaClindamicinautilizadanestescasos. A preveno da doena por Mycoplasma problemtica, sendo as infeces por M. pneumoniae transmitidasporcontactontimo,podendooisolamentoreduzirocontgio.No entanto o isolamento impraticvel pois os pacientes permanecem infectados por longos perodos,mesmosobteraputicaantibitica. Tantoasvacinasatenuadas,comoasvacinasinactivadasdemonstraramseineficazes, sendoaimunidadeconferidapelainfecobaixa. As infeces por M. hominis, M. genitalium e Ureaplasma so transmitidos por contacto sexual, podendo ser a sua transmisso evitada pelo uso de barreira apropriadas duranteaactividadesexual.

Mycoplasmahominis,M.genitaliumeUreoplamas urealyticum
Estas trs espcies de Mycoplasma colonizam o sistema genitourinrio das crianas do sexo feminino durante o seu nascimento. Esta colonizao vai desaparecer, surgindo de novo com o incio da actividade sexual. Estimase que 15% dos adultos estejam colonizados comM.hominiseque75%estejamcolonizadoscomU.Urealyticumdemodocomensal. Foram j feitos estudos onde se demonstrou a ausncia de colnias deste tipo em adultossemactividadesexual.importanteobservarquemuitasdaspessoascolonizadasno estoinfectadas. As infeces com Mycoplasma, apesar de poderem acarretar algumas complicaes, nosotogravescomoasinfecescomC.trachomatis,quepodemprovocarproblemasde infertilidade. Estas bactrias provocam uretrites nogonoccicas. N. gonorrhoeae, C.trachomatiseM.genitaliumeU.Urealyticumsoosprincipaisagentesdeuretrites,porisso hquepesquisarcadauretritesparatodosestesagentes. OM.hominisagentededoenainflamatriaplvica,febrepspartoeapielonefrite.

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Rickettsia, Coxiella

Orientia,

Ehrlichia

Rickettsia,Orientia,EhrlichiaeCoxiellasobacilosgramnegativosaerbios,parasitas intracelulares obrigatrios. Originalmente foram considerados vrus tendo em conta o seu reduzido tamanho, pela fraca colorao com omtodo de Gram e o crescimento apenas na presenadeclulaseucariotas. As espcies patognicas so mantidas em reservatrio por animais e artrpodos, sendoestesltimososvectoresqueostransmiteacidentalmenteaohomem.

FisiologiaeEstrutura
Aestruturadaparedecelulardasbactriasdestesquatrognerostipicamentegram negativa, noentanto acamada de peptidoglicano muito finae o LPS apresenta uma baixa actividadecomoendotoxina,estandomesmoausentenogneroEhrlichia.Estasbactriasno possuemflagelosesocobertasporumacamadalimosapoucoaderente. Todas as bactrias so parasitas intracelulares obrigatrios, mas a sua localizao intracelulardiferente: RickettsiaeOrientiasoencontradaslivresnocitoplasma; CoxiellaeEhrlichiamultiplicamseemvacoloscitoplasmticos. Ambasasbactriaspenetramnaclulaestimulandoafagocitose,sendoqueRickettsia eOrientiadegradamamembranadofagossomapormeiodefosfolipasesA,sendolibertadas no citoplasma; R. prowazekii acumulase na clula at que ocorra lise, pelo contrrio R. rickettsii e O. tsutsugamushi so continuamente libertados atravs de exocitose. Por outro ladoogneroCoxiellapermanecenofagossoma,adaptandoseaoambientecido,nocasoda Ehrlichia a fuso do vacolos citoplasmticos com o fagossoma conduz morte do microrganismo. AsespciesdeEhrlichiapossuemtrsestgiosdedesenvolvimento: CorpsculoElementar CorpsculoInicial Mrula Aparentementeasbactriassoparasitas,nopelaausnciademecanismoscapazes de produzir protenas e energia, mas apenas pelo benefcio de utilizarem o ATP da clula hospedeiraenquantoesteestiverdisponvel. Ao serem libertadas para o exterior as clulas tornamse instveis e morrem rapidamente,anoserqueinfectemumanovaclula.NocasodasespciesdeCoxiellaexiste uma excepo, estas bactrias so altamente resistentes desidratao e permanecem no meioambienteporvriosmesesouanos.

Rickettsiarickettsii

PatogeniaeImunidade
AsbactriasdafamliaRickettsiaesodividiasemdoisgrupos,asquecausamtifoeas quecausamfebremaculosa.

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No existem evidncias que estes microrganismos produzam toxinas ou que a respostas imunitria seja responsvel pelas manifestaes clnicas, estas resultam da replicaodasbactriasnasclulasendoteliais,comdestruiodestasclulaseconsequente extravasamento dos vasos sanguneos. Este quadro conduz a uma hipovolmia e hipoproteinmia, como resultado da perda de plasma nos tecidos, o que conduz a uma reduodaperfusodevriosrgoseinsuficinciasdessesmesmosrgos.

Epidemiologia
Muitas destas doenas so endmicas de determinadas zonas, apresentando manifestaes especficas, como o caso da Febre Maculosa das Montanhas Rochosas. No entantopensasequeoprincipalreservatrioevectorsejaacarraadafamliaIxodidae.Mas osmamferosroedorestambmpodemconstituirumreservatrioimportante,noentantoso raramenteindicadoscomoumapossvelfontedeinfecodohomem. As infeces por este microrganismo so disseminadas no homem pelas carraas duranteasuaalimentao,sendoquemaisde90%dasinfecesocorremnosmesesdeAbril aOutubro,necessitandoohomemdeestarumlongoperododetempoexpostoparaqueseja infectado.

SndromesClnicas
Adoenaclinicamentesintomticasurgeaofimde2a14diasdapicadadacarraa. Regra geral o paciente nem se lembra de ter sido picado, recorre ao mdico pelo incio de febre,calafrios,cefaleiasemialgias.Aofimdecercade3diassurgeumexantemaquepode variarentreumaformamacularoupetequial,primeirodetectvelnosmembrosalastrando depoisparaotronco. As complicaes da Febre Maculosa das Montanhas Rochosas incluem sintomas gastrointestinais,insuficinciarespiratria,encefaliteeinsuficinciarenal.

Rickettisiarickettsii
FisiologiaeEstrutura BactriaIntacelular; CoramsepelosMtodosdeGiemsaeGiemenez; ReplicaoocorrenoCitoplasmadasClulasInfectadas; CrescimentoIntracelularProtegeasdaDestruioImunolgica; ReplicamsenasClulasEndoteliaisVasculite; ariqutsiamaiscomumnosEstadosUnidos; CarraassoosprincipalReservatrioeVector; DoenamaisFrequentedeAbrilaOutubro; FebreMaculosadasMontanhasRochosas; MicroscopiaeCulturanosoteis; TestesAntignocosouSerologia(TestesIFA); Tetraciclinas,CloranfenicolouFluoroquinolonas; Evitar contacto com Carraas, usar roupas apropriadas e insecticidas; Noexistevacinadisponvel;

Virulncia Epidemiologia

Doenas Diagnstico Teraputica, PrevenoeControlo

DiagnsticoLaboratorial
Apesar de serem fracamente coradas pelo mtodo de Gram, so facilmente e correctamente coradas pelos mtodos de Giemsa ou Gimenez. Podem ainda ser utilizados Pgina145de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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anticorposmarcados comfluorescena para corar amostras de bipsias de tecidos,maseste processodemonstrasemenossensvelempacientesquejiniciaramateraputicaantibitica. O principal mtodo de diagnstico centrase no teste sorolgico. No passado foi utilizado o teste de WeilFelix, mas actualmente no recomendado pela sua baixa especificidade e sensibilidade. Nos dias que correm utilizase a imunofluorescncia indirecta ou IFA, este teste dirigido para as protenas termolbeis e para o LPS, o que o torna um testenoespecfico.Estetestetantosensvelcomoespecfico. Umaumentode4vezesnottulodeanticorpos,ouumttuloinicialsuperiora1/64so consideradosumresultadopositivo.Arespostasinicialdoorganismoapenasdetectadaaps 2a3semanasdoiniciodainfeco,sendodetectvelporlongosperodosdetempo. Em alternativa a estesmtodos podemse utilizar sondas de cido nucleico, sendo o mtodomaisespecfico,noentantoelenoseencontrafacilmentedisponvel.

Teraputica,PrevenoeControlo
AsriqutsiassosusceptveissTetraciclinas,aoCloranfenicolesFluoroquinolonas. Ostestesdiagnsticosdemoramaobterosresultadosdefinitivos,oquevaiatrasaroincioda teraputicaepodeconduziraumaumentodataxademortalidadeemorbilidade. As medidas preventivas consistem em evitar o contacto com carraas, evitando as zonas onde estes existem, utilizando vesturio apropriado, aplicar um repelente contra insectoseremoverrapidamenteascarraascasoestassefixemnanossapele. quaseimpossveleliminaroreservatriodascarraas,porqueestassocapazesde sobreviverporlongosperodos,mesmosemsealimentarem.

Rickettsiaprowazekii

Epidemiologia
ARickettsiaprowazekiioagenteetiolgicodotifoepidmico,quetransmitidopelo piolho ao humano, principalmente o piolho do corpo humano Pediculus humanus. Contrariamenteaoqueacontecenasoutrasriqutsiasoserhumanoconstituioreservatrio primriodetifo,sendoqueotifoepidmicoapenasocorreempessoasqueestejamsujeitasa condiesdehigieneprecriasecohabitememgrandesaglomeradospopulacionais. Os piolhos infectados morrem ao fim de 2 a 3 semanas, o que no permite a transmissotransovarianadaR.prowazekii. Adoenarecrudescenteporestemicrorganismo,tambmdesignadadoenadeBrill Zinsser, pode ocorrer anosaps ainfeco,sendoque actualmente amaiorparte doscasos resulta de indivduos que foram expostos a surtos epidmicos durante a segunda guerra mundial.

SndromesClnicas
As manifestaes surgem aps 2 a 30 dias de incubao, apresentandose com sintomasinespecficos.Aps1a3diassurgefebrealta,cefaleias,calafrios,mialgias,artralgias e anorexia; pode ainda surgir um exantema petequial ou macular. As complicaes do tifo incluemamiocarditeeadisfunodosistemanervosocentral. Nospacientessemcomplicaesafebredesapareceaofimde2semanas,noentanto arecuperaocompletapodedemorar3mesesoumais. Podeocorrerareactivaodotifoapsvriosanosdadoenainicial,sendoaevoluo dadoenaligeiraeoperododeconvalescenamaiscurto. Pgina146de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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DiagnsticoLaboratorial
O IFA o teste de escolha para o diagnstico de doena causada por Ricketssia prowazekii.

Teraputica,PrevenoeControlo
As Tetraciclinas e o Cloranfenicol so altamente eficazes no tratamento do tifo epidmico. Para a resoluo de uma epidemia necessrio associar medidas de controlo a umateraputicaantibiticaeficaz.Existejumavacinainactivaporformaldedo,noentantoa suautilizaorestringesespopulaesdealtorisco.

Rickettisiaprowazekii
FisiologiaeEstrutura BactriaIntacelular; CoramsepelosMtodosdeGiemsaeGiemenez; ReplicaoocorrenoCitoplasmadasClulasInfectadas; CrescimentoIntracelularProtegeasdaDestruioImunolgica; ReplicamsenasClulasEndoteliaisVasculite; OHomemoReservatrioPrincipal; TransmissoPessoaPessoa,peloVectorPiolho; CondiesdeRiscoIncluemAglomeradoseBaixaHigiene; TifoEpidmico; TifoReincidente; TifoEspordico; TestedeIFA; TetraciclinasouCloranfenicol; Controlofeitopelamelhoriadascondiesdehigieneeusode insecticidasparareduodapopulaodepiolhos; ExistemVacinasparaaPopulaodeAltoRisco;

Virulncia Epidemiologia

Doenas

Diagnstico Teraputica, PrevenoeControlo

Rickettsiatyphi

Epidemiologia
OtifoendmicocausadoporRickettsiatyphi.Estetipodadoenacontinuaaexistir empessoasquevivememreaslitoraistemperadase subtropicaisdefrica,sia,Austrlia, Europa e Amrica do Sul. Os roedores so o principal reservatrio, e a pulga do rato, Xenopsyllacheopis,oprincipalvectordetransmisso.Noentantosabesequeapulgadogato, Ctenophalides felis, que infecta animais domsticos tambm considerada um vector importantedadoena.Grandepartedoscasossurgemnosmesesquentes,oquejustificado pelovectoremquestoeporumamaiorexposiodapopulaonosmesesquentes.

ManifestaesClnicas
Operododeincubaodadoenacausadaporestemicrorganismode7a14dias. Os sintomas surgem inesperadamente como febre, cefaleias intensas, calafrios, mialgias e nuseas. Em cerca de metade dos pacientes surge no estdio mais tardio da doenta um exantema. Esta doena no apresenta grandes complicaes, sendo que namaior parte dos pacientesnotratadosasintomatologiapermanecepormenosde3semanas. Pgina147de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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DiagnsticoLaboratorial
Um IFA especfico para R. typhi utilizado para confirmar o tifo endmico. Ao analisarmosottulodeanticorpos,maisumavezumaumentode4vezesoumaisrepresenta um diagnstico, ou caso apenas seja feita esta contagem uma vez deve obterse um ttulo superiora1/128paraquesejaconfirmadoodiagnstico.Regrageralaofimdeumasemanaj sodetectadosttulossignificativos.

Teraputica,PrevenoeControlo
A Tetraciclina, a Doxiciclina ou o Cloranfenicol so eficazes no tratamento do tifo endmico, sendo que a respostas dos pacientes rpida e positiva. Prevenir esta doena complicado pois tanto o reservatrio como os vectores se encontram amplamente distribudos.Noexistindoumvacinaeficazocontrolodosroedoresreservatriosparecesera medidamaiseficaz. A espcie Rickettsia conorii em tudo idntica s espcies j descritas, sendo igualmente transmitida por um vector, nomeadamente a carraa. Esta espcie causa Febre EscarroNodular,maiscomummentedesignadaporFebredaCarraa.

Orientiatsutsugamushi
OOrientiatsutsugamushioagenteetiolgicodotiforural,cujovectorsooscaros vermelhos.Almdeseremovectordadoenasoigualmenteoreservatriodesta,sendoa doena transmitida de forma transovariana entre a populao de caros. Esta infeco encontrasetambmpresentenosroedoresquepodemmaisumavezservirdereservatrio. A doena surge de forma rpida, com um perodo de incubao de 6 a 18 dias, e manifestasecomocefaleias,febreemialgias.Emmenosdemetadedospacientessurgeum exantema macular a papular no tronco que se dissemina de forma centrfuga para os membros. Em alguns casos pode surgir linfoadenopatia generalizada, esplenomegalia, complicaesdosistemanervosocentraleinsuficinciacardaca. Nos pacientes no tratados a febre desaparece ao fim de 2 a 3 semanas, mas ao receberem tratamento com Tetraciclina, Doxiciclina ou Cloranfenicol a febre desaparece rapidamente.Noexistevacina,sendoaprevenomaiseficazanoexposioaoscaros.

Ehrlichia

PatogeniaeImunidade
O gnero Ehrlichia constitudo por bactrias parasitas intracelulares de leuccitos mononucleados ou granulcitos, mas no das hemcias. Esta localizao intracelular dos microrganismosprotegeosdarespostahumoraldohospedeiro.

Epidemiologia
A espcie Ehrlichia sennetsu quase existe apenas no Japo e o agente da febre de Sennetsu. Estafoi a primeira espcie identificadacomo causa de doena noshumanos. Esta patologiaencontraseassociadaingestodepeixecrucontaminadoportremtodes,quepor

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suavezseencontrainfectadocomEhrlichia.Ascarraassoosvectoresdetodasasdoenas causadasporEhrlichiaemhumanos. A erlichiose monocctica humana causada por Ehrlichia chaffeensis, sendo que antigamentesepensavasercausadapelaE.canis. A erlichiose granuloctica humana pode ser causada tanto por E. ewingii ou como E. phagocytophila. Osreservatriosdeestasdoenassopequenosmamferoseosvectoresascarraas dogneroIxodes.OmaiornmerodecasosocorreentremeadosdeAbrileofinaldeOutubro.

SndromesClnicas
Os pacientes com Febre de Sennetsu apresentam uma sndrome febril agudo, semelhantemononucleose, que consiste emletargia31,linfoadenopatiacervicale linfcitos atpicosperifricos. Aerlichiosemonocticaegranulocticahumanaapresentammanifestaesidnticase assemelhamsefebremaculosadasMontanhasRochosas.Cercade12diasdepoisdapicada da carraa iniciase febre alta, cefaleias, malestar e mialgias. possvel ainda observar leucopniaetrombocitopnia.Emapenas20%dospacientes,maiscomumnascrianas,surge umexantema.

DiagnsticoLaboratorial
A microscopia tem um valor limitado no diagnstico de erlichiose humana, sendo que habitualmente se utilizam os testes serolgicos e a sonda de DNA para a confirmao de diagnstico de erlichiose humana. Apscerca de 2 semanas do incio da doena observase um aumento do ttulo de anticorpos do paciente, no entanto as espcies E. chaffeensis e E. ewingii so muito prximas e no podemserdiferenciadasserologicamente.Actualmente Fig.50Ehrlichianostecidos j existem sondas de DNA que permitem distinguir as diversasestirpespatognicascausadorasdedoenashumanas.

Teraputica,PrevenoeControlo
OspacientescomsuspeitadeerlichiosedevemsertratadoscomDoxiciclina,devendo otratamentoserlogoiniciadomesmosemconfirmaolaboratorialdadoena. Ainfecoprevenidaevitandoseaszonasinfestadascomcarraaseutilizarroupas protectoras e repelente de insectos. No existem vacinas prevenir as infeces por este microrganismo.
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Letargia a perda temporria e completa da sensibilidade e do movimento por causa fisiolgica, ainda no identificada, levando o indivduo a um estado mrbido em que as funes vitais esto atenuadasdeformatalquepareceestaremsuspensas,dandoaocorpoaaparnciademorte.

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Coxiellaburnetti

PatologiaeImunidade
A Coxiella o agente da Febre Q, que no seres humanos pode ser assintomtica, manifestarsedeformaagudaoucrnica.Oconhecimentosobreestapatologialimitadopois namaiorpartedoscasoselaautolimitadaenoexistemodeloanimalparaoseuestudo. A infeco ocorre por inalao de partculas transportadas a partir de uma fonte animalemvezdeseratravsdeumvector.Inicialmenteomicrorganismosproliferanotracto respiratria, mas depois alastrase para outros rgos. Em situaes graves pode conduzir a pneumonia e hepatite granulomatosa, nos casos de infeces crnicas a manifestao mais habitualaendocardite. Uma importante caracterstica desta bactria a sua capacidade de sofre variao antignicanaexpressodoLPS.Existeumformaaltamente infecciosadeLPS antigniode faseIquebloqueiaaligaodosanticorpossprotenasdesuperfciecelular.Apsocultivo dabactriaoLPSmodificaseantigniodefaseIIedessaformaasprotenasdesuperfcie soexpostasaosanticorposeadoenamanifestasedeformamaisligeira. A respostas a estes diferentes antignios e um bom indicador de doena crnica ou aguda. Sendo que na fase aguda se verifica a presena de anticorpos contra a fase I e na doenacrnicaestopresentestantoanticorposcontraafaseIcomoaII.

Epidemiologia
ACoxiellaburnettiextremamenteestvelemcondiesambientaisprecriasepode sobreviver no solo por meses ou anos. Os hospedeiros destes microrganismos so diversos, desde mamferos, a aves e carraas. Mas os hospedeiros mais significativos so os animais domsticos, como o caso de ovelhas, ces, gatos e coelhos, que constituem o maior reservatrio.Ascarraasrepresentamumimportantevectordetransmissoentreosanimais, masomesmonoacontecenocasodohomem.Estabactriaestpresentenasfezes,urina, placentadosanimaiseaindaexcretadanoleite. AfebreQtemumadistribuiomundial,masonmerodecasosrelativamentebaixo empopulaescomvidaurbana.Noentantopensasequeosdadosestejamumpoucoabaixo darealidadepoisgrandepartedasinfeceshumanassoassintomticasouligeiras.

SndromesClnicas
AsinfecesporC.burnettipodemmanifestarsedeumaformaagudaoucrnica.A doenaagudatemumperododeincubaodecercade20dias,aoqualsesegueumincio sbito de cefaleias intensas, febre alta, calafrios e mialgias. Os sintomas respiratrio so ligeiros, idnticos aos de uma pneumonia atpica, mas podem evoluir para um quadro mais grave;emcercademetadedospacientesexistehepatoesplenomegalia.Amanifestaomais comumdafebreQcrnicaaendocarditesubaguda,oquegeralmenteocorreempacientes comprtesesvalvularesoucomumavlvulapreviamentelesada.

DiagnsticoLaboratorial
Actualmente a febre Q pode ser diagnosticada por cultura ou por testes serolgicos especficos. A Coxiella burnetti sofre variao de antignios, sendo que o de fase I Pgina150de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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fracamenteantignico.NafebreQagudaasIgGeIgMsoprincipalmentecontraantigniode faseII.AfebreQagudadiagnosticadaporumaumentode4vezesnosttulosdeanticorpos, umttulodeIgMdenomnimo1/50oudeIgGdepelosmenos1/200. OdiagnsticodafebreQconfirmadopelademonstraodeanticorposcontraambas asfases,compredomniodosdefaseI.AstcnicasdePCRtmsedemonstradotantosensveis comoespecficas,masapenasseencontramdisponveisparausodelaboratriosdepesquisa.

Teraputica,PrevenoeControlo
ActualmenterecomendasequeasinfecessejamtratadascomTetraciclina,nocaso dedoenacrnicadevesertratadaporumperodolongocomRifampicinae/ouDoxiciclinaou TrimetoprimSulfametoxazol. A dificuldade reside no facto de actividade antibitica ser limitadapelofactodeomicrorganismodemultiplicarintracelularmente. Foram desenvolvidas vacinas com microrganismos inactivados e com antignios parcialmente purificados, verificandose uma maior eficcia nas vacinas preparadas com antigniodefaseI.Avacinaodosrebanhoseficazamenosqueosanimaisjtenhamsido previamenteinfectados,omesmoacontececomoshumanos.Avacinaodeindivduosquej tenham sido infectados contraindicada porque pode levar a um aumento das reaces adversas,dessaformaaimunizaorecomendadaemdosenicaesemdosedereforo.

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Chlamydiaceae
Actualmente a famlia Chlamydiaceae encontrase dividida em dois gneros: ChlamydiaeChlamydophila. Anteriormente esta famlia j foi considerada como sendo constituda por vrus, devido a serem de tal como pequenos que atravessam os filtros de 0,45 m e terem a necessidadeobrigatriadeparasitarclulas. Umadascaractersticasdestafamliaaausnciadeumacamadadepeptidoglicano. NogneroChlamydiatemos: C.trachomatis; NogneroChlamydophila: C.pneumoniae; C.psittaci.

FisiologiaeEstrutura
Os microrganismos desta famlia apresentamse de duas formas morfologicamente distintas,opequenocorpsculoelementar(EB)infecciosoeocorpsculoreticulado(RB),de maioresdimensesmassemcapacidadeinfecciosa. O EB semelhante a um esporo e resistente a numerosos factores ambientais inspitos.Apesarde nopossuirumacamadade peptidoglicano,asprotenasdamembrana externaestabelecementresipontesdissulfeto.AsbactriasnosereproduzemnoestadoEB, mas nesta fase que so infecciosas. nesta fase que se podem ligar aos receptores das clulas hospedeiras e estimular a captao pelas clulas infectadas. Por outro lado o RB metabolicamente activo e constitui a forma de reproduo das clamdias. Esta forma no possui as ligaes ponte dissulfeto na membrana externa, e por isso ela osmoticamente instvel,massoprotegidaspelasualocalizaointracelular. OutrosdosfactoresdevirulnciadestafamliasooLPS,quepodeserdetectadopelo teste de fixao do complemento, e as protenas da membrana externa que so especficas paracadaespcieeestirpe.

Fig.51CicloInfecciosodasCalmdias

OciclodevidainiciasecomosEBinfecciososafixaremsesvilosidades,seguindose apenetraonaclula.Jdentrodaclulapermanecemnofagossomaondeocorreoseuciclo reprodutivo.Afusodosfagossomascomoslisossomasinibidaapenaspelasbactriascom membranaexternaintactaequenoseencontreminactivadaspelocalor. Pgina152de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Aps cerca de 6 a 8 horas da entrada na clula os EB reorganizamse em RB metabolicamente activos, sendo estes capazes de sintetizar o seu prprio DNA, RNA, protenas,masnopossuemviasprpriasparaproduziremfosfatosdealtaenergia;estefacto fazcomquesejamdenominadasparasitasdeenergia. Os RB dividemse por fisso binria nas prximas 18 a 24 horas, formandose um fagossomacomRBacumulados,quedenominadodeincluso.Entreas18eas24horasos RB comeam a reorganizarse em pequenos EB. Dentro de 48 (C. trachomatis) a 72 (C. pneumoniae)horasaclulalisaeosEBinfecciosossolibertados.


Fig.52CicloInfecciosodasClamdias

Chlamydiatrachomatis

Estemicrorganismopossuiumespectrolimitadodehospedeiros, sendoasinfeces restritas aos seres humanos. Esta espcie foi dividida em duas estirpes, as que causam tracomaeasqueoriginamLinfogranulomaVenreo(LGV).

PatogeniaeImunidade
Os receptores para EB so principalmente encontrados em clulas epiteliais no ciliadas,colunares,cbicasoudetransio,correspondendosmucosasdauretra,endocrvix, endomtrio, trompas ovarianas, recto, tracto respiratrio e conjuntivas. A biovariante LGV multiplicasenosfagcitosmononuclearesencontradosnosistemalinftico. Asmanifestaesclnicasdasinfecesporclamdiassodevidodestruiodirecta dasclulasduranteamultiplicaoerespostainflamatriadohospedeiro.Nolinfogranuloma venreo as leses manifestamse nos gnglios linfticos que drenam o foco primrio de infeco. As leses podem tornarse necrticas, atraindo leuccitos polimorfonucleados e permitindoadisseminaodoprocessoinflamatrioparatecidosvizinhos. Pgina153de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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A infeco no confere imunidade duradoura, a reinfeco leva a uma resposta inflamatria aguda e leso tecidular. Esta resposta induz perda de viso nos pacientes com infecoocularcnicaefibrosequelevaaesterilidadeedisfunosexualempacientescom infecesgenitais.

Epidemiologia
O C. trachomatis tem distribuio Mundial e causa Tracoma, doena culoGenital, PneumoniaeLGV. O Tracoma endmico no Mdio Oriente, Norte de frica e ndia. As infeces ocorrem predominantemente em crianas, sendo estas o principal reservatrio do microrganismo.OTracomatransmitidoolhoolhoporintermdiodegotculas,mos,roupas contaminasepormoscasqueprocuramosolhos.Estapatologiamaiscomumempopulaes caracterizadasporaglomeraes,condiessanitriasprecriasehigienepessoaldeficiente. Amaioriadoscasosdeconjuntivitedeinclusonoadultoseguidadeinfecogenital eocorreentreos18eos30anos.Outrainfecoocular,aconjuntivitedeinclusoneonatal adquiridaaquandodapassagemdocanaldepartoinfectado. AinfecopulmonarporC.trachomatisocorreemlactentes. As infeces por C. trachomatis so consideradas a causa mais comum de doena bacterianasexualmentetransmitida.OLinfogranulomaVenreoumadoenacrnica,sendo igualmentetransmitidasexualmente. Os homossexuais so o principal reservatrio da doena, sendo o LGV agudo mais comumnoshomens,oqueconfirmadopelamaioriadasmulheresseremassintomticas.

SndromesClnicas
J foram abordadas de forma superficial as diversas patologias associadas a este gnero,deseguidaseroaprofundadasindividualmente: Tracoma, uma doena crnica causada pelas sorovariantes A, B, Ba e C. Iniciase com uma conjuntivite folicular difusa que envolve toda a conjuntiva. Com a evoluo da doena as conjuntivas sofrem fibrose e as plpebras do doente dobramse para dentro. Os cliosemcontactodirectocausamescoriaodacrnea,levandoaumaulceraodacrnea, fibrose, formao de pannus32 e perda da viso. Esta patologia foi durante muitas anos intituladadeADoenadosPobres,oquesedeveaofactodeestarnamaiorpartedoscasos associadaaumabaixacondiosocial; ConjuntivitedeInclusoemAdultos,aconjuntivitefolicularestassociadaaestirpes de C. trachomatis presentes em infeces genitais. A infeco caracterizada por secreo mucopurulenta, ceratite33, infiltrados da crnea e, em alguns casos, um certo grau de vascularizaodacrnea.Nocasodeinfecocrnicapodeocorrerfibrosedacrnea; Conjuntivite Neonatal, as infeces dos olhos tambm se podem desenvolver em lactentesexpostosaomicrorganismoaquandodonascimento.Apsumperododeincubao decercade5a12dias,surgeedemapalpebralehiperemia34comsecreopurulentaintensa. Asinfecesnotratadaspodemprolongarseporat12meses,nesteperodoocorrefibrose
Pannuscaracterizadapelainvasovascularaonveldacrnea. Ceratiteumainflamaonacrnea,prefiguradapelosurgimentodepontosressecadose esclerosados, chamados de pontos xerticos, localizados na conjuntiva. Tal leso acaba tornando a crneaesclerosadaeinsensvel. 34 Hiperemia um aumento da quantidade de sangue circulante num determinado local, ocasionado pelo aumento do nmero de vasos sanguneos funcionais, provando uma vermelhido no local.
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conjuntival e a vascularizao da crnea. Os lactentes no tratados ouos tratados de forma tpicacorremumelevadoriscodedesenvolverpneumonia; Pneumonia do Lactente, o incio ocorre geralmente 2 a 3 semanas aps o nascimento. Inicialmente desenvolvese renite que evolui para uma tosse em staccato. A criana permanece sem febre durante a doena clnica, mas os sinais radiogrficos podem persistirpormeses; Lifogranuloma Venreo Ocular, consiste numa conjuntivite oculoglandular de Parinaud, uma inflamao conjuntival associada a linfoadenopatia prauricular, submandibularecervical; Infeco Urogenitais, a maioria das infeces em mulheres assintomtica. As manifestaes consistem em cervicite, endometrite, uretrite, salpingite, bartolinite e peri hepatite.Nospacientessintomticosexistecorrimentomucopurulentoeectopiahipertrfica. No caso dos homens amaior parte das infeces sintomtica. frequente aexistncia de infecesduplasporC.trachomatiseNeisseriagonorrhoeae,surgindoossintomasdainfeco por clamdias aps o tratamento com sucesso da gonorreia. A doena mais comum em homenscaucasianosejovens; Linfogranuloma Venreo ou Doena de NicholasFaune, aps um perodo de incubaode1a4semanas,ocorreumalesoprimria,quepodeserumappulaoulcera. Devido ao seu reduzido tamanho, ser indolor e inaparente, cicatrizando rapidamente, passa despercebida muitas vezes. As sintomas so febre, cefaleias e mialgias a quando do aparecimento da leso. O segundo estdio caracterizado pela inflamao dos gnglios linfticosquedrenamaregio.Osgngliosinguinaissoosmaisfrequentementeafectados, podem transformarse em bubes flutuantes e dolorosos, aumentando gradualmente, possvelqueocorraasuaruptura,formandosefstulasquedrenam.Aproctitecomumem mulherescomLGV,nocasodoshomenspodesurgirporcoitoanaloudisseminaoatravsda uretra, caso no seja tratada pode evoluir para uma fase ulcerativa crnica. Esta fase caracterizadaporlcerasgenitais,fstulas,estenosesouelefantasegenital.

DiagnsticoLaboratorial
A infeco por C. trachomatis pode ser diagnosticada com base nas evidncias citolgicas,sorolgicasoudecultura;atravsdadetecodirectadeantigniosnasamostras; ouatravsdautilizaodesondasmoleculares.Asinfecessintomticassomaisfacilmente diagnosticadas devido a um maior nmero de microrganismos nas amostras. Pelo facto de seremparasitasintracelularesobrigatriasasamostrasdevemserrecolhidasnolocalcorrecto, nosendoopusouexsudadouretraladequado. Citologia OexamederaspadoscelularescoradospelomtododeGiemsafoiprimeiromtodo utilizado, foi igualmente utilizado o mtodo de Papanicolaou. Estes mtodos so insensveis quandocomparadoscomaculturaouaimunofluorescnciadirecta. Cultura O isolamento de C. trachomatis em cultura de clula continua o mtodo mais especfico,tendoasensibilidadesidoaumentadapelasseguintesmedidas: Prtratamento da amostra com inibidores qumicos do metabolismo da clula hospedeira; Centrifugaodaamostraemmonocamadascelulares; Utilizao de frascos especiais (Crescimento em monocamadas de clulas em Lamnula); Mltiplaspassagensdeclulasinfectadas; Pgina155de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Utilizaodecorantesbasedeiodoouanticorposconjugadosfluorescenapara detectarasinclusesintracelulares; Apesar desta melhoria da sensibilidade, ela continua a depender da qualidade das amostras. DetecodoAntignio Acoloraocomimunofluorescnciadirectacomanticorposmonoclonaisconjugados comfluorescenaeoimunoensaioligadoaenzima(ELISA),ambasastcnicassodirigidaspara aMOMPouoLPS.Asensibilidadevariabastante,enenhumadastcnicastosensvelcomo acultura. SondasdecidosNuclicos Actualmente j so utilizados sondas de cido nuclico, detectando a presena de uma sequncia especfica de RNAr 16S. A vantagemdeste teste que nonecessitade amplificao, sendo por isso mais rpido e barato.Adesvantagemqueestestestesso relativamentepoucosensveisnapresenade poucosmicrorganismos. Serologia Os testes serolgicos possuem um valor limitado no diagnstico das infeces urogenitais,vistoqueosttulosdeanticorpos podem permanecer por longos perodos. Desta forma o teste no pode ser utilizado para distinguir infeces passadas de presentes. A dosagem de IgM no frequentemente utilizada, uma vez que os adultos e adolescentes em alguns casos no produzem esses anticorpos. A IgM principalmente utilizada na deteco em lactentes com pneumonia causada por clamdias. A deteco dos anticorpos til no diagnsticodeLGV,podendoserutilizadosos testes de fixao de complemento, microimunofluorescncia ou imunoensaio enzimtico.
Fig.53TesteELISA Teraputica,PrevenoeControlo

NocasodepacientescomLGVdeveserutilizadaumaTetraciclinadurante21dias.Os Macrlidos devem ser administrados a crianas com menos de 9 anos, mulheres grvidas e indivduosquenotoleremasTetraciclinas. As infeces oculares e genitais em adultos devem ser tratadas com uma dose de AzitromicinaeDoxiciclinapor7diasouumaFluroquinolona. AconjuntiviteeapneumoniaemrecmnascidosdevemsertratadascomEritromicina por10a14dias. Pgina156de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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difcilevitarasinfecespor C.trachomatis umavezque apopulaocomdoena endmica no possui umacesso facilitado assistncia mdica. A cegueira pode ser evitada com o tratamento atempado da infeco. A conjuntivite e as infeces genitais podem ser controladas atravs das prticas sexuais seguras e tratamento imediato dos pacientes sintomticoseseusparceiros.

Chlamydiatrachomatis
FisiologiaeEstrutura BacilosGramNegativos; SemPeptidoglicanonaParedeCelular; ParasitasIntracelularesestritosdeSeresHumanos; Protenas da Membrana Externa (MOMP) so Espcie Especficas; Biovariantes:TracomaeoLinfogranulomaVenreo; MultiplicaoIntracelular Impedefusodosfagossomoscomoslisossomas; Nos EUA a bactria mais frequentemente transmitida sexualmente; TracomaOcularpossuiDistribuioMundial; LGV:frica,siaeAmricadoSul; Biovariante Tracoma Tracoma Ocular, Conjuntivite, PneumoniaeInfecesUrinrias; BiovarianteLGVLGVeLGVOcular; Aculturaaltamenteespecficamaspoucosensvel; TestescomAntignios(DFAeELISA)sopoucosensveis; TestedePCRmaissensveisejdisponveis; LGV:Tetraciclinas,MacrlidosouSulfisoxazol; Infeces Oculares e Genitais: Azitromicina, Doxiciclina ou Ofloxacina; ConjuntiviteePneumonia:Eritromicina; A preveno deve basearse em prticas sexuais seguras, e tratamentoimediatododoenteedosparceirossexuais;

Virulncia Epidemiologia

Doenas

Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

Chlamydophilapneumoniae
Este microrganismo foi isolado recentemente e foi inicialmente denominado TWAR, tendo sido identificado um nico serotipo. A sua transmisso feita por secrees respiratrias,noexistindoumreservatrioanimalconhecido. OC.pneumoniaeummicrorganismopatognicohumano,sendoumpossvelagente de bronquite, pneumonia e sinusite. A maioria das infeces assintomtica ou ligeira, incluindo tosse persistente e malestar. As infeces respiratrias mais graves afectam geralmenteumnicolobo. Sabese que este microrganismo pode crescer em clulas de msculo liso, clulas endoteliais da artria coronria e em macrfagos; existe j uma relao entre as leses arterosclerticaseestabactria. O diagnstico dificultado pelo facto de os microrganismos no crescerem em linhagens utilizadas no isolamento de C. trachomatis. O uso de PCR tem sido realizado com sucessoepareceseromtodomaissensvel. Pgina157de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Uma particularidade da C. pneumoniae est na sua possvel relao com a arterosclerose.Foijdemonstradaapresenadabactriaemplacasdearteromaporcultura, PCR, ME e hibridizao. No entanto, discutese ainda se a presena do agente leva arterosclerose ou se a reaco inflamatria contra o agente (J. Clin. Microbiol. Rev. 15:1 20,2002)quelevaarterosclerose. O tratamento realizado com a administrao de Macrlidos, Tetraciclinas ou Levofloxacinapor10a14dias.Ocontroloquaseimpossveldevidoaumadistribuioubqua destabactria.

Chlamydophilapsittaci
EstemicrorganismooagentedaPsitacose,maisconhecidacomofebredopapagaio, que pode acidentalmente ser transmitida ao homem. Na verdade o reservatrio pode ser qualqueraveeporissoadoenadeveserreferidacomoumaornitose. A infeco ocorre atravs das vias respiratrias, disseminandose as bactrias posteriormente para as clulas reticuloendoteliais do fgado e do bao. Os microrganismos multiplicamsenesteslocaiseconduzemnecrosetecidual.Opulmoeoutrosrgospodem ser infectados devido disseminao hemotognica, levando a uma resposta inflamatria predominantemente linfocitria nos espaos alveolares e intersticiais. Nestes locais surge edema,infiltraodemacrfagos,necroseeporvezeshemorragia.Podemformarsetampes demuconosbronquolosconduzindoaumquadrodecianoseeanoxia. Abactriageralmentetransmitidaporinalaodosexcrementossecosdeaves,urina ousecreesrespiratrias.muitoraraatransmissopessoapessoa,sendoosindivduosque mantmcontactoprximocomavesosqueapresentammaiorriscodecontrairumainfeco. Adoenadesenvolveseapsumperododeincubaode5a14diasemanifestase comocefaleias,febrealta,calafrios,malestaremialgias.comumoenvolvimentodosistema nervosocentral,podendoaindasurgirsintomasgastrointestinais.Poroutroladoossintomas sistmicosincluemcardite,hepatomegalia,esplenomegaliaeceratoconjuntivefolicular. O diagnstico geralmente feito com nas evidncias serolgicas, podendo ainda ser realizadaacultura,positivaaofimde5a7dias. O tratamento de sucesso inclui Tetraciclinas ou Macrlidos. Visto que no existe transmisso pessoapessoa no necessrio o isolamento nem a profilaxia dos que tenham tidocontactocomodoente. O controlo apenas possvel controlando a infeco nas aves, sendo administrado Cloridrato de Clortetraciclina durante 45 dias s aves. Actualmente no existe uma vacina eficazparaestemicrorganismo.

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Clostridium
Este gnero inclui todos os bacilos grampositivos anaerbios capazes de formar esporos.Apesarnasuagrandemaioriaseremanaerbiosestritos,algunssoaerotolerantese porissopodemcrescerquandoexpostosaoar. Estes microrganismos so ubquos e fazem inclusive parte flora gastrointestinal do homemedealgunsanimais.Grandepartedestasbactriassosaprfitosincuos,noentanto algunssopatognicosparaohomemesoagentesdedoenasbemconhecidas,comoo casodoTtano,BotulismoeGrangrenaGasosa. Estacapacidadedecausaremdoenaderivade: Capacidadedesobreviveremcondiesambientaisadversasatravsdaformaode esporos; RpidoCrescimentoemmeiosnutricionaisenriquecidoseprivadosdeoxignio; Produodenumerosastoxinashistolticas,enterotoxinaseneurotoxinas.

Clostridiumperfringens
FisiologiaeEstrutura
Estaaespciemaisfrequentementeisolada,podendoser um agente de doena grave fatal ou constituir parte da flora microbiana normal. O C. perfringens um bacilo grampositivo rectangular cujos esporos so raramente observados. imvel, diferentemente de grande parte deste gnero, no entanto o seu crescimento igualmente rpido. hemoltico, metabolicamente activo, o que permite a sua rpida identificao no laboratrio. A produodetoxinasletaisutilizadaparadividirosmicrorganismos Fig. 54 Cultura Clostridium emcincogrupos: perfringens ToxinasLetais Grupo A ++ B + + + C + + D + + E + +

PatogeniaeImunidade
OC.perfringenspodecausarumgrandenmerodeinfecesquevodesdeasauto limitadasatspotencialmentefatais. Atoxinaamaisimportanteeproduzidaportodososgruposdemicrorganismos. umalecitinasequeprovocaalisedeeritrcitos,plaquetas,leuccitoseclulasendoteliais. Estatoxinaprovocaaumentodapermeabilidadevascular,conduzindoaumhemlisemaciae sangramento,destruiodotecido,toxicidadehepticaedisfunodomiocrdio. Atoxinaresponsvelpelaslesesnecrticasdaenteritenecrosante. Atoxinaumaprtoxina,sendoactivadapelatripsinaeaumentaapermeabilidade vasculardaparedegastrointestinal. Pgina159de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Atoxinatemactividadenecrticaeaumentaapermeabilidadevascular. AenterotoxinaproduzidaprincipalmentepelogrupoAetermolbilesusceptvel pronase,masnotripsinaeoutrasproteases.Estatoxinaproduzidaaquandodatransio da forma vegetativa para esporos. A alcalinidade do intestino estimula a esporolao, e por consequentealibertaodeenterotoxina,oquevaiinterromperotransporteinicoaonvel doleoneaumentarapermeabilidadevascular.

Epidemiologia
O C. perfringens do grupo A normalmente encontrado no tracto intestinal e encontrase amplamente distribudo pela natureza, com predomnio na gua e solos contaminados com fezes. Os esporos so formados sob condies adversas e podem sobreviverdurantelongosperodos.Asrestantesestirpes,deBaE,nosobrevivemnosolo, colonizamotractointestinaldeanimaiseocasionalmenteodehumanos.Assimsendo,otipo A o mais comum em patologia humana, como o caso de infeces dos tecidos moles, intoxicaoalimentaresepticemiaprimria.importantesalientarqueotipoCoagenteda EnteriteNecrosanteemhumanos,umapatologiagravecomelevadorisco.

SndromesClnicas
Existemdiversasdoenasassociadasaestesmicrorganismos,dasquaissedestacam: InfecesdosTecidosMoles,sendocausadasporC.perfringenspodemserdivididas em celulite, fasciite ou miosite supurativa e mionecrose ou Gangrena Gasosa. Este microrganismo ao causar celulite pode originar gs no tecido mole, o que poder progredir paraumamiosite supurativa,semnecrosemuscularnemsintomassistmicos.Amionecrose porclostrdiosumadoenafatal,caracterizadapordorintensaeumperododeincubao decercadeumasemana.Estadorseguidadenecrosemuscular,choque,insuficinciarenale morte; tudo isto ocorre geralmente em apenas 2 dias. O gs libertado consequncia da intensa diviso celular e da actividade metablica intensa. O exame microscpio marcado pela presena de bacilos grampositivos de forma rectangular, mas ausncia de clulas inflamatrias. As toxinas libertadas pelo microrganismo causam hemlise e sangramento extensos; IntoxicaoAlimentar,relativamentecomumecaracterizaseporumcurtoperodo de incubao, clicas abdominais e diarreia aquosa com ausncia de febre, nuseas ou vmitos. A doena geralmente resulta da ingesto de carne contaminada com um grande nmerodeC.perfringensdotipoA.Arefrigeraoapsapreparaoouoreaquecimentodo alimentoevitaestasituao; Enterite Necrotizante, um processo necrosante agudo raro do jejuno, que se manifestapordorabdominal,diarreiasanguinolenta,choqueeperitonite.OC.perfringensdo tipoB,produtordatoxina,responsvelporestadoena.Osgrandesfactoresderiscodesta doenasoaexposioaomicrorganismoeadeficincianutritiva; Septicemia,oisoladamentedeC.perfringensoudeoutrasespciesemhemocultura podeserpreocupante,noentantocercademetadedosresultadosapenasrepresentamuma bacterimiatransitria,podendoaindaserumacontaminaopelosclostrdiosquecolonizam apele.

DiagnsticoLaboratorial
Olaboratriodesempenhaapenasumpapeldeconfirmaonasinfecesdostecidos moles,umavezqueateraputicadeveserimediatamenteiniciada.OC.perfringenspodeser detectadoporculturaaofimde1diaoumenos. Pgina160de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Nocasodaintoxicaoalimentarodiagnsticoconfirmadopeloisolamentode105 microrganismos por grama de alimento, ou mais de 106 por grama de fezes aps 1 dia de doena. Jforamdesenvolvidostestesparaadetecodeenterotoxinaemamostrasdefezes.

Teraputica,PrevenoeControlo
As infeces por C. perfringens como a miosite supurativa e mionecrose devem ser tratadas com desbridamento e altas doses de Penicilina ou Cloranfenicol. J foi utilizado o oxigniohiperbricoparacontrolarestetipodeinfeces,noentantoosresultadosnoforam conclusivos,omesmoaconteceucomoantisorocontraatoxina. Um outro antimicrobiano especfico para bactrias anaerbias o Metronidazol. O Metronidazolconvertidonasuaformaactivaapenaspelometabolismoanaerbioetambm indicadoparaestetipodeinfeces. As doenas menos graves podem ser tratadas com Penicilina, sendo as resistncias raras.Nocasodaintoxicaoalimentaraantibioticoterapeuticanoaconselhada.

Clostridiumtetani

FisiologiaeEstrutura
O C. tetani um pequeno bacilo mvel que forma esporos,equecomalgumafacilidadecoradopelomtodode Gram. Este microrganismo forma esporos terminais arredondadosquelheconferemumaformatpicaembaqueta de tambor. Contrariamente ao que vimos anteriormente o C. tetani dificilmente cultivado, o que se deve sua extrema sensibilidade ao oxignio e a um metabolismo baixo, quase inactivo.

PatogeniaeImunidade

Fig.55Clostridiumtetani(Forma

emBaquetadeTambor) Emboraasformasvegetativaspossamsereliminadasrapidamentequandoexpostasao oxignio, a formao de esporos permite ao microrganismo sobreviver em situaes mais adversas. O C. tetani produz duas toxinas, a tetanolisina, que oxigniolbil e inibida pelo colesterol srico, e a tetanopasmina, que um neurotoxina termolbil codificada por plasmdeo.Atetanopasminaproduzidaduranteafaseestacionria,libertadaaquandoda lisecelulareresponsvelpelasmanifestaesclnicasdottano.Estatoxinatransportada atravsdasterminaesnervosasperifricasparaoSistemaNervosoCentral,permanecendo nas vesculas das terminaes nervosas prsinpticas bloqueando a libertao de neurotransmissores em sinapses inibitrias. No afectada a transmisso da acetilcolina, originando paralisia espstica, sendo esta ligao da toxina irreversvel, a recuperao dependedaformaodenovasterminaesaxonais.

Epidemiologia
Este microrganismo ubquo, sendo encontrado em solo frtil e coloniza o tracto gastrointestinal. As formas vegetativas do C. tetani so extremamente susceptveis

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toxicidade do oxignio, mas para compensar esta fragilidade a formao de esporo muito rpida,permitindoasuasobrevivnciaemcondiesadversas.

SndromesClnicas
O perodo de incubao varivel, podendo ir de dias a semanas, estando directamenterelacionadacomadistnciadainfecoprimriadosistemanervosocentral. O Ttano Generalizado a forma mais comum, tendo como um dos primeiros sinais o trismo35.Outrosdossinaisprecocessoasalivao, sudorese, irritabilidade e espasmos dorsais persistentes ou opisttono. Em pacientes com doena mais grave o sistema nervoso autnomo afectado e surgem como sintomas arritmias cardacas, flutuao da presso arterial, sudorese acentuadaedesidratao. Outra forma de doena o Ttano Fig.56Ttano(Trismo) Localizado onde os sintomas permanecem confinadosmusculaturanolocaldainfecoprimria.ExisteaindaoTtanoCeflicoondea cabea o primeiro local afectado, sendo nestes casos o prognstico dos doentes muito reservadoesombrio. OTtanoNeoNatalestgeralmenteassociadoaumainfecodocotoumbilicalque sedisseminaetornageneralizada.Ataxademortalidadenestescasosdecercade90%,os quesobrevivemapresentamregrageralanormalidadesdedesenvolvimento.

DiagnsticoLaboratorial
Comonamaiorpartedasdoenascausadasporestegnero,odiagnsticofeitocom basenasmanifestaesclnicas.Aculturapositivaemapenas30%dosdoentes,nosendoa toxinanemosanticorposcontraatoxinadetectados.

Teraputica,PrevenoeControlo
Ataxademortalidadetemvindoadecrescerduranteosculopassado.Otratamento requer o desbridamento do ferimento primrio, utilizao de Metronidazol, imunizao passivacomimunoglobulinaantitetnicahumanaevacinaocomtoxide36tetnico. OMetronidazoleaPenicilinaapresentamactividadesequivalentescontraC.tetani,no entanto a Penicilina inibe a actividade dos GABA, tal como a tetanospasmina, por isso no deve ser utilizada. A toxina quando ligada s terminaes nervosas no acessvel para os anticorpos,eporissodeveserfeitateraputicasintomticaatquenormalizeatransmisso sinptica. Avacinaodeveserfeitacomumasrienicade3dosesdotoxidetetnicoseguida por doses de reforo a cada 10 anos, demonstrandose altamente eficaz na preveno do ttano.
Trismo representa uma contractura dolorosa da musculatura da mandbula (massteres). Podeserumdossinaissugestivosdottano. 36 Toxideumanlogodatoxinasemfunestxicas
35

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FisiologiaeEstrutura

Virulncia

Epidemiologia

Doenas

Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

Clostridiumtetani Bacilo GramPositivo, com Esporos Terminais (Baqueta de Tambor); AnaerbiosEstritos(ClulasVegetativasMuitoSensveisaoO2); FormaodeEsporos; Tetanospasmina; Tetanolisina; Ubquos; ColonizamoTractoGastroIntestinaldeHumanoseAnimais; Risco:PacientescomImunidadeInadequadaporVacinao; ADoenanoinduzImunidade; TetanoGeneralizado TetanoCeflico; TetanoLocalizado; TetanoNeoNatal; BaseadonasManifestaesClnicas; MicroscopiaeCulturacombaixaSensbilidade; NodetecodaToxinanemdosAnticorpos; Desbridamento; Metronidazol GlobulinaAntiToxinaeVacinaocomoToxideTetnico; Vacinao:3dosescomToxideTetnicoedosesdeReforoa cada10anos;

Clostridiumbotulinum

FisiologiaeEstrutura
O C. botulinum o agente etiolgico doBotulismoe consiste num grupo de bacilos anaerbios fastidiosos e formadores de esporos. Foram descritas sete toxinas botulnicas antignicamente diferente, de A a G, sendo as mais frequentemente associadas a doena humanaasA,B,EeF.Existeumatoxinaqueproduzidaportodososmicrorganismos,sendo umatoxinaconstitudaporumasubunidadedeneurotoxinaeumaoumaisnotxicas.Estas ltimasprotegematoxinadeserinactivadapeloscidosgstricos.

PatogeniaeImunidade
A toxina botulnica semelhante em estrutura e funo toxina tetnica, apenas difere no seu alvo neural. Esta toxina especfica dos nervos colinrgicos, impedindo as sinpases colinrgicasdosnervosperifricosaoimpediralibertaode acetilcolina.Talcomo acontecenottanoarecuperaoimplicaaformaodenovasterminaesnervosas,oque se deve ligao irreversvel da toxina s terminaes nervosas. O C. botulinum tambm produzumatoxinaqueconduzaumaumentodapermeabilidadevascular.

Epidemiologia
O C. botulinum frequentemente isolado em amostras de solo e gua, sendo a sua distribuioMundial.Apesardestadistribuioadoenaporeleprovocarelativamenterara. Foramidentificadastrsformasdebotulismo: BotulismoClssicoouAlimentar,associadostoxinasAeB; Pgina163de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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BotulismoInfantil,aformamaiscomum; BotulismodeFerimento,estaformadedoenamuitorara;

SndromesClnicas
Como j vimos anteriormente existem diversas manifestaes do botulimos, assim sendopudemosconsiderar: BotulismoAlimentar,apresentasecomofraquezaetonturasaofimde1a2diasdo consumodosalimentoscontaminados.Osprimeirossinaissovisoturvacompupilasdilatas e fixas,bocaseca, constipaoe dorabdominal,noocorrefebre.Comoevoluirdadoena surge a fraqueza muscular bilateral, sendo a morte na maior parte dos casos associada paragem dos msculos respiratrios. Uma das caractersticas o manter do estado mental clarodurantetodaadoena.Comojfoireferidoarecuperaoimplicaaformaodenovas terminaes nervosas, e como tal pode demorar de meses a anos. A taxa de mortalidade diminuidevidoaousodemelhorestcnicasdesuporte,nomeadamenteaonvelrespiratrio; BotulismoInfantil,actualmenteaformamaiscomum,noentantoestaresultano datoxinaingerida,massimdacolonizaoporC.botulinumeconsequenteproduodatoxina in vivo. Esta situao ocorre geralmente nas crianas, o que se deve a uma baixa resposta imunitria e ausncia de microrganismos competitivos ao nvel do tracto gastrointestinal. Afectaregrageralcrianascommenosde1anoeossintomassoinespecficos,noentanto comoevoluirpodesurgiraparalisiaflcidaeparagemrespiratria,masfelizmenteataxade mortalidadenestescasosmuitobaixa; Botulismo de Ferimentos, ocorre devido presena da toxina em ferimentos, produzidapormicrorganismosque acolonizam.Ossintomassoidnticosaosdobotulismo alimentar,masoperododeincubaomaioreossintomasmaisligeiros.

DiagnsticoLaboratorial
O diagnstico confirmado pelo isolamento domicrorganismoe pela demonstrao deactividadedatoxina.Atoxinamaisfacilmentedetectvelnosestdiosiniciasdadoena. Nocasodeintoxicaoalimentardeveserfeitaaculturadasfezesdopaciente,ese possvel do alimento ingerido. Para eliminar os microrganismos contaminantes podese aqueceraculturaataos80Cpor10minutos,oquevaieliminartodasasformasvegetativas, a cultura posterior em meio enriquecido e condies de anaerobiose permite a germinao dos esporos termoresistentes. As estirpes que causam doenaem humanos so produtoras delipases,oquedetectadoporumapelculairidescentenascolniasquecrescememgelose degemadeovo,tmacapacidadededigerirasprotenasdoleite,dehidrolisaragelatinae fermentaraglicose. O diagnsticoemlatentes confirmadoseo C.botulinumforisoladonasfezes oua actividade da toxina for detectada nas fezes ou no soro. No entanto o microrganismo pode permanecer no tracto gastrointestinal dos pacientes mesmo depois destes j no apresentaremadoena. O botulismo de ferimentos evidenciado pelo isolamento do C. botulinum no ferimento,oupelapresenadetoxinanoexsudadodoferimentoounosoro.

Teraputica,PrevenoeControlo
Ospacientesnecessitamdosseguintescuidadosnotratamento: SuporteVentilatrioadequado;

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EliminaodoMicrorganismodotractogastrointestinalatravsdousodelavagens gstricaseterapiacomMetronidazolouPenicilina,esteltimoprocedimentoapenasdeveser efectuadonoscasosemqueadoenacausadapelomicrorganismoenopelatoxinaapenas; UtilizaodaantitoxinabotulnicatrivalentecontraastoxinasA,BeEparaseligar toxinacirculantenosangue. O suporte ventilatrio representa a medida mais eficaz na reduo da mortalidade, sendoquenosedesenvolvemanticorposprotectores,osdoentesficamsujeitosainfeces secundrias. A preveno da doena envolve a destruio dos esporos no alimento, o que praticamenteimpossvel,aprevenodagerminaodosesporos,mantendoosalimentosem meio cido e com temperaturas inferiores a 4C, ou a destruio da toxina prformada, aquecimentodoalimentopor20minutosa80C. Muitasvezesobotulismoinfantilencontraseassociadoaoconsumodemel,porisso crianascommenosde1anonodevemconsumilo.

Clostridiumbotilinum
FisiologiaeEstrutura BaciloGramPositivo; FormadoresdeEsporos; AnaerbiosEstritos(ClulasVegetativasMuitoSensveisaoO2); CrescimentoFastidioso; Produz1de7ToxinasBotulnicas(AaG); EstirpesPatognicas: Lipase; DigeremProtinasdosLeite; HidrolisamGelatina; FermentamGlicose; FormaodeEsporos; ToxinaBotulnica; ToxinaBinria; Ubquos; DoenasHumanas:ToxinasA,B,EeF; BotulismoInfantilomaiscomum; BotulismoAlimentar; BotulismoInfantil; BotulismodeFerimentos; ConfirmadopeloIsolamentodoMicrorganismo; Deteco da Toxina nos Alimentos, nas Fezes ou no Soro do Doente; MetronidazolouPenicilina; AntiToxinaBotulnicaTrivalente; SuporteRespiratrio; Germinao dos Esporos impedida em pH baixo, altas concentraesdeacarouportemperaturainferioresa4C; Toxina TermoLbil, podendo ser destruda por um aquecimentoa80Cdurante20minutos; Botulismo Infantil est associado ao Consumo de Alimentos, principalmentedeMel,Crianascommenosde1anonodevem ingeriressealimento;

Virulncia

Epidemiologia

Doenas

Diagnstico

Teraputica, PrevenoeControlo

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Clostridiumdifficile
O C. difficile o responsvel pela produo da toxina que causa doenas gastro intestinais associadas a antibiticos, que podem variar desde uma diarreia autolimitada at umacolitepseudomembranosagraveepossivelmentefatal. Estemicrorganismoproduzduastoxinas,umaenterotoxina(toxinaA)eumcitotoxina (toxina B). A toxina A quimiottica para neutrfilos, o que resulta na infiltrao destes no leon,oqueresultanalibertaodecitocinas,hipersecreodelquidosedesenvolvimentode necrose hemorrgica. A toxina B provoca a despolarizao da actina, com consequente destruiodoesqueletocelular. Adoenadesenvolveseemindivduosquefazemousodeantibiticos,umavezque estes alteram a flora comensal entrica, permitindo o crescimento excessivo de microrganismos relativamente resistentes, ou tornando o paciente mais susceptvel aquisiodeC.difficile. O diagnstico confirmado pela presena de microrganismo na cultura de fezes em meiosaltamenteselectivos,adetecodacitotoxinaoudaenterotoxina. Na maior parte dos casos a interrupo do antibitico suficiente para aliviar a doena. No caso de doena grave pode ser utilizado o Metronidazol ou Vancomicina, mas podem ocorrer recadas aps o trmino da teraputica, o que se explica pela eliminao apenasdasformasvegetativaspelosantibiticos.

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BacilosGramNegativosAnaerbios
OsbacilosdosgnerosBacteroides,Fusobacterium,PorphyromonasePrevotella,eos cocos do gnero Veillonella so os microrganismos gramnegativos anaerbios mais importantesequecolonizamotractorespiratriosuperior,otractogastrointestinaleotracto genitourinrio. Apesar de serem muitos os gneros, de serem ainda mais os microrganismos, as doenas em humanos so causadas por um grupo relativamente pequeno de espcies, dos quaissedestacaBacteroidesfragilis.

FisiologiaeEstrutura
As espcies de bacilos assacarolticos pigmentados foram classificados como Porphyromonas, enquanto os bacilos sacarolticos sensveis blis constituem o gnero Prevotella. NogneroBacteroidesconstitudopormicrorganismosanaerbios,destacandosea espcieB.Fragilis,dosquaisomaisimportantepleomrficoemtamanhoeforma,oexame pelomtododeGrampodesugerirumapopulaomistadevidoaestacaracterstica. AmaioriadosmicrorganismosapresentaumafracacoloraopelomtododeGram, sendo que apenas os Bacteroides fragilis crescem rapidamente em cultura, os restantes anaerbiossofastidiososeasculturasdevemserincubadaspor3oumaisdias. O gnero Bacteroides apresenta uma parede celular com estrutura tpica de gram negativo, constituda principalmente pelo LPS com baixa actividade como endotoxina, sendo revestidaporumacpsulapolissacrida. Os cocos anaerbios so raramente isolados em amostras clnicas. No caso dos Veillonellaconstituemosprincipaisanaerbiosnaorofaringe.

PatogeniaeImunogenicidade
Comojfoiditoapesardeumgrandenmerodemicrorganismosanaerbios,apenas umreduzidonmerocausadoena.Sabesequemaisde80%dasinfecesintraabdominais esto associadas a B. fragilis, apesar de este microrganismos constituir um membro pouco significativodafloragastrointestinal. Oaumentodavirulnciadestesmicrorganismoatribuidaaumaumentodosfactores quepromovemaadesosclulasdohospedeiro,aprotecocontraarespostasimunolgica dohospedeiroeadestruiotecidual.Algunsdessesfactoressoosseguintes: Adesinas, as estirpes de B. fragilis e Prevotella melaninogenia podem aderir superfcie peritoneal com mais eficcia que os outros anaerbios. Diversas espcies de BacteroidesePorphyromonasgingivalispodemaderirsclulasepiteliaispormeiodepillise fmbrias; ProtecocontraaFagocitose,deformasemelhanteaoqueacontececomosoutros microrganismos com cpsula, o polissacrido antifagoctico. Outro dos mecanismos a produo dos cidos gordos de cadeia curta produzidos durante o metabolismo anaerbio, como exemplo o cido succnico, que inibem a fagocitose e a morte intracelular. Algumas espcies de Porphyromonas e Prevotella produzem proteases que degradam as imunoglobulinas; Proteco contra o Oxignio Txico, os anaerbios que so capazes de produzir doenapodemgeralmentetoleraraexposioaooxignio.Asestirpespatognicaspossuem Pgina167de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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catalasesesuperxidodismutasesqueinactivamoperxidodehidrognioeosradicaislivres superxido,respectivamente; DestruioTecidula,existemdiversasenzimasassociadasaosanaerbios,tendosido detectadas tanto em estirpes patognicas como em nopatognicas. A capacidade dos microrganismosdecausaremdestruiotecidualeinactivaremasimunoglobulinas,bemcomo a resistncia ao oxignio, desempenham um papel importante na patogenia das infeces anaerbias.

Epidemiologia
Oscocoseosbacilosgramnegativosanaerbioscolonizamoorganismohumanoem grandes quantidades. As suas funes nesses locais permitem estabilizar a flora microbiana residente, impedir a colonizao por microrganismos exgenos e auxiliar na digesto dos alimentos. Caso estes microrganismos se moverem para locais normalmente estreis so capazesdecausargravesdoenas. Estasinfeces endgenassocaracterizadasporserempolimicrobianas,noentanto esta mistura de microrganismo diferente consoante se trate de uma colonizao das mucosas em indivduos saudveis, ou se trate de um tecido patolgico. O potencial de virulnciaeacapacidadedesemultiplicaremapartirdeumnmerorelativamentepequeno constituemcondicionantesimportantesparaacolonizaodolocaldeinfeco.

SndromesClnicas
Visto que estes microrganismos colonizam quase todo o nosso organismo possvel identificarasinfecesconsoanteolocaldofocoprimrio: Infeces do Tracto Respiratrio, cerca de 50% das infeces crnicas dos seios e ouvidos so causadas por microrganismos anaerbios, dos quais se destacam Prevotella, Porphyromonas, Fusobacterium e Bacteroides nofragilis. As infeces por anaerbios no tractorespiratrioapenassotidasemcontacasotenhaexistidoumahistriadeaspiraode secreesorais; Abcessos Cerebrais, as infeces cerebrais por anaerbios esto ferquentemente associadasasinusitesouotitescrnicas.Ainfecoconfirmadapelaevidnciaradiolgicade extenso directa no crebro. As espcies mais comuns neste tipo so Prevotella, PorphyromonaseFuseobacterium; InfecesIntraAbdominais,apesardeumgrandenmerodeespciescolonizaremo tractogastrointestinalquasetodasasinfecesintraabdominaissocausadasporB.fragilis; InfecesGinecolgicas,asinfecessogeralmentepolimicrobianas,sendoosmais comunsPrevotellabivia,Prevotelladisiens.OB.fragiliscausaaformaodeabcessos; InfecesdaPeleeTecidosMoles,apesarderegrageralasbactriasanaerbiasno fazerem parte da flora da pele, elas podem ser introduzidas atravs de uma soluo de descontinuidade. Os microrganismos podem apenas colonizar o ferimento sem produzir doena,ouprogredirrapidamenteedarorigemadoenascomoamionecrose.OB.fragiliso microrganismomaisfrequentementeisolado; Bacterimia,areduodaincidnciadestasituaopodemestarassociadaaouso de antibiticos de largo espectro, mas os microrganismos mais frequentemente isolados continuamaserB.fragilis,B.thetaiotaomicron,Fusobacteriumspp.;

DiagnsticoLaboratorial
Microscopia Oexamemicroscpiopodesertil,apesardacoloraofracapelomtododeGrama identificaodebacilosgramnegativospleomrficospodeserumainformaotil. Pgina168de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Cultura As amostras aps a sua colheita devem ser transportadas num sistema livre de oxignioecultivadasomaisrpidopossvelnummeioapropriadoeemambienteanaerbio. Asamostrasdevemsermantidasemmeiohmido,umavezqueadesidrataocausaaperda significativadeumgrandenmerodemicrorganismo. AmaioriadosBacteroidescrescerapidamenteeasuapresenadetectadaaofimde 2dias.Osrestantesanaerbiosgramnegativosnecessitamdeserincubadosporumperodo maislongo. IdentificaoBioqumica AidentificaodogrupoB.fragilispodeserfeitapelacoloraodeGramemorfologia colonial, pela resistncia Canamicina, Vancomicina e Colistina e pela estimulao do crescimento em blis a 20%. A identificao definitiva realizada pela utilizao de testes bioqumicos disponibilizados comercialmente. A cromatografia gasosa pode ser uma tcnica til para a deteco dos subprodutos metablicos, podendo ser utilizado como suplemento dostestesbioqumicos.

Teraputica,PrevenoeControlo
A antibioticoterapia combinada com a intervenocirrgica o principaltratamento parainfecesgravesporanaerbios. A lactamidases produzida por quase todos os membros do grupo B. fragilis, por muitasespcies dePrevotellaePorphyromonas eoporalgumasespcies de Fusobacterium. No entanto no tratamento destas infeces podemse utilizar elevadas concentraes de Penicilina, Cefotaxina, Imipenem ou lactmicos combinados com inibidores da lactamidases. AresistnciadosBacteroidesClindamicinamediadaporplasmdeotendovindoa sercadavezmaisfrequente. No caso dos bacilos gramnegativos anaerbios o antibitico de eleio o Metronidazol. Os cocos gramnegativos anaerbios so geralmente susceptveis Penicilina, Cefalosporinas, Clindamicina, Cloranfenicol e ao Metronidazol. No entanto a teraputica especficaparaestesmicrorganismosnocostumasernecessria.

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CocosGramPositivosAnaerbios BacilosNoFormadoresdeEsporos
Os cocos grampositivos anaerbios e os bacilos noformadores de esporos so um grande grupo de bactrias que colonizam a pele e as superfcies mucosas. Estes microrganismos causam doenas apenas em indivduos imunodeprimidos, ou seja, so microrganismosoportunistas. de salientarque amaiorparte destes anaerbiosapresentaexignciasnutricionais fastidiosasecrescemlentamenteemmeioslaboratoriais.

CocosGramPositivosAnaerbios
Amaiorpartedoscocosgrampositivosanaerbioscomrelevnciaclnicaspertencem ao gnero Peptostreptococcus, estes normalmente colonizam a cavidade oral, tracto gastro intestinal,tractogenitourinrioe apele.Quandoestes microrganismosse disseminampara locaisnormalmenteestreiselescausaminfeces. A confirmao laboratorial das infeces por peptostreptococos complicada pelos seguintes3factores: necessrioevitaracontaminaodeamostrasclnicasporpeptostreptococosque existemnafloradamucosa; A amostra colhida deve ser transportada num recipiente livre de oxignio para impediraperdadosmicrorganismos; Os microrganismos necessitam de ser cultivados em meios enriquecidos e por um perodolongo,entre5a7dias. OsmembrosdestegnerosogeralmentesusceptveisPenicilina,aoMetronidazol, aoImipeneme aoCloranfenicol.SosusceptveisemmenorgrausCefalosporinasde largo espectro, Clindamicina, Eritromicina e s Tetraciclinas e so, como todos os anaerbios, resistentesaosAminoglicosdeos.

BacilosGramPositivos,Anaerbios,NoEsporulados
Estesmicrorganismosincluemumconjuntodebacilosgrampositivosnoformadores de esporos que podem ser anaerbios facultativos ou anaerbios estritos. Estas bactrias colonizamfrequentementeapeleeasmucosas.Osmembrosdedestegrupomaispatognicos so: Actinomyces; Mobiluncus; Lactobacillus; Propionibacterium. possvel isolar em algumas amostras,mas raramente, microrganismos dos gneros BifidobcateriumeEubacterium.Estesdoisgnerosraramentecausamdoenaemhumanos.


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Actinomyces

FisiologiaeEstrutura
Os microrganismos deste gnero so bacilos grampositivos anaerbios facultativos ou anaerbios estritos, no sendo alcol cidoresistentes,crescendolentamenteemcultura,tendemacausar infeces crnicas e de desenvolvimento lento. A sua morfologia semelhantedosfungos,apresentandosecomoformasfilamentosas ouhifasquandoemcultura. Estes microrganismos so desprovidas de mitocndrias e de membrana nuclear, no entanto reproduzemse por diviso e so inibidaspelaPenicilina,enoporagentesantifngicos.

PatogeniaeImunidade

Osactinomycescolonizamotractorespiratriosuperior,otractogastrointestinaleo tracto genital feminino, no estando normalmente presentes na pele. Estes microrganismos possuem uma baixavirulncia e causam doena apenas de as barreiras mucosas normais se romperememdecorrnciadetraumatismo,cirurgiaouinfeco. A doena causada por estas bactrias a actinomicose, caracterizada por leses granulomatosascrnicasquesetornamsupuradaseformamabcessos.Quandoobservadasao microscpio as colnias assemelhamse a gros de areia, denominadas grnulos de enxofre, emvirtudedasuacoloraoamarelaoularanja.

Fig.57Actinomyces

Epidemiologia
A actinomicose uma infeco endgena sem qualquer evidncia de disseminao pessoapessoaou de a doena ter origemem alguma fonte externa. A doena classificada consoantearegioenvolvida,sendoqueasinfecescervicofaciaissoconsequnciasdeum higiene oral precria ou em indivduos submetidos a procedimentos odontolgicos invasivos ou que sofrem traumatismo da cavidade oral. Os pacientes com infeces torcicas apresentam regra geral histria de aspirao e disseminao posterior para os tecidos adjacentes. As infeces abdominais so consequncia de uma cirurgia ou traumatismo. A infeco plvica pode ser uma infeces secundria da abdominal ou primria no caso de mulherescomdispositivointrauterino.Asinfecesdosistemanervosocentralrepresentam geralmenteumadisseminaohematogneaapartirdeoutrotecidoinfectado.

SndromesClnicas
Amaioriadoscasosdeactinomicosedotipo cervicofacial, podendo ocorrer de forma aguda, no entanto a forma mais comum um processo indolenteedeprogressolenta.Ossinaissoedema tecidual com fibrose e cicatrizao, e a existncia de canais sinuosos de drenagem abertos ao longo do ngulodamandbulaepescoo. Nocasodeactinomicosetorcicaossintomas soinespecficos. Aactinomicoseabdominalpodedisseminarse Fig.58ActinomicoseCervicoFacial Pgina171de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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portodooabdmeneafectartodososrgos. A actinomicose plvica pode ocorrer como uma forma relativamente benigna de vaginiteoupodepromoveradestruiotecidualelevarformaodeabcessostuboovricos ouconduzirobstruouretral. A manifestao de actinomicose do sistema nervoso central a formao de um abcesso cerebral nico, mas pode ainda ocorrer meningite, empiema subdural e abcessos epidurais.

DiagnsticoLaboratorial
A confirmao da actinomicose regra geral difcil, o que se deve ao facto de os microrganismos estarem concentrados em grnulos de enxofre e estarem dispersos pelos tecidosafectados,paracontornarestalimitaodevesercolhidaumagrandequantidadede tecidooupus. Os actinomyces so fastidiosos e crescem lentamente em condies anaerbias, podendosernecessrias2semanasoumaisparaqueseverifiquecrescimento.Noentantoo diagnsticoconclusivoseomicrorganismoqueforisoladofordogneroActinomyces.

Teraputica,PrevenoeControlo
Otratamentodaactinomicoseenvolveacombinaodedesbridamentocirrgicodos tecidosenvolvidoseadministraoprolongadadeantibiticos.Osmicrorganismosdognero ActinomycessoregrageralsusceptveisPenicilina,EritromicinaeClindamicina.Amaior partedasespciesresistenteaoMetronidazoleasTetraciclinastmactividadevarivel. Uma das formas de preveno manter uma boa higiene oral e utilizar profilaxia antibitica apropriada a quando de procedimentos invasivos ao nvel da boca ou do tracto gastrointestinal,contribuindoparaumadiminuiodoriscodeinfeco.

Proprionibacterium
So pequenos bacilos grampositivos disposto frequentemente em cadeias ou agregados.Sofrequentementeencontradosnapele,conjuntiva,ouvidoexternoeorofaringe, bemcomonotractogenitalfeminina. Soanaerbiosouaerotolerantes,imveis,catalasepositivosecapazesdefermentar glcidos, produzindo principalmente cido propinico. As duas espcies mais comuns so: ProprionibacteriumacneseProprionibacteriumpropionicus. O Proprionibacterium acnes o responsvel por dois tipos de infeces, o acne em adolescentes e adultos jovens e infeces oportunistas em pacientes com prteses ou com cateteresvasculares. Estas bactrias so frequentemente isoladas em hemocultura, mas so geralmente contaminantes e no representam um risco real. O papel principal deste microrganismo na acne estimular uma resposta inflamatria. Esta bactria reside nos folculos, pela produo de determinados pptidos atrai os leuccitos; estes fagocitam as bactrias que libertam diversas enzimas levando a uma resposta inflamatria aguda local, comoconsequnciaocorreremarupturadofolculo. OProprionibacteriumpropionicuscausacanaliculitelacrimaleabcessos. Estesmicrorganismoscrescemnamaiorpartedosmeiosdecultura,necessitandode umperododecercade2a5diasparaqueocorracrescimento.

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Aacnenoestrelacionadacomaeficinciadalimpezadapele,umavezqueinfeco sedesenvolvenointeriordosfolculos.Aacnetratadapelaaplicaotpicadeperxidode benzoileantibiticos,sendoaEritromicinaeaClindamicinaosmaiseficazes.

Mobiluncus

Osmembrosdestegnerosobacilosencurvados,gramnegativosougramvariveis, anaerbios,comextremidadesafiladas.Apesardasuaaparnciaquandocoradospelomtodo de Gram, so classificados como grampositivos pela presena de parede celular, no possurem LPS e serem susceptveis Vancomicina, eritromicina e ampicilina, mas resistentesColistina. So microrganismos fastidiosos e de crescimento lento, s crescendo em meios suplementadoscomsorodecoelhooucavalo. NosereshumanosforamidentificadasduasespciesMobiluncuscurtisiieMobiluncus mulieris, colonizam o tracto genital em pequeno nmero, sendo muito abundantes em mulherescomvaginosebacteriana.

Lactobacillus
So bacilos anaerbios facultativos ou anaerbios estritos, sendo encontrados na boca, estmago, intestinos e tracto genitourinrio. Os lactobacilos constituem os microrganismos mais frequentes na uretra, ou seja, esto sempre presentes como contaminantesemurinoculturas.Estesmicrorganismosraramentecausaminfecesnotracto urinrio,devidosuaincapacidade de cresceremnaurina.Ainvasoda correntesangunea podeoriginar: BacterimiaTransitria; Endocardite; SepticemiaOportunista. Otratamentodaendocarditeedasepticemiaoportunistacomplicado,vistoqueos lactobacilossoresistentesVancomicinaesoinibidosenomortosporoutrosantibiticos. Para que se obtenha uma aco bactericida necessria a combinao de Penicilina e um Aminoglicosdeo.

BifidobacteriumeEubacterium
As espcies destes gneros so encontradas na orofaringe, intestino grosso e na vagina. Estas bactrias podem ser isoladas em amostras clnicas, no entanto devido ao seu baixopotencialdevirulncia,regrageralrepresentamapenasacontaminaodacultura. Aconfirmaodoseupapeletiolgicospossvelpeloseuisolamentoconsecutivo em vrias amostras de locais diferentes e sem a presena de outros microrganismos patognicos.

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Mycobacterium
O gnero Mycobacterium constitudo por bacilos aerbios, imveis e no esporulados.Asuaparedecelularricoemlpidos,oquetornaasuasuperfciehidrofbicae resistenteanumerososdesinfectantesecoranteslaboratoriais.Aoseremcoradosnopodem serdescoradosporumasoluocida,porissodenominamsebaciloscidoresistentes.Oseu crescimentolento,entre12a24horas. As micobactrias so ainda uma causa significativa de mortalidade e morbilidade, principalmentenospasescommenosacessosaoscuidadosdesade. Apesar de ser um gnero com muitas espcies apenas um reduzido nmero causa doenaemhumanos: Mycobacteriumtuberculosis; Mycobacteriumleprae; Mycobacteriumavium; Mycobacteriumfortuitum; Mycobacteriumchelonae; Mycobacteriumabscessus.

FisiologiaeEstrutura
A classificao das bactrias neste gnero baseiase na sua resistnciaaoscidos,napresenade cido miclico e no alto teor de guanosinamaiscitosinanoseuDNA. As micobactrias possuem umacomplexaparedecelularricaem lpidos, sendo como j vimos a responsvel por muitas das caractersticas deste gnero. A estruturadessaparedetpicadeum grampositivo, ou seja, um membrana citoplasmtica revestida porumacamadadepeptidoglicano. Tanto o M. tuberculosis, como os microrganismos relacionados, apresentam Fig.59EstrutradaParedeCelulardasMicobactrias crescimento lento e as suas colnias (AMembranaCitoplasmtica;BPeptidoglicano;CArabinogalactano; no so pigmentadas ou apresentam DLipoarabinomanano;EPrteinasdaMembranaedaParedeCelular; uma colorao amarela. Runyon FcidosMiclicos;GGlcidosassociadoasaoscidosMiclicos) classificouasmicobactriasemquatrogruposcombasenasuavelocidadedecrescimentoena capacidadedeproduzirempigmentosnapresenaouausnciadeluz. Asbactriaspigmentadasproduzemcarotenidesintensamenteamarelos,podendoos microrganismosserdivididosem: Fotocromognicos,produzempigmentosapenasquandoexpostosluz; Escotocromognicos,produzempigmentostantonapresenacomonaausnciade luz; MicobactriasdeCrescimentoLentoeNoPigmentadas; MicobactriasdeCrescimentoRelativamenteRpido.

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Mycobacteriumtuberculosis

PatogeniaeImunidade
A Tuberculose a doena micobacteriana humana clssica. A infeco adquirida atravs da inalao de aerossis infecciosos, que se propagam atravs das vias areas terminais. Os bacilos fagocitados inibem a acidificao do fagossoma, inibindo a fuso fagossomalisossoma,oquelhespermitereplicaremselivremente. A fagocitose iniciada por macrfagos alveolares, mas macrfagos e linfcitos circulantes podem ser atrados para o foco infeccioso por restos celulares e factores quimiotticos. A caracterstica histolgica deste foco infeccioso consiste em clulas gigantes multinucleadasdemacrfagosfusionados,ouclulasdeLanghans.Estesmacrfagosquando infectados podem disseminarse em direco aos gnglios linfticos, ou permanecerem na corrente sangunea levando o microrganismo a outros tecidos. Estas evidncias histolgicas resultamdarespostaimunolgicadohospedeiroenodosfactoresdevirulnciadabactria. No caso de os macrfagos terem sido activados estes podem ingerir e destruir as micobactrias,poroutroladoasclulaTcitotxicaspodemlisarasclulasfagocticasqueno seu interior possuem micobactrias em multiplicao, e desta forma permite s clulas j activasdestruremosmicrorganismos. Se a carga antignica for pequena no momento em que os macrfagos so estimulados,osbacilossodestrudoscomlesotecidualmnima;casoacargaantignicafor muito elevada provvel que ocorra necrose tecidual. Apesar desta elevada capacidade de destruionoexistenenhumatoxinaouenzimaassociada. Adisseminaodosbacilosimpedidapelaformaodegranulomas,ouseja,grupos de macrfagos activados em redor de um aglomerado de bacilos. Muitas vezes esses granulomastornamseencapsuladosedessaformaimpedemqueosmacrfagosdestruamos bacilos. Estes organismos podem permanecer inactivos neste estdio, ou podem ser reactivadosmaistardequandoohospedeiroadquirirumestadodeimunodepresso.

Epidemiologia
A Tuberculose pode afectar qualquer rgo, no entanto nos indivduos imunocomprometidosafectaregrageralospulmes.Ofocopulmonarinicialaporomdia ou inferior dos campos pulmonares, onde os bacilos se podem multiplicar livremente. A imunidade do paciente activada e na maior parte dos casos a infeco por micobactria cessa ao fim de 3 a 6 semanas. Cerca de 5% dos indivduos expostos a M. tuberculosis desenvolvemadoenanoespaode 2anos,poroutrolado5a10% desenvolvemadoena posteriormente. Os sinais e sintomas clnicos da Tuberculose so o reflexo da infeco primria, que frequentemente afecta o tracto respiratrio inferior. A doena tem um incio indolente, apresentandosecomomalestar,perdadepeso,toseesudorese,aindapossvelquesurja expectoraocomhemoptise e purulenta.Odiagnsticoclnico confirmadopelaevidncia radiolgicade doenapulmonar,reactividade dotestecutneoe detecodemicobactrias porexamemicroscpiooucultura. Pgina175de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Mycobacteriumleprae
A lepra causada pelo Mycobacterium leprae e tal como acontece com o M. tuberculosis as manifestaes da doena dependem do estado imunolgico do indivduo. A leprapodemanifestarsenaformadelepratubercolideoulepralepromatosa. NocasodaLepraTubercolideexisteumaforterespostasdaimunidadecelulareuma fraca respostas da imunidade humoral,verificandose a presena de inmeros granulomas e linfcitos nos tecidos infectados, mas um nmero relativamente baixo de bacilos. Na Lepra Lepromatosaexisteumaintensarespostahumoraleumdefeitoespecficonarespostacelular ao antignio do microrganismo. Nesta forma existe um grande nmero de bacilos nos macrfagos da derme e nas clulas de Schawn dos nervos perifricos, e assim sendo esta formamaisinfecciosa.

Epidemiologia
Existemmaisde6milhesdecasosdelepranoMundo,maisconcretamentenasiae frica. A doena disseminada atravs do contacto pessoapessoa, no entanto a via de transmisso desconhecia, mas pensase que seja atravs de aerossis infecciosos ou de secreesrespiratriaseexsudadosdeferimentos.Estefactoconfirmadopelapresenade nmerosM.lepraenassecreesnasaisdedoentescomlepralepromatosa. O microrganismo no consegue crescer em culturas livres de clulas, por isso a confirmaolaboratorialexigeevidnciashistopatolgicascompatveiscomadoenaclnicae a reactividade ao teste cutneo a lepromina ou a deteco de bacilos cidoresistentes nas leses.

SndromesClnicas
Como j foi referido anteriormente a lepra pode manifestarse como doena TubercolideouLepromatosa.NocasodaLepraLepromatosa caractersticoapresenade lesescutneasdesfigurantes.

ComplexoMycobacteriumavium
O complexo Mycobacterium avium composto por microrganismos isolados do ambientecomum,presentenaguaenosolo. AntesdaepidemiadaSIDAoisolamentodestesmicrorganismosemamostrasclnicas representava apenas uma colonizao transitria e assintomtica, a doena apenas era observada em doentes com funo pulmonar comprometida e era clinicamente idntica tuberculose. No caso dos doentes com SIDA a infeco pelocomplexo M. avium disseminada e levaaumcomprometimentodegrandepartedosrgos.Apesardeserpossvelatransmisso porviarespiratria,pensasequeemgrandepartedosdoentescomSIDAocorraporingesto dosbacilos.Asmanifestaesclnicasapenassovisveisapartirdomomentoemqueamassa de bacilos interfere com o bom funcionamento do rgo em questo. No foi demonstrada transmissopessoapessoa. Pgina176de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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OutrasMicobactriasdeCrescimentoLento
O espectro de doenas produzido por estas micobactrias tem vindo a ser alargado devido sua interrelao com a SIDA, outras doenas e transplantes de rgos; em todas estas situaes os doentes encontramse imunossuprimidos e tornamse altamente susceptveisamicrorganismoscombaixavirulncia. AlgumasdestasmicobactriasdesenvolvemumadoenaidnticaTuberculose: Mycobacteriumbovis; Mycobacteriumkansaii. Outrascausaminfeceslocalizadasnosgnglioslinfticos: Mycobacteriumscrofulaceum. Por ltimas as que tm um temperatura ptima mais baixa e que por isso originam infecescutneas: Mycobacteriumulcerans; Mycobacteriummarinum; Mycobacteriumbaemophilum. Grande parte destas micobactrias foi isolada no solo e na gua, podendo ocasionalmenteinfectaranimais.ApenasnocasodoM.bovisedeoutrasrelacionadascomo M.tuberculosisocorretransmissopessoapessoa.

MicobactriasdeCrescimentoRpido
Existem5membrosdestegrupoquesoreconhecidoscomoimportantesagentesde infecesoportunistasemhumanos,sendoosmaisfrequentementeisolados: Mycobacteriumfortuitum; Mycobacteriumchelonae; Mycolbacetriumabscessus. Asespcies de crescimentorpidopossuemumbaixopotencialde virulncia,coram deformairregularesosusceptveisaosantimicrobianosconvencionaisparamicobactrias. raroestesmicrorganismosseremresponsveisporinfecesdisseminadas,estando mais associadas a infeces dos tecidos subcutneos, aps introduo das bactrias por traumatismoouacesiatrognicas.Infelizmenteasinfecestmvindoaaumentar,oquese deveaoaumentodasintervenesempacientescujavida prolongadae seencontramem estadosdeimunossupresso.

DiagnsticoLaboratorial
TesteCutneo A reactividade de uma injeco intradrmica de antignios micobacterianos pode estabelecer a diferena entre pessoas infectadas e no infectadas. A nica evidncia de infeces por micobactrias consiste na reaco positiva do teste cutneo e evidncias radiogrficasdecalcificaesdosfocosactivosiniciaisnospulmesouemoutrosrgos. Actualmente o antignio tuberculnico recomendado para estes testes o PPD da paredecelular,sendoinoculadointradrmicamentenodoenteeareactividademedidaaofim de48horas.Estetestepositivoaofimde3a4semanasapsaexposioaM.tuberculosis. A exposio a outras micobactrias pode levar a um falsopositivo, tal como no caso de Pgina177de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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pacientes infectados anrgicos podem no apresentar resposta a este teste, o que particularmenterelevanteemdoentesinfectadospeloHIV. Areactividadelepromina,preparadaapartirde M.lepraeinactivados,valiosana confirmaododiagnsticodeLepraTubercolide.NocasodaLepraLepromatosaesteteste noutilizadoporqueestespacientessoanrgicosaoantignio. Microscopia A deteco de bacilos cidoresistentes em amostra clnica constitui a forma mais rpidadeconfirmaodedoenamicobacteriana.Issopodeserfeitocorandoaamostracom carbofucsina, pelomtodo de ZeilhNeelsen ou de Kinyoun,ou comcorantes de auraminae rodamina. A sensibilidade deste teste alta para amostras respiratrias de doentes com evidnciasradiolgicaseamostrascomnumerosasmicobactriasisoladasemcultura.Sabese queumareacocidoresistentepositivacorrespondeaumainfecciosidadeelevada,sendoa especificidadedotestemaiordoque95%. SondasdecidoNucleico Apesar de a microscopia nos poder informar quanto presena de doena micobacteriana,nonospossvelatravsdelasaberqualaespcieemcausa.Comointuito desaberqualaespcieforamdesenvolvidastcnicasparadetectarsequnciasespecficasde cidos nucleicosmicobacterianos presentesem amostras clnicas. Este mtodo regra geral especficoparaM.tuberculosis,massopoucosensveis. Cultura As micobactrias que causam doena pulmonar, principalmente na presena de evidncias radiolgicas, so abundantes nas secrees pulmonares. O isolamento do microrganismoquasegarantidoaquandodarecolhamatinaldasamostrasrespiratriapela manhdurante3diasconsecutivos.Casoadoenasejadisseminadaparaoutroslocaistorna semaiscomplicadoprocederaoisolamentodomicrorganismo. Ocrescimentodestasbactriasemculturadifcildevidoaoseulentocrescimentoe pelo possvel crescimento rpido de outras bactrias contaminantes que iro inibir o crescimento das micobactrias. Para evitar esta situao tratase a cultura com lcali, que elimina a maior parte das bactrias de crescimento rpido, no entanto tolerado pelas micobactrias. Tradicionalmente a cultura em feita em meio base de ovo, meio de Lowenstein Jensen,edegelose,meiodeMiddlebrook,masosperodosdeincubaoerammuitolongos. Actualmentesurgirammeiosespeciaisquepermitemumcrescimentomaisrpidodamaioria dasmicobactrias,oquereduziuotempodeculturade3a4semanaspara10a14dias. IdentificaoPreliminar As propriedades de crescimento e a morfologia colonial podem ser utilizadas na identificao preliminar das espcies mais comuns de micobactrias, o que se revela importanteparamedidasdecontrolonocasodeM.tuberculosis.Assimapenasnocasodeser estemicrorganismoqueaspessoasdevemserisoladas,easpessoasemcontactoprximo iniciaremumtratamentoprofiltico,podeaindaservirparaorientarotratamentoemprico. IdentificaoDefinitiva Os testes bioqumicos so o mtodo padro para identificar as micobactrias, no entanto, mais uma vez, o tempo constitui uma grande limitao, estando os resultados disponveis aps 3 semanas. Outro dos mtodos a analise cromatogrfica dos lpidos caractersticos da parede celular, mas por enquanto as sondas moleculares constituem o mtodomaisespecficoparaidentificardefinitivaomicrorganismoseasuaespcie. Pgina178de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Teraputica,PrevenoeControlo
Tratamento Otratamentoeaprofilaxiadasinfecescausadaspormicobactriassocomplexose difceisdegerirpelofactodemuitasdasmicobactriasdecrescimentolentoseremresistentes maioriadosantibiticosutilizadoscommaisfrequncia.Paracontornarestesproblemaso tratamentogeralmentefeitoporlongosperodosedeformaininterrupta,nummnimode6 a9meses, paraevitarque surjamnovasresistncias.Apesarde todososcuidadosem1990 registaramse os primeiros casos em pacientes com SIDA de M. tuberculosis multi resistentes37. Actualmente devido a algumas das estirpes j serem resistentes a alguns dos antibacilares utilizados, o esquema teraputico iniciase com Isoniazida, Rifampicina, Pirazinamida e Etambutol ou Estreptomicina durante 2 meses at que se saiba o perfil de sensibilidadedaestirpeemcausa,podendoateraputicaserposteriormenteajustada. No caso do complexo M. avium a resistncia a muitos dos antimicrobianos igualmente comum, e por isso devem ser tratadas com Claritromicina ou Azitromicina combinadas com Etambutol ou Rifabutina. A durao do tratamento influenciada pela respostateraputica. Asmicobactriasdecrescimentorpidosotambmresistentesaalgunsantibiticos, no entanto so susceptveis Claritromicina, Imipenem, Amicacina, Cefoxitina e s Sulfonamidas. Nocasodasinfecesestaremassociadaspeleouaprtesespodesernecessrioo desbridamentocirrgicoouaremoodasprteses. RecomendasequeformatubercolidedaleprasejatratadaapenascomDapsonaou numaassociaodeDapsonaeRifampicina.AformaLepramatosamaisinfecciosaedeveser tratadacomDapsona,ClofaziminaeRifampicina. Quimioprofilaxia Osesquemasrecomendadosso: Isoniazidadiariamenteou2vezesporsemanadurante9meses; Rifampicinadiariamentedurante4meses; RifampicinaePirazinamidadurante2meses. Caso tenham sido expostos a uma forma multiresistente devem receber profilaxia comPirazinamidaassociadaaoEtambutolouLevofloxacinadurante6a12meses. Imunoprofilaxia AvacinaocomM.bovisatenuadoutilizadaemmuitospasesondeatuberculose endmica ou tem uma elevada prevalncia. A vacina BCG pode levar a uma reduo significativanaincidnciadetuberculoseempacientesjovens,masnopodeserutilizadaem paciente imunocomprometidos. Outro dos problemas associados a esta vacina a possibilidade de darorigem a um testecutneo positivo,o que pode persistirpor um longo perododetempo.
MultiResistncia caracterizase pela resistncia a pelo menos um antibitico de cada classedeantibiticosdisponveisparaotratamentodessadoena.
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Controlo Visto que cerca de 1/3 da populao Mundial est infectada por M. tuberculosis a eliminaodadoenaaltamenteimprovvel.Masestapodesercontroladapelaassociao devigilnciaactiva,intervenoprofilticaeteraputicaemonotorizaocuidadosadoscasos.

Mycobacteriumtuberculosis
FisiologiaeEstrutura BacilosAerbios; FracamenteGramPositivoseFortementecidoResistentes; Parede Celular Rico em Lpidos, e por isso resistente a Desinfectantes,AntibiticosComunseCorantesTradicionais; Capaz de Cresce Intracelularmente nos Macrfagos Alveolares NoActivados; ADoenaResultaemGrandePartedaRespostasdoHospedeiro; Destribuio Mundial, cerca de 1/3 da Populao Mundial Infectada; Elevado Risco nos Doentes Imunodeprimidos, ToxicodependentesouAlcolicos,populaoderuaouIndivduos ExpostosDoena; DisseminaoPessoaPessoa(Aerossis); InfecoPrimriaPulmonar; Disseminao para outras partes do corpo ocorre em doentes imunodeprimidosounotratados; MicroscopiaeCulturasomtodossensveiseespecficos; SondasMolecularessorelativamentepoucosensveis; Esquemacom:Isoniazida,Rifampicina,PirazinamidaeEtambutol ouEstreptomicina(9meses); Profilaxia: Isoniazida diariamente ou 2 vezes por semana durante 9 meses; Rifampinadiariamentedurante4meses; RifampinaePirazinamidadurante2meses. ImunoprofilaxiacoomBCG; Controlada pela associao de vigilncia activa, interveno profilticaeteraputicaemonotorizaocuidadosadoscasos;

Virulncia

Epidemiologia

Doenas

Diagnstico Teraputica, PrevenoeControlo

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Virologia

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MecanismosdaPatogeniaViral
Os vrus causam doenas aps quebrarem as barreiras protectoras normais do corpo, escaparem ao controlo imunolgico e destruiem as clulas de um tecido importante ou desenvolverem uma resposta inflamatria e imunolgica destrutiva. Apesar de muitas vezes a resposta imunolgica ser fundamental para a resoluo da infeco, esta em Fig.60EstruturadosVrusvs.E.coli grande parte dos casos o centro da patogeniaviral. Agravidadedadoenadeterminadaporfactoresviraiseporfactoresdohospedeiro, como ocasodaestirpeviral,dotamanhodoinoculoe oestadogeralde sade dapessoa infectada. Uma determinada doena pode ser causada por vrios vrus que possuem um tropismotecidualcomum,masporoutroladoummesmovruspodecausardiversasdoenas ouainfecoserassintomtica. Muitos vrus codificam actividades que promovem a eficincia da replicao e transmisso virais, o acesso e a ligao do vrus ao tecido alvo, ou a evaso s defesas do hospedeiroeresoluoimunolgicafactoresdevirulncia.Aausnciadestesfactores,oua suaperda,conduzemaumaatenuaodosvrus,oquesepodetornartilparaodesenvolver devacinas.

EtapasBsicasnaDoenaViral
No organismo a doena viral progride atravs de etapas definidas, que so as seguintes: Aquisio; InciodaInfeco; PerododeIncubao; O perodo de incubao pode ser assintomtico ou pode manifestarse de forma inespecfica prodmicos.Os sintomassurgemcomoresultadodadestruioteciduale dos efeitossistmicos,quesocausadostantoporacodirectadovruscomopelarespostado sistemaimunitrio.Nafaseterminal,quandooorganismoreparaodano,ossintomaspodem persistir,aestafasedseonomedefasedeconvalescena.

InfecodoTecidoAlvo
Ovruspodepenetrarnoorganismoatravsdesoluesdecontinuidadedapeleou atravsdasmembranasmucoepiteliaisquerevestemosorifciosdocorpo.Massabesequea pele constitui uma excelente barreira, e os orifcios so protegidos por secrees, como o casodaslgrimas,domuco,docidogstricoedablis,masexistemaindaasimunoglobulinas eosepitliosciliados. Pgina182de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Ao atravessarem essas barreiras, os vrus replicamse nas clulas que expressam os seus receptores e que possuem a maquinaria biossinttica apropriada. Os vrus podem replicarse e permanecer no stio primrio, podem disseminarse para outros tecidos, via corrente sangunea ou via fagcitos mononucleares e sistema linftico, ou podem ainda disseminarseatravsdosneurnios. Muitos dos vrus entricos ligamse a receptores das clulas M que os transportam paraasplacasPleyerdotecidolinfoidesubjacente. O transporte do vrus no sangue denominado virmia, podendo estar livre ou associadoalinfcitosemacrfagos.Areplicaodosvrusnosmacrfagos,noendotlioouno fgadopodeamplificarainfecoeiniciarumavirmiasecundria. Osvrusnosanguepodeminfectarorevestimentocelularendotelial,causandoasua ruptura, levando a uma quebra da barreira hemotaenceflica, infectando o sistema nervoso central.

PatogeniaViral
Citopatogenia Existemtrsresultadospossveisdainfecoviraldeumaclula: InfecoMalSucedidaouInfecaoAbsortiva; MorteCelularouInfecoLtica; InfecosemMorteCelularouInfecoPersistente; Os mutantes virais que causam infeces absortivas, no se replicam e por isso desaparecem.Asinfecespersistentespodemser: Crnicas,nolticaseprodutivas; Latentes,sntesedemacromolculasvirais,massemsnteseviral; Recorrentes; Imortalizantes; Existem clulas que no permitem a replicao de determinadas estirpes virais clulas nopermissivas , pelo contrrio uma clula que fornece a maquinaria biossinttica para a realizao do ciclo replicativo completo denominase permissiva. H ainda as clulas semipermissivas que podem ser muito eficazes ou apenas permitir a replicao de determinadasestirpes. InfecesLticas Quandoestetipodeinfecessedesenvolvemareplicaoviralterminacomamorte celular. Alguns vrus impedem o crescimento e reparo celular, inibindo a sntese de macromolculascelularesouproduzindoenzimasdegradativaseprotenastxicas. Areplicaodosvruseoacumulardecomponentes,bemcomoaformaodenovos vrus, no interior da clula, podem alterar a estrutura e a funo da clula ou lisar os lisossomaseconsequenteautlise.Aexpressodeantigneosviraisnasuperfciecelular,ou asalteraesnocitoesqueletoemudanasdeconformao,tornamaclulaumalvoparao sistemaimunitrioeconsequentedestruioporpartedeste. Algunsvrusexpressamglicoprotenasqueconduzemformaodesinccios,queno so mais do que clulas fundidas, dando origem clulas gigantescas e multinucleadas. Este processopermitequeovrussedisseminedeumaclulaparaoutrasemqueestejaexposto aosanticorpos. Pgina183de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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A infeco viral ou a resposta imunolgica podem levar morte programada ou apoptose da clula infectada, o que pode facilitaralibertao dosvrus e aomesmo tempo limitaraquantidade de partculasviraisformadas.Sabese que poresta ltimarazomuitos dosvruscodificamprotenasqueinibemaapoptose. comumsurgiremnointeriordoncleooudocitoplasmanovasestruturascorveis, denominadascorpsculosdeincluso.Estasestruturaspodemtornarseteisnodiagnstico de infeces virias e resultam regra geral de alteraes nas membranas ou na estrutura do cromossoma. InfecesNoLticas Quando a clula no destruda surgem infeces persistentes, o que muitas vezes est relacionado com um processo de libertao viral no agressivo, como o caso da exocitoseoudagemulaoapartirdamembranacelular. Por outro lado uma infeco latente ou imortalizante pode ser consequncia da infecoporumvrusdeDNA,querestringeoubloqueiaatranscriodetodososgenesvirais. Apesar de esta transcrio viral permanecer inactiva, ela pode ser reactivada por factores comoostress,oqueacontececomoHSV. VirusOncognicos Alguns vrus de DNA e Retrovrus estabelecem infeces persistentes que podem tambm estimular o crescimento celular descontrolado, causando transformao ou imortalizaodaclula. Existemdiversosmecanismosviraisdeoncognese,podendoserapromoodegenes que estimulam o crescimento, removendo os mecanismos de restrio ou impedindo a apoptose.Amaiorpartedestesvrustemoseugenomaintegradonodaclulahospedeira.O casodopapilomavrus,ovrusSV40eosadenovrusque codificamprotenasque se ligama protenas reguladoras do crescimento celular e as inactivam, como o caso do p53 ou o produto gnico do retinoblastoma. A perda do p53 conduz a uma maior susceptibilidade a mutaes,oquepodelevaraummaiordescontrolosobreociclocelularporpartedaclula. NocasodovrusEpsteinBarr,esteimortalizaasclulasBaoestimularocrescimentocelulare aoinduziraexpressodooncogenebcl2daclula,oqueimpedeamortecelularprogramada. Atransformaoviralconstituiaprimeiraetapa,masnamaiorpartedoscasosno suficienteparacausaroncogneseeformaodetumores.Oquerealmenteacontecequeas clulas imortalizadas com o decorrer do tempo tornamse mais propensas a mutaes ou a rearranjos cromossomais que conduzem ao desenvolver de celular tumorais. importante referir que as clulas imortalizadas podem ser mais susceptveis a cofactores e promotores tumoraisqueaumentamaformaodotumor. Actualmente o nico vrus que j foi associada directamente ao aparecimento de tumoresoHTLV1,agentedeLeucemiaHumana,masainvestigaocontinua,nosentidode confirmarestarelaodirectacausaefeito. DefesasdoHospedeiroContraaInfecoViral Apeleaprincipalbarreiracontraainfeco,masasaberturasnapele,sejamorifcios naturaisoudevidoatraumatismos,favorecemaentradadepatogneosnoorganismo.Estas abertura naturais apresentam defesas que juntamente com a pele constituem as barreiras naturaisdacorpo.Apsatravessarasbarreirasovrusactivaasdefesasimunolgicasnaturais inespecficas, estas tentam limitar e controlar a replicao e disseminao viral. A resposta imunolgicaespecficaaltimaaseractivadaepodeserdivididanumarespostainiciallocal acargodaclulasTh1eumarespostaposteriormediadapelosanticorposdaresponsabilidade dasTh2,porfimcriaseumamemriaimunolgica.Osprincipaismecanismosdedefesaanti viralbaseiamsenaproduodeinterferoenarespostadasclulasTCitotxicas. Pgina184de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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A resoluo da infeco viral caracterizase pela ausncia de vrus ou de clulas infectadasnoorganismo,oquenamaiorpartedoscasoaconteceapsaacodointerferoe doantigniolocal. A imunidade humoral especialmente eficaz em vrus extracelulares, como na virmia;poroutroladoaimunidade celulartilnasinfecesnocitolticase nasqueso causadasporvruscominvlucro. AmemriadasclulasBeTpodenoimpedirumanovainfeco,masimpedemuitas vezes a progresso da doena e a disseminao do vrus, o que permite uma aco das respostassecundriasmaisrpidaeeficaz. Imunopatologia Asreacesdehipersensibilidadeeasreacesinflamatriasiniciadaspelaimunidade antiviral podem constituir a principal causa de manifestaes patolgicas e dos sintamos associados a doena viral. As respostas iniciais aos vrus, como a produo de interfero, citocinase a activao docomponente C3 do complemento, podem levar a uma inflamao localearespostassistmicas. difcil controlar esta resposta inflamatria e os danos teciduais por ela desencadeados,oqueseverificadeformamaisintensanasinfecesporvruscominvlucro. Grandequantidadesdeantignionosangueaquandodeumavirmiapodemlevara reaces de hipersensibilidade clssicas dotipo III por complexo imunolgico.A acumulao destes complexos imunolgicos pode desencadear respostas inflamatrias e destruio tecidual,oquecommuitafacilidadeacontecenorim,levandoaproblemasrenais. Na maior parte dos casos as crianas apresentam uma resposta imunolgica celular menosactivadoqueosadultos,oquesecaracterizaporsintomasmaisligeirosnainfeces virais,quandocomparadoscomosnoadulto. DoenaViral Arelativasusceptibilidadedeumapessoaeagravidadedadoenadependemde: NaturezadaExposio; EstadoImunolgico,IdadeeSadeGeraldaPessoa; DoseViral; GenticadoVrusedoHospedeiro; Uma vez infectado o hospedeiro, o seu estado imunolgico passa a constituir o principalfactorqueirdeterminarseainfecoviralirproduzirumadoenapotencialmente fatal,umalesobenignaouserassintomtica. O perodo inicial antes dos sintomas serem detectados denominado perodo de incubao, ocorre replicao do vrus, mas este no alcana o tecido alvo nem induz dano suficiente para causar doena. Durante o prdromo surgem sintomas inespecficos, que muitasvezesprecedemossintomascaractersticosdadoena. Anaturezaegravidadedasmanifestaesestorelacionadascomafunodotecido alvoinfectadoeaextensodarespostasimunopatolgicadesencadeada. As infeces inaparentes resultam de uma infeco que no provoca leso tecidual, umainfecoquefoicontroladaantesqueovrusatingisseoseutecidoalvo,seotecidoalvo forsacrificvel,sealesoforrapidamentereparadaouseaextensodalesoforabaixodo limiar funcional do tecido afectado. No entanto estas infeces assintomticas constituem a principalfontedecontgio. Pgina185de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Asinfecespodemcausardoenaagudaoucrnica.Acapacidadeeavelocidadecom queasistemaimunolgicocontrolaeeliminaainfecoviralvodeterminarseadoenaque se seguir ser aguda ou crnica, bem como a sua gravidade. Os vrus lentos apresentam longosperodosdeincubao,duranteosquaisseacumulasuficientequantidadedevrusou ocorredestruiotecidualantesdarpidaprogressodossintomas.

Epidemiologia
Aepidemiologiaoestudodadisseminaodadoenanapopulao.Ainfecode uma populao semelhante infeco de uma pessoa, uma vez que o vrus se deve disseminarnapopulaoesercontroladopelaimunizaodessapopulao. Exposio Algunsestilosdevidase comportamentosaumentamaprobabilidade de oindivduo entrar em contacto com determinados vrus. Muitos dos vrus so ubquos, o que pode ser comprovadopelapresenadeanticorposcontrasumgrandenmerodevrusnascrianasou noinciodaidadeadulta. Ahigieneprecriaeascondiesdevidaemaglomeraopromovemaexposioaos vrusrespiratrioseentricos.Osprofissionaisdareadesadesofrequentementeexpostos aosvrusrespiratrioseaoutros,eapresentamumelevadoriscodeadquirirvrusatravsde sangueoudelquidovesicularcontaminados. TransmissodosVrus Os vrus so transmitidos por contacto directo, injeco com lquidos ou sangue contaminados, transplante de rgos e pelas vias respiratrias e via fecaloral. A via de transmisso depende da fonte do vrus e da capacidade do vrus de resistir s condies desfavorveisesbarreirasdoambienteedoorganismoduranteoseutrajectoataotecido alvo. Apresenaouausnciadeinvlucroconstituioprincipaldeterminanteestruturaldo mododetransmissoviral,sendoqueosvrusseminvlucroouvrusnuspodemsuportara desidratao,detergentes,pHetemperaturasextremas,oquenoacontececomosvruscom invlucro. Maisconcretamenteovrusnussocapazesdetoleraroambientecidodoestmago eablisnosintestinos,adesidrataonomeioambienteeaviolnciadosesgotos.Estesvrus so regra geral transmitidos por via respiratria ou fecaloral, podendo ser adquiridos de objectoscontaminados. Poroutroladoosvruscominvlucrosomaisfrgeis,necessitandodoseuinvlucro intactoparaquesejaminfecciosos,eporissodevempermaneceremambientehmidoseso disseminadosporexpectorao,sangue,muco,salivaousmen,porinjecooutransplante dergos.Asuatransmissofecaloralgeralmenteinibidapeloscidosgstricosepelablis, comexcepodoHBVeosCoronavrus. Osvruspodemtervectores,disseminandoadoenaentreosanimaiseaohomem,ou funcionaremcomoreservatrios,mantendoeamplificandoovrusnoambiente.Asdoenas partilhadaspelohomemeosanimaisdenominamsezoonoses. Existemaindaoutrosfactoresquepodempromoveratransmissodovrus,comoo casodasinfecesassintomticas,dascondiesdevidaemaglomerados,certasprofisses, determinadosestilosdevidaeviagens. Pgina186de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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ManutenodeumVrusnaPopulao A persistncia de um vrus na comunidade depende da existncia de um nmero crtico de pessoas susceptveis e imunologicamente virgens. A eficincia da transmisso do vrusdeterminaotamanhodapopulaosusceptvelnecessriaparaapermannciadovrus napopulao.Aimunizao,pormeiosnaturaisouporvacinao,constituiomelhormeiode reduzironmerodessaspessoassusceptveis. Idade Lactentes, crianas, adultos e pessoas idosas so susceptveis a diferentes vrus e apresentamdiferentesrespostassintomticas.Estasdiferenaspodemresultardasdiferenas no tamanho do corpo, nas caractersticas teciduais, na capacidade de recuperao e, principalmente,doestadoimunolgicodosindivduosconsoanteosgruposetrios. Oslactenteseascrianasadquiremumgrandenmerodedoenasviraisrespiratrias e exantematosas na primeira exposio, uma vez que so imunologicamente virgens. No entanto as crianas no desenvolvem respostas imunolgicas to intensas como os adultos, chegandomesmoalgumasinfecesasermaisbenignasnascrianas. Os indivduos idosos so especialmente susceptveis a novas infeces virais e reactivao de vrus lactentes. Isto devese a uma baixa capacidade de iniciar uma nova respostaimunolgica,depromoveroreparododanotecidualedeserecuperar,soporisso altamentesusceptveisanovasestirpesdovrusinfluenzaAeB. EstadosImunolgicos A competncia da resposta imunolgica do indivduo e a sua histria imunolgica determinam a rapidez e a eficincia de resoluo de uma infeco, podendo determinar a gravidadedossintomas.Aspessoasimunossuprimidas,nomeadamenteosdoentescomSIDA, cancro ou pstransplante, apresentam um risco aumentado de desenvolver formas mais graves de uma infeco primria e so propensas a sofrer recadas de infeco por vrus latentes. OutrosFactoresdoHospedeiro Adesnutriopodecomprometerosistemaimunolgicodoindivduoediminuirasua capacidadederegenerarostecidos.Asdoenaseterapiasimunossupressoraspodempermitir que a replicao ou recorrncia viral permaneam sem controlo. A constituio gentica do indivduotambmimportantenarespostadosistemaimunolgicoaumainfecoviral. ConsideraesGeogrficaseSazonais Adistribuiogeogrficadeumvrusgeralmentedeterminadapelapresenadeco factores ou dos vectores necessrios, ou pela existncia de uma populao susceptvel e imunologicamentevirgem. As diferenas sazonais na ocorrncia de uma doena viral correspondem a comportamentos que promovem a distribuio do vrus. Os vrus respiratrios so mais comuns nos meses frios, o que se deve s condies de aglomeraes e s condies de humidadeetemperaturaquefacilitamadisseminaoeestabilizaodovrusnoexteriordo organismo. Surtos,EpidemiasePandemias Ossurtos deumainfecoviralresultamnamaiorparte doscasosdaintroduode um novo vrus na populao, o que geralmente originado numa fonte comum, que ao ser eliminadalevaaumainterrupodosurto.Asepidemiasocorremnumareageogrficamaior e geralmente resultam da introduo de uma nova estirpe de um vrus numa populao imunologicamentevirgem.AspandemiassoepidemiasdedistribuioMundial,geralmente Pgina187de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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comoconsequnciadeumnovovrus.AsepidemiasdeInfluenzaAocorremaproximadamente acada10anoscomresultadodaintroduodenovasestirpesvirais.

ControlodaDisseminaoViral
Adisseminaodeumvruspodesercontroladapelaquarentena,higieneadequada, alteraesdoestilodevida,eliminaodevectoreseimunizaodapopulao. Emtemposaquarentenaconstituaanicaformade controlo,sendomaiseficazno caso de vrus que causam doenas sintomticas. Actualmente utilizada nos hospitais para evitar a disseminao hospitalar, especialmente no caso de doentes de alto risco. O saneamento adequado e a desinfeco dos suprimentos de gua constituem a forma de eliminar os vrus entricos. As alteraes nos estilos de vida permitem controlar a disseminaodeumvrussexualmentetransmitido.Ocontrolodosvectorestemsemostrado eficaznocasodoarbovrus38. Masamelhorformadelimitaradisseminaoaimunizaodapopulao,querseja atravsdainfeconatural,querdavacinao.Estaimunizaoprotegeoindivduoereduza populaosusceptvelimunologicamentevirgemnecessriaparapromoveradisseminaoe permannciadovrus.

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Arbovrusumvrusqueessencialmentetransmitidoporartrpodes,comoosmosquitos.

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AgentesAntiVirais
O desenvolvimento da terapia antiviral ocorreu de maneira significativamente mais lentadoquecomosantibiticos.Emparteistodeveseaofactodeosvrusseremparasitas intracelulares obrigatrios que utilizam a maquinaria biossinttica e enzimas da clula hospedeira para a sua replicao, deste modo mais difcil inibir a replicaodosvrus sem lesaronormalfuncionamentodasclulas. Osprimeirosfrmacosantiviraiseramvenenosselectivos,semelhantesaosusadosno cancro, dirigidos contra clulas com extensa sntese de DNA e RNA, mas actualmente os frmacossoespecficoscontraenzimascodificadaspelosvrusoucontraestruturasviraisque soimportantesparaasuareplicao. Contrariamente ao que acontece com os antibiticos, os frmacos antivirais so geralmente especficos para uma determinada famlia de vrus. Tal como seria de esperar j existem resistncias a este frmacos, o que se deve s necessidades de tratamentos mais prolongados,principalmentenosindivduosimunocomprometidos.

AlvosdosAgentesAntiVirais
possveldividirosfrmacosconsoanteoalvoqueatingemeoseumododeaco: Fixao, interferem na primeira etapa da replicao viral, que muitas vezes mediada por protenas especficas. possvel limitar esta etapa atravs de anticorpos neutralizantesouporantagonistasdosreceptores; Penetrao e Desnudamento, estas etapas so necessrias para a libertao do genoma no citoplasma da clula, o que muitas vezes mediado pelo baixar do pH nas vesculas de endocitose. A Amantadina e a Rimantadina so agentes que impedem esta descidadopHnasvesculasimpedindoodesnudamentodovirio.ATromantadinaimpedea penetraoinibe apenetraoespecificadoHSV.O Pleconarilimpedeodesnudamentodos picornavrusaoligarsefendadostiodeligaodocapsdiodovrus; Sntese de RNA, embora seja um processo fcil de inibir, seria difcil tornlo especficoapenasparaoRNAviralsemafectaromRNAcelular.Assimsendo,estesfrmacos no so uma boa opo de teraputica. Como exemplo temos a Guanidina, que bloqueia a sntesedoRNAdospicornavrusatravsdaligaoprotena2C.AinibiodasntesedoRNA eainduodahipermutaosoactividadesatribudasRibavirina; ProcessamentoeTraduodomRNAviral,soetapasquepodemserinibidaspelo interfero, por oligonucleotdeos de sentido contrrio, entre outros. O tratamento com Interfero desencadeia uma sria de aces que bloqueiam a replicaoviral. O mtodo de aco dos oligonucleotdeos baseiase na complementaridade com algumas sequncias do mRNAviral,destaformaligamseaomRNAviraleimpedemoseuprocessamento.AIsatina Tiosemicarbazona induz a degradao do mRNA em clulas infectadas por poxvrus e foi utilizadaemtemposnotratamentodavarola; DNA Polimerases, este alvo inclui a transcriptase reversa, sendo que neste grupo grande parte dosagentessoanlogosdosnucletidos,nosendomaisdoque nucletidos queforamalteradosnabaseounoseuacar,ouemambos.TemosoexemplodoAciclovir (ACV), sendo utilizado no controlo da infeco do HSV e do Vrus VaricelaZoster, e ainda a Azidotimidina (AZT), utilizada no caso dos retrovrus, e muitos outros anlogos que so fosforilados pelas enzimas celulares, e virais no caso do ACV. Estes frmacos impedem o alongamento,alteramoreconhecimentoeoemparelhamentodasbases; Proteases do HIV, uma enzima essencial para a organizao do virio e para a produo de viries infecciosos, existem por isso inibidores da sua aco, nomeadamente o Saquinavir,RitonavireoIndinavir; Pgina189de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Neuraminidase do Vrus Influenza, tornouse alvo de algumas drogas antivirais, como o caso do Zanavir e o Oseltamivir. Estes frmacos tm a capacidade de impedir a replicaodosvrusinfluenzaAeB;

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Papovrus
AfamliaPapoviridaeincluiosPapilomavruseosPoliomavrus. Os papovrus so capazes de causar infeces lticas, crnicas, latentes e transformadoras,dependendodaclulahospedeira.OsPapilomavrusHumanos(HPV)causam verrugas,eexistemaindadiversosgentiposassociadosaocancrohumano.OsvrusBKeJC, so membros do gnero poliomavrus, e regra geral causam doena assintomtica. O Vrus Smio40ouSV40oprottipodospoliomavrus. Os papovrus so vrus pequenos, sem invlucro, com cpsula icosadrica, com genoma de DNA circular de dupla cadeia. A quando da infeco produzem protenas que promovemocrescimentocelular,oquefacilitaareplicaovirallticanumaclulapermissiva, masnocasodeumaclulanopermissivapodetransformaroncognicamenteaclula.

PapilomavrusHumano

EstruturaeReplicao
A classificao dos HPV baseada na homologia da sua sequncia de DNA, tendo sido classificados em 16 grupos, de A a P. Relativamente ao seu tropismo, os vrus podem aindaserclassificadosemHPVcutneoeHPVde mucosa. A sua cpsula icosadrica constituda Fig.61PapilomavrusHumano(Estruturada por duas protenas estruturais, que no conjunto Cpsula) formam 72 capsmeros. O genoma do HPV circularepossuicercade8.000pb,quecodificam7ou8genesprecoces,E1aE8,edoisgenes tardioseestruturais,L1eL2. AsetapasdereplicaodoHPVacompanhamadiferenciaodoepitliocutneoe dependem em grande parte da transcrio da clula do hospedeiro. O vrus tm acesso camada basal do epitlio atravs de rupturas na pele, os genes precoces estimulam o crescimento celular e facilitam a replicao do genoma viral utilizando a DNA polimerase celular.Ocrescimentocelularinduzidopelovrusconduzaumespessamentodacamadabasal e espinhosa. medida que a clula basal se diferencia, factores nucleares especficos expressosnasdiferentescamadasetiposdepeleemucosapromovematranscriodosgenes virais. Os genes tardios que codificam as protenas estruturais so expressos apenas na camadamaissuperiortotalmentediferenciada,rompendoaqueratina,eovruseliminado juntamentecomasclulasmortasdacamadamaissuperior.Aexpressodosgenesviraisest correlacionadacomaexpressodequeratinasespecficas.

Patogenia
Os papilomavrus infectam e replicamse no epitlio estratificado da pele, originam verrugas, e nas membranas mucosas, manifestandose como papilomas genitais, orais ou conjuntivais, induzindo a proliferao do epitlio. A verruga resultado da estimulao do Pgina191de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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crescimento celular e espessamento das camadas basal, espinhosa e granulosa. Os coilcitos39 so caractersticos da infeco por HPV, permanecendo a infeco localizadaeregredindoespontaneamente. Os HPV16 e HPV18 causam papilomas cervicais e displasia, o que resulta muitas vezes da inactivao dos genes E1 e E2, como consequncia da integrao no genoma da clula. Esta situao leva a uma expresso aumentada deE6eE7.Estasduasprotenas,nocasodo HPV 16 e 18, foram identificadas como oncogenes, ligandose e inactivando protenas supressoras do crescimento celular, nomeadamente a p53 e produto gnico do retinoblastoma ou p105RB. Na ausnciaderestrioaocrescimentocelular Fig. 62 Evoluo da Infeco por HPV vs. Diferenciao aclulatornasemaissusceptvelmutao Epitelial eaoscofactores,existindoumamaiorprobabilidadedeseformarumcancro.

Epidemiologia
O HPVresisteinactivaoe pode sertransmitidoatravsde fomites,sendoque as infecesassintomticassoumasdasprincipaisfontesdetransmisso.AinfecoporHPV adquirida por contacto directo atravs de rupturas na pele e mucosas, durante a relao sexual, a quando da passagem no canal de parto ou como resultado da mastigao de verrugas. Alguns tipos de HPV so doenas sexualmente transmissveis entre pessoas sexualmenteactivas.

SndromesClnicas
Como j foi referido anteriormente as infeces por HPV manifestamse ao nvel da peleemucosas,sendomaiscomumasseguintes: Verrugas, consiste numa proliferao benigna, autolimitada, da pele, que regride com o passar do tempo. A infeco inicial ocorre na infncia ou no incio da adolescncia, sendooperododeincubaode3a4meses; TumoresBenignosdaCabeaedoPescoo,ospapilomasoraissolitriosconstituem ostumoresepiteliaismaisbenignosdacavidadeoral.Ospapilomaslarngeosestogeralmente associadosaoHPV16e11,sendoosmaiscomunsebenignosaonveldalaringe.Nocasoda papilomatose larngea, esta pode ser fatal em crianas ao obstruir as vias areas, podendo estendersepelatraqueiaebrnquios; Verrugas Anogenitais, as verrugas genitais surgem exclusivamente na genitlia externa e nas reas perianais. Cerca de 90% so causadas por HPV6 e 11 e raramente se tornammalignasempessoassaudveis; DisplasiaeNeoplasiaCervicais,ainfecodotractogenitalporHPVactualmente reconhecidacomoumadoenasexualmentetransmitidadeocorrnciacomum.Asalteraes citolgicasdainfecoviral,nomeadamenteasclulascoilocitticas,sodetectadasemcerca
Coilcitossoclulasepiteliaisalteradaspelo HPVqueapresentamespaosperinucleares clarosencleosmuitocorados.
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de5%dosesfregaoscervicaiscoradospeloPapanicolau.Asinfecesdotractogenitalpelo HPV16e18soasquemaisfrequentementeestoassociadasaneoplasiaecancrocervical intraepitelial. As primeiras alteraes podem ser detectadas ao microscpio ptico denominandosedisplasia40.

DiagnsticoLaboratorial
A verruga pode ser confirmada macroscopicamente tomando por base a aparncia histolgica caracterstica, que consiste em hiperplasia41 das clulas espinhosas e hiperceratose42. Existem ainda sondas de DNA e testes baseados em PCR que so os mtodos de eleio para o diagnstico feito atravs de amostras cervicais colhidas com zaragatoa ou amostrasdetecido.

Teraputica,PrevenoeControlo
As verrugas regridem espontaneamente, mas este processo pode demorar meses a anos. As verrugas podem ser removidas por provocarem desconforto, dor, ou por razes cosmticaseparaimpediradisseminaoparaoutraspartesdocorpo.Asuaremoofeita utilizandocrioterapiacirrgica,electrocauterizaooumeiosqumicos. Actualmenteomelhormeiodeimpediratransmissodeverrugasevitarocontacto directo com tecidos infectados. Devem ser tomadas precaues adequadas para evitar a transmissosexualdoHPV.

Poliomavrus
Os poliomavrus, vrus BK e JC, so ubquos, mas geralmente no causam doena. difcilasuacultura,masovrusSV40foiextensivamenteestudadocomocausadordetumores.

EstruturaeReplicao
Os poliomavrus so mais pequenos e tm um genoma com menos pares de bases, sendoporissomenoscomplexosqueospapilomavrus.OsgenomasdosBK,JCeSV40esto muitorelacionadosesodivididosemregiesprecoces,tardiaenocodificadoras.Aregio precoce codifica as protenas T no estruturais de transformao, enquanto a regio tardia codificatrsprotenasdacpsulaviralVP1,VP2eVP3. Ao penetrar na clula o DNA viral libertado para o ncleo. Os genes precoces codificam os antigneos T grandes e T pequenos, bem como as protenas que promovem o crescimento celular. A replicaoviral necessita doequipamento de transcrio e replicao doDNAfornecidopelaclulaemcrescimento.OsantigniosTligamseaoDNAecontrolama
Displasia um termo generalista utilizado para designar a ocorrncia de anomalias relacionadasaodesenvolvimentodeumrgooutecido,intimamenterelacionadasaocdigogentico. Suaalteraopodeacontecernaforma,tamanhoouorganizaodeumdeterminadotecidoouepitlio, podendo variar em trs nveis: Leve, Moderada e Grave (Quando atinge este nvel pode ser denominadodecarcinoma"insitu",queumaformaprecocedetumor). 41 Hiperplasiausadoquandosequermencionaroaumentodonmerodeclulasnumorgo ounumtecido. 42 Hiperceratosecaracterizaseporumproduoexcessivadequeratina.
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transcriodogenesprecocesetardios,bemcomoareplicaodogenomaviral.Oantignio Tvaiinactivarasprincipaisprotenassupressorasdocrescimentocelular,p53ep105RB. A replicao do poliomavrus altamente dependente dos factores da clula hospedeira.AsclulaspermissivaspermitematranscriodomRNAviraltardioeareplicao do vrus, resultando na morte celular. Algumas clulas no permissivas permitem apenas a expresso dos genes precoces, incluindoo antignio T, promovendoo crescimento celulare levandoaumapotencialtransformaooncognicadaclula. ODNAcircularviralmantidoreplicadobidirecionalmente,talcomoacontececomum plasmdeobacteriano.AreplicaodoDNAprecedeatranscriodomRNAtardioeasntese deprotenas.Ovrusorganizasenoncleoelibertadoatravsdalisecelular.

Patogenia
O vrus JC e BK so vrus humanos que provavelmente penetram no hospedeiro via tractorespiratrioeinfectamdeseguidaoslinfcitoseosrins,comumefeitocitopatolgico mnimo.Areplicaobloqueadanosindivduosimunocompetentes. Nos pacientes imunocomprometidos, como no caso da SIDA, a reactivao dos vrus nos rins resulta numa eliminao viral na urina e infeco potencialmente grave do tracto urinrio ou virmia e infeco do sistema nervoso central. Os vrus JC cruzam a barreira hematoenceflicaaoreplicarsenasclulasendoteliaisdoscapilares. ApesardeosvrusSV40,BKeJCpoderemcausartumoresemhamsters,noexistem evidnciasdeestaremassociadosaqualquertipodetumorhumano.

Epidemiologia
Asinfeces porpoliomavrussoubquase amaioriadaspessoas infectadatanto pelo vrus JC como pelo BK por volta dos 15 anos, sendo a maneira mais comum de transmissoaviarespiratria.Asinfeceslatentespodemserreactivadasemindivduoscujo sistemaimunolgicoestejasuprimido.

SndromesClnicas
A infeco primria quase sempre assintomtica, sendo frequente a excreo do vrusnaurinadepacientesimunocomprometidos.Osvrussoreactivadosduranteagravidez, noentantonoseverificanenhumefeitosobreofeto. Aleucoencefalopatiamultifocalprogressiva(PML)umasndromerara,caracterizada por um processo desmielizante subaguda, causada pelo vrus JC, ocorrendo em doentes imunocomprometidos. Pode surgir comprometimento da fala, da viso, da coordenao, do raciocnio,ouumacombinaodessasfunes,seguindoseaparalisiadosbraosedaspernas efinalmenteamorte.

DiagnsticoLaboratorial
A PML diagnosticada atravs do exame histolgico do tecido cerebral obtido por bipsiaouautpsia.Amicroscopiaelectrnica,aPCRouaanlisedesondasdeDNApodem serutilizadasparadetectarovrusnotecidocerebral.

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Os testes citolgicos em amostras de urinas podem revelar a presena de infeco pelos vrus JC e BK, mostrando clulas aumentadas com densas incluses intranucleares basfilassemelhantessinduzidaspelocitomegalovrus. Actualmente os mtodos mais rpidos incluem imunofluorescncia in situ, imunoperoxidase,anlisecomsondasdeDNAeanlisedoPCRdolquidocefalorraquidiano, urinaoumaterialdebipsiaparasequnciasgenticasparticulares.

Teraputica,PrevenoeControlo
Noexistetratamentoespecficoparaainfecoporpoliomavrus,anoserareduo da imunossupresso que permite a reactivao do vrus e o desaparecer os sintomas. A ocorrncia ubqua do poliomavrus e a falta de conhecimento a respeito do seu modo de transmissoimpedemqueainfecoprimriasejaevitada.

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Adenovrus
Existem cerca de 47 sertipos associados a doena humana, no entanto encontramse todos agrupados num mesmo gnero, tendo sido classificadosemseissubgrupos,deAaF. Os distrbios mais comuns causados pelo adenovrus so as infeces do tracto respiratrio, conjuntivite,cistitehemorrgicaegastroenterite.Os adenovrus esto actualmente na frente de muitos projectos de reposio gentica, como exemplo o casodafibrosecstica.

EstruturaeReplicao
Os Adenovrus so vrus de DNA de cadeia dupla com uma protena terminal ligada de forma covalenteextremidade 5.Nopossueminvlucro e a sua cpsula tem uma forma icosadeltadrica, Fig.63Adenovrus(Estrutura) constitudapor12pentos,queselocalizamemcada umdosvrticesecontmumbaseeumafibra.Afibracontemasprotenasdeligaovirale pode actuar como hemaglutinina, sendo ambas, tanto a base como a fibra, txicas para a clula. NocernedovirioencontraseoDNAepelomenosduasprotenasprincipais,sabese queoseugenomacodificacercade11polipptidos,dosquais9apresentamfunoestrutural. A transcrio ocorre em ambas as cadeias de DNA e sentidos, mas em momentos diferentes do ciclo de replicao. As protenas iniciais promovem o crescimento celular e incluem um DNA polimerase envolvida na replicao do genoma. Existem ainda outras protenas que suprimem a resposta inflamatria e imunolgica do hospedeiro. As protenas tardiasapenassotranscritasapsareplicaodogenomaviralesoquasenasuatotalidade componentesestruturais. Com o incio da replicao so formados os primeiros produtos gnicos que podem estimularocrescimentocelularepromoverareplicaodoDNAviral.Damesmaformaque com os papovrus, os mRNA dos adenovrus compartilham o mesmo promotor e sequncias iniciais,massoproduzidosporintermdiodesplicing.OtranscritodogeneE1vaiprocessaro transcrito primrio e originar protenas transactivadoras necessrias para que ocorra a transcriodasoutrasprotenasiniciais.NocasodasprotenasE1AeE1Bqueseligamp53e ao p105RB, respectivamente, vo estimular o crescimento celular. Tal como j foi visto, no casodeclulaspermissivasestaacopromoveefacilitaatranscrioereplicaoviral,mas nocasodeclulasnopermissivaspodeestimularaoncognese. OsgenestardiosapenassotranscritosapsareplicaodoDNA,sendoquegrande parte destes genes est contido num nico transcrito que depois processado em mRNAs individuais. Asprotenasdacpsulasoproduzidasnocitoplasmaesdepoistransportadasparao ncleoparaamontagemdovrus.Soproduzidosprimeiramenteprcpsulasvaziasondepor umdosvrticesabertosvoserintroduzidosoDNAviraleasprotenasdocerne. Pgina196de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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ODNA,aprotenaeinmeraspartculasdefeituosasacumulamseemcorpsculosde inclusonucleares,permanecendoosviriesnaclulaatqueestadegenereesofralise.

PatogeniaeImunidade
Osadenovrussocapazesdecausarinfeceslticas,latentesetransformadoras.Na maior parte das vezes infectam clulas epiteliais que revestem a orofaringe, bem como os rgosrespiratrioseentricos.Podegerarseumavirmiaapsareplicaodovrusnolocal deinfecoprimriaeestedisseminarseparaoutrosrgos,sendomaisprovvelemdoente imunocomprometidos. A actividade citotxica da protena da base do penton pode inibir o transportecelulardomRNAeasnteseproteica,podendoaindalevaraoarredondamentoda clulaelesotecidual. Estes vrus mostram uma elevada tendncia para se tornarem latentes no tecido linfoide,comoasamgdalas,osadenideseplacasdePeyer.Apesardejtersidodescritoo seupapelcomopotenciadordaoncognese emroedores,omesmoainda nofoiverificado emhumanos. A caracterstica histolgica da infeco por adenovrus uma densa incluso intracelularcentralnointeriordeumaclulaepitelial,oquenomaisdoqueumconjunto de protenas e DNA viral. Estas caractersticas so muito idnticas ao que se verifica nas infecesporcitomegalovrus,noentantonovisvelumaumentocelular. Os anticorpos desempenham um importante papel na resoluo destas infeces e protegemoindivduodereinfecopelomesmosorotipo,aimunidadecelularpermiteevitaro crescimentoexcessivodovrus. Osadenovruscodificamdiversasprotenasprecocesquepermitemaovrusevitaras defesas imunolgicas, como o caso de pequenos fragmentos de RNA que se associam e bloqueiamasenzimasdoestadoantiviralinduzidopelointerfero.Umaprotenainicialligase cadeia pesada do MHC I e impede que este alcance a membrana celular, impedindo a apresentao do antignio s clulas T citotxicas. Existem ainda outras protenas que bloqueiamainduodainflamaopeloTNF.

Epidemiologia
Osviriesdosadenovrussoresistentesdesidratao,adetergentes,asecreesdo tractogastrointestinaleatmesmoaotratamentocombaixasconcentraesdecloro.Devido aestascaractersticasfcilasuadisseminaopelaviafecaloral,pelosdedos,porfomitese empiscinasinadequadamentecloradas. A sua transmisso exclusiva homemhomem, principalmente por contacto respiratrio ou fecaloral, no existindo um reservatrio animal. Estes vrus podem ser intermitentementeeliminadosedurantelongosperodosdetempoapartirdafaringeefezes, o que juntamente com um grande nmero de infeces assintomticas, facilita em muito a disseminaodestevrus. Os adenovrus 1 a 7 so os sertipos mais prevalentes, mas no caso de doena respiratriaemcrianasprevalecemostipos1,2,5e6,podendosereliminadospelacriana infectada por meses aps a infeco. Os sertipos 4 e 7 so comuns nos recrutas militares devido sua estreita proximidade e rigoroso estilo de vida. Os sertipos 40, 41 e 42 esto frequentementeassociadasagastroenterite. Pgina197de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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SndromesClnicas
Osadenovrusinfectamprincipalmentecrianas,sendoestereactivadoemcrianasou em adultos imunocomprometidos. Inmeras sndromes clnicas esto associadas a infeco poradenovrus: Faringite Febril Aguda e Febre Faringoconjuntival, os adenovrus causam frequentementefaringiteacompanhadadeconjuntivite.Afaringiteisoladaocorreemcrianas com menos de 3 anos e semelhante a uma infeco por estreptococos. A febre faringo conjuntivalmaiscomumemcrianascommaisidade; DoenaAgudadoTractoRespiratrio,umasndromequeconsisteemfebre,tosse, faringiteeadenitecervical.Ocorremaisfrequentementeemrecrutasmilitaresinfectadoscom adenovrusdossertipos4e7; Outras Doenas do Tracto Respiratrio, so semelhantes a uma constipao, laringiteebronquiolite.Podemchegaracausarumadoenasemelhantetosseconvulsaem crianas e adultos, caracterizada por uma evoluo prolongada e no mais do que uma pneumoniaviral; Conjuntivite e Ceratoconjuntivite Epidmica, os adenovrus podem causar conjuntivitefolicularemqueamucosadaconjuntivapalpebralsetornagranulosaounodular. Aceratoconjuntivitepodeconstituirumriscoocupacionalparaaspessoasquetrabalhamna indstria, pois a irritao do olho por um corpo estranho constitui um factor de risco para aquisiodestainfeco; Gastroenterite e Diarreia, o adenovrus uma importante causa de gastroenterite agudaviral,cercade15%doscasos.Estesadenovrusnosereplicamnasmesmosclulasque outrosadenovruseraramentecausamfebreousintomasrespiratrios(Sertipos40,41e42); Infeces Sistmicas e Pacientes Imunocomprometidos, os doentes imunocomprometidos, como o caso dos com SIDA, apresentam um elevado risco de contrarem infeces por adenovrus, mas no tanto como as causadas por herpesvrus. As doenas mais comuns causadas por adenovrus nestes pacientes incluem pneumonia e hepatite,podendoterumaorigemexternaouinterna,comoocasodereactivao.

DiagnsticoLaboratorial
O isolamento da maioria dos tipos de adenovrus mais bem efectuado em cultura com clulas derivadas das clulas epiteliais.Numintervalode 2a10dias possvelobservaremse oscorpsculosdeinclusocaractersticosnasclulasemcultura. Ovrusdeveserobtidodeumlocalousecreorelevantes paraossintomas,nocasodafaringiteoachadodevrusapartirde umaamostracolhidanafaringeeexcludasoutrascausaspossveis regrageralumdiagnsticoconfirmado. Os imunoensaios com anticorpos fluorescentes e ensaios deimunoadsorventesligadosaenzima,aPCReassondasdeDNA podem ser utilizados para detectar o grupo e tipo do vrus. As incluses intranucleares caractersticas podem ser observadas durante o exame histolgico, mas estas so raras e devem ser Fig. 64 Adenovrus (Microscopia Electrnica) cuidadosamentediferenciadasdascriadaspeloscitomegalovrus. Otestesorolgicoraramenteutilizado,comexcepodosestudosepidemiolgicos. Pgina198de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Teraputica,PrevenoeControlo
Noexistetratamentoparaainfecoporadenovrus.Soutilizadasvacinasoraispara prevenirasinfeces pelosadenovrus4e 7nosrecrutas militares,masnopelapopulao civil.

TerapiadeSubstituioGnica
Os adenovrus foram utilizados para o transporte de genes para a correco de diversas doenas humanas, incluindo imunodeficincias, fibrose cstica, doena de reserva lisossomaleatmesmoocancro.Ovrusinactivadopordelecooumutaodogeneviral E1 e outros genes. O gene apropriado inserido no genoma viral e controlado por um promotor especifico. Este vrus vector deve crescer numa clula que no expressa a funo viral (E1 e E4) e pode complementar a deficincia para permitir a produo do vrus. Os adenovrus 4 e 7 foram utilizados mais extensivamente desde o desenvolver de estirpes atenuadas.

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HerpesvrusHumanos
Os herpesvrushumanossoclassificadosemtrs subfamlias com base em diferenas nas caractersticas virais. Os herpesvrus humanosincluem: HerpesSimples1e2(HSV1e2); VrusVaricelaZoster(VZV); VrusEpsteinBarr(EBV); Citomegalovrus(CMV); HerpesvrusHumano6(HHV6); HerpesvrusHumano7(HHV7); HerpesvrusHumano8(HHV8). A imunidade mediada por clulas importante tanto no Fig. 65 Herpesvrus controlodainfecocomonossintomasquesurgem.Osvrusherpes Humano(M.E.) podemcausarinfeceslticas,persistentes,latentes/recorrentese,nocasodoEBV,infeces imortalizantes. As infeces por herpesvrus so comuns, sendo a distribuio dos vrus ubqua.

EstruturadosHerpesvrus
Osherpesvrussovrusgrandes,cominvlucro,comumgenomadeDNAdedupla cadeia.OcernedeDNAcircundadoporumacpsulaicosadricacontendo162capsmeros, estaporsuavezenvoltaporuminvlucroglicoproteico. O espao entre o invlucro e a cpsula tegumento contem protenas e enzimas viraisqueajudamainiciarareplicao.Comovruscominvlucroqueso,sosensveisaos cidos,solventes,detergentesedesidratao. Existemsequnciasrepetidasdirectasouinvertidasqueenquadramregiesnicasdo genomaepermitemacircularizaoerecombinaonointeriordogenoma.

ReplicaodoHerpesvrus
A replicao iniciada pela interaco das glicoprotenas virais com os receptores da superfcie celular,existenalgunsvrusumtropismorestritocomo resultadodaexpressodosseusreceptoresemtecidos especficos. Aps a ligao aos receptores o nucleocapsdio libertado no citoplasma atravs da fuso do invlucro com a membrana plasmtica. O nucleocapsdiofixasemembrananuclearelibertao genomanoncleo,ondeirsertranscritoereplicado. A transcrio do genoma viral e a sntese de protenas virais ocorrem de maneira coordenada em trsfases: Protenas Precoces Imediatas (), que consistememprotenasdeligaoaoDNA,possuindo Fig.66HerpesvrusnoNcleodaClula acapacidadederegularaexpressogenica; Hospedeira Protenas Precoces (), so factores de transcrio e enzimas, incluindo a DNA polimerase;

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ProtenasTardias(),soprincipalmenteprotenasestruturais,sotranscritasapenas apsareplicaodogenoma. O genoma viral transcrito pela RNA polimerase celular e regulado por factores nucleares e celulares codificados pelo vrus. A interrelao desses factores determina se a infeco ser ltica, persistente ou latente. As clulas que promovem uma infeco latente transcrevem apenas os genes especficos sem a replicao do genoma. A progresso para a expressodosgenesprecocesetardiosresultaemmortecelulareinfecoltica. A replicao do genoma viral efectuada pela DNA polimerase viral, sendo os substratosdedesoxirribonucleotdiosfornecidospelasenzimasdedepuraocodificadaspelo vrus, estas enzimas tm um papel muito importante nas clulas que no se encontram em fasedediviso. OsprocapsdeosvaziosorganizamsenoncleoesopreenchidoscomDNA,adquirem o invlucro na membrana nuclear ou no complexo de Golgi e abandonam a clula por exocitose ou lise celular. A transcrio, a sntese de protenas, o processamento das glicoprotenasealibertaodaclulaporexocitosesoprocessosrealizadospelamaquinaria celular.

VrusdoHerpesSimples
OHSVfoioprimeiroherpesvrushumanoaserreconhecido.Osdoistiposdeherpes simples, HSV1 e HSV2, compartilham muitas caractersticas, incluindo homologia do DNA, determinantesantignicos,tropismotecidualesintomasdadoena.

Estrutura
OgenomadoHSVgrandeosuficienteparacodificaraproximadamente80protenas, mas apenas metade dessas protenas so necessrias para a replicao do vrus. O genoma codifica a DNA polimerase e enzimas de depurao do material intil como a desoxirribonuclease, timidina cinase43, ribonucleotdio redutase44 e protease. As especificidades destas enzimas e da DNA polimerase diferem significativamente dos seus anlogoscelulares,oquepermitequesejamalvodefrmacosantivirais. O HSV codifica pelo menos 11 glicoprotenas que servem como protenas de fixao viral, protenas de fuso, protenas estruturais e protenas de fuga imunolgica. Esta ltima propriedadeconseguidapelaligaodaporoFcdaImunoglobulinaGaumcomplexode protenas virais, o que permite camuflar os vrus e clulas infectadas, limitando a aco dos anticorpos.

Replicao
O HSV pode infectar a maioria dos tipos celulares humanos, mas regra geral causa infeceslticasemfibroblastoseclulasepiteliais,einfecolatentesemneurnios.OHSV1 ligase inicialmente ao sulfato de heparina. O HveC um membro da famlia proteica das imunoglobulinas semelhante ao receptor do vrus plio que promove a entrada do vrus herpessimples,sendoencontradonamaiorparte dasclulaseneurnios.Aprincipalviade
Timidina Cinase uma enzima que fosforila os desoxirribonucleotdios para fornecer substratosparaareplicaodogenomaviral. 44 Ribonucleotdio Redutase uma enzima que converte ribonucleotdios em desoxirribunocleotdios.
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entrada na clula atravs da fuso de membranas. Aps a fuso libertadauma protena quepromoveoinciodatranscriogenicaviral,umaprotenacinasecodificadapelovruse protenascitotxicasnocitoplasma. Os produtos gnicos precoces imediatos incluem protenas de ligao ao DNA, que estimulamasntesedeDNAepromovematranscriodosgenesviraisprecoces.Nocasodas infeces latentes, uma regio especfica transcrita produzindo transcries associadas a latncia(LATs),nosendoestemRNAtranscritosemprotenasedessaformaareplicaoviral sprossegueseaclulaforactivada. AsprotenasprecocesincluemumaDNApolimeraseeatimidinacinase.Existemainda outras protenas precoces que inibem a produo e iniciam a degradao do mRNA e DNA celulares.Aexpressodosgenesprecocesetardiosimplicanamaiorpartedoscasosamorte celular. O genoma replicado logo que a polimerase sintetizada, so produzidos genomas circularesquesevounindo,sendomaistardeclivadosemfragmentosindividuaisdemodoa seremincludosnosprocapsdeos. A replicao do genoma origina a transcrio dos genes tardios que codificam as protenasestruturais, sendo estas protenas transportadas para o ncleo onde se organizam emprocapsdeos;porfimsopreenchidascomogenomaviral. OscapsdeoscontendoDNAassociamseeemergemderegiesdamembrananuclear modificadas pelas glicoprotenas virais. O vrus libertado por exocitose ou por lise celular, podendoaindaserdisseminadoporfusoentreasclulaseatravsdepontesintracelulares.

PatogeniaeImunidade
Inicialmente ambos os vrus infectam e se replicam nas clulas mucoepiteliais e estabelecem, de seguida, infeces latentes nos neurnios. O HSV1 est geralmente associadoainfecesacimadacintura,eoHSV2abaixodacintura.Outrasdasdiferenasest namaiorcapacidadedoHSV2decausarvirmiacomsintomassistmicosassociados. O HSVpode causarinfeces lticasnamaioriadasclulas,infeces persistentesde linfcitos e macrfagos e infeces latentes de neurnios. A citlise resulta da inibio da sntesedemacromolculaspelaclula,induzidapelovrus,dadegradaodoDNAdaclula, da permeabilidade da membrana, da ruptura do citoesqueleto e do envelhecimento celular. Ocorremaindaalteraesnaestruturanuclearemarginalizaodacromatina,produzindose corpsculos de incluso intracelular acidfilos de Cowdry tipo A, muitas estirpes de HSV iniciamaformaodesinccios. O HSV inicia a infeco atravs das membranas mucosas ou por soluo de continuidadenapele.Ovrusreplicasenasclulasdabasedalesoeinfectaoneurniode enervao,sendolevadoportransporteretrgradoataognglio.Ovrusdeseguidavoltaao local de infeco e pode permanecer inaparente ou produzir leses vesiculares, esta leso desaparecesemdeixarcicatriz. O interfero e as clulas NK podem ser suficientes para limitar a progresso da infeco.AhipersensibilidadedotipotardioassociadasclulasTh1easrespostascitotxicas das clulas T Killer so necessria para matar as clulas infectadas e desse modo ocorra a resoluo da infeco. Os anticorpos contra as glicoprotenas dos vrus neutralizam os vrus extracelulares, limitando a sua disseminao. O vrus escapa aos anticorpos atravs da disseminaoclulaaclulaoupelainfecolatentedoneurnio.Naausnciadeimunidade mediadaporclulasfuncional,ainfecomaisgraveepodeprogredirparargosvitais. Ainfecolatentenosneurniosnoproduzqualquerlesodetectvel,podendoser reactivadapordiversosestmulos,comoocasodestress,traumatismo,febreouluzsolar. Pgina202de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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SndromesClnicas
O HSV1 e HSV2 causam doena em humanos frequentemente e podem causar manifestaes dolorosas, no entanto benigna, e doena recorrente. A manifestao clssica consistenumavesculaclaracomumabaseeritematosa,progredindoparalesespostulares, lceras e leses com crosta. Ambos os vrus podem causar morbilidade e mortalidade significativasnocasodeinfecoocularoucerebraleinfecodisseminadaemumindivduo imunossuprimidoounosrecmnascidos. OsherpesoralpodesercausadoporHSV1e HSV2,aslesessurgemnaformadevesculasclaras queulceramrapidamente.Estetipodeinfecopode manifestarse na forma de infeco mucocutnea recorrente, denominadas leses herpticas. Estas leses surgem namaior parte doscasos no canto da bocaou juntoao lbio. Os episdios recorrentesso demenorintensidade,maisbrevesemaislocalizados. Oscasosdefaringiteherpticatmvindoaaumentar emjovensadultos. Fig.67HerpesLabial Aceratiteherpticaquasesemprelimitadaaumolho,nocasodeserumadoena recorrenteocorrefibrosepermanentecomlesodacrneaecegueria. Aparonquiaherpticaumainfecododedo,eoherpeslutadorumainfecodo corpo. O herpes genital na maior parte dos casos causado por HSV2, mas em 10% dos casos pode ser causado pelo HSV1. As infeces genitais primrias so na maioria assintomticas,quandopresentesaslesesvariamemnmeroecostumamserdolorosas.Em ambos os sexos a infeco primria pode ser acompanhada de febre, malestar, mialgias e adenitelingual,estandoossintomasrelacionadoscomumavirmiatransitria. AdoenagenitalrecorrenteporHSVapresentaumaduraomaiscurtaemenosgrave do que o episdio primrio, em cerca de 50% dos casos a reactivao precedida por uma sensaodeformigueironolocalondeirosurgirasleses. Mesmoquandoassintomtica,apessoainfectada,podeeliminarovrusedisseminalo paraapopulaoemcontactocomesta. A encefalite herptica uma doena febril aguda geralmente causada pelo HSV1, estando as leses limitadas a um dos lobos temporais. Verificase a destruio do lobo temporal,oqueoriginaconvulses,anormalidadesneurolgicasfocais,podendodetectarsea presenadeeritrcitosnolquidocefalorraquidiano. A meningite por HSV uma complicao do herpes genital por HSV2, ocorrendo resoluoespontneadossintomas. A infeco do recmnascido por HSV uma doena devastadora e quase sempre fatal e causada por HSV2. Isto verificase pelo facto de a imunidade celular ainda no se encontrar desenvolvida e o vrus disseminarse para o fgado, pulmes, sistema nervoso central, entre outros rgos. Caso no ocorra a morte da criana esta ir apresentar inevitavelmenteumatrasomentaloudistrbiosneurolgicos.

DiagnsticoLaboratorial
CitologiaeHistologia Osefeitoscitopatolgicoscaractersticos(CPEs)podemseridentificadosnoesfregao de Tzank, esfregao de Papanicolau ou bipsia. Os CPEs mostram a formao de sinccios, Pgina203de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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citoplasmaembaloeinclusesintracelularesdeCowdrytipoA.Umdiagnsticodefinitivo podeserdadopeladeterminaodoantignioviralouporanlisedoDNA. IsolamentodoVrus Oisolamentodovrusconstituiomelhortesteparaodiagnsticodeumainfecopor HSV.Ovruspodeserobtidodasvesculas,masnodaslesesqueapresentamcrosta. O HSV isolado por ser tipado por mtodos bioqumicos, biolgicos, imunolgicos ou pela anlise dos cidos nucleicos. Existem ainda sondas de DNA especficas para a diferenciaodoHSV1doHSV2porPCR. Serologia Os procedimentos serolgicos so utilizados apenas para diagnstico da infeco primria por HSV e para estudos epidemiolgicos. Este tipo de estudo no til na doena recorrente, pois uma reactivao no geralmente acompanhada de um aumento no ttulo dosanticorpos.

Teraputica,PrevenoeControlo
O HSV codifica inmeras enzimas que podem ser alvo de frmacos antivirais, a maioria consiste em anlogos de nucletidos e outros inibidores da DNA polimerase. O tratamentoimpedeouencurtaaduraodainfecoprimriaoudadoenarecorrente,mas nenhumtratamentoeliminaainfecolatente. O AciclovirconstituioprottipodosfrmacosantiviraiscontraoHSV,soutilizados derivadosdoAciclovir,comoocasodoValaciclovir,PeniciclovireFanciclovir. A forma mais comum de resistncia a estes frmacos resulta de mutaes que inactivamatimidinacinase,masestasestirpesparecemsermenosvirulentas. O HSV1 frequentemente transmitido a partir de uma leso mucocutnea activa, desse modo evitar o contacto directo com estas leses reduz significativamente o risco de infeco.Adesinfecoconseguidapelalavagemdolocaldecontactocomsabo. Os pacientes comhistriade infecogenitaldevemserinstrudosaevitarqualquer relao sexual na presena de sintomas ou leses, retomando os contactos sexuais apenas quandojtiverocorridoumasubstituiodetodooepitlionazonadeleso.Ospreservativos podemserteis,maspodemnoprotegercompletamenteoindivduo. UmamulhergrvidaqueapresenteinfecogenitalactivaporHSVouqueoestejaa eliminarde formaassintomticapossuiumelevadoriscode atransmitiraorecmnascidoa quandodoparto. Actualmente no existe vacina contra o HSV, mas esto a ser desenvolvidas vacinas paraimpediraaquisiodovrusouparaotratamentodainfeco.Estasvacinasbaseiamse em vrus de ciclo nico, incapazes de causar infeco que utilizam vrus mutantes vrus desprovidos de genes essenciais. Estas vacinas possuem vrus no infecciosos, e para que sejam criadas necessria que as protenas essenciais, cujos genes esto ausentes, sejam produzidasporoutrosvruscompletamentefuncionais.

VrusVaricelaZoster
OVZVcausavaricela,enocasoreincidncia,causaherpeszsterouzona.Estevrus compartilhacomoHSVmuitascaractersticas,comoocasodeestabelecerinfeceslatentes nos neurnios e doena recorrente. Neste vrus verificase mais uma vez a importncia da imunidade celular no controlo e preveno de doena grave e leses caractersticas Pgina204de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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semelhantesavesculas.IgualmenteaoqueacontececomoHSVoVZVcodificaumatimidina cinasequealvodemuitosdosfrmacosantivirais.Contrariamenteaoqueacontececomo HSV o VZV disseminado por via area, a virmia acontece aps a infeco local no tracto respiratrio,levandoformaodelesescutneasemtodoocorpo.

EstruturaeReplicao
OVZVpossuiomenorgenomadosherpesvrushumanos,replicasemaislentamentee onmerodetiposcelularesqueinfectamaisreduzido.Osfibroblastosdiplideshumanosin vitroeasclulasepiteliaisinvivopermitemareplicaoprodutivadoVZV.Talcomoacontece comoHSVoVZVestabeleceumainfecolatentenosneurnios.

PatogeniaeImunidade
AinfecoprimriaporVZViniciase namucosadasviasareas,progredindoparaa correntesanguneaeosistemalinftico,indoinfectarasclulasdosistemareticuloendotelial. Aps cerca de 11 a 13 dias surge uma virmia secundria que dissemina o vrus por todo o corpoeparaapele.Ovruscausaumexantemavesiculopustulardrmicoquesedesenvolve emsurtossucessivos.Aquandodaeruposurgefebreesintomassistmicos. Aps a infeco primria o vrus tornase latente na raiz dorsal ou nos gnglios dos nervos cranianos, podendo ser reactivado em doentes idosos ou com imunidade celular suprimida. A reactivao leva a que o vrus se replique e seja libertado ao longo das vias neuronais da pele, causando uma erupo vesicular ao longo de todo o dermtomo, originandooherpeszster. O anticorpo importante para limitar a disseminao virmica do VZV, mas a imunidadecelularessencialnalimitaodaevoluodadoenaenasuaresoluo.Apesar de ser parte da resoluo da infeco, a imunidade celular a grande responsvel pela sintomatologia. A infeco primria em adultos, devido a uma imunidade celular j madura, levaamanifestaesmaisexacerbadasecommaiorgravidade.

Epidemiologia
OVZVextremamentecontagioso,comtaxasdeinfecoquesuperamos90%paraas pessoasemcontactocomodoenteinfectado.Adoenatransmitidaprincipalmenteporvia respiratria,mastambmopodeseratravsdecontactodirectocomasvesculascutneas. Ospacientestornamsecontagiososanteseduranteossintomas.Oherpeszsterresultada reactivaodovruslatentes.Aslesescomherpeszstercontmvrusviveis,epodempor issoconstituirafontedeinfecodevaricelaparaumindivduodesprovidodeimunidade.

SndromesClnicas
A varicela um dos cinco exantemas clssicos da infncia45, resultando da infeco primria por VZV. Esta na maior parte dos casos uma doena ligeira na infncia e sintomtica,masainfecoassintomticatambmpodeocorrer;caracterizadaporfebree exantemamaculopapular,aofim de 12horasasvesculastornamse pstulase comeama criar crosta. O exantema generalizado e mais intenso no tronco do que nos membros e encontrase presente no couro cabeludo, o que o distingue de muitas outras doenas. As
ExantemasClssicosdaInfnciaumconjuntodedoenasquetmcomomanifestao exantemascutneosesomaiscomunsnacriana.Assimsendotemos:varicela,rubola,arosola,a quintadoenaeosarampo.
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lesescausampruridoepodemdarorigemaumainfecobacteriana.Aslesesdamucosa ocorremregrageralnaboca,conjuntivaevagina. Nos adultos a infeco mais grave, devido a uma resposta imunitria mais exacerbada,podendoconduziraumquadrodepneumoniaintersticial. O herpes zoster representa uma reactivao do vrus latente adquirida anteriormente, sendo precedido por uma dor intensa na area onde ir surgiraleso.Agrandediferenaquandocomparado comavaricelaqueoherpeszsterserestringeaum determinado dermtomo. No caso de doentes com mais de 65 anos possvel que se desenvolva uma sndrome de dor crnica, denominada neuralgia ps herptica,estapodepersistirpormesesnosindivduos comherpeszoster. Fig.68HerpesZosterouZona A infeco em recmnascidos ou doentes imunocomprometidos pode ser grave e progredirparaumestadoqueterminecomamortedodoente.

DiagnsticoLaboratorial
Citologia Os CPEs nas clulas infectadas por VZV so semelhantes aos observados em clulas infectadasporHSVeinclueminclusesintranuclearesdeCowdrytipoAesinccios.Asclulas com estas morfologias podem ser observadas nas leses cutneas, amostras respiratrias e bipsiadergos.Podeaindaserutilizadaimunofluorescnciadirectaparaexaminarraspados delesocutneaouamostrasdebipsianaprocuradeantigniosdemembrana.Adeteco de antignio e a PCR so mais sensveis do que o isolamento do vrus como meio de diagnstico. IsolamentodoVrus difcil isolar o VZV em cultura celular, pois o seu transporte para o laboratrio acompanhadodadestruiodegrandepartedosvruseasuareplicaoinvitrolimitada.Os fibroblastos diplides podem permitir a replicao de VZV e exibir CPE similar ao que encontradonasclulasinfectadascomHSV,masapenasapsumlongoperododeincubao. Serologia OstestesserolgicosparaadetecodeanticorposcontraoVZVsoutilizadosparaa triagem imunolgica de indivduos em relao a este vrus. Os nveis de anticorpos so normalmente baixos,sendonecessriostestes de imunofluorescnciaoude imunossorvente ligado a enzima para que a sua deteco seja possvel. Nas pessoas portadoras de herpes zosterexisteumaumentosignificativodosanticorpos.

Teraputica,PrevenoeControlo
Otratamentopodeserapropriadoparaadultosedoentesimunocomprometidoscom infeco por VZV, no entanto no caso das crianas no necessrio nenhum tipo de tratamento.OAciclovir(ACV),FanciclovireValaciclovirforamaprovadosparaotratamentode infecoporVZV.ADNApolimerasedoVZVmuitomenossensvelaotratamentocomACV doqueaenzimadoHSV,exigindograndesdosesdeACV. Devidoaserumvrusrespiratriodifcillimitarasuadisseminao,oquenosleva muitas vezes a estimular a transmisso do vrus a crianas, o que se faz pelo facto de na infnciaossintomasseremmaisbrandosdoquenosadultos. Pgina206de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Osdoentesimunossuprimidossusceptveisdoenapodemserprotegidosatravsda administrao de imunoglobulina antivaricelazoster, esta preparada do plasma de indivduossoropositivas. J existe uma vacina viva atenuada para VZV, que administrada nos EUA por volta dos2anos,nomesmoesquemadoque asvacinascontraosoutrosexantemasinfantiscom vacinadisponvel.Masoquemaisimportantesalientarqueestavacinapromoveproteco emcrianasimunodeficientes.

VrusEpsteinBarr
O EBV tornouse um importante parasita dos linfcitos B, o que evidente nas doenas que esto associadas a este vrus. Uma das doenas que se encontra fortemente associada ao EBV a mononucleose infecciosa anticorpo heterfilo positivo e foi eventualmente associado ao Linfoma de Burkitt Endmico, Doena de Hodgkin e ao Carcinoma Nasofarngeo. O EBV um mitgeno para as clulas B e em cultura tem a capacidadedeimortalizarasclulasB.

EstruturaeReplicao
O EBV um membro dos Gammaherpesvirinae que apresenta uma gama de hospedeiros muito limitada e um tropismo tissular definido pela expresso limitada do seu receptor. Este receptor tambm o receptor do componente C3d do sistema do complemento,quepodeserdenominadodeCR2ouCD21,eexpressonasclulasBHumanas e em algumas clulas epiteliais da orofaringe e nasofaringe. O EBV pode utilizar ainda as molculasdeMHCIIcomocoreceptor.AinfecopeloEBVpossuitrsresultadospossveis: EBV pode replicarse nas clulas B ou em clulas epiteliais permissivas sua replicao; EBVpodecausarinfecolatentedasclulasBnapresenadeclulasTcompetentes; EBVpodeestimulareimortalizarasclulasB. SabesequeasclulasBsosemipermissivasreplicaodoEBV.Poroutroladoas clulas permissivas permitem a transcrio e traduo da protena activadorada transcrio ZEBRA,estaporsuavezvaiactivarosgenesprecoces eocicloltico.Apsasntese daDNA polimerase e da replicao do DNA, so sintetizados a cpsula e as glicoprotenas virais. As protenas virais produzidas durante a infeco produtiva so serologicamente definidas e agrupadas como antignio precoce (EA), antignio da cpsula viral (VCA) e antignio de membrana(MA). No caso de infeco de clulas B no permissivas, as clulas contm um pequeno nmerodemolculascirculares de genomaviral,que sereplicaaquandodadivisocelular. Nestecasosoexpressososgenesprecocesseleccionadosprximos:antigniosnuclearesdo EpsteinBarr, protenas latentes (LPs), protenas latentes de membrana (LMPs) e duas pequenasmolculasdeRNA.PodemosaindadistinguirprotenasdeligaoaoDNA,temosos LPsquesoprotenasdemembranacomfunodeoncogenes,oEBNA1essencialparaa manutenodainfecoeaEBNA2necessrioparaaimortalizao. OEBVestabelecelatncianasclulasBdememria,nestasapenasoEBNA1eaLMP 2soexpressos,mantendoogenomanasclulaseumpotencialmnimodereconhecimento imunolgicodasclulasinfectadas. Pgina207de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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PatogeniaeImunidade
A doena causada pelo EBV resulta de uma resposta imunolgica superactiva ou da faltadeumarespostaeficaz. A infeco produtiva das clulas B e das clulas epiteliais da orofaringe promove a libertaodovrusnasaliva,permitindoadisseminaoaoutroshospedeiroseestabeleceum virmiaquedisseminaovrusparaoutrasclulasB. O EBV actua como mitgeno das clulas B, o que se deve a uma estimulao do crescimento e uma inibio da apoptose resultante da interaco com as protenas virais. A proliferao das clulas B detectada pela produo excessiva de anticorpo IgM contra o antigniodePaulBunnel,denominadoanticorpoheterfilo. Durante a infeco produtiva, os anticorpos so produzidos inicialmente contra os componentesVCAeMAdoviro,emaistardecontraEA.Quandoainfecosofreresoluo passamaserproduzidosanticorposcontraosantigniosnucleares.Noprocessoderesoluo a aco das clulas T essencial para limitar a proliferao das clulas B infectadas. Com o intuitodeneutralizaraacodasclulasTCD4Th1oEBVproduzumanlogodainterleucina 10. AmononucleoseinfecciosaoresultadodeumconfrontoentreasclulasBinfectadas e asclulasT protectoras.Alinfocitose clssicaassociadamononucleose infecciosaresulta principalmentedaactivaoeproliferaodasclulasT. Naresoluodadoenaactiva,ovruspersisteemcercade1clulaBdememriapor mililitrodesangueduranteavidadapessoa.OEBVpodeserreactivadoquandoaclulaBde memriaactivadaepodesereliminadopelasaliva.

Epidemiologia
OEBVtransmitidoatravsdasaliva,oquesetornapreocupantequandosesabeque cercade90%dosindivduosinfectadoscomEBVeliminamintermitentementeovrusdurante toda a vida, mesmo quando assintomticos. O compartilhar de saliva entre adolescentes e adultosjovensocorre comfrequnciaduranteobeijo,e daofactode amononucleose por EBVserdenominadaDoenadoBeijo. Os receptores de transplante, os pacientes com SIDA e os indivduos com imunodeficinciagenticaapresentamaltoriscodedistrbioslinfoproliferativosiniciadospor EBV.

SndromesClnicas
Grande parte das doenas associadas ao EBV j foram referidas, iremos agora aprofundarcadaumdelas: Mononucleose Infecciosa Anticorpo Heterfilo Positivo, tal como acontece com outras doenas causadas por herpesvrus, muito mais branda em crianas do que em adultos. A mononucleose infecciosa caracterizada por febre alta, malestar, fadiga, linfoadenopatia e, com alguma frequncia, hepatoesplenomegalia. Em alguns casos, principalmenteapstratamentocomAmpicilina,podesurgirumexantema.Ascomplicaes

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neurolgicaspodemincluirmeningoencefaliteesndromedeGuillainBarr46.Casoopaciente tenhamaisde25anos,estequadroclnicopodesercausadopeloCMV; DoenaCrnica,oEBVpodecausardoenarecorrentecclicaemalgunsindivduos. Ossintomasdestespacientessoafadigacrnicaepodemterfebrebaixa,cefaleiasedorde garganta; Doenas Linfoproliferativas Induzidas pelo Vrus EpsteinBarr, na presena de infeco por EBV, as pessoas que carecem de imunidade celular provavelmente apresentam doena proliferativa e linfoma de clulas B semelhante leucemia policlonal, de evoluo potencialmente fatal. Os doentes que receberam um transplante que recebem uma terapia imunossupressora possuem um elevado risco de contrair uma doena linfoproliferativa ps operatria quando expostas ao EBV,omesmo acontece com os doentes de SIDA. possvel queainfecoporEBVestejaassociadaaalgunstumores,comoocasodolinfomadeBurkitt Africano, onde se verifica a incluso de sequncias de genoma viral, mas onde apenas expressooantignioviralEBNA1.FoiaindadetectadoainterfernciadoEBVnolinfomade Hodgkin.TantoseverificaquenosCarcinomasNasofarngeosexistemsequnciasdeDNAdo EBVnointeriordasclulastumorais,contrariamenteaoqueseverificavaanteriormenteneste ltimocasoasclulastumoraissodeorigemepitelialenolinfocitria; Leucoplaquia Pilosa Oral, uma manifestao pouco comum de uma infeco produtiva das clulas epiteliais pelo EBV, caracterizada por leses na boca. Esta doena oportunistaesurgequaseexclusivamenteempacientescomSIDA.

DiagnsticoLaboratorial
AmononucleoseinfecciosainduzidaporEBVdiagnosticadacombasenossintomas, nos achados de linfcitos atpicos, na presena de linfocitose47, de anticorpos heterfilos e anticorposcontraosantigniosvirais. Os linfcitos atpicos so provavelmente a primeira indicao detectvel de uma infecoporEBV,sendoindicadorasquerdoiniciodadoena,querdaresoluodadoena. OanticorpoheterfiloresultadaactivaoinespecficadotipomitognodeclulasB por EBV, com produo de um amplo reportrio de anticorpos. Este um dos melhores indicadores de infeco por EBV em adultos, mas no muito confivel em crianas ou latentes.OstestesdeMonospoteELISAsoteisnadetecodestesanticorpos. Os testes serolgicos para anticorpos contra os antignios virais so teis para confirmarodiagnsticoequandoosresultadosdoanticorpoheterfilosopoucoconclusivos. AinfecoporEBVindicadapor: AnticorpoIgMcontraoantignioVCA; AnticorpoAntiVCAeausnciadeAnticorpoAntiEBNA; ElevaodosanticorposAntiVCAeAntignioPrecoce; A presena de anticorposcontra VCA e EBNA no soro indica que a pessoa teve uma infecoprvia.AproduodeanticorpocontraEBNArequeralisedaclulainfectadae,em geral,indicaocontrolodadoenaactivapelasclulasT.
Sndrome de GuillainBarr caracterizada por uma inflamao aguda com perda da mielinadosnervosperifricosesvezesderazesnervosasproximaisedenervoscranianos. 47 Linfocitose um aumento do nmero de linfcitos no sangue geralmente detectado na anlise de hemograma. Linfcitos normalmente representam 20 a 40% dos leuccitos circulantes do sangue.Acontagemabsolutapodeserdirectamentemedidapelacitometriadefluxo,oucalculadapela multiplicao do nmero de leuccitos totais pela percentagem obtida dos linfcitos achados numa contagem diferencial de hemograma. Em adultos, a linfocitose absoluta est presente quando a contagem absoluta de linfcitos maior que 4.000 por microlitro, em crianas mais velhas quando maior que 7.000 por microlitro e em crianas maior que 9.000 por microlitro. Linfocitose relativa normalemcrianasabaixodosdoisanosdeidade.
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Teraputica,PrevenoeControlo
No existe tratamento eficaz ou vacina para a doena causada por EBV. A natureza ubqua do vrus e o potencial da sua eliminao assintomtica tornam difcil o controlo da infeco.Sabesequeainfecoproduzimunidadeduradoura,eporissoamelhorformade prevenoconsistenaexposioprecocedoena,umavezquenascrianasadoenamais benigna.

Citomegalovrus
O CMV um causador de doena humana comum, afecta cerca de 0,5 a 2,5% dos recmnascidos e 50% da populao adulta. A infeco por CMV uma causa comum de defeitos congnitos, e tem relativa importncia quando presente em doente imunocomprometidos.

EstruturaeReplicao
OCMVummembrodosBetaherpesvirinaeeconsideradolinfotrpico,possuindoo maior genoma de todos os herpesvrus humanos. Foi recentemente descoberto que o CMV transporta parao interiorda clula, no interior dovirio,mRNA para facilitar a infeco. Os fibroblastos, as clulas epiteliais, os macrfagos e outras clulas so permissivas para a replicaodoCMV.Estevrusestabeleceinfecolatenteemlinfcitosmononucleares,clulas doestromadamedulasseaeoutrasclulas.

PatogeniaeImunidade
Talcomosetemverificado,maisumavez,apatogeniadestevrusassemelhasedos outros herpesvrus. O CMV estabelece rapidamente infeces persistentes e latentes nos leuccitos mononucleares e em certos rgos como os rins e o corao. O vrus pode ser reactivadoporimunossupressoeporestimulaoalognica.Aimunidadecelularessencial naresoluoecontrolodaevoluodainfecoporCMV. Frequentementeovrusreplicaseeeliminadosemcausarsintomas,aeliminaodo vrus comumnassecreesorgnicas,umavezque ovrusinfecta asclulasepiteliaisdos ductos. O vrus est fortemente associado a clulas e pode ser transmitido nas clulas para diferentes rgos do corpo ou para outros indivduos por meio de transfuses sanguneas e transplantes de rgos. A activao e replicao do vrus no rim e nas glndulas secretoras promovemasecreonaurinaesecreesorgnicas,incluindoosmeneoleite.

EpidemiologiaeSndromesClnicas
OCMVconstituiacausaviralmaisprevalentededoenacongnita.Aproximadamente 10% dos lactentes afectados apresentam evidncias clnicas da doena, como microcefalia, calcificao intracerebral, hepatoesplenomegalia e exantema. A perda de audio, uni ou bilateral,eoatrasomentalconstituemasconsequnciasmaiscomunsdainfecocongnita porCMV. Os fetos so infectados pelo vrus presente no sangue da me ou pelo vrus que ascende a partir do colo uterino. Os sintomas da infeco congnita so menos graves e podemserevitadospelarespostaimunolgicadeumamesoropositiva.Ainfecocongnita por CMV bem mais caracterizada pelo isolamento do vrus a partir da urina do lactente duranteaprimeirasemanadevida. Pgina210de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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FalaremosagoraemmaispormenordealgumasdasdoenascausadaspeloCMV: Infeco Perinatal, cerca de 50% dos recmnascidos por parto normal adquirem infecoporCMV,passandoaserexcretoresdovrusapartirdas3a4semanasdeidade.Os recmnascidos tambm podem adquirir o vrus atravs do leite ou colostro materno. Nos lactentessaudveisainfeconocausadoenaclinicamenteevidente.Outradasformasde aquisio do vrus pelos recmnascidos a transfuso sangunea, neste caso comum que ocorrammanifestaesclnicas,dasquaissedestacamapneumoniaeahepatite; InfecoemCrianaseAdultos,oCMVcausaumadoenasexualmentetransmitida, tendosidoisoladonocolouterinode13a23%dasmulheresemclnicasparaotratamentode doenasvenreas,oqueempartesedeveaofactodeotitulodeCMVsermaiornosmendo que em qualquer outra secreo orgnica. Apesar de grande parte das infeces no adulto jovem serem assintomticas, estes podem desenvolver uma sndrome de mononucleose heterfilo negativa, sendo os sintomas idnticos aos da infeco por EBV. A ausncia dos anticorpos heterfilos so a principal diferena entre a infeco por CMV e EBV. Deve suspeitarsedainfecoporCMVempacientescommononucleoseheterfilonegativaounos queapresentemhepatite,mascomostestesparahepatiteA,BeCnegativos. TransmissoAtravsdeTransfusoeTransplante,atransmissopelosangueresulta muitas vezes em infeces assintomticas. Caso existam sintomas so idnticos aos da mononucleose,podendoocorrerpneumoniaehepatiteligeira; Infeco no Hospedeiro Imunocomprometido, o CMV revelase um agente oportunista,causandonestesdoentesinfecessintomticasprimriasoudoenarecorrente. AdoenapulmonarporCMVrepresentaumacausacomumdedoenaemimunossuprimidos, podendoserfatal.OCMVaindaumacausacomumderenitenestesdoentes.Apneumonia intersticial e a encefalite podem ser igualmente causadas por este vrus, mas difcil diferencialasdeinfecesporoutrosagentes.NospacientescomSIDAverificaseem10%dos casosoaparecimentodecoliteouesofagite,podendoaindaseremcasosmaisrarosserum agente de doena gastrointestinal. importante salientar que o CMV responsvel pelo fracassodemuitostransplantesderim.

DiagnsticoLaboratorial
Histologia AcaractersticahistolgicadainfecoporCMVaclulacitomeglica,ouseja,uma clulaaumentadacontendoumdensocorpsculodeinclusointracelularbasfilocentralem olho de coruja. As incluses so facilmente observadas comcoloraes de Papanicolauou comH&E. TcnicasImunolgicasecomSondasdeDNA Podeseobterumdiagnsticorpidoesensvelpormeioshistolgicosatravsdouso deanticorpos,sondasdeDNAePCRparadetectardirectamenteosantignioseogenomado CMV.Oensaioimunoenzimticoeosmtodosfluorescentesdetectamassondas. Cultura AculturatemsidoconsideradaomtododefinitivodedetecodainfecoporCMV. particularmente confivel em pacientes imunocomprometidos, visto que estes frequentementeapresentamttuloselevadosdevrusnassecrees.OCMVcresceapenasem culturasdefibroblastosedevesermantidoduranteumperododenomnimo4a6semanas, oquesedeveaumperodolongoparaquesemanifesteoefeitocitopatolgico. As amostras so examinadas por imunofluorescncia indirecta aps 1 a 2 dias de incubao para a deteco do antignio precoce imediatoou uma combinao do antignio precoceimediatoeoantignioprecoce. Pgina211de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Serologia Asoroconversoconstituiumexcelentemarcadorde infecoprimriaporCMV.Os ttulos de anticorpos IgM CMVEspecficos podem estar muito elevados em pacientes com SIDA.Estesanticorpospodemigualmenteserproduzidosaquandodareactivaodovrus,e porissoasuadeteconoservircomoindicadordeinfecoprimria.

Teraputica,PrevenoeControlo
OGanciclovireoFoscarnetforamaprovadosparaotratamentodeinfecesporCMV, sendoespecialmenteteisparaotratamentodedoentesimunocomprometidos.OFoscarnet o frmaco de eleio, por ser menos txico que o Ganciclovir, e por ser uma molcula simplesqueinibeaDNApolimeraseviral. O CMV disseminase principalmente por via sexual, transplante de tecidos e vias de transfuso,sendotodasestas viasevitveis.Osmenconstitui umimportantevectorparaa transmissosexualdoCMVtantoemcontactosheterossexuaiscomohomossexuais.Ousode preservativoouaabstinnciasexuallimitamatransmissoviral. Embora a transmisso congnita e perinatal do CMV no possa ser efectivamente evitada,ameseropositivatemmenosprobabilidadesdedarluzumlactentecomdoena sintomticaporCMV. ActualmentenoexistenenhumavacinadisponvelcontraoCMV.

HerpesvrusHumanos6e7
OHHV6foiisoladopelaprimeiraveznosanguedeumdoentecomSIDAecultivado emclulasT.ComooEBVeoCMV,oHHV6 umvrusubquoe linfotrpico.Estevrusfoi serologicamente associado a uma doena comum na infncia, o exantema sbito, mas conhecidoporRosola. OHHV7foiisoladodeigualformaemclulaTdepacientescomSIDA,queestavam tambm infectados com HHV6. No entanto este vrus considerado rfo, ou seja, sem qualquer associao de patologia. Existem evidncias recentes que nos indicam que HHV7 poderseroagentedaPitiraseRosada.

PatogeniaeImunidade
AinfecoporHHV6ocorremuitocedonavida,oquesugerequeasuaeliminaoe disseminaodeveserfacilitada.Estevrusencontradonasalivadeadultosetransmitido porqualquersecreooral. OHHV6replicasenasglndulassalivares,podendoestabelecerumainfecolatente nasclulasTemoncitos,maspodeseractivadoereplicarseporestmulosmitognicosdas clulas. As clulas no interior das quais se encontram o vrus so grandes e refringentes, exibindo corpsculos de incluso intranucleares e intracitoplasmticos. Os linfcitos em repousoeoslinfcitosdeindivduoscomimunidadenormalsoresistentesinfeco. Tal como acontece nos outros herpesvrus, a replicao do HHV6 controlada pela imunidade celular, pelo que a reactivao do vrus comum em doentes com SIDA, com distrbioslinfoproliferativosouimunodeficincias.

SndromesClnicas
O exantema sbito ou Rosola um dos cinco exantemas clssicos da infncia. Caracterizase peloinciorpidode febre altacomcurtadurao, seguindoseumexantema Pgina212de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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generalizadocomduraodeapenas24a48h.Adoenacontroladademodoeficazesofre resoluoatravsdaimunidadecelular,noentantoverificaseainfecolatentedasclulasT paraorestodavidadoindivduo. O HHV6 pode ser a causa de uma sndrome de mononucleose e linfoadenopatia, podendoconstituirumcofactornapatogeniadaSIDA.

HerpesvrusHumano8
ForamdescobertassequnciasdeDNAdoHHV8emamostrasdebipsiadeSarcoma de Kaposi,delinfomaprimriodeefusoe dadoenamulticntricade Castlemanutilizando PCR.SabesequeoSarcomadeKaposiumadasdoenasoportunistasassociadasSIDA. O HHV8infectaasclulasB,mastambmoutrasclulas,particularmenteasclulas doendotliovasculareperivasculares. O HHV8 codifica inmeras protenas que apresentam homologia com as protenas humanas,asquaispromovemocrescimentoeimpedemaapoptosedasclulasinfectadase suasvizinhas.Estasprotenasincluemumaprotenahomlogadainterleucina6,umaanloga daBcl,quimiocinaseumreceptordequimiocina.OHHV8estlimitadoadeterminadasreas geogrficaseadoentescomSIDA.Atransmissodovrusmaisprovvelporviasexual,mas possvelqueocorraporoutrasvias.

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Poxvrus
Os poxvrus incluemosvrus humanos davarola, do molusco contagioso, e ainda alguns vrus animais que podemacidentalmenteinfectaroshumanos. importante estudar esta famlia de vrus pelas seguintesrazes: Os mecanismos de disseminao do vrus da varolanointeriordoorganismorepresentamummodelo dedisseminaodeoutrasinfeces; Almdovrusdavarola,outrospoxvruscausam doenahumana; Ovrusdavacniaeoutrospoxvrusapresentam excelente potencial como vectores para vacinas hbridas, Fig.69Poxvrus(M.E.) que contm e expressam os genes de outros agentes infecciosos.

EstruturaeReplicao
A estrutura do vrus da vacnia e a maneira pela qual o vrus se replica so representativas daestrutura e domecanismo de replicao de outros poxvrus, estes soos maiores vrus conhecidos, sendo quase visveis ao microscpio ptico. O virio deve transportarmuitasenzimas, incluindo a RNA polimerase, para que seja possvel a replicao ocorrernocitoplasma.Estesvruspossueminvlucro. OgenomaviralconstitudoporumgrandefragmentodeDNAlineardeduplacadeia, fusionadoemambasasextremidades. AreplicaodopoxvrusatpicaentreosvrusdeDNA,umavezquetodoociclode replicao ocorre no interior do citoplasma da clula hospedeira. Como resultado desta condioo vrus deve codificar asenzimas necessrias para asntese de mRNA e de DNA,e aindatodasasoutrasquenormalmenteovrusobtmdaclula. Quando o vrus se liga ao receptor celular, o invlucro externo fundese com as membranas celulares, iniciandose a transcrio dosgenes iniciais. O cerne doviro contm umactivadortranscricionalespecficoetodasasenzimasnecessriasparaatranscrio.Uma das primeiras protenas traduzidas responsvel pela remoo da membrana do cerne, e desse modo promove a libertao do DNA viral no citoplasma. O DNA viral replicase em incluses citoplasmticas eletrodensas, denominadas corpsculos de incluso de Guarnieri. Em seguida o mRNA traduzido em protenas estruturais, contrariamente ao que acontece nosoutrosvrus,nospoxvrusamembranaorganizaseemvoltadocernejformado. Ovrusdavacniaeocanaripoxtmsidoutilizadoscomovectoresdeexpressoparaa produodevacinasrecombinantesdevrusvivosparaagentesinfecciososmaisvirulentos.

PatogeniaeImunidade
O vrus da varola era inalado, replicandose nas vias areas. A disseminao ocorria porvialinfticaevirmiaassociadaaclulas.Ostecidosinternosedrmicoseraminoculados depoisdeumasegundavirmiamaisintensa,causandoaspstulascaractersticas.Nocasodo

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vrus do molusco ou de outros poxvrus, estes so adquiridos por contacto directo com as lesesenosedisseminamextensivamente. Ospoxvruscodificammuitasprotenasquefacilitamasuareplicaoepatogeniano hospedeiro.Algumasdessasprotenasestimulamocrescimentocelular,eporfimlevamaque ocorra lise e consequente disseminao do vrus. Quanto ao vrus do molusco este origina preferencialmenteumalesoidnticaverruga. Sabesequeaimunidademediadaporclulasessencialparaaresoluodainfeco, mas o vrus consegue escapar a este controlo disseminandose clula a clula, escapando dessa forma aos anticorpos, resposta mediada pelo interfero e s protenas do complemento.

Epidemiologia
Grandepartedospoxvrusquecausamdoenahumanatmcomoreservatriooutros vertebradosquenoohomem.Ovrusapenasafectaohomemcomoresultadodeexposies acidentaisouocupacionais,denominandose zoonoses.Tantoovrusdomoluscocontagioso comoodavarolasoumaexcepoaestaafirmao. Avarolaeramuitocontagiosa,sendodisseminadaprincipalmenteporviarespiratria, mas tambm possvel a disseminao por contacto directo ntimo com o vrus seco em roupasoumateriais.

SndromesClnicas
A varola representa a doena mais conhecida associada a esta famlia de vrus, no entantoexistemoutras: Varola,existiamduasvariantesdevarola,a varolamajor,associadaaumtaxademortalidadede 15a 40% e avarolaminor, associada a uma taxa de mortalidade de 1%. A varola iniciavase com uma infeco das vias respiratria com envolvimento dos gnglios locais e consequente virmia. O perodo de incubao era em mdia 12 dias, sendo os sintomas hemorragia dos pequenos vasos na derme, o que conduzia a um exantema e falsas pstulas. Na maior parte dos casos a varola era diagnosticada clinicamente, mas podia ser confirmada pelo crescimento do vrus em ovos embrionados ou em cultura de clulas, o que era facilmente identificado pelo aparecimento das supostas pstulas na Fig.70Varola membrana corioalantide dos ovos. A varola foi a primeira doena a ser controlada por imunizao,easuaerradicaoconstituiumdosmaiorestriunfosdaepidemiologiamdica; Vacnia,ovrusdavacniaumaformadavarolanogado,tendosidoutilizadoparaa vacinahumana.Avacinaoconsistiaeminocularovrusemranhurasrealizadasnapeledo doente, e de seguida observar o evoluir da doena de modo a confirmar a infeco. Com o passardotempocomeouseaverificarqueexistiammaiscomplicaesresultantesdavacina doquedavarolapropriamentedita,eporissoestafoigradualmenteretirada; Ectima Contagiosa, Vacnia e Varola do Macaco, a infeco humana com ectima contagiosa ou o vrus da varola do gado geralmente resultado de uma actividade ocupacional que implique o contacto directo com as leses no gado. Nestes casos comum formarseapenasumalesonolocaldecontacto,estaserhemorrgicanocasodevacniae granulomatosa no caso de ectima contagiosa ou pseudovacnia, podendo estas leses ser confundidas com carbnculo. possvel a cultura do vrus e o seu visionamento em Pgina215de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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microscpioelectrnico,noentantoodiagnsticoregrageralfeitocombasenossintomase histriaclnica; Molusco Contagioso, as leses neste caso so nodulares e verrucosas. Surgem inicialmente ppulas, evoluindo para um formato em prola, e por fim originam ndulos umbilicados. Estas leses so mais comuns no tronco, na genitlia e nas extremidades proximais,tendoumperododeincubaode2a8semanasepodendosertransmitidaspor contacto directo ou fomites. Esta doena mais comum nas crianas, no entanto a sua incidncia est a aumentar na populao sexualmente activa. O diagnstico confirmado histolgicamentepelaobservaodeinclusescitoplasmticasdegrandesdimensesemuito caractersticasemclulasepiteliais.Estevrusnocresceemculturanememmodelosanimais, o que constitui uma limitao para o seu estudo. As leses desaparecem ao fim de 2 a 12 meses, possivelmente como resultado da resposta imunitria, mas os ndulos podem ser removidosporraspagemouaplicaodenitrogniolquidoousoluesdeiodo.

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Parvovrus
Os vrus da famlia Parvovrus so os vrus de DNA com menores dimenses. Este determinante e o facto de possurem um reportrio gentico menor fazem com que sejam maisdependentesdaclulahospedeiraoudeoutrosvrus.Apenasumvrusdestafamliapode causar doena em humanos, o vrus B19, sendo responsvel por um eritema infeccioso, a QuintaDoena. O B19 pode ainda ser responsvel por crises aplsticas em doentes com anemia hemolticacrnicaeestassociadopoliartriteagudaemadulto,nocasodeinfecodofeto intrauterinapodeocasionaraborto. OsvrusadenoassociadospertencemfamliadosParvoviridae,emboraclassificados nogneroDependovirus.Estesvrusinfectamfacilmenteossereshumanos,masreplicamse apenasemassociaocomumsegundovrus,geralmenteumadenovrus. Aparentemente, estes vrus no causam doena, nem parecem ter capacidade para modificarainfecoprovocadapelosvrusauxiliar,peloqueconstituembonscandidatospara autilizaonotratamentodesubstituiognica,umavezqueseintegramnocromossomado hospedeiro.

EstruturaeReplicao
Osparvovrussoextremamentepequenosepossuemumacpsulaicosadricasem invlucro, o seu genoma constitudo por uma molcula de DNA nica circular de cadeia simples. As cadeias de DNA positivos ou negativos so acondicionados separadamente nos viries, sendoque ofilamentopositivocodificatrsprotenasestruturais,umaprincipalno estrutural e outras de menor importncia. At ao momento apenas foi identificado um sorotipodovrusB19. Este vrus replicase em clulas mitoticamente activas e prefere clulas da linhagem eritride, ligandose ao antignio P do grupo sanguneo no eritrcito e a sua internalizao ocorre por desnudamento e consequente libertao do genoma para o ncleo. Para que ocorra replicao necessrio factores apenas disponveis durante a fase S e uma DNA polimerase. Ogenomapossuinassuasextremidadessequnciarepetidasinvertidasquefacilitama suasntese.OmRNAparaasprotenasnoestruturaisreguladoraseprotenasestruturaisda cpsula sintetizado pelomesmo promotor atravs do mecanismo de splicing. As protenas virais sintetizadas no citoplasma regressam ao ncleo onde se formam os viries, aps esta faseasmembranasnuclearecitoplasmticasofremdegeneraoeovruslibertadoporlise celular.

PatogeniaeImunidade
Os alvos do B19 so clulas precursoras eritrides sobre as quais os vrus possuem uma aco citoltica. A doena associada a este vrus resulta da destruio directa destas clulas e da consequente resposta imunolgica infeco, exantema e artralgia. Atravs de estudos sabese que o B19 se replica inicialmente nas vias areas superiorese se dissemina depoisporvirmiaparaamedulasseaeoutroslocaisondevaiinfectarasclulaseritrides. Adoenaapresentaevoluobifsica: Estdio Inicial Febril, a fase infecciosa. Durante este perodo a produo dos eritrcitos paralisada por cerca de 1 semana, como consequncia da destruio dos seus Pgina217de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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precursores pelo vrus. Surge uma intensa virmia aps 8 dias da infeco, com sintomas idnticosaosdainfluenzaelibertaodegrandesquantidadesdevrusnassecreesoraise respiratrias.Aimunidadehumoralresponsvelporlimitaravirmiaeimportanteparaa resoluodainfeco,mastambminterferecomalgunsdossintomas; Estdio Sintomtico, pensase que seja desencadeado pela resposta imunolgica. Observase um exantema e artralgia, que resultam da o aparecimento dos anticorpos vrus especficos,odesaparecimentodovrusdetectveleaformaodeimunocomplexos; Nocasodeodoentesofrerdeanemiahemolticacrnica,nocasodeumainfecopor B19,estes possuemumelevadoriscode desenvolver reticulocitopeniapotencialmente fatal, denominadacriseaplstica.

Epidemiologia
Cercade65%dapopulaoadultainfectadapelovrusB19porvoltados40anosde idade. O Eritema Infeccioso mais comum nas crianas e adolescentes com idade compreendida entre os 4 e 15 anos, sendo mais comum no final do Inverno e incio da Primavera.Poroutroladoaartralgiaeartritesomaisfrequentesnosadultos.Atransmisso do vrus ocorre atravs de aerossis, tanto de secrees respiratrias, como orais, ainda possvel a transmisso parenteral por meio de concentrado de factores de coagulao do sangue.

SndromesClnicas
O vrus B19 o agente etiolgico do EritemaInfecciosoouQuintaDoena.Oincioda infeco caracterizado por um perodo prodrmico atpico, sendo nesta fase que o indivduo contagioso. A infeco de um indivduo normal pode no causar sintomas perceptveis ou pode produzir febre e sintomas inespecficos,comodordegarganta,malestare mialgias,bemcomoligeirodeclniodosnveisde hemoglobina. Aps este perodo surge o exantema distinto na face, dando a impresso Fig.71QuintaDoena dequeapessoafoiesbofeteada,disseminandoseparaosmembrosedesaparecendoaofim de1a2semanas. NosadultosainfecoporB19causapoliartrite,compredomniodaartritedasmos, pulsos, joelhos e tornozelos. possvel que o exantema preceda a artrite, mas muitas das vezesissonoacontece.Nocasodedoentesimunocomprometidos,ainfecoporestevrus resultanumainfecocrnica,resultandonumareduotransitriadaeritropoiesenamedula ssea, sendo detectvel reticulocitopenia durante 7a 10 dias, com diminuio dos nveis de hemoglobina.Estacriseaplsticaacompanhadadefebreesintomasinespecficos,podendo serobservadoumexantemamaculopapularcomartralgiaeedemaarticular. O vrus pode infectar o feto e destruir os precursores eritrides, causando anemia e insuficincia cardaca congestiva ou hidropisia fetal. A infeco de mulheres grvidas soropositivasnamaiorpartedoscasoslivredeefeitosadversossobreofeto,noexistindo evidnciasqueoB19sejaresponsvelporanormalidadescongnitas.


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Fig.72PatogeniadaInfecopeloVrusB19

DiagnsticoLaboratorial
O diagnstico de eritema infeccioso regra geral estabelecido com base nas manifestaes clnicas. No entanto possvel estabelecero diagnstico definitivo da doena causada por B19 com base na presena de IgM especfica ou de DNA viral. Actualmente existem ensaios imunoadsorventes ligados a enzima (ELISA) para IgM e IgG antiparvovrus B19. Pode ainda ser utilizada a PCR, sendo muito sensvel em amostras clnicas, no entanto requercontrolosadequados.Noefectuadooisolamentodovrusemcultura.

Teraputica,PrevenoeControlo
No existem tratamento antiviral especfico ou meios de controlo. Actualmente apenasexistemvacinasparaparvovrusdecesegatos.

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Picornavrus
Talcomosugeridopelonome,estesvrussovrusdeRNApequenos,quepossuem umacpsulaseminvlucro.Estafamliaencontrasedivididaemcincogneros: Enterovrus; Rhinovrus; Heparnavrus; Cardiovrus; Aphtovrus. possveldistinguirosenterovrusdosrestantespelasuaestabilidadedacpsulaem pH3,pelatemperaturaptimadecrescimento,mododetransmissoedoenasassociadas. Opicornavrusmaisconhecidoebemestudadoopoliovrus,possuindotrssertipos distintos. Os rinovrus humanos so constitudos por pelo menos 100 sertipos e so a causa mais comum da constipao, sendo sensveis ao pH cido e replicamse comdificuldade em temperaturas acima de 33C, o que limita as infeces por este agente s vias areas superiores.

Estrutura
OsRNAdecadeiapositivadospicornavrusrevestidoporumacpsulaicosadrica, possuindo12vrticespentamricos,cadaumcompostoporcincounidadesprotomricasde protenas.Osprotmerossoconstitudosporquatropolipptidosdeviries,VP1aVP4.Sabe se que VP2 e VP4 so gerados pela clivagem de um precursor, a VP0. A solidificao da estruturadovirioconseguidapelaacodaVP4,ecomotalestaapenasproduzidaapsa replicaodogenomaviral.Todasascpsulassoestveisnapresenadecaloredetergentes e,excepodosrinovrus,soigualmenteestveisemambientecido. O genoma dos picornavrus assemelhase ao mRNA, apresentando um poli A na extremidade 3 e uma pequena protena VPg fixada na extremidade 5. A sequncia poli A aumenta a infectividade do RNA, e a VPg pode ser importante na incluso do genoma na cpsula e incio da sntese de RNA viral. Estas caractersticas fazem com que o genoma dos picornavrussejasuficienteparainfectarumaclula. Ogenomacodificaumapoliprotenaqueproteoliticamenteclivadaparaproduziras protenas enzimticas e estruturais do vrus. Alm das protenas da cpsula e do VPg, os picornavrus codificam duas proteases e uma RNA polimerase. Os poliovrus produzem uma protease que degrada a protena que envolve os ribossomas eucariotas, bloqueando consequentementeatraduodamaioriadosmRNAcelulares.

Replicao
Aespecificidadedainteracodospicornavruscomosreceptorescelularesconstituio principal determinante do seu tropismo para os tecidos alvo e consequentes doenas. As protenas VP1 nos vrtices dos viries contm uma estrutura em depresso qual se liga o receptor.Ostiodeligaoprotegidodaneutralizaodosanticorpos.OPleconarileagentes antivirais relacionados contm um grupo que se liga base dessa depresso e altera a sua conformao,impedindoodesnudamentodovrus. Pelo menos 80% dos rinovrus e vrios sertipos de coxasckievrus reconhecem a ICAM1,estaexpressaemclulasepiteliais,fibroblastoseclulasendoteliais.Aoligarseao

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receptoraVP4libertadaeovirioenfraquecido,criandoseumcanalnumdosvrticesda cpsulaedessemodoogenomainjectadonointeriordaclulaalvo.

Fig.73EstruturadoPicornavrus

O genoma ligase directamente ao ribossoma, aps cerca de 10 a 15 minutos da infeco sintetizada uma poliprotena que contem todas as sequncias proteicas virais. A RNApolimerasegeraummodelodeRNAdecadeianegativaapartirdoqualsepodemformar novosgenomasdemRNAemodelos. Diversos picornavrus inibem a sntese de RNA e protenas celulares durante a infeco. As alteraes da permeabilidade induzidas por estes vrus podem reduzir a capacidade do mRNA celular se ligar ao ribossoma. Por outro lado, o mRNA viral pode competir com o mRNA celular, em relao com a necessidade de factores necessrios para sntese proteica. Todas estas aces contribuem para um efeito citopatolgico dos picornavrussobreasclulasalvo. Comatraduodogenomaviral,asprotenasestruturaisVP0,VP1eVP3soclivadas dapoliprotenaviraleagrupamseemsubunidades.Cadacincosubunidadesassociamsepara formaremumpentmero,ecadadozedestesformamumprcapsdio.Quandoogenoma inserido, a VP0 clivada em VP2 e VP4 para completar a cpsula. Estes vrus so libertados geralmenteporlisecelular.

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Enterovrus

PatogeniaeImunidade
Apesar do seu nome, os enterovrus no so agentes comunsde doenaentrica,noentantosotransmitidosporvia oralfecal. O poliovrus apresenta um tropismo tecidual dos mais restritos, reconhecendo um receptor expresso nas clulas do corno anterior da medula espinhal, gnglios da raiz dorsal, neurnio motores, clulas musculares esquelticas, clulas linfides e algumas outras clulas. Os coxsackievrus e echovrus reconhecemreceptoresexpressosnummaiornmerodeclulase tecidos,ecomotal,causamummaisespectrodedoenas. Asviasareassuperiores,aorofaringeeotractointestinal constituem as portas de entrada para os enterovrus, sendo os viries resistentes ao cido gstrico, s proteases e blis. A replicao viral iniciada na mucosa e no tecido linfide das amgdalas e da faringe, podendo o vrus vir a infectar posteriormente as clulas linfides das placas de Peyer que revestem a mucosa intestinal. A virmia primria dissemina os Fig.74Poliovrus vrus para os tecidos alvo que apresentam o receptor, aqui ir ocorrerumasegundareplicao,oqueresultaremsintomasenumavirmiasecundria. Os enterovrus so na sua maioria citolticos, replicandose rapidamente e causando lesodirectanaclula,sendoovrusdaHepatiteAumaexcepo. A eliminao viral a partir da orofaringe pode ser detectada numa curto perodo de tempo,enquantoumaeliminaoatravsdointestinopodedurar30dias,mesmonapresena derespostaimunolgicahumoral.Apesardestalimitao,arespostamediadaporanticorpos aprincipalformadeprotecocontraosenterovrus. A imunidade mediada por clulas geralmente no est envolvida na proteco, mas podedesempenharumpapelimportantenapatogenia.MaisumavezovrusdaHepatiteA umaexcepo,poisaresoluodainfecoimplicaaacodasclulasT.

Epidemiologia
Os enterovrus apenas causam doena em humanos, sendo disseminados principalmente por via oralfecal. A eliminao assintomtica pode perdurar por um ms, colocando o vrus no ambiente e dessa forma favorecendo a transmisso do vrus em condiessanitriasprecriaseemaglomeradospopulacionais. O Vero o principal momento em que se verifica doena, mas no caso dos coxsackievrus e echovrus, estes tambm podem ser disseminados por aerossis e causar infecesdosistemarespiratrio. Atravs de um plano de vacinao eficaz contra a poliomielite, o tipo selvagem do poliovrus foi eliminado do hemisfrio ocidental, no entanto a poliomielite paraltica ainda prevaleceemlocaisondeavacinaonoefectuadapormotivosculturais. A infeco durante a fase inicial da infncia namaior parte dos casos uma doena maisligeiraouassintomtica.

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SndromesClnicas
As sndromes clnicas produzidas pelos enterovrus so determinadas por vrios factores: Sorotipoviral; Doseinfectante; TropismoTecidual; PortadeEntrada; IdadeeSexo; EstadodeSadedoDoente; Gravidez. Operododeincubaoparaadoenacausadaporenterovrusmuitovarivel,indo desde1a35dias,dependendodosfactoresjreferidosemcima,maspossveldefinirqueos viraisquecausaminfecesoraiserespiratriasapresentamomenortempodeincubao. Assimsendo,vamosanalisaralgumasdaspatologiasconsoanteoagente: InfecesporPoliovrus,asinfecespelovrusselvagemda poliomielite soraras devidoaosucessodavacinao.Ospoliovruspodemcausarumadasseguintesconsequncias empessoasnovacinadas: Doena Assintomtica, resulta da infeco limitada orofaringe e ao intestino,representandocercade90%dasinfeces; PoliomieliteAbortiva,denominadaadoenamenor,sendocaracterizadapor febre,cefaleias,malestar,dordegargantaevmitosdentrode3a4diasdaexposio; PoliomieliteNoParalticaouMeningiteAssptica,ocorreemapenas1a2% dos doentes, sendo consequncia de um disseminao do vrus no SNC e nas meninges, originandodoresnascostas,espasmosmusculareseossintomasassociadosdoenamenor; PoliomieliteParaltica,denominadaadoenamaior,ocorreemcercade0,1a 2%dosindivduosinfectadoseamanifestaomaisgrave.Estetipodemanifestaosurge2 a 3 dias aps a doena menor, tornandoa numa doena bifsica. Nesta doena o vrus disseminaseparaasclulasdocornoanteriordamedulaespinhalecrtexmotordocrebro. A paralisia medular pode afectar um ou mais membros, enquanto a paralisia bulbar pode afectar uma combinao dos nervos cranianos e at mesmo o centro respiratrio medular. Este tipo de infeco caracterizada por um paralisia flcida assimtrica e sem perda sensorial. Podeaindaexistirasndromepsplio,queumasequeladapoliomielitequepode ocorrer numa fase mais tardia da vida em 20 a 80% das vitimas originais. Esta sndrome caracterizada por deteriorao dos msculos originalmente afectados, no estando vrus presente,estamanifestaoresultadaperdadosneurniosinicialmenteafectados. InfecesporCoxsackievruseEchovrus, nocasodosvruscoxsackievrusA,estes estoassociadosalesesvesiculares,enquantooscoxsackievrusBamiocarditeepleurodinia. Estes vrus tambm podem causar uma doena paraltica semelhante ao poliovrus. A herpangina causadaporvrioscoxsackievrusAenoestrelacionadacomoherpesvrus, sendo este distrbio caracterizado por febre, dor de garganta, dor durante a deglutio, anorexia e vmito. A doena e autolimitada e exige apenas tratamento sintomtico. A pleurodinia uma doena aguda na qual o doente apresenta incio sbito de febre e dor torcica baixa unilateral, dor torcica pleurtica e que pode serexcruciante. As infeces do miocrdioepericrdiocausadaspelocoxsackievrusBocorremesporadicamenteemadultose crianas de mais idade, podendo ser fatais em recmnascidos. A meningite viral uma doenafebrilagudaacompanhadadecefaleiaseirritaomenngea,incluindorigidezdanuca, podendosurgirpetquiasouexantemas; Outras Doenas Causadas por Enterovrus, o Enterovrus 70 e uma variante do Coxsackievrus A24 foram associados conjuntivite hemorrgica aguda. uma doena Pgina223de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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altamentecontagiosae que apresentaumperodode incubaode24horaseresoluoao fimde1a2semanas.

DiagnsticoLaboratorial
QumicaClnica O liquido cefalorraquidiano da meningite assptica causada por poliovrus ou enterovrus revela pleocitose predominantemente linfoctica. Em contraste com a meningite bacteriana,olquornameningiteviralcarecedeneutrfiloeonveldaglicorrquiaapresenta se normal ou ligeiramente diminudo. A anlise do lquido cefalorraquidiano raramente positivaparaovrus. Cultura Ospoliovruspodemserisoladosdafaringededoentesduranteosprimeirosdiasda doena, e das fezes por um perodo de at 30 dias, mas raramente no lquor. No caso de miocardite o vrus raramente detectado, o que se deve ao facto de os sintomas surgirem muito depois da infeco inicial. O tipo especfico de enterovrus pode ser detectado com o usodeanticorposeensaioscomantigniosoupelaRTPCRparaadetecodoRNAviral. Aserologiautilizadaparaconfirmarainfecoporenterovrusatravsdadeteco deIgMespecficaoudeumaumentodequatrovezesnosttulosdeanticorpoentreoperodo dedoenaagudaeoperododeconvalescena.

Teraputica,PrevenoeControlo
Umanovofrmacoantiviral,oPleconaril,inibeapenetraodopicornavrusnaclula edeveseradministradologonoiniciodainfeco. A preveno da poliomielite para ltica um dos grandes triunfos da medicina moderna. Existemdoistiposdevacinacontraopoliovrus: VacinaPlioInactivada(IPV); VacinaPlioOraldeVrusAtenuado(OPV); Ambas as vacinas incluem os trs sertipos do vrus, so estveis, relativamente barataseinduzemrespostahumoralprotectora. As prinicpais desvantagens da vacina viva so o vrus da vacina pode infectar um indivduoimunologicamentecomprometidoeexisteumpotencialremotoparaovrusreverter paraasuaformavirulentaecausardoenaparaltica. Noexistemvacinasparaoscoxsackievrusouechovrus,podendoasuatransmisso serreduzidapormelhoriasnahigieneenascondiesdevida.

Rinovrus
Os rinovrus constituem a causa mais importante da constipao comum e das infeces dasvias areas superiores, mas estas infeco so autolimitadas e no produzem doena grave. Os rinovrus compartilham um receptor comum aos coxsackievrus, nomeadamenteoICAM1.


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PatogeniaeImunidade
Contrariamenteaosenterovrus,osrinovrussoincapazesdesereplicaremnotracto gastrointestinal,poissolbeisapH3eoseucrescimentoapenasoptimizadoa33C,oque podeexplicarasuamelhordisseminaonoambientemaisfriodamucosanasal. O vrus penetra atravs do nariz, boca ou olhos e inicia a infeco das vias reas superiores. A maior parte da replicao viral ocorre no nariz e o incio dos sintomas est relacionadocomaeliminaodovruseaquantidadequeeliminada.Asclulasinfectadas libertambradicininaehistamina,oqueiroriginarrinorreia. O interfero que produzido em resposta infeco pode limitar a evoluo da infeco e contribuir para os sintomas. interessante notar que a libertao de citocinas duranteainflamaopodepromoveradisseminaodovrusaoaumentaraexpressodos receptoresviraisICAM1. TantoaIgAsecretoranasalquantoaIgGsricasoinduzidaspelainfecoprimriado rinovrusepodemserdetectadasapsumasemanadeinfeco.ArespostadaIgAdesaparece rapidamente,eaimunidadecomeaadiminuiraproximadamente18mesesapsainfeco.

Epidemiologia
Os rinovrus causam pelo menos 50% das infeces das vias areas superiores, podendo ser transmitidos por aerossis e fomites. As mos parecem constituir o principal vector,eocontactodirectopessoapessoaomododetransmissopredominante.Estesvrus seminvlucropodemsobreviveremobjectosporhoras. Os rinovrus produzem doena clnica em apenas 50% das pessoas infectadas, mas mesmo os assintomticos so capazes de eliminar o vrus, porm em menores quantidades. Sabesequeascrianaselatentessomaissusceptveisinfecoporestesvrus. Muitos diferentes sertipos de rinovrus podem ser encontrados numa determinada comunidade durante uma estao fria especfica, mas as estirpes predominantes so geralmente novascategorias de sertipos. Este padro indica a existncia de uma derivao antignicagradativa,semelhantequeseverificacomosvrusinfluenza.

SndromesClnicas
Ossintomasdaconstipaocomumcausadopelosrinovrusnopodemserfacilmente distinguidos de outros vrus que causam infeces das vias areas superiores. Os sintomas incluem inicialmente espirros, seguidos de rinorreia, esta vai aumentado e pode originar obstruonasal.Juntamentecomestessintomas,podemsurgirdoresdegarganta,cefaleiase malestar. Algumas vezes as infeces por rinovrus podem ser acompanhadas de febre e calafrios.

DiagnsticoLaboratorial
A sndrome clnica da constipao comum geralmente to caracterstica que o diagnstico laboratorial se torna desnecessrio. O vrus pode ser obtido a partir de lavados nasais, podendo ser cultivados em fibroblastos diplides humanos a 33C. Os vrus so identificadospeloefeitocitopticotpicoedademonstraodelabilidadeemmeiocido. Pgina225de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Teraputica,PrevenoeControlo
Existemvriosmedicamentosadquiridossemprescriomediaparaaconstipao.Os vasoconstritores nasaispodemproporcionaralivio,masasuautilizaopodeserseguidade congestoeagravamentodossintomas.Nofoiaindademonstradaaeficciadaterapiacom vitaminaCnasinfecesporrinovrus. O Plecoranil inibe a replicao do rinovrus, mas no se mostrou muito eficaz no controlo das infeces por este vrus. Os frmacos antivirais experimentares idnticas ao Plecoranil, como a Arildona, a Rodanina, o Disoxaril e os seus anlogos, possuem um grupo queseinserenabasedadepressodeligaodoreceptor,bloqueandoodesnudamentodo vrus. A Enviroxima inibe a RNA polimerase viral. Existem estudos para desenvolver um anlogodoreceptorICAM1quepossaserutilizadocomoumadrogaantiviral. A lavagem das mos e a desinfeco de objectos contaminados constituem os melhoresmeiosdeseimpediratransmissodovrus.

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Coronavrus

Os membrosdestafamliaviraltmaaparnciade coroa,devidossuasprojeces superficiais, advindo da a sua designao. Os Coronaviridae so a segunda causa mais prevalente da constipao comum e em 2002 o coronavrus SARSCoV causou a grande epidemiadoSndromeRespiratrioAgudo(SARS).

EstruturaeReplicao

Os vrus possuem viries de tamanho mdio com uma aparncia coronal, possuindo um genoma de RNA de cadeia simples e de senso positivo, que se encontra
acondicionadonuminvlucroquecontmaprotenadefixaoviralE2,aprotenadematriz E1eaprotenanucleocpsideN. Atraduodogenomaocorreem2fases:

NafaseinicialproduzseumaRNApolimerase(L);
Nafasemaistardia,apartirdeummoldedeRNAdesensonegativo,soproduzidas protenasestruturaisenoestruturais;

OmecanismodesntesedoRNAqueservedemoldeparaasprotenasvirais descontnuo,oquesedeveaofactodeaRNApolimerasesaltaralgumassequncias,o quegeradiversidadegentica. O conjugar dos diversos componentes do virio ocorre ao nvel do Retculo Endoplasmtico,ondeadquireoseuinvlucro Esteumvrusdifcildeisolarecrescernasculturasdeclulashabituais.

PatogeniaeImunidade
Oscoronavrusinfectamasclulasepiteliaisdotractorespiratriosuperior.Ainfeco permanecelocalizadaaessenvelporqueatemperaturaptimaparaocrescimentoviralde 33a35C. Pode ocorrer reinfeco na presena de anticorpos sricos especficos. A sua coroa glicoproteicapermiteasobrevivncianotractogastrintestinal. Amaioriadoscoronavruscausainfecesdotractorespiratriosuperiorsemelhantes sconstipaescausadasporrinovirus,mascomumperododeincubaomaior,cercede3 dias.Ainfecoporestesvruspodeexacerbarumainfecopulmonarcrnicaprexistente, comoasmaoubronquitecrnica,eemcasosrarospodecausarpneumonia.

Epidemiologia Os coronavrus so considerados responsveis por 1015% das infeces respiratriasdotractoareosuperiorepneumoniasnoHomem. A transmisso ocorre habitualmente por aerossis e em grandes gotculas respiratrias,comoporexemploespirros.Apopulaoderiscoincluicrianaserecm nascidos.
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SndromesClnicas

O Sndrome Respiratrio Agudo, tendo como agente o Vrus do Sndrome RespiratrioAgudoumaformadepneumoniaatpicacaracterizadaporfebreelevada, arrepios,cefaleias,tonturas,malcia,mialgia,tosseoudificuladaderespiratria,euma histriadeexposioapessoaoulocalassociadoaSARSnosltimos10dias. Maisde
20%dosdoentesdesenvolvemtambmdiarreia. AmortalidadeentreindivduoscomindicaodeinfecoporSARSdepelomenos 10%. Embora o SARSCoV seja preferencialmente transmitido atravs das gotculas respiratrias,eleestsempretambmpresentenosuor,naurinaenasfezes. Ohospedeironaturaldestevrusummorcego.Aparentementeeleultrpassouparao HomemapartirdeanimaisquesogeralmenteutilizadosparaconsumohumanonaChina.

Diagnstico No so realizados de forma rotineira testes laboratoriais para diagnosticar infeces por coronavrus, a no ser para o SARS. O mtodo de escolha para diagnosticarestesvrus,incluindooSARSCoV,adetecodeRNAgenmicoviralem amostras respiratrias e fecais, por RTPCR. O microscpio electrnico tem sido tambmusadoparadetectarpartculascoronavruslikeemamostrasfecais.

Teraputica,PrevenoeControl Noexistevacinanemqualquerterapiaantiviraldisponveis. Ocontrolodatransmissorespiratriadaconstipaocomumporcoronavrus seria muito difcil e provavelmente desnecessria, devido pouca gravidade da infeco. No entanto, necessria uma quarentena rigorosa dos indivduos infectados comoSARSCoVeumcontrolodosviajantescomsintomasfebrisprovenientesdeuma regioondetenhaaparecidoSARS,paralimitarapropagaodovrus.

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Paramixovrus
OsParamyxoviridaeincluemosseguintesvrusassociadosadoenahumana: VrusdoSarampo; VrusdaParainfluenza; VrusdaPapeira; VrusSincicialRespiratrio. Estes diversos vrus apresentam morfologias e componentes proteicos idnticos, e ainda a capacidade de induzir a fuso intercelular. Recentemente foram descobertos dois novosvruscausadoresdezoonoses,ovrusNipaheovrusHendra. Os vrus do Sarampo e da Papeira apresentam apenas um sorotipo, e a proteco fornecidaporumavacinavivaeficaz.

EstruturaeReplicao
Os paramixovrus apresentam um RNA de cadeia simples e sentido negativo numa nucleocapsdiohelicoidal,circundado por um invlucro pleomrfico. So idnticos aos ortomixovrus, no entanto so maiores e no possuem um genoma segmentado caractersticodovrusinfluenza. O nucleocapsdio constitudo por um RNA de cadeia simplesesentidonegativoassociado nucleoprotena (NP), fosfoprotena polimerase (P) e protena grande (L).AprotenaLaRNApolimerase, aprotenaPfacilitaasntesedoRNA e a protena NP ajuda a manter a Fig.75EstruturadosParamixovrus estruturagenmica.Onucleocapsdioassociaseprotenadamatriz(M)nabasedoinvlucro lipdico. O invlucro do virio contm duas glicoprotenas, uma protena de fuso (F), que promoveafusodovruscomasmembranascelulares,eumaprotenadefixaoviral,esta ultimapodeserhemaglutininaneuramidase(HN),hemaglutinina(H)ouprotenaG.Aprotena Fpodeseractivadaporclivagemproteoltica,originandoosglicopptidosF1eF2. A replicao dos paramixovrus iniciada pela ligao das protenas HN, H ou G ao cidosilicodosglicopptidosdasuperfciecelular.Osparamixovrustambmsocapazesde induzirafusointercelular,originandoclulasgigantesmultinucleadas,denominadassinccios. A RNA polimerase transportada para a clula como parte do nucleocapsdio, ocorrendoatranscrio,traduoereplicaodogenomanocitoplasmadaclula.Ogenoma transcritonummRNAenummoldedeRNAdesentidopositivo.Novosgenomasassociamse sprotenasL,NeNPparaformarnucleocapsdios,estesporsuavezassociamsesprotenas M nas membranas plasmticas modificadas pelas glicoprotenas virais. Os viries maduros atravsdoprocessodegemulaoabandonamaclula.

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VrusdoSarampo
O Sarampo constitui um dos cinco exantemas infantis clssicos juntamente com a rubola, a rosola, a quinta doena e a varicela. Em 1993 iniciouse a vacinao com uma vacinavivaedesdeentomenosde1000casosforamidentificadosnosEUA.

PatogeniaeImunidade
O sarampo conhecido pela sua propensoemcausarfusocelular,oque origina clulas gigantes, e que de certa forma permite uma fuga imunidade humoral, permitindo a disseminao clulaaclula.Namaiorpartedoscasos a infeco leva lise celular, mas em infeces persistentes de clulas do crebrohumanopodenoocorrerlise. O sarampo altamente contagioso e transmitido pessoa a pessoa por aerossis respiratrios. Inicialmenteovrusreplicasenolocalda infeco e depois disseminase para o sistema linftico originando virmia. Durante o perodo de incubao possvel verificarse uma reduo no nmero de eosinfilos e linfcitos, e aindaumareduonasuacapacidadede activao.Oexantemaqueconstituiuma das principais manifestaes desta infeco derivado da activao de clulasTedaconsequentedestruiode clulas endoteliais infectadas dos pequenos vasos. Nos doentes aps o exantema surge uma fase de recuperao, esta infeco produz uma imunidadedelongadurao. Fig.76MecanismosdaInfecopeloVrusdoSarampo Osarampopodecausarencefalite detrsformas: InfecodirectadosNeurnios; EncefalitePsInfecciosa; PanEncefaliteEsclerosanteSubaguda(SSPE). A imunidade mediada por clulas responsvel pela maior parte dos sintomas e essencial para o controlo da infeco. No caso de crianas com deficincias nas clulas T o sarampomanifestaseporumapneumoniadeclulagigantesemexantema.

Epidemiologia
Os planos de vacinao desenvolvidos de forma eficaz fizeram com que a doena actualmentesejarara,masatingeumaincidnciamximanoInvernoePrimavera. Pgina230de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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OSarampopodeserdisseminadopelassecreesrespiratriasantesedepoisdoincio dos sintomas, sendo uma das infeces conhecidas mais contagiosas. O vrus do Sarampo apresenta um nico sorotipo e infecta apenas o ser humano, sendo raras as infeces assintomticas. Estas caractersticas fazem com que o programa de vacinao tenha uma elevadaeficcia.

SndromesClnicas
OSarampoumadoenafebrilgrave,tendoumperododeincubaode7a13dias, einiciasecomfebrealta,tosse,coriza48econjuntivite,eaindafotofobia. Aps2diasde doenasurgemaslesestpicasdasmucosas,denominadasmanchas deKoplik,aps12a24horasdestamanifestaoapareceoexantemadosarampoporbaixo das orelhas, disseminandose depois para todo o corpo. O exantema maculopapular e geralmentemuitoextenso. APneumoniapodeserumacomplicaogravedosarampoeresponsvelporcerca de60%dasmortescausadaspelosarampo.Nestescasoscomumasuperinfecobacteriana. Umadascomplicaesmaispreocupantesdosarampo a Encefalite que raramente surgenafaseagudadadoena,massurgeaps7a10diasdoinciodadoenaemanifestase como Encefalite PsInfecciosa, tendo como origem as reaces imunopatolgicas, como exemploadesmielinizaodosneurnios,sendomaiscomumemadultosecrianasdeidade avanada.

DiagnsticoLaboratorial
Asmanifestaesclnicasdosaramposonamaiorpartedoscasostocaractersticas que raramente se torna necessria a realizao de testes laboratoriais para odiagnstico. O isolamentoecrescimentodovrusdosarampodifcil,maspossvelderealizaremclulas primrias humanas e de macaco. As amostras recomendadas so as secrees do tracto respiratrio,urina,sangueetecidocerebral. Osefeitoscitopticoscaractersticossoclulasgigantesmultinucleadasapresentando corpsculos de incluso citoplasmticos e nucleares, podem ser observados em clulas do tractorespiratriosuperioredosedimentourinriocoradaspelomtododeGiemsa. Os anticorpos,especialmenteaIgM,podemserdetectadosquandooexantemaest presente. O sarampo pode ser confirmado pelas evidncias de soroconverso, ou seja, um aumentodepelomenosquatrovezesnosttulosdeanticorpossarampoespecficos.

Teraputica,PrevenoeControlo
Avacinavivaatenuadausadadesde1963efoiresponsvelporumareduomuito significativadosarampo. Os hospitais em zonas de sarampo endmico podem vacinar ou verificar o estado imunolgicodosseusfuncionriosparadiminuiroriscodetransmissohospitalar. Os indivduos susceptveis expostos que esto imunossuprimidos devem receber imunoglobulina para diminuir o risco e a gravidade da doena clnica, este procedimento mais eficaz de for aplicado dentro de 6 dias a exposio. Actualmente no existe nenhum tratamentoantiviralespecficoparaosarampo.
Corizaainflamaodamucosanasal,acompanhadaeventualmentedeespirros,secreo eobstruonasal.Nopopularoucoloquialpodeseusar"narizescorrendo"ou"narizentupido".
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VrusdaParainfluenza
Os Vrus da Parainfluenza so vrus respiratrios, que geralmente causam sintomas ligeiros semelhantes aos da constipao, mas que podemoriginardoenagravedotractorespiratrio. Nestegneroexistemquatrosertiposassociadosa doenahumana,sendoqueostipos1,2e3ocupam o segundo lugar como importantes agentes de infeces graves das vias areas inferiores em lactentes e crianas de pouca idade, estando associados a laringotraqueobronquite. No caso do tipo 4 est associado a doena ligeira das vias areassuperioresemcrianaseadultos.

PatogeniaeImunidade
Fig.77VrusdaParainfluenza OVrusParainfluenzainfectaasclulasepiteliaisdotractorespiratriosuperior,este replicasemaisrapidamentedoqueovrusdosarampoe dapapeira,e podede igualmodo originarsinccioscelulareseprovocalisecelular.Namaiorpartedoscasosovruspermanece nasviasareassuperioresecausasintomasidnticosaosdeumaconstipao. Aimunidadecelularresponsvelpelaslesescelularesobservadas,bemcomopela proteco conferida. Tambm a imunidade humoral, especificamente a IgA, confere proteco,masdecurtadurao.

Epidemiologia
OsVrusParainfluenzasoubquoseainfecofrequente,atransmissofeitapor contactodirecta e poraerossisrespiratrios.Asinfeces primriassurgememlactentes e crianascomidadeinferiora5anos. AsinfecesdaParainfluenza1e2soresponsveisporcrupe49etendemaocorrer noOutono,nocasodaParainfluenza3ocorredurantetodooano.

SndromesClnicas
Os Vrus Parainfluenza 1, 2 e 3 podem causar sndromes respiratrias que variam desde uma infeco branda das vias areas superiores at bronquiolite e pneumonia. As crianas de mais idade e adultos apresentam sintomas mais ligeiros do que em crianas de poucaidade,noentantoverificaseumaelevadaincidnciasdepneumoniasemidosos. Em lactentes a infeco pode ser mais grave, causando bronquiolite, pneumonia e, maisfrequentemente,crupe,podendoresultarnumedemasubglticoedessemodoestreitar asviasareas.

DiagnsticoLaboratorial
Ovrusparainfluenzaisoladoapartirdelavadosnasaisedesecreesrespiratrias facilmentecultivadoemclulasprimriasderimdemacaco.Talcomoacontececomosoutros
Crupe uma doena infectocontagiosa causada pela toxina do bacilo Corynebacterium diphteriae, que provoca inflamao da mucosa da garganta, do nariz e, s vezes, da traqueia e dos brnquios.Podetambmestarassociadaaovrusparainfluenza.
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paramixovrus, estes so lbeis a quando do transporte para o laboratrio. A presena de clulas infectadas constatada pela observao de sinccios e o vrus identificado por imunofluorescncia.

Teraputica,PrevenoeControlo
Otratamentodocrupeconsistenaadministraodevaporfrioouquentenebulizadoe namonitorizaocuidadosadasviasareassuperiores,podendosernecessriaaentubao. Noseencontramdisponveisagentesantiviraisespecficos.Avacinaocomvacinas mortasineficaz,oquemuitoprovavelmentesedeveaofactodenoserinduzidaaformao de anticorpos secretores locais e no se desenvolver a imunidade celular adequada. Actualmenteaindanoseencontramdisponveisvacinasvivasatenuadas.

VrusdaPapeira
O Vrus da Papeira constitui a causa da Parotidite Viral Aguda Benigna, que caracterizada por um edema doloroso das glndulas salivares. A Papeira raramente observadaempasesqueutilizamvacinascomovrusvivo,aqualadministradajuntamente comavacinadevrusvivoscontraosarampoearubola.

PatogeniaeImunidade
O Vrus da Papeira, do qual apenas se conhece um sorotipo, responsvel por uma infecolticadasclulas.Ovrusiniciaainfeconasclulasepiteliaisdotractorespiratrio superioreinfectaaglndulapartidaatravsdoductodeStensenouporvirmia. As respostas inflamatrias so principalmente responsveis pelos sintomas, e a imunidadeparatodaavida.

Epidemiologia
De forma semelhante ao que acontece com o sarampo, a Papeira uma doena altamentecontagiosacomapenasumsorotipocapazdeinfectaroserhumano.Naausncia de programasdevacinao,ainfecoocorre em90% daspessoasporvoltados15anos.A transmissodovrusfeitaporcontactodirectopessoapessoaouporaerossisrespiratrios. Avidaoutrabalhoemambientesfechadospromovematransmissodovrus,eaincidnciada infecomaiornoInvernoenaPrimavera.

SndromesClnicas
As infeces pelo Vrus da Papeira so em muitos casos assintomticos. A doena clnicamanifestase comoparotidite que quase semprebilaterale acompanhadade febre, tendoossintomasuminciosbito.Oexameoralrevelaeritemaeedemadoorifciodocanal deStensen,podendoocorreredemadasoutrasglndulasemeingoencefalitepoucosdiasaps oinciodainfecoviral.Nocasodaorquite,oedemapodelevaraumasituaoextremade esterilidade.

DiagnsticoLaboratorial
O vrus pode ser isolado na saliva, urina, faringe, secrees do ducto de Stensen e lquido cefalorraquidiano. O vrus da papeira cresce bem em clulas do rim de macaco, Pgina233de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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causando a formao de clulas gigantes multinucleadas. A hemadsoro de eritrcitos de cobaiatambmocorrenasclulasinfectadas,devidohemaglutininaviral. Odiagnsticoclnicopodeserconfirmadoportestesserolgicos,quesosignificativos a quando de um aumento em pelo menos quatro vezes do anticorpo vrusespecfico ou a detecodeanticorposIgMespecficos.

Teraputica,PrevenoeControlo
As vacinas constituem o nico meio eficaz de impedir a transmisso pelo Vrus da Papeira,desdeasuaintroduoonmerodecasosreduziudrasticamente.Nodispomosde agentesantiviraisactualmente.

VrusSincicialRespiratrio
Constitui a causa mais comum de infeco aguda e fatal do tracto respiratrio em lactentesecrianasdepoucaidade. A principal diferena estrutural entre o RSV e os outros paramixovrus que o RSV apresente um pequeno nucleocapsdio, podendo no apresentar hemaglutinina e de actividadesdeneuramidase.

Epidemiologia
O RSV muito prevalente em crianas de pouca idade, ocorrendo quase sempre no Inverno.Contrariamenteaoqueacontececomainfluenza,cujasepidemiaspodemdeixarde ocorrernumdeterminadoano,asepidemiasporRSVocorremtodososanos. O vrus muito contagioso, apresentando um perodo de incubao de 4 a 5 dias, sendotransmitidopelasmos,porfomitese,emcertograu,porviasrespiratrias. Podemocorrersurtosentreosidososecrianas,ocorrendoaeliminaodovrusnas secreesrespiratriasdurantemuitosdias,especialmentenoslactentes.

SndromesClnicas
ORSVpodecausarqualquerdoenadasviasareas,desdeumaconstipaocomum at pneumonia. A infeco das vias areas superiores com rinorreia proeminente mais comumemcrianasmaioreseadultos.Noslactentespodeocorrerumadoenamaisgravedas viasareasinferiores,abronquiolite.Osdoentesemgeralapresentamfebrebaixa,taquipneia, taquicardiaesibilosexpiratriosnospulmes.

DiagnsticoLaboratorial
O RSV difcil de ser isolado em cultura celular, estando j disponveis testes de imunoensaio enzimtico e de imunofluorescncia para a deteco de antignios virais em clulasinfectadaseemlavadosnasais.

Teraputica,PrevenoeControlo
Emlactentessaudveissobosdemaisaspectos,otratamentodesuporte,baseando se naadministraode oxignio,lquidosendovenososevaporfrionebulizado.ARibavirina, um anlogo da guanosina, est aprovada parao tratamento de doentes predispostos a uma evoluomaisgrave. Pgina234de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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A imunizao passiva com imunoglobulina antiRSV est disponvel para lactentes prematuros.Ascrianasinfectadasdevemserisoladas,sendonecessrioocontrolodaequipa que contacta com a criana para evitar a disseminao a outros doentes. Algumas dessas medidasincluemalavagemdasmoseousodeaventais,culosdeprotecoemscaras.

VrusNipaheHendra
A quando do surto de encefalite grave na Malsia e Cingapura, em 1998, foi identificado um novo paramixovrus, o vrus Nipah. O vrus Nipah mais estreitamente relacionadoaovrusHendra,descobertoem1994naAustrlia,doque aosparamixovrus.O dois vrus apresentam ampla gama de hospedeiros, incluindo porcos, homem, ces, cavalos, gatoseoutrosmamferos.ParaovrusNipahoreservatrioomorcegodasfrutas,ovrus amplificadonosporcosetransmitidoaohomem.Esteltimoumhospedeiroacidentaldeste vrus,masoprognsticodainfecohumana grave, dos269casosqueocorramem1999, 108foramfatais.

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Ortomixovrus
OsVrusdaInfluenzaA,BeCsoosnicosmembrosdafamliaOrthomyxoviridae,e destes apenas o A e B causam doena significativa no ser humano. Estes vrus possuem invlucroepossuemumgenomadeRNAsegmentadodesentidonegativo.Ascaractersticas do seu genoma, nomeadamente ser fragmentado, facilita o desenvolver de novas estirpes atravsdamutaoedorearranjodossegmentosgnicosentrediferentesestirpeshumanase animais. Esta instabilidade gentica responsvel por epidemias anuais, o que se deve a mutaes ou desvios, e a pandemias peridicas como consequncia de redistribuio ou variao. Os vrus da influenza so vrus respiratrios que causam sintomas respiratrios e sintomasclssicosdotipogripal,comofebre,malestar,cefaleiasemialgias. EstruturaeReplicao Os viries da influenza so pleomrficos, de aspecto esfrico ou tubular. O seu invlucro constitudo por duas glicoprotenas, hemaglutinina (HA) e neuraminidase (NA), e nasuafaceinteriorrevestidopelasprotenasdamatriz(M1)edamembrana(M2).Ogenoma dosVrusdaInfluenzaAe B constitudoporoitosegmentosdiferentesde nucleocapsdios helicoidais, sendo que cada um deles contem uma molcula de RNA de sentido negativo associado nucleoprotena (NP) e transcriptase, estes ltimos so componentes da RNA polimerase(PB1,PB2ePA).NocasodoVrusdaInfluenzatipoCagrandediferenaconsiste no nmero de fragmento presente no genoma, este apenas possui sete em vez dos oito presentesnotipoAeB. Todasasprotenassocodificadasemsegmentosseparados,istoapenasnoseaplica sprotenasnoestruturais(NS1eNS2)edasprotenasM1eM2,quesotranscritas,cadauma, apartirdeumsegmento. AHAformaumtrmeroemformadeespcula,paraseractivadacadaunidadeclivada por uma protease em duas subunidades unidas por uma ligao dissulfeto. Esta protena possuidiversasfunes,taiscomo: Fixao Viral, ao ligarse ao cido silico em receptores superficiais das clulas epiteliais; FusodoInvlucrocomaMembranaCelular; Hemaglutinina, promovendo a agregao de eritrcitos humanos, de galinha e cobaia; InduzaformaodeAnticorposNeutralizantesProtectores. Alteraes nesta protena so responsveis por mudanas menores, denominadas desvios,eoutrasmaiores,designandosevariao,naantigenicidadeviral.Asvariaesapenas ocorremcomvrusdainfluenzaA,easdiferentesHAsodesignadasporH1,H2,etc. ANAformaumtetrmeroquepossuiactividadeenzimtica.Asuafunoconsisteem clivar o cido silico em protenas do virio, dessa forma evitar a agregao e facilitar a libertaodovrusdasclulasinfectadas,evitandoqueovrussevoltealigaraumaclulaj infectada.Aimportnciadestaprotenafazcomquesejaalvodefrmacosantivirais,como o caso do Zanamivir (Relenza) e Oseltamivir (Tamiflu). Tal como acontecia com a HA, a NA tambm sofre mudanas antignicas, e mais uma vez as principais diferenas adquirem as designaesdeN1,N2,etc. Pgina236de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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AsprotenasM1,M2,eNPsotipoespecficaseporissosoutilizadasparadistinguir osvrusdainfluenzaA,BeC.AsprotenasM1revestemafaceinternadovirioepromovema sua organizao. A protena M2 forma um canal de protes nas membranas e promove o desnudamento e a libertao viral. No caso do vrus da influenza A existem frmacos que actuamsobreaprotenaM2,sendoelesaAmantadinaeRimantadina. AreplicaoviraliniciasecomaligaodaHAaocidosilico nasglicoprotenasda superfcie celular, seguindose a internalizao do vrus numa vescula e sendo depois transferidoparaumendossoma.AacidificaodoendossomalevaaumencurvamentodaHA queexpeassuasregieshidrofbicasquepromovemafusodaprotena,oqueirconduzir fuso da membrana do endossoma com o invlucro viral. A protena M2 promove a acidificaodoscontedosdoinvlucro,quebrandoainteracoentreaprotenaM1eaNP, permitindo o desnudamento e a libertao do nucleocapsdio no citoplasma. Por ltimo o nucleocapsdiodirigeseparaoncleoondetranscritoemmRNA,sendoumacaracterstica nicaentreosvrusdeRNA. Atranscriptasedainfluenza(PA,PB1ePB2)utilizaomRNAdaclulacomoiniciadorda sntesedomRNAviral.Comestemecanismopossvelintroduziraregioterminalmetilada no RNA viral e dessa forma aumentar em muito a afinidade com que este se vai ligar ao ribossoma. Todos os segmentos genmicos so transcritos emmRNA para protenas individuais, com excepo das protenas M e NS, estes so clivados e religados para produzirem dois diferentesmRNA.AsglicoprotenasHAeNAsoprocessadaspeloreticuloendoplasmticoe pelocomplexodeGolgi,oqueevitaodobramentoinduzidoporcidoeinactivaodaHAno interiordaclula.Nofinaldoprocessodematurao,tantaHAcomoNA,sotransportadas paraasuperfciecelular. SoproduzidosmodelosdeRNAdesentidopositivoparacadasegmento,eogenoma deRNAdesentidonegativoreplicadononcleo.Apsareplicaoossegmentosgenmicos sotransportadosparaocitoplasmaeassociamsepolimeraseesprotenasNPparaformar nucleocapsdios. Estes interagem com a protena M1 revestindo as partes da membrana plasmticaquecontmM2,HAeNA. Todoesteprocessoapesardemuitocomplexorelativamenterpido,alibertaodo vrusacontececercade8horasapsainfeco.

PatogeniaeImunidade
Os Vrus da Influenza estabelecem inicialmente uma infeco das vias areas superiores,sendooseuprimeiroalvoasclulasprodutorasdemuco,clulasciliadaseoutras clulasepiteliais,oqueaodestruilas,permiteumamelhorinvasodoorganismo.ANAfacilita o desenvolver da infeco ao clivar os resduos de cido silico, o que permite um melhor acessoaotecidoeemmaiorprofundidade. Ao quebrar as defesas naturais das vias areas respiratrias, a infeco pelo vrus facilitaaadesobacterianasclulasepiteliais.Ainfluenzapodeoriginarvirmiatransitria, masraramenteafectaoutrostecidosquenoopulmonar. Arecuperaoconseguidapelaproduodeinterferoepelarespostadaimunidade celular. A aco das clulas T tanto desempenha um papel importante na resoluo da infeco, ainda um dos agentes responsveis pela imunopatogenia. Para combater esta resoluodainfecoovrusdainfluenzadeprimeaacodosmacrfagoseclulasT. Pgina237de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Aprotecocontrareinfecoconseguidainicialmentepelaproduodeanticorpos antiHA,massabesequeosanticorposantiNAtambmdesempenhamessemesmopapel.Os alvos antignicos das clulas T incluem o pptido de HA, mas tambm as protenas do nucleocapsdio e a protena M1, estas ultimas por no serem to variveis permitem uma respostamaisalargadadasclulasT. Os sintomas e o desenvolvimento da doena so determinados pelas respostas do interfero e das clulas T, e ainda pela extenso da perda de tecido epitelial. A Influenza caracterizaseporserautolimitadaeraramenteafectaroutrosrgosalmdospulmes.

Epidemiologia
AsestirpesdoVrusdaInfluenzaAsoclassificadasatravsdasquatrocaractersticas: Tipo(A,BouC); LocaldoIsolamentoInicial; DatadoIsolamentoOriginal; Antignio(HAeNA). No que toca s estirpes da Influenza B so denominadas pelo tipo, distribuio geogrficaedatadoisolamento,massemumarefernciaespecficadosantigniosHAouNA. EstasdiferenasbaseiamsenofactodoVrusdaInfluenzaBnosofrervariaoantignicae pandmica. AsnovasestirpesdeVrusdaInfluenzaAsogeradaspormutaoereagrupamento,o quefavorecidopeloseugenomasegmentadoecapacidadedeinfectarhumanoseanimais, comoaveseporcos.AalteraodasglicoprotenasHApodeoriginarumnovovrusquepode infectarumapopulaohumanaimunologicamentedesprotegida. Alteraes antignicas menores com origem numa mutao dos genes HA e NA resultamnumdesvioantignico,oqueocorreacada2a3anos,causandosurtoslocais.Por outroladopodemsurgirgrandesalteraes,denominadasvariaoantignica,oqueresulta do reagrupamento dos genomas entre diferentes estirpes, incluindo as animais. Este ltimo processoencontraseassociadoapandemias. As variaes antignicas surgem com pouco frequncia, numa mdia de 10 anos. Iremos apresentar de seguida os registos dos ltimos anos quanto aos vrus selvagens existentesnapopulao: 1947H1N1; 1957H2N2(VariaodeAmbososAntignios); 1968H3N2(VariaodeApenasUmdosAntignios); 1997 H1N1 (Esta estirpe Reapareceu, o que se deve a um acidente num laboratrio, o que originou a disseminao do vrus. Este vrus acabou por infectar os indivduoscommenosde30anos,esteeramsoronegativosparaestaestirpe); ContrariamenteaoqueacontececomoVrusdaInfluenzaA,oVrusdaInfluenzaB predominantementehumanoenosofrevariaoantignica. A infeco pelo Vrus da Influenza disseminase rapidamente atravs de aerossis, o quefrequenteaquandodafala,respiraoetosse.Ovruspodeaindasobreviveratumdia sobreasuperfciedebalces. AvigilnciapersistentedossurtosdeInfluenzaAeBrealizadaparaidentificarnovas estirpesquedevemserincorporadasemnovasvacinas. Pgina238de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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SndromesClnicas
A infeco pode variar de assintomtica a grave consoante o grau de imunidade estirpedovruseoutrosfactores,comoaidadedoindivduo. Aps cerca de 1 a 4 dias de incubao, a sndrome gripal iniciase com um breve prdromodemalestarecefaleias.Segueseoincioabruptodefebre,mialgiasintensasena maiorpartedoscasostossenoprodutiva.AscomplicaesdaInfluenzaincluempneumonia bacteriana,mioseeSndromedeReye.NocasodainfluenzaB,estaassemelhasecausada pelovrusdainfluenzaA. Apesardeovruspodercausarporeleprpriopneumonia,maiscomumabriruma porta para uma superinfeco bacteriana e consequente bronquite ou pneumonia. Quando istoaconteceaexpectoraotornaseprodutivaepurulenta. Emborasejararo,epossvelqueovrussedisseminealmdospulmesepossacausar encefalopatianoscasosdeinfluenzaaguda,estasituaopodeserfatal. A sndrome de Reye consiste em encefalite aguda que afecta crianas e ocorre aps uma variedade de infeces virais febris agudas, incluindo varicela e Influenza A e B. As crianasquetomamaspirinaapresentamriscoaumentadodedesenvolverestasndrome.

DiagnsticoLaboratorial
AocorrnciadesintomascaractersticosdeInfluenzanumindivduoduranteumsurto deinfeconacomunidadefrequentementesuficienteparaestabelecerodiagnstico. Ovrusdainfluenzapodeserobtidodesecreesrespiratrias,asuaculturarevelaao fim de 2 dias efeitos citopticos inespecficos, mas mesmo antes destas manifestaes possvelatravsdaadiodeeritrcitosdecobaiaverificarseahemadsorodosmesmos. A identificao especfica do vrus da influenza requer testes imunolgicos, como a imunofluorescncia, a inibio da hemadsoro ou a hemaglutinao com anticorpos especficos.

Teraputica,PrevenoeControlo
O frmaco antiviral Amantadina e o seu anlogo Rimantadina inibem a fase de desnudamentodovrusdaInfluenzaA,masnoafectamosvrusdainfluenzaBeC.Poroutro ladooZanamavireOseltamivirinibemtantoovrusdainfluenzaAcomodaB,agindocomo inibidoresdaneuraminidase. Adisseminaodainfluenzapeloarpraticamenteimpossveldesercontrolada,epor issoamelhorformadecontroloaimunizaodapopulao. A vacina com o Vrus da Influenza morto est disponvel a cada ano, contendo vrus inteiros obtidos de cultura e inactivados quimicamente. A vacina para ser eficaz deve incorporar antignios das estirpes dos vrus da Influenza A e B que sero prevalentes na comunidadeduranteoinvernoseguinte.

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Reovrus
AfamliaReoviridaeconstitudaporortorreovrus,rotavrus,orbivrusecoltivrus.Os Reoviridae sovrussem invlucro,comumacpsulaconstitudaporumaduplacamadade protenas,estacontm10a12segmentosgenmicosdeRNAdecadeiadupla. Estes vrus so estveis numa ampla gama de pH e temperatura, bem como em aerossis transportados no ar. No caso dos orbivrus e coltivrus so transmitidos por artrpodesesoarbovrus. Os ortorreovrus, tambm denominados reovrus de mamferos ou simplesmente reovrus,sofacilmenteisoladosemfezeseregrageralcausaminfecesassintomticas. Os rotavruscausamgastroenteritehumanainfantil,estadoena bastante comum. Estudosindicamqueosrotavrussoresponsveispor50%doscasosdecrianasinternadas comdiarreiapordesidratao.

Estrutura
Osrotavrusereovruscompartilhammuitascaractersticasestruturais,dereplicaoe patogenicidade. Ambos apresentam uma morfologia icosadrica com uma cpsula de dupla camadaeumgenomasegmentadodeduplacadeia. Aclivagemproteolticadacpsulaexternaactivaovrusparaainfecoeproduzuma partculasubviralinfecciosa/intermediria(ISVP). Acpsulaexternaconstitudaporprotenasestruturais,estasenvolvemumcernede nucleocapsdio que inclui enzimas para a sntese de RNA e 10 ou 11 segmentos genmicos, pertencentes ao reovrus e rotavrus, respectivamente. Tal como acontecia com o vrus da influenza o nucleocapsdios so preenchidos com mais segmentos do que os necessrios, e destaformagarantidoqueossegmentosnecessriosestorealmentepresentes.Talcomo seriadeesperarnestecaso,pode ocorrerredistribuiodossegmentosgnicos,oque pode originarvrushbridos. interessanterepararcomoosrotavrussoidnticosaosvruscominvlucro,oque secomprovaporpossurem: GlicoprotenasqueactuamcomoProtenasdeFixao; Adquirem,masperdememseguida,uminvlucroduranteaorganizao; ParecempossuiractividadedaProtenadeFusoquepromoveapenetraodirecta naMembranadaClulaAlvo. Asprotenasqueexistemnocerneincluemactividadesenzimticasnecessriasparaa transcrio do mRNA. A protena 1 do reovrus e a VP4 do rotavrus esto localizadas nos vrticesdacpsulaeapresentamdiversasfunes: Hemaglutinao; FixaodoVrus; InduzFormaodeAnticorposNeutralizantes; ActivadaporClivagemdeumProtease. Existemaindaasprotenasdefixaoviral,3doreovruseVP7dosrotavrus,estas induzemdeigualmodoaformaodeanticorposneutralizantes. Sabese que para haja penetrao do vrus nas clulas necessrio que a VP4 seja activada,ecomotalnecessriaasuaclivagem.

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Ossegmentosgenmicosdosrotavrusedosreovruscodificamprotenasestruturaise no estruturais, o mesmo se verifica nos reovrus. Estas protenas e as respectivas funes estoresumidasembaixo:

FunesdosProdutosGnicosdosRotavrus
Segmento Gnico 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 ProtenaeLocalizao VP1CpsulaInterna VP2CpsulaInterna VP3CpsulaInterna VP4 VrticesCpsula Externa NSP1 VP6CpsulaInterna NSP3 NSP2 VP7CpsulaExterna NSP4 NSP5 Funo Polimerase ComponentedaTranscriptase RevestimentodomRNA ActivadapelaproteaseemVP5eVP8emISVP,Hemaglutinina eProtenadeFixaoViral LigaodoRNA PrincipalProtenadaCpsulaInterna LigaoaoRNA LigaoaoRNA Antignio TipoEspecfico, Principal Componente da Cpsula Externa,FacilitaaFixaoeEntradadoVrus Promove Ligao da Cpsula Interna ao RE, Invlucro TransitrioeAdiodaCpsulaExterna LigaoaoRNA

FunesdosProdutosGnicosdosReovrus
Segmentos Genmicos SegmentosGrandes 1 2 3 SegmentosMdios 1 2 Proteina 3CpsulaInterna 2CpsulaInterna 1CpsulaInterna 2CpsulaInterna 1CCpsulaExterna Funo Polimerase EnzimadeRevestimento ComponentedaTranscriptase Cliva 1, forma complexo com 3, Promove a EntradadoVrus PromoveaOrganizaoViral Protena de Fixao Viral, Hemaglutinina, DeterminaTropismoViral FacilitaaSntesedoRNAViral FacilitaaSntesedoRNAViral Principal Componente da Cpsula Externa com 1C

3 NS SegmentosPequenos 1 1CpsulaExterna 2 3 4 2CpsulaInterna NS 3CpsulaExterna

Replicao
A replicao dos reovrus e rotavrus iniciase com a ingesto do vrus, a cpsula externa protege o nucleocapsdio interno e o cerne do meio ambiente, especialmente do ambiente cido do tracto gastrointestinal. O virio completo parcialmente digerido, e provavelmente activado pela clivagem por intermdio das proteases, perdendo as protenas dacpsulaexterna(3/VP7)eclivagemdaprotena1/VP4paraproduziraISPV.

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AISPVdorotavrusparecepenetrardirectamenteatravsdamembranadaclulaalvo, mas alguns viries mais complexos dos reovrus ou dos rotavrus podem ser captados por endocitosemediadaporreceptores. A ISVP liberta o cerne no citoplasma e as enzimas do cerne iniciam a produo de mRNA.ORNAdecadeiaduplapermanecesemprenocerne,asuatranscrioocorreemduas fases,umaprecoceeoutratardia,ambasantesdareplicaodogenoma.AcadeiadeRNAde sentidonegativoutilizadacomomoldepelasenzimasdocernedovirio,sintetizandomRNA individuaiscomrevestimento5metilgaunosinaeumacauda3poliadenilato.EstemRNA deixa o cerne e traduzido. Mais tarde as protenas do virio e os segmentos de RNA de sentidopositivoassociamseemestruturassemelhantesacernes,esteporsuavezagregamse emgrandeinclusescitoplasmticas.OssegmentosdeRNAdesentidopositivosocopiados para produzir RNA de sentido negativo nos novos cernes, replicando o genoma de dupla cadeia.EstesnovoscernesougerammaisRNAdesentidopositivoouseorganizamemviries. Naorganizaodosreovrus,asprotenasdacpsulaexternaassociamsecomocerne eoviriodeixaaclulaporlise.Nocasodosrotavrusaorganizaoidnticadosvruscom invlucro,naqualoscernesseassociamcomaprotenaviralNS28,presentenaparteexterior do retculo endoplasmtico, e adquirem a sua protena da cpsula externa VP7 e uma membrana, durante a gemulao do retculo endoplasmtico. Esta membrana perdese e o vrusabandonaaclulaatravsdalisecelular. Uma das particularidades do reovrus inibirem a sntese de macromolculas das clulasaps8horasdeinfeco.

Ortorreovrus(ReovrusdeMamferos)
Os ortorreovrus so ubquos, so muito estveis e foram detectados em guas de esgoto e rios. Nesta classe encontram apenas trs sertipos, e todos compartilham um antigniocomumdefixao.

PatogeniaeImunidade
Osortorreovrusnocausamdoenasignificativanohomem.Oseutropismodepende da estirpe, podendo ser neurotrpico ou viscerotrpico. As funes e as propriedades de virulncia das protenas dos reovrus foram identificadas atravs da comparao com as actividadesdosvrushbridos,osquaisdiferemapenasnumsegmentognico. ApsaingestoeproduoproteolticadaISPV,osortorreovrusligamseclulasM dointestino,transferindodeseguidaovrusparaasclulaslinfidesdasplacasdePeyer.Ao atingirestasclulasovrusreplicaseeoriginaumavirmia.Apesardeserumvruscitolticoin vitro,elenocausamsintomasaparentesantesdecausarvirmiaeatingiroutrolocaldistante. Pensasequenohomemsurjamrespostasimunolgicashumoraisecelularescontraas protenasdacpsulaexterna.Sabeseaindaqueapesardenormalmentecausareminfeces lticas,possvelquecauseminfecespersistentes.

Epidemiologia
Osortorreovruspossuemumadistribuiomundial,estudosugeremquegrandeparte dapopulaosejainfectadaduranteasuainfncia,oquesecomprovapelofactode75%dos adultosapresentaremanticorpos. Actualmente ainda no se sabe se os animais constituem, ou no, um reservatrio paraasinfeceshumanas. Pgina242de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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SndromesClnicas
Osortorreovrusinfectampessoasdetodasasidades,mastemsidodifcilassocialosa doenas especficas destes agentes. Pensase que a maior parte das infeces seja assintomtica ou ligeira o suficiente para no ser detectada. Actualmente estes vrus so associadosadoenasligeirasdotractorespiratriosuperior,semelhanteaumaconstipao, doenadotractogastrointestinaleatresiabiliar50.

DiagnsticoLaboratorial
A infeco humana por ortorreovrus pode ser detectada atravs da pesquisa do antignio ou RNA viral em material clnico, isolamento do vrus ou testes serolgicos para anticorposvrusespecficos.Asamostrassogeralmenterecolhidasnagarganta,nasofaringee fezesdedoentescomsuspeitadedoenadotractorespiratriosuperioroudoenadiarreica.

Teraputica,PrevenoeControlo
A doena causada pelos ortorreovrus ligeira e autolimitada, e deste modo no necessitadetratamento,asmedidasdecontroloeprevenonoforaminvestigadas.

Rotavrus
Os rotavrus so agentes que frequentemente causam diarreiainfantilepossuemumadistribuiomundial. Os viries dos rotavrus so relativamente estveis temperaturaambienteeaotratamentocomdetergentes,extremos de pH de 3,5 a 10 e at mesmo ao congelamento e descongelamento repetidos. A infectividade aumentada por enzimasproteolticascomoatripsina. Foramidentificadossetegruposderotavrushumanosede animais,deAaG,combasenaprotenaVP6dacpsulainterna.A doena humana causada pelo grupo A, e ocasionalmente pode estarassociadaaogrupoBeC.

PatogeniaeImunidade

Os rotavrus podem sobreviver ao ambiente cido do estmago tamponado ou no estmago aps uma refeio. A replicao ocorre aps a adsoro s clulas epiteliais colunaresquerevestemasvilosidadesdointestinodelgado.Cercade8horasapsainfeco, j podem ser observadas incluses citoplasmticas contendo protenas e RNA recm sintetizados. Idntico ao que acontece na clera, a infeco por rotavrus impede a absoro de gua, o que leva a uma secreo de gua e perda de ies, resultando em diarreia aquosa. Pensase que a protena NSP4 possa actuar de forma idntica a uma txica, promovendo o influxo de clcio nos entercitos, libertando modeladores neuronais e alterando de forma
AtresiaBiliarumareduodofluxobiliar,querpordiminuiooumesmoporinterrupo, dorecmnascidooudolactente,causadapelaobstruocongnitaoudecausaviraldasviasbiliares extrahepticas.
50

Fig.78Rotavrus(M.E.)

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neuronal a absoro de gua. A perda de lquidos e de electrlitos pode levar a uma desidrataograveemesmomorteemcasosextremos. A imunidade infeco requer a presena de IgA no lmen do intestino, estes anticorpospodemseradquiridosdeformaactivaoupassiva,tendoacapacidadedediminuira gravidadedainfeco,masnoimpedemareinfeco. A doena em crianas e lactentes geralmente sintomtica, mas em adultos no apresentamuitasvezessintomas.

Epidemiologia
Osrotavrussoubquosemtodoomundo,osestudosindicamquecercade95%das crianasinfectadaentreos3eos5anos.Atransmissomaisprovvelporcontactopessoa pessoaporviafecaloral.Aeliminaomximaocorreaps2a5diasdoiniciodadiarreia,mas tambm pode ser assintomtica. O vrus sobrevive em fomites, bem como nas mos, sendo capazderesistirdesidratao. Estesvrusconstituemumadascausasmaiscomunsdediarreiagraveemcrianasde pouca idade em todo o mundo, sendo responsvel por 600.000 mortes anuais em consequnciadadesidratao.

SndromesClnicas
Orotavrusumaimportantecausadegastroenterite,estimandosequeoperodode incubaosejade48horas.Osprincipaissintomassovmitos,diarreia,febreedesidratao. Agastroenteriteporrotavrusumadoenaautolimitada,arecuperaonamaior partedoscasoscompletaenodeixasequelas.

DiagnsticoLaboratorial
Os sintomas assemelhamse aos de outras diarreias virais. A maioria dos doentes apresentagrandequantidadedevrusnasfezes,oquetornaadetecodirectadoantignio viral omtodo de escolha para o diagnstico.O ensaio imunoenzimtico e a aglutinao do ltex constituem os mtodos rpidos, fceis e relativamente baratos para a deteco dos rotavrusnasfezes. Aculturadeclulapararotavrusdifcilenoconfivelparafinsdediagnstico.Os estudos serolgicos so principalmente utilizados para propsitos epidemiolgicos e de pesquisa.

Teraputica,PrevenoeControlo
Noexistetratamentoantiviralespecficoparaainfecoporrotavrus.Amorbilidade e mortalidade associadas a estas infeces so uma consequncia da desidratao e do desequilbrio electroltico.O tratamento de suportetem comoobjectivo repor os lquidos, e dessaformacorrigirovolumesanguneoeodesequilbrioelectrolticoecidobase. Existeminvestigaes paraseremdesenvolvidasvacinascontraorotavrus,paraque dessemodosepossaevitarqueestadoenasejafatalemcrianas,principalmentenospases menosdesenvolvidos. Osrotavrussoadquiridosnumafaseprecocedavida,oquejuntamentecomasua natureza ubqua torna difcil o seu controlo. Perante estas caractersticas, doentes

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hospitalizados com estas infeces devem ser isolados, para que desse modo no exista contgiosdeoutrosindivduos.

ColtivruseOrbivrus
Oscoltivruseosorbivrusinfectamvertebradoseinvertebrados.Oscoltivruscausam a febre da carraa do Colorado e doena humana relacionada. Os orbivrus causam principalmentedoenaemanimais,incluindoadoenadalnguaazuldoscarneiros,adoena equinaafricanaeadoenahemorrgicaepizoticadecervos. AestruturaefisiologiadoscoltivruseorbivrusassemelhasedosReoviridae,comas seguintesexcepes: Acpsulaexternanopossuiestruturacapsomtricabemvisvel,apesardacpsula internasericosadrica; Ovruscausavirmia,infectaprecursoresdoseritrcitosepermanecenoseritrcitos maduros,protegidodarespostaimunolgica; Ociclodevidadosorbivrusincluitantovertebradosquandoinvertebrados. O vrus da febre da carraa do Colorado apresenta 12 segmentos de RNA de cadeia dupla,contrariamenteaosorbivrusqueapenaspossuem10segmentos.

Patogenia
O vrus da febre da carraa do Colorado infecta clulas precursoras eritrides sem danificlas gravemente. O vrus permanece no interior das clulas mesmo depois da sua maturao,oqueoprotegedarespostaimunolgica.Avirmiaresultantepodepersistirpor semanas ou meses, mesmo aps a recuperao sintomtica. Estes dois factores facilitam a transmissodovrusparaovector. Pode ocorrer doena hemorrgica grave como consequncia da infeco das clulas endoteliais vasculares e das clulas musculares lisas vasculares e pericitos, o que ir enfraquecer a estrutura dos capilares. Com este enfraquecimento surge o extravasamento, hemorragia,epotencialmentehipotensoechoque.Casoocorrainfeconeuronalpodelevar ameningiteeencefalite.

Epidemiologia
A febre da carraa do Colorado ocorre no oeste e noroeste dos EUA e no oeste do Canad,ondepodemosencontraroseuvector.Ascarraasadquiremovrusaopicaremum hospedeiro virmico, o que pode envolver muitos mamferos. Sabese que a doena encontrada nos humanosna primavera,vero e Outono,momentos em que o homemmais facilmenteinvadeoshabitatsdacarraa.

SndromesClnicas
OvrusdafebredacarraadoColoradonamaiorpartedoscasoscausaumainfeco subclnicaouligeira.Ossintomasdadoenaagudaassemelhamseaosdodengue.Ocorreum perododeincubaode3a6dias,ainfecosintomticacaracterizadaporuminciosbito de febre, calafrios, cefaleias, fotofobia, mialgias, artralgias e letargia. A leucopenia envolve tantoneutrfilosquantooslinfcitoseconstituiumaimportantecaractersticadadoena.No caso das crianas, estas apresentam doena hemorrgica mais grave. A febre da carraa do Colorado deve ser diferenciada da febre maculosa das Montanhas Rochosas, sendo uma Pgina245de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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causadaporriqutsiase transmitidaporcarraas,caracterizadaporexantema,umavezque estaltimadoenapodenecessitardetratamentoantibitico.

DiagnsticoLaboratorial
O diagnstico da febre da carraa do Colorado pode ser estabelecido pela deteco directa dos antignios virais, pelo isolamento do vrus ou por testes serolgicos. O mtodo melhoremaisrpidoconsistenadetecodoantignioviralnasuperfciedoseritrcitosem esfregaodesangue,utilizandoimunofluorescncia.

Teraputica,PrevenoeControlo
NoexistetratamentoespecficoparaafebredacarraadoColorado.Adoenana grande maioria autolimitada, sendo o tratamento de suporte suficiente. A virmia prolongada, e como tal os pacientes infectados no devem dar sangue, mesmo aps recuperao. Aprevenoconsisteem: Evitarasreasinfestadasporcarraas; Utilizarroupasprotectoras; UtilizarRepelentesdeInsectos; RemoverasCarraasantesqueelaspiquem. Diferentemente do que se passa com as riqutsia, na qual necessrio um longo perodo de contacto para que haja transmisso, no caso dos coltivrus a passagem da saliva paraacorrentesanguneadohospedeiromuitorpida. Uma vacina formolizada contra a febre da carraa do Colorado foi desenvolvida e avaliada, mas devido natureza ligeira da doena, a sua distribuio para a populao em geralnonecessria.

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Rabdovrus
Os membros da famlia Rhabdoviridae incluem uma grande variedade de agentes patognicosdemamferos,peixes,aveseplantas. O vrusdaraivaoagente maissignificativoentreosrabdovrus,e que nopassado, antes da vacina desenvolvida por Pasteur, representava um causa frequente de sintomas caractersticosdahidrofobia,emuitoprovavelmente,amorte.

Fisiologia,EstruturaeReplicao
Os rabdovrus so vrus simples que codificam apenas cinco protenas e aparecem como vrus com invlucro em forma de projctil. A sua superfcie coberta por espculas compostasdeumtrmerodeglicoprotenaG.Aprotenadefixaoviral,aprotenaG,induza formaodeanticorposneutralizantes. No interior do invlucro, o nucleocapsdio helicoidal simetricamente espiralado numaestruturacilndrica,apresentandoumaestruturaestriada.Onucleocapsdiocomposto por uma molcula de RNA de cadeia simples esentido negativo e pela nucleoprotena (N), juntamentecomprotenasgrandes(L)enoestruturais(NS).Aprotenadamatriz(M)localiza se entre o invlucro e o nucleocapsdio. No que toca estrutura, a principal protena a protena N, esta protege o RNA da digesto pela ribonuclease e mantm o RNA numa configuraoemqueatranscriosejapossvel.AjunodasprotenasLeNSformamaRNA polimerase. AprotenaGdovrusligasecluladohospedeiroeinternalizadaporendocitose. Aps este processo, o invlucro fundese com a membrana do endossoma a quando da acidificao da vescula. Com o desnudamento o nucleocapsdio libertado no citoplasma, ondeirdarseareplicao. A RNA polimerase associada ao nucleocapsdio transcreve o RNA genmico viral, dando origem a cinco mRNA virais. Estes cinco mRNA originam cinco protenas virais. O genomaviralserve aindade modeloparaformarumamolculade RNAde sentidopositivo, estaporsuavezirservircomomodeloparaquesegeremcopiasdogenomaviral. AprotenaG sintetizadapelosribossomasligadosmembranae processadospelo complexo de Golgi, e por fim, libertados na superfcie celular em vesculas dotadas de membrana. A protena M ao ser traduzida associase s regies da membrana modificadas pelaprotenaG. Aorganizaodoviriodseemduasfases: OrganizaodoNucleocapsdionoCitoplasma; FormaodoInvlucroeLibertaonaMembranaPlasmticadaClula; O genoma associase protena N, depois s protenas polimerases L e NS, e desta forma originase o nucleocapsdio. Esta estrutura juntase com a protena M na membrana plasmticaeinduzoenrolamentodonucleocapsdionasuaformacondensada.Porfim,ovrus expulsoatravsdamembranaplasmticaelibertadoquandoonucleocapsdioadquireo seuinvlucro.Namaiorpartedosrabdovrusocorrelisecelular,masnocasodovrusdaraiva issonoacontece,oqueresultanumreduzidoefeitocitoptico. Pgina247de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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PatogeniaeImunidade
Ainfecopelaraivaresultanumgrandenmerodecasosdamordidadeumanimal doente, este devido infeco excreta o vrus na saliva e desenvolve um comportamento agressivo. Existem outras formas de transmisso, como o caso da inalao do vrus em aerossis, por meio de tecido transplantado infectado e por inoculao em membranas mucosasintactas. O vruspode infectardirectamente asterminaesnervosaspormeiodasualigao aos receptores nicotnicos de acetilcolina ou receptores gangliosdios dos neurnios ou dos msculosnolocaldainoculao.Ovruspermanecenolocaldainoculaopordiasameses antes de alcanar o sistema nervoso central. O vrus da raiva dirigese por transporte axoplsmico retrgado at aos gnglios da raiz dorsal e medula espinhal. Quando atinge a medula o seu acesso ao crebro facilitado e rpido. Aps ter atingido o SNC disseminase paraoslocaismaisenervados,comoocasodapeledacabeaepescoo,glndulassalivares, retina, crnea, mucosa nasal, medula suprarenal, parnquima renal e clulas acinares pancreticas.AinfecodoSNCresultaemencefaliteedegeneraodosneurnios. Apenas num reduzido nmero de casos a raiva no fatal a partir do momento em que os sintomas se manifestam. A durao do perodo de incubao determinada pela concentraodovrusinoculada,pelaproximidadedoferimentoemrelaoaocrebro,pela gravidadedoferimento,pelaidadedohospedeiroepeloestadoimunolgicodohospedeiro. Aimunidademediadaporclulasdesempenhapoucoounenhumpapelnaproteco contraestainfeco. Os anticorpos podem bloquear a disseminao do vrus para o SNC se forem administrados durante o perodo de incubao. Felizmente o perodo de incubao regra gerallongoosuficienteparapermitiraproduodeumarespostateraputicadeanticorpos protectoresapsimunizaoactivacomavacinacontraovrusdaraivamorto.

Epidemiologia
A raiva uma infeco zoontica clssica, ou seja, transmitida de animais para o homem. mundialmente endmica numa grande variedade de animais, com excepo da Austrlia.Araivamantidaetransmitidadeduasmaneiras: NaRaivaUrbana,oscessoostransmissoresprimrios; NaRaivaSilvestre,diversosanimaissilvestrespodemservircomotransmissores. Sabesequeoprincipalreservatrioparaovrusdaraivanamaiorpartedomundoo co.

SndromesClnicas
Araivaumadoenaquasesemprefatal,anoserquesejatratadaporvacinao.O perododeincubaoquasesemprelongo,noentantomuitovarivel,apsestesurgeafase prodrmicadaraiva.Ossintomasconsistememfebre,malestar,cefaleias,dorouparestesia nolocaldamordedura,sintomasgastrointestinais,fadigaeanorexia.Ahidrofobiaosintoma mais caracterstico da raiva e surge em 20 a 50% dos doentes. Convulses focais e generalizadas,desorientaoealucinaessosintomascomunsduranteafaseneurolgica. Existe ainda um grande nmero de doentes que apenas apresentam paralisia com manifestaodaraiva,estapoderesultareminsuficinciarespiratria. Pgina248de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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O doente tornase comatoso aps a fase neurolgica, que apresenta um perodo de durao de 2 a 10 dias, esta fase na maior parte dos casos conduz morte devido a complicaesneurolgicasepulmonares.

DiagnsticoLaboratorial
Aocorrnciadesintomasneurolgicosnumapessoaquefoimordidaporumanimal namaiorpartedasvezesosuficienteparaodiagnsticoderaiva.Infelizmenteasevidnciasde infeco,comoossintomasedetecodeanticorpos,surgemnumafasemuitotardiaemque jmuitotardeparaqualquerinterveno. OdiagnsticoderaivarealizadoatravsdadetecodoantignioviralnoSNCouna pele, do isolamento do vrus e das evidencias sorolgicas. A deteco de incluses intracitoplasmticas de agregados de nucleocapsdios virais, denominados corpsculos de Negri,nosneurniosafectados,constituioachadomaisimportantenestediagnstico. A deteco do antignio por imunofluorescncia tornouse o mtodo mais intensamenteutilizadonodiagnstico. O vrus da raiva pode crescer em cultura de clulas ou pode ser inoculado, por via intracerebral, em animais. Estas clulas ou tecidos cerebrais podem ser examinados por imunofluorescnciadirecta. Os ttulos de anticorpos contra a raiva no soro ou no lquido cefalorraquidiano so geralmentedoseadosporumtesterpidodeinibiodofocofluorescente.Apesardeserum testerpido,osanticorposapenassodetectadosnafaseterminaldadoena.

TratamentoeProfilaxia
ARaivaclnicaquasesemprefatal,amenosquetratada.Quandoossintomassurgem poucoounadasepodefazer,almdetratamentosintomtico. Aprofilaxiapsexposioanicaesperanaparaevitaramanifestaodadoena clnica na pessoa afectada. A profilaxia deve ser iniciada em qualquer indivduo exposto por mordidaoucontaminaodeumferimentoabertooumucosacomsalivaoutecidocerebrala menosqueoanimalsejaanalisadoetenhaficadodemonstradoquenoestavadoente. Aprimeiramedidaprotectoraotratamentolocaldoferimento,devendoserlavado imediatamente com gua e sabo, detergente ou qualquer substncia capaz de inactivar o vrus.Existemaindaprofissionaisquedefendemaaplicaodosoroantirbicoemtornodo ferimento. Recomendase a imunizao com vacina associada a uma dose de soro antirbico equino ou imunoglobulina contra raiva humana (HRIG). A imunizao passiva com HRIG fornece anticorpos at que o doente produza os seus prprios anticorpos em respostas vacina.Emseguidadeveseradministradaumasriedecincoimunizaesnodecorrerdeum ms.Vistoquearaivatemumaevoluomuitolenta,possvelqueaimunizaoactivaseja gerada. A vacina contra a raiva constituda por vrus mortos e preparada atravs da inactivao qumica da cultura de clulas diplides humanas infectadas comovrus da raiva (HDCV). Pgina249de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Deve ser realizada a vacinao preventiva de pessoas que trabalham com animais, funcionrios de laboratrios que manipulam tecidos potencialmente infectados e indivduos queviajamparareasondearaivaendmica.RecomendaseaadministraodeHDCVpor viaintramuscularouintradrmicaemtrsdoses,oqueproporciona2anosdeproteco. Para terminar, a preveno da raiva humana depende do controlo efectivo da raiva dosanimaisdomsticosesilvestres.Ocontroloemanimaisdomsticosdependedaremoo deanimaisvadiosedavacinaodetodososcesegatos.

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TogavruseFlavivrus
O so membros das famlias Togaviridae e Flaviviridae so vrus de RNA de cadeia simples,desentidopositivoecominvlucro.Grandepartedestesvrussotransmitidospor artrpodes,eporissoconstituemarbovrus.

AlphavruseFlavivrus
Os alfavrus e os flavivrus foram classificados comoarbovrusporseremquasesempretransmitidospor vectores artrpodes. Uma das suas caractersticas possuremumelevadonmerodehospedeiros,queinclui vertebrados e invertebrados. Como j foi referido anteriormente, as doenas que so transmitidas por animais ou que apresentam animais como reservatrio, sodenominadaszoonoses. No caso dos vrus as hepatites C e G, apesar de serem classificados como flavivrus com base no seu genoma,nadanosindicaquesejamarbovrus. Fig.79Togavrus(M.E.)

EstruturaeReplicaodosAlfavrus

Os alfavrus so idnticos aos picornavrus, o que se deve ao facto de terem uma cpsulaicosadricaeumagenomaconstitudoporRNAdecadeiasimplesdesentidopositivo. Asdiferenassobaseiamse noseumaiortamanhoe possureminvlucro.possvelainda distinguirnogenomadostogavrusprotenasprecocesetardias.Oinvlucrocompostopor lpidos obtidos a partir damembrana celular do hospedeiroe de espculas de glicoprotenas queseprojectamnasuperfciedovirio. Osalfavrusfixamseareceptoresespecficosexpressosemmuitostiposcelularesede muitasespcies.Massabesequevrusindividuaispossuemumdeterminadotropismo,oque decertomodojustificaasdiferentesmanifestaesclnicasdasinfeces. O vrus penetra na clula por endocitose mediada por receptor, na presena de um meio cido o invlucro fundese com a membrana do endossoma, deste modo a cpsula e consequentementeogenomasolibertadosnocitoplasma. Ogenoma,devidossuassemelhanascomomRNA,ligaseaosribossomas,podendo ser traduzido numa fase precoce e numa tardia. Os 2/3 iniciais do RNA viral so traduzidos numapoliprotena,estaporsuavez clivadaemquatroprotenasprecocesnoestruturais, NSP1a4.EstasprotenasprecocespossuemactividadedeproteaseeRNApolimerase. sintetizadoummodelodeRNAdesentidonegativocontendotodoogenoma,este irservirdemoldeparaareplicaodogenomaviral.aindatranscritoumRNAcomapenas 1/3dogenomaviral,neleestocontidasosgenesquecodificamacpsula(C)easprotenas do invlucro, E1, E2 e E3. Estas diferentes protenas so produzidas por clivagem de uma poliprotenaresultantedatraduodesseterodoRNAtotal. UmadascaractersticasdainfecoporalfavrusquenofinaldocicloomRNAviral podecorresponderat90%detodoomRNAdaclula.

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AsprotenasCassociamseaoRNAgenmicoeformamumacpsulaicosadrica,esta porsuavezligasesregiesdamembranamodificadaspelasglicoprotenasvirais.Osalfavrus solibertadosporgemulaoapartirdamembranaplasmtica.

EstruturaeReplicaodosFlavivrus
Os flavivrus tambm possuem um genoma de RNA de cadeia positivae invlucro, a diferena perante os alfavrus o seu tamanho mais reduzido, o facto de o seu RNA no apresentarumasequnciapoliadenilatoenoserpossvelidentificaracpsulanointeriordo virio. Afixaoepenetraonaclulasofeitasdeigualmodosdosalfavrus,masnocaso de ovrusestarassociadoaanticorposele pode fixarse aosreceptores Fcdasclulas.um dos exemplos em que os anticorpos aumentam a infectividade do vrus ao fornecer novos receptoresparaosvruseaopromoverasuacaptaonasclulasalvo. As principais diferenas entre os alfavrus e os flavivrus esto no genoma e nos mecanismos de sntese proteica. O genoma completo do flavivrus traduzido numa nica poliprotena, este facto faz com que no haja distino temporal na traduo de diferentes protenasvirais. Osgenesestruturaislocalizamsenaextremidade5,edestaformaassequnciasque possuem as protenas estruturais so sintetizadas inicialmente e com maior eficcia. Este mecanismo aumenta em muito a produo de protenas estruturais, mas por outro lado vai limitaraproduodeprotenasnoestruturaiseareplicaodogenoma.Estascaractersticas podem contribuir para o longo perodo de latncia que geralmente precede a deteco da replicaodosflavivrus. Osflavivrusadquiremoseuinvlucroatravsdagemulaodevesculasintracelulares em vez de o adquirirem na superfcie celular. Sabese que esta via menos eficaz, o que contribuiparaqueovruspermaneaassociadoclula.

PatogeniaeImunidade
Como consequncia de os arbovrus serem adquiridos atravs de uma picada de um atrpode, importante conhecer a evoluo da infeco tanto nos vertebrados como nos invertebrados. Estes vrus podem causar infeco lticas ou persistentes em ambas os hospedeiros,mascomumqueestasejapersistentenosinvertebrados,oqueresultanuma produocontinuadadovrus. A morte celular induzida por uma combinao de agresses induzidas pelo vrus, comoagrandequantidadedeRNAviral,esteporsuavezirbloquearaligaodomRNAaos ribossomas.Existeumaalteraodapermeabilidadedasmembranaseconsequentemudana nasconcentraesinicas,oqueporsuaveziralterarasfunesenzimticasefavorecera traduodomRNAviral.Algunsalfavrusproduzemumanucleotdiotrifosfatasequedegrada desoxirribunocleotdios,estaacolimitaaproduodeDNAporpartedaclula. Osmosquitosfmeaadquiremosalfavruseflavivrusquandosealimentamdesangue de um hospedeirovirmico,esteprocessolimitadopelograudevirmiadohospedeiro.O vrusinfectainicialmenteasclulasdointestinomdiodomosquito,disseminandoseparaa circulaoevaiinfectarasglndulassalivares.Ovrusreplicasenestasclulasatqueoseu ttulo seja de tal modo elevado que ao ser excretado pela saliva permite infectar outro hospedeiro. O vrus inserido no novo hospedeiro atravs do contacto entre a saliva do Pgina252de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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mosquitoeosanguedoindivduo.Ovruspassaaestarlivrenoplasmaepodealcanarassuas clulasalvo,nomeadamenteclulasendoteliaisdoscapilares,moncitosemacrfagos. Avirmiainicialproduzsintomassistmicos,taiscomofebre,calafrios,cefaleias,dor nas costas e outros sintomas semelhantes gripe. Esta virmia considerada uma doena sistmicaligeira,enamaiorpartedoscasosexisteresoluodainfeconesteponto. Aps uma segunda replicao no sistema moncitomacrfago pode surgir uma segundavirmia,estaporsuavezpodelevarovrusaoutrosrgoscomoocrebro,fgado, peleeredevascular. A infeco por flavivrus intensificada 200 a 1000 vezes por anticorpos antivirais noneutralizantesquepromovemaligaodovrusaosreceptoresFceasuacaptaoparao interiordaclula.

RespostaImunolgica
Aimunidadecelularehumoraladquireumpapelfundamentalnocontrolodainfeco primriaenaprevenodeinfecesfuturasporflavivrusealfavrus. AreplicaodosalfavrusedosflavivrusproduzumintermedirioreplicativodeRNA decadeiaduploqueumbomindutordointerferoe,oqueexplicaossintomasidnticos gripe. produzido IgM circulante num perodo de 6 dias, seguindose a IgG, sendo assim possvel bloquear a disseminao e infeco de outros tecidos. A imunidade mediada por clulasdesempenhaumpapelcrucialnocontrolodainfecoprimria. Aimunidadecontraestevrusumafacadedoisgumes,poiscomojfoireferido,um anticorpo noneutralizante pode estimular a captao dos flavivrus pelos macrfagos e outrasclulasqueexpressemreceptoresFc.

Epidemiologia
Osalfavruseamaioriadosflavivrussoprottiposdosarbovrus,ecomotalovrus deve ser capaz de infectar tanto vertebrados como invertebrados, iniciar uma virmia num grauetemposuficienteparapermitiraaquisiodovruspelovectoreiniciarumainfeco produtivapersistentedaglndulasalivardoinvertebrado.Oserhumanonamaiorpartedos casosrepresentaohospedeirofinal,oquesedevesuaincapacidadedemanterumavirmia persistentecapazdepermitiratransmissodovrusparaovector. Ociclocompletoquandoovrustransmitidopelovectorartrpodeeamplificado num hospedeiro susceptvel e imunologicamente desprotegido, desta forma possvel que surja a reinfeco de outros artrpodes. Este tipo de infeco encontrase limitada pela existncia de vectores, pela presena dos hospedeiros naturais e pela sua distribuio geogrfica,queporsuavezircondicionaradistribuiodosalfavruseflavivrus. O vector mais comum o mosquito, mas alguns arbovrus so transmitidos por carraas. Asavesepequenosmamferossooshospedeirosreservatriosnaturaisdosalfavrus eflavivrus,masosrpteiseosanfbiostambmopodemser.

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As doenas por arbovrus ocorrem durante os meses de Vero e nas estaes chuvosas, pois nesta pocas que os artrpodes se reproduzem e possvel aos arbovrus completaremocicloentreoreservatrionatural,umartrpodeeohospedeirohumano. Surtos urbanos de infeces por arbovrus ocorrem quando os reservatrios para os vrus so os seres humanos ou animais urbanos. O ser humano pode ser o hospedeiro reservatriodosvrusdafebreamarela,dengueechikungunya.

SndromesClnicas
Aincidnciade doenaporarbovrusespordica,maisconcretamente nocasodos alfavrusestacaracterizadacomoumadoenadebaixograuedesintomasemelhantesaos dagripe,estesporsuavezestorelacionadoscomainfecosistmicaaquandodavirmia inicial. A maioria das infeces por flavivrus relativamente benigna, mas podem levar a meningiteasspticaedoenahemorrgicaouenceflicagrave. Osvrushemorrgicossoosvrusdodengueedafebreamarela.Ovrusdodengue constituiumimportanteproblemamundial,jtendosidodescritos100milhesde casosda febredodenguee250.000casosdefebrehemorrgicadodengue.Nocasodasinfecesda febreamarela,estassocaracterizadasporumagravedoenasistmicacomdegeneraodo fgado,rinsecorao,eaindahemorragias.

DiagnsticoLaboratorial
Osalfavruseosflavivruspodemcresceremlinhagenscelularesdevertebradosede mosquitos,masoseuisolamentodifcil.Ainfecopodeserdetectadaatravsdeestudos citopatolgicos,imunofluorescnciaehemadsorodeeritrcitosdeaves.Aidentificaopor serfeitaporRTPCRouporanlisedomRNAviralnosangue. Existem diversos mtodos serolgicos que podem ser utilizados para estabelecer o diagnsticodasinfeces,ainibiodahemaglutinao,ensaiosdeimunossorventeligadoa enzimaeaaglutinaodepartculasdeltex.

Teraputica,PrevenoeControlo
Noexistetratamentoparaasdoenascausadasporarbovrus,almdotratamentode suporte.Amaneiramaisfcildeseimpediratransmissodequalquerarbovrusconsistena eliminaodosseusvectoreselocaisdereproduo.MuitosDepartamentosdeSadePblica monitorizam o nascimento e as populaes de mosquitos hospedeiros de arbovrus numa determinada regio e periodicamente pulverizam insecticidas para reduzir a populao de mosquito. Existemvacinascomvrusvivocontraovrusdafebreamarelaeumavacinacomvrus mortocontraosvrusEE,WEE,encefalitejaponesaeencefaliterussadaPrimaveraVero.

VrusdaRubola
O vrus da rubola apresenta as mesmas propriedades estruturais e mecanismos de replicaoqueosoutrostogavrus.Agrandediferenaqueesteumvrusrespiratrioeno causaefeitoscitopatolgicosfacilmentedetectveis.

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ARubolaumdoscincoexantemasclssicosdainfncia,eporoutroladoainfeco maternaestmuitasvezesassociadacomvriosdefeitoscongnitosgraves.Esteltimofacto incentivouacriaodeumprogramadevacinaodascrianas,paraqueassimsepossaevitar ainfecodemulheresgrvidaserecmnascidos.

PatogeniaeImunidade
Ovrusdarubolanoumvruscitoltico,mascausaefeitoscitopatolgicoslimitados em algumas linhagens celulares. A replicao do vrus impede a replicao de picornavrus superinfectantes,numprocessodenominadointerfernciaheterloga. Osvrusinfectamasvirasareassuperiores,disseminandosedepoisparaosgnglios linfticoslocais,existindonesteperodoumalinfoadenopatia.Segueseumavirmiaeovrus disseminaseportodoocorpo. O indivduo pode disseminar o vrus atravs de aerossis respiratrios e por um perododeat2semanasapsoinciodoexantema.

RespostaImunolgica
Oanticorpoproduzidoapsavirmia,estandoesteacontecimentorelacionadocom o incio doexantema. O anticorpo limita a disseminao virmia, mas a imunidade celular importanteparaaresoluodainfeco. Existe apenas um sorotipo do vrus da rubola, e por isso a infeco capaz de produzirimunidadeprotectoravitalcia.Masmaisimportantedoqueistoofactodequeo anticorposricoimpedeapassagemdovrusdamulhergrvidaparaofeto. Tanto o exantema como a artralgia associados rubola so consequncia da formaodeimunocomplexos.

InfecoCongnita
A infeco pelo vrus da rubola numa mulher grvida pode resultar em graves anormalidades congnitas para a criana. Caso a me no possua anticorpos, o vrus pode replicarsenaplacentaedisseminarseparaosanguedofetoeparatodooseuorganismo. O vrus pode no ser citoltico, mas o crescimento normal, a mitose e a estrutura cromossmica das clulas fetais podem ser alterados pela infeco. Estas alteraes podem conduzir a um desenvolvimento inadequado do feto, pequeno tamanho e efeitos teratognicosassociadosrubolacongnita. O vrus pode persistir nos tecidos, como no cristalino, por at 4 anos, podendo ser eliminado em at 1 anos aps o nascimento. A presena do vrus pode afectar o sistema imunolgicodofeto,oquepodelevaraumaincapacidadedoorganismodeeliminarovrus, mesmoapsonascimento.

Epidemiologia
Os seres humanos so os nicos hospedeiros do vrus da rubola, sendo a sua transmisso feita por aerossis respiratrios, e regra geral adquirido na infncia. A disseminaodovrusantesdoaparecimentodossintomasounaausnciadossintomaseem condiesdeaglomerao,promovemocontgio. Pgina255de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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SndromesClnicas
A Rubola na maior parte das vezes benigna em crianas. Aps um perodo de incubao de 14 a 21 dias surge um exantema maculopapular ou ppula e edemas das glndulaspor3dias.Nocasodosadultosainfecopodesermaisgrave,incluindoartralgiae artriteeemcasosexcepcionaistrombocitopeniaouencefalopatiapsinfecciosa. ARubolaCongnitaconstituiaconsequnciamaisgravedarubola,massabeseque imunidadematerna,querporexposioprvia,querporvacinao,impedeatransmissodo vrusparaofeto.Asmanifestaesmaiscomunssocatarata,atrasomentalesurdez.

DiagnsticoLaboratorial
difcil isolar o vrus, e como tal este procedimento raramente tentado. O diagnstico geralmente confirmado pela presena de anticorpos IgM especficos anti rubola. Osanticorposantirubolasopesquisadosnoinciodagravidezparasedeterminaro estadoimunolgicodamulher.

Teraputica,PrevenoeControlo
Aindanofoiencontradonenhumtratamentoparaarubola,masomelhormeiodea preveniravacinaocomaestirpedovrusvivoRA27/3adaptadoaofrio. Avacinavivacontraarubolaregrageraladministradaemconjuntocomavacinado sarampoedapapeira.

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Retrovrus
Osretrovrusconstituemomaisestudadogrupodevrusembiologiamolecular.Estes so vrus de RNA de cadeia simples de sentido positivo, com invlucro, mas que possuem morfologiasecaractersticasdereplicaoprprias. Em 1970, Baltimore e Temin, demonstraram que estes vrus produziam uma DNA polimerasequeeradependentedoRNA,denominadaTranscriptaseReversa,equeporissose replicavam atravs de uma intermedirio de DNA. Esta cpia de DNA do genoma viral integradanogenomadaclulaepassaaconstituirumgenecelular. Apsestadescobertajforamidentificadosalgunsretrovrusassociadosaocancroem animas, denominados oncornavrus, o seu mecanismo baseiase na estimulao do crescimentocelular,oqueconseguidopelaexpressodegenesidnticosaosquecontrolam ocrescimentocelularoncogenes. Maistarde,Montagniereosseuscolaboradores,identificaramoutrovruspertencente a esta famlia nos doentes com SIDA, o Vrus da Imunodeficincia Humana HIV1. Recentemente foi identificado uma variedade deste vrus prevalente na frica Ocidental, o HIV2. Assimsendoforamdefinidastrssubfamliasdosretrovrus: Oncoviridae,sendoconstitudaporHTLV1,HTLV2eHTLV5; Lentivirinae,incluindooHIV1eHIV2; Spumavirinae,noestandonenhumassociadoadoenahumana. Existemaindaosretrovrusendgenos,sendocomoqueparasitasqueseintegraram no nosso genoma e so transmitidos verticalmente. Estimase que podem chegar constituir cercade1%docromossomahumano,apesarnolhesserpossvelproduziremviries,assuas sequnciassodetectadasemmuitasespcieshumanaseanimais.

Classificao
Osretrovrussoclassificadospelas patologiasaqueestoassociados,peloseu tropismo tecidual e gama de hospedeiros, pela morfologia do virio e complexidade gentica. Os oncovrus incluem apenas os retrovrus que podem imortalizar ou transformar as clulasalvo. Estes vrus tambmpodemserclassificadosconsoante a morfologia do seu cerne e cpsula em tipos A, B, C e D. Os lentivrus so vrus lentosassociadosadoenasneurolgicase imunossupressoras. Os spumavrus so representados por um vrus espongiforme, causandoumefeitocitopticodistinto,mas nocausadoenahumana.

Fig.80TiposdeRetrovrus(Morfologia)

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Estrutura
Os retrovrussovrusdeRNAesfricosecominvlucro,sendoesteconstitudopor glicoprotenasviraiseadquiridoporgemulaoapartirdamembranadaclulahospedeira. EsteinvlucroenvolveumacpsulaquecontmduascpiasidnticasdogenomadeRNAde sentido positivo. O viro possui ainda cerca de 10 a 50 cpias das enzimas transcriptases reversas e integrases, e ainda dois tRNA celulares que possuem bases emparelhadas a cada cpia do genoma utilizado como modelo para a transcriptase reversa. No que toca sua morfologia,ocernedoHIVidnticoaumconetruncado. O genoma do retrovrus tem uma terminao bloqueada 5 e poliadenilado na extremidade 3, apesar de ser idntico ao mRNA, no infeccioso por no codificar uma polimerasecapazdegerardirectamentemaismRNA.

Fig.81EstruturadoHIV

O retrovrus simples consiste em trs genes principais que codificam poliprotenas paraasseguintesprotenasestruturaiseenzimticas: gagantigniogrupoespecfico,constituemasprotenasdacpsula; polpolimerase,proteaseeintegrase; envinvlucroeglicoprotenas; Pgina258de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Nas extremidades do genoma existem sequncias de repeties terminais longas, denominadasLTR,estascontmgenespromotores,intensificadoreseoutrassequnciaspara aligaodefactoresdetranscriocelular.Osvrusoncognicostambmpodemconterum oncogenereguladordocrescimentoquepodesubstituiroutrassequncias. Osretrovruscomplexos,comoocasodosHTLVedoslentivrus,tambmcodificam vriasprotenasreguladorasquenecessitamdeprocessamentotranscricionalmaiscomplexo doquenosretrovrussimples. As glicoprotenas virais so produzidas por clivagem proteoltica da poliprotena codificada pelo gene env. A maior das glicoprotenas ligase aos receptores de superfcie celular e reconhecida por anticorpos neutralizantes. A subunidade menor, gp41 no HIV, promove a fuso intercelular, no caso da subunidade maior, gp129 no HIV, sabese que intensamente glicolisada e a sua antigenicidade e especificidade para o receptor podem desviarse durante a infeco crnica por HIV, o que impede a eliminao imunolgica do vrus.

Replicao
Areplicaodosretrovrushumanos,HIVeHTLV,iniciasecomaligaodasespculas daglicoprotenaviralaoreceptorproteicodesuperfcieCD4.Noinciodainfecoagp120do HIV ligase principalmente molcula CD4 presente nos macrfagos e clulas da mesma linhagem,eaindaaumsegundoreceptor,oCCR5nosmacrfagos.Sdepois,jnodecorrer dadoena,queovrussofreumaalteraoepassaaligarseaoCD4dasclulasTauxiliarese aumreceptordequimiocinas,oCXCR4.Sabesequeumapequenapercentagemdapopulao mostraseresistenteinfecoporHIVdevidoaumadeficincianestescoreceptores. O HIV penetra naclula atravs da fuso do invlucro com amembrana plasmtica, masoutrosretrovruspodempenetrarporendocitosemediadaporreceptores. J com a transcriptase reversa, o modelo de RNA e o tRNA do viro no citoplasma, iniciaseasntesedeumfragmentodeDNAcomplementardesentidonegativo.Duranteeste processoocorreaduplicaodasequnciadecadaextremidadedogenoma,queirfixaras LTRemambasasextremidades.Esteprocessocriasequnciasnecessriasparaaintegrao,e aindasequnciasintensificadorasepromotorasdentrodaLTRparaaregulaodatranscrio. ComopossvelcompreenderacpiadoDNAmaiordoqueoRNAviralquelheserviude molde. Atranscriptasereversafrequentementecometeerros,sendoondicedeerrode1por cada2000paresdebases,oqueimplicacercade5errosporcadagenomadeHIVreplicado. Estainstabilidadegentica responsvelporpromoverageraode novasestirpes dovrus durante a doena, o que pode alterar a patogenecidade do vrus e promover o escape imunolgico. O duplo filamento do DNA complementar dirigido para o ncleo e unido ao cromossoma do hospedeiro por intermdio da integrase. O HIV e os outros lentivrus produzemgrandequantidadedeDNAcircularnointegrado,queapesarnosertranscritode formaeficientepodedesempenharumpapelimportantenacitopatogeniadovrus. Apstersidointegradonogenoma,oDNAviraltranscritocomoumgenecelularpela RNA polimerase II do hospedeiro, produzindose um mRNA nico, este por sua vez processadodemodoaproduzirvriosmRNAcontendoassequnciasgenicasgag,gagpolou env.Outrodoscaminhospossveisdessetranscritoaformaodenovosviries. Pgina259de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Considerando que o vrus actua como um gene celular, a sua replicao est dependentede: ExtensodaMetilaodoDNA; TaxadeCrescimentodaClula; Capacidade da Clula de Activar as Sequncias Amplificadores e Promotoras nas regiesLTR. Aestimulaodaclulaporfactoresmitognios,certaslinfocinasouinfecoporvrus endgenosproduzfactoresdetranscrioquetambmseligamsLTR,oquepodeactivara transcrio do vrus. No caso de existirem oncogenes, estes vo estimular o crescimento celulareporconsequenteareplicaodosvrus. A eficcia da transcrio viral constitui o segundo maior determinante do tropismo tecidualdoretrovrusedagamadehospedeirosdovrus. O HTLV e o HIV so retrovrus complexos, que no caso do HTLV1 codifica duas protenas, tax e rex, que regulam a replicao viral. Contrariamente ao que acontece com outrosRNAs,omRNAdestesgenesnecessitademaisdoqueumaetapadesplicing.Nocaso do gene rex, este codifica duas protenas que se ligam ao mRNA impedindo que este sofra novosplicing,encaminhandooparaocitoplasma.OmRNAtax/rexexpressoprecocemente, quando a concentrao de rex baixa, sendo as protenas estruturais expressas posteriormente quando j existem elevadas concentraes de rex. A protena tax um activadordatranscrioeaumentaatranscriodogenomaviralapartirdasequnciagnica promotoranas5LTR,mastemaindaefeitosobreosgenesdasinterleucinas,noreceptorde IL2enofactordeestimulaodecolniasdegranolcitosmacrfagos. AreplicaodoHIVreguladaporatseisprodutosgnicosacessrios: tattalcomoatax,umaactivadoratranscricionaldosgenesviraisecelulares, promoveoaumentoexponencialdatranscrio; revactuacomoaprotenarex; nefreduzaexpressodeCD4nasuperfciecelular,alterasasviasdesinalizao das clulas T, regula a citotoxicidade dovruse necessria paramanter altas cargas virais. PensasequeestaprotenadesempenheumpapelpreponderanteparaqueainfecoporHIV progridaparaSIDA; vifpromoveaorganizaoematuraodovrus; vpu reduz a expresso de CD4 na superfcie celular e aumenta a libertao de viries; vprouvpx51necessriaparaconferiraovrusumavantagemdereplicao. OHIVtambmestsobocontrolocelular,ecomotalqualquerestmuloqueinduzaa activaodaclulavaiigualmenteactivarareplicaoviral. A associao de duas cpias de genoma e molculas de tRNA da clula promove a gemulaodovirio.Jcomoinvlucroedepoisdeabandonaraclula,aproteaseviralcliva as poliprotenas gag e gagpol. Esta clivagem permite que seja produzida a transcriptase reversaeseformeocernedovrus,estepassonecessrioparaqueovirosejainfeccioso,o quetornaaproteaseumalvoimportantedosagentesantivirais. Aaquisiodoinvlucroealibertaodoretrovrusocorremnasuperfciecelular,mas possvel que o HIV se dissemine clula a clulaatravs da formao de sinccios celulares. Devidosuafragilidade,ossincciosaumentamaactividadecitolticadovrus.
vprouvpxaprotenavpraplicasenocasodeestarmosperanteoHIV1,enquantoavpx nasinfecesporHIV2
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VrusdaImunodeficinciaHumana

PatogeniaeImunidade
OprincipaldeterminantenapatogeniaenadoenacausadapeloHIVotropismodo vrusparaasclulasT queexpressamCD4e paraosMacrfagos,oqueircondicionaruma reduononmerodestasclulas,traduzindosenumasituaodeimunodeficincia. Aquandodasrelaessexuaisvaginaisouanais,oHIV1infectaasclulasdendrticas deLangerhansnoepitlio,eapartirdestasovrusdisseminaseparaosgnglioslinfticos.A relao anal apresenta um risco de infeco muito aumentado quando comparado com as outras vias, este facto devese existncia de clulas T com um nmero aumentado de co receptoresparaovrus,estandoestasseparadasdoclonporumanicacamadadeclulas. Os vrus alcanamos gnglios linfticos aps2 diasde infeco,e neste momento que as clulas T CD4 so infectadas. Os macrfagos so igualmente infectados, sabese que estainfecopersistenteequeconstituemoprincipalreservatrioemeiodedisseminao doHIVnoorganismo. Nos gnglios ocorre a replicao do vrus de forma contnua, permitindo uma produoelibertaoconstantedeclulasinfectadasparaosangue. OHIVinduzvriosefeitoscitopatolgicosquepodemlevarmortecelular,comoo casodaacumulaode cpiasdaDNAcircularnointegrado,oaumentodapermeabilidade damembranaplasmtica,formaodesinccioseinduodaapoptose.AquantidadedeCD4 expressopelaclulaencontraserelacionadacomacapacidadedoHIVmataraclula,oquese pode comprovar pelo facto de os macrfagos ao expressarem menos CD4 raramente so destrudospelovrus. As protenas acessrias do HIV so importantes para a sua replicao e virulncia, destacandoseaprotenanefqueessencialparapromoveraevoluodainfecoparaSIDA. A resposta imunolgica restringe a infeco viral, mas um dos factores que contribuem para a patogenia. Formamse anticorpos contra a gp120, o que leva a uma citotoxicidade,noentantoovrusrevestidoporanticorposigualmenteinfecciosoepodeser capturadocomrelativafrequnciapelosmacrfagos.NocasodainfecoporHIV,asclulasT CD8desempenhamumpapelpreponderantenocontrolodaprogressodadoena,querpela sua acocitotxica directa sobre asclulas infectadas, quer pela produo de factores que limitam a replicao viral ou que bloqueiam a ligao do vrus ao seu receptor. A grande limitao no caso do HIV deriva do facto de as clulas T CD8 necessitarem de activao por parte das clulas T CD4, ou seja, com o decorrer da infeco o nmero de clulas com capacidadedeasactivarreduz,ecomotalarespostaecontrolodainfecotornamsedifceis. O HIV possui diversos modos de escapar ao sistema imunolgico, uma das mais notveisasuacapacidadedesofrermutao,alterandoosseusantigniosdesuperfcie,ser imuneinactivaoporanticorposeporfim,promoveramortedasclulasTCD4.Ainfeco das clulas T CD4 e dos macrfagos mantm o vrus num territrio imunologicamente privilegiado. AevoluodadoenaporHIVestdirectamenterelacionadacomonmerodeclulas TCD4eaquantidadedevrusnosangue.Inicialmentesurgeumsurtodereplicao,idnticoa umamononucleose,caracterizadoporumaextensavirmia.Noperododelatnciaclnicao nmero de vrus no sangue diminui, no entanto a sua replicao nos gnglios linfticos

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intensificada.JnumafasemaistardiaonmerodeclulasTCD4diminuidrasticamente,os gnglioslinfticossodestrudoseodoenteentranumasituaodeimunossupresso. OpapeldasclulasTCD4nainduodarespostasimunolgicaedahipersensibilidade tardia (DTH) indicado pela imunossupresso na infeco por HIV. A perda destas clulas responsveis pela DTH permite o crescimento excessivo de muitos microrganismos responsveisporinfecesintracelularesoportunistascaractersticasdeSIDA.

Epidemiologia
ASIDAfoipelaprimeiravezobservadaemhomossexuaisnosEUA,masdisseminouse proporesepidmicasportodaapopulao.PensasequeoHIVtenhasurgidodeumvrus deimunodeficinciasmio,oqueseprovapelasemelhanaentreessevrusoHIV2.

Transmisso A presena de HIV no sangue, smen e secrees vaginais de pessoas infectadas, e aindaumlongoperodoassintomtico,sofactoresquepromovematransmissodadoena atravsdecontactosexualeexposioasangueehemoderivadoscontaminados. aindapossvelqueovrustambmsejatransmitidonoperodoperinatalaosrecm nascidos,oquepodeocorrerporsecreodovrusnoleitematerno. importantereferirqueoHIVnotransmitidoporcontactocasual,toque,abrao, beijo,tosseouespirro,picadadeinsectos,gua,alimentos,utenslios,casasdebanho,piscinas oubalneriospblicos. PopulaesdeMaiorRisco Indivduos sexualmente activos, utilizadores de drogas endovenosas e os seus parceiros sexuais, bem como recmnascidos de mes HIVpositivas apresentam um risco elevadodeinfecoporHIV.Apesardeacausaserdesconhecida,apopulaoderaanegrae oshispnicosencontramdesproporcionalmenterepresentadosnapopulaoHIVpositiva. Arelaoanalrepresentaummeiodetransmissomuitoeficaz,ecomotalainfeco prevalece na populao masculina homossexual. Apesar deste facto, o coito vaginal heterossexual e o uso de drogas injectveis constituem a principal causa de transmisso do vrusnacomunidade. Actualmenteatriagemdasreservasdesangueeliminouquaseporcompletooriscode contaminao a quando de uma transfuso, o que no caso de hemoflicos que recebem factores de coagulao de vrios dadores esto ainda mais protegidos, pois procedese ao aquecimentoadequadodofactorparaqueovrussejaeliminado. OsprofissionaisdaareadesadeapresentamriscodecontrairumainfecoporHIV atravs de picadas acidentais, no entanto estudo demonstraram que menos de 1% dos indivduosexpostosporumapicadaaoHIVapresentamsoroconverso. DistribuioGeogrfica A infeco pelo HIV encontrase disseminada globalmente, mas o maior nmero de casosencontrase nafricaSubSariana,noentantoonmero crescentenosEUA,nasia particularmente, mas pode verificarse um aumento do nmero de indivduos infectados globalmente. O HIV2maisprevalentenafrica,produzindoumadoenaidnticadoHIV,mas menosgrave. Pgina262de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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SndromesClnicas
ASIDAumadasepidemiasmaisdevastadorasregistadasathoje,sendoquasetodos os infectados sintomticos,e poucosresistemdoena.AinfecopeloHIVprogride desde umainfecoassintomticaatumaprofundaimunossupressodenominadaSIDA. Existemalgunscasosdesobrevidaemindivduosinfectados,massabesequeresultam deinfecesporHIVdesprovidosdaprotenanef.aindapossvelquealgumaspessoassejam resistentesaovrus,estefentipocaracterizadopelaausnciadoscoreceptoresaosquaisse ligaovrus. Os sintomas iniciais da infeco so semelhantes aos de uma sndrome gripal por influenza ou uma mononucleose infecciosa, em alguns casos pode surgir meningite ou um exantema. Os sintomas desaparecem aps 2 a 3 semanas e so seguidos por um perodo assintomtico da infeco ou uma linfoadenopatia generalizada que pode durar anos, caracterizandosepelareplicaodovrusnosgnglioslinfticos.

Adebilitaodosistemaimunitrio indicadapeloaumentodasusceptibilidade aos agentes patognicos oportunistas. Estes sintomas esto relacionados com a diminuio do nmerodeclulasTCD4paramenosde450porleumaumentodaprotenap24nosangue. A SIDA dizse totalmente desenvolvida quandoo nmero de clulas T CD4 desce abaixo das 200 por l e evidenciado o incio de patologias associadas a uma imunossupresso grave, comoocasodosarcomadeKaposi,ouinfecesoportunistas,pneumoniaporPneumocystis carinii, infeco pelo Complexo Mycobacterium avium intracellulare e doena por Citomegalovrus.

A SIDA pode manifestarse como linfoadenopatia, febre, infeces oportunistas, neoplasiaseatdemnciaassociadaSIDA.Iremosagoracaracterizarcadaumadelas: Linfoadenopatia e Febre, esta associao foi denominada complexo relacionado SIDA. Este processo insidioso, podendo ser acompanhado de perda de peso e malestar. Estes sintomas tm tendncia a manterse ou a evoluir, estando nalguns casos associados a diarreia,sudoresenocturna,fadigaeinfecesoportunistas; InfecesOportunistas,caracterizamseporinfecesquegeralmentesobenignas e tm como agentes fungos, nomeadamente a Candida albicans, vrus de DNA, parasita e bactriasdecrescimentointracelular.Estesagentesnapresenadeumnmerodiminudode clulas T CD4 causam uma doena significativa. Alguns exemplos so a pneumonia por Pneumocystiscarinii,Candidaseoral,ToxoplasmosecerebralemeningiteporCriptococos.No caso dos vrus, so comuns a infeces prolongadas por herpesvrus, citomegalovrus e papovavrus.Atuberculose,outrasdoenascausadaspormicobactrias,eadiarreiacausada poragentescomunseoutrosrarossomanifestaescomuns; Neoplasias, a mais notvel sem dvida o sarcoma de Kaposi, associado a uma infecoporHerpesvrus8Humano,sendoconsideradoumcancrobenignodapele.Poroutro lado,associadoinfecopelovrusEpsteinBarr,surgeoLinfomaNoHodgkin; DemnciaAssociadaSndromedaImunodeficinciaAdquirida,estapoderesultar dainfecodasclulasmicrogliaisedosneurnioscerebraisporHIV.Ospacientescomestas condiessofremumalentadeterioraodassuascapacidadesintelectuaiseoutrosdistrbios neuronais, idnticos aos apresentados nos estdios iniciais da Doena de Alzheimer. A deteriorao neurolgica pode estar associada a uma infeco oportunista e no infeco directaporHIV.

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DiagnsticoLaboratorial

OstestesparaadetecodainfecoporHIVsorealizadosporumadastrsrazes: Identificarosportadoresdemodoaquesepossainiciaraterapiaantiviral; Identificarosportadoresquepodemdisseminarovrus; ConfirmarodiagnsticodeSIDA. A natureza crnica da infeco permite o uso de testes serolgicos para detectar a infecoporHIV,masestestestespossuemalimitaodenoseremconclusivosemdoentes infectadosrecentemente. Aevidnciadoantignioviralp24,daenzimatranscriptasereversaoudoRNAviralem amostras de sangue indica uma infeco recente ou um estdio tardio da doena. ainda importantedosearosnveisdeRNAviralnosangue,paraquedessemodosepossacontrolara eficciadateraputicaantiviral. Serologia SofeitosensaiosdeimunossorventeligadoaenzimaouELISA,eaindaprocedimentos de aglutinao. No caso do teste ELISA, o nmero de falsospositivos considervel e pode aindanodetectarumainfecorecente.Assimsendomuitosvezessoutilizadosensaiospor WesternBlotparaconfirmarosresultados. OanticorpoantiHIVpodedesenvolverselentamente,sendonecessriacercade4a8 semanasnamaiorpartedoscasos,maspodemserprecisos6mesesoumais. EstudosImunolgicos O estado de uma infeco por HIV pode ser determinado atravs da anlise das subpopulaesdeclulasT.ArelaoentreasclulasCD8/clulasCD4quasesempremuito baixa,sendopossveldeterminaroestdiodaSIDApelaconcentraodelinfcitosCD4.

Teraputica,PrevenoeControlo
Tratamento AsprincipaisterapiasantiHIVsoasseguintes: InibidoresAnlogosNucleosdiosdaTranscriptaseReversa; InibidoresNoNucleosdiosdaTranscriptaseReversa; InibidoresdaProtease; TerapiaAntiViralAltamenteActiva. Actualmente o AZT aconselhado para indivduos assintomticos ou levemente sintomticos com contagens de CD4 inferiores a 500 l e para o tratamento de mulheres grvidascomafinalidadede reduziraprobabilidadede infecodofeto.Infelizmenteaalta taxademutaodoHIVpromovearesistnciaaestesfrmacos,eporissodeveserusadoum cocktailconstitudodevriosfrmacosantivirais,denominandoseTerapiaAntiRetroViral AltamenteActiva(HAART).Ousodestaltimaterapiareduzonmerodevrusnosanguepara quasezero,diminuindodrasticamenteamorbilidadeemortalidadeassociadasinfeco. AteraputicacomHAARTpermitequeaprobabilidadedeametransmitiroHIVpara ofetosejareduzidaparanmerospertodozero,sendoconsideradoumdosgrandesavanos nateraputicadasinfecesporHIV. Educao O principal meio de controlar a infeco por HIV est na educao da populao no que toca transmisso do vrus e nas maneiras de a reduzir. Assim temos o incentivo a relaesmonogmicas,prticadesexoseguroeousodepreservativos,prticasquereduzem

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emmuitoaprobabilidadedeexposio.Outrosdoscomportamentosderiscoapartilhade seringasentreostoxicodependentes.urgentetravarestetipodeaces. TriagemdoSangueeHemoderivados Potenciais dadores de sangue so previamente submetidos a uma triagem, e os hemoderivadossoanalisadosantesdeseremutilizados.Comoseriadeesperarosindivduos HIVpositivosnodevemdoarsangue. ControlodaInfeco OsprocedimentosparaocontrolodoHIVsoosmesmoqueosutilizadosnaHepatite B, e incluem precaues com sangue e lquidos orgnicos, baseadas no pressuposto de que todososindivduospodemestarinfectados. Asprecauesincluemousoderoupasapropriadasedeoutrasbarreirasparaimpedir a exposio a hemoderivados. As superfcies contaminadas devem ser desinfectadas com hipoclorito a 10%, etanol ou isopropanol a 70%, glutaraldedo a 2%, formaldedo a 4% ou perxidodehidrognioa6%.Alavagemdasroupascomdetergenteseguaquentepareceser suficienteparainactivaroHIV. DesenvolvimentodeVacinas ActualmenteaindanoexistenenhumavacinaeficazcontraoHIV,masparaqueesta sejabemsucedidanecessrioque: Impediraaquisiodovrusporadultos; ImpediratransmissodovrusparalactentesdemeHIVpositivas; Bloqueieaevoluodadoena. Namaiorpartedosestudosestaserutilizadaaprotenagp120ouoseuprecursor,a gp160,comoimungeno.AmaisrecenteabordagemincluivacinasdeDNAcontendovectores deexpressoeucariotacomogenedegp160eoutrosgenesdoHIV. Alguns dos problemas com a vacina baseiamse na necessidade de ser necessrio a produoinicialdeanticorposparaevitaratransmissodovruseasuaaquisio,oquenos indicaquetantoaimunidadecelularcomoahumoralnecessriaparaaprotegeroindivduo contra a infeco por HIV. Aqui surge um dos grandes problemas, a anteginicidade do vrus sofreconstantesalteraes,eaindaacapacidadedovrussedisseminaratravsdesinccios, escapando aos anticorpos. Mas a grande barreira o facto de o HIV infectar as clulas responsveispelaactivaodarespostacelularedasrespostasimunolgicaemgeral. Por fim, surgem os problemas ticos associados avaliao da vacina, pois uma doenahumanacomumaevoluolenta,oqueiriaexigirumlongoprazoparamonitorizara eficciadavacina.

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VrusdaHepatite
Pelomenosseisvrus,designadosdeAatE,eumvrusG,soconsideradosvrusda hepatite.Emcomumpossuemoseutropismotecidualpreferencialparaofgado,noentanto possuem estrutura, modos de replicao, modos de transmisso e evolues da doena diferentes. O vrus da Hepatite A (HAV) e o da Hepatite B (HBV) so os mais conhecidos, e os restantes foram classificados como vrus da Hepatite NoA, NoB (NANBH), e ainda um particular, o vrus da Hepatite D (HDV), o agente delta. Apesar de aqui apenas serem enumeradosestesagentesdehepatite,existemmais,quenasuageneralidadeseincluemno grupoNANBH. Cadaumdosvrusinfectaelesaofgado,levandoasintomasictricoselibertaode enzimashepticas.possveldistinguirosdiferentesvruspelaevoluoenaturezadadoena, e ainda por testes serolgicos. Estes vrus demonstrase altamente infeccioso, o que se baseiamnacapacidadedoindivduoeliminarovrusantesdemanifestarsintomasoumesmo nainfecoassintomtica.

VrusdaHepatiteA
O HAV causa hepatite infecciosa e transmitida pela via fecaloral, podendo as infecesresultardoconsumodeguaoualimentosinfectados.Estevrusumpicornavrus, denominado enterovrus 72, mas foi colocado neste novo gnero com base no seu genoma caracterstico.

Estrutura
OHAVpossuiumacpsulaicosadricaseminvlucroemredordeumgenomadeRNA decadeianicadesentidopositivo.EstegenomapossuiumaprotenaVPgnaextremidade5 e uma poliadenosina na extremidade 3. Tal como nos restantes picornavrus, a cpsula do HAVresistenteaomeiocidoeoutrasagresses. Existeapenasumsorotipoconhecidodestevrus.

Replicao
O HAV replicase de forma idntica aos restantes picornavrus, interagindo com um receptorespecficodasclulashepticas,masconstituiumaexcepo,comparativamenteaos picornavrus,aonosercitolticoeaoserlibertadoporexocitose.

Patogenia
OHAVingeridoepodepenetrarnacorrentesanguneaaonveldaorofaringeoudo revestimentoepitelialdointestino,tendocomoobjectivoalcanarasclulasdoparnquima heptico. O vrus passa ento a ser produzido nestas clulas, libertado na blis, sendo excretadodoorganismojuntamentecomasfezes.Ovrusjeliminadonasfezesemgrande quantidadescercade10diasantesdossintomasoudeanticorpospoderemserdetectados. O HAV replicase de forma lenta no fgado sem produzir efeitos citopatolgicos aparentes, podendo ser esta replicao limitada pelo interfero, no entanto necessria a Pgina266de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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aco das clulas T citotxicas e Natural Killers para que ocorra a lise da clula infectada. A icterciaresultadestalesoheptica,surgequandocomeamaserdetectadosanticorposea respostamediadaporclulascomeaasuaacomaisintensa. Aprotecocontrareinfecofornecidapelosanticorpospermanente. A patologia heptica causada pelo HAV histologicamente indistinguvel da causada pelo HBV, mas o HAV no tem a capacidade de iniciar uma infeco crnica e no est associadoaocancroheptico.

Epidemiologia
Cercade40%detodososcasosdeHepatiteInfecciosasocausadospeloHAV,oque sedeveaumarpidadisseminaodovrusnapopulao,caracterizadapelapossibilidadede eliminarovrusmesmosendoassintomtico.

Fig.82DistribuioMundialdaHepatiteA

O vrus eliminado nas fezes em grandes quantidades, transmitido via fecaloral atravsdealimentoseguacontaminados,bemcomodemossujas.Estevrusresistentea detergentes, baixopHe temperaturasataos60C,podendosobreviverpormeses nagua doceousalgada. A incidncia relativamente alta da infeco por HAV est directamente relacionada comascondiesde higiene precriasesaglomeraesexcessivas.Nocasodospasesem desenvolvimento so as crianas que geralmente so infectadas, produzindo uma doena ligeira, e adquirindo proteco permanente contra a reinfeco. O contrrio acontece nos pases desenvolvidos, onde principalmente a populaoidosaquesofredestainfeco.

SndromesClnicas
Os sintomas causados pelo HAV so muito semelhantes aos causados pelo HBV, sendo uma consequncia da leso heptica imunolgicamete mediada. Nas crianas a doena mais branda do que nos adultos, e geralmenteassintomtica. Os sintomas surgem de forma abrupta, aps 15 a 50 dias da infeco, e aumentam durante 4 a 6 dias antes da fase ictrica. Estes
Fig.83EvoluodaInfecoporHAV

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sintomasiniciaissoafebre,fadiga,nuseas,anorexiaedorabdominal,podendodiminuirno perodoictrico. Aeliminaodovrusiniciasecercade14diasantesdoaparecimentodossintomas. Em99% doscasosocorrerecuperaocompletadoindivduo,noentantoemcercade0,1a 0,3%dosdoentespodedarseumahepatitefulminanteaquandodainfecoporHAV,oque em80%doscasosresultaemmorte.

DiagnsticoLaboratorial
O diagnstico da infeco por HAV feito com base na evoluo cronolgica dos sintomas clnicos, na identificao de uma fonte infectada conhecida, e nos resultados de testesserolgicos. ParademonstrarmosapresenadeinfecoagudadeveserdetectadaIgMantiHAV, atravsdotesteELISAoupeloRadioimunoensaio.

Teraputica,PrevenoeControlo
AtransmissodoHAVreduzidapelainterrupodatransmissofecaloraldovrus, assimnecessrioevitaroconsumodeguaoualimentoscontaminadosealavagemadequada dasmos.Aguapodesertratadacomcloro,mostrandoseeficaznaeliminaodovrus. Aprofilaxiacomimunoglobulinasrica,administradaantesounoinciodoperodode incubao,mostraseeficaznaprevenodadoenaclnicaem80a90%dosindivduos. Uma vacina contendo o HAV morto foi aprovada e est disponvel para o uso de crianas e adultos que apresentam alto risco de infeco, principalmente ao viajarem para areas endmicas. Existe apenas um nico sorotipo de HAV, este apenas infecta os seres humanos,oqueajudaemmuitoagarantirosucessodeumprogramadeimunizao.

VrusdaHepatiteB
OHBVoprincipalmembrodoshepadnavrus,apresentandoumagamadetropismos teciduaisehospedeirosmuitolimitada.Estevrusinfectaofgado,eemmenorgrauorime pncreas,dehumanosechimpanzs.

Estrutura
O HBV um vrus de DNA com invlucro, pequeno, mas que apresentam diversas caractersticas incomuns. Destacase o genoma de DNA circular, pequeno e parcialmente duplo,massabeseaindaquecodificaumatranscriptasereversa,replicandoseporintermdio deumRNAintermedirio. O virio tambm pode ser denominado partcula de Dane, e apresentase muito estvel quando comparado com outros vrus com invlucro, resistindo ao tratamento com ter,baixopH,congelamentoeaquecimentomoderados.Todasestascaractersticasfacilitam a sua disseminao entre os indivduos, mas dificultam a desinfeco e controlo da transmisso. O virio do HBV inclui uma polimerase com actividade de transcriptase reversa, ribonucleaseHeumaprotenaPligadaaogenoma,esteporsuavezenvolvidopeloantignio do cerne da hepatite B (HBcAg) e por um invlucro contendo o antignio de superfcie glicoproticodahepatiteB(HBsAg).OAntignioProteicoEdaHepatiteB(HBeAg)representa um componente de menor importncia, no entanto representativo da infecciosidade do indivduo. Pgina268de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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As partculas contendo HBsAg so libertadas no soro das pessoas infectadas e o seu nmero ultrapassa o dos verdadeiros viries. O principal componente destas partculas a glicoprotenaS,estaporsuavezcontmosdeterminantesgruposespecficoetipoespecfico. As vrias combinaes destes antignios resultam em 8 subtipos de HBV, que so utilizados paraestudosepidemiolgicos.

Replicao
A replicao do HBV diferente por diversas razes, primeiro porque possui um tropismo muito especfico para o fgado, e ainda porque se replica atravs de um intermedirio de RNA e produz e liberta partculasantignicas(HBsAg)independentes dosviriesPartculasdeDane. A fixao do HBV aos hepatcitos mediada pelas glicoprotenas HBsAg, estas ligamse albumina srica humana polimerizada e a outras protenas sricas, pensase que esta particularidade permita que o vrus seja levado at ao fgado de formamaiseficiente. Ao penetrar na clula, a cadeia de DNA completada para formar um circulo completodeDNAdecadeiadupla,apseste processoogenoma libertadononcleo.A transcrio do genoma controlada por factores de transcrio encontrados nos hepatcitos. Fig.84MecanismosdaInfecoporHBV OgenomacodificaosantigniosHBc eHBe,apolimeraseeumaprotenainiciadorasparaareplicaodoDNAeaindaomodelo paraareplicaodogenoma. A replicao do genoma iniciase com a produo de um mRNA maior do que o genoma,esteacondicionadononucleocapsdiodocernequecontmaDNApolimerasecom funo de transcriptase reversa e de ribonuclease H, mas que no possui a actividade de integrase,oqueseverificanosretrovrus.EstemRNAfuncionacomomodelo,sendoacadeia deDNAdesentidonegativasintetizada.medidaqueacadeiadeDNAdesentidopositiva sintetizada,omRNAdegradadopelaribonucleaseH,sendoesteprocessointerrompidopela formao do invlucro do nucleocapsdio nas membranas do reticulo endoplasmtico ou do complexo de Golgi que contm HBsAg. Como fcil perceber vo existir diferentes quantidades de RNA em cada genoma, mas devido ribonuclease a degradao do RNA continua,eporissoproduzemsegenomasdeDNAdecadeiaparcialmentedupla. Oviriolibertadoporexocitoseenoporlisecelular. Todoogenomapodeserintegradonacromatinadaclulahospedeira,oquemuitas vezes indicado pela presena de HBsAg, mas no de outras protenas, no citoplasma da clulacomoDNAdoHBVintegrado. Pgina269de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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PatogeniaeImunidade
O HBV pode causar infeces agudas ou crnicas, sintomtica ou assintomtica. A deteco dos componentes HBsAg e HBeAg do virio no sangue indica a existncia de uma infeco viral em curso, no entanto a libertao de HBsAg continua mesmo na ausncia de libertaodevirieseatresoluodainfeco. Aprincipalfontedovrusinfeccioso osangue, masoHBVpode serencontradono smen,saliva,leite,secrees vaginaise menstruais,bemcomono lquidoamnitico.Assim sendo, a maneira mais fcil de adquirir o vrus atravs do contacto com sangue, ou hemoderivados contaminados, no entanto possvel a transmisso atravs de contactos sexuaisoudoparto. Ovrusreplicasenoshepatcitoscomummnimodeefeitocitopatolgico,eporisso a infeco prossegue por um perodo relativamente longo sem causar leso heptica ou sintomas.nesteperodoquealgumascpiasdogenomadoHBVintegramacromatinaese tornamlatentes. A imunidade mediada por clulas e a inflamao so responsveis por causar os sintomas e pela resoluo da infeco pelo HBV atravs da eliminao do hepatcito infectado. por intermdio do interfero que a resposta imunitria iniciada, este vai intensificaraexpressodosantigniosdoMHCeaapresentaodospptidosHBs,HBceHBe sclulasTkillercitotxicas. Os anticorpos podem proteger contra a infeco, mas a grande produo de HBsAg livresqueseligamaosanticorposneutralizantes,tornaosinactivos,elimitaemmuitoasua capacidadedecontrolarainfeco. Os lactentes e crianas de pouca idade possuem respostas imunolgicas celular imaturae,consequentemente,somenoscapazesderesolverainfeco,masporoutrolado exibemmenoslesotecidualesintomasmenosexacerbados. Durante a fase aguda da infeco o parnquima heptico mostra alteraes degenerativasque consistememedemae necrosecelulares,oque particularmente visvel nos hepatcitos que circundam a veia central lobular. A resoluo da infeco permite a regenerao do parnquima, mas no caso de infeces fulminantes, activao de infeces crnicasoucoinfecocomoagentedeltapodemresultaremleseshepticaspermanentes ecirrose.

Epidemiologia
AnualmentenosEUAmaisde300.000pessoassoinfectadaspeloHBV,oqueresulta em 4.000 mortes. O panorama nos pases em desenvolvimento ainda mais preocupante, estimaseque15%dapopulaosejainfectadaduranteonascimentoounainfncia. O nmero de portadores assintomticos crnicos com vrus no sangue e noutras secreesfavoreceatransmisso. O vrus transmitido pelas vias sexual, parenterale perinatal. Atransmissoocorre atravs de transfuso de sangue ou hemoderivados contaminados, partilha de agulhas, acupuntura,prticadefurarorelhas,tatuagenseatravsdecontactontimoqueenvolvatroca de smen, saliva e secrees vaginais. Os profissionais de sade apresentam risco de sofrer acidentesenvolvendopicadascomagulhasouinstrumentospontiagudosecortantes.

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Apromiscuidadesexualeoabusodedrogasconstituemosprincipaisfactoresderisco paraainfecopeloHBV,estepodeaindasertransmitidoaoslactentesatravsdocontacto comsanguematerno,aquandodonascimento,oupeloleitematerno. Atriagemserolgicadeunidadesdoadoresdesanguereduziuacentuadamenteorisco de aquisio do vrus a partir do sangue ou de hemoderivados contaminados. A adoo de hbitossexuaismaissegurosparaevitaratransmissodoHBVbemcomoaadministraode vacinasantHBVtambmforamresponsveisporumareduodatransmisso. Uma das principais preocupaes a associao do HBV e o Carcinoma Hepato Celular.

SndromesClnicas
Como j foi dito anteriormente o vrus HBV pode causar infeco agudas ou crnicas, sintomticas ou assintomticas. Mediante estas condicionantes podem surgirdiferentesdoenas: Infeco Aguda, como j foi referido as manifestaes em crianas so menos graves e podem mesmo ser assintomticas. A infeco caracterizada por um longo perodo de incubao e um incio insidioso. Os sintomas durante o perodo de incubao sofebre, malestar, anorexia, nusea, vmitos, desconforto abdominal e calafrios. Aps este perodo surgem os sintomas ictricos da leso heptica.Arecuperaoindicadaporum Fig.85HepatiteBAguda declnionafebreerecuperaodoapetite. A hepatite fulminante ocorre em aproximadamente1%doscasosictricose pode ser fatal. Esta manifestao evidenciada por sintomas mais graves e evidncias de graves leses hepticas, comoascite52ehemorragia. Infeco Crnica, a hepatite crnicaocorreem5a10%daspessoascom infecopeloHBV,surgindodepoisdeuma doena ligeira ou inaparente. O seu diagnstico pode ser feito pela evidncia de nveis altos das enzimas hepticas na anlisebioqumicadosangue,masem10% doscasospodesurgircirroseeinsuficincia heptica. Estes doentes representam uma
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Fig.86HepatiteBCrnica

Asciteumaacumulaodefluidosnacavidadedoperitoneu.comumdevidoacirrosee doenas graves do fgado, e sua presena pode ocultar outros problemas mdicos. O diagnstico usualmentefeitocomrecursoatestesdesangue,umaultrasonografiadoabdmeneremoodirecta dofluidoporumaagulhaou paracentese(quetambmpodeserteraputica).Otratamentopodeser feitocommedicao(diurticos),paracentesisououtrostratamentosdireccionadosparaacausa.

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importante fonte para a transmisso do vrus e exibem alto risco de doena fulminante se foreminfectadoscomoHDV; CarcinomaHepatoCelularPrimrio(PHC),aOMSestimaque80%detodososcasos podemseratribudosainfecesporHBV,sendoogenomadoHBVintegradonasclulasdo PHC.Estetipodecancropodetornarsenoprimeirocancrohumanopassveldeprevenopor vacina.Pensasequeovruspodeinduzirocancroaopromoverocontinuoreparodofgadoe o crescimento celular em repostas da leso tecidual ou ao integrarse no cromossoma do hospedeiro, estimulando directamente o crescimento celular. ainda possvel que uma protenaXdoHBVpossaactivaratranscriodeprotenascelulareseestimularocrescimento celular.OperododelatnciaentreainfecoporHBVeoaparecimentodoPHCpodeserto curtocomo9anosoupodeserprolongado,atingidoat35anos.

DiagnsticoLaboratorial
Odiagnsticoinicialpodeserrealizadocombasenossintomasclnicosenapresena deenzimashepticasnosangue,massatravsdaserologiapossvelconheceraevoluoe naturezadadoena.Asinfecesagudasecrnicaspodemserdiferenciadaspelapresenade HBsAgeHBeAgnosoroepelopadrodeanticorposdirigidoscontraosantigniosdoHBV. HBsAg,HBeAgeHBcAgsoencontradosnosangueduranteareplicaoviral,sendoo HBeAg a melhor correlao com a presena dovrus infeccioso. A infeco crnica pode ser distinguida pela evidncia contnua de HBeAg, HBsAg, ou ambos e ausncia de anticorpos detectveiscontraessesantignios. Durante a fase sintomtica da infeco, a deteco dos anticorpos dirigidos contra HBeAg e HBsAg no possvel, pois a sua presena est mascarada pela formao de complexos entre os anticorpos e os antignios. Por isso a melhor forma de detectar uma infecoagudarecenteconsistenaquantificaodeIgMAntiHBc.

Teraputica,PrevenoeControlo
Noexistetratamentoespecfico,que leve cura, paraainfecocrnica peloHBV, massabesequeointerferopodesertilnocasodeinfecocrnica. AimunoglobulinadahepatiteBpodeseradministradadentrodeumasemanaapsa exposioeaindaarecmnascidosdemesHBsAgPositivas. Alguns frmacos como a Lamivudina, que tm como alvo a polimerase, ou o Fanciclovir,podemteralgumaeficciaeestoaseranalisadoscomofrmacosnotratamento destainfeco. A transmisso do HBV no sangue ou hemoderivados foi acentuadamente reduzida atravs da triagem dos dadores de sangue quanto presena de HBsAg e antiHBc. Outros esforosparaevitarainfecoconsistememevitarocontactontimocomalguminfectadoe evitaradoptarcomportamentosquefacilitematransmissodovrus. A vacinao recomendada para lactentes, crianas e especialmente pessoas de gruposdealtorisco.Estavacinaparticularmentetilnosrecmnascidosqueforamexpostos devido a mes HBsAgPositivas e indivduos acidentalmente expostos por via percutnea ou permucosa,asangueousecreescontaminadas. AprevenodainfecocrnicaporHBVpodereduziraincidnciadePHC. Avacinaactualumprodutodaengenhariagenticaproduzidapelainserodeum plasmdeocontendoogeneSdoHBsAgnumalevedura,oSaccharomycescerevisiae.Maisde 95%dosindivduosvacinadosdesenvolvemanticorposprotectores,oquejuntamentecomum Pgina272de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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nico sorotipo do vrus e a sua gama muito limitada de hospedeiros, ajuda em muito a contribuirparaumprogramadeimunizaocomsucesso. OsprocedimentosparalimitaraexposioaoHBVsodescritospelosobjectivosdas precauesuniversaiscomsangueelquidosorgnicos.porissonecessrioutilizarluvaspara manipular sangue e lquidos orgnicos, vesturio apropriado e culos tambm podem ser necessrios.Noquetocaaagulhasematerialcortantedeveserdevidamentearmazenado,de modoaevitarpicadasacidentais. Os materiais contaminados devem ser desinfectados com uma soluo a 10% de hipoclorito,mascontrariamenteaoqueacontececomamaiorpartedosvruscominvlucro,o HBVnoinactivadopordetergentes.

MarcadoresSerolgicosdaInfecopeloVrusdaHepatiteB

Reactividade Serolgica Pr Sintomtico

EstadoPatolgico
Inicial Agudo Agudo Crnico Tardio Agudo

EstadoSaudvel
Resoluo Vacinao

AntiHBc AntiHBe AntiHBs HBeAg HBsAg VrusInfecciosos

+ +

+ + +

53 + + +

+ + + +

+/ +/ + +

+ +/54 +

VrusdasHepatitesCeG
O HCV uma causa predominante de infeces pelos vrus NANBH e constitua a principalcausadehepatitepstransfusionalantesdatriagemderotinadosbancosdesangue. A transmisso semelhante do HBV, mas apresenta uma maior potencial de estabelecer umainfecocrnica,levandofrequentementeacirroseeconsequentementeaumpotencial carcinomahepatocelular.

EstruturaeReplicao
ApesardoHCVnuncatersidoisolado,elefoiclassificadocomoonicoHepaciviridae, na famlia dos Flaviviridae. O seu genoma constitudo por um RNA de sentido positivo e possuiinvlucro.Ogenomacodifica10protenas,incluindoduasglicoprotenas,E1eE2,que sofremvariaoduranteainfeco,eporissonospermitemdefinirseisgruposdevariantes quediferememrelaodistribuiomundial. Estevrusinfectaapenassereshumanoseoschimpanzs,ligandosesclulasatravs doreceptorCD81desuperfcieourevestesedelipoprotenasdebaixadensidadeparaatravs doseureceptorpenetrarnasclulashepticas. As protenas do HCV inibem a apoptose e a aco do interfero ao ligaremse ao receptordoTNFeprotenacinaseR.Estasacesimpedemamortecelularepromovema ocorrnciadeumainfecopersistente.
53 54

IgMAntiHBcpodeestarpresente AntiHBepodesernegativoapsdoenacrnica

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Patogenia
A capacidade do HCV de permanecer associada clula e impedir a sua morte promove a ocorrncia de uma infeco persistente, mas resulta em doena heptica numa fase posterior da vida. A imunopatologia mediada por clulas responsvel pela leso tecidual, consequentemente necessria uma reparao constante, promovendo o crescimentocelular,quenocasodecirrose,podemconstituirfactoresindutoresdeumPHC. PeloquesesabeosanticorposcontraoHCVnofornecemproteco.

Epidemiologia
O HCV transmitido principalmente atravs do sangue e por contacto sexual.Como seriadeesperar,ostoxicodependentes,osreceptoresdesangueoudergoseoshemoflicos querecebemfactoresdecoagulao,soosqueapresentammaiorriscodeinfeco. Aaltaincidnciadeinfecocrnicaassintomticapromoveatransmissodovrusna populao. Os procedimentos de triagem tm levado a uma diminuio da transmisso por transfusosanguneaedoaodergos,masatransmissoporoutrasviascontinuamuito prevalente.

SndromesClnicas
OHCVcausatrstiposdedoena: HepatiteAguda,comresoluodainfecoerecuperaoem15%doscasos; InfecoCrnicaPersistente,com70%depossibilidadesdeprogressoparadoena emfaseposteriordavida; Infeco Grave, caracterizada por progresso rpida para cirrose em 15% dos doentes. Avirmiadura4a6mesesnosindivduoscominfecoagudaemaisde10anosno caso de infeco persistente. Na forma aguda idntica infeco por HAV e HBV, mas a respostainflamatriamenosintensa,eossintomasmaisligeiros. Num grande nmero de casos, cerca de 80%, a doena assintomtica, mas estabelecese uma infeco crnica e persistente. Aps cerca de 10 a 15 anos evolui para hepatitecrnicaactiva,queem20%doscasosevoluiparacirrose,edestes20%desenvolvem insuficinciahepticaaps20anos. O lcool um cofactor para a cirrose induzida por HCV, o que muitas vezes pode conduzir a um carcinoma hepatocelular aps 30 anos em cerca de 5% dos doentes cronicamenteinfectados.

DiagnsticoLaboratorial
O diagnstico da infeco por HCV baseiase na deteco do anticorpo por ELISA, sendo que a soroconverso ocorre dentre de 7 a 31 semanas apsa infeco. importante salientarqueoanticorponemsempreestpresenteemindivduoscomvirmia.OtesteELISA utilizado para a triagem dos bancos de sangue, mas pode no ser suficiente no caso de pacienteimunossuprimidosouquefaamhemodilise. APCR,oDNAdecadeiaramificadaeoutrastcnicasgenticaspodemdetectaroRNA doHCVemindivduossoronegativos,tendovindoatornarsetcnicascadavezmaisteisno diagnsticodainfeco. Pgina274de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Teraputica,PrevenoeControlo
O interfero recombinante sozinho ou associado ribavirina constitui o nico tratamentoconhecidoparaoHCV.

VrusdaHepatiteG
O Vrus da Hepatite G assemelhase ao HCV em muitos aspectos. igualmente um flavivrus,transmitidopelosangueeapresentapredilecoparaahepatitecrnica.OHGV identificado pela deteco do genoma pela RTPCR ou por outros mtodos da deteco de RNA.

VrusdaHepatiteD
Aproximadamente 15milhes de pessoasno mundoestoinfectadascomHDV,ouAgenteDelta,e ovrusresponsvelpor40%doscasosdehepatite fulminante. O HDV peculiar, utilizando o HBV e protenasdaclulaalvoparasereplicareproduziras suas prprias protenas. considerado um parasita viral, o que se comprova pela necessidade o HBsAg paraaorganizaodovrus.

EstruturaeReplicao
OgenomadeRNAdoHDVmuitopequeno, Fig.87EstruturadoHDVouAgenteDelta este circular e de cadeia simples, assumindo uma formaembastodevidoaoextensoemparelhamentodebases. O genomacircundadopelocernedoantigniodelta,esteporsuavezestcontido numinvlucroconstitudoprincipalmentepeloHBsAg.Estevrusexistenumaformapequena enumaformagrande,sendoaformapequenapredominante. Oagentedeltaligaseeinternalizadonoshepatcitosdeformamuitosemelhanteao HBV,oquesedeveapossuiromesmoinvlucro.Atranscrioereplicaodogenomaso diferentes,iniciandosecomareplicaodogenomapelaRNAPolimeraseIIcelulareformao deummRNA.OgenomaproduzumaestruturadeRNAdenominadaribozima,estavaiclivaro RNA circular e formar um mRNA. O gene do antignio delta sofre mutao atravs de uma enzima celular, permitindo dessa forma a produo da variante grande. Este antignio ir limitarareplicaodovruseadestruiocelular,promovendoassimainfecopersistente.O genoma envolvido por um invlucro contendo o antignio delta, e o HBsAg e o vrus so libertadosdeseguidadaclula.

Patogenia
IdenticamenteaoqueacontececomoHBV,oagentedeltatransmitidopelosangue, smenesecreesvaginais.Umadassuascaractersticasqueapenasconseguereplicarsee causardoenaempessoascominfecesactivasdoHBV. Tendoemcontaqueestesagentessotransmitidospelasmesmasvias,umindivduo pode ser coinfectado com o HBV e o agente delta. Por outro lado, um indivduo com uma infecocrnicapeloHBVtambmpode sersuperinfectadopeloagente delta.Aevoluo Pgina275de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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maisrpidaemaisgraveempessoassuperinfectadascomoagentedeltadoqueasqueforam coinfectadas. Apesar de serem produzidos anticorpos contra o agente delta, a proteco provavelmente surge darespostaimunolgicaaoHBsAg.Neste casoalesohepticaocorre como resultado do efeito citopatolgico directo causado pelo agente delta associado imunopatologiaderivadadainfecoporHBV.

Epidemiologia
O agente delta infecta crianas e adultos com infeco prvia ou conjunta por HBV. SoosportadoresdeHBVeHDVqueconstituemaprincipalfontedecontgio. OHDVtransmitidopelasmesmasviasqueoHBV,eosmesmosgruposapresentam alto risco de infeco, sendo os utilizadores de drogas endovenosas e os hemoflicos os indivduoscommaisrisco.

SndromesClnicas
A gente delta aumenta a gravidade da infeco por HBV, e vai constituir o principal factorparaqueocorraumahepatitefulminante.Nestecasopodeocorrerumaencefalopatia heptica e necrose heptica macia, sendo fatal em 80% dos casos. Em alguns casos de infecocrnicaporHBVpossvelquesedesenvolvaumainfecocrnicaporHDV.

DiagnsticoLaboratorial
O nico meio de se determinar a presena do agente delta pela deteco do antigniodeltaoudeanticorpos.OstestesELISAeoradioimunoensaioestodisponveispara estefim.Duranteafaseagudaoantigniodeltapodeserdetectadonosangueemamostras desorotratadascomdetergente.

Teraputica,PrevenoeControlo
NoexistetratamentoespecficoconhecidoparaahepatiteporHDV. Tendo em conta que o HDV necessita do HBV, e que as vias de transmisso so as mesmas,aprevenodainfecoporHBVevitaainfecoporHDV.Casoodoentejesteja infectado com o HBV deve evitar o uso de drogas endovenosas e o contacto com qualquer hemoderivadocontaminado.

VrusdaHepatiteE
O HEV, tambm denominada ENANBH, predominantemente transmitido pela via fecaloral, especialmente atravs de gua contaminada. Apesar de ter uma distribuio Mundial,eleconstituiummaiorproblemanospasesemdesenvolvimento. Os sintomas e a evoluo da doena so semelhantes aos da doena causada pelo HAV, causando apenas infeco aguda. Os sintomas da doena podem surgir mais tarde do quenainfecoporHAV,epodeexistirumarespostadeficientedaIgGsrica. A taxa de mortalidade de 1 a 2%, aproximadamente 10 vezes mais do que na infecoporHAV.Estainfecoadquireumadadarelevncianocasode mulheresgrvidas, ondeamortalidadechegaaatingiros20%. Pgina276de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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VrusLentosNoConvencionais:Pries
Os vrus lentos noconvencionais causam encefalopatias espongiformes, estas so doenasneurodegenerativaslentas.Comoexemplodedoenashumanastemos: Kuru; DoenadeCreutzfeldtJakob(CJD); DoenadeGerstmannStrausslerScheinker(GSS); InsniaFamiliarFatal(FFI). Nocasodedoenaanimalpodemosencontrar: Scarpie; EncefalopatiaEspongiformeBovina(BSE); DoenaDebilitanteCrnica; EncefalopatiaTransmissveldaMarte. ACDJ,aFFIeaDoenadaGSSsoemsimultneodistrbiosgenticos. Os vrus lentos so filtrveis e podem transmitir doena, embora, nos restantes aspectos, no se enquadrem na definio padro de vrus. Estes agentes no possuem a estruturaouogenomadeumvirio,noinduzemrespostainflamatriaesoextremamente resistentesinactivaopelocalor,desinfectantesouradiao. Os indcios mais recentes indicamnos que estes vrus lentos so uma protena do hospedeiromodificadaconhecidacomoprio,capazdetransmitiradoena. PrPcLigadoMembrana O perodo de incubao longo, causando leso no sistema nervoso central, levando ao desenvolver de uma encefalopatia espongiforme subaguda. Este longo perodo de incubao, que no PrPSc casodoshumanospodeirat30anos,tornadifcilo estudodestesagentes.

EstruturaeFisiologia
A suspeita de que seriam vrus devese ao facto de atravessarem filtros de 100 nm e transmitiremdoena,masdiferenciamsedestespelo facto de resistirem a uma ampla variedade de tratamentosqumicosefsicos. O prottipo destes agentes o scarpie, que se adaptou de modo a poder infectar o hamster. Estesanimaisquandoinfectadosdesenvolvemnoseu crebro fibrilas, sendo estes infecciosas devido presenadoprio. O prio, que no possui cidos nucleicos detectveis, formado por um agregado de uma glicoprotenahidrofbicaproteaseresistenteque,no caso do scarpie, denominada PrPSc. Os seres humanos e outros animais codificam uma protena PrPc que estreitamente relacionada PrPSc na sua sequnciaproteicamasquedifereemmuitasoutras
Fig.88Pries(EstruturaeFisiologia)

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das suas propriedades. A PrPSc proteaseresistente, agregase em bastonetes amilides, encontradanaclulaemvesculascitoplasmticasesecretada.APrPcnormalsensvels proteasesesurgenasuperfciecelular. APrPScligasePrPcnormalnasuperfciecelular,permitindoqueestasetransforme Sc em PrP , para ser libertada da clula e agregada, no crebro, como placas semelhantes ao amilide.AclulareconstituiaPrPc,eociclocontinua.Ofactodeestasplacasanmalasque se formam serem constitudas por protenas dos hospedeiro pode explicar a ausncia de respostasinflamatria.

Patogenia
Oternoencefalopatiaespongiformedescreveaaparnciadosneurniosvacuolizados, bemcomoaperdadasuafunoeafaltadeumarespostasimunolgicaouinflamatria. A PrPSc captada pelos neurnios e pelas clulas fagocticas, mas dificilmente degradada,oqueempartepodecontribuirparaavacuolizaodotecidocerebral.Ospries podem ser isolados noutros tecidos, mas apenas aqui causam doena. No surge nenhuma respostainflamatria,oquediferenciaestadoenadeumaencefaliteviralclssica. OperododeincubaodaCJDedoKurupodeserdeat30anos,masumavezqueos sintomassetornamevidentes,odoentemorredentrodeumano.

Epidemiologia
A CJD transmitida predominantemente por injeco, por transplante de tecido contaminado (ex. crnea), por contacto com dispositivos mdicos contaminados e possivelmenteporalimentos.ACjD,aFFIeaDoenadeGSStambmsohereditrias,tendo jsidoidentificadasfamliascomhistriagenticadestasdoenas.Apesardeserempatologias muitoraras,asuadistribuioMundial. O Kuru era limitado a uma regio muito pequena nas montanhas da NovaGuin, estandorelacionadocomascerimniascanibalsticasdaTriboForedaNovaGuin. As mulherese crianaseramaspessoasmais susceptveis, edasededuziuque este factoestavarelacionadocomseremelasaprepararoalimento,eaindaingestodasvsceras menos desejveis e do crebro. A manipulao das vsceras e a ingesto do tecido cerebral, ondepodemosencontrarquantidadesmaioresdoprio,levavamaquefossemascrianaseas mulheres as mais afectadas. Estes rituais foram extintos e como tal tambm o Kuru se disseminou. UmaepidemiadaDoenadaVacaLouca(BSE)noReinoUnidoeaincidnciaincomum deCJDempessoasjovensconduziramideiadequeacarnedevacacontaminadapoderiaser afontedessanovavariantedeCJD,noentantonoficouprovadanenhumaassociaoentre asdoenabovinaehumana.

SndromesClnicas
Osagentesviraislentos,oumaiscorrectamente,ospries,causamdoenaneurolgica degenerativa progressiva, com um longo perodo de incubao, mas com uma rpida progressoatmorteapsoaparecimentodossintomas.Asencefalopatiasespongiformes so caracterizadas por perda de controlo muscular, calafrios, contraces mioclnicas e tremores,perdadacoordenao,demnciarapidamenteprogressivaemorte. Pgina278de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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DiagnsticoLaboratorial
No existem mtodos para a deteco directa destes agentes nos tecidos pela observao atravs do microscpio electrnico, deteco de antignios ou sondas de cidos nucleicos.Tambmostestesserolgicosnoservemcomomtododediagnstico,tendopor isso que ser o diagnstico feito com base na manifestaes clnicas e pela confirmao das alteraeshistolgicasnotecidocerebral. A demonstrao de uma forma de PrP resistente proteinase K no Western Blot utilizandoanticorpoparaPrPpodeconfirmarumcasodeCJD.

Tratamento,PrevenoeControlo
NoexistetratamentoparaoKuruouparaaCJD. Para a descontaminao deve utilizarse autoclavao a 15 psi durante 1 hora, ou o tratamentocomsoluodehipocloritoa5%ouhidrxidodesdio1,0M. O facto de estes agentes poderem ser transmitidos por instrumentos ou elctrodos cerebrais, estes objectos devem ser cuidadosamente desinfectados antes de serem reutilizados.

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Micologia

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MecanismodePatogenicidadedosFungos
Os fungos so extremamente comuns na natureza,onde existem como saprbios de vidalivre.comumencontraloscomoagentespatognicosemplantasecomocausadoresde danos nos alimentos e outros produtos. Frequentemente colonizam transitoriamente a superfciedocorpo,massemobteremqualquerbenefcioevidentedesserelacionamento. Existemtrscategoriasprincipaisquesodeimportnciamdica.

Micotoxicoses
Os fungos so microrganismos metabolicamente versteis e fonte de inmeros metabolitossecundrioscomoosalcalideseoutrassubstnciastxicas.Asmicotoxicosesso, na maioria das vezes, resultado da ingesto acidental de fungos que produzem essas substncias. Quando isto acontece deve induzirse o vmito e instituir medidas de suporte compatveiscomossinaisfisiolgicosapresentadospelopaciente. AlcalidesdoEsporodeCenteio Aspropriedadesfarmacolgicasdosalcalidesdoesporodecenteiosolargamente conhecidospelosdiversosepisdiosaolongodahistria,estessoproduzidosquandoocereal infectado pelo Claviceps purprea. Os sintomas desta intoxicao so a inflamao dos tecidosinfectados,seguidadenecroseegangrena.Farmacologicamenteestassubstnciasso bloqueadoras adrenrgicos que inibem determinadas respostas adrenalina e 5 hidroxitriptamina. AspectosPsicotrpicos Algunsmetabolitostxicosproduzidospelofungoeramutilizadosportribosprimitivas comfinalidadesreligiosas,mgicasesociais.Algumassubstnciasproduzidasporfungoseram utilizadascomoagentespsicotrpicos,comoocasodapsilocibinaedapsilocina,bemcomo oderivadosemisintticodietilamidadocidolisrgico(LSD). Aflatoxinas Estudos bioqumicos e farmacolgicos demonstraram que os agentes etiolgicos da doenaqueafectavaosperus,quelhescausavahemorragiageneralizadaenecrosedofgado, eram toxinas produzidas pelo Aspergillus flavus que pertenciam a um grupo de substncias conhecidascomometabolitos bisfuranocumarina. Estas substncias denominadas aflatoxinas sopotentescarcingenos,masaindanoforamassociadosanenhumprocessocarcinognico humano.

DoenasporHipersensibilidade
Um dos ndices utilizados para medir a poluio do ar a contagem de esporos fngicos, o que nos pode dar uma ideia da contaminao do ar, sendo que so de grande importnciamdica. Estes elementos tambm podem funcionar como um estmulo antignico, podendo induzir,dependendooestadoimunolgicodoindivduo,hipersensibilidadedevidoproduo deimunoglobulinasoudelinfcitossensibilizados. As manifestaes clnicas mais comuns so a rinite, a asma brnquica, alveolite e outrasformasdeatrofia.Nonecessrioqueosfungossedesenvolvamnostecidosparaque setenhahipersensibilidade.

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Nosdoentessintomticospodemrealizarsetestescutneoscomvriosextractosde fngicospurificados,paraque dessemodose possaidentificaroalergneoresponsvelpela hipersensibilidade.

ColonizaoeDoenas
Quasetodososorganismosfngicosrelacionadoscomosprocessospatolgicossode vidalivre,masamaiorpartedosindivduosapresentamumaltonveldeimunidadeinataaos fungos.Namaiorpartedoscasosasinfecesporfungossoligeiraseautolimitadas.Apele intacta serve como barreira primria contra qualquer infeco causada por fungos que colonizamprincipalmenteascamadassuperficiais,cutneaesubcutneadapele. O contedo em cidos gordos, o pH, a renovao epitelial e a floro microbitica parecem contribuir para a resistncia do hospedeiro. Por outro lado temos os factores humoraiscomoatransferrina,estalimitaodesenvolvimentodediversosfungospelalimitao daquantidadedeferrodisponvel. Algunsfungospodemcausardoenaempessoassaudveis,eumavezestabelecidaa infeco,estapodeserclassificadadeacordocomascamadasdetecidosinfectadas. Os principais factores que podem conduzir a um aumento da probabilidade de infecoporfungosso: Modificaesdafloramicrobiticaintestinalemconsequnciadousodeantibiticos delargoespectro; Debilitaodohospedeiroprovenientedousodemedidasteraputicas; Alterao do sistema imunolgico do hospedeiro provocada por distrbios endcrinos,comoocasodosdiabetesmellitusdescontrolados. As infeces que ocorrem devido a situaes de imunossupresso so classificadas commicosesoportunistas.Casonosejamrapidamentediagnosticadasetratadasdemaneira agressiva,asinfecestornamsefatais.Algunsdosagentesquecausamestasinfecessoa CandidaalbicanseaMalasseziafurfur.

CaractersticasdaPatogneseFngica
Apesardemuitoseconhecersobreosfactoresdevirulnciadasbactrias,edaaco dos fungos na infeco de plantas, pouco se sabe sobre a aco e virulncia dos fungos nas patologias humanas. Geralmente, pessoas saudveis e imunocompetentes possuem uma elevada resistncia inata aos fungos, apesar de estarem constantemente expostas a estes agentes.Ainfecoeconsequentedoenasurgemquandohquebradabarreiraprotectora dapeleoudasmucosas,ounapresenadeumestadodeimunossupresso. Osfungosquesoincapazesdesofreratransiodeboloresparalevedurasnoso virulentos.Existemoutroscasos,comoodoCryptococcusneoformans,emqueasuacpsula demucopolissacridocidoactuacomofactordevirulncia. As caractersticas dos agentes patolgicos fngicos humanos permitem a sua classificaoemgruposdeacordocomostecidosprimriosqueelescolonizam: Micoses Superficiais, causadas por agentes que infectam apenas as camadas mais externas da pele ou cutcula da haste dos pelos, e que raramente induzem resposta imunolgica; MicosesCutneas,tambmconhecidosdermatfitos,soresponsveisporinfeces dos tecidos queratinizados, mas possuem maiores propriedades invasivas e podem, dependendodaespcieenvolvida,induzirumarespostainflamatrianohospedeiro; Pgina282de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Micoses Subcutneas, possuem na maior parte dos casos um baixo grau de infectividade,estandoasinfecesgeralmenteassociadasalesestraumticas; Micoses Sistmicas, afectam as vias respiratrias, os agentes apresentam caractersticasmorfolgicaspeculiaresquecontribuemparaasuacapacidadedesobreviverno hospedeiro.

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AgentesAntiFngicos
Nocasodeumainfecofngicaoagenteetiolgico,ostecidosenvolvidoseoestado imunolgicodohospedeirodevemtersidotomadosemcontaantesdaescolhadateraputica aaplicar. No caso dos agentes que provocam infeces superficiais, estes tendem a atingir apenasascamadasmaisexternas,oquemuitasvezesnoinduzumarespostasimunolgica. Podeseporissoutilizarantifngicostpicosassociadosaumaboahigienepessoal. Nos fungos que causam infeces cutneas, estando limitados aos tecidos queratinizados,podendoporissoinduzirumarespostasimunolgicaquevaideinaparentea grave. possvel utilizar um agente tpico, noentanto no caso de doena disseminada pela pele,courocabeludoeunhasaconselhaseousodeumfrmacosistmico. Os fungos que causam infeces subcutneas so geralmente menos virulentos, resultandoacolonizaodeumtraumatismo.Nestescasosaescolhadofrmacodependedo agenteedograucomprometimentotecidual. Todososfungosquecausamdoenassistmicasafectamotractorespiratrio,estando agravidadedainfecodependentedefactoresdohospedeiro,comoocasodoestadoda suaimunidade.nestassituaesqueumrpidodiagnsticoeteraputicasistmicaagressiva podemevitaramorte. Apesardeexistiremumgrandenmerodeantibiticos,noquetocaaosantifngicos oseunmeromuitoreduzido,nohavendograndeinvestigaonesterea.Umdosfactores limitantes o facto de os fungos serem eucariotas, e como tal os seus mecanismos so idnticos aos do homem, tornandose mais difcil desenvolver substncias que actuem nos microrganismossemlesarohospedeiro. Osantifngicosactualmenteutilizadospodemserdivididosem: Polinicos,afectamasmembranascitosslicas; Azis,inibemabiossntesedeergosterol; AnlogosdeNucleosdios,interferemcomasntesedeDNAeRNA.

AntiFngicosUtilizadosnasInfecesSistmicas
Polienos So metabolitos secundrio produzidos por vrias espcies de Streptomyces. O seu mecanismo de aco bastante complexo, mas caracterizado pela sua capacidade de se ligaremaosesterisnasmembranasdasclulassusceptveis.Ograndeproblemaquetantoo colesterol presente nas clulas dos mamferos, como o ergosterol dos protozorios e o citosteroldosvegetais susceptvelaestaaco,sendoestaaprincipalcausadatoxicidade destescompostos. A Anfotericina B o nico polieno clinicamente utilizado, tendo uma potncia de lesomaiornasclulasfngicasdoquenasclulasdosmamferos,sendoistoderivadodeuma maiorafinidadeparaoergosteroldoqueparaocolesterol. A Nistatina tem uma estrutura idntica da Anfotericina B, mastem efeitos txicos mais marcados, e como tal apenas utilizada na forma tpica, utilizado principalmente no tratamentodacandidasemucocutnea,orofarngeaevaginal. Pgina284de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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DerivadosAzis So o maior grupo de antifngicos comercialmente disponveis, tendo um amplo espectrocontrafungosealgumaactividadecontrabactriasgrampositivas.Estescompostos sofungiestticos,inibindoumpassonaformaodoergosterol. ExistemosImidazis,nomeadamenteClotrimazol,Miconazol,EconazoleCetoconazol, eosTriazis,comooFluconazol,ItraconazoleoTerconazol. AnlogosdeNucleosdios A5Fluorocitosina umapirimidinafluoradapolarque possuiumpequenoespectro deaco,principalmentenosseguintesgneros: Candida; Cryptococcus; Aspergillus. Devidoaoseureduzidoespectrofacilmentesurgemresistnciasaestefrmaco.Este compostotemacapacidadedeinibirtantoasntesedeDNAcomodeRNA.

AntiFngicosUtilizadosnasInfecesporDermatfitos
AGriseofulvinaadministradoporviaoralepossuiumaacocomprovadacontraas infeces por dermatfitos. Esta interage inespecficamente com uma tubulina dos fungos susceptveis, actuando como um inibidor mittico. Apesar de ser muito activa nos dermatfitos, no possui aco contra a Candida albicans e outros agentes de micoses sistmicas.O mecanismode resistnciaparece estarassociadoaumaalteraodacaptao dofrmaco. As Alilaminas incluem o agente tpico Naftifina e o agente de administrao oral Terbinafina. Estes compostos inibem a esqualeno epoxidase, sendo parte de um complexo sistema ligado membrana, possuindo aco contra dermatfitos e ainda contra fungos dimrficosefilamentosos,noentantonopossuemacocontraleveduras. TantooTolnaftatocomooTolciclatopossuemacoidnticadasalilaminas,sendo poucoactivosemleveduras.Asuaaplicaotpica. Prtica higinicas, juntamente com estes frmacos produzem uma boa resposta clnica.

ConsideraesFuturas
IdentificaodeNovosAlvosparaoDesenvolvimentodeAgentes At hoje os principais antifngicos desenvolvidos actuam na membrana citosslica, sendoporissotxicosparaasclulasdohospedeiroemuitasvezesapenasfungistticos. A parede celular formada por quitina, glicano e manoprotenas. A quitina e os glicanosnosoencontradosnohospedeiro,sendoporissoalvospossveis.Aspolioxinasso inibidorescompetitivosespecficosdaquitinasintetase. importantedesenvolvernovosfrmacosquenosejamtxicosparaohospedeiroe queaomesmotemposejamfungicidas.Actualmenteoprincipalfocodeinvestigaocontinua acentrarsenasenzimasdoergosterol. ComplicaesdoTratamentoemCertasPopulaes importantequesejamfeitosavanosdevidoemergnciadaSIDA,oquetornouas infeces por fungos mais comuns e graves. Actualmente verificase que nenhum dos frmacos disponveis tem aco sobre esta populao em particular. Pensase que os anti Pgina285de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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fngicos interajam com os imunossupressores e outros frmacos administrados a estes doentes,oquemuitasvezesculminacomumagravardoestadododoente. Surgeaindaoutroproblemaassociado,ograndenmeroderesistnciascriadasnestes indivduos, o que conduz a um estado de quase cronicidade da infeco com mltiplas recadas.

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DiagnsticoLaboratorialdasDoenasFngicas
ProcedimentosDiagnsticos
Odiagnsticodeinfecesfngicascausadasporagentesprimriospodeserfeitopor microscopiapticaparaidentificaodafaseparasitriadoorganismonostecidosoupormeio de cultura. Mas o diagnstico tornase difcil no caso de infeces que tm como causa um agenteoportunistaecomdistribuioubqua,oquedevidosuapresenanomeioambiente somuitasvezes encontradoscomocontaminantesdasamostrasclnicas.Paraeliminareste obstculo devem ser realizadas diversas colheitas, em que o material foi colhido em momentosdiferentes,oquepoderserconfirmadocomaobservaodostecidosinfectadose confirmaodapresenadaquelemesmoorganismos. Os procedimentosdecolheita variamde acordocomreae tipode tecidoafectado. Apesar de estarem disponveis meios de cultura selectivos para os fungos patognicos importante utilizar tcnicas estreis, principalmente na pele, unhas e plos, que na maior parte dos casos se encontram contaminados por outros fungos, bactrias e restosepiteliais. Paraobterumzonaomaisestrilpossvelpodeoptarsepor: Limparapelecometanola70%edeixarsecaraoarantesdecolheraamostra; Rasparasuperfciepararemoverescamascutneasouplosquecontenhamfungos; A amostra tratada com Hidrxido de Potssio a 10% para destruir os elementos teciduais. Aps a colheita uma parte da amostra deve ser observada ao microscopia para verificar a presena de hifas, existindo diversos corantes que so especficos para fungos, comoocasodoPASedaMetenaminaPratadeGomori. Paraaidentificaodefinitivadoorganismodeveseprocederaoseucultivoemmeio apropriado,sendoincubadaentre25a30C.Amostrasdesangue,lquidocefalorraquidiano oubipsiadetecidosdevemserrapidamenteobservadasaomicroscpio,paraquesepossa proceder cultura o mais rpido possvel e desse modo evitar a desidratao, os processos autolticoseacontaminaoporbactriasquepodemcomprometeraqualidadedaamostra. OmeiomaisutilizadooMeiodeSabouraud,sendocompostopor4%deglicose,1% depeptonae2%degeloseepHde5,5.Estemeioselectivoparaocrescimentodefungos devidoaoseupHealtaconcentraodeglicosepresente. Nestemeioosfungossaprbicoscrescemrpidamente,oquemuitasvezesmascaraos fungospatognicosquesoaverdadeiracausadainfeco.Muitasvezesutilizaseummeio com2%deglicose,1%deneopeptonae2%degelose,sendoaindaadicionadoCicloheximidae Cloranfenicol, tendo um pH de 7, deste modo possvel isolar preferencialmente os dermatfitoseoutrosfungospatognicos. Algunsfungos,comooCryptococcusneoformansnocrescemnestemeio,eaindaoH. cpsulatum, na sua fase parasitria, no cresce a 37C, e por isso as culturas devem ser incubadasa25Cea37C. Astcnicasutilizadasparaaidentificaolaboratorialdelevedurassosemelhantess utilizadasparaasbactrias,ecomotalbaseiamsenaspropriedadesbioqumicasefisiolgicas domicrorganismo. OmtododacoloraodeGramnodesempenhaumpapeltoimportante,oquese deveaofactodetodososfungossogrampositivos. Pgina287de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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As leveduras so unicelulares, crescem rapidamente e podem ser uniformemente suspensas num meio de cultura lquido. Contrariamente, os bolores so filamentosos, produzemcondiosecrescemlentamente,sendoidentificadosmacroscopicamentedeacordo comotamanhoeformadoscondiosepelamaneiracomosedesenvolvem. Ascaractersticasdasestruturasespecializadas,comoocasodashifas,tambmso umauxlioidentificaodosfungosfilamentosos.

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MicosesSuperficiais,CutneaseSubcutneas
As infeces fngicas podem ser classificadas de acordo com os tecidos que so inicialmentecolonizados: MicosesSuperficiais,limitamsescamadasmaisexternasdapeleeplos; Micoses Cutneas, incluem infeces profundas na epiderme e derivados da pele, comoploseunhas; MicosesSubcutneas,queafectamaderme,ostecidossubcutneos,osmsculosea fscia. Apeleeassuperfciesmucosasintactasactuamcomobarreirascontraainfecopor microrganismosqueprovocammicosessuperficiais,cutneasesubcutneas.Existemalgumas estruturasquecontribuemparaestasbarreiras,comoocasodocontedoemcidosgordos, a renovao epitelial, flora microbitica da pele, a mucosa e aco ciliar das clulas que revestemasviasrespiratrias.Poroutroladoexistemfactoreshumorais,comoatransferrina, restringemocrescimentodosfungosaolimitaraquantidadedeferrodisponvel.

MicosesSuperficiais
Asquatroinfecespertencentesaestaclassificaoso: PitiraseVersicolor; TineaNigra; PiedraNegra; PiedraBranca. Namaiorpartedoscasosasinfecesporestesmicrorganismos,quandolimitadass camadasmaisexternas,noestimulamasrespostasimunolgicasdohospedeiro.

Etiologia,SndromesClnicaseDiagnsticos
PitiraseVersicolor A Pitirase Versicolor causada por Malassezia furfur , um microrganismo lipoflico semelhante a leveduras. Este microrganismo encontrado em reas do corpo ricas em glndulas sebceas e faz parte da flora normal da pele, o que comprova a necessidade do microrganismodeummeioricoemcidosgordossaturadosouinsaturados.Estefungodivide seporgemulao,noentantosoobservadasformasemhifa. As leses da Pitirase Versicolor surgem com maior frequncia na parte superior do tronco,braoseabdmennaformadelesesmaculareshiperouhipopigmentadasdistintas, estasdescamamcomfacilidade,oquelhesconfereumaspectosecoecalcrico. O diagnstico clnico estabelecidomicroscpicamente pela visualizao do aspecto em esparguete e almondegas caracterstico do organismo em amostras tratadas com hidrxidodepotssio. TienaNigra O agente etiolgico desta micose Exophiala werneckii, um fungo dimrfico que produzmelanina,oquelheconfereumcoracastanhada. Estefungocrescecomolevedura,produzindoestruturasovaladasformadasporduas clulas,mascomoenvelhecerdacolniassurgemhifasalongadas,enascolniasmaisantigas predominamosmiclioseoscondios. Pgina289de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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ATienaNigranamaiorpartedoscasosassintomtica,easmanifestaespossveis solesesmacularesbemdemarcadasqueaumentamporextensoperifrica. O diagnstico estabelecido com base na visualizao das clulas leveduriformes caractersticas densamente pigmentadas e fragmentos de hifas no exame microscpico de raspadostratadoscomhidrxidodepotssio. PiedraNegra OagenteetiolgicodestamicoseoPiedraiahortae,estequandocolonizaahastedo pelo encontrase no seu estado telemrfico, mas nas amostras clnicas apenas possvel identificlonoestadoanamrficoouassexuado,ouseja,micliosdecrescimentolentodecor castanhaapretoavermelhada. Aprincipalcaractersticaclnicadestamicoseapresenadendulosdeconsistncia dura encontrados ao longo da haste do plo infectado. O diagnstico diferencial inclui a exclusodepediculoseeocrescimentoanormaldeplo. Ainfecofacilmentediagnosticadapeloexamemicroscpicodosplosinfectados. PiedraBranca Esta micose uma infeco dos plos causada pelo microrganismo leveduriforme Trichosporon beigelii. Este microrganismo cresce bem em todos os meios laboratoriais de cultura,exceptonosquecontmCicloheximida.Comopassardotempoeoenvelhecimento dacultura,ascolniasdesenvolvemprofundossulcosqueirradiameadquiremumacolorao amarela e consistncia cremosa. Ao serem analisadas ao microscpio observamse hifas septadasquesofremrpidafragmentaoparaformarartrocondios,esteporsuaveztornam searredondadoseformamblastocondios. Estamicoseafectaocabelo,obigodeeabarba,caracterizandosepelocrescimentode colniasdeconsistnciapastosaemole,decorcremeaolongodahastedosplos. Omicrorganismoidentificadopeloresultadodevriostestesbioqumicosepelasua capacidade de assimilar certos glcidos. O diagnstico diferencial inclui a tricomicose axilar, causadaporCorynebacteriumtenuis,eosovosdapediculose.Ainfecodiagnosticadapela anlisemicroscpicadeplosinfectadoseconfirmadapelaculturadomicrorganismo.

Tratamento
Estasquatroinfecesregrageralsocosmticasefacilmentediagnosticadas.Quando o tratamento adequado iniciado, as infeces respondem bem, sofrendo resoluo sem qualquerconsequncia. NotratamentodaPitiraseVersicoloredaTienaNigradeveseprocederremoodo microrganismo da pele atravs do uso de agentes queratolticos. Preparaes contendo miconazol,umantifngicoqueinibeasntesedeergocolesterol,soutilizadascomeficciana erradicaodadoena. No caso das infeces que afectam os plos, o tratamento consiste em barbear ou cortarosplosinfectadoseprximos.Estasinfecesnoreaparecemseoindivduopraticar umaboahigienepessoal.

MicosesCutneas
As micoses cutneas so doenas da pele, plos e unhas, na maior parte dos casos restritasscamadasqueratinizadasdostegumentosedosseusapndices.Contrariamenteao Pgina290de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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que acontece com as micoses superficiais, estas micoses cutneas podem estimular vrias respostas imunolgicas celulares, o que pode levar a alteraes patolgicase manifestaes nostecidosmaisprofundosdapele. OtermoDermatfitoutilizadotradicionalmenteparadescreverestesagentes,sendo asmanifestaesclnicasassociadasdenominadascomoTinhaouTinea.Estetermodescreve as leses serpiginosas e anulares na pele que se assemelham a uma verme escavando na borda. Conforme o local afectado podemos ter diferentes designaes: tinea pedis, tinea capitis,tineamanus,tineaunguium,etc. Os dermatfitos diferenciamse pelo seu padro de esporolao, os aspectos morfolgicosdoseudesenvolvimentoenecessidadesnutricionais.

Etiologia
As micoses cutneas so causadas por um grupo homogneo de microrganismos conhecidos como dermatfitos. Apesar de j terem sido descritas mais de 100 espcies, apenas 40 so consideradas vlidas, e dessas s cerca de metade so associadas a doena humana. Noseuestadoanamrficoestesfungossoclassificadosemtrsgneros: Microsporum(EsporosFusiformes); Trichophyton(EsporosAlongados); Epidermophyton(EsporosPiriformes). Apenas so conhecidos estados telomrficos de algumas espcies dos gneros MicrosporumeTrichophyton,sendotodosascomicetospertencentesaogneroArthroderma.

EcologiaeEpidemiologia
Algumas espcies so frequentemente isoladas no solo e foram agrupadas como dermatfitos geoflicos, outras esto associadas a animais, denominandose dermatfitos zooflicos,porfim,existemalgumasqueestoassociadasaoserhumanoeaosseushabitats, sendoconhecidoscomodermatfitosantropoflicos. Este ltimo grupo tende a causar infeces graves e de cura difcil, os restantes originamlesesinflamatriasquerespondembemaotratamentoequemuitasvezessofrem resoluoespontnea. DermatfitosConsoantesAmbientequeColonizam DermatfitosGeoflicos DermatfitosAntropoflicos DermatfitosZooflicos T.gypseum T.rubrum M.canis M.cookei M.fulvum E.floccosum M.audouinii T.tonsurans M.equinum T.equinum

difcil determinar a prevalncia dos dermatfitos e a incidncias das doenas por estescausados,oquesedeveaofactodemuitasvezesnoseremnotificadas.Sabesequeas micoses cutneas se encontram entre as doenas humanas mais comuns, sofrendo uma variaoconsoanteaidade,sexo,grupotnicoeoshbitosscioculturaisdoindividuo. Atineacapitismaiscomumnapopulaoinfantilatpuberdade,poroutroladoa tineapedisvaisetornandomaisfrequentecomoavanardaidade. Pgina291de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Atineaunguisdasmosmaiscomumnasmulheres,sendoporsuavezatineaunguis dospsmaiscomumnoshomens. Aincidnciadestasmicosesestmuitasvezesassociadaaotipodevesturioecalado utilizado.

Patogenia
Pensase que existe um delicado equilbrio entre o hospedeiro e o parasita nas infeces pordermatfitos.Algunsfungosque apresentamumelevadograude coexistncia como ser humano desenvolveram um grau de especificidade paraos tecidoscolonizados,o que se verifica nos fungos queratinoflicos. Sabese, embora se desconhea a razo, que os tecidosaltamente ricosemprotenassoosterritriosprefernciaisparaocrescimentodos dermatfitos, mas tambm se sabe que existem outros fungos mais versteis capazes de invadiralgunsrgoalmdosaltamentequeratinizados.

DiagnsticoLaboratorial
O diagnsticorequer aidentificaodoselementosfngicosemamostrasclnicasda leso ou a sua confirmao por meio de cultura. Com este fim podem ser observados ao microscpioraspadosdepeleeunhaobtidosdereascomsuspeitadeinfeco. Aamostratratadacomumasoluoalcalinapararemoverasclulasepiteliais,oque possvelpelacapacidadedosdermatfitosderesistiremaestaagresso,apresentandosena formadehifasseptadasramificadas. Oexamemicroscpioapenasconfirmaaexistnciadeumainfecofngica,comofim de saber qual o agente devese proceder a uma cultura. O meio mais utilizado o de Sabouraud, no entanto neste caso no pode ser utilizado porque o crescimento lento dos dermatfitos iria ser inibido pelo crescimento rpido e excessivo de outros fungos. Por isso deve ser utilizado um meio selectivo contendo CicloHeximida para inibir o crescimento de fungossaprfitoseCloranfenicolparainibirocrescimentodasbactrias. As culturas so examinadas frequentemente, sendo todas as colnias examinadas microscpicamente e por meio de provas bioqumicas e fisiolgicas. Os dermatfitos produzem miclios indiferenciados, e por isso a sua distino feita atravs da anlise dos condios.Almdoscondiosalgunsdermatfitosproduzemaindahifasespirais,clamidosporos, corposnodularesehifasemraquete. Todas as culturas devem ser mantidas por 4 semanas antes de serem consideradas negativas.

Tratamento
Geralmenteasinfecespordermatfitossotratadasdeformatpicacomagentes derivadosdoAzol,umagentequeinibeasntesedoergosterol. No caso das infeces de plos pode ser utilizada a Griseofulvina, um composto produzidopelofundoPenicilliumgriseofulvum,quepodeseradministradoporviaoralparao tratamentodatineacapitis.Pensasequeestefrmacoactuacomoumfungistticoafectando osistematubulardosfungos.

MicosesSubcutneas
Estas micoses incluem um amplo espectro de infeces fngicas caracterizadas pelo desenvolvimento de leses nos locais de traumatismo onde o microrganismo implantado. Pgina292de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Emquasetodososcasosocrescimentoinsidiosoecrnico,estendendosemaistardeparaa epidermeemanifestandosecomolesessobreasuperfciedapele. As infeces surgem nos locais do corpo mais sujeitos a traumatismos, enquanto os agentes etiolgicos so frequentemente encontrados no solo ou em vegetao em deteriorao. No entanto sabese que vrias infeces bacterianas imitam as infeces fngicas, o que aps um tratamento com antibiticos que eliminem a flora normal da pele podeconduziraumamaiorpredisposioparainfecesfngicas. As micoses subcutneas so de difcil tratamento e na sua maioria implicam intervenocirrgica.

EtiologiaeSndromesClnicas
ApenasaEsporotricoseInfecciosaLinfocutneaconsideradaumainfecocomum, todasasrestantessoraraseconsideradasexticas. Os agentes etiolgicos constituem um grupo heterogneo de microrganismo com baixo potencial patognico, ubquos no solo e vegetao em decomposio. Apesar destas caractersticas os doentes que contraem uma infeco deste tipo raramente sofrem de qualquerdefeitoimunolgico. Em seguida iremos descrever com mais pormenor algumas das doenas mais frequentementeassociadasaestasinfeces: Esporotricose Linfocutnea, uma infeco crnica caracterizada por leses nodulareseulcerativasqueseformamnosgngliolinfticosquedrenamolocalprimriode inoculao.OagenteetiolgicoofungoSporothrixschenckii; Cromoblastomicose,caracterizasepelodesenvolvimentodendulosverrucososnos locaisdeinoculao.Comaevoluodestasleseselasadquiremumaspectoemcouveflor. Os microrganismo responsveis so encontrados no solo e denominamse genericamente fungosdematiceos,oquesedevepigmentaocastanhadasuaparedecelular; FeoHifomicose, a forma mais comum o quisto feohifomictico, surgindo no examehistopatolgicocomohifasseptadasepigmentadas; MicetomaEumictico,adoenacaracterizaseporlesesintumescidas,indolentese deformantesquecontmnumerosostrajectossinuososdedrenagem.

DiagnsticoLaboratorial
EsporotricoseLinfocutnea Emtecidose culturasincubadasa37C o S.Schenckii apresentase comoumaclula leveduriforme em gemulao. Inicialmente as colnias so hmidas e brancas, evoluindo progressivamente para uma colorao acastanhada a preta. A confirmao laboratorial confirmada pela converso do crescimento micelial na morfologia de levedura atravs de repiquea37C. Cromoblastomicose O diagnstico obtido com base no quadro clnico e no exame histopatolgico do materialclnicoobtidonasleses.observadaumahiperplasiapseudoepiteliomatosa,sendo visveis clulas arredondadas de cor cobre em vrios estdios de diviso, denominandose corpsculosdeMedlar. MicetomaEumictico O exame de lquido purulento proveniente dos trajectos de drenagem revela quase sempre pequenos gros de tecido fngico. Os agentes etiolgicos podem ser Actinomyces, Nocardia, Streptomyces e Actinomadura. importante definir qual o agente, atravs de cultura,umavezqueotratamentovariaconsoanteoagenteisolado. Pgina293de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Tratamento
A esporotricose linfangtica subcutnea responde bem a uma soluo saturada de iodetodepotssioadministradoporviaoral.Aesporotricoseextracutneaexigeotratamento sistmicocomAnfotericinaB. Acauterizaoeremoocirrgicadaslesesiniciaissoutilizadasnotratamentoda cromoblastomicose,mascasoainfecojestejanumestadoavanoimpassvelremovla pormeioscirrgicosecomotalrequerquimioterapia,nomeadamente5Fluorocitosinaporvia oral,inibindoasntesedeRNAeDNA. Nocasodomicetomaeumicticootratamentodependedoagenteetiolgico,masem todososcasosdefungoscomoagenteededoenaextensadeveserecorreraexcisototaldo tecido infectado, ou mesmo amputao do membro infectado. Esta situao necessria devidoaumagrandetaxadetratamentoantifngicomalsucedido.

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MicosesSistmicas
Os microrganismos classificados como agentes de micoses sistmicas so obrigatoriamente virulentos e causam doena em seres humanos saudveis. Existem cinco fungospertencentesaestegrupo: Histoplasmacapsulatum; Blastomycesdermatitidis; Paracoccidioidesbrasiliensis; Coccidioidesimmitis; Cryptococcusneoformans. Os primeiros quatro so dimrficos, crescendo na forma filamentosa quando cultivadosa25C,masquandoinfectamohomemouquandocultivadosa37Ctransformam senasuamorfologiaunicelular. Poroutrolado,oCryptococcusneoformansmonomrficoecrescecomolevedurano interiordotecidoinfectadoeemculturatantoa25comoa37C.importantesalientarque estefungopossuiumacpsulademucopolissacridocidonica. O foco primrio de infeco para estes agentes o pulmo, levando namaior parte das vezes a uma infeco respiratria ligeira ou assintomtica com resoluo espontnea. possvelque ainfecosedissemineparaoutrorgosecundrioecause doena.Oagente etiolgicoeoestadoimunolgicodohospedeirodeterminamagravidadedainfeco.

Histoplasmose
A histoplasmose resulta da inalao de condios ou de fragmentos de hifas de H. capsulatum,sendonamaiorpartedasvezesumainfecoassintomtica,masqueem5%dos casos pode originar sintomas de uma pneumonia aguda, e com menos frequncia doena disseminadaprogressiva.

Morfologia
A fase filamentosa do H. capsulatum caracterizada por finas hifas septadas e ramificadasqueproduzemmicrocondiosemacrocondiostuberculados.Afaseparasitriaou tecidual deste fungo uma pequena clula de levedura em gemulao, encontrada quase exclusivamentenointeriordemacrfagos.

Fig.89EstruturasdoH.capsulatum

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Epidemiologia
O agente etiolgico da histoplasmose o H. capsulatum var. capsulatum, este cresce no solo com elevado contedo de nitrognio, particularmente em reas contaminadas com excrementos de aves e morcegos. importante referir que as aves no so infectadas, mas o mesmo j no se verifica comosmorcegos. Existem documentadas inmeros casos de epidemias de histoplasmose respiratria que surgiramem ambiente que abrigamofungoeforamperturbados,como o caso de explorao a cavernas, demolio de edifcios antigos, limpeza de galinheiroseinstalaodeacampamentos. Fig.90CicloInfecciosodoH.capsulatum A histoplasmose amplamente distribudaemtodasaszonastemperadas,subtropicaisetropicaisdomundo. ForamrelatadoscasosnaEuropaenasia.EmPortugalexistepredominantementea forma variante de histoplasmose que ocorre em frica, tendo sido designada H. capsulatum var.duboisii.

SndromesClnicas
O pulmo constitui a porta de entrada mais comum da infeco, o que ocorre por inalao de condios ou fragmentos de hifas, sendo posteriormente fagocitados pelos macrfagos alveolares e consequentemente criadas condies para que convertam em leveduras e se repliquem. No caso de ser um hospedeiro imunocompetente, os macrfagos adquiremumaactividadeantifngicaeainfecocontrolada. AsprincipaissndromesclnicasassociadasinfecoporH.capsulatumso: DoenaRespiratriaLigeira; HistoplasmosePulmonarAguda; HistoplasmoseDisseminada; HistoplasmoseCrnica; Complicaes:PericarditeeFibroseMediastnica; Namaiorpartedosindivduosinfectadosexisteumelevadograuderesistncianatural ao microrganismo, em que apenas 5% resulta em doena sintomtica. Os sintomas mais frequentessoafebre,sudoresenocturnaeperdadepeso. O nmero de casos de histoplasmose disseminada tem vindo a aumentar devido ao nmerocrescentedeindivduocomneoplasiasououtraspatologiasqueinduzemumestado deimunossupresso,comoocasodaSIDA. Nocasodahistoplasmoseencontradaemfrica,equetambmamaisfrequenteem Portugal, as suas manifestaes so diferentes e envolvem principalmente o osso e tecidos subcutneos. Pgina296de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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DiagnsticosLaboratorial
O diagnstico baseiase em evidncias sorolgicas,no exame histopatolgicodirecto dotecidoinfectadoenaculturadoagenteetiolgico. Nocasode histoplasmosedisseminada necessrioademonstraode presenado microrganismoemtecidosextrapulmonares,oquegeralmenteconseguidopelaassociao deculturaedoexamehistopatolgico. Existeumtestecutneodereactividadetardiahistoplasmose,sendopositivoaofim de2semanas,noentantoestetestedepoucovalornodiagnsticoeprognsticoporque positivoemmuitosdosdoenteshipersensveisapenaspelapresenadoreagente. O teste de fixao do complemento o teste padro, mostrando positivo ao aps 6 semanasdoaparecimentodossintomas.Umttulosricodefixaodocomplementodepelo menos 16 ou um aumento de mais de quatro vezes dos ttulos, mas podem surgir falsos positivosdevidoaoutrasinfecesfngicasouatuberculose. O teste de imunodifuso detecta anticorpos contra os antignios H e M do H. capsulatum mais especfico, no entanto menos sensvel do que o teste de fixao do complemento. OdiagnsticorpidodadoenapossvelpeladetecodirectadosantigniosdeH. capsulatum,oquesetornaumavantagememrelaoaostestesserolgicos. Este microrganismo necessita de cerca de 2 semanas para crescer em cultura, a sua identificao baseada nas caractersticas morfolgicas, o que inclui a presena de hifas septadasedelgadascommacrocondiostuberculados.Nosdiasquecorrem,ousodeumteste deexoantigniopermiteaconfirmaologoqueocorracrescimentosuficiente. MaisrecentementefoidesenvolvidoumtesterpidocomsondadeDNAqueutilizaa hibridaodocidonucleicopararpidaidentificaodeH.capsulatumcultivadoapartirde materialclnico.

Tratamento
A Anfotericina B o tratamento padro da histoplasmose disseminada e de outras formasgravesdadoena,noentantonosdoentescomSIDAexisteumaelevadaprobabilidade derecadasapsofimdateraputica.

Blastomicose
Ablastomicosecausadapelainalaodecondios de B. dermatitidis, sendo as infeces pulmonares primrias frequentemente inaparentes e de difcil observao.

Morfologia
O B. dermatitidis encontrase muito prximo do pontodevistabioqumicoe sorolgicodo H.capsulatum, sendo que ambas as fases sexuais se encontram classificadasnomesmogneroAjellomyces.
Fig.91CicloInfecciosodoB.dermatitidis

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Epidemiologia
A distribuio geogrfica est limitada ao continente norteamericano e a determinadasregiesdefrica.Emregiesendmicasadoenanaturalobservadaemces ecavalos,representandoumimportanteproblemaveterinrio.Noentantonoseconheceo reservatrionaturaldoagentedablastomicose,nosendooB.dermatitidisfrequentemente encontradonosolo.

SndromesClnicas
As manifestaes de blastomicose sintomtica, sendo uma doena rara, indicam na maior parte dos casos disseminao sistmica. Tal como acontece com a histoplasmose, surgeminmerasinfecesassintomticas. A inalao de condios de B. dermatitidis produz uma infeco pulmonar primria, transformandose em leveduras e sendo fagocitados pelos macrfagos, este podem transportlosparaoutroslocais. A doena pulmonar primria pode ser assintomtica, sofrer resoluo sem comprometimento de outros rgos, resultar em doena pulmonar progressiva ou aps resoluodainfecopulmonarsurgirumainfecosistmica.

DiagnsticoLaboratorial
As evidncias sorolgicas e imunolgicas na blastomicose no so bem definidos, e comotalfoidesenvolvidoumtestedeimunodifusoespecficoparaablastomicose. O diagnstico requer identificao do microrganismo no tecido infectado ou o seu isolamento em cultura. No exame microscpio do lquido purulento surgem clulas caractersticasdeleveduraemgemulaocombaselarga. Omicrorganismocrescerapidamenteemcultura,podendoseridentificadoatravsda suaconversodafasemicelialparaafasedeleveduraoupelotestedeexoantignio.

Tratamento
AAnfotericinaBabasedotratamentodosdoentescomdoenasistmicaoudoena pulmonar grave, o que particularmente importante em doentes imunocomprometidos. No casodedoenanocomplicada,suficienteotratamentocomFluconazol.

Paracoccidioidomicose
A paracoccidioidomicose uma doena pulmonar resultante da inalao de condios infecciosos de P. brasiliensis, sendo a infeco pulmonar primria na maior parte das vezes assintomticas.

Morfologia
O P. brasiliensis dimrfico e cresce na forma de bolor no meio ambiente e como levedura em gemulao em tecido infectado. A transio de bolor para levedura pode ser induzidainvitropeloaumentodatemperaturade25para37C. AindanofoidescritaumafasesexualparaP.brasiliensis.


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Epidemiologia
A paracoccidioidomicose est geograficamente restrita s Amricas Central e do Sul, apresentandoelevadaincidncianoBrasil,VenezuelaeColmbia. Este microrganismo pode ser ocasionalmente cultivado a partir do solo em reas endmicas, o que nos sugere que os fungos residem em ambiente com elevada humidade e temperaturas mdias de23C.

SndromesClnicas
A proeminncia das leses orais e nasais levou a que pensase que a infeco resulta de inoculao local. Sabese que a infeco primria da paracoccidioidomicose idntica de outras micoses sistmicas, surgindo como uma infeco pulmonar Fig.92CicloInfecciosodoP.brasiliensis comoresultadodainalaodecondios.Esta infeco geralmente assintomtica,podendoevoluirparadoenapulmonarprogressivaou doenadisseminada.

DiagnsticoLaboratorial
O diagnstico da infeco feito das mesma forma do que das outras micoses sistmicas, estando baseado na deteco de anticorpos especficos, na visualizao do microrganismonomaterialhistopatolgicoenoseuisolamentoemcultura. Omicrorganismopodeserisoladoempreparaesdematerialinfectadotratadascom hidrxidode potssioouemcortes histolgicoscoradospelaprata.Apresenade mltiplas clulas em gemulao, dispostas ao redor de uma grande clulamadura diagnstico de P. brasiliensis. O material clnico quando cultivado a 25C produz um bolor branco de crescimento lentoaps10a14diasdeincubao.

Tratamento
Paraqueotratamentosejabemsucedidodeve serprolongado,sendoparatodasas formasdeparacoccidioidomicoseaAnfotericinaBeficaz,masquedevidosuatoxicidade reservada para casos graves. O Cetaconazole os novos derivados Azis so muito activos in vitrocontraestemicrorganismoeparecemsertambmeficazesclinicamente.

Coccidioidomicose
AinalaodosartrocondiosdeC.immitiscausainfecorespiratriaaguda,namaior partedoscasosautolimitadaebenigna.possveleuainfecoprimriasejaassintomtica, mas a infeco pode ir desde uma constipao comum a uma doena disseminada potencialmentefatal.

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Morfologia
O C. immitis um fungo dimrfico que cresce como bolor filamentoso no meio ambiente,osmicliosfragmentamseproduzindoartrocondioscolndricos.Afaseteciduala esfrula, uma estrutura multinucleada que sofre clivagem interna produzindo endosporos uninucleadosquepodemdeseguidagerarnovasesfrulas. NofoiobservadoumestadosexualparaC.immitis.

Epidemiologia
A coccidioidomicose descrita como uma doena do Novo Mundo, limitado aos continentes das Amrica do Norte, Central e do Sul. As reas de maior endemicidade possuemclimasemirido. O microrganismo pode ser rotineiramente isolado do solo em reas de alta endemicidade, sendo muitas vezes propagado de forma extensa como resultado degrandestempestadesdeareia.

SndromesClnicas
EmcomparaocomH.capsulatuma exposio a este microrganismo resulta num maior nmero de casos com febre baixa e doena respiratria moderadamente grave. Mas no caso de adultos existe um elevado Fig.93CicloInfecciosodoC.immitis grauderesistnciaaestainfeco. As infeces primrias so geralmente autolimitadas, podendo num pequeno grupo de doentes causar doena pulmonar progressiva ou disseminada, que afecta mais frequentementeasmeningeseapele.

DiagnsticoLaboratorial
Areactividadedotestecutneococcidioidinadesenvolveseaofimde2a4semanas aps o aparecimento dos sintomas. O teste de precipitao em tubo e de fixao do complementoconstituemosprocedimentosserolgicosclssicosparaodiagnstico. Actualmenteexistemoutrosmtodosparaadetecodeantigniosespecficos,como aaglutinaodepartculasdeltexeimunodifusoemgar. O microrganismo pode ser cultivado em meios convencionais, mas deve ser manipuladocomcuidadoporserumadasmaisimportantescausasdeinfecesadquiridasem laboratrio.

Tratamento
AAnfotericinaBofrmacodeescolhaparaotratamentodeinfecesgraves,mas nocasodasmeningitestornase complicadodevidobaixacapacidade de penetraodeste compostonolquidocefalorraquidiano.

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O Fluconazol tambm eficaz na supresso da infeco, no entanto podem surgir recadasapsainterrupodotratamento.

Criptococose
A criptococose uma infeco que varia de crnica a aguda, sendo causada por C. neoformans.Existemduasvariedadesdestemicrorganismo,oC.neoformansvar.neoformans eoC.neoformansvar.gatti.Estemicrorganismoumalevedura. Apesardoqueseverificanoutrosagentes,nestecasoodimorfismonorepresentaum papelnapatogenicidadedesteagente,oquesedeveaofactodeestemicrorganismoseruma leveduraencapsuladaemculturaa25Ce37Cenostecidos. Este polissacrido inibe a fagocitose, mas este fungo possui ainda uma fenoloxidase, umaenzimaqueconvertecompostosfenlicosemmelanina. Opulmomaisumavezolocaldeinfecoprimria,noentantoestemicrorganismo possui uma elevada probabilidade de se disseminar para o crebro e meninges. O C. neoformansaprincipalcausademeningitefngicaeumaimportantecausademorbilidadee mortalidadeemdoentesimunodeprimidos.

Morfologia
Em contraste com os outros agentes micticos sistmicos, a fase assexuada do C. neoformansnodimrfica. O seu aspecto mais caracterstico, sendo nico, a presena da cpsula de mucopolissacridocido.Estacpsulaimportanteparaasuapatogenicidadeeimportante nodiagnstico,tantoparaadetecodeantignioscomonastcnicasdecolorao. FoidetectadaumafasesexuadadoC.neoformans.

Epidemiologia
OC.neoformansdossertiposAe D so isolados em grandes quantidades nos excrementos de pombos, existindo uma intensa relao entre o habitat dos pombos e estes fungos, no entanto o microrganismonoinfectaaave. No caso do C. neoformans var. gatti,oudosorotipoB,oseureservatrio natural a seiva da rvore Eucalyptus camaldulensis. A criptococose possui uma distribuioMundial. Esta infeco manifestao de forma sintomtica na maior parte das vezes em casos de meningite, mais frequente em indivduos debilitados, Fig.94CicloInfecciosodoC.neoformans imunossuprimidos, ou com alguma condioqueopredisponha.Noentantotemseverificadocasosdemeningitecriptoccicaem doentesquenoapresentamnenhumdestesfactores. Pgina301de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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SndromesClnicas
As infeces pulmonares primrias so geralmente assintomticas e podem ser descobertas por um exame radiogrfico de rotina. A infeco restrita muitas vezes a um ndulo pulmonar, podendo mimetizar um carcinoma, mas o diagnstico feito de forma correctoaquandodaremoodamassa. Os sintomas incluem cefaleias, alteraes do estado mental e febre por vrias semanas. A doena criptoccica do SNC pode ocasionalmente dar origem a massas intracerebraisexpandidas,causandodeficinciasneurolgicasfocais. ainda frequente que a criptococose disseminada origine leses cutneas e leses sseasosteoptias.

DiagnsticoLaboratorial
Diferentemente do que se verifica nos outros agentes de micoses sistmicas, neste casoostestesserolgicosbaseiamsenadetecodeantigniosenodeanticorpos. O teste de aglutinao do ltex para a deteco dos antignios polissacardeos criptoccicos no lquido cefalorraquidiano e no soro utilizado frequentemente, sendo um testesensvel,especficoesimplesderealizar. Umdiagnsticorpidodemeningitecriptoccicapodeserrealizadoatravsdoexame do lquor com tinta da china, mas apenas se apresentam positivos em metade dos doentes commeningitecriptoccica. Omicrorganismocrescebememmeiosmicolgicospadronizados,masinibidopela cicloheximida.AidentificaodeC.neoformansfeitacombasenapresenadasuacpsula, naproduodeurease,nopadrodeassimilaodesubstratosdecarbonoeoutrasreaces bioqumicasespecficas.

Tratamento
A criptococose pulmonar na maior parte das vezes uma infeco autolimitada, podendosercuradapelaexcisodondulosolitrio,acriptococosedisseminadafatalseno fortratada. AAnfotericinaBactivacontraestemicrorganismo,masasuapenetraonolquido cefalorraquidianobaixa.A5Fluorocitosinapodeserutilizada,mostrandosebastanteeficaz, masexisteoriscodesedesenvolveremfacilmenteresistncias. Existem alguns casos de recada aps a interrupo do tratamento, sendo mais frequenteemdoentescomSIDA.

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MicosesOportunistas
O ser humano constantemente exposto a fungos, sendo a maioria dos indivduos imunesaestaagressosemdesenvolverqualquerconsequncia,noentantoexisteumgrupo quedesenvolvehipersensibilidade. Penase que este tipo resposta esteja relacionado com um certo grau de resistncia que os indivduos imunocompetentes e saudveis possuem colonizao por fungos, e ao mesmo tempo baixa virulncia apresentada pela maior parte dos fungos. Como seria de esperar,numasituaodedebilitaoouimunossupressooserhumanotornasesusceptvel sinfecesporfungos. Estasinfecestmvindoatornarsecadavezmaisfrequentedevidoaumaumento do nmero de indivduos imunodeprimidos, quer seja devido a transplantes, radioterapia, quimioterapia ou mesmo a SIDA. Sabese que nestes caso predominam trs agentes de infeco: Candida; Aspergilus; Zigomicetos. Estes trs microrganismos so por isso considerados oportunistas, apesar desta classificaosereferirapenasssuasmanifestaesclnicasenosuataxonomia.

Candidase

Existem diversas espcies de Candida associadas candidase, sendo esta uma infeco predominantemente de doentes imunossuprimidos. Diversas espcies de Candida fazem parte da nossa flora microbiana indgena, aonvel da cavidade oral, dotracto gastro intestinal,davaginae daregioretal.Estemicrorganismoraramente isoladonapele,com excepo dos locais onde duas superfcies de pele se opem, como o o caso das axilas e virilha.Estemicrorganismoumalevedura. Quandoasbarreirassoquebradas,querseja porumtraumatismoouporcateteres endovenosos, ocorre disseminao hematognica. Nestes casos os rgo mais frequentementeafectadossoospulmes,osrins,obao,ofgado,ocoraoeocrebro.

Morfologia
Apenas a Candida glabrata excepo ao facto deste gnero multiplicarse pela formao de blastsporos, pseudohifas e hifas septadas. No caso da C. glabrata, sendo um fundoqueinfectaotractourinrioepodeprovocardoenasistmica,dividindoseatravsde clulasleveduriformes.

Fig.95MorfologiaseEstruturasdgneroCandida

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SndromesClnicas
As infeces por Candida afectam a pele, unhas, mucosas da boca, vagina, esfago, rvorebrnquica,podendoemltimocasodisseminaremseparaoutrossistemasdergos. Nocasodacandidasenasunhasepele,estamimetizaasinfecescausadaspordermatfito. A Candidase MucoCutnea Crnica (CMC) um grupo heterogneo de sndromes clnicas caracterizadas por infeces superficiais crnicas da pele, unhas, orofaringe por Candidasresistentesaotratamento. O hipoparatiroidismo, hipoadrenalismo, hipotireoidismo e presena de anticorpos autoimunolgicoscirculantesforamassociadasCMC.NocasodosadultosaCMCassociada aotimoma. ACandidaseDisseminadageralmentepropagadapelacorrentesangunea,podendo porissoenvolvermuitosrgos.Aneutropeniagraveconsideradoumfactopredisponente parainfecespotencialmentefatal. A Candidase continua a ser uma das patologias frequentemente associadas aos doentes imunossuprimidos, nomeadamente os que tm SIDA, mas na maior parte dos casos afecta a orofaringe e o tracto gastrointestinal, no tendo um componente sistmico muito exacerbado. A Candidase Oral continua a estar associado a doentes que tenham feito antibioticoterapiadelargoespectro,tratamento Fig.96CandidaseOral com corticoesterides, podendo ainda ser uma doenaindicadoradeSIDA.

ImunidadeeFactoresdoHospedeiro
Os indivduos saudveis apresentam uma intensa imunidade natural a estes microrganismos,estandoenvolvidasaimunidadecelularehumoral.Sabesequenoscasosde CMCexisteumadeficincianaimunidademediadaporclulas,oqueimpedequeasdefesas humoraissemostremnormaisoumesmoexageradas,oquesepensaqueexistemmecanismo imunolgicosmaiscomplexosenvolvidos. Visto que a resposta humoral no fortemente activa nesta patologia, os testes serolgicosnosoumaopodediagnsticoutilizadafrequentemente.

DiagnsticoLaboratorial
As espcies mais frequentes quando observadas em cortes histopatolgicos podem apresentarse como clulas leveduriformes em gemulao, pseudohifas ou hifas septadas. Quandocultivadasemmeiosslidossurgemcomolevedurasepseudohifas,sendooaspecto dacolniaopaco,decorcremeepastoso. importanteestabelecercritriosparaidentificaraslevedurasisoladasemamostras de expectorao, urina e outras fontes no estreis, o que se deve presena destes microrganismocomofloranormaloutransitria. Pgina304de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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No caso concreto de C. albicans, os blastsporos produzem crescimento em hifas quandoinoculadosemsoroeincubadosa37CProvadaFilamentao.Algumasestirpesde C. albicans no apresentam estas caractersticas, e como tal necessrio basearmonos em testesbioqumicosefisiolgicosparaidentificaroagenteetiolgico.

Teraputica,PrevenoeControlo
Nocasodedoentesimunocompetentesotratamentotpicoparaasdoenascutneas emucocutneasateraputicadeeleio,comexcepodasinfecesnasunhas. No caso de doena sistmica pode administrarse Anfotericina B isoladamente ou combinada5Fluorocitosina.Surgirammaisrecentementenovasteraputicascomderivados Azis,comoocasodoCetoconazoledoFluconazol,apesardemenostxicosapresentamo inconveniente de serem fungistticos, ou seja, quando o tratamento interrompido pode ocorrerumarecada.

Aspergilose
Existem diversas doenas associadas a diferentes espcies de Aspergillus, o que atribudo ao facto destes microrganismos serem muito abundantes no meioambiente. Contrariamente ao que acontece nos outros casos j referidos, a aspergilose adquirida de fontesexgenas.

Morfologia
Estes microrganismos so identificados em cultura pelas suas caractersticas morfolgicas,pelopadrodedesenvolvimentodosconidiforos,eaindapelacordoscondios formados. Existem cerca de 900 espcies dentro do gnero, mas apenas o A. fumigatus e o A. flavusestofrequentementeassociadosadoenainvasiva.

Fig.97MorfologiaeEstruturasdoAspergillus

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SndromesClnicas
Nos indivduos normais e saudveis o risco de contrair uma aspergilose sistmica quase nula, o que se deve a um sistema imune competente, sendo por isso uma infeco oportunista. No caso da aspergilose os agentes etiolgicos so ubquos no meio ambiente e no fazempartedamicrobiotanormaldohomem,podendoserpossvelacolonizaotransitria. A Aspergilose Alrgica pode surgir inicialmente como um processo benigno, mas tornandose mais grave medida que o doente envelhece. Com este aumento da idade o distrbio respiratrio conduz a uma bronquiectasia55, podendo resultar no colapso de uma segmentopulmonareconsequentefibrose. Na colonizao secundria pode surgir uma situao crnica, manifestandose como um pequeno desconforto, alguns episdios de hemoptise56 e alteraes patolgicas nos pulmesquelevamformaodeumaboladefungos. AAspergiloseSistmicaumdistrbioextremamentegrave,sendomuitasvezesfatal, amenosquediagnosticadaatempoetratadademodoactivo.Naslesespodemencontrarse hifasnointeriordosvasos,oqueemalgunsdoentespodelevaraenfartesehemorragias. NaAspergiloseDisseminada ascondies fisiolgicase imunolgicasque aumentaa susceptibilidade doena devem ser revertidas para que se possa aplicar o tratamento adequado.

DiagnsticoLaboratorial
O diagnstico de aspergilose invasiva confirmado quando so observadas hifas septadas que se ramificam a intervalos regulares e que tendem a orientarse na mesma direco. Vistoqueeste microrganismo encontradoemtodososlocaisnomeioambiente,o isolamentodofungodevesercorroboradopelodiagnsticoclnicoehistopatolgico.

Zigomicose
OsfungosquepertencenteaosZigomicetossoabundantesnomeioambiente,etal comonoscasosjreferidosexisteminmerosfactoresque aumentamasusceptibilidade do indivduoaestemicrorganismos.Entreosfactoresmaisnotveistemosaacidosemetablica, adiabetesmellitus,aleucopeniaeoutrosdistrbiosimunossupressivos.

Morfologia
Os fungos que causam zigomicose crescem rapidamente em todos os meios de laboratriodesprovidosdeCicloHeximida.Asespciesmaiscomunsso: Rhizopus; Absidia; Mucor.
55

Bronquiectasiareferesedilataoedistoroirreversveldosbrnquiosemdecorrnciada

destruiodoscomponenteselsticoemusculardesuaparede. 56 Hemoptiseaexpectoraosanguneaousanguinolentaatravsdatosse,provenientede hemorragianarvorerespiratria.

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Todos formam hifas cenocticas e reproduzemse assexuadamente pela produo de esporngios, no interior dos quais se formam esporangiosporos. Caso no sejam detectadas hifas cenocticas no exame histopatolgico difcil determinar a relevncia clnica do organismoisolado. importantesalientarquetodososmicrorganismosquepossuem hifascenocticas soclassificadoscomZigomicetos,masnemtodososZigomicetossocenocticos.

SndromesClnicas
A Zigomicose RinoCerebral a doena mais comum, iniciandose nos seios peri nasais, podendo envolver a rbita e o palato, alastrandose para o crebro. Esta infeco muito frequente em doentes com acidose devido a distrbios metablicos ou a diabetes mellitusdescontrolados. No caso de doentes imunocomprometidos possvel que a zigomicose afecte os pulmes,otractogastrointestinaleostecidossubcutneas. Em pacientes gravemente queimados estes microrganismo tendem a colonizar as leseseatornarseevasivos. Na Zigomicose Disseminada os microrganismos exibem acentuada preferncia pela invaso dos grandes, sendo uma causa comum de cogulos que resultam em isqumia e necrosedostecidosadjacentes.

Fig.98MorfologiaeEstruturasdosZigomicetos

DiagnsticoLaboratorial
Estesmicrorganismossofilamentosos,sendoasuamorfologiaemfactorimportante paraasuaidentificaomicroscopianasamostrasclnicas.Osfilamentoscomhifascenocticas surgemcomofitasnostecidosinfectados.

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Asculturasapresentamsedensasecomaspectopilosoemmeiossemantibiticos.Os agentesmaisfrequentementeisoladossooR.arrhizuseoAbsidiacorymbifera. Muitasvezes,devidoaumisolamentodifcilatravsdecultura,odiagnsticofeito combasenoexamehistopatolgico.

Pneumocystiscarinii
Este microrganismo conhecido actualmente comoPneumocystis jiroveci, causando umadoenaquemuitasvezesestassociadaadebilitao,idadeavanada,imunossupresso congnitaouiatrognicaeSIDA. Atransmissodeumhospedeiroparaoutroocorreporaerossisrespiratriosoupor contactontimo,massendoummicrorganismooportunistacausaemmuitosindivduosuma infecoassintomtica.

MorfologiaePosioTaxonmica
A parede do quisto assemelhase dos fungos, existe ainda uma homologia considervelnosdomniosconservadosdasubunidade16SdorRNAcomadosascomicetos, dorRNA5Sdosfungoszigomicetosprimitivosedofactordealongamentodasnteseproteica comoS.cerevisiae. Pensase que o tracto respiratrio seja a porta de entrada, o que se comprova pelo factodeainfecoprimriaocorrernospulmes. O P. carinii atpico quando comparado com outros fungos nas suas caractersticas fenotpicas, diferentes morfologias encontradas nos tecidos e resistncia maioria dos antibiticosantifungcos.

SndromesClnicas
Estudosserolgicosindicamqueainfecoporestesmicrorganismoocorreemidade precoceequeesteseencontradistribudodeformaabundantenomeioambiente. Os macrfagosalveolares e asclulasT CD4desempenhamumpapelimportantena defesadohospedeiro,eporissoosdoentescomSIDAapresentamumagrandeprobabilidade dedesenvolverinfecesporesteagente.Estasinfecestmumincioinsidioso,levandoa febreepneumoniteindeterminadas. A Pneumonia Intersticial uma caracterstica das infeco por P. carinii, sendo caracterizadaporfraqueza,dispneiaetaquipneia,levandoacianose. Nosltimosanos,comoemergirdaSIDA,tmsurgidoalgunscasosdeinfecesextra pulmonaresporP.carinii,sendocomumasinfecesnoouvido,olhos,fgadoemedulassea.

DiagnsticoLaboratorial
O diagnstico de pneumonia por P. carinii estabelecido por meio de identificao morfolgicadomicrorganismoemamostrasclnicas. Olavadobroncoalveolaradequadoparademonstrarosmicrorganismosemmaisde 90% dos doentes com SIDA, do mesmomodo as amostras de expectorao tambm podem serteis. Pgina308de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Teraputica,PrevenoeControlo
A teraputica de eleio inclui TrimetoprimSulfametoxazol ou Isetionato de Pentaminida, no entanto ambos possuem efeitos colaterais txicos. O tratamento com AnfotericinaBouderivadosdeAzisnoeficaznestetipodeinfeces. Demodoaevitaratransmissoprecisotomarmedidasnosentidodeevitarqualquer contacto ntimo com doentes infectados e a eliminao do contacto com aerossis, ainda importanteumrpidodiagnsticoeteraputicacorrecta. AprofilaxiacomTrimetoprimSulfametoxazolouAerossoldePentamidinapodesertil naspessoascomSIDA.

PenicilosesporPenicilliummarnefeii
Com excepo do Penicillium marnefeii, todas as outras espcies so dificilmente associadas a peniciloses devido sua distribuio ubqua no ambiente, e pela sua presena frequentedeamostrasdoarecomocontaminantesemculturasdelaboratrio.

Morfologia
Osfungospertencentesaestegnerosocaracterizadosporproduziremconidiforos nas extremidades das hifas septadas ramificadas, podendo produzir estruturas secundrias denominadas metulas, sendo algumas com forma de cantil denominadas filides, apresentando condios lisos ou rugosos. Estes so produzidos em cadeia, dando um aspecto semelhanteaumaescova. Quando em cultura crescem rapidamente, produzindo colnias filamentosas brancas que rapidamente amadurecem para produzir uma superfcie pulverulenta de crescimento verdeazulado.

SndromesClnicas
Visto que so microrganismo ubquos difcil perceber qual a sua importncia ao serem isolados em amostras clnicas. Apenas o P. marnefeii possui uma importncia considervelaoserisolado,masmesmoassimoseupapelcomagenteetiolgicoprimriatem sidoquestionado. A doena surge quando o indivduo habite em reas endmicas ou visitou alguma recentemente,podendosurgirempessoassaudveis,masparticularmenteextensaegrave emdoentescomSIDA. Estemicrorganismoonicodogneroquetemumamorfologiadimrfica,crescendo como um bolor a 25C em cultura, produzindo um pigmento rosaavermelhado. A 37C em meios com sangue de carneiro, transformase num organismo leveduriforme, caracterizado porclulaglobulosas,elpticasaovides.Estasclulasdividemseporintermdiodeumsepto transverso. Olocaldainfecoprimriaopulmo,noentantoestedadoaindanototalmente aceiteeconfirmado. Estudos de susceptibilidade in vitro indicam que o P. marnefeii isolado de amostras clnicas altamente susceptvel aos agentes antifungcos disponveis, como o caso do

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Itraconazol e do Cetoconazol, e no caso de doena disseminada pode ser utilizada a AnfotericinaB.

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Parasitologia

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PatogeniadasDoenasParasitrias
Apesardeexistireminmeroprotozoriosehelmintasquepodemcolonizareoriginar doena nos humanos, e muitos deles possurem mecanismos patognicos directos, na sua maioria este organismos no so por si s altamente virulentos, e sendo muitas vezes incapazesdesemultiplicarnointeriordohospedeiro. Oquesesabequeemmuitoscasosagravidadedasdoenascausadasporparasitas devemse a uma elevada dose infectante, o que pode ser consequncia de um contacto prolongado coma uma fonte infectante e desse modo haja uma constante infeco do hospedeiroeaumentodadoseinfectante.Contrariamenteaoqueseverificavacomosvruse bactrias,nocasodosparasitasasdoenassomuitasvezescrnicaspormesesouatmesmo anos. Os parasitas so quase sempre exgenos ao hospedeiro humana, e como tal devem penetrarnoseuinteriorporingestoouatravessarasbarreirasanatmicasdedefesa.Comoj foi dito anteriormente o nmero de organismos inoculado e a durao da exposio influenciamemmuitooseupotencialpatognico. Existem muitos parasitas que possuem mecanismos altamente adaptados ao ser humana, invadindo o organismo, fixandose num rgo ou estrutura, evitando a resposta imunitria, multiplicandose e produzindo substncias txicas que destroem os tecidos e dandoorigemumadoena.Muitosparasitasnoproduzemestassubstncias,masdevidoao seutamanhocausamumaobstruofsicaedessemodolesootecidoenvolvente.

ExposioePenetrao

Osorganismosquecausaminfeconoserhumanosoquasesempreadquiridosde umafonteexgena,ecomotaldesenvolveraminmerosmtodosparapenetrarnocorpodo hospedeiro.Asformasmaissimplessoaingestoouapenetraoatravsdapeleououtras superfcies. A transmisso de parasitas encontrase facilitada em ambientes contaminados comdejectoshumanosouanimais,porquemuitosdosparasitassoeliminadosporestavia. Outradasformasmaisfrequentesdatransmissodedoenasparasitriasatravsda picadadevectoresartrpodes,sendoummtodoaltamenteeficaz,comprovadopelagrande distribuiodamalriaeoutrasdoenastransmitidasdestaforma.

Existem ainda outros factores que determinam o resultado das interaces entre o parasitaeohospedeiro,nomeadamenteaviadeexposioeotamanhodoinoculo.Paraque ainfecose estabeleanecessrioumnmeromnimodeorganismo,queratransmisso sejaporingestoouatravsdapicadadeumartrpode.

AdernciaeMultiplicao

A maioria das infeces iniciada pela aderncia do organismo aos tecidos do hospedeiro,seguindoseasuamultiplicaoeconsequentecolonizao.Afixaodoparasita aohospedeiropodeserinespecfica,comoocasodossistemasmecnicos,oupodederivar dainteracoentreestruturasdoparasita,asadesinas,ereceptoresglicoproteicosespecficos encontradosemalgumasclulasapenas.

Apsasuafixaoaohospedeirosegueseamultiplicao,sendoqueapenasnocaso dosprotozoriosestapodeserobservada,quersejaintraouextracelular,noentantonocaso helmintasnocostumaserobservada. Pgina312de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Atemperaturapodedesempenharumpapelimportantenacapacidadedosparasitas causareminfeco,comoexemplotemosaLeishmaniadonavaniquesemultiplicabema37C ecomotalprovocaleishmaniosevisceral,poroutroladoaLeishmaniatropicacrescemelhora 25oua30C,ecomotalinfectaapelesemenvolverosrgosmaisprofundos.

LesoCelulareTecidual

Apesar de alguns microrganismos poderem causar doena pela multiplicao localizadaelibertaodepotentestoxinasmicrobianas,namaiorpartedoscasosoprocesso patolgico iniciado pela invaso dos tecidos normalmente estreis, multiplicandose e originandodestruiodostecidos.Apesardeosprotozoriosehelmintasnoproduziremcom frequncia txicas potentes, a doena parasitria surge associada a produtos txicos secretados,lesotecidualmecnicaereacesimunopatolgicas. Muitos organismos libertam proteases e fosfolipases, levando a uma destruio dos tecidos,aquandodasuadestruiopelosistemaimunolgico.Estasenzimas,resultantesde umaacodosistemaimunitrio,podemlesarostecidosdohospedeiro,conduzirarespostas imunolgicaseimunopatolgicas. No caso dos helmintas, as consequncias da infeco resultam na maior parte das vezesdotamanho,movimentoelongevidadedosparasitas.Asformasmaisevidentesdeleso directa so o bloqueio mecnico de rgos internos ou os efeitos da presso exercida pelo crescimentodoparasita. Mas ainda possvel que as manifestaes derivem da resposta do hospedeiro presena do organismo, nesse caso a hipersensibilidade celular observase tanto nos protozorioscomonoshelmintes. Visto que muitos parasitas possuem uma vida longa, estas alteraes inflamatrias podemtornarseirreversveis,conduzindoaalteraesfuncionaisdostecidosinfectados.

Ruptura,EvasoeInactivaodasDefesasdoHospedeiro

Apesardadestruiodostecidossersuficienteparainiciarasmanifestaesclnicasda doena,paraqueestasejaprolongaoorganismodeveteracapacidadedeescaparaosistema imunolgico. Tal como os outros organismos estranhos, os parasitas induzem respostas imunolgicas humoral e mediada por clulas, no entanto estes organismos so particularmenteadaptadosainterferirouaescaparaestesmecanismosdedefesa.

Os organismos podem desviar a expresso antignica, o que acontece com os tripanossomasafricanos,sendoestavariaorenovadacadavezqueohospedeirodesenvolve umanovarespostahumoral. Outros organismos podem produzir antignios que imitam os do hospedeiro, num processodenominadamimetismo,oupodemadquirirmolculasdohospedeiroqueocobrem nolocaldeinfeco,impedindoassimoseureconhecimentocomocorpoestranho. Nocasodosprotozorios,muitosescapamsrespostasimunolgicasmultiplicandose nointeriordeclulas.Paraqueistosejapossvelmuitosdesenvolveramacapacidadedeevitar afusodofagossomacomolisossoma,outmacapacidadederesistirenzimaslisossomais, porltimo,algunslisamofagossomaemultiplicamsenocitoplasmadaclula. bastante frequente que doente com infeces parasitrias desenvolvam uma imunossupresso. Isto possvel pela sobrecarga de antignios, competio antignica, induo de clulas supressoras e produo de factores supressores linfocitrios. Alguns helmintastmaindaacapacidadedeproduzirproteasesquedegradamasimunoglobulinas.

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ProtozoriosIntestinaiseUrogenitais
Os protozorios podem colonizar e infectar a orofaringe, o duodeno, o intestino delgado,ocloneotractourogenitaldoshumanos.Nasuamaioriaestesmicrorganismosso transmitidos por via fecaloral. Tendo por base esta informao possvel controlar as infeces por protozorios melhorando as condies sanitrias e atravs da clorao e filtraoadequadasdossuprimentosdegua.

Amibas
As amibas so microrganismos unicelulares primitivos, possuindo um ciclo de vida simplesedividoemdoisestdios.Existeassimumestdiodealimentaoaltamentemvele umestdioquiescente,resistenteeinfectante. A multiplicao dse pordiviso binria ou atravs do desenvolvimento de diversos trofozotos no interior de um quisto maduro e multinucleado. A mobilidade conseguida atravsdaemissodeumpseudpodeeposteriorarrastamentodorestantecorpocelular. Os trofozotos so mveis enquanto as condies forem favorveis, mas caso exista umaquedadatemperaturaambientaloudahumidadeestestransformamsenumquisto.

Fig.99CiclodeVidadaEntamoebahistolytica

Grandepartedasamibasencontradasnonossoorganismosocomensais,noentanto o Entamoeba histolytica um agente de doena em humanos com alguma importncia. No caso do Blastocystis hominis o seu papel como agente patognico ainda discutvel, mas Pgina314de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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existemaindadiversasamibasdevidalivrequepodemserconsideradasagentespatognicos humanosoportunistas.

Entamoebahistolytica

FisiologiaeEstrutura
As formas de quisto e trofozotas de E. histolytica so detectados em amostras de fezes de doentes infectados, caso sejam ainda recentes podem observarse trofozotas activamentemveis,masnamaiorpartedasfezesapenasquistosestopresentesnasfezes. Para o diagnstico importante distinguir os trofozotas e quistos deste microrganismodosrestantescomensais.

Patogenia
Apsaingestodosquistos,oseucontactocomobaixopHdoestmagopromovea libertaodostrofozotasnoduodeno.Estesporsuavezreproduzemsenoclon,produzindo umaextensanecrosetecidual. A fixao dos trofozotas garantida por uma protena de aderncia que pode ser inibida pela galactose. Caso no ocorra aderncia no possvel ao trofozota provocar a citlise e destruio tecidual que lhes esto associadas. A lise das clulas conseguida por umaalteraodapermeabilidadedamembranacelulareconsequenteaumentodonveisde clciointracelular. Todo este processo leva formao de lceras na mucosa intestinal, consequentementeinflamao,hemorragiaeinfecobacterianasecundria. Em alguns casos pode surgir amibase extraintestinal associada aos trofozotas, mas estefenmenoapenaspossvelemlocaiscombaixapressodeO2,oquesedeveaofacto dosprotozoriosseremdestrudosempressesdeO2ambientais.

Epidemiologia
O E. histolytica possui distribuio Mundial, mas a sua incidncia maior nas reas tropicais e subtropicais onde existem condies sanitrias precrias e guas contaminadas. Grande parte dos indivduos infectados so assintomticos, e como tal representam um reservatrioparaadisseminaodestemicrorganismoparaoutros. Os doentes infectados eliminam tanto trofozotas no infecciosos como quistos infecciosos nas suas fezes. Os trofozotas no conseguem sobreviver por muito tempo no ambienteexterno,emesmoquesejamingeridosaindacomvidasodestrudosaquandoda passagempeloestmago. Apsestaexplicaofcilperceberqueagrandefontedeinfecoacontaminao daguaporindivduosportadores assintomticosque eliminamquistosinfecciososnassuas fezes.aindapossvelqueasmoscasebaratasfuncionemcomovectoresdetransmisso. Porfimdesalientarquepossvelasuatransmissoatravsdeprticasoroanais,e deste modo encontramos uma elevada prevalncia na populao homossexual. ainda possvel a transmisso dos trofozotas durante o contacto sexual, podendo resultar em amibasecutnea. Pgina315de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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SndromesClnicas
No caso de Amibase Intestinal ou ExtraIntestinal possvel que a evoluo da infeco resulte num estado de portador. Caso a estirpe em caso seja pouco virulenta, esta podemultiplicarseesereliminadanasfezessemcausarsintomas. Osdoentesquedesenvolvemsintomasestomuitasvezesinfectadosporumaestirpe quetemacapacidadedeprovocardestruiotecidualnoclon,sendoosprincipaissintomas dorabdominal,clicasecolitecomdiarreia.Estetipodeinfecopodeevoluirparaumestado maisgravecaracterizadopordiversasevacuaessanguinolentaspordia. A Amibase ExtraIntestinal acompanhada de sintomas sistmicos, nomeadamente febre, leucocitose e calafrios. O fgado o principal rgo afectado,mais frequentemente o lobodireito,comconsequentedorheptica,hepatomegaliaeelevaododiafragma.

DiagnsticoLaboratorial
A identificao de trofozotas e quistos de E. histolytica nas fezes diagnstico de infeco. importante a distino entre estes microrganismos e as amibas comensais presentesnonossointestino. Aanlisedefezesmostraseumprocessoineficaz,poisosmicrorganismoslocalizamse preferencialmente nos bordos das lceras intestinais, e como tal so necessrias vrias amostrasdefezes. Testesserolgicosespecficosjuntamentecomoexamemicroscpicodomaterialdos abcessos,podemconfirmarodiagnstico. Nocasodedoentescomdoenaextraintestinal,osresultadosdaanlisedasfezesso namaiorpartedasvezesnegativos.

Teraputica,PrevenoeControlo
AamibaseagudafulminantetratadacomMetrodinazolseguidodeIodoquinol. O estado de portador assintomtico pode ser eliminado com Iodoquinol, Furoato de DiloxanidaouParamomicina. O controlo da infeco requer o bloqueio do ciclo de vida do parasita e a educao sobreasviasdetransmisso.Acloraoeafiltraodossuprimentosdeguapodemlimitara disseminaodainfeco,masestasmedidassodifceisempasesemdesenvolvimentoonde a infeco prevalece. importante alertar os viajantes para reas endmicas do perigo do consumo de gua, frutas no descascadas e de vegetais crus. A gua deve ser fervida e as frutasevegetaiscompletamentelimposantesdoseuconsumo. OutrasAmibasIntestinais Existem outras amibas com a capacidade de parasitar o tracto gastrointestinal humano,nomeadamente: Entamoebacoli; E.bartmanni; E.polecki; E.nana; Iodamoebebutschlii; Blastocystishominis. Pgina316de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Tanto o diagnstico como o tratamento idntico ao descrito das infeco por E. histolytica.

Flagelados
Osflageladosdeimportnciaclnicaso: GiardialambliaouGiardiaduodenalis(intestinalis); Dientamoebafragilis; Trichomonasvaginalis. OgneroGiardiapossuidoisestdios:oestdiodequistoeodetrofozota.Nocaso dos gneros Dientamoeba e Trichomonas no foi identificado nenhum estdio de quisto no seuciclodevida. O seu movimento conseguido pelo aoitamento de flagelos que os impulsionam atravsdeumambientelquido. As doenas causadas por flagelados resultam inicialmente da irritao mecnica e inflamao,maspodemserconsequnciadadestruioteciduallocal.

Giardialamblia
FisiologiaeEstrutura
Tanto as formas de quisto comoasdetrofozotadeG.lambliaso detectadas nas fezes de doentes infectados.

Patogenia
Iniciase com a ingesto dos quistos, sendo a dose infectante mnimaentre 10a25quistos.O baixo pH do estmago promove a libertao dos trofozotas no duodeno e jejuno, aquidividemsepordivisobinria. A adeso dos trofozotas s vilosidadesintestinaisconseguidapor meio de um proeminente disco de sucoventral. Nestas infeces no ocorre necrose tecidual considervel, e so raros os casos de infeco extra intestinal.

Fig.100CiclodeVidadaGiardialamblia

Epidemiologia
As espcies de Giardia encontramse distribudas Mundialmente, sendo esta distribuiomantidapormeiodereservatriosanimais. Pgina317de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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A giardase adquirida por consumo de guas, vegetais ou frutas contaminados, ou portransmissodirectapessoapessoa,viaoroanaloufecaloral. O estdio de quisto resistente s concentraes de cloro utilizadas habitualmente nasestaesdetratamentodagua.

Os factores de risco para as infeces por Giardia so o consumo de gua inadequadamentetratada,condiessanitriasprecrias,viagensareasendmicas,creches eprticassexuaisoroanais. Paraocontrolodainfecoimportanteocorrectolavardasmoseotratamentodos indivduosinfectados.

SndromesClnicas

Em cerca de 50% dos indivduos infectados verificase o estado de portador assintomtico,nosrestantes podeocorrerumadiarreialeve atumasndromegravedem absoro. Oinciodadoenasbito,marcadopelapresenadediarreiaaquosaeftida.Estes sintomassoacompanhadosdeclicasabdominais,flatulnciaeesteatorreia57. Na maior parte doscasosa doenasofre resoluoespontnea aps 10 a14dias, a doenacrnicapoderesultardeumadeficienteproduodeIgAoupresenadedivertculos intestinais.

Teraputica,PrevenoeControlo

OfrmacodeescolhaaQuinacrina,sendooMetrodinazolumaopoaceitvel. Aprevenoecontroloenvolvemevitaraingestodeguaealimentoscontaminados, o que particularmente importante em viajantes para reas endmicas ou adeptos de campismoaoarlivre.Apesardemenosfrequente,atransmissoporviasexualpossvel,e comotaldevemseevitarasprticassexuaisdeelevadorisco. importante um processo de filtrao adequado nos suprimentos de gua, umavez queosquistosdeGiardiasoresistentesaoshabituaisprocessosdeclorao.

Dientamoebafragilis
FisiologiaeControlo

A Dientamoeba fragilis foi inicialmente classificada como uma amiba, mas as estruturas internas do estado de trofozota so caractersticos de um flagelado. No foi descritonenhumestdiodequisto.

Epidemiologia
EstemicrorganismopossuiumadistribuioMundial,masasuatransmissoaindano esttotalmenteesclarecida.Sabeseapenasqueocorretransmissopelasviasfecaloraleoro anal.

Esteatorreiaaformaodefezesvolumosas,acinzentadasouclaras,quegeralmentetm cheiro ftido, flutuam na gua e tm aparncia oleosa, ou so acompanhadas de gordura que flutua. Ocorreporaumentonaquantidadedegorduranasfezes,geralmentedefinidaacimade6gramaspor dia,causadapormabsorodediferentesetiologias.
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Fig.101CiclodeVidadaDientamoebafragilis

SndromesClnicas

A maioria das infeces assintomtica, existindo colonizao do ceco e da parte superiordoclon. No caso de doena sintomtica esta manifestase com desconforto abdominal, flatulncia,diarreiaintermitente,anorexiaeperdadepeso. Nofoidescritainvasotecidual,massabesequeasuacolonizaoprovocairritao damucosaintestinal.

DiagnsticoLaboratorial
A infeco confirmada pela anlise de fezes, so observadas formas trofozotas tpicas. Aeliminaodoparasitapodeflutuaracentuadamentedeumdiaparaoutro,comotal recomendasearecolhadevriasamostrasdefezes.

Teraputica,PrevenoeControlo
OfrmacodeescolhaoIodoquinol,masaTetraciclinaeaParomomicinapodemser utilizadascomalternativas. As infeces podem ser evitadas atravs da manuteno de condies sanitrias adequadas. A erradicao das infeces por Enterobius pode reduzir consideravelmente a transmisso da infeco por Dientamoeba, este facto devese presena dos trofozotas de

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DientamoebanointeriordacpsulaprotectoradosovosdoparasitaEnterobius.Pensaseque sejaaindapossvelqueotrofozotadesteflageladosejatransportadonosovosdeAscaris.

Trichomonasvaginalis
FisiologiaeEstrutura
Esteprotozorionocausadeinfecointestinais,massimdeinfecesurogenitais. A sua mobilidade atribuda sua membrana ondulante, juntamente com os seus quatro flagelos. O T. vaginalis apenas existe na forma de trofozota, sendo encontrado na vagina e uretrademulheres,bemcomonauretraeprstatadehomens.

Fig.102CiclodeVidadaTrichomonasvaginalis

Epidemiologia
A sua distribuio Mundial, e a sua principal via de transmisso pelo contacto sexual.Oslactentespodemserinfectadosaquandodasuapassagempelocanaldeparto.

SndromesClnicas
A maioria das mulheres infectada assintomtica, podendo apresentar um escasso corrimentovaginalaquosoeocolodoteroemframboesa. Caso existe uma inflamao vaginal mais extensa pode surgir uma Vaginite, sendo acompanhadadeprurido,ardoredorduranteamico.

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Os homens so primariamente assintomticos, servindo de reservatrio para a infeco de mulheres, mas podem em alguns caso apresentar uretrite, prostatite e outros problemasdasviasurinrias.

DiagnsticoLaboratorial
Oexamemicroscpiodocorrimentovaginalouuretralparaadetecodostrofozotas caractersticosservecomodiagnstico.PodemserobservadosesfregaoscoradoscomGiemsa ouPapanicolaou,ouesfregaosnocorados. O resultado do diagnstico pode ser confirmado pela cultura do organismo ou pela utilizaodecoloraocomumanticorpomonoclonalfluorescente.

Teraputica,PrevenoeControlo
O frmaco de escolha o Metronidazol, devendo tratarse tanto o parceiro sexual femininocomoomsculo,oquepodeimpedirareinfeco. A preveno feita pelas boas prticas de higiene, evitar a partilha de artigos de higienepessoalouroupa,eaprticaderelaessexuaisseguras.

Ciliados
OBalantidiumonicoprotozoriociliadoquecausadoenaemhumanos.Adoena por ele causada idntica causada por amibas, o que se deve produo de substncias proteolticasecitotxicas,oqueirresultarnainvasotecidualeulceraodointestino.

Balantidiumcoli

FisiologiaeEstrutura
O ciclo de vida de B. coli simples e consiste na ingesto de quistos infecciosos, excitao e invaso dos trofozotas no revestimento mucoso do intestino grosso, ceco e lio terminal. O trofozota coberto por clios semelhantes a plos, sendo estes responsveis pela suamobilidade.Esteorganismomaiscomplexoqueasamibas,possuindoumabocaprimitiva citstoma,umncleograndeeumpequeno,diversosvacolosalimentaresedoisvacolos contrcteis.

Epidemiologia
Este organismo possui uma distribuio Mundial, estando o seu reservatrio nos sunos e macacos. A transmisso dse pela via fecaloral, estando muitas vezes associada contaminaodossuprimentosdeguacomfezesdeporco. Os factores de risco para a infeco incluem o contacto com sunos e condies higinicasabaixodospadres.

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SndromesClnicas
Tal como se tem vindo a verificar, pode existir um estado de portadorassintomtico. No caso de doena sintomtica, esta caracterizada por dor e hipersensibilidade abdominal, tenesmo58, nusea, anorexia, diarreia sanguinolentaepus. Observamse com frequncia lceras na mucosa intestinal, no entanto a doena extraintestinal rara na infeco pelo gnero Balantidium.

Diagnstico Laboratorial
feitoumexamemicroscpio defezesparaapesquisadetrofozotas ou quistos. O trofozota apresenta grandes dimenses, com um macro ncelo proeminente, e ainda um microncleo.Poroutrolado,oquisto Fig.103CiclodeVidadoBalantidiumcoli mais pequeno e possui uma clara parederefringente,tendoapenasumncleonocitoplasma.

Teraputica,PrevenoeControlo
Nesta situao a teraputica feita com Tetraciclina, podendo o Iodoquinol e o Metronidazolserutilizadoscomoalternativa. Ahigienepessoaladequada,condiessanitriasnormaiseamonitorizaocuidadosa dasfezesdesunossoasprincipaismedidasdecontrolo.

Coccdeos
OscoccdeosconstituemumgrupomuitograndedenominadoApicomplexa.Todosos membros deste grupo tm caractersticas comuns, como caso de possurem reproduo assexuada,denominadaesquizogonia,esexuada,tambmchamadagametogonia. Osgnerosmaisimportantesnocontextodadoenahumanaso: Isospora; Sarcocystis; Cryptosporidium; Cyclospora.
Tenesmoumasensaodolorosanabexigaounaregioanal,comdesejocontnuo,mas quaseintil,deurinaroudeevacuar.
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Isosporabelli

FisiologiaeEstrutura
O Isospora belli um parasita coccdeo do epitlio intestinal, podendo reproduzirse deformasexuadaeassexuada,oqueresultaemlesodoepitliointestinal.Oprodutofinalda gametogneseooocisto,sendoesteestdiooquedetectadonasfezes.

Epidemiologia
Apesar de possurem distribuio Mundial, as espcies de Isospora raramente so detectadas nas fezes. Estes dados esto a sofrer uma marcada mudana, o que se deve ao emergirdeumaclassedeindivduoimunodeprimidos,comoocasodosdoentescomSIDA. Asinfecessurgemapsaingestodealimentosouguacontaminados,bemcomo pelocontactosexualoroanal.

SndromesClnicas
Os indivduos infectados podem ser portadores assintomticos, no caso de doena sintomticaestamanifestaseaonvelgastrointestinal.Emcasosmaisgravespodemanifestar secomodiarreiacrnicaassociadaaperdadepeso,anorexia,malestarefadiga.

DiagnsticoLaboratorial
Para identificar o parasita necessrio umsedimento fecal concentrado e colorao comiodooucomumprocedimentocidoresistentemodificado. No caso do exame microscpico se revelar negativo, tem sido utilizada a bipsia do intestinodelgadoparaseestabelecerodiagnstico.

Teraputica,PrevenoeControlo
O frmaco de eleio o TrimetoprimSulfametoxazol, pode ainda ser utilizada uma associaodePirimetaminaeSulfadiazina. Aprevenoecontrolosofeitosmantendoumaboahigienepessoal,boascondies sanitriaeevitandoocontactosexualoroanal.

Sarcocystis
Apesardepossuirumamorfologiaidnticaaosrestantescoccdeos,asuapresenanas fezes distinta. Os oocistos deste gnero sofrem ruptura antes da sua eliminao nas amostrasdefezes,observandoseapenasapresenadeesporocistos. Pgina323de381 MestradoIntegradoemMedicina2Ano

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Cryptosporidiumparvum

FisiologiaeEstrutura
Tanto o ciclo de vida como as manifestaes clnicas deste gnero so idnticas dos restantes gneros dos coccdeos, no entanto a sua localizao intracelular nas clulasepiteliaisdistinta. O Cryptosporidium encontradonointeriordaborda emescovadoepitliointestinal, fixamse na superfcie das clulas e multiplicandose por um processo que envolve esquizogonia.

Epidemiologia
As diversas espcies Fig.104CiclodeVidadoCryptosporidiumparvum deste gnero possuem distribuio Mundial, sendo a via mais importante de transmisso a guacontaminada. Esteorganismossoresistentesaosprocessohabituaisdepurificaodagua,sendo muitas vezes os esgotos uma importante fonte de contaminao. ainda possvel a transmisso zoontica, bem como a transmisso directa pessoapessoa por via fecaloral ou oroanal.

SndromesClnicas
Mais uma vez a exposio a este agente pode resultar num estado de portados assintomtico, que em indivduos adultos saudveis caso se manifesta sob a forma de enterocoliteligeiraautolimitada. Nocasodedoentesimunocomprometidos,adoenapodemanifestarsepormaisde 50evacuaespordia,porvriosmeses,oquerepresentaumaenormeperdadelquidos.

DiagnsticoLaboratorial
O Cryptosporidium parvum pode ser detectado em grande nmero nas fezes de indivduos imunocomprometidos. As amostras podem ser coradas pelo mtodo de cido resistentesmodificadoouporummtododeimunofluorescnciaindirecta. O nmerodeoocistonasfezespodevariar,comotalaconselhasearecolhade pelo menos3amostras.

Teraputica,PrevenoeControlo
Infelizmente nofoiaindadesenvolvidonenhumtratamentoeficaznasinfeces em doentesimunocomprometidos.SabesequenosestdiosiniciasdaSIDA,umateraputicacom Espiramicinapodeajudaralgunsindivduosnocontrolodadiarreia.

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Actualmente estudos indicam que o tratamento com Azitromicina e Paromonicina podem ser eficaz, no entanto apenas dispomos de medidas de suporte para restaurar a enormeperdadelquidoscomadiarreiaaquosa. Amelhoriadahigienepessoaledascondiessanitrias,juntamentecomoevitarde comportamentos sexuais de risco, so a melhor opo para a preveno e controlo da infeco.

Cyclosporacayetanensis
FisiologiaeEstrutura
At ao momento foi identificada apenas uma espcie com capacidade de infectar humanospertencenteaestegnero,aCyclosporacayetanensis. Este microrganismo infecta a parte superior do intestino delgado, causando uma acentuadaalteraohistopatolgica.Este parasitaencontradoemvacolosnointeriordas clulasepiteliaisdojejuno,levandoaumaintensarespostainflamatriaqueresultanaatrofia dasvilosidadesehiperplasiadascriptas. Os oocisto so esfricos, contrastando com os oocisto pequenos de C. parvum e os elpticosdeIsospora.Cadaoocistodestegneropossuidoisesporocistos,contendocadaum doisesporozotas.NocasodoCryptosporidiumcadaoocistocontmquatroesporozotasno encapsulado,enquantooIsosporapossuidoisesporocistoscomquatroesporozotascada.

Epidemiologia
OC.cayetanensisencontraseamplamentedistribudoportodooMundo,infectando diversas aves, rpteis e mamferos. A principal via de transmisso o consumo de gua contaminada. Este microrganismo revelase um problema devido sua resistncia aos mtodosdecloraoedificuldadedasuadetecopelosactuaismtodosnossuprimentos degua.

SndromesClnicas
As manifestaes clnicas incluem nusea moderada, anorexia, clicas abdominais e diarreiaaquosa.Ocasionalmentepodesurgirfadiga,malestar,flatulnciaedistenso. Nos indivduos saudveis a diarreia autolimitada, mas pode prolongarse por semanas. Nos indivduos com HIV a infeco prolongada e grave, podendo sofrer vrias recadas.

DiagnsticoLaboratorial
baseadonadetecodeoocistonasfezesatravsdoexamemicroscpico.Casoas amostras sejam recente possvel que o microrganismo fluoresa quando examinado num microscpiodefluorescnciacomumfiltrodeexcitaode365nm. Os organismos so cidoresistentes podendo ser detectados por mtodos como ZiehlNeelsenouacoloraocidoresistentedeKinyoun. Actualmenteaindanoseencontradisponvelnenhumatcnicadeimunodiagnstico paraestabelecerodiagnsticoemonitorizarainfeco.


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Teraputica,PrevenoeControlo
A eficcia de TrimetoprimSulfametoxazol foi comprovada pela experincia de utilizao,masnopormeiodeestudoscientficos. difcil prevenir a infeco, mas a clorao e filtrao dos suprimentos de gua continuaaseromelhormtodo.Amelhoriadoshbitosdehigienepessoaledascondies sanitriassoalgumasdasmedidasquetmdemonstradomelhoresresultados.

Microspordeos

FisiologiaeEstrutura
Osmicrospordeossoparasitasintracelularesobrigatrios,sendocaracterizadospela estrutura dos esporos, estes por sua vez possuem um complexo mecanismo de extruso tubularutilizadoparainjectaromaterialinfeccioso,denominadaesporoplasma,nasclulas. Ataomomentoforamdescritosseisgnerosdemicrospordeos: Encephalitozoon; Pleistophora; Nosema; Vittaforma; Trachipleistophora; Enterocytozoon.

Patogenia
Ainfecoiniciadapelaingestodosesporos,segueseainjecodoesporoplasma numa clula do duodeno. A multiplicao intracelular resulta de vrias fisses binria, denominada merogonia, e termina com a formao de esporos, tambm designada esporogonia. Os parasitas tm a capacidade de se disseminarem de umas clulas para outros, duranteoseutrajectovocausandoamortecelulareconsequenteinflamao. Aps a esporogonia, os esporo j maduros so excretados para o ambiente e desta formaman