DIRETRIZES DE DOENAS PULMONARES INTERSTICIAIS SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

SUMRIO

1. Introduo ................................................................ 3 2. Classificao ............................................................ 7 3. Histria e exame fsico ............................................ 13 4. Radiografia e tomografia de trax ......................... 29 5. Funo pulmonar e exerccio ................................. 40 6. Lavado broncoalveolar ........................................... 54 7. Bipsia transbrnquica........................................... 65 8. Bipsia cirrgica ...................................................... 71 9. Outros exames complementares ............................ 84 10. Fibrose pulmonar idioptica ................................... 97 11. Pneumonia intersticial no especfica ................... 118 12. Pneumonia em organizao .................................... 124 13. Sarcoidose ................................................................ 131 14. Pneumonite de hipersensibilidade ......................... 157 15. Doenas do tecido conjuntivo ................................ 166 16. Doenas tabaco-relacionadas ................................ 191 17. Linfangioleiomiomatose .......................................... 206 18. Proteinose alveolar pulmonar ................................ 213 19. Doenas difusas agudas ......................................... 222 20. Hipertenso pulmonar ............................................. 234 21. Transplante pulmonar ............................................. 240

EDITORES

Bruno Guedes Baldi Carlos Alberto de Castro Pereira AUTORES

Adalberto Sperb Rubin, Alfredo Nicodemos da Cruz Santana, Andr Nathan Costa, Bruno Guedes Baldi, Carlos Alberto de Castro Pereira, Carlos Roberto Ribeiro Carvalho, Eduardo Algranti, Eduardo Mello de Capitani, Eduardo Pamplona Bethlem, Ester Nei Aparecida Martins Coletta, Jaquelina Sonoe Ota Arakaki, Jos Antnio Baddini Martinez, Jozlio Freire de Carvalho, Leila John Marques Steidle, Marcelo Jorge Jac Rocha, Mariana Silva Lima, Maria Raquel Soares, Marlova Luzzi Caramori, Miguel Abidon Aide, Rimarcs Gomes Ferreira, Ronaldo Adib Kairalla, Rudolf Krawczenko Feitoza de Oliveira, Srgio Jezler, Slvia Carla Sousa Rodrigues, Suzana Pinheiro Pimenta

Endereo para correspondncia: Comisso de Doenas Intersticiais Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, SEPS 714/914 Bloco E Sala 220/223, Asa Sul, Braslia DF, CEP: 70390-145 Email: sbpt@sbpt.org.br; Telefone: 0800616218 PREFCIO

A abordagem das doenas pulmonares intersticiais (DPI) constitui um grande desafio para o pneumologista em funo do grande nmero de patologias encontradas nesse grupo, que podem envolver os pulmes de maneira primria ou secundria, com apresentao clnica, radiolgica e histolgica variada. Alm disso, frequentemente o diagnstico das DPI acontece tardiamente no apenas pelo desconhecimento do profissional em relao a diversos fatores, como epidemiologia, fisiopatologia e critrios para confirmao diagnstica, mas tambm pela limitao dos recursos locais, o que muitas vezes interfere negativamente nas possibilidades teraputicas. Adicionalmente, o prognstico e o tratamento so heterogneos em relao s diversas DPI, e algumas delas, como a FPI, apresentam alta morbi-mortalidade, inclusive pela escassez de opes teraputicas modificadoras da evoluo. Nesse contexto, a partir de uma reviso atualizada da literatura combinada opinio de um grupo de pneumologistas nacionais especializados, foram estabelecidas as diretrizes brasileiras de DPI. Os principais objetivos desse documento so fornecer aos pneumologistas um instrumento que possa facilitar a abordagem dos pacientes com DPI, padronizando-se os critrios a serem utilizados para a definio diagnstica das diferentes patologias, alm de orientar sobre o melhor tratamento a ser utilizado nas diferentes situaes. Obviamente que a deciso do profissional em seguir as recomendaes estabelecidas nessas diretrizes deve levar em conta tambm a disponibilidade dos recursos no local em que cada profissional atua.

Agradecemos a todos que participaram na elaborao dessas diretrizes e esperamos que elas possam atingir os objetivos propostos.

Bruno Guedes Baldi Carlos Alberto de Castro Pereira INTRODUO

As doenas pulmonares intersticiais (DPI) so afeces heterogneas, agrupadas devido a achados clnicos, radiolgicos e funcionais semelhantes. Muitos termos tm sido usados para englobar estas condies. Embora o termo doenas pulmonares parenquimatosas difusas seja considerado mais adequado, o termo doenas intersticiais difusas consagrado pelo uso. Deve-se considerar que neste grupo de doenas esto includas diversas formas de bronquiolite, doenas de preenchimento alveolar, vasculites pulmonares, alm das doenas intersticiais, devido semelhana de apresentao. O diagnstico e o tratamento das DPI permanecem um desafio, mesmo para os especialistas, por diversas razes: Primeiro, existem muitas causas de DPI, porm muitas so raras e mesmo os especialistas no atendem grande nmero de cada entidade. Entretanto, um pequeno nmero de condies responde pela maioria das DPI atendidas e devem ser mais bem conhecidas. Neste grupo situam-se a fibrose pulmonar idioptica (FPI), pneumonia de hipersensibilidade (PH), sarcoidose, pneumonia intersticial no especfica PINE (associada ou no s doenas do tecido conjuntivo), doenas ocupacionais, pneumonia em organizao e bronquiolites diversas (1-3). Segundo, o diagnstico preciso requer, alm de conhecimento clinico, treinamento em radiologia e patologia, o que obriga a um trabalho multidisciplinar, introduzindo complexidade no atendimento (4-8). Sempre que possvel, os casos de DPI devem ser discutidos com um grupo experiente em forma de conferncia. Se isto no for possvel, os clnicos devem enviar as tomografias e o material de bipsia cirrgica para centros de referncia. Patologistas gerais fornecem frequentemente laudos errneos das DPI (9,10). Terceiro, alguns clnicos continuam a ter uma viso niilista das DPI, acreditando que um diagnstico especfico de importncia limitada, desde que o prognstico e a resposta ao tratamento so considerados pobres. Entretanto, um diagnstico preciso das DPI, mesmo as fibrosantes, importante para o manejo dos pacientes (11). Prognstico, ateno s manifestaes extrapulmonares e comorbidades, escolha da

medicao, e considerao a respeito de transplante pulmonar, todos dependem de um diagnstico e de um estadiamento precisos. Por exemplo, o diagnstico de FPI, embora implique em mau prognstico, deve desencadear avaliao para comorbidades comuns tais como refluxo gastroesofageano (RGE), possibilidade de exacerbaes agudas, e hipertenso pulmonar (HP), decises a respeito de farmacoterapia, como a incluso de pacientes em ensaios clnicos, e uma pronta avaliao para transplante pulmonar em casos selecionados. Alternativamente, um diagnstico de DPI associada doena do tecido conjuntivo (que pode ser inaparente), implica em geral em melhor prognstico, necessidade de tratamento anti-inflamatrio agressivo e trabalho em conjunto com um reumatologista. O diagnstico de PH crnica deve levar prontamente a uma procura cuidadosa nos ambientes domstico e de trabalho para exposies potenciais. Tratamento farmacolgico intil na persistncia da exposio. Estes so poucos exemplos que justificam a necessidade de uma abordagem sistemtica e rigorosa para o diagnstico das DPI. Para a elaborao dessas diretrizes, um grupo de especialistas nacionais com reconhecida experincia na abordagem das DPI foi reunido. Realizou-se uma reviso a partir de uma pesquisa atualizada dos principais artigos relacionados ao tema nas bases de dados Medline, SciELO e LILACS, enfatizando-se a busca pela melhor evidncia disponvel, associada opinio do grupo de consultores especializados. Aps a entrega de todo o material, houve uma reviso final com todos os autores para ajustes antes da publicao e para que fossem estabelecidas uma srie de recomendaes. A seguir, esse documento foi publicado no site da SBPT para consulta pblica. Os graus de recomendao e os nveis de evidncia estabelecidos nessas diretrizes foram baseados nos critrios publicados pela ACCP (American College of Chest Physicians), conforme descrito na Tabela 1 (12). Tabela 1: Classificao quanto a grau de recomendao e nveis de evidncia (* modificado de 12)
Grau de recomendao Recomendao forte, evidncia de alta qualidade 1A Benefcio vs. riscos Fora metodolgica das evidncias Ensaios clnicos randomizados sem limitaes importantes, ou evidncia inquestionvel de estudos observacionais Ensaios clnicos randomizados com Implicaes

Os benefcios claramente superam os riscos, ou viceversa

Recomendao forte; pode ser aplicada maioria dos pacientes na maioria das circunstncias, sem reservas

Recomendao forte, evidncia de

Os benefcios claramente superam

Recomendao forte; pode ser aplicada

qualidade moderada 1B

os riscos, ou viceversa

limitaes importantes (resultados inconsistentes, vieses metodolgicos, indiretos, ou imprecisos), ou evidncia excepcionalmente forte em estudos observacionais Estudos observacionais ou sries de casos

maioria dos pacientes na maioria das circunstncias, sem reservas

Recomendao forte, evidncia de baixa ou muito baixa qualidade 1C Recomendao fraca, evidncia de alta qualidade 2A

Os benefcios claramente superam os riscos ou viceversa

Recomendao forte, mas que pode mudar quando evidncia de qualidade superior se tornar disponvel

Benefcios e riscos balanceados

Ensaios clnicos randomizados sem limitaes importantes, ou evidncia inquestionvel de estudos observacionais Ensaios clnicos randomizados com limitaes importantes (resultados inconsistentes, vieses metodolgicos, indiretos, ou imprecisos), ou evidncia excepcionalmente forte em estudos observacionais Estudos observacionais ou sries de casos

Recomendao fraca, a melhor conduta pode variar dependendo das circunstncias ou dos valores do paciente ou da sociedade

Recomendao fraca, evidncia de qualidade moderada 2B

Benefcios e riscos balanceados

Recomendao fraca, a melhor conduta pode variar dependendo das circunstncias ou dos valores do paciente ou da sociedade

Recomendao fraca, evidncia de baixa ou muito baixa qualidade 2C

Incerteza nas estimativas de benefcio ou riscos; benefcios e riscos podem ser intimamente balanceados

Recomendao muito fraca; outras alternativas podem ser igualmente razoveis

Recomendao

Pacientes com DPI de diagnstico incerto devem ser encaminhados

para centros de referncia, para que seja realizada consulta com especialistas clnicos, radiologistas experientes e patologistas subespecializados (1C).

Referncias

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CLASSIFICAO

Os objetivos principais ao se estabelecer uma classificao para as doenas pulmonares intersticiais (DPI) so: 1) Agrupar doenas de acordo com critrios especficos, como clnicos, radiolgicos e histopatolgicos; 2) Padronizao, facilitando a comunicao entre os profissionais que manejam pacientes com DPI; 3) Facilitar a realizao de registros epidemiolgicos, podendo-se conhecer a freqncia das DPI na populao; 4) Facilitar a realizao de ensaios clnicos, aumentando a confiabilidade dos diagnsticos; 5) Melhora a abordagem teraputica e a determinao do prognstico. Nas DPI classificar frequentemente se torna uma tarefa complicada. A etiologia desconhecida em muitas situaes, uma mesma doena pode apresentar evoluo aguda ou crnica, pode ter diferentes aspectos radiolgicos e anatomopatolgicos (ex: pneumonia de hipersensibilidade), e doenas dentro da mesma subcategoria podem ter progresso e prognstico variveis. Alm disso, exames laboratoriais e funo pulmonar pouco contribuem para a diferenciao das doenas. Diversos critrios podem ser utilizados para a realizao de uma classificao para as DPI, como clnicos, etiolgicos, freqncia das doenas, laboratoriais, radiolgicos e histolgicos (1). Diversas classificaes foram propostas para as DPI (2,3). A ATS e a ERS propuseram uma classificao em 2002, que se tornou popular. Nessa classificao, descrita abaixo, foram determinadas quatro categorias: DPI de causas ou associaes conhecidas, pneumonias intersticiais idiopticas (PII), doenas granulomatosas e outras. A vantagem deste esquema colocar em uma categoria parte as PII (3). Causas conhecidas: exposies ambientais e ocupacionais; frmacos;

doenas do tecido conectivo; doenas infecciosas; neoplasias. Causas desconhecidas, separadas em:

a) Doenas granulomatosas, como a sarcoidose. b) PII, dentre as quais se situa a FPI. c) Entidades especficas, definidas por achados antomo-patolgicos como a proteinose alveolar, histiocitose pulmonar de clulas de Langerhans (HPCL), linfangioleiomiomatose (LAM) e outras.

A classificao para as DPI das diretrizes da SBPT est detalhada na Figura 1.

Figura 1: Classificao das doenas pulmonares intersticiais - SBPT

Essa classificao contm pontos importantes, que esto destacados a seguir. Doenas com causas conhecidas Em relao s doenas com causas conhecidas, destacaremos as doenas tabaco-relacionadas, que so espectros diferentes de doenas associadas ao tabagismo e, muitas vezes, podem coexistir. freqente a identificao de enfisema associadamente. Esto includas nesse grupo a pneumonia intersticial descamativa (PID), a bronquiolite respiratria associada doena pulmonar intersticial (BR-DPI), a histiocitose e a fibrose associada ao tabaco. A identificao de acmulo de macrfagos com pigmento acastanhado nos alvoloas e bronquolos a regra, pois uma caracterstica histolgica que marca exposio ao tabaco (4-7). Pneumonias intersticiais idiopticas As PII constituem um grupo heterogneo de doenas pulmonares de causa desconhecida, decorrentes de leso do parnquima pulmonar, resultando em graus

variveis de inflamao e fibrose. Nesse grupo, no se incluem doenas idiopticas com padro clnico-radiolgico-histolgico especfico, como sarcoidose e LAM. A ATS props em 2002 a incluso de sete entidades nesta categoria: pneumonia intersticial aguda (PIA), usual (PIU), no especfica (PINE), PID, BR-DPI, pneumonia em organizao criptognica e pneumonia intersticial linfide (PIL) (3). Diversos autores acreditam que esta classificao deve ser revista (8). Na atual diretriz, propomos que trs entidades sejam retiradas e uma nova includa, permanecendo a classificao com cinco categorias: 1. Fibrose pulmonar idioptica: caracterizada pelo padro histolgico de

pneumonia intersticial usual (PIU), observando-se reas de fibrose intercaladas com reas de parnquima normal, focos de fibrose ativa (focos fibroblsticos), faveolamento e distribuio da fibrose nas regies subpleurais (3,9,10). 2. A pneumonia intersticial no especfica (PINE), caracterizada por

inflamao e/ou fibrose de distribuio homognea (3,11,12). 3. A pneumonia intersticial aguda PIA (sndrome de Hamman-Rich)

caracteriza-se por achados anatomopatolgicos de dano alveolar difuso (DAD) na bipsia pulmonar, em geral em fase proliferativa, sem causa aparente, como sepse, trauma, aspirao, infeco, doena do tecido conjuntivo (DTC) ou uso de frmacos (13,14). 4. A pneumonia em organizao caracteriza-se por fibrose intraluminal em

organizao nos espaos areos distais, embora haja algum grau de inflamao intersticial (15,16). 5. Pneumonia intersticial bronquiolocntrica (PIB) - Nos ltimos anos foram descritos casos de pneumonia intersticial, inflamatria ou com achados de fibrose, claramente centrados em vias areas (17-20). Esta condio tem como causas comuns a pneumonite de hipersensibilidade (PH), DTC e aspirao crnica de contedo gstrico (17,21,22), mas pode ser idioptica. Na TC de trax, as leses habitualmente predominam nos 2/3 inferiores, com predomnio peribroncovascular, podendo-se identificar reas em vidro fosco, bronquiolectasias de trao e eventualmente dilatao esofgica. Histologicamente, alm do predomnio bronquiolocntrico, podem ser observados granulomas, clulas gigantes multinucleadas, material basoflico e corpo estranho (17-22). O prognstico melhor em comparao FPI (21). Foram retiradas do grupo das PII as seguintes entidades: As leses de padro descamativo (PID e BR-DPI) que migraram para as

doenas com causas determinadas, associadas ao tabagismo. PIL deve ser classificada no grupo das doenas linfides.

Doenas linfides Optou-se por incluir doenas que so mediadas por linfcitos, como a bronquiolite linfide, a PIL, a hiperplasia linfide reativa, a granulomatose linfomatide e o linfoma, no grupo linfides. Nessas doenas, observa-se proliferao linfocitria, podendo haver centros germinativos e folculos linfides. Deve-se sempre pesquisar doenas associadas nessas situaes, como sndrome de Sjogren, HIV e

imunodeficincias. Alm disso, fundamental a avaliao imunohistoqumica dos linfcitos, principalmente para descartar linfoma (23-25). Doenas granulomatosas Diversas doenas pulmonares difusas podem exibir granulomas, necrotizantes ou no, nos espcimes de bipsia, transbrnquica ou cirrgica. As doenas granulomatosas podem ser infeciosas ou no infecciosas, algumas comuns e outras incomuns (Quadro 1). Avaliao microbiolgica, com exame direto e culturas, fundamental na presena de granuloma. Diversas referncias a respeito da patologia das doenas pulmonares granulomatosas difusas so recomendadas para leitura (2630). Quadro 1: Doenas pulmonares granulomatoas Comuns Incomuns

- Infeces-tuberculose e fungos - Pneumonia de hipersensibilidade - Sarcoidose

- Beriliose e outras pneumoconioses - Deficincia de imunoglobulinas - Doena inflamatria intestinal (Crohn) - Granulomatose broncocntrica - Granulomas incidentais - Outras micobacterioses - Pneumonia aspirativa - Pneumonia eosinoflica - Pneumonia intersticial de clulas gigantes - Reaes a drogas - Talcose intra-venosa - Vasculites - granulomatose de Wegener, Churg-Strauss

Miscelnea

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As doenas que no apresentam caractersticas que permitam inclu-las nos grupos anteriores esto reunidas no grupo miscelnea. A maioria idioptica e rara, sem tratamento curativo, e algumas tm um padro clnico-radiolgico sugestivo. Nesse grupo, esto includas a LAM, proteinose alveolar, a pneumonia eosinoflica idioptica, a bronquiolite constritiva e as doenas de depsito. Recomendao

Deve-se incluir sempre que possvel uma DPI identificada em um

dos grupos da classificao. Para isso, a interao clnica, tomogrfica e histopatolgica fundamental (1C).

Referncias

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HISTRIA E EXAME FSICO

Apresentao clnica

A histria detalhada fornece as informaes mais relevantes nas doenas pulmonares intersticiais (DPI). Durao dos sintomas e radiografias prvias devem ser avaliadas. A. Dispnia A graduao da dispnia til para avaliao da gravidade da doena e para acompanhamento. A dispnia se correlaciona inversamente com a CVF, qualidade de vida e prognstico em pacientes com FPI (1-4). B.Tosse Em pacientes com DPI, outras causas de tosse podem estar presentes, tais como rinossinusite, hiperresponsividade brnquica e doena do refluxo gastro-

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esofageano (DRGE), de modo que estas causas devem ser excludas antes de se atribuir a tosse DPI (5). C. Sibilncia Sibilos so ocasionalmente observados nas doenas que incidem mais em asmticos, naquelas que envolvem o feixe broncovascular ou que resultam em bronquiolite. Outros sintomas e sinais Achados clnicos compatveis com doenas do tecido conjuntivo devem ser sistematicamente pesquisados. Estes incluem dor, edema e rigidez articular, fenmeno de Raynaud, fotossensibilidade, rash facial, olhos secos e boca seca persistentes, lceras oro-genitais, edema de mos e braos, mos de mecnico, ulceraes nos dedos, leses de pele diversas, dificuldade para deglutir e engasgos com alimentos, pirose, regurgitao, ou gosto amargo na boca aps alimentao e dificuldade para levantar da cadeira, subir escadas ou pentear cabelos. Sintomas de DRGE (pirose, regurgitao) podem indicar que a doena pulmonar resulta de aspirao, ou sugerir doena associada como esclerodermia. Avaliao inicial

A avaliao inicial deve incluir histria e exame fsico completos, seguidos de testes laboratoriais que devem incluir: testes hematolgicos de rotina, radiografia de trax, tomografia computadorizada de alta resoluo (TCAR), testes de funo pulmonar, incluindo capacidade de difuso do monxido de carbono (DCO) e medida da saturao perifrica de oxignio (SpO2) no esforo e gasometria arterial. A. Idade e sexo A fibrose pulmonar idioptica (FPI) rara abaixo de 50 anos; a sarcoidose incide em qualquer idade, e no apenas em jovens. DPI associadas s doenas do tecido conjuntivo predominam em mulheres, enquanto a FPI predomina no sexo masculino. Devido exposio ocupacional, os homens tm maior risco para o desenvolvimento de pneumoconioses. Linfangioleiomiomatose (espordica ou associada esclerose tuberosa - ET) ocorre exclusivamente em mulheres, em geral em idade frtil. B.Tabagismo As DPI podem ser classificadas em relao ao tabagismo em (6): 1) Doenas que quase sempre ocorrem em fumantes (HPCL, pneumonia intersticial descamativa PID, e bronquiolite respiratria, isoladas ou associadas entre si), na maioria das vezes associadas enfisema (7); 2) Doenas que podem ser precipitadas pelo tabagismo -

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pneumonia eosinoflica aguda e sndrome de Goodpasture (8,9); 3) Doenas estatisticamente mais prevalentes em fumantes, como a FPI (10); quando a fibrose em bases pulmonares se associa a enfisema em lobos superiores, o tabagismo universal (11). Algumas DPI so menos prevalentes em fumantes, destacando-se a pneumonite de hipersensibilidade (PH) (6). C. Refluxo gastro-esofageano Pacientes com causas importantes para aspirao (macroaspirao), tais como doenas associadas disfagia, grandes hrnias hiatais, megaesfago e doenas neurolgicas podem desenvolver infiltrados pulmonares difusos, com reas de consolidao e ndulos centro-lobulares com padro de rvore em brotamento (12). Histologicamente, pneumonia em organizao comum, usualmente combinada com clulas gigantes multinucleadas, bronquiolite/broncopneumonia agudas, e/ou

granulomas supurativos. Material estranho pode ser encontrado, incluindo restos vegetais e alimentares (13). No contexto clnico adequado, os achados tomogrficos aliados a um ou mais dos achados compatveis na bipsia transbrnquica, podem ser aceitos como diagnstico. Um problema fundamental na avaliao da relao entre microaspirao e doenas pulmonares a falta de um teste que seja padro-ouro (14). Pacientes com refluxo proximal podem ter a microaspirao comprovada por medida da pepsina no lavado broncoalveolar (LBA) (15). Como critrios para fibrose pulmonar associada microaspirao, na presena ou ausncia de sintomas, sugerimos: 1) pHmetria distal anormal, com comprometimento motor do esfago ou hipotonia do esfncter esofgico inferior e/ou pHmetria proximal anormal e; 2) Fibrose pulmonar bronquiolocntrica por achados na TC ou bipsia pulmonar cirrgica ou 3) Outros achados sugestivos de microaspirao, como bronquiectasias separadas das reas de fibrose ou leses mais extensas em lobo mdio/lngula, ou de predomnio claramente unilateral. D. Uso de medicaes Um nmero crescente de drogas, especialmente frmacos anti-neoplsicos, afeta adversamente os pulmes. Os critrios diagnsticos incluem histria de exposio droga antes do desenvolvimento das anormalidades pulmonares, achados de imagem compatveis, evidncia histolgica de leso pulmonar, e excluso de outras causas comuns de DPI, como infeco oportunista, pneumonite por radiao ou progresso da doena de base. Remisso com a retirada da droga refora o diagnstico. Na maioria das vezes, a leso independe da dose ou tempo de exposio. Pode haver longo tempo de latncia entre exposio e desenvolvimento da doena. O quadro pode se

15

desenvolver em meses (amiodarona, por exemplo) ou anos (como nitrosourias) aps o trmino do tratamento (16-20). As doenas difusas por uso de drogas podem ser agudas, subagudas ou crnicas. As reaes so usualmente o resultado de efeitos diretos ou indiretos. O desenvolvimento da leso pode ser influenciado pela idade do paciente, administrao concomitante de oxignio, radioterapia prvia, e sinergismo com outras drogas (18-20). Os achados histolgicos so geralmente inespecficos. Os padres mais comuns incluem dano alveolar difuso (DAD), pneumonia intersticial no especfica (PINE), pneumonia granulomatosa, pneumonia em organizao e pneumonia eosinoflica (21,22). Uma mesma droga pode causar diferentes padres histopatolgicos, como a amiodarona, enquanto outras produzem padro em geral nico, como pneumonia eosinoflica por minociclina ou sulfa. Os achados tomogrficos expressam as leses histolgicas subjacentes, porm a acurcia dos achados de imagem para predizer os achados anatomopatolgicos limitada (23). As drogas que mais determinam leso pulmonar so: amiodarona, minociclina, nitrofurantona, bleomicina e metotrexate. Os agentes anti-neoplsicos e os agentes biolgicos constituem um grupo crescente e importante no tratamento de diversos tumores e doenas reumticas (24-26). Para consultar a DPI induzidas por drogas consulte o site:

http://www.pneumotox.com E. Histria familiar Casos familiares respondem por 0,5 a 2,0% dos casos de FPI. Familiares de portadores de FPI podem exibir outras formas de pneumonias intersticiais idiopticas (27,28). O estudo ACCESS revelou uma razo de chance para sarcoidose familiar de 5,8 (IC95% = 2.115.9) para irmos e 3,8 (IC95% = 1,2-11,3) para os pais (29). Diversas colagenoses so mais comuns em familiares (30). Membros familiares podem desenvolver doena como resultado de exposio ambiental comum como na PH (31). F. Histria ocupacional Todos os pacientes adultos portadores de DPI devem ser questionados sobre ocupaes que envolvem exposies a poeiras, fumos, vapores e gases. Tendo em vista a inespecificidade das reaes teciduais do trato respiratrio aos agentes inalatrios ambientais e ocupacionais (32) e o imenso nmero de substncias qumicas e material particulado em suspenso em ambientes de trabalho, a obteno da histria ocupacional do paciente portador de sintomas respiratrios e/ou alteraes funcionais e/ou radiolgicas dos pulmes essencial na investigao clnica. Com

16

freqncia as doenas intersticiais do pulmo so associadas a exposies ocupacionais a poeiras, fumos, vapores e gases, e as implicaes no reconhecimento de uma doena intersticial secundria ao trabalho extrapolam o simples manejo clnico do paciente. Para fins de anamnese clnica, deve-se entender um processo de trabalho como o conjunto detalhado das operaes desenvolvidas por um indivduo durante a sua jornada de trabalho. Esse detalhamento envolve informaes sobre o fluxo interno e os possveis processos a que so submetidas as matrias-primas, reaes intermedirias que possam sofrer, produtos intermedirios, riscos de acidentes, vazamentos, escapes de gases, presena de material particulado, vapores e gases no ambiente, carga horria de trabalho, turnos, ritmo das operaes, produtividade, destino dos dejetos industriais, entre outros. Geralmente, o nome da funo exercida pelo trabalhador no diz muito sobre o risco real, sendo necessria a descrio minuciosa de todos os passos e operaes por ele executados, como as substncias em contato, condies de exausto e contigidade com sees onde existam outras substncias txicas que poderiam provocar exposies inadvertidas (33). Atividades realizadas por outros trabalhadores em locais prximos aos do indivduo em foco podem contaminar o ambiente, com risco de exposio aos agentes agressores. De particular importncia na histria ocupacional o estabelecimento da relao temporal adequada entre o aparecimento de sintomas/sinais e as exposies a que foi submetido o trabalhador. Alm das descries da ocupao atual e do processo de trabalho, deve-se questionar todo o passado ocupacional do paciente. O

reconhecimento de exposies inalatrias de risco anteriores, mesmo que por breve perodo de tempo, pode indicar a existncia de nexos etiolgicos de importncia, tendo em vista o carter latente de certas doenas. A consulta a textos especficos e bancos de dados sobre processos industriais e/ou informaes toxicolgicas, sobre determinadas substncias listadas pelo trabalhador ou verificadas em visita ao ambiente de trabalho, tarefa essencial na tentativa de elucidao geral do caso. O Quadro 1 fornece fontes de informao facilmente disponveis na internet, assim como textos especializados no assunto. Quadro 1: Fontes bsicas de informao disponveis sobre substncias txicas, processos de trabalho e ocupaes especficas Institucionais 1. IARC International Agency for Reseach on Cancer http://monographs.iarc.fr/

17

2. Centros de Informao Toxicolgica Lista de CIATS e respectivos telefones encontram-se na pgina eletrnica da ANVISA: www.anvisa.gov.br Telefone Nacional: 0800-722-6001 3. Ministrio do Trabalho e Emprego atravs da FUNDACENTRO. www.fundacentro.gov.br clique em Fale Conosco e depois em Consultas Tcnicas.

Bancos de Dados Especializados TOXNET: www.toxnet.nlm.nih.gov/ Banco de dados toxicolgicos de consulta livre com informaes bsicas

sobre centenas de substncias qumicas presentes em ambientes de trabalho. A partir desse site pode-se acessar outros bancos de dados como: - HSDB: hazardous Substance Data Base - Toxline: busca de bibliografia sobre substncias txicas - Chemical Synonyms Haz-Map: Occupational Exposure to Hazardous Agents:

www.hazmap.nlm.nih.gov/ Banco de dados de ocupaes, agentes qumicos e processos de trabalho do National Institute of Health norteamericano de fcil consulta, com busca de informaes a partir das substncia, das ocupaes ou dos processos de trabalho

BVS Toxicologia Brasil: www.tox.bvs.br/html/pt/home.html Com acesso a diversos bancos de dados toxicolgicos e literatura

especializada em portugus

Livros Textos Bsicos 1. Hazardous Materials Toxicology Clinical Principles of Environmental

Health. John B. Sullivan Jr & Gray R. Krieger (Eds). Baltimore, Williams & Wilkins, 1992. 2. Encyclopaedia of Occupational Health and Safety, 3rd Ed, 2 Vol, Luigi Encyclopaedia of Occupational Health and Safety, 4rd Ed, 4 Vol, Jeanne

Parmeggiani (Ed), Geneva, International Labor Office, 1983. 3.

Mager Stellman (Ed), Geneva, International Labor Office, 1998. 4. Occupational, Industrial and Environmental Toxicology. Greenberg, MI

(Ed), St Lous, Mosby, 1997

18

19

As doenas ocupacionais respiratrias que afetam o interstcio so as pneumoconioses, PH e outras reaes de classificao diversa como a pneumonia por metais duros e a doena granulomatosa pelo berlio. importante reforar que um mesmo agente ocupacional pode se associar a diferentes tipos de reaes anatomopatolgicas com um amplo espectro de manifestaes clnicas, como, por exemplo, a exposio a metais duros, que pode levar pneumonia por clulas gigantes, a PID sem clulas gigantes, PH e asma (34) e, mesmo a silicose, que pode ter uma apresentao de imagem e anatomo-patolgica de pneumonia intersticial crnica, concomitantemente doena nodular (35). Na suspeita de doena intersticial associada a exposies ocupacionais, quando a histria ocupacional for duvidosa, a utilizao de tcnicas de luz polarizada microscopia e a anlise mineralgica do tecido pulmonar esto indicadas (36). As pneumoconioses mais comuns no Brasil so a silicose, a pneumoconiose de mineiros de carvo, a pneumoconiose por poeiras mistas e a asbestose. Outras poeiras minerais como talco, ferro e estanho, tambm podem causar pneumoconiose. O denominador comum o longo perodo de latncia entre o incio da exposio e o desenvolvimento da doena. A PH uma causa importante de DPI no Brasil, geralmente secundria exposio a pssaros, mofo e travesseiros de pena no ambiente domstico, e a isocianatos (tintas e inseticidas) (37). O pulmo de fazendeiro incomum. O Quadro 2 resume a forma de apresentao usual na radiografia de trax e na TCAR das doenas intersticiais pulmonares de causa ocupacional mais freqentes, com as ocupaes comumente associadas a elas. Quadro 2: Pneumopatias intersticiais de causa ocupacional mais comuns, aspecto radiolgico predominante e ocupaes associadas
Doena Aspecto no RX de Trax* Nodular Padro na TCAR Ocupaes relacionadas** Indstria extrativa (minerao subterrnea e a cu aberto, perfurao de rochas e outras atividades de extrao, como pedreiras e beneficiamento de minrios e rochas); - Fundio de ferro, ao ou outros metais onde se utilizam moldes de areia; - Cermicas onde se Latncia***

Silicose

Padro nodular de distribuio aleatria, centrolobular, subpleural e no interstcio axial

Longa

20

Pneumoconi ose de mineiros de carvo Pneumoconi ose por poeira mista

Nodular

Padro nodular, predominantement e centrolobular Padro misto, com ndulos centrolobulares

fabricam pisos, azulejos, louas sanitrias, louas domsticas e outros; - Produo e uso de tijolos refratrios (construo e manuteno de alto fornos); - Fabricao de vidros (na preparao e no uso de jateamento de areia para opacificao ou trabalhos decorativos); - Perfurao de rochas na construo de tneis, barragem e estradas; - Moagem de quartzo e outras pedras contendo slica livre e cristalina; - Jateamento de areia (industria naval, opacificao de vidros, fundio, polimento de peas na industria metalrgica e polimento de peas ornamentais); - Execuo de trabalho em marmorarias com granito, ardsia e outras rochas ornamentais; - Fabricao de material abrasivo; - Escavao de poos. OBS: ocupaes como escavao de poos, perfurao de frente de lavra, jateamento e moagem de pedra podem levar a quadros de silicose acelerada e silicose aguda. A silicose aguda tem apresentao radiolgica distinta (opacidades peri-hilares e exsudao alveolar). Minerao de carvo de subsolo e superfcie

Longa

Mista****

Trabalhadores de cermicas, minerao de metais, fundies e

Longa

21

Asbestose

Irregular

associados a septos interlobulares espessados, ndulos subpleurais, bandas, desarranjo lobular e faveolamento Padro irregular, notadamente nas reas basais posteriores com septos interlobulares espessados, ndulos subpleurais, bandas, desarranjo lobular e faveolamento. Placas pleurais calcificadas ou no.

marmorarias

Trabalhadores da minerao, ensacamento e transporte de asbesto, fabricao de produtos de cimento-amianto, materiais de frico, tecidos incombustveis com asbesto, juntas de vedao e gaxetas, papis e papeles especiais, trabalhadores da indstria blica (fabricao de foguetes e msseis), trabalhadores da construo civil que instalam produtos de cimento-amianto, trabalhadores de demolies, trabalhadores de isolamento trmico (incluindo encanadores). OBS: trabalhadores expostos a talco industrial e/ou pedra-sabo podem se expor ao asbesto caso haja contaminao do mineral Extrao e beneficiamento de talco, fabricao de tintas e pigmentos, massas plsticas

Longa

Talco

Mista****

Siderose

Nodular

Padro misto, com ndulos centrolobulares associados a septos interlobulares espessados, ndulos subpleurais, bandas, desarranjo lobular e faveolamento Padro nodular, predominantement

Longa

Trabalhadores minerao de

de ferro,

Longa

22

e centrolobular

siderurgia e metalurgia, soldadores. OBS: Em algumas ocupaes h risco de exposio associada a slica, o que dificulta o diagnstico isolado de siderose. Trabalhadores na produo de abrasivos, em operaes de acabamento em fundies, metalrgicas em geral, afiao de ferramentas e moagem de sucatas de rebolos Longa

Abrasivos

Nodular Mista****

ou

PH

Mista****

Padro misto, com ndulos centrolobulares concomitantement e com septos interlobulares espessados, ndulos subpleurais, bandas, desarranjo lobular e faveolamento Padres diversos: desde o padro tpico de vidro fosco centrolobular, padro de doena intersticial perfrica com opacidades lineares at faveolamento, ou padro de pneumonia em organizao com broncograma areo e reas de vidro fosco

Trabalhadores rurais expostos a feno mofado, palha, e raes (silos, compostagem, preparao), trabalhadores de transporte, carga e descarga de gros, bagao de cana, trabalhadores rurais expostos a corte de madeira, tabaco (planta), malte, cogumelos, trabalhadores de fabricao de queijos, tratadores de pssaros, trabalhadores de metalurgia expostos a nvoas de leos lubrificantes (contaminao bacteriana), e trabalhadores de indstria qumica (isocianatos) Trabalhadores de afiao de ferramentas de torno em indstrias metalrgicas, trabalhadores de produo de ferramentas

Mdia, curta

Metal duro

Mista**** Irregular

ou

Mdia, longa

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Doena pulmonar pelo berlio

Mista****

de metal duro e lixas e rebolos especiais Trabalhadores da indstria aeroespacial, energia nuclear, e setores de metalurgia de poeiras na fabricao de rebolos especiais, protticos dentrios

Mdia, longa

*O aspecto radiolgico assinalado o aspecto normalmente encontrado. Entretanto, por diferenas de exposio (composio do particulado, magnitude da exposio), reaes individuais, ou pela concomitncia de doenas associadas, o aspecto pode ser distinto. **Fonte: http://www.fundacentro.gov.br/conteudo.asp?D=SES&C=796&menuAberto=796 ***Latncia: longa (acima de 5 anos), mdia (at 5 anos) e curta (dias a meses) ****Aparncia mista significa a concomitncia de opacidades intersticiais regulares (nodulares) e irregulares (lineares) Exame fsico

Um exame fsico detalhado deve ser feito em todos os pacientes com DPI, desde que diversas doenas sistmicas, especialmentes as doenas do tecido conjuntivo (DTC) podem envolver os pulmes. Achados extrapulmonares podem estreitar os diagnsticos diferenciais. Achados de particular relevncia nas DPI so os estertores em velcro, grasnidos, e o baqueteamento ou hipocratismo digital. Estertores em velcro so comuns em doenas intersticiais fibrosantes, e so menos freqentes em doenas granulomatosas, especialmente sarcoidose (38). Grasnidos so freqentemente audveis no exame fsico de pacientes com bronquiolites diversas, e com exposio relevante, sugerem PH (a bronquiolite usual nesta condio) (39). O baqueteamento digital comum nas doenas pulmonares fibrosantes; na FPI observado em 30-50% dos casos e na PH em torno de 25%, sendo infrequente em outras condies. Na FPI, PH e na asbestose, a presena de baqueteamento digital indica pior prognstico (40-42). Baqueteamento digital em fumantes com opacidades difusas em vidro fosco sugere bronquiolite respiratria associada doena pulmonar intersticial (BR/DPI) ou PID (43,44). Cor pulmonale

24

O exame cardaco usualmente normal, exceto em fases avanadas das doenas fibrosantes, quando ento surgem achados secundrios ao cor pulmonale, como edema perifrico e estase jugular. HP pode acompanhar qualquer DTC, em especial a esclerodermia. Recomendaes (1C). (1C). Histria ocupacional detalhada, tabagismo, avaliao para DRGE, A intensidade da dispnia se relaciona com o prognstico na FPI

A histria detalhada fornece as informaes mais relevantes nas DPI

uso de frmacos, e achados ou presena de doenas sistmicas devem ser verificados de rotina na abordagem das DPI (1C). Hipocratismo digital e estertores em velcro indicam em geral

doena fibrosante (1C).

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28

RADIOGRAFIA E TOMOGRAFIA DE TRAX

Radiografia de trax

Muitas vezes a doena pulmonar intersticial (DPI) evidenciada por achados anormais na radiografia simples de trax. tambm importante rever todas as radiografias prvias para avaliar a progresso ou estabilidade da doena. A radiografia de trax pode ser normal na presena de DPI (1). Na radiografia de trax devem ser avaliados os volumes pulmonares, o padro e a distribuio da doena, alm de achados extrapulmonares.

1) Volumes pulmonares A reduo dos volumes pulmonares reflete a reduo na capacidade pulmonar total (CPT). A reduo do volume pulmonar sugere presena de distrbio restritivo, mas no especfica para fibrose. DPI que podem se apresentar com volumes preservados ou aumentados incluem a histiocitose pulmonar de clulas de Langerhans (HPCL), a LAM e doenas que cursam com envolvimento das pequenas vias areas (2). Contudo, a causa mais comum de DPI com volumes pulmonares no reduzidos a combinao de fibrose e enfisema. Algumas doenas se associam com perda de volume lobar. Retrao dos lobos superiores pode ser observada em doenas que cursam com bronquiectasias, tais como fibrose cstica e aspergilose broncopulmonar alrgica (ABPA), ou antecedente de doena granulomatosa infecciosa (tuberculose, histoplasmose), sarcoidose, pneumonite de hipersensibilidade (PH) crnica, silicose e a pneumoconiose dos trabalhadores de carvo, espondilite anquilosante e pneumonite por radiao. Perda de volume dos lobos inferiores pode ser secundria a bronquiectasias, aspirao crnica, pneumonia intersticial usual (PIU), asbestose e pneumonia intersticial no especfica (PINE) em fase fibrtica (2-5).

2) Padres A identificao de um padro bem definido na radiografia de trax nem sempre fcil. Diversos padres podem ser reconhecidos, mas so mais bem caracterizados na TCAR (ver abaixo). 3) Distribuio Algumas doenas predominam em lobos superiores, tais como silicose, sarcoidose, tuberculose, PH crnica, HPCL e ABPA. Outras doenas predominam em

29

lobos inferiores, tais como FPI, asbestose e doenas do tecido conjuntivo (DTC). A pneumonia em organizao (PO) e a pneumonia eosinoflica crnica exibem freqentemente consolidaes perifricas, subpleurais. A FPI caracteristicamente envolve as regies perifricas, subpleurais, nas bases, com infiltrado reticular e faveolamento. A sarcoidose usualmente estende-se ao longo do feixe broncovascular. A carcinomatose linftica e o edema pulmonar podem ser suspeitados pela presena de padro reticular com linhas B de Kerley proeminentes nas bases pulmonares (2-5). 4) Achados radiolgicos associados Presena de outras alteraes radiolgicas tambm deve ser observada tais como adenomegalias mediastinais e hilares (sarcoidose, metstases e silicose), derrame pleural (doena reumatide, lpus, LAM, insuficincia cardaca congestiva, carcinomatose) e placas pleurais (asbestose) (2). Tomografia computadorizada de alta resoluo

A tomografia computadorizada de alta resoluo (TCAR) pode ser considerada um exame de avaliao da macroscopia pulmonar, porm pode ser normal em alguns casos de DPI (6), especialmente nas doenas com comprometimento bronquiolar (7,8). fundamental a realizao do exame em decbito ventral e em inspirao e expirao na suspeita de DPI. Diversas doenas comuns tm aspecto tomogrfico altamente sugestivo (9). No geral, a TCAR associada a todas as informaes clnicas permite o acerto diagnstico em aproximadamente 60% dos casos de DPI (10). Os principais padres identificados na TCAR com suas causas mais importantes incluem (11-13): Padro septal O espessamento septal liso mais comumente se deve a edema pulmonar hidrosttico. Causam menos comuns incluem carcinomatose linftica e doenas induzidas por drogas. Espessamento septal nodular ocorre mais frequentemente em pacientes com carcinomatose linftica e sarcoidose. Espessamento septal irregular visto mais comumente em pacientes com doenas fibrosantes, mas raramente o padro predominante (11,14). Padro reticular Opacidades lineares intralobulares irregulares usualmente refletem a presena de fibrose. Bronquiectasias ou bronquiolectasias de trao se associam com frequncia.

30

Padro reticular comumente observado em pacientes com FPI, fibrose secundria s DTC, sarcoidose, PH, PINE, microaspirao crnica e asbestose (11,15). Padro cstico Doenas pulmonares crnicas comumente associadas com padro cstico incluem a HPCL, LAM, sndrome de Birt-Hogg-Dub e faveolamento na fibrose pulmonar terminal (11,16,17). Os cistos no faveolamento tipicamente compartilham paredes e tendem a ocorrer em diversas camadas adjacentes pleura. Faveolamento mais comum na FPI, mas tambm observado na artrite reumatide, esclerodermia, asbestose e PH. ausente ou discreto na PINE (11). Menos frequentemente cistos esparsos podem ser superpostos sobre

opacidades em vidro fosco em pacientes com pneumonia intersticial linfide (PIL) ou PH. Os cistos usualmente representando pneumatoceles so tambm vistos em aproximadamente 30% dos pacientes com pneumonia por Pneumocystis jiroveci (11,16,17). Padro nodular Ndulos de 1 a 10 mm de dimetro so vistos em muitas DPI crnicas, mais comumente sarcoidose, PH, silicose e pneumoconiose dos trabalhadores de carvo. O diagnstico diferencial na TCAR baseado no tamanho dos ndulos, se so bem ou mal definidos, e em sua distribuio. Trs padres principais de distribuio so facilmente reconhecidos na TCAR: perilinfticos, centrolobulares, e ao acaso (randmicos) (11,18). Ndulos perilinfticos so localizados ao longo dos feixes broncovasculares, dos septos interlobulares, subpleurais e perifissurais. Esta distribuio caracterstica da sarcoidose e disseminao linftica tumoral (11). Distribuio centrolobular pode ser reconhecida na TCAR pela localizao dos ndulos distantes alguns milmetros da pleura, dos septos interlobulares e das fissuras. Ndulos centrolobulares usualmente refletem anormalidades da poro central do lbulo secundrio (bronquolos, arterola pulmonar e bainha conjuntiva peribroncovascular). Causas comuns de ndulos centrolobulares so PH, bronquiolite respiratria e infecciosa e disseminao endobrnquica da tuberculose. Uma distribuio ao acaso dos ndulos vista na tuberculose miliar, histoplasmose miliar, metstases hematognicas e vasculites (11). Padro de vidro fosco Opacidades em vidro fosco podem resultar de anormalidades intersticiais leves, doenas leves dos espaos areos ou fluxo pulmonar aumentado. O diagnstico diferencial baseia-se na histria clnica, distribuio das anormalidades e presena dos

31

achados associados (11,19). As DPI crnicas mais frequentemente associadas com opacidades em vidro fosco so a PH e a PINE. Consolidao Relaciona-se ao preenchimento dos espaos alveolares por exsudato

inflamatrio, edema, sangue, gordura, outras clulas ou contedo gstrico (11). Consolidao em doenas subagudas ou crnicas comumente vista na PO, pneumonia eosinoflica crnica, pneumonia lipodica, carcinoma bronquolo-alveolar e linfoma (20). Doenas agudas com consolidao tm amplo diagnstico diferencial. Padres radiolgicos das DPI mais comuns Diversas referncias bsicas devem ser consultadas para correlao com os achados anatomopatolgicos e para discusso dos achados (11,21-43) Os padres de maior importncia relacionados s DPI esto descritos abaixo. Fibrose pulmonar idioptica (padro PIU) (25,44) irregulares); e posteriores; Em 30% dos casos o padro no o tpico acima descrito. Opacidades em vidro fosco so raras, usualmente em reas de fibrose, e Achados compatveis com fibrose (faveolamento, bronquiectasias e

bronquiolectasias de trao, espessamento septal interlobular irregular, interfaces

em menor extenso que as reas compatveis com fibrose; Predominncia perifrica e subpleural das alteraes, em zonas inferiores

Pneumonia intersticial no especfica (26,44) Opacidades em vidro fosco; Achados de fibrose (bronquiectasias e bronquiolectasias de trao,

espessamento intersticial intralobular, espessamento septal interlobular irregular, interfaces irregulares); preservadas. Pneumonia em organizao (27) Consolidaes bilaterais irregulares dos espaos areos (80 a 90%); Faveolamento incomum ou leve; Predominncia basal e perifrica, nos campos pulmonares inferiores; Regies subpleurais e posteriores dos lobos inferiores relativamente

32

Opacidade em vidro fosco (60%) ou pavimentao em mosaico; Distribuio subpleural e/ou peribroncovascular; Opacidades perilobulares (60%); Opacidades nodulares pequenas, frequentemente centrolobulares; Ndulos grandes; Sinal do halo invertido ou do atol (20%); Opacidades focais lineares irregulares discretas (10 a 30%); Derrame pleural (10 a 30%); Linfadenopatia mediastinal (20 a 40%).

Bronquiolite respiratria/Doena pulmonar intersticial (28,29) Opacidades nodulares centrolobulares; Opacidades irregulares em vidro fosco; Espessamento das paredes brnquicas; Predomnio em lobos superiores; Achados de fibrose usualmente ausente; Enfisema centrolobular associado.

Sarcoidose (45) Os achados da sarcoidose podem ser divididos naqueles observados em doena precoce ou ativa e naqueles com fibrose.

Sarcoidose precoce ou ativa Ndulos pequenos, bem definidos ocorrendo em distribuio perilinftica,

ou seja, em relao ao interstcio peribroncovascular, superfcies pleurais e fissuras, septos interlobulares, e estruturas centro lobulares; Distribuio difusa ou randmica de pequenos ndulos; Ndulos discretos e isolados; Predomnio parahilar dos ndulos nos lobos superiores; Ndulos grandes (> 1 cm), massas, ou reas de consolidao,

frequentemente com broncograma areo; pode ser associado com ndulos satlites ou sinal da galxia; casca de ovo. Opacidades em vidro fosco focais ou irregulares; Distribuio irregular das anormalidades; Aumento ganglionar, usualmente simtrico, calcificao puntiforme ou em

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Sardoidose com fibrose Espessamento intersticial peribroncovascular liso ou nodular; Ndulos pequenos em menor nmero podem persistir; frequentemente

so mais irrregulares do que na doena inicial; Predominncia parahilar das anormalidades nos lobos superiores; Massas conglomeradas associadas com bronquiectasias de trao,

usualmente parahilares; Irregularidades das fissuras; Deslocamento posterior dos brnquios dos lobos superiores; Espessamento septal interlobular; Faveolamento ou doena cstica, frequentemente com predomnio em

lobos superiores; Aumento ganglionar, usualmente simtrico, com calcificao.

Silicose e pneumoconiose dos trabalhadores de carvo (46) subpleurais; necrose; Enfisema centrolobular focal; Enfisema irregular ou cicatricial na silicose; Aumento ou calcificao ganglionar. Opacidades reticulares inconspcuas; Distribuio difusa com predomnio nos campos superiores e posteriores; Massas conglomeradas, irregulares em forma, contendo reas de Ndulos pequenos, bem ou mal definidos em regies centrolobulares ou

Asbestose (46) Achados compatveis com fibrose, ou seja, bronquiectasias e

bronquiolectasias de trao, espessamento intersticial intralobular, espessamento septal interlobular irregular, interfaces irregulares; Faveolamento na doena avanada; Opacidades puntiformes subpleurais na doena precoce (fibrose

peribronquiolar); Linhas subpleurais; Espessamento pleural parietal ou placas pleurais;

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Bandas

parenquimatosas

particularmente

em

associao

com

espessamento pleural; Anormalidades precoces posteriores e basais; Opacidades em vidro fosco.

Pneumonia de hipersensibilidade (47) Os achados tomogrficos na PH devem ser divididos em subagudos e crnicos. PH subaguda Opacidades em vidro fosco difusas, podendo ser irregulares; Opacidades nodulares centrolobulares pequenas e mal definidas; reas lobulares de atenuao diminuda (atenuao em mosaico); reas lobulares de aprisionamento de ar nos cortes em expirao.

PH crnica Achados compatveis com fibrose (espessamento intersticial intralobular,

interfaces irregulares, espessamento septal irregular interlobular, faveolamento, bronquiectasias ou bronquiolectasias de trao); Ndulos centrolobulares ou opacidades em vidro fosco superpostos; Distribuio irregular das anormalidades; Sem predominncia zonal da fibrose, mas com poupando relativamente

os ngulos costofrnicos. Carcinomatose linftica (48) Espessamento intersticial peribronvascular liso ou nodular; Espessamento septal interlobular liso ou nodular; Espessamento das fisssuras liso ou nodular; Arquitetura pulmonar normal; nenhuma distoro; Proeminncia das estruturas centrolobulares; Distribuio difusa e irregular, ou unilateral; Aumento ganglionar; Derrame pleural.

Linfangioleiomiomatose (17) Cistos de paredes finas, usualmente redondos e regulares; Distribuio difusa, ngulos costofrnicos envolvidos; Espessamento septal leve ou opacidades em vidro fosco;

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Aumento ganglionar; Microndulos; Derrame pleural.

Hitiocitose pulmonar de clulas de Langerhans (17) Cistos de parede fina, alguns confluentes ou com formas bizarras,

frequentemente menores que 1 cm; Cistos de paredes grossas; Ndulos, usualmente menores que 5 mm, centrolobulares e

peribronquiolares, podendo ser escavados e associados aos cistos; Progresso no tempo de ndulos para cistos de paredes grossas e

posteriormente para cistos de paredes finas; Predominncia em lobos superiores, com ngulos costofrnicos

poupados (pelo menos em fases menos avanadas da doena).

Proteinose alveolar (49) Opacidades bilaterais em vidro fosco; Espessamento septal liso nas reas anormais; Superposio dos dois primeiros achados (isto , pavimentao em

mosaico crazy paving); Consolidaes; Distribuio irregular ou geogrfica.

Recomendao

TCAR tem papel essencial no diagnstico diferencial das DPI,

podendo ser conclusiva para o diagnstico, aliada aos dados clnicos, em diversas condies (1A).

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FUNO PULMONAR E EXERCCIO

Achados gerais

O padro funcional em muitos pacientes com doena pulmonar intersticial (DPI) classicamente restritivo. Em geral, a CVF mais reduzida do que a capacidade pulmonar total (CPT) (1). Entretanto, a CPT pode ser reduzida na presena de CV(F) normal (2), porm a medida da CPT desnecessria na maioria dos casos. Em pacientes com a combinao de fibrose e enfisema os valores da CV(F) e do VEF1 encontram-se com freqncia na faixa prevista. Nesta situao a capacidade de difuso do monxido de carbono (DCO) e a SaO2 no esforo so claramente reduzidas, refletindo o grave comprometimento da troca gasosa (3). Embora as pequenas vias areas sejam afetadas em muitas DPI, a patncia das grandes vias areas usualmente preservada, e ndices de fluxos corrigidos para os volumes pulmonares, tais como a relao VEF1/CVF ou FEF25-75%/CVF situam-se em valores normais ou acima do normal, especialmente nas doenas fibrosantes.

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A DCO tipicamente reduzida nas DPI e representa o teste mais sensvel de funo respiratria nestas condies (4). A correo da DCO para o volume pulmonar resulta em falsa normalizao da difuso em muitos pacientes com DPI (5). Alm disso, a correlao da difuso corrigida para o volume com a queda da PaO2 no exerccio mais pobre em comparao quela observada com a DCO no corrigida (6). Quedas da PaO2 e SaO2 so observadas em muitos casos de DPI em repouso e, especialmente no exerccio. O mecanismo multifatorial e apenas parcialmente relacionado difuso (7), de modo que os dois testes, a medida da SpO2 (e idealmente a PaO2) no exerccio e a DCO do informaes complementares, devendo ser medidos de rotina. Em geral, dessaturaes de O2 refletem DCO <50-55% do previsto nas DPI (8). A limitao de exerccio nas DPI em geral tem causas multifatoriais. O principal achado nas DPI a incapacidade de expandir o volume corrente apropriadamente para a carga metablica crescente no esforo (9). No exerccio, o consumo de oxignio (VO2) mximo pode ser normal ou reduzido, a freqncia cardaca (FC) mxima pode ou no ser atingida, dependendo dos mecanismos limitantes, a reserva ventilatria pode ser normal ou reduzida, a freqncia respiratria tipicamente elevada, a relao entre o volume do espao morto/volume corrente normal ou elevada, bem como a relao entre a ventilao e a produo de CO2. O limiar de lactato pode situar-se na faixa prevista ou estar reduzido. A FC pode estar elevada quando relacionada ao consumo de O2. A tenso arterial e a SaO2 so reduzidas em muitos casos, com alargamento do gradiente alvolo-arterial (1,9). Alteraes da mecnica pulmonar e da troca gasosa representam as principais causas de intolerncia ao exerccio; contudo, anormalidades cardiovasculares (incluindo hipertenso pulmonar) e disfuno dos msculos perifricos podem contribuir para a capacidade reduzida de exerccio nas DPI (10-11). Aplicaes

Os testes de funo tm diversas aplicaes nas DPI (12): 1) Deteco precoce Os testes de funo pulmonar podem ser anormais em pacientes com doena pulmonar intersticial e radiografia ou mesmo tomografia de trax de alta resoluo normal (4,13). Por outro lado, a funo pulmonar pode ser normal na presena de extensas anormalidades radiolgicas. Em pacientes com dispnia contnua e aparente restrio pela espirometria (conferir valores previstos adequados), deve ser feita medida do volume residual por

41

pletismografia para deteco de aprisionamento de ar, que pode indicar bronquiolite como causa. Alternativamente, TCAR em expirao pode revelar padro em mosaico, com a mesma implicao. DCO tambm deve ser avaliada. Padro restritivo com DCO reduzida ou padro em mosaico com volume residual elevado em pacientes com dispnia autorizam a utilizao de mtodos invasivos para diagnstico. Um mapeamento positivo com glio pode indicar a presena de doena pulmonar difusa, mas nem sempre ir revelar hipercaptao pulmonar na presena de doena intersticial. Dessaturao no exerccio (queda de 4% ou mais na SpO2) pode detectar doena intersticial com radiografia normal ou duvidosa, como demonstrado em casos de pneumocistose. 2) Diagnstico diferencial O papel dos testes de funo pulmonar no diagnstico diferencial das DPI limitado. Sendo o padro funcional usual o restritivo, a presena de obstruo ao fluxo areo chama a ateno. Obstruo ao fluxo areo em no fumantes com DPI mais observada em portadores de sarcoidose, doenas csticas (LAM e histiocitose pulmonar de clulas e Langerhans - HPCL), bronquiolites, silicose e paracoccidiodomicose (14,15). Distrbios de troca gasosa so mais evidentes em repouso e no exerccio nas doenas intersticiais fibrosantes, como a fibrose pulmonar idioptica (FPI), menos evidentes ou ausentes em pacientes com sarcoidose e intermedirios em doenas inflamatrias (1). 3) Gravidade e prognstico O prognstico varivel para as diferentes doenas intersticiais. Os testes de funo pulmonar tm papel essencial na determinao de gravidade e resposta ao tratamento nas diversas DPI. Na FPI, os resultados dos testes de funo pulmonar na avaliao inicial e a variao ao longo do tempo tm valor prognstico (16). Um grande estudo recente avaliou o valor da CVF% em predizer o prognstico em 1099 portadores de FPI (17). O risco comparado com aquele dos pacientes com CVF80% foi: para pacientes com CVF 50% previsto: 7,44 (IC95% = 3,28-16,87); para pacientes com CVF entre 51-65% previsto foi de 4,09 (IC95% = 1,87-8,98); para pacientes com CVF entre 66-79% foi de 1,97 (IC95% = 0,85-4,55, NS). Portanto, valores de CVF 65% indicam pior prognstico na FPI. Em outro estudo que incluiu 521 pacientes, aqueles com doena leve,

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moderada e grave, categorizada pela CVF% (70%, 55-69 e <55%, respectivamente), tiveram medianas de sobrevida de 56, 39 e 27 meses, respectivamente (18). A DCO o teste que melhor reflete a extenso da FPI. Diversos investigadores tm identificado uma DCO basal reduzida como o melhor preditor de mortalidade na FPI e na pneumonia intersticial no especfica (PINE). Quando a DCO muito reduzida, o diagnstico histolgico torna-se de importncia secundria. Com bases nestes achados tem-se proposto que pacientes com doena fibrosante com DCO<40% sejam considerados portadores de doena avanada e encaminhados para transplante, obedecidas as demais condies (19-21). Devido correlao entre distrbio de troca gasosa e extenso da FPI, diversos autores avaliaram o valor da PaO2 ou SpO2 no exerccio como prognstico da FPI (2225). O valor da dessaturao durante o teste de caminhada de 6 minutos foi avaliado em 83 pacientes com FPI e 22 com PINE (23). Pacientes que tiveram dessaturao durante o teste de caminhada, definida por SpO288%, tiveram sobrevida em 4 anos de 34,5% comparado a 69,1% daqueles que no apresentaram dessaturao (HR=4,47, IC95%=1,58-12,64). Nos pacientes com PINE que dessaturaram, a sobrevida foi pior (65,6%) em comparao queles que no dessaturaram (100%). Em outro estudo, valores de SpO2 abaixo de 90% ao final de um teste de degrau de 4 minutos, realizado na freqncia ditada pelo paciente, se associaram com sobrevida em quatro anos de 39% comparada a 96% naqueles sem queda da saturao (HR=2,23; p<0,01) (24). Na pneumonite de hipersensibilidade (PH) crnica, o encontro de SaO2 durante o exerccio 88% o maior preditor de pior sobrevida (25). Em pacientes com SpO2 88% ao final do exerccio, 43% morreram aps 5 anos, comparado a 4% daqueles com SpO2 acima de 88% (log-rank Z=13,53, p < 0.001). A CVF% no tem valor preditivo. A histria natural da sarcoidose varivel e 10-30% dos casos apresentam doena progressiva. As alteraes funcionais se correlacionam pobremente com a extenso da doena avaliada por morfometria em bipsias cirrgicas e com a extenso das alteraes radiogrficas e tomogrficas (26). Na sarcoidose, pacientes com CVF<80% (RR = 2.17; CI: 0.97-4.85) e aqueles com obstruo inicial ao fluxo areo, definida por relao VEF1/CVF reduzida, tm doena mais persistente (27,28). Igualmente, DCO reduzida na sarcoidose indicativa de pior evoluo em comparao aos pacientes com DCO normal (28). Nas doenas sistmicas com envolvimento pulmonar, os testes de funo podem ser de auxlio em prever a evoluo. Das doenas sistmicas, a melhor estudada a esclerose sistmica progressiva (ESP). Os testes funcionais devem incluir espirometria, medida da DCO e medidas de troca gasosa. Avaliao funcional pulmonar

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deve ser feita na primeira avaliao e anualmente no acompanhamento naqueles pacientes com exames inicialmente normais (29). A DCO e a CVF se correlacionam com a extenso tomogrfica na ESP e com o prognstico (30,31). A combinao de volumes pulmonares bem preservados e DCO muito reduzida (CVF% previsto/DCO% previsto>1,4-1,8) sugerem a presena de hipertenso pulmonar na ESP (32,33). Pacientes com esclerodermia difusa e aqueles com declnio da CVF nos primeiros cinco anos de doena tm maior risco de doena progressiva e morte (34,35). Na ESP extenso tomogrfica acima de 30% indica doena mais avanada e progressiva, com pior sobrevida, e com indicao de tratamento (36). Doentes com extenso de doena 10% na TCAR tm doena limitada. Pacientes com extenso tomogrfica entre 10-30% devem ser classificados de acordo com a CVF (70% ou menor que 70%), em limitados ou extensos (36). DCO acima ou 60% pode ser incorporada classificao (30). Na HPCL, DCO reduzida, e dados indicativos de obstruo ao fluxo areo (VEF1/CVF reduzida, relao VR/CPT elevada) indicam pior prognstico (37). 4) Resposta ao tratamento Os testes de funo pulmonar so comumente utilizados para monitorizar a evoluo e a resposta ao tratamento nas DPI. Para este objetivo, testes simples e amplamente disponveis e conhecimento a respeito da variabilidade dos exames empregados so necessrios. A maioria dos investigadores define como mudanas clinicamente significativas para a CVF, em pacientes com doenas restritivas, aquelas acima de 10% ou mais e para a DCO de 20% ou mais (16). Diversos estudos tm mostrado que pacientes com declnio funcional acima destes nveis aps 6-12 meses de acompanhamento tem prognstico pior na FPI (38-41). Recentemente, dois estudos demonstraram que quedas de CVF>5% j indicam pior sobrevida na FPI (17,42). Na sarcoidose a CVF muda mais freqentemente em resposta ao tratamento do que a DCO e outros parmetros de troca gasosa. Em um estudo controlado de uso de corticosteride na sarcoidose, a CVF, aps cinco anos, se elevou 0,22 L e a DCO 0,56 ml/min/Hg no grupo tratado (43). Na sarcoidose as mudanas na CVF e DCO e entre CVF e VEF1 so em geral concordantes. Medidas da CVF, DCO e SpO2 devem ser obtidas na avaliao inicial; se a DCO ou a SpO2 forem alteradas, as medidas devem ser repetidas no acompanhamento; se normais apenas espirometria deve ser repetida (44). A resposta funcional inicial em geral evidente aps 6-12 semanas do incio do tratamento.

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Na ESP, estudos controlados com imunossupressores tm mostrado um efeito em geral modesto, porm significativo, na CVF (45). Nas doenas intersticiais que cursam com obstruo ao fluxo areo, a evoluo funcional deve considerar os testes realizados aps broncodilatador para retirar o eventual efeito de broncoespasmo. Em casos de bronquiolite obliterante, medidas aps broncodilatador do volume residual, medido por pletismografia, so interessantes. Testes de exerccio

Testes de exerccio nas DPI podem envolver teste cardiopulmonar incremental ou feito em carga constante, e testes mais simples como o teste de caminhada (TCAM6) ou do degrau. O teste incremental fornece informaes sobre os mecanismos fisiolgicos de limitao ao exerccio, enquanto o TCAM6 reflete um nvel submximo de esforo que mais compatvel com o esforo requerido para as atividades fsicas da vida diria. Teste cardiopulmonar incremental O teste cardiopulmonar de exerccio (TCPEx), com medidas metablicas, um teste de maior complexidade, mas de disponibilidade crescente no Brasil. A limitao de exerccio em pacientes com DPI foi inicialmente atribuda a fatores ventilatrios, tais como ventilao elevada do espao morto, ventilao ineficiente, estimulao dos mecanorreceptores, e comando neural elevado. Embora os fatores ventilatrios tenham claramente um papel, existem evidncias para sugerir que fatores cardiovasculares, tais como hipertenso pulmonar e disfuno do corao direito, e envolvimento dos msculos perifricos e respiratrios, contribuem para a limitao ao exerccio em muitos casos (9,46). Claramente, a resposta ao exerccio nas DPI bastante complexa. Indicaes e achados esperados no TCPEx incremental em pacientes com DPI foram abordados em um documento de consenso (47). O teste pode ser indicado para deteco precoce de anormalidades da troca gasosa, avaliao funcional acurada, e monitorizao da resposta ao tratamento. O TCPEx pode mostrar dados sugestivos de DPI em pacientes com dispnia de causa inaparente. Nos pacientes com DPI e diagnstico estabelecido, o TCPEx deve ser considerado em pacientes com dissociao entre dispnia e achados funcionais de rotina. Consumo mximo de O2 reduzido, pulso de O2 e relao VE/VCO2 ou VE/VO2 elevados (onde VE = volume minuto; VCO2 = produo de gs carbnico; e VO2 =

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consumo de oxignio) e queda da PaO2 se correlacionam com pior prognstico na FPI (48-50). Estes achados se associam com hipertenso pulmonar (51). Em doenas com comprometimento sistmico, como a sarcoidose e as doenas do tecido conjuntivo, outros mecanismos limitantes, alm da disfuno pulmonar, podem ser evidenciados pelo TCPEx. Em pacientes com sarcoidose e testes funcionais pulmonares de rotina normais, o consumo mximo de O2 pode ser reduzido (52). Na sarcoidose, nos graus de doena mais precoce a dispnia se associa mais frequentemente com limitao cardiocirculatria, enquanto que no grau 4, a limitao ventilatria predomina (53). Na sarcoidose, menores valores de CVF e maior distrbio de troca gasosa durante o exerccio, correlacionam-se com necessidade de tratamento mais prolongado e pior funo pulmonar no acompanhamento (54,55). Teste de caminhada de 6 minutos O teste de exerccio mais amplamente utilizado o teste de caminhada de 6 minutos (TCAM6) em corredor, o qual tem tcnica padronizada. Valores previstos para a populao brasileira adulta foram recentemente derivados (56). Nas DPI, a distncia percorrida no TCAM6 (DCAM) se correlaciona com o VO2 mximo, medido por teste incremental, qualidade de vida, dispnia, volumes pulmonares e DCO (57-59). Em avaliaes longitudinais, variaes acima entre 25-45 metros podem ser consideradas significativas (60,61). O valor preditivo da DCAM inicial sobre a mortalidade na FPI controverso (6266). Em dois estudos, pacientes com DCAM abaixo de 207 e 200 metros tiveram mortalidade quatro e sete vezes maior. Em um grande estudo recente (61), a variao na DCAM, aps seis meses de seguimento, foi preditora de mortalidade- pacientes com declnio na DCAM >50 m tiveram risco de mortalidade 4,27 vezes maior (IC95%=2,577,20, p<0,001). Infelizmente, anlise multivariada incluindo as variveis funcionais e a DCAM inicial para avaliao prognstica no foi realizada. Em indivduos submetidos a teste de exerccio, uma velocidade de recuperao mais lenta da FC aps o trmino do teste se associa com maior mortalidade. Pacientes com FPI e com queda da FC 13 batimentos por minuto aps TCAM6, tiveram risco de morte 5,2 vezes maior (IC95%=1.8-15.2, p = 0,002) em comparao aos pacientes com recuperao mais rpida da FC (67). Pacientes com recuperao mais lenta da FC tem mais frequentemente hipertenso pulmonar, o que explica pior prognstico (68). Na ESP o TCAM6 desperta interesse, tanto por sua possvel aplicao na presena de DPI, quanto na avaliao de portadores de hipertenso pulmonar, situao na qual o teste amplamente utilizado. Embora o TCAM6 seja sensvel presena de

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complicaes cardiovasculares e pulmonares da ESP, os pacientes so tambm limitados por disfuno msculo-esqueltica e dor (69). Na ESP, tal como na FPI, a SpO2 em teste de exerccio prediz a sobrevida (70). O risco de morte durante tempo mediano de seguimento de 7,1 anos foi 2,4 vezes maior nos pacientes com SpO2 no exerccio abaixo de 89% (IC95%=1,1-4,9, p=0,02). Na ESP, de modo interessante, a saturao medida por oximetria de dedo, refletiu com preciso a SaO2 arterial (70) Recomendaes

Todos os pacientes com DPI devem ser submetidos espirometria, medida da difuso do CO, e avaliao de SaO2 em exerccio na avaliao inicial (1A).

A SpO2 durante esforo preditora de mortalidade em diversas doenas intersticiais fibrosantes (1A). Todos os pacientes com DPI devem ser acompanhados por medidas funcionais seriadas, incluindo espirometria e DCO, para avaliao de resposta a tratamento e estabelecimento de prognstico (1A).

Teste cardiopulmonar de exerccio deve ser realizado em casos com dispnia desproporcional aos demais dados de funo pulmonar, especialmente na presena de doena sistmica ou na possibilidade de hipertenso pulmonar (1C).

O teste de caminhada de 6 minutos, com medida da SaO2 e recuperao da FC aps o teste, e sua repetio durante o acompanhamento, podem fornecer informaes prognsticas na FPI (1B).

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LAVADO BRONCOALVEOLAR

Consideraes iniciais

O lavado broncoalveolar (LBA) um mtodo de investigao no invasivo, seguro, podendo ser realizado como procedimento externo. Complicaes decorrentes do LBA ocorrem em menos de 3% dos procedimentos. Febre (em at 30% dos casos, aumentando a freqncia quanto maior o volume instilado) e hipoxemia so as mais comuns (1). As recomendaes para realizao do LBA esto resumidas em diversas diretrizes e revises (1-6). So pontos de maior interesse: 1. Realizar o LBA antes da bipsia transbrnquica (BTB). O broncofibroscpio deve ser impactado em um brnquio segmentar, em geral do lobo mdio ou da lngula; entretanto, o lavado pode ser dirigido para reas mais representativas, como vistas pela TCAR, porm no existem estudos comparando estas duas estratgias (6). Se o lavado for dirigido, reas de faveolamento devem ser evitadas (1); 2. Instilar 3 a 5 alquotas de 20 a 60 ml de soluo salina a 0,9% temperatura ambiente, no total de 100 a 240 ml; 3. As alquotas devem ser imediatamente aspiradas aps o trmino da instilao da soluo salina; 4. A primeira alquota pode conter mais clulas de vias areas, mas no h consenso sobre se esta deve ser desprezada, analisada parte ou includa com as demais para avaliao (6). Um estudo recente de LBA em normais, mostrou que as contagens celulares diferem (maior nmero de neutrfilos e reduo de linfcitos na primeira alquota) entre as alquotas (7). Sugerimos, portanto, que a primeira seja desprezada. 5. Utilizar baixas presses durante a aspirao; 6. Filtrao com gaze nica para retirada de muco controversa, porm recomendada por autoridades na rea. No h mudana na contagem diferencial, mas reduz as clulas epiteliais de vias areas (1). 7. Coletar o lquido em frascos siliconizados para evitar aderncia celular;

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8. Preparar cito-centrifugados para a contagem diferencial; pelo menos 400 clulas devem ser analisadas aleatoriamente em uma ou mais lminas. A centrifugao deve ser realizada em 650 rpm por 10 minutos, com baixa acelerao. 9. Em indivduos hgidos no tabagistas, a distribuio celular classicamente referida : macrfagos 80-90%; linfcitos 5-15%; polimorfonucleares 1-3%; eosinfilos <1% e; mastcitos <1% (2). Em um estudo recente em 34 indivduos normais no fumantes, as propores encontradas foram: macrfagos alveolares 65-95%, linfcitos 3-32%, neutrfilos 0,2-4,3%; eosinfilos 0,1-3,5% e; basfilos 0-0,2% (7). Em fumantes a proporo de macrfagos foi maior (80-98%), e conseqentemente a de linfcitos menor (at 15%). Clulas escamosas indicam contaminao da orofaringe e o encontro de clulas epiteliais brnquicas acima de 5% so indicativas de contaminao. Em idosos pode haver maior nmero de neutrfilos e linfcitos. 10. O padro celular do LBA classificado em: neutroflico, linfoctico, eosinoflico e misto; 11. Nos casos com linfocitose, as subpopulaes de linfcitos podem ser avaliadas por citometria de fluxo. O uso da relao CD4/CD8 como um componente de rotina na anlise do LBA questionvel e pode aumentar consideravelmente o custo do procedimento (ver abaixo sees sobre sarcoidose e PH) (6). A relao CD4/CD8 reduzida em fumantes e se eleva com a idade, ultrapassando 3,5 em muitos indivduos normais aps os 40 anos de idade (7). 12. Outros achados teis na anlise do LBA incluem: aspecto do lquido, a presena ou ausncia de clulas neoplsicas e corpos de incluso, a pesquisa de agentes infecciosos por pesquisa direta e cultura, e a observao de efeitos citopticos. Caractersticas sobre o LBA e sua utilidade diagnstica

Uma anlise da utilidade dos resultados do LBA na prtica clnica prejudicada pela falta de estudos que levem em conta a probabilidade clnica (com base nos dados clnicos e tomogrficos) da doena e sua posterior mudana pelos resultados do LBA (8). Quando a probabilidade diagnstica alta pelos dados clnicos e tomogrficos (por exemplo, fibrose pulmonar idioptica - FPI tpica, histiocitose pulmonar de clulas de Langerhans HPCL com cistos e ndulos), o valor adicional do resultado do LBA irrelevante para o diagnstico. Em diversos casos, o LBA pode dar informaes compatveis e elevar a probabilidade diagnstica (por exemplo, na pneumonite de hipersensibilidade PH, e na bronquiolite respiratria com doena pulmonar intersticial

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 BR-DPI). Em certas doenas, geralmente incomuns, os achados do LBA podem ser diagnsticos (como proteinose alveolar, pneumonia lipdica e outros) (6). Apenas um estudo tentou mostrar a mudana de probabilidade diagnstica aps o LBA, mas levou em conta apenas a prevalncia inicial das condies estudadas. Como esperado, os melhores resultados foram observados para as condies mais prevalentes, mas os resultados foram insuficientes isoladamente para concluso diagnstica (9). Os achados abaixo descritos devem, portanto, levar em conta a integrao dos diversos achados para concluso diagnstica, exceto em algumas condies incomuns, onde o LBA pode, per si, tem grande especificidade. Como regra geral, o LBA mais importante nas doenas que se expressam por padro de vidro fosco/consolidao, de importncia intermediria nas doenas nodulares e ocasionalmente nas doenas intersticiais fibrosantes (10). Entretanto, um estudo retrospectivo em pacientes com pneumonia intersticial idioptica demonstrou que a presena de linfocitose no LBA se correlaciona com melhor prognstico (11). Na presena de exposio, este achado sugere PH. Pesquisa detalhada para doena do tecido conjuntivo deve ser realizada. O LBA mais importante nas doenas difusas agudas ou quando h possibilidade de complicaes de condies crnicas, tais como infeces oportunistas, exacerbao da FPI, entre outras. O aspecto do lquido pode ser sugestivo em raras condies, como na hemorragia alveolar difusa e na proteinose alveolar (ver abaixo). Uma contagem de linfcitos acima de 25-30% mais comumente resultante de doena granulomatosa (sarcoidose, PH) ou toxicidade por drogas, se outras condies como tuberculose e micoses so afastadas (6). Outras causas incluem pneumonia organizante criptognica (POC), pneumonia intersticial no especfica (PINE), pneumonia interstcial linfocitria (PIL), ou doenas linfoproliferativas no PIL. Aumentos extremos de neutrfilos so mais frequentemente causados por infeces ou doena alveolar difuso (DAD) de qualquer etiologia. Eosinfilos acima de 25% indicam doena pulmonar eosinoflica (pneumonia eosinoflica aguda ou crnica, sndrome de Churg-Strauss, aspergilose broncopulmonar alrgica, leso por diversas drogas). Eosinfilos elevados, porm abaixo de 25%, podem ser encontrados em PH, FPI, colagenoses e pneumonia intersticial descamativa (PID). Mastcitos elevados so encontrados em PH, reaes a drogas, sarcoidose, DPI associadas a colagenoses, FPI, POC, pneumonias eosinoflicas e neoplasias. Clulas plasmticas tem sido observadas no LBA em PH, reaes a drogas, pneumonias eosinoflicas, neoplasias e infeces. A morfologia dos macrfagos alveolares deve ser observada. Macrfagos xantomatosos so caracterizados por vacuolizao clara e completa do citoplasma. Este achado inespecfico. Aspecto xantomatoso se associa

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com doenas que cursam com obstruo bronquiolar, tais como PH e POC; pneumonia intersticial por drogas, tais como amiodarona; citoplasma vacuolizado com colorao positiva para gordura aponta para pneumonia aspirativa crnica ou pneumonia lipdica; incluses citoplasmticas se associam com infeces virais (ex, pneumonia por CMV); hemcias fagocitadas ou seus fragmentos (hemorragia recente) e macrfagos contendo hemossiderina (>20%, sugestivos de hemorragia com mais de 48 horas) indicam hemorragia alveolar (1). Entretanto, o LBA no permite na maioria dos casos o diagnstico da etiologia da hemorragia alveolar difusa (HAD), que deve ser estabelecida por outros meios. A hiperplasia de clulas do tipo II (pneumcitos reativos) e seu aparecimento no LBA indicam uma importante agresso pulmonar. No devem ser confundidos com clulas neoplsicas (12). O encontro destas clulas em geral reflete DAD, que pode ser o substrato da sndrome do desconforto respiratrio agudo (SDRA), mas tambm de doenas intersticiais diversas em fase aguda, tais como PH, pneumonia eosinoflica aguda, pneumocistose, HAD, leso pulmonar por drogas e infeces bacterianas (13). No futuro, a generalizao das tcnicas de genmica e protemica aplicadas ao LBA, ir permitir o diagnstico preciso de diversas doenas intersticiais. Sarcoidose H predominncia de linfcitos. Uma relao CD4/CD8 > 3,5 tem uma sensibilidade de 52 a 59% e uma especificidade de 94-96% para o diagnstico de sarcoidose (14). Este achado, na presena de dados tomogrficos caractersticos, pode ser usado para o diagnstico na ausncia de bipsia mostrando granulomas. Entretanto, a BTB tem elevado rendimento (em torno de 75%) na sarcoidose, e a presena de granulomas no necrticos bem formados, com agentes infecciosos ausentes, e quadro tomogrfico compatvel so suficientes para diagnstico na maioria dos casos. Um estudo demonstrou que em pacientes com sarcoidose, o aumento dos

polimorfonucleraes no LBA (mas no os linfcitos) se relacionou com menor taxa de remisso (36 vs. 93%) e um curso mais grave da doena (15). Pneumonia de hipersensibilidade O achado mais comum o encontro de predominncia de linfcitos, freqentemente atingindo percentagens entre 40% e 80%, com uma relao CD4/CD8 varivel, em geral reduzida. A relao CD4/CD8 varia com o tipo de agente desencadeante, tempo de afastamento, tabagismo, e se a doena aguda, subaguda ou crnica (16).

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Em 10% dos casos a relao CD4/CD8 >3,5 (17). Clulas plasmticas tambm podem ser encontradas. Os macrfagos freqentemente exibem citoplasma

xantomatoso. Eosinfilos e neutrfilos podem estar elevados. Considera-se que celularidade normal no LBA exclui PH em fases aguda e subaguda. Ausncia de linfocitose era tida como critrio de excluso de PH, porm estudos que incluram pacientes com PH fibrosante e aspectos histolgicos no clssicos bipsia mostraram que linfocitose pode estar ausente (18-20). Por outro lado, o achado de linfcitos acima de 30% no LBA til no diagnstico diferencial das doenas fibrosantes, tornando improvvel a possibilidade de FPI e sugerindo PH e PINE como as causas mais comuns (21).

Fibrose pulmonar idioptica Na prtica, o LBA auxilia pouco, e no necessrio na maioria dos casos (22). Tem caracterstica neutroflica (em geral entre 10 e 30%) e aumento leve a moderada dos eosinfilos. Na possibilidade de outros diagnsticos, o LBA deve ser realizado. Pneumonia em organizao criptognica LBA indicado nas doenas pulmonares com padro de consolidao. O LBA pode demonstrar uma infeco ativa ou doenas neoplsicas, especialmente linfoma e carcinoma bronquioloalveolar, que imitam a POC. NA POC o perfil do LBA em geral de alveolite mista com predomnio de linfcitos, uma relao CD4/CD8 baixa e presena de macrfagos xantomatosos (23,24). O LBA complementa os achados da BTB (23). Em dois estudos o LBA teve sensibilidade, quando comparado bipsia cirrgica, de 62 e 63% (23,24); entretanto, a especificidade calculada em um destes estudos foi de apenas 57% (23). Pneumonia intersticial no especfica A forma celular tem perfil do LBA semelhante POC com predomnio de linfcitos (25). Na forma fibrtica pode haver aumento de ambos, linfcitos e neutrfilos, ou apenas de um tipo celular destes (25,26). Linfocitose no LBA aumenta a probabilidade de PINE no contexto clnico apropriado. Na ausncia de linfocitose, a diferenciao com PIU difcil. Pneumonia intersticial descamativa e bronquiolite respiratria associada doena pulmonar intersticial O LBA contm macrfagos alveolares com incluses de pigmentos dourados ou negros, indistinguveis daqueles encontrados em fumantes normais. Ausncia destas

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clulas deve levar a suspeita de diagnsticos alternativos. Pacientes com PID caracteristicamente tm aumento de eosinfilos, s vezes excedendo 25% do total de clulas (27). Doena pulmonar intersticial aguda O LBA pode ser til em pacientes com DPI aguda, na ausncia de fatores de risco para sepse ou trauma (28). Alm de permitir a pesquisa de diversos agentes infecciosos, doenas no infecciosas, tais como PH aguda, pneumonia intersticial aguda, pneumonia eosinoflica aguda (PEA), hemorragia alveolar, PO aguda e toxicidade por drogas podem ser fortemente sugeridas. Neutrfilos com contagem diferencial 50% sugerem leso pulmonar aguda ou infeco supurativa. Em adio, o LBA pode conter pneumcitos reativos atpicos e fragmentos de membrana hialina. Hemorragia alveolar associada comum. Proteinose alveolar pulmonar O LBA tem um alto valor diagnstico na proteinose alveolar pulmonar (PAP). O diagnstico feito pela recuperao de lquido leitoso e turvo e confirmado por deposio de flocos nos frascos de coleta, antes da centrifugao e pela microscopia, que demonstra corpos ovais acelulares, poucos macrfagos xantomatosos e um fundo sujo devido a grande quantidade de restos amorfos. O material lipoproteinceo derivado do surfactante corado pelo PAS (29,30). Histiocitose Pulmonar de Clulas de Langerhans A sensibilidade do LBA baixa, sendo pouco til (31). Doenas eosinoflicas A contribuio diagnstica particularmente til quando no h eosinofilia perifrica, como comum na PEA. Na prtica, o diagnstico de pneumonia eosinoflica pode ser feito se o diferencial do LBA mostra 25% de eosinfilos (32). Hemorragia alveolar difusa Na hemorragia alveolar difusa (HAD), o lquido tem um aspecto sanguinolento ou rseo para marrom alaranjado. Na presena de sangramento ativo, o lquido recuperado se torna progressivamente mais sanguinolento com cada alquota seqencial. Aps dias, o diagnstico de HAD possvel pela demonstrao de numerosos macrfagos carregados com hemossiderina (20%).

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Drogas O LBA reflete a patologia subjacente (33), podendo ocorrer diversos tipos de alveolite, a mais comum sendo uma alveolite linfoctica, com predomnio de CD8, semelhante encontrada na PH. Amiodarona induz alteraes caractersticas no citoplasma dos macrfagos alveolares, com vacolos xantomatosos, correspondendo a uma forma de fosfolipidose (34). Embora doentes apenas expostos droga possam ter estes achados, a presena de macrfagos xantomatosos torna o diagnstico mais provvel. Doenas do tecido conjuntivo Em quadros agudos ou com febre, o LBA importante para estabelecer um diagnstico diferencial com outras condies, especialmente as infeces. Nas DPI fibrosantes, como na esclerose sistmica progressiva, os achados so inespecficos e no devem ser usados para tomada de decises teraputicas (35-37). Doenas pulmonares ocupacionais A identificao de corpos de asbesto em nmero significativo e cristais de slica por luz refringente pode ser diagnstica (16). Na pneumopatia por metal duro, o achado de clulas gigantes multinucleadas, com figuras canibalsticas caracterstico, mas inespecfico se avaliado isoladamente. Neoplasias O carcinoma bronquolo-alveolar, a carcinomatose linftica e a infiltrao pulmonar em leucemias e linfomas podem resultar em padro difuso. Estes casos podem ser diagnosticados pelo LBA em 40 a 80% dos casos (38). Infeces O rendimento do LBA na infeco por Pneumocystis jiroveci pode atingir 95% (39). A positividade para tuberculose tambm elevada. Macrfagos com incluses citoplasmticas podem ser observados na infeco pelo citomegalovirus. Sndrome da bronquiolite obliterante Uma aplicao importante do LBA na avaliao de pacientes com bronquiolite obliterante em pacientes submetidos a transplantes, de pulmo ou medula ssea. Um aumento importante dos neutrfilos (acima de 30%) corrobora o diagnstico e aponta para maior probabilidade de resposta ao uso de macroldeos (40-42). A utilidade diagnstica do LBA nas DPI sumarizada no Quadro 1.

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Quadro 1: Utilidade diagnstica do LBA em doenas difusas LBA diagnstico Proteinose alveolar Pneumocistose, CMV, fungos, micobacterioses Carcinoma bronquolo-alveolar difuso Hemorragia alveolar difusa Pneumonia eosinoflica Altamente sugestivo associado a dados clnicos e tomogrficos Pneumonite de hipersensibilidade - linfcitos, clulas plasmticas, macrfagos xantomatosos Bronquiolite respiratria + doena pulmonar intersticial fumantes, sem outras clulas expressivas Pneumonia organizante criptognica - celularidade mista com predomnio de linfcitos, macrfagos xantomatosos, relao CD4/CD8 reduzida Sarcoidose - linfocitose associada com relao CD4/CD8 > 3,5 - macrfagos de

Recomendaes

O LBA deve ser realizado com tcnica padronizada (1C). O LBA pode ser diagnstico em algumas doenas difusas, em geral

incomuns (1A). Os resultados da contagem diferencial de clulas podem, aliados

aos dados clnicos e tomogrficos, ser suficientes para o diagnstico de algumas DPI, tais como PH (1C).

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BIPSIA TRANSBRNQUICA

Aps a realizao tanto de bipsia transbrnquica (BTB) como cirrgica, algumas informaes essenciais devem ser dadas ao patologista que ir examinar o material, desde que, em muitos casos o diagnstico ser feito por correlao dos achados clnicos, de imagem, outros exames complementares e os resultados da bipsia (1). Idealmente uma discusso multidisciplinar envolvendo clnicos, radiologistas e patologistas, deve ser feita em todos os casos de doenas pulmonares intersticiais (DPI) (2). So informaes essenciais para o patologista: Idade do paciente, durao da doena, exposies ocupacionais e

ambientais. A histologia pode ser diagnstica em vrias pneumoconioses (ex, silicose, asbestose), mas o exame do tecido pulmonar no necessrio em geral para o diagnstico; casos; Suspeita clnica e padro tomogrfico dominante (consolidao/vidro Imunocompetncia do paciente; Uso de drogas lcitas ou ilcitas. Uma vez que a reao a drogas um

diagnstico de excluso, a histria mais importante do que a histologia na maioria dos

fosco, reticular com ou sem faveolamento, nodular, mosaico, cstico).

A deciso de tentar o diagnstico por broncoscopia ou bipsia cirrgica determinada pelo padro tomogrfico, pela idade do paciente e pelo estado funcional. Em pacientes com padro nodular ou consolidaes/vidro fosco, o rendimento da BTB elevado (3,4). Por outro lado, quando houver padro reticular com faveolamento, em mosaico, ou na suspeita de vasculites, o rendimento baixo. Contra-indicaes para a BTB (5)

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SpO2 < 90% apesar da suplementao de oxignio Falta de colaborao Angina instvel Arritmias no controladas Uso de clopidogrel (no AAS) Risco de hemorragia - Distrbios de coagulao - Hipertenso pulmonar - Insuficincia renal - uria > 65 mg%, creatinina > 3mg/dL.

Coagulograma (contagem de plaquetas, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativado) deve ser obtido antes da BTB. O procedimento pode ser realizado com segurana em pacientes recebendo aspirina (6); contudo, clopidogrel deve ser suspenso por pelo menos 5 a 7 dia antes do procedimento (7). Broncofibroscopia com BTB pode ser realizada como procedimento externo. Suplementao de O2 deve ser dada para alcanar uma SaO2 de pelo menos 90% e tambm na recuperao, particularmente naqueles com funo pulmonar prejudicada. Os pacientes devem ser monitorizados por oximetria. Os fragmentos retirados so irregulares e medem entre 2 e 3 mm de dimetro. A bipsia retirada do frceps com uma agulha estril, e os espcimes devem ser imediatamente colocados em soluo fixadora (formalina a 10%) ou meio estril neutro. Uma vez processadas, as amostras so seccionadas seriadamente para

processamento. Complicaes da broncofibroscopia foram cuidadosamente revistas em uma diretriz de 2001 (8). Um estudo de mais de 4000 casos, incluindo 2493 lavados e 173 BTB, no mostrou nenhuma morte e complicaes maiores e menores ocorreram em 0,5% e 0,8%, respectivamente. Hemorragia significativa (> 50 ml) ocorre em 1,6 a 4,4%, enquanto pneumotrax observado em 3,5% dos pacientes com DPI submetidos BTB. Metade precisa de drenagem do pneumotrax, que na maioria das vezes detectvel at uma hora aps o procedimento. No claro na literatura se o uso de fluoroscopia reduz a taxa de pneumotrax. Uma radiografia de trax deve ser realizada pelo menos uma hora aps a BTB para excluir pneumotrax. Os pacientes devem ser orientados sobre a possibilidade de ocorrncia de pneumotrax aps deixar a unidade. Maior nmero de fragmentos retirados na BTB aumenta o rendimento diagnstico; pelo menos cinco fragmentos devem ser retirados (9). Pinas maiores tambm aumentam o rendimento, ao amostrar mais tecido alveolar (10). Igualmente

66

criobipsias permitem a retirada de grandes fragmentos, com possivelmente maior rendimento diagnstico (11,12). Na BTB, o frceps alcana o tecido pulmonar atravs das vias areas, e, portanto os espcimes obtidos so provenientes das regies centrolobulares (13). As doenas centralizadas em torno dos bronquolos (bronquiolite respiratria, tuberculose), ou que envolvem estas estruturas de maneira significativa (pneumonia em organizao), ou so distribudas ao longo das vias linfticas (sarcoidose, carcinomatose linftica, pneumoconioses), podem ser facilmente amostradas pelo frceps. Na fibrose pulmonar idioptica (FPI), a BTB pode revelar certos achados sugestivos, como fibrose e focos fibroblsticos, em uma minoria de casos, porm h consenso que na doena com achados caractersticos no h indicao de broncoscopia (14-17). Na sarcoidose, a BTB demonstra granulomas em 40 a 90% dos casos quando 4 a 5 espcimes so obtidos, dependendo da experincia do broncoscopista (18). Quando a bipsia endobrnquica combinada com a BTB, o rendimento aumenta em torno de 20% (19). Na sarcoidose em estgio I (apenas gnglios hlares/mediastinais na radiografia de trax), a BTB revelar granulomas em cerca de 50% dos casos e o LBA pode mostrar achados sugestivos (20,21). Estudos que combinam aspirao por agulha endobrnquica com ultrassom endobronquico (EBUS) tm demonstrado uma

sensibilidade de 85 a 90% para o diagnstico de sarcoidose (22-24). Na pneumonite de hipersensibilidade (PH), a trade histolgica clssica inclui pneumonia intersticial linfoctica peribronquiolar, granulomas, em geral mal-formados, e bronquiolite celular. A combinao dos dois primeiros achados altamente sugestiva de PH. Esta combinao foi encontrada na BTB, em dois estudos, em 9 e 11% dos casos (25,26). O achado de granulomas ou clulas gigantes em paredes de vias areas, com ou sem pneumonia intersticial peribronquiolar, suficiente para o diagnstico de PH, na presena de exposio relevante e achados tomogrficos sugestivos (27). Em dois estudos com exposio relevante, granulomas no caseosos foram encontrados em 21 e 22% dos casos (25,26). Na PH, especialmente na forma crnica, fibrtica, o rendimento da BTB ainda mais baixo, porm o LBA pode ser de ajuda, o que leva indicao da broncoscopia. A BTB tem rendimento de 88 a 97% em casos de pneumonia por Pneumocystis jirovecii e de 57 a 79% em casos de tuberculose (28,29). Alguns achados na BTB (pneumonia em organizao, pneumonia eosinoflica, dano alveolar difuso (DAD), hemorragia alveolar, proteinose alveolar e bronquiolite respiratria) podem representar apenas leses focais (4). Para concluso diagnstica

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nestas condies, a correlao com os achados clnicos, tomogrficos e do LBA (ver abaixo) essencial. Os resultados das BTB podem ser classificados em seis grupos (30): 1) Especficos para uma doena, como na pneumocistose; 2) Padro compatvel com uma doena, como granulomas na suspeita de sarcoidose; 3) Padro inconsistente com uma doena, como ausncia de macrfagos xantomatosos na suspeita de pneumonite por amiodarona; 4) Alteraes inespecficas. Nesta categoria se incluem alteraes inflamatrias e fibrose; 5) Pulmo normal; 6) No representativa (fragmentos de mucosa, parede brnquica, etc). Em todos os pacientes submetidos BTB deve tambm ser realizada coleta do LBA.

Recomendaes

Na BTB, pelo menos cinco fragmentos devem ser retirados (1C). Em DPI com padro tomogrfico nodular, ou com padres em vidro

fosco ou de consolidao, broncoscopia com BTB e LBA tem elevado rendimento diagnstico (1C). Nas doenas com envolvimento das estruturas

bronquiolares/peribronquiolares (especialmente na sarcoidose) o rendimento da BTB mais elevado, tornando a BTB de escolha na avaliao diagnstica (1B); A retirada de fragmentos de mucosa eleva o rendimento diagnstico

na suspeita de sarcoidose (1C).

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70

BIPSIA CIRRGICA

Consideraes gerais

Com o advento da TCAR e com melhor compreenso das doenas pulmonares intersticiais (DPI) em geral, o nmero de bipsias pulmonares cirrgicas tem decrescido (1). Em um estudo realizado em trs centros de referncia em So Paulo, excludos pacientes biopsiados com achados tpicos de pneumonia intersticial usual (PIU) na TCAR e diagnstico final de fibrose pulmonar idioptica (FPI), bipsia pulmonar cirrgica foi realizada em 476 de 2275 pacientes (21%) (2). Quando a bipsia pulmonar cirrgica for indicada, informaes essenciais devem fazer parte da requisio das bipsias enviadas ao patologista (ver bipsia transbrnquica). Idealmente todos os casos deveriam ser discutidos em painel constitudo de especialista clnico, radiologista e patologista, todos treinados na avaliao das DPI. As bipsias cirrgicas podem ser obtidas atravs de toracotomia limitada convencional (bipsia pulmonar aberta, BPA) ou atravs de toracoscopia video-assistida (TVA). Na TVA os espcimes de bipsia so de mesmo tamanho em comparao aqueles obtidos com BPA, com acurcia diagnstica comparvel (86-95% com TVA e 93-100% com BPA) (3). Uma toracotomia padro recomendada em casos de aderncias pleurais, hipoxemia grave, insuficincia respiratria, hipertenso pulmonar ou quando problemas de sangramento so antecipados. Em estudos no controlados (4), TVA foi superior toracotomia padro com base na necessidade de analgesia, perda sangunea e permanncia hospitalar. Dois estudos randomizados compararam estes procedimentos (5,6). Em um estudo envolvendo 61 pacientes, o tempo cirrgico foi de 45 minutos para a toracoscopia e 60 minutos para a bipsia aberta (p = 0,009), e a necessidade de analgesia nas primeiras 24 horas do ps-operatrio foi o dobro no grupo da bipsia aberta (5). A durao da estadia hospitalar foi menor na toracoscopia (3 vs. 5 dias, p < 0,001). O rendimento das bipsias foi semelhante nos dois grupos. Em outro estudo, com menor nmero de pacientes (n=42), no foram observadas diferenas significativas entre os dois grupos (6). A escolha de TVA vs. BPA tambm depende da experincia do cirurgio. Bipsias de mltiplos lobos so tecnicamente mais fceis com TVA do que com bipsia aberta. Estudos prospectivos so necessrios para comparar os maiores custos da TVA a outros desfechos favorveis.

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Antes da realizao de qualquer bipsia, consulta entre um radiologista e/ou pneumologista, e o cirurgio torcico essencial para assegurar amostragem adequada e localizao ideal da retirada do(s) fragmento(s). A TCAR desempenha um papel fundamental nesta seleo (7). Na seleo dos locais de bipsia, devem ser evitadas reas de faveolamento. O cirurgio tambm deve evitar amostras apenas de tecido subpleural, especialmente na presena de pleurite. Os espcimes obtidos devem ter pelo menos 3 cm de dimetro mximo quando infladas e incluir uma profundidade a partir da superfcie pleural de 3-5 cm (8,9). Cortes de congelao tm apenas valor na suspeita de neoplasia. Classicamente se recomenda que a lngula e o lobo mdio devam ser evitados, devido ao encontro de alteraes fibrticas e vasculares inespecficas (10-12); entretanto, estudos mais recentes no confirmaram estes achados (13,14). Outra controvrsia a necessidade de realizao de bipsia de um ou mais de um local (1522). Um estudo multicntrico espanhol recente mostrou que no havia diferena nos diagnsticos patolgicos quando a bipsia guiada pela TCAR e feita por toracoscopia inclua fragmento nico, selecionado de zona de aspecto patolgico junto com rea de aspecto macroscopicamente normal, quando comparada bipsia com retirada de mais de um fragmento (16). Uma abordagem individual pode ser recomendada em relao s controvrsias acima. Em pacientes com reas de consolidao ou vidro fosco, ou doena multinodular, uma bipsia com um tamanho de fragmento adequado, de um nico local, incluindo lobo mdio ou lngula, se afetados, pode ser suficiente para o diagnstico. Na presena de doenas com patologia pulmonar mnima (bronquiolites, doenas csticas, suspeita de DPI com TCAR normal) e doenas associadas com mais de um padro tomogrfico em diferentes reas (exs, vidro fosco e mosaico, ndulos e infiltrado reticular), bipsias de mltiplos locais so recomendadas. Bipsia de reas de faveolamento deve ser evitada. No laboratrio, o fragmento deve ser inflado com formalina com uma seringa e uma pequena agulha inserida atravs da pleura. Para isso material a fresco deve ser rapidamente encaminhado (9). Aps bipsia cirrgica, a durao mdia da drenagem de dois dias e o de permanncia hospitalar de cinco dias. As complicaes incluem escape areo prolongado (> 5 dias), readmisso por pneumotrax, hemorragia e dor prolongada (23). Dor ocorre em 25% dos pacientes aps 30 dias e persiste em 15% por um ano aps TVA. Metade dos pacientes permanece com parestesias aps a cirurgia. As taxas de infeco so baixas e no h perda de funo pulmonar aps TVA (24). Pacientes com idade acima de 75 anos tm maior taxa de complicaes.

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A bipsia por videotoracoscopia nas DPI pode ser realizada em regime ambulatorial, pela possibilidade de retirada precoce do dreno torcico, sem maiores complicaes, ou mesmo pela no utilizao de drenagem. Um estudo comparou 82 pacientes com drenagem torcica a 93 sem drenagem, ps videotoracoscopia, no tendo havido diferena significativa nos resultados nem no ndice de complicaes (25). Em uma srie de 62 pacientes submetidos a videotoracoscopia ambulatorial, 72,5% dos pacientes tiveram alta nas primeiras 8 horas ps-operatrias, 22,5% nas primeiras 23 horas e apenas 5% necessitaram de internao (26). Resultados semelhantes foram encontrados em estudo multicntrico espanhol, onde 70 pacientes com DPI foram includos em um programa de cirurgia ambulatorial (16). A retirada do dreno torcico se realizou de maneira imediata em 26% dos casos, em menos de uma hora na unidade de reanimao em 43%, e entre uma e 6 horas em 31%. Aps a alta hospitalar houve complicaes em trs pacientes (4%). A taxa de mortalidade geral encontrada em uma reviso de literatura dos ltimos 10 anos foi de 2-4,5% (27). Em pacientes estveis no ventilados e sem uso de imunossupressores, a mortalidade em duas sries foi de 1,1 e 1,5% (28,29). A taxa de mortalidade aumenta quando pacientes com exacerbao aguda de FPI so includos (30-32). Com base em diversas sries publicadas e revises da literatura, os fatores de risco associados maior mortalidade nas DPI e, portanto, considerados contraindicaes bipsia, so mostrados no Quadro 1 (22,23,29-35). A presena de hipertenso pulmonar (HP) aumenta o risco cirrgico, porm a definio de HP em doena pulmonar avanada pelo ecocardiograma ou pela medida da artria pulmonar na TC falho (36-38). Quadro 1: Contra-indicaes para bipsias cirrgicas em doenas pulmonares difusas Pulmo terminal (em geral faveolamento difuso) Disfuno pulmonar acentuada CVF < 50% previsto VEF1 < 1 L DCO 30% previsto PaO2 < 50-55 mmHg PaCO2 elevada Uso de O2 crnico Presena de HP

73

Elevado risco cardiovascular Uso de imunossupressores Suspeita de exacerbao de FPI

A bipsia pulmonar cirrgica deve ser desconsiderada em algumas situaes: Diagnstico considerado definido pelos achados na BTB e/ou LBA Quadro clnico-radiolgico tpico (FPI, histiocitose pulmonar de clulas de

Langerhans - HPCL, etc) Exposio ocupacional/ambiental relevante com TC altamente sugestiva (PH, asbestose,silicose) Doena fibrosante sem repercusso clnica e funcional e estvel

Os achados encontrados nas BTB e no LBA so, na maioria das vezes, apenas compatveis com a suspeita clnica. O encontro de granulomas, especialmente, deve levar cuidadosa correlao com os achados clnicos e tomogrficos. A presena de granulomas no necrticos e sem agentes infecciosos identificados compatvel com doenas infecciosas (tuberculose e ocasionalmente doenas fngicas), sarcoidose e PH, e outras doenas menos freqentes. Uma cuidadosa correlao com os achados clnicos e tomogrficos poder ser suficiente para concluso diagnstica, porm em diversos casos a bipsia pulmonar cirrgica pode ser necessria. Ocasionalmente, pacientes com doena intersticial fibrosante estvel ou sem repercusso clnica e funcional relevante so encontrados. Este quadro pode decorrer de doena residual (como PH, com exposio remota) ou doena encontrada em exames tomogrficos de trax por outras razes, como a descrita recentemente em fumantes (39,40). Cuidadosa avaliao longitudinal deve ser realizada nestes casos. Consideraes sobre a indicao das bipsias cirrgicas

A prtica de observar piora clnica e radiolgica, com ou sem uso emprico de corticosteride, antes da obteno de uma bipsia em todas as DPI, condenvel porque retarda o diagnstico, reduz a probabilidade da identificao correta da doena e, no infrequentemente, resulta em tratamentos desnecessrios e inadequados. O encontro de achados tpicos de FPI na TCAR suficiente para o diagnstico e a bipsia pulmonar cirrgica torna-se desnecessria (28,41). Entretanto, a sensibilidade e a especificidade dos achados tomogrficos para o diagnstico de FPI variam dependendo da populao estudada e da habilidade de quem interpreta as imagens

74

(26). Em um estudo multidisciplinar, a informao histopatolgica teve o maior impacto sobre o diagnstico final (comparado com a TCAR e os dados clnicos), especialmente quando o diagnstico inicial clnico-radiolgico no era de FPI (42). Diversos pontos so favorveis indicao de bipsia pulmonar cirrgica em pacientes com DPI (3): 1. O papel da bipsia pulmonar pode ser fundamental para confirmao ou

excluso de diagnsticos com implicaes prognsticas ou teraputicas, tais como sarcoidose, PH, carcinomatose linftica, doenas ocupacionais, no diagnosticadas por bipsia transbrnquica. Certas DPI, como vasculites, bronquiolites e linfoma, no podem ser diagnosticados de maneira confivel pela bipsia transbrnquica. Em raros casos padres histolgicos mltiplos podem ser identificados. 2. Em pacientes com quadro agudo ou subagudo com febre,

emagrecimento, hemoptise ou com doena progressiva, sem diagnstico por mtodos menos invasivos, a bipsia pulmonar cirrgica no deve ser postergada. Doenas infecciosas, tais como tuberculose e micoses, linfomas e vasculites se situam nesta categoria. 3. Os padres histolgicos das pneumonias intersticiais permitem, alm do

diagnstico, o estabelecimento de prognstico. O diagnstico de FPI indica uma sobrevida mediana de 3 a 5 anos. Um diagnstico de pneumonia intersticial noespecfica (PINE) indica um prognstico melhor, especialmente na forma celular (43,44). 4. Na presena de doena fibrosante progressiva, no definida pelos

demais dados, deve-se suspeitar de FPI atpica. Estes casos devem ser bipsiados (45). Nesta situao o diagnstico de outra condio que no FPI (ex. PINE fibrtica, PH) pode permitir estabilizao ou melhora com o tratamento. 5. Os dados da bipsia podem permitir a plena participao dos pacientes

nas decises de tratamento. 6. A deteco de processos relacionados exposio especfica tem

implicaes de compensao importantes para o paciente e em avaliao de exposio em outros indivduos que trabalham no mesmo ambiente.

Restries devem ser feitas ao uso amplo de bipsia pulmonar cirrgica nas DPI (46). 1) A informao histolgica muitas vezes inconclusiva, havendo

necessidade de correlao com dados clnicos e radiolgicos para diagnstico definitivo, o que exige discusso multidisciplinar (42).

75

2)

Erros de amostragem podem ser minimizados por cuidadosa seleo do

local de bipsia pela TCAR e pela realizao de bipsias de diferentes locais em casos complexos (ver acima). 3) Patologistas gerais tm conhecimento limitado das DPI (47). Mesmo

entre patologistas especializados, a concordncia diagnstica pobre em diversos casos (48). O ponto chave que o diagnstico histolgico no o padro ouro em muitos casos e isso significa que o laudo anatomo-patolgico no deve ser considerado isoladamente, sem discusso dos achados clnicos e da TCAR (49,50). 4) Em algumas situaes, h sobreposio de padres anatomo-

patolgicos, o que pode resultar em diagnsticos por bipsia parcialmente equivocados. Por exemplo, a observao de sobreposio de diversas condies tabaco-relacionadas e achados diversos em colagenoses (51). 5) Alm disso, a deciso para bipsiar deve levar em conta o quanto a

informao histolgica ir mudar o manejo do paciente (51). 6) Outras consideraes devem ser feitas. Embora a suspeita de doena

fibrosante possa necessitar de bipsia confirmatria, muitos destes pacientes so idosos e portadores de comorbidades, o que complica a indicao da bipsia. Outros pacientes tm uma averso para procedimentos diagnsticos cirrgicos. Em caso de doena mais avanada, (hipoxemia em repouso e/ou capacidade de difuso do monxido de carbono, DCO < 30%), a distino dentre as doenas fibrosantes torna-se secundria, desde que independente do diagnstico histolgico, o prognstico ruim (52). Estes casos devem ser encaminhados para transplante pulmonar, se a idade for <60 anos. Deve-se considerar que em doena avanada, o achado anatomo-patolgico de pulmo terminal nada acrescenta. Bipsia percutnea

A bipsia percutnea (guiada por ultra-som ou tomografia) pode facilmente determinar o diagnstico em pacientes com consolidaes/massas pulmonares perifricas, como em casos de pneumonia em organizao e granulomatose de Wegener (53,54). Embolia gasosa e hemorragia podem ocorrer resultando em mortalidade de 0,1 a 3,1% (55). Bipsia pulmonar aberta em pacientes criticamente doentes

A avaliao de pacientes com infiltrado pulmonar difuso em insuficincia respiratria complexa e foi revista recentemente (56). A avaliao clnica fornece um

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diagnstico especfico em apenas um tero dos casos. A broncoscopia com LBA valiosa em muitas condies, mas a sensibilidade e a especificidade no so altas. Por exemplo, agentes infecciosos isolados podem ser apenas colonizadores ou podem representar invasores secundrios no relacionados ao processo primrio. Os pacientes situados neste grupo so mais comumente imunocomprometidos, com diversas condies subjacentes (57-62). Diversos diagnsticos especficos e inespecficos podem ser encontrados pela bipsia pulmonar cirrgica. Dentre os achados especficos relatados situam-se: infecces fngicas (Aspergillus); infeces virais (CMV, adenovrus), tuberculose, toxicidade por quimioterapia, capilarite e vasculite pulmonar, exacerbao aguda da FPI, pneumonia intersticial aguda (DAD na bipsia sem causa aparente), e pneumonia em organizao. So achados inespecficos, com necessidade de correlao para o diagnstico, a presena de dano alveolar difuso, padro de pneumonia intersticial no especfica e elementos variados de pneumonia em organizao (57,61-66). Cirurgia video-assistida pode ser realizada, porm nos pacientes que so incapazes de tolerar a ventilao pulmonar isolada, a bipsia por toracotomia deve ser usada. Bipsia de mais de um local, incluindo reas mais ou menos envolvidas, recomendada. Bipsias de lobo mdio ou da lngula no afetam o diagnstico histolgico final (66). Um espcime deve sempre ser enviado para cultura. Em adultos, a complicao operatria mais comum o escape areo (17-42%) (57-58). Outras complicaes incluem sangramento, hipoxemia, arritmias e instabilidade hemodinmica. Mortalidade ps-operatria varia de 0-9%. O uso de ventilao mecnica no contra-indicao para o procedimento (57,61,62). Alguns fatores so associados com pior evoluo e devem ser consideradas contra-indicaes (57,61): Presena de instabilidade hemodinmica; Altas presses para ventilao, altos nveis de PEEP; Nmero de disfuno de rgos (>2 associado com elevada mortalidade); Razo PaO2/FiO2 baixa no dia da bipsia (<150); Maior tempo estimado para a bipsia; Uso de imunossupressores.

A bipsia pulmonar poder resultar em modificao do tratamento e mudar a evoluo (57,61,65,66). Um diagnstico especfico obtido em mdia em 70% dos casos. O diagnstico inespecfico mais comum o de leso pulmonar aguda em estgios diversos de evoluo. Com base nos achados anatomo-patolgicos obtidos,

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uma mudana na teraputica feita em mdia em 2/3 dos casos. Entretanto, nem sempre esta mudana resulta em mudana de prognstico, mas os estudos com estas observaes so antigos. A retirada de tratamentos desnecessrios, especialmente antibiticos, foi descrita em 14% a 29% dos casos. No geral, a sobrevida de 40% em mdia nos pacientes submetidos bipsia pulmonar cirrgica. Recomendaes (1B). Bipsia de um local nico, envolvendo zona de aspecto patolgico

Bipsias realizadas por videotoracoscopia ou toracotomia tm

rendimento semelhante nas DPI (1C). A seleo do local ou locais para bipsia deve ser guiada pela TCAR

junto a reas com aspecto macroscpico normal, suficiente para o diagnstico na maioria dos casos (1B). Bipsias de mltiplos locais devem ser realizadas em doenas com

diferentes padres tomogrficos e naquelas com patologia pulmonar mnima (bronquiolites, doenas csticas, suspeita de DPI com TCAR normal) (1C). Doena pulmonar avanada contra-indicao para bipsia

pulmonar cirrgica (1B). Embora os achados anatomo-patolgicos tenham um papel

importante na definio diagnstica de diversas DPI, em muitos casos o diagnstico final necessita de conferncia entre patologistas, radiologistas e clnicos com conhecimento especializado nesta rea (1B). A bipsia pulmonar cirrgica pode fornecer um diagnstico

especfico em um nmero significativo de pacientes criticamente doentes com infiltrado pulmonar difuso de causa incerta (1B). Considerao cuidadosa dos riscos e benefcios deve ser feita em

pacientes em insuficincia respiratria (1C).

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OUTROS EXAMES COMPLEMENTARES

Uma srie de exames deve ser solicitada rotineiramente na presena de doena pulmonar intersticial (DPI), enquanto outros devem ser realizados de acordo com o contexto em questo. Exames de rotina Hemograma, VHS, protena C reativa, uria, creatinina, glicemia, clcio, fsforo, DHL, TGO (AST), TGP (ALT), fosfatase alcalina, CPK, aldolase, FAN, fator reumatide e urina I (ou EAS). Suspeita de pneumonite de hipersensibilidade Dosagem de anticorpos precipitantes (precipitinas IgG) para um painel de antgenos causadores ou suspeitos para pneumonite de hipersensibilidade (PH) no disponvel no Brasil. A presena de precipitinas indica apenas exposio, porm anticorpos positivos do suporte ao diagnstico, na presena de outros dados indicativos da doena (1,2). Na PH o fator reumatide freqentemente positivo, embora a causa exata seja desconhecida (3). FAN e fator reumatide

Na suspeita de doena do tecido conjuntivo (DTC), se FAN positivo (1:80), pedir a seguir de acordo com a suspeita clnica: - Suspeita de lpus eritematoso sistmico (LES): anti-dsDNA, anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro, anti-La e anti-cromatina

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- Suspeita de doena mista do tecido conjuntivo (DMTC): anti-RNP - Suspeita de sndrome de Sjgren: anti-Ro, anti-La - Suspeita de esclerose sistmica progressiva (ESP): anti-Scl-70 e anticentrmero - Suspeita de polimiosite/dermatomiosite (PM/DM): anti-Jo-1. Se houver forte suspeita de DTC com FAN negativo: solicitar Anti-Ro, anti-La, anti-Sm, anti-RNP, anti-dsDNA e anticorpos anti-fosfolpides. Se o paciente tiver FAN negativo com CPK/aldolase elevadas, solicitar tambm anti-Jo-1 (4). Ttulos de FAN 1:80 so considerados baixos e 1:640, altos. Em um estudo, 15% dos pacientes que se apresentaram a uma clnica de DPI tinham DTC. Os achados mais teis para separar estes pacientes dos demais foram ttulos de FAN 1:640 e enzimas musculares elevadas (aldolase e CPK) (5). Alguns padres de fluorescncia do FAN so menos especficos, tais como: padro nuclear pontilhado fino, ou de pontos nucleares isolados (menos de 10/ncleo). J outros padres guardam associao mais estreita com condies auto-imunes e dificilmente so observados em indivduos sadios, como os padres nuclear pontilhado grosso, centromrico e anti-nucleolar (4,6). Anticorpos anti-dsDNA e anti-Sm so considerados especficos para o LES, porm so pouco sensveis (4,7). Os ENA so, na verdade, antgenos celulares extraveis e no apenas antgenos nucleares extraveis, como o nome sugere. Os ENA incluem os anticorpos anti-SSA/Ro, anti-SS-B/La, anti-RNP, anti-Sm, anti-Scl-70 e anti-Jo-1, entre outros. Alguns destes anticorpos tm associao clnica suficientemente restrita para serem considerados marcadores diagnsticos (anti-Sm e anti-Scl-70). Outros, como o antiRNP podem aparecer no LES e na DMTC, enquanto os anticorpos anti-SS-A/Ro so encontrados em uma gama mais ampla de doenas (4,6,8). Em pacientes com DPI, pesquisa de DTC deve ser feita de rotina, desde que em muitos casos a apresentao pulmonar precede as manifestaes sistmicas (5,9). Testes para LES, tais como anti-DNA de dupla hlice (anti-dsDNA) e dosagem dos fatores do complemento (C3 e C4) so de maior auxlio em pacientes com doena pulmonar intersticial aguda e manifestaes pleurais (10). FAN positivo ocorre em 80-90% dos pacientes com ESP e em mais de 30% dos portadores de AR (em baixos ttulos). O FAN na ESP pode exibir diversos padres: pontilhado, homogneo, nucleolar e centromrico (11). Existem pelo menos sete anticorpos especficos para a ESP, porm vrios no so comercialmente disponveis (12). Os mais usuais so os

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anticorpos anti-topoisomerase (anti-Scl-70), anticorpos anti-centrmero (ACA) e antinucleolares. Embora os ACA sejam classicamente associados hipertenso pulmonar (HP) na ESP, tambm podem se associar com DPI (4,13). Pacientes com anti-Scl-70 tm mais frequentemente esclerodermia difusa clssica e envolvimento dos rgos viscerais, especialmente fibrose pulmonar. Os padres para anticorpos anti-nucleolares incluem anti-Th/To, anti-U3-RNP e anti-Pm-Scl, bastante especficos para ESP, no esto disponveis na rotina (12). Pacientes com anticorpos anti-nucleolares, especialmente do tipo Th/To podem ter doena cutnea inaparente (ESP sem esclerodermia), porm com comprometimento de rgo interno (rins, HP, fibrose pulmonar) (14). Em um estudo, 9% de 285 casos diagnosticados inicialmente como FPI tinham anticorpos antinucleolares, e nestes, a metade era de Th/To, de modo que a presena de anticorpos anti-nucleolares em quadros de fibrose pulmonar apontam para ESP (15). Sintetases aminoacil-tRNA (ARS) so as enzimas que catalisam a ligao de aminocidos ao seu RNA transportador correspondente. As ARSs so os maiores alvos da resposta autoimune ma polimiosite/dermatomiosite, e diversos autoanticorpos reagentes com diferentes ARS so reconhecidos at agora, porm apenas a medida do anti-Jo-1 largamente disponvel. Os achados da sndrome dos anticorpos antisintetase (SAAS) - miosite, DPI, poliartrite, febre, fenmeno de Raynaud e mos de mecnico - com anti-JO-1 negativo deve levar suspeita da presena de outros anticorpos envolvidos (16,17). Muitos casos com polimiosite ou SAAS tm diagnstico da doena intersticial concomitante ou prvia ao desenvolvimento da miosite (16-18). O Algoritmo 1 descreve a sequncia da investigao, de acordo com o padro de FAN encontrado na imunofluorescncia. Algoritmo 1: FAN: Auxlio para o diagnstico das doenas reumatolgicas

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LES: lupus eritematoso sistmico; AR: artrite reumatide; PM: polimiosite; DM: dermatomiosite; ESP: esclerose sistmica progressiva; DMTC: doena mista do tecido conjuntivo.

O fator reumatide (FR) est presente em at 80% dos pacientes adultos com artrite reumatide (AR) e tambm freqentemente na sndrome de Sjgren. Anticorpos contra peptdeos contendo citrulina (AAC) so mais especficos para o diagnstico de AR em comparao ao FR (95 vs. 67%), devendo ser solicitados quando o FR for negativo e a probabilidade de doena pelo menos moderada (19). FAN ou FR em baixos ttulos ocorrem em 10-20% dos portadores de fibrose pulmonar idioptica (FPI) (20). importante conhecer as manifestaes mais freqentes das DTC e reconhecer a possibilidade diagnstica da DTC indiferenciada (DTCI) (21). Uma definio proposta para a DTCI envolve trs achados: 1) Sinais e sintomas sugestivos de DTC, mas que no preenchem os critrios para uma doena definida; 2) FAN positivo, e 3) Durao da doena de pelo menos trs anos, pela possibilidade (em torno de 40%) de uma DTC mais bem caracterizada surgir na evoluo. As manifestaes mais comuns incluem

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artralgias, artrite, fenmeno de Raynaud, envolvimento muco-cutneo, sndrome sicca, e leucopenia. Alm do FAN positivo, os pacientes com DTCI tm perfil de autoanticorpos isolados (usualmente anti-SSA/Ro ou anti-RNP). Auto-anticorpos especficos, tais como anticentrmero e anti-dsDNA ou anti-Sm raramente so observados. Algumas combinaes sugerem outras condies, tais como Raynaud, FAN positivo e capilaroscopia ungueal anormal, que sugerem ESP, mesmo sem leses cutneas (22). O diagnstico de sndrome de Sjogren se baseia nos critrios propostos pelo grupo de consenso americano-europeu (23). Estes critrios requerem a confirmao de secura oral e ocular (teste de Schirmer) combinada com confirmao objetiva de autoimunidade como demonstrado por uma bipsia positiva de glndulas salivares menores ou reao positiva para anticorpos anti-Ro (SS-A) ou anti-La (SS-B). Ocasionalmente os pacientes se apresentam com DPI, auto-anticorpos positivos (FAN, SS-A,SS-B, ou FR), associados bipsia positiva das glndulas salivares menores, porm sem sndrome sicca (24). ANCA Dois tipos de ensaios para pesquisa de ANCA so amplamente usados: imunofluorescncia indireta e ELISA. Destas duas tcnicas, o ensaio por

imunofluorescncia mais sensvel e o ELISA mais especfico. A abordagem tima para pesquisa de ANCA rastrear com a imunofluorescncia e confirmar todos os resultados positivos pelo ELISA. Dois padres maiores de imunofluorescncia so observados: ANCA-C e ANCA-P. Indivduos com FAN frequentemente tm resultados falso-positivos no teste do ANCA pela imunofluorescncia (25,26). Nas vasculites os dois antgenos-alvo relevantes para o ANCA so a proteinase 3 (PR3) e mieloperoxidase (MPO). Anticorpos com especificidade para PR3 e MPO correspondem, respectivamente, aos ANCA C e P, respectivamente. ANCA positivo est associado com muitos casos de granulomatose de Wegener - GW (em geral ANCA-C) e poliangeite microscpica (PAM) e sndrome de Churg-Strauss (em geral ANCA-P) (25,26). O valor preditivo do ANCA depende em grande parte da apresentao clnica e do laboratrio que realiza o teste. O ANCA pode ser negativo em muitos casos de vasculite. Em at 40% dos pacientes com GW (e 10% daqueles com doena grave), em at 30% dos pacientes com PAM e em at 50% dos casos de Churg-Strauss, o ANCA negativo. Na maioria dos casos, o diagnstico de vasculite deve ser confirmado por exame histopatolgico. Na avaliao de pacientes com uma possvel sndrome pulmorim, devem ser dosados ANCA e anticorpos anti-membrana basal glomerular (25,26).

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Outros exames Na existncia de alterao heptica, importante solicitar sorologia para HIV e para vrus das hepatites B e C, alm de ultrassonografia de abdome. Se houver alterao de urina I (EAS), importante a avaliao de nefrologista para possvel bipsia renal, uma vez que o diagnstico pode ser determinado por avaliao do parnquima renal, evitando-se uma bipsia pulmonar, que tem maior risco de complicaes. Na suspeita de pneumonia intersticial linfocitria (PIL), importante solicitar sorologia para HIV e dosagem de imunoglobulinas sricas, alm da investigao de sndrome de Sjgren. Na suspeita de hemorragia alveolar (trade de infiltrado pulmonar, associado queda da hemoglobina srica e piora da dispnia e da saturao de oxignio), deve-se solicitar ANCA, anti-membrana basal glomerular, FAN, antifosfolpides/anticardiolipinas. Uso de corticosteride/imunossupressor No acompanhamento dos indivduos com DPI em uso de

corticosteride/imunossupressor, deve-se realizar de rotina: a) b) c) Protoparasitolgico de fezes (trs amostras) Densitometria ssea PPD

Esses exames so importantes no sentido de se avaliar a necessidade de tratar parasitoses intestinais, de tratar ou fazer preveno de osteoporose, e/ou de fazer quimioprofilaxia para tuberculose. Maiores detalhes sobre exames de acompanhamento (e sua freqncia) em pacientes em uso de ciclofosfamida, azatioprina e/ou metotrexate (MTX), podem ser vistos na tabela 1. Nos pacientes usando MTX, normalmente associa-se cido flico 1mg/dia.

Tabela 1. Exames de acompanhamento durante o uso de imunossupressores Exame mensal Ciclofosfamida* Hemograma, uria, creatinina, TGO, TGP,

bilirrubinas, urina I Azatioprina** Hemograma, bilirrubinas Metotrexate (MTX) *** Hemograma, uria, creatinina, TGO, TGP, uria, creatinina, TGO, TGP,

bilirrubinas, albumina

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*Considerar suspender a ciclofosfamida se leuccitos <3500; hematria (cistite hemorrgica); elevao >2-3x de TGO, TGP ou bilirrubinas. **Considerar suspender azatioprina se leuccitos <3500; plaquetas <150.000; elevao >2-3x de TGO, TGP ou bilirrubinas. ***Considerar suspender MTX se leuccitos <3500; elevao >2-3x de TGO, TGP ou bilirrubinas; albumina <3,4. Fazer a coleta de sangue para exames de 5-6 dias aps a dose do MTX. Estadiamento da sarcoidose Os seguintes exames devem ser obtidos em todos os pacientes com sarcoidose (modificado de 27): a) Radiografia e TCAR de trax; b) Espirometria, DCO, teste do degrau ou caminhada; c) Hemograma; d) Bioqumica srica: clcio, TGO, TGP, fosfatase alcalina, creatinina e uria; e) Urina I (EAS); f) Calciria de 4 horas

g) ECG, Holter 24 horas, ecocardiograma; Se palpitaes, pr-sncope ou sncope, ou exames acima anormais: solicitar ressonncia com protocolo para sarcoidose cardaca ou mapeamento com glio ou tomografia por emisso de psitrons (PET); h) Exame oftalmolgico; i) PPD.

Na sarcoidose, o acometimento extrapulmonar comum. Alm de auxiliar no diagnstico da doena, o achado de doena extrapulmonar pode levar a tratamentos especficos, indicar monitorizao seriada especfica e resultar em encaminhamento especializado. Exame oftalmolgico Sarcoidose pode afetar qualquer parte do olho, sendo uvete a manifestao mais comum, podendo anteceder o diagnstico da doena por muitos anos. O acometimento ocular pode ser subclnico, de modo que todos os pacientes devem ser encaminhados ao oftalmologista para exame com lmpada de fenda e fundo de olho (28). Funo heptica A maioria dos pacientes com sarcoidose heptica assintomtica. Em pacientes com sinais e sintomas de sarcoidose heptica, elevao da fosfatase alcalina

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observada em mais de 90% dos casos. Nestes casos, 50 a 70% tm transaminases sricas elevadas, em geral em nveis menores do que a fosfatase alcalina. Testes de funo heptica acima de 3 vezes o normal so critrios definitivos para sarcoidose heptica (29). Metabolismo do clcio Sarcoidose pode resultar em hipercalciria, hipercalcemia, e nefrolitiase, com risco de desenvolvimento de insuficincia renal. Hipercalciria trs vezes mais freqente que hipercalcemia na sarcoidose (30). Valores de calciria de 24 horas acima de 4 mg/kg ou 300 mg no sexo masculino e 250 mg no sexo feminino so considerados anormais (31). Sarcoidose cardaca No existe um teste diagnstico nico para sarcoidose cardaca (32). Bipsia endomiocrdica tem baixo rendimento (33). Os exames iniciais devem incluir ECG, ecocardiograma transtorcico e Holter de 24 horas (34). Nestes exames, possveis achados de sarcoidose so: ECG bloqueio trio-ventricular, bloqueio de ramo direito, taquicardia ventricular, extra-sstoles ventriculares. Embora o ECG no tenha grande sensibilidade, em pacientes com sarcoidose, um distrbio de conduo ou arritmia deve ser considerado altamente suspeito para o envolvimento cardaco da doena (34,35). Ecocardiograma - Os achados mais freqentes so: disfuno ventricular esquerda (Frao de ejeo 45%); anormalidades significativas de mobilidade da parede (dois ou mais segmentos) ou combinao de segmentos normocinticos, acinticos e discinticos em discordancia com o a distribuio do fluxo arterial coronariano; espessamento septal anormal; afinamento regional da parede, dilatao do ventrculo esquerdo; e disfuno diastlica sem outras causas. Estes achados, entretanto, no so especficos (36). Holter - Critrios como os descritos para o ECG acima; extra-sstoles ventriculares (> 10/hora); distrbios de conduo so mais freqentes em comparao aos observados no ECG. Taquicardia ventricular no sustentada (mais de 3 batimentos) ou sustentada. A sensibilidade do Holter para o diagnostico de sarcoidose de 67% e a especificidade de 80% (37). Pacientes assintomticos e com ECG, ecocardiograma e Holter normais no necessitam de mais exames (34). Nas demais situaes, deve-se prosseguir na investigao. Glio - A sensibilidade baixa (0-36%), devido negatividade de reas fibrogranulomatosas, porm a especificidade de quase 100%, o que indica que testes positivos refletem inflamao ativa e perspectiva de resposta ao tratamento (34).

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Tomografia por emisso de psitrons (PET) - Diversos estudos mostraram uma sensibilidade mdia de 85-100%, porm com especificidade menor, de 38-91% (36). Captao da FDG pode ser observada em individuos normais, em portadores de diversas cardiopatias, e na presena de HP. Ressonncia nuclear magntica (RNM) - Diversos estudos demonstraram a utilidade da RNM na sarcoidose cardaca (38-41). O servio de radiologia deve conhecer o protocolo para investigao de sarcoidose, com realce tardio. A RNM considerada hoje o exame de escolha para deteco no invasiva da sarcoidose miocrdica (36). A RNM mais disponvel e de menor custo em comparao ao PET. Em um estudo, a sensibilidade da RNM para o diagnstico de sarcoidose cardaca foi de 100% e a especificidade de 78% (42). Outro estudo mostrou que a positividade da RNM cardaca em portadores de sarcoidose indica maior risco de complicaes e morte (43). Os mesmos exames devem ser usados no acompanhamento; se positivos, devem ser repetidos aps trs meses, e posteriormente a cada seis meses, medida que vai se reduzindo o tratamento. Judson props recentemente uma modificao dos critrios do ACCESS para o diagnstico de sarcoidose cardaca (44).

Critrios modificados definitivos incluem: 1. Miocardiopatia responsiva ao tratamento; 2. BAV ou defeitos de conduo intraventricular; 3. Cintilografia positiva com glio ou ressonncia positiva.

Critrios de doena provvel: 1. Nenhum outro problema cardaco e Arritmias ventriculares; Miocardiopatia.
99m

2. Cintilografia com

Tc-sestamibi positiva, com desaparecimento ou reduo

das falhas de enchimento durante stress ou aps vasodilatador. A sensibilidade da cintilografia de perfuso com 99mTc-sestamibi e de 65% (36). Dosagem de enzima conversora de angiotensina A enzima conversora de angiotensina (ECA) est elevada em 40-90% dos pacientes com sarcoidose, porm no especfica para sarcoidose. Diversas doenas pulmonares granulomatosas podem resultar em ECA elevada, incluindo tuberculose e beriliose (45). Em pacientes no tratados mantidos em observao, reduo do nvel de

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ECA indica evoluo para remisso (46). Em pacientes em observao aps interrupo do tratamento, nveis crescentes da ECA indicam possvel recada, sendo este achado particularmente relevante na sarcoidose extrapulmonar, onde as recadas so de deteco mais difcil (47). Entretanto, alguns pacientes com sarcoidose estvel persistem com ECA elevada (48). O uso de corticosteride per si reduz os nveis da ECA. Portanto, a dosagem da ECA no til para confirmao diagnstica e nem mesmo para acompanhamento da resposta durante o tratamento (49,50). Recomendaes

Em

pacientes

com

DPI,

pesquisa

de

DTC

atravs

de

exames

complementares deve ser feita de rotina, desde que em muitos casos a apresentao pulmonar precede as manifestaes sistmicas (1C). Na sarcoidose, um estadiamento sistemtico deve ser aplicado na busca de doena extrapulmonar, para estabelecer a gravidade de cada caso e, consequentemente, a necessidade de tratamento (1A).

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FIBROSE PULMONAR IDIOPTICA

Consideraes iniciais

A fibrose pulmonar idioptica (FPI) situa-se entre as doenas pulmonares intersticiais (DPI) mais freqentes. A FPI definida como uma forma especfica de pneumonia intersticial fibrosante crnica, de etiologia incerta, que ocorre primariamente em adultos mais idosos, limitada aos pulmes, e associada ao padro histolgico de

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pneumonia intersticial usual (PIU). Este padro pode ser fortemente inferido pelos achados tomogrficos em muitos casos (1). A FPI afeta principalmente indivduos com mais de 50 anos, sendo a mdia de idade em torno de 67 anos (2). A doena mais comum em homens (75%) e naqueles com histria de tabagismo. Diversos fatores de risco tm sido associados com a FPI, entretanto ainda sem evidncia de relao causal: aspirao crnica decorrente de refluxo gastro-esofageano (RGE); diabetes mellitus; alguns agentes infecciosos tais como o vrus da hepatite C, CMV e vrus Epstein-Barr (1); estudos casos-controle tm sugerido que diversas exposies, alm do tabagismo, podem estar envolvidas na etiologia da doena: exposio a gado, p de madeira, poeiras de metais, e exposio a poeiras de rochas, areia e slica (1,3). Existem tambm evidncias de uma participao gentica na FPI. FPI familiar tem sido observada em at 5% dos casos (4). O tabagismo tambm tem importncia na FPI familiar. A teoria atualmente mais aceita para a patogenia da PIU envolve uma interao entre a agresso ao epitlio alveolar ou apoptose e reparo mesenquimal anormal (hiptese epitlio-mesenquimal). O dano ao epitlio alveolar, de maneira localizada, resulta em exsudao de fibrina, que serve de ponte para a invaso de miofibroblastos, formao dos focos fibroblsticos e deposio de matriz extracelular, determinado perda da arquitetura pulmonar e perda progressiva da funo pulmonar. Este processo secundrio a um desbalano entre fatores pr-fibrognicos e anti-fibrognicos. Diversos fatores de crescimento, tais como o fator de transformao de crescimento (TGF-1), angiotensina II, citoquinas TH2, radicais livres de oxignio, e metaloproteases entre outros, junto com reduo dos mediadores anti-fibrognicos, tais como prostaglandina E2, esto envolvidos na patogenia da FPI (5,6). No reparo normal, ocorre apoptose dos miofibroblastos, o que no ocorre na FPI, explicando a persistncia do processo. As clulas epiteliais alveolares so tambm incapazes de reconstituir o revestimento alveolar por tendncia apoptose associada proliferao e migrao prejudicadas (5,6).

Quadro clnico

Os sintomas habituais da FPI so dispnia progressiva e tosse, que podem ser incapacitantes. O diagnstico frequentemente desconsiderado, sendo os sintomas

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atribudos ao tabagismo, DPOC ou at mesmo ao envelhecimento. A intensidade da dispnia na apresentao inicial se correlaciona inversamente com a sobrevida (7). O tempo de histria varia em geral de 6 a 24 meses at o diagnstico. Ocasionalmente a doena detectada em fase assintomtica. O exame fsico demonstra estertores em velcro nas bases pulmonares em at 90% dos casos. Hipocratismo digital observado em 30 a 40% dos casos, e indica pior prognstico (7). Achados de hipertenso pulmonar (HP) podem ser observados em fases tardias da doena. Exames laboratoriais

A velocidade de hemossedimentao (VHS) pode estar elevada. FAN e fator reumatide em baixos ttulos podem ser observados em at 25% dos casos, mas no tm implicao prognstica ou teraputica. Recomenda-se a dosagem dos anticorpos anti-citrulina, para eventual confirmao de artrite reumatide (1). Ttulos de FAN 1:640 devem levar pesquisa mais profunda de doenas do tecido conectivo, especialmente esclerose sistmica progressina, que pode se apresentar sem os achados cutneos caractersticos. Diversos biomarcadores tm sido pesquisados na FPI para predizer o curso da doena. Entretanto, mais estudos so necessrios para estabelecer seu papel na prtica clnica (8). Provas de funo pulmonar

A aplicao dos testes de funo pulmonar na FPI e em outras DPI revista extensamente na seo especfica. Espirometria, medida da capacidade de difuso do monxido de carbono (DCO) e SpO2 em repouso e em exerccio, por teste de caminhada (TCAM6) ou do degrau, devem ser feitos na avaliao inicial e durante o acompanhamento. A distncia percorrida no TCAM6 e a recuperao da FC aps um minuto do trmino do teste do tambm informaes de interesse prognstico. Radiologia

Reduo dos volumes pulmonares e infiltrado reticular perifrico envolvendo as bases pulmonares so os achados radiolgicos comuns na FPI. A tomografia computadorizada de alta resoluo (TCAR) mostra muito melhor os achados da FPI. Os achados caractersticos na TCAR na FPI consistem em reticulao simtrica bilateral,

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distoro arquitetural e faveolamento envolvendo principalmente a regio pulmonar subpleural e os lobos inferiores, porm outras manifestaes podem ser encontradas (9,10). Embora o diagnstico de faveolamento parea simples, um estudo de 314 casos de FPI mostrou que a concordncia a respeito da presena de faveolamento entre os radiologistas pobre, variando de 0,21 a 0,31 (11). Esta variao pode se originar dos mltiplos aspectos das estruturas csticas encontradas na pneumonia intersticial crnica, como bronquioloectasias de trao, cistos ou bolhas subpleurais, e enfisema, especialmente do tipo paraseptal (10). Localizados na regio subpleural, todas estas estruturas aparecem como csticas e tm paredes. A coexistncia de enfisema observada em um subgrupo de pacientes com fibrose pulmonar, o que um fenmeno comum, desde que ambas as doenas so associadas ao tabagismo. Embora o enfisema seja patologicamente definido como perda de parnquima pulmonar sem fibrose, a fibrose pode coexistir nas reas com enfisema. Alm disso, a presena de vidro fosco sobreposto ao enfisema, como pode ocorrer na pneumonia intersticial no especfica (PINE) e na pneumonia intersticial descamativa (PID), pode resultar em falsos diagnsticos de faveolamento, e, consequentemente, de PIU. Finalmente, o enfisema para-septal tem paredes definidas, se localiza na regio subpleural, e forma muitas vezes aglomerados de leses. Patologicamente o enfisema para-septal frequentemente acompanhado por fibrose em suas paredes. Na combinao de fibrose e enfisema, h comumente enfisema para-septal em lobos superiores e mdio, embora haja faveolamento tpico nas bases. Nestes casos, diferentes processos patolgicos so frequentemente contguos um com o outro na regio subpleural. Assim, a diferenciao dos dois quase impossvel (12) reas de vidro fosco podem ser observadas, e podem resultar de fibrose e faveolamento microscpicos, abaixo da resoluo da TCAR. Achados indicativos de fibrose devem ser procurados, tais como reticulao, distoro arquitetural ou bronquiectasias de trao. Outras causas potenciais de opacidades em vidro fosco em pacientes com FPI incluem cistos de faveolamento preenchidos por mucina ou uma complicao associada, tal como infeco ou reao a droga. Na presena de vidro fosco e infiltrado reticular nas mesmas reas, PIU possvel, mas outras condies como PINE e pneumonite de hipersensibilidade (PH) crnica devem ser consideradas. Se no existem anormalidades reticulares ou bronquiectasias de trao associadas ao vidro fosco, PIU se torna menos provvel. Em duas formas evolutivas da PIU podem ser observadas reas de vidro fosco e consolidao: na forma acelerada, onde h rpida progresso em meses, e na exacerbao, onde dado alveolar difuso se superpe aos achados caractersticos.

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Infeces

sobrepostas,

como

pneumocistose

infeces

virais,

devem

ser

consideradas nestes casos. Edema pulmonar cardiognico pode tambm resultar em reas de vidro fosco sobrepostas ao padro da PIU. Pacientes com FPI tem maior prevalncia de doena cardaca isqumica. O risco de cncer de pulmo aumentado em pacientes com FPI e o encontro de um ndulo ou rea focal de consolidao dentro de reas de fibrose deve ser cuidadosamente avaliado. Embora as alteraes predominem nas bases pulmonares, a fibrose tende a envolver todos os lobos pulmonares. Em um estudo, 85% dos pacientes com FPI confirmada por bipsia cirrgica tinham infiltrado reticular nos lobos superiores (principalmente anteriormente), enquanto este achado estava presente em 31% em pacientes com outras pneumonias intersticiais. Os autores mostraram que este achado refora o diagnstico de FPI (13). O faveolamento o mais forte indicador de PIU na TCAR (valor preditivo positivo de 90%), o que ocorre em 70 a 80% dos casos (14). A presena de faveolamento indica menor mediana de sobrevida (2,1 vs. 5,8 anos). A presena de anormalidades pleurais coexistentes (como placas e calcificaes pleurais na asbestose; derrame pleural em colagenoses), ndulos pequenos e aprisionamento de ar, reas extensas de vidro fosco, e distribuio peribroncovascular, sugerem diagnsticos alternativos. Se o faveolamento est ausente na TCAR, mas os outros achados esto presentes, o diagnstico de possvel FPI, porm outras condies, especialmente PINE e PH, devem ser consideradas. Na ausncia de uma associao evidente, como colagenose, uma bipsia pulmonar cirrgica demonstrando achados de PIU necessria para confirmao diagnstica (1). Broncoscopia

A broncoscopia com bipsia transbrnquica (BTB) e lavado bronco-alveolar (LBA) tem um papel limitado na FPI. Achados sugestivos de FPI na BTB (incluindo focos fibroblsticos e fibrose heterognea) podem ser observados ocasionalmente, mas no justificam a realizao de broncoscopia de rotina. O LBA pode revelar aumento de neutrfilos (>3%) e/ou eosinfilos, mas doenas pulmonares fibrosantes em geral podem exibir este padro, incluindo PH crnica, sarcoidose fibrtica e PINE. Em um estudo, pacientes com neutrofilia no LBA tiveram pior evoluo, aps correo para outros fatores prognsticos, porm o valor preditivo no foi elevado, embora significante (15). Na suspeita de FPI, o achado de linfcitos acima de 30% no LBA deve levar a

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procura de diagnsticos alternativos, tais como PINE e PH crnica, mas a indicao de LBA nestes casos deve seguir a suspeita clnica (16). Bipsia cirrgica

A bipsia pulmonar cirrgica deve ser indicada: 1) quando os achados tomogrficos no so caractersticos, o que ocorre em 20 a 30% dos casos (FPI com TCAR atpica); 2) quando outra condio possvel pelos dados clnicos (ex, exposio compatvel com PH), e; 3) em pacientes com menos de 50 anos, independente dos achados tomogrficos. Por outro lado, a bipsia deve ser evitada em indivduos muito idosos, e com comorbidades significativas. A bipsia por videotoracoscopia permite mais facilmente a retirada de fragmentos de locais diferentes, e se associa com menor morbidade e menor tempo de internao. reas contendo apenas faveolamento devem ser evitadas (1). A bipsia deve ser encaminhada para um patologista especializado, uma vez que o diagnstico de PIU feito por patologistas gerais frequentemente equivocado. Os achados histolgicos da PIU e seu diferencial foram revistos. Os cririos diagnsticos so: 1) aspecto em colcha de retalhos, resultante de reas de pulmo fibrtico e pulmo normal; 2) distoro arquitetural; 3) focos fibroblsticos e; 4) reas de faveolamento. No menor aumento, a doena heterognea devido justaposio de pulmo normal ou quase normal (heterogeneidade geogrfica) (17,18). As reas fibrticas frequentemente predominam nas regies subpleurais e paraseptais. A arquitetura distorcida, com faveolamento e reas de fibrose grosseira. Faveolamento pode estar ausente nas fases iniciais da doena. Os focos fibroblsticos consistem de colees de miofibroblastos com estroma mixide, cobertos por pneumcitos hiperplsicos, em um arranjo paralelo ao maior eixo alveolar. Os focos fibroblsticos tm um aspecto mais plido do que o restante da bipsia, permitindo sua fcil identificao nas coloraes de rotina. Eles representam as reas focais de agresso alveolar, enquanto o faveolamento e a fibrose colagnica representam fases mais tardias do processo (heterogeneidade temporal). A extenso dos focos fibroblsticos se correlaciona inversamente com o tempo de sobrevida. Um infiltrado inflamatrio incluindo folculos linfides pode ser observado nas reas de faveolamento, mas fora destas reas inflamao geralmente mnima e obscurecida pela fibrose. Aspecto semelhante PIU pode ser encontrado em diversas condies. Infiltrado inflamatrio linfoplasmocitrio, bronquiolite celular, folculos linfides ou pleurite favorecem a suspeita de colagenose; fibrose peribronquiolar, s vezes com formao de pontes de fibrose at a periferia do lbulo sugere PH crnica; granulomas

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podem ser eventualmente encontrados por acaso no parnquima pulmonar, mas sua presena deve sugerir PH, sarcoidose ou infeces granulomatosas; abundantes pigmentos grosseiros de ferro se relacionam frequentemente com corpos de asbestos. reas de PINE podem ser observadas ao lado de reas de PIU. Como o prognstico se aproxima da observada na FPI, estes casos devem ser classificados como FPI (18). Critrios diagnsticos

Em 2000, uma Diretriz sugeriu critrios diagnsticos para a FPI, divididos em maiores e menores. Na ausncia de bipsia pulmonar cirrgica, o diagnstico de FPI seria provvel aps a excluso de outras causas potenciais para DPI, dados clnicos compatveis (doena no aguda, idade acima de 50 anos, presena de estertores em bases), achados funcionais compatveis, presena de infiltrado reticular com vidro fosco mnimo na TCAR e uma BTB e LBA que exclussem outras condies (19). Desde ento, o valor diagnstico da TCAR na FPI tem crescido. Uma apresentao clnica compatvel e o padro caracterstico na TCAR, incluindo a presena de faveolamento, so suficientes para o diagnstico ser considerado definitivo. Mesmo com os achados tpicos na TCAR, o diagnstico de FPI requer a excluso de outras causas conhecidas de DPI, incluindo exposies ocupacionais e ambientais relevantes, colagenoses, mesmo sem achados aparentes, e leses pulmonares por drogas (1,9). Para o diagnstico de FPI, a sensibilidade da TCAR maior do que seu valor preditivo positivo, isto , nem todos os pacientes com FPI tero TCAR tpica, porm quando os achados tpicos esto presentes, preenchidas as condies acima, o diagnstico aceito. A recente Diretriz divide os critrios tomogrficos como definitivos, possveis e inconsistentes com padro PIU. Abaixo os critrios tomogrficos sugeridos so mostrados, bem como os critrios histolgicos (1).

Padro definitivo (presena de todos os quatro critrios) Predominncia basal e subpleural Alteraes reticulares Faveolamento, com ou sem bronquiectasias de trao Ausncia de achados inconsistentes

Padro de PIU possvel (presena de todos os trs critrios) Predominncia subpleural

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Alteraes reticulares Ausncia de achados inconsistentes

Padro inconsistente (presena de qualquer um dos sete critrios) Predominncia em campos mdios ou superiores Predominncia peribroncovascular Anormalidades em vidro fosco extensas (maior que as anormalidades reticulares) Microndulos difusos Cistos isolados (mltiplos, bilaterais, fora das reas de faveolamento) Atenuao em mosaico difusa/aprisionamento de ar (bilateral, em mais de trs lobos) Presena de consolidaes

A mesma Diretriz tambm sugeriu critrios de bipsia divididos em definitivos, possvel, provvel, ou no PIU (1), descritos a seguir. Padro definitivo (presena de todos os quatro critrios) Evidncia de fibrose ou distoro arquitetural, com ou sem faveolamento em uma localizao subpleural/paraseptal Fibrose em uma distribuio heterognea (em colcha de retalhos) presena de reas normais e de reas alteradas Focos fibroblsticos Ausncia de achados sugestivos de um padro no PIU

Padro de provvel PIU Evidncia de fibrose marcada/distoro arquitetural com ou sem faveolamento Presena de envolvimento heterogneo OU focos fibroblsticos Ausncia de dados contra o diagnstico de PIU, sugerindo um diagnstico alternativo OU faveolamento isolado

Padro de possvel PIU (todos os trs critrios) Envolvimento heterogneo ou difuso do parnquima pulmonar por fibrose, com ou sem inflamao intersticial Ausncia de outros critrios para PIU (ver padro definitivo acima)

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Ausncia de achados contra um diagnstico de PIU sugerindo um diagnstico alternativo (ver abaixo)

Padro inconsistente com PIU (presena de qualquer dos seis critrios) Membranas hialinas Pneumonia organizante Granulomas Inflamao intersticial marcada, distante das reas de faveolamento Alteraes predominantemente centradas em vias areas. Outros achados sugerindo um diagnstico alternativo

A partir da combinao dos achados da TCAR e da bipsia (se realizada), o diagnstico final foi sugerido como PIU, possvel PIU e inconsistente com PIU. Aqui cabem comentrios. Os critrios tomogrficos esto bastante consistentes com as evidncias publicadas. O padro de possvel PIU leva em conta o infiltrado reticular, subpleural basal, sem achados indicativos de outras possveis condies, mas SEM faveolamento. O achado de padro PIU na TCAR prescinde da bipsia, de modo que a associao neste caso com os padres da bipsia perde o sentido. O encontro de TCAR com possvel PIU foi combinado com os padres da bipsia pulmonar cirrgica para o diagnstico final (ver quadro 3 da Diretriz). As duas primeiras categorias (bipsia mostrando critrios de PIU definitiva ou provvel PIU) so aceitveis como diagnstico de FPI; entretanto, as duas seguintes, combinando possvel PIU na TCAR com possvel PIU ou fibrose no classificada na bipsia, so de difcil aceitao, at que surjam evidncias, que hoje so inexistentes. O padro de possvel PIU na bipsia inclui distribuio difusa, e possvel inflamao intersticial, dados que os patologistas ressaltam como evidncia contra PIU. Finalmente, fibrose no classificada pode incluir erros de amostragem ou outras condies. A FPI pode se apresentar com opacidades em vidro fosco nas regies basais e subpleurais, especialmente quando a doena assume a forma de evoluo acelerada. Nestes casos uma bipsia revelando achados definitivos ou provveis deve ser aceita como diagnstico. Com base nestas consideraes sugerimos que o diagnstico de FPI siga os critrios descritos no quadro 1.

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Quadro 1: Critrios diagnsticos de FPI 1. Padro tomogrfico definitivo (bipsia desnecessria) 2. Padro tomogrfico possvel (reticular basal subpleural sem faveolamento) Bipsia cirrgica com PIU definitiva ou provvel 3. Padro tomogrfico com vidro fosco em bases 4. Bipsia cirrgica com PIU definitiva ou provvel

Histria natural e prognstico

A mediana de sobrevida da FPI de 2 a 5 anos, mas estimativas individuais so difceis de fazer. A forma evolutiva mais comum de declnio funcional lento e progressivo, porm perodos mais ou menos longos de estabilidade podem ser observados (1). Alguns casos exibem curso acelerado, com morte em menos de um ano da apresentao. Nestes casos a expresso de genes relacionados fibrognese exuberante, e focos fibroblsticos profusos e grandes podem ser observados na bipsia cirrgica (20,21). O curso da doena pode ser pontuado ainda por exacerbaes agudas, quando h piora em perodos curtos (ver seo especfica). Fatores individuais relacionados sobrevida foram recentemente revistos e incluem: sexo masculino, maior grau de dispnia na apresentao, hipocratismo digital, presena de HP, maior extenso da fibrose na TCAR, valores basais de CVF <70%, da DCO<40% do previsto, e queda da SpO2 em exerccio para valores abaixo de 90% (7). Exacerbao aguda da FPI discutida na seo especfica

Hipertenso pulmonar discutida na seo especfica

Tratamento

1. Terapia anti-inflamatria Baseados na hiptese da alveolite, diversos frmacos antiinflamatrios foram utilizados como primeira linha de tratamento na FPI. Uma reviso sistemtica no encontrou evidncia para o uso de corticosteride na FPI, o que levou a uma forte

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recomendao contra seu uso na recente Diretriz (1,22). Esta recomendao importante se baseia na disponibilidade de evidncia de muito baixa qualidade e coloca um alto valor na preveno de morbidade relacionada ao tratamento pelo uso de corticosteride em longo prazo. Pelo exposto, pacientes com FPI nunca devem ser tratados com

corticosteride isoladamente (1). Alm do corticosteride, outros frmacos citotxicos e imunossupressores foram usados, incluindo azatioprina e ciclofosfamida. A maior restrio ao uso destes agentes o fato que ensaios clnicos controlados e com poder suficiente para confirmar ou refutar a eficcia destas drogas no foram realizados at recentemente. Trs estudos controlados randomizados mais antigos usando tratamento anti-inflamatrio foram realizados na FPI, e apenas um destes foi duplo-cego e placebo controlado (23-25). Todos estes estudos incluram pequeno nmero de pacientes e as definies de casos quando estes estudos foram realizados diferem dos atuais e pacientes com provvel NSIP foram includos. Mais recentemente, o brao do estudo PANTHER que inclua pacientes tratados com azatioprina, N-acetilcistena e corticosteride foi excludo aps constatao de que neste grupo, comparativamente ao placebo, houve maior mortalidade (11% vs. 1%), mais hospitalizaes (29% vs. 8%), eventos adversos mais graves (31% vs. 9%) e nenhuma diferena na funo pulmonar (26). Este anncio, mesmo sem a publicao dos dados, assinala o fim da combinao com imunossupressores como tratamento da FPI. 2. Terapia anti-oxidante Quantidades exageradas de oxidantes so encontradas na FPI, provenientes de fontes exgenas (a doena mais comum em fumantes) e endgenas (proveniente de clulas inflamatrias). Nos pulmes normais o stress oxidativo bloqueado por diversos antioxidantes, com a glutationa tendo um papel central. Na FPI os nveis de glutationa esto reduzidos. O stress oxidativo acentua a inflamao e a fibrose, tendo um papel importante na patogenia da doena (5,6). Tratamento com anti-oxidantes disponvel. A N-acetilcisteina (NAC) um tripeptdeo com potente ao anti-oxidante e um precursor da glutationa. Um grande estudo randomizado, placebo-controlado, paralelo, de um ano de durao, em pacientes com FPI, mostrou um efeito favorvel significativo sobre a funo pulmonar com altas doses de NAC (600 mg 3x/dia), comparado ao placebo. Este ensaio mostrou estabilizao da CV e da DCO no grupo que utilizou NAC, enquanto piora significativa foi observada no grupo placebo. Em 12 meses, a diferena absoluta entre os pacientes que tomaram a NAC e aqueles que receberam placebo foi 0,18 L (IC95% = 0,03 0,32

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L) ou uma diferena relativa de 9%, para a CV (p=0,02), e 2,24 ml/min/mmHg (IC95% = 0,81-3,7), ou 24% para a DCO (p=0,003) (27). Como todos os pacientes neste ensaio tambm receberam prednisona e azatioprina, havia uma discusso se este efeito do tratamento seria visto apenas com a combinao de NAC com prednisona e azatioprina ou se NAC sozinha seria responsvel por este efeito. No estudo PANTHER, os braos tratados apenas com NAC e placebo foram mantidos. Os resultados so esperados para breve. 3. Terapia anti-fibrtica A nfase no papel da fibroproliferao na FPI levou a ensaios bem controlados na doena para testar a hiptese de que medicamentos anti-fibrticos seriam eficazes. Os resultados at o momento so algo animadores para a pirfenidona e para o inibidor de tirosino-quinase BIBF 1120, porm negativos para diversos outros agentes, incluindo gama-interferon, bosentana, etanercepte e imatinibe. O gama-interferon foi o primeiro composto testado na FPI em estudos randomizados, placebo-controlados (28,29). A fundamentao do uso do gamainterferon na FPI se baseava na observao de que existe um desequilbrio entre as citoquinas pr-fibrticas Th2 e as citoquinas antifibrticas Th1, incluindo o gamainterferon nos pulmes dos pacientes com FPI. A utilizao do gama-interferon resultaria em supresso da produo de fatores pr-fibrticos. Aps estudo sugerindo um possvel efeito na doena no avanada, um estudo grande (INSPIRE), no mostrou nenhuma vantagem de sobrevida associada ao tratamento com o gama-interferon, o que resultou em seu abandono (20,30). A endotelina secretada pelas clulas endoteliais e, alm de causar vasoconstrio, tambm estimula a proliferao e migrao de fibroblastos, e a produo de matriz extracelular. A endotelina est elevada no LBA de pacientes com FPI. Estudos clnicos bem conduzidos com bosentana no mostraram efeito na FPI, quando comparados a placebo (31,32). Mais recentemente, um estudo duplo-cego, randomizado placebocontrolado e multicntrico comparou o ambrisentan (um antagonista seletivo para o receptor A da endotelina) com placebo no tratamento da FPI. O estudo foi interrompido prematuramente depois que uma anlise parcial dos resultados mostrou a ineficcia da medicao. O etanercepte, um antagonista do TNF, foi testado em um estudo randomizado, placebo controlado (33). Aps 48 semanas no houve diferena na funo pulmonar e na distncia caminhada em seis minutos entre os dois grupos. O mesilato de imatinibe um inibidor da tirosino-quinase com capacidade para bloquear a transformao de fibroblastos em miofibroblastos e a sntese de matriz

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extracelular atravs da inibio do TGF- e PDGF. Um estudo de fase II no mostrou qualquer benefcio em comparao ao placebo (34). Outro inibidor mltiplo da tirosino-quinase (BIBF 1120) foi avaliado em um estudo fase II em pacientes com FPI. Diversas doses foram comparadas. O BIBF na dose de 150 mg duas vezes ao dia, comparado ao placebo, resultou em menor declnio da funo pulmonar, menor nmero de exacerbaes e qualidade de vida preservada (35). Os resultados encorajadores deste estudo levaram ao incio de dois estudos paralelos de fase III. A pirfenidona uma molcula sinttica de baixo peso com aes anti-oxidante, antifibrtica e anti-inflamatria. Taniguchi realizou um estudo duplo-cego, randomizado e placebo controlado, desenhado para avaliar a segurana e a eficcia da pirfenidona em duas dosagens (1800 e 1200 mg/dia), comparada ao placebo, administrados por 52 semanas em 250 pacientes (razo 2:1:2). O desfecho primrio foi a variao da CV aps 52 semanas. Foram includos 275 pacientes e variao mdia na CV foi - 0,09 L no grupo da pirfenidona 1800 mg/dia, vs. - 0,16 L no grupo placebo (p = 0,042). No grupo da pirfenidona 1200 mg/dia, o declnio na CV foi menor do que no grupo placebo (- 0,08 L vs. - 0,16 L, p = 0,039) (36). Os outros dois estudos foram realizados em ocidentais e publicados em conjunto. No primeiro estudo, 435 pacientes com FPI foram alocados para tratamento com pirfenidona 2400 mg/dia, pirfenidona 1200 mg/dia e placebo. Todos os pacientes completaram 72 semanas de tratamento. O desfecho primrio foi a mudana na CVF em relao ao basal. Mais pacientes do grupo de dose mais alta da pirfenidona abandonaram o tratamento. No grupo tratado com pirfenidona em dose alta, a diferena comparada ao grupo placebo foi de 157 ml a favor da pirfenidona. Em dois desfechos secundrios, pr-especificados, um efeito do tratamento foi tambm observado. Em primeiro lugar, a mudana categrica em relao ao basal na CVF% na semana 72 revelou uma reduo no nmero de pacientes que tiveram declnio > 10% na CVF de 34 para 20%; secundariamente, houve uma diferena significante na sobrevida livre de progresso (definida como declnio > 10% na CVF% previsto ou > 15% declnio na DCO% previsto, ou morte) em favor da pirfenidona (p= 0,023). Evidncia de uma relao dose-resposta foi observada, com resultados intermedirios com a pirfenidona na dose de 1200 mg/dia. No segundo estudo com 344 pacientes, foram comparadas a segurana e a eficcia da pirfenidona, 2400mg/dia, com o placebo. Novamente os efeitos foram avaliados aps 72 semanas de tratamento. Os desfechos analisados foram semelhantes aos selecionados no estudo anterior. Nos grupos pirfenidona e placebo, 14 e 8%, respectivamente, descontinuaram o tratamento por efeitos colaterais. A variao na CVF foi semelhante nos dois grupos. Igualmente nenhum efeito do

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tratamento foi identificado nos desfechos secundrios, incluindo sobrevida livre de progresso. As explicaes para os diferentes resultados nos dois ltimos estudos so obscuras (37). A pirfenidona foi submetida ao FDA para liberao em novembro de 2009, mas sua aprovao foi recusada, com a solicitao de mais um grande estudo, que est em curso (ASCEND Trial). Na Europa, Japo, China e ndia a medicao foi liberada para tratamento da FPI leve e moderada. 4. Outros agentes

Varfarina As doenas pulmonares fibrosantes so associadas com inflamao, leso vascular e ativao da cascata da coagulao. Um estudo feito no Japo, com diversas limitaes, sugeriu que a varfarina poderia ter um efeito na FPI (38). A IPF Net patrocinou o estudo ACE-IPF com varfarina vs. placebo na FPI. O estudo foi interrompido em dezembro de 2011 por ineficcia e maiores riscos potenciais (39). Sildenafil Outro ensaio clnico randomizado avaliando o uso do sildenafil (inibidor da fosfodiesterase 5) por 12 semanas em pacientes com FPI avanada demonstrou melhora da troca gasosa, da intensidade da dispnia e da qualidade de vida. Entretanto, no houve diferena entre os grupos sildenafil e placebo no desfecho primrio (distncia percorrida no teste de caminhada de seis minutos) (40). Dessa maneira, o real papel do sildenafil no tratamento de pacientes com FPI ainda precisa ser estabelecido. 5. Tratamento do refluxo gastroesofgico Apesar da alta prevalncia de RGE em pacientes com FPI, a importncia das microaspiraes do contedo gstrico na patogenia da doena ainda no conhecida (41-43). Entretanto, h descries de casos anedticos de estabilizao e melhora clnica e funcional de pacientes com FPI aps tratamento medicamentoso e/ou cirrgico do RGE (44,45). Estudo retrospectivo recente demonstrou maior sobrevida e menor escore tomogrfico de fibrose no grupo de pacientes que utilizava medicaes anti-RGE na avaliao inicial. No havia comprovao de refluxo e nem de seu controle ou no com a terapia (46). Um editorial a respeito observou que no se pode concluir deste estudo que a melhora da sobrevida seja resultado do tratamento do RGE (47). Mesmo na ausncia de evidncias baseada em estudo adequados, a recente diretriz sobre FPI recomenda que tratamento do RGE deva ser prescrito mesmo para os assintomticos, o que discutvel (1).

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6. Terapias paliativas

a) Reabilitao pulmonar Em um estudo randomizado, 57 pacientes com DPI (34 com FPI) foram alocados para treinamento supervisionado ou para grupo controle. Oxignio suplementar foi administrado para manter a SpO2 acima de 85%. Aps oito semanas, a diferena mdia no teste de caminhada de seis minutos foi de 35 m para o grupo total, mas apenas 16 m para os pacientes com FPI. Infelizmente, houve declnio significativo em todos os desfechos seis meses aps o trmino do programa (48). Em outro estudo do mesmo grupo, pacientes com FPI que apresentaram benefcios maiores e mais sustentados de um programa de reabilitao foram aqueles com CVF mais preservada e sem dessaturao significativa no esforo (49). Em outro estudo no controlado, 13 pacientes com FPI foram treinados em casa. Ao final do programa, houve aumento significativo no tempo de endurance em 75% da carga mxima em cicloergmetro e no nmero de degraus subidos aps seis minutos. A distncia percorrida em seis minutos no se alterou (50). b) Tratamento da tosse Na FPI a tosse pode se tornar um sintoma incapacitante. Devido freqente presena de DRGE nestes pacientes, tratamento emprico largamente empregado, porm a tosse decorre da prpria doena na maioria das vezes. A tosse se associa com doena mais avanada, expressa por menor CVF e menor SpO2, e sua presena sinaliza doena progressiva (51). Antitussgenos habituais so ineficazes. A talidomida, um derivado do cido glutmico, aliviou a tosse em um pequeno estudo. Dez de 11 pacientes com tosse crnica causada pela FPI notaram resoluo marcada ou completa da tosse com o uso da talidomida. A tosse voltou aps a interrupo da droga e se abateu com a reintroduo (52). Um grande estudo est em andamento. uma observao comum que os corticosterides podem suprimir a tosse em pacientes com FPI. Em um estudo, 6 pacientes experimentaram uma reduo da tosse aps o tratamento com prednisolona 40-60 mg/dia (53). c) Dispnia Dispnia tem um papel central no prejuzo da qualidade de vida na FPI e se associa com depresso. Alm do uso de O2 para os pacientes hipoxmicos (que nem sempre tero alvio da dispnia), pode-se lanar mo de opiides. Em um pequeno estudo observacional, 11 pacientes com FPI com dispnia em repouso foram tratados com morfina por via oral em doses baixas, com alvio da dispnia e sem ocorrncia de depresso respiratria. A maioria dos pacientes necessitou de no mximo 20 mg/dia de morfina por via oral, enquanto a dose mais alta necessria foi de 60 mg ao dia (54). A

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dose de opiide deve ser titulada de acordo com o grau de dispnia. Constipao o efeito adverso mais comum do tratamento com opiide e o uso de laxativos profilticos recomendado. d) Fadiga, ansiedade e depresso Pacientes com FPI se queixam de fadiga, e tem mais freqentemente ansiedade e depresso. Quando a dispnia acompanhada de ansiedade, tratamento dos fatores psicossociais e o uso de ansiolticos so importantes (ex. buspirona 10 mg 2x/dia). Sintomas de depresso foram observados em dos pacientes com FPI em um estudo (55). Os sintomas so persistentes e se correlacionam com dispnia, qualidade do sono e CVF. Inibidores de recaptao da serotonina devem ser prescritos para tratamento da depresso. e) Oxigenoterapia A recente Diretriz recomenda fortemente o uso de O2 em pacientes com hipoxemia em repouso, embora no existam estudos controlados (1). O uso de O2 pode melhorar o desempenho em exerccio e sua utilizao atravs de dispositivo porttil deve ser considerada em pacientes com capacidade de deambulao. f) Cuidados terminais Cuidados terminais devem ser tomados nas fases avanadas da FPI. Em adio s queixas respiratrias, os pacientes podem experimentar medo, isolamento social, ansiedade e depresso. Paliao dos sintomas e cuidados em locais para doentes terminais podem oferecer aos pacientes e famlias a oportunidade de morrer com dignidade e conforto. Deve-se discutir com os familiares a inutilidade de colocar pacientes com FPI terminal, sem outras complicaes, em suporte ventilatrio invasivo. O prognstico uniformemente ruim (56). 7. Transplante pulmonar Ver seo especfica. Uma srie recente de sobrevida englobando 3327 pacientes com FPI transplantados em 88 centros nos Estados Unidos mostrou mediana de sobrevida de quatro anos (IC95% = 3,8 - 4,3 anos) (57). Recomendaes

O diagnstico de fibrose pulmonar idioptica pode ser feito por combinao de dados clnicos e achados caractersticos na TCAR na maioria dos casos (1A).

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Em casos nos quais a bipsia for realizada, a avaliao por patologista especializado recomendada, bem como uma discusso multidisciplinar para o diagnstico final (1C).

No h tratamento farmacolgico especfico para a FPI (1C). Ateno deve ser dirigida para tratamento de co-morbidades e terapia paliativa (1C). Deve-se oferecer ao paciente a possibilidade de participao em ensaios clnicos randomizados com novas medicaes (1C).

Referncias

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PNEUMONIA INTERSTICIAL NO ESPECFICA

Consideraes iniciais

A pneumonia intersticial no especfica (PINE) representa um subgrupo dentro das pneumonias intersticiais idiopticas (PII), que apresenta caractersticas histolgicas e clnicas distintas, com prognstico mais favorvel que a pneumonia intersticial usual (PIU) (1,2). A PINE pode apresentar diferentes graus de inflamao e fibrose, sendo subcategorizada em PINE celular, onde predominam as alteraes inflamatrias, ou PINE fibrtica, onde predominam as anormalidades fibrticas. Essas variantes histolgicas da PINE parecem possuir tambm diferenas na sua evoluo clnica. A forma celular parece apresentar melhor prognstico quando comparada a forma fibrtica (3,4). O padro histolgico de PINE pode ser observado em diversas situaes clnicas: 1) Infeco por HIV (5) 2) Doenas do tecido conjuntivo (DTC). A PINE a pneumonia intersticial mais comum nas DTC, excetuando-se talvez a artrite reumatide (6-11). Em todo paciente com PINE, achados de DTC devem ser exaustivamente procurados. Muitos pacientes com PINE possuem ttulos elevados de FAN ( 1:640) e outros achados de DTC sem que os critrios para uma DTC definida sejam preenchidos (12). 3) Pneumonia de hipersensibilidade (PH) - Um padro histolgico de PINE isolado, celular ou fibrtico, sem granulomas, uma expresso freqente de PH (13-15) . Uma histria ambiental detalhada deve ser obtida em todos os pacientes com PINE. 4) Drogas - Diversos frmacos podem resultar em PINE, incluindo amiodarona, metotrexate, nitrofurantoina, quimioterpicos (BCNU, bussulfan, ciclofosfamida),

fenitoina, nilutamida e estatinas diversas.

118

5) Tabagismo - A PINE pode fazer parte do espectro de DPI fibrosantes associadas ao tabagismo (16,17) 6) Familiar - casos de PINE familiar tm sido observados em portadores de mutaes das protenas da surfactante e em familiares de portadores de fibrose pulmonar idioptica (FPI) (18,19) A forma idioptica da PINE infreqente em comparao s demais etiologias e deve ser um diagnstico de excluso (3,20). Diagnstico

A apresentao clnica costuma ser similar a FPI, embora com maior frequncia de sintomas sistmicos e faixa etria mais jovem quando comparada aos pacientes com FPI (1,2). Na TCAR a doena tem distribuio simtrica em lobos inferiores na maioria dos casos. A distribuio axial pode ser perifrica, peribroncovascular, difusa ou aleatria. Opacidades em vidro fosco so encontradas em quase todos os casos, isoladas ou associadas a opacidades reticulares, e correspondem a graus variados de inflamao e fibrose intersticial (21,22). Bronquiectasias de trao associadas ao vidro fosco so freqentes e sugerem a forma fibrtica da doena. Presena de faveolamento rara, e quando existente, levanta a possibilidade de PIU (1,3). A maioria dos estudos com lavado broncoalveolar (LBA) descreve

predominncia de linfcitos. Alguns estudos encontraram aumento de neutrfilos ou um padro misto (23,24). Na forma fibrtica, alm da linfocitose, pode ser observada neutrofilia no LBA, ou apenas predomnio de um desses tipos celulares. Os achados clnicos, de imagem e do LBA no so especficos, de modo que um diagnstico definitivo requer uma bipsia pulmonar cirrgica. Amostras devem ser obtidas de mais de um lobo. Na presena de DTC, bipsia desnecessria. Como a PINE pode representar manifestao de DTC oculta em muitos casos, cuidadosa avaliao para esta possibilidade deve ser feita antes de indicao da bipsia. A necessidade de bipsia na suspeita de PINE por drogas questionvel. Embora alguns grupos aceitem o diagnstico clnico-tomogrfico de PINE na ausncia de uma etiologia especfica, recomendamos bipsia cirrgica nestes casos diante da possibilidade de outros diagnsticos, incluindo PIU (25-27). Tratamento

De forma geral, a PINE parece apresentar resposta favorvel ao tratamento com corticosteride e imunossupressores. No h consenso, porm, sobre o agente a ser

119

escolhido ou dose. Em DPI associada esclerose sistmica progressiva (ESP), onde a PINE o padro histolgico mais frequente, estudos controlados foram realizados (28,29). A primeira etapa no tratamento da PINE remover uma possvel causa, como droga ou exposio inalatria. A resposta da PINE ao tratamento claramente superior observada em pacientes com FPI. Devido raridade da PINE idioptica, no existem estudos controlados a respeito do tratamento Em sries de pacientes com PINE idioptica, os pacientes foram tratados com corticosteride, com ou sem a adio de outro agente imunossupressor, tal como azatioprina, ciclofosfamida e ciclosporina (30). A PINE celular tem um melhor prognstico e melhor resposta ao tratamento em comparao PINE fibrtica e poderia ser tratada com corticosteride isoladamente (31,32). Nas DTC a PINE celular rara, de modo que, ao se prescrever tratamento, deve-se considerar que a doena provavelmente fibrtica e agentes

imunossupressores devem ser associados. Diversas sries tm mostrado que h melhora em 20 a 40% dos pacientes tratados, com muitos permanecendo estveis aps o tratamento. Estabilidade funcional considerada como resposta favorvel, desde que declnio funcional prvio tenha sido demonstrado nesses casos (26). Em um dos

estudos controlados utilizando ciclofosfamida em pacientes com ESP, houve piora da funo pulmonar aps interrupo do tratamento (28). Recomendamos na doena fibrtica no grave e no rapidamente progressiva a azatioprina associada prednisona. A azatioprina usualmente iniciada na dose de 50 mg/dia e aumentada em incrementos de 50 mg a cada 14 dias, at a dose de 2 mg/kg/dia, no excedendo a dose total de 200 mg/dia. Em relao prednisona, a dose inicial de 0,5 mg/kg peso ideal ao dia, com reduo para 10 mg em 6 meses. Para pacientes com doena inicial grave, ou com progresso apesar do esquema acima, o tratamento feito com ciclofosfamida. Preferimos o uso da ciclofosfamida nos 6 a 12 primeiros meses em forma de pulsoterapia, com doses mensais de 700 mg/m2 de superfcie corporal (26). Em pacientes obesos ou idosos (idade > 70 anos) a dose inicial deve ser reduzida para 500 mg/m2 de superfcie corporal. Hidratao adequada deve ser dada antes e por 24 horas aps a infuso de ciclofosfamida para reduzir o risco de cistite hemorrgica. Em adio, a mesna usada para minimizar o risco de toxicidade para a bexiga. A resposta ao tratamento deve ser avaliada aps 3 a 6 meses. Aps 6 a 12 meses, a ciclofosfamida trocada por um agente menos txico, usualmente azatioprina. Ciclosporina e micofenolato podem ser alternativas nos casos de insucesso com os esquemas acima. O transplante pulmonar tem sido realizado em pacientes com PINE progressiva e os critrios para indicao so semelhantes aos citados para a FPI.

120

Recomendaes

A PINE a forma mais comum de pneumonia intersticial em portadores

de DTC (1B). Exceto nas DTC e leses causadas por drogas, o diagnstico de PINE

deve ser feito por bipsia pulmonar cirrgica de mltiplos locais (1C). Pacientes com PINE e DTC respondem a tratamento com combinao

de corticosteride e imunossupressores (2B).

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PNEUMONIA EM ORGANIZAO

Consideraes iniciais

A pneumonia em organizao (PO) uma entidade clnica que se apresenta com sintomas inespecficos, associados a achados radiolgicos e patolgicos tpicos, alterao da funo pulmonar e geralmente boa resposta ao tratamento (1). A PO se caracteriza pelo preenchimento dos bronquolos terminais e respiratrios, ductos alveolares e alvolos, por massas de tecido conjuntivo compostas por tecido fibromixide que lembra tecido de granulao. Os alvolos circunjacentes apresentam inflamao crnica com clulas reativas do tipo II e acmulo de macrfagos xantomatosos nos alvolos. Achados ausentes incluem fibrose intersticial extensa, bronquiectasias de trao e faveolamento (1-3). Pode se apresentar como uma entidade clnica primria, denominada pneumonia em organizao criptognica (POC) ou pode ser secundria, associada a diversas condies tais como infeces, drogas, doenas inflamatrias variadas, neoplasias, vasculites ou um achado menor acompanhando a pneumonia de hipersensibilidade (PH) e a pneumonia intersticial no especfica (PINE) (1-3). Desde 1985, quando Epler atribuiu doena descoberta por Lange em 1901, o nome de bronquiolite obliterante com pneumonia em organizao (BOOP), o termo BOOP vem sendo comumente usado (4,5). No entanto, o termo preferido deve ser de PO quando secundria, ou POC na sua forma idioptica, para que no haja confuso com a bronquiolite obliterante constritiva que outra entidade (6-8). A POC a forma mais comum de apresentao, afetando igualmente homens e mulheres e sem relao estabelecida com o tabagismo. Pode se apresentar raramente como POC rapidamente progressiva, levando insuficincia respiratria e como POC focal nodular, com timo prognstico (1). As causas mais comuns da PO so: pneumonias infecciosas em fase de resoluo ou organizadas; doenas do tecido conjuntivo (DTC) (mais comumente: no lupus eritematoso sistmico, artrite reumatide e polidermatomiosite, algumas vezes inclusive como primeira expresso dessas doenas); secundria ao uso de drogas (mais comumente: amiodarona, bleomicina, carbamazepina, metrotexate e

nitrofurantoina, sendo que mais de 35 tipos de medicamentos j foram descritos como causadores de PO) e como parte do espectro das leses de macroaspirao ou aspirao crnica (1-3,7,9-11). Pode ocorrer em associao com doenas e neoplasias hematolgicas, ser secundria radioterapia para neoplasia de mama, de pulmo e

124

linfoma, e ser encontrada adjacente a leses neoplsicas do pulmo (1,2,12,13). H tambm relatos de casos de PO associada transplante de rgos (pulmo, medula, clulas-tronco, rim e fgado), exposio ambiental ou ocupacional (corante em aerossol em fbricas de tapearias, fumaa de incndios, fabricao de alimentos com aroma de especiarias, leo de parafina aquecido, almofadas e edredons de pena de ganso), a doenas inflamatrias intestinais e de apresentao como PO sazonal associada colestase heptica (1). Para o diagnstico de POC todas as possveis causas devem ser excludas. Diagnstico

A doena usualmente se desenvolve aps um quadro semelhante gripe, acompanhado de fadiga, tosse no produtiva, dispnia e perda de peso, que podem durar vrias semanas (14-16). A radiografia mostra consolidaes muitas vezes bilaterais, com ou sem febre, o que resulta frequentemente em tratamento emprico com antibiticos, sem sucesso. A prova de funo pulmonar comumente normal ou mostra um padro restritivo associado reduo da difuso de monxido de carbono (DCO) nos pacientes sintomticos respiratrios e com infiltrados bilaterais. Laboratorialmente pode haver um aumento discreto da velocidade de hemossedimentao e leucocitose. No exame fsico, a ausculta pode ser normal ou estertores podem estar presentes, a depender da extenso da doena. Sibilos no so usuais e hipocratismo digital no ocorre (1). Existem trs padres radiolgicos para PO (17-22): 1) Consolidaes bilaterais so as mais comuns (60 a 90% dos casos), associadas ou no a vidro fosco, de distribuio subpleural e/ou peribroncovascular. Esta combinao de achados teve valor preditivo de 79% para o diagnstico em um estudo envolvendo apenas casos com pneumonias intersticiais idiopticas (23). O diagnstico tomogrfico reforado na presena de opacidades perilobulares, sinal do atol ou halo invertido, ou quando o padro migratrio (24-27); 2) Massa ou ndulo pulmonar solitrio: presente em 10 a 15 % dos casos (18,21,22). Bipsia transparietal ou bipsia transbrnquica (BTB) mostrando PO, seguida de desaparecimento espontneo ou aps curso de corticosteride pode estabelecer o diagnstico, porm cuidado deve ser tomado, desde que PO focal pode acompanhar neoplasias. Ocasionalmente leses nodulares mltiplas, simulando metstases, podem ser a manifestao de PO secundria a quimioterpicos (2); 3) Infiltrado reticular: representa uma sobreposio de PO com outras doenas intersticiais, como exacerbao da fibrose pulmonar idioptica, PINE e PH crnica

125

(28,29). Uma nova entidade combinando em reas separadas PO e padro semelhante pneumonia intersticial usual foi recentemente descrita (30). Em pacientes com achados de fibrose na tomografia de alta resoluo do trax (TCAR) e PO na BTB, bipsia pulmonar cirrgica deve ser indicada na ausncia de uma causa evidente, como DTC. O lavado broncoalveolar (LBA) til na excluso de pneumonias infecciosas e neoplasias, alm de auxiliar no diagnstico. Na POC o perfil do LBA em geral de alveolite mista com predomnio de linfcitos, com relao CD4/CD8 baixa e presena de macrfagos xantomatosos. O LBA complementa os achados da BTB (1,2,31,32). A BTB, quando associada a achados clnicos compatveis, pode ser considerada suficiente para o diagnstico de PO (10,33,34). Em casos de DTC a sobreposio de reas de PO em conjunto com PINE confere melhor prognstico e o encontro de padro de PO na BTB pode bastar para a investigao (35). A bipsia a cu aberto o padro ouro para o diagnstico, em conjunto com a bipsia transparietal em leses perifricas (36). Bipsia cirrgica deve ser indicada nas seguintes situaes: 1) Quando o quadro clnico-radiolgico associado aos resultados do LBA e BTB no forem suficientes para solidificar a hiptese clnica de PO; 2) Na presena de exposio relevante para PH, a bipsia cirrgica possibilita o encontro dos outros achados patolgicos da doena; 3) Na presena de sinais de fibrose na TCAR, como comentado acima; 4) Em pacientes com achados de PO na BTB, mas sem resposta a curso de corticosteride. Em pacientes idosos e debilitados ou quando houver contra-indicao realizao aos procedimentos diagnsticos, um teste teraputico aceitvel (37). Tratamento

A POC pode ser apenas observada se os sintomas so leves e os achados radiolgicos e funcionais so discretos. Se no houver remisso ou ocorrer piora, o tratamento deve ser institudo. Remisso espontnea da POC rara, portanto, h necessidade de tratamento na maioria dos casos. O tratamento padro com corticosteride, que resulta em rpida melhora clnica, radiolgica e funcional. No h padronizao na dose de prednisona a ser utilizada. Geralmente inicia-se com 0,5 a 1,0 mg/kg por dia. Se o paciente estiver estvel, ou melhor, a dose de prednisona gradualmente reduzida nas subsequentes 4 a 6 semanas, de acordo com a gravidade (1). Altas doses de corticoterapia parenteral (metilprednisolona 60mg a cada seis horas por via intravenosa por 3 a 5 dias) tm sido recomendadas como tratamento inicial em pacientes com doena grave e rapidamente progressiva (38).

126

O tratamento deve ser mantido por 6 a 12 meses e o paciente deve ser seguido rotineiramente com radiografia simples de trax e testes de funo pulmonar. Recadas so freqentes com a reduo do tratamento, havendo necessidade de elevao da dose do corticosteride (1,39). As recadas no afetam o resultado final, desde que aproximadamente 80% dos pacientes com ou sem recada apresentam resoluo clnica e radiolgica. Nos indivduos que apresentam recadas em uso de prednisona em doses at 20 mg/dia, o prognstico excelente. Entretanto, indivduos com recada quando em uso de dose igual ou superior a 40 mg/dia, deve-se rever a TCAR e bipsia pulmonar cirrgica deve ser considerada (1). Em uma srie de 48 casos de POC, cerca de 1/3 necessitaram tratamento contnuo para evitar recadas (39). Macroldeos podem ser usados para pacientes que no podem receber corticoterapia, mas os resultados no so convincentes. Sua melhor ao talvez seja na preveno em casos de recadas sequenciais (40). Quando a resposta ao corticosteride pequena, na impossibilidade de uso em doses elevadas ou na presena de achados associados de fibrose, a utilizao de imunossupressores (azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida, ou micofenolato de mofetila) deve ser considerada (1,40). Recomendaes

O diagnstico definitivo de pneumonia organizante criptognica baseado na anlise histopatolgica associada excluso de causas secundrias. Em algumas situaes, o diagnstico presuntivo (sem bipsia) pode ser aceito quando associado a uma evidente resposta teraputica (1C).

pneumonia

organizante

normalmente

responde

rapidamente

corticoterapia, mas as recidivas so comuns, indicando a necessidade de um tratamento mais prolongado (1C).

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130

SARCOIDOSE

Definio

sarcoidose

uma

doena

sistmica

caracterizada

pela

presena

anatomopatolgica de granulomas de clulas epiteliides no caseosos. O diagnstico de sarcoidose, no entanto, s pode ser estabelecido aps excluso de causas conhecidas de inflamao tecidual granulomatosa (1). A apresentao clnica e o prognstico da sarcoidose so extremamente variveis, englobando um complexo de vrias sndromes, cada uma delas associada a uma etiopatognese especfica. Alguns trabalhos indicam haver, no mnimo, dois fentipos claramente distintos: doena auto-limitada e doena crnica/persistente, provavelmente relacionados a diferentes estmulos antignicos (e/ou imunolgicos) e ao perfil gentico do paciente (1). Etiologia e epidemiologia

A sarcoidose uma enfermidade de etiologia desconhecida. Entretanto, alguns microorganismos (vrus e bactrias, como o M. tuberculosis) j foram e continuam sendo implicados em sua etiologia. Existem tambm vrias profisses e exposies ambientais consideradas de risco para o desenvolvimento da sarcoidose: profissionais de sade, professores, bombeiros, exposio agricultura, a mofo, a pssaros, a inseticidas e a metais (como alumnio e zircnio) (2-5). Acredita-se que a interao entre fatores genticos e ambientais seja responsvel pela cascata de respostas inflamatrias envolvidas na patognese da doena. A sarcoidose pode ocorrer em qualquer regio do planeta, em ambos os sexos e em qualquer faixa etria. A incidncia da doena nos EUA cerca de trs vezes maior em afro-americanos (35,5/100.000) do que em caucasianos (10,9/100.000) (6). A doena mais comum em mulheres que em homens, na proporo de 2:1. Alguns estudos epidemiolgicos recentes mostraram que a doena pode apresentar maior incidncia em mulheres acima de 40 anos (7,8). No Japo, foi observado ainda que no sexo feminino a doena mostra incidncia bimodal: um primeiro pico dos 25 aos 39 anos e um segundo pico entre 50 e 60 anos (duas vezes maior que o primeiro pico) (8). No Brasil, no temos registros da real prevalncia da sarcoidose. No entanto, estimativas antigas apontam prevalncia menor que 10/100.000 (9). Estudos nacionais mais recentes descrevem que a doena mais prevalente no sexo feminino e em

131

indivduos acima de 40 anos, no havendo aparentemente diferenas prognsticas entre brancos e negros (10,11). Patognese

granuloma

sarcide,

leso

elementar

microscpica

encontrada

na

enfermidade, resulta de uma resposta auto-imune especfica a um suposto antgeno pobremente degradvel. Numerosas citoquinas e outros mediadores so produzidos pelos macrfagos ativados e linfcitos T durante a resposta granulomatosa. Dados sugerem que o gama-interferon e citocinas, tais como TNF-, IL-12 e IL-18, apresentam papel fundamental na formao dos granulomas. Em uma proporo de casos os granulomas evoluem para fibrose por mecanismos ainda incertos (12). Diagnstico

No existem achados patognomnicos para o diagnstico da sarcoidose, que deve ser estabelecido pela associao dos seguintes critrios (3,13,14): Quadro clnico-radiogrfico compatvel; Presena de granulomas no caseosos em estudo histolgico e/ou

positividade no teste de Kveim (raramente disponvel); Excluso de doenas especficas que possam resultar em achados

semelhantes, como tuberculose, micoses, beriliose, pneumonia de hipersensibilidade e outras enfermidades granulomatosas, alm de reaes granulomatosas locais. Em determinadas situaes, o diagnstico de sarcoidose pode ser aceito sem necessidade de confirmao tecidual (14): Sndrome de Lfgren, caracterizada por linfadenopatia hilar bilateral,

eritema nodoso, artralgia e febre (3); Sndrome de Heerfordt, que se caracteriza pela associao de uvete,

paralisia facial e aumento das glndulas partidas; Achados tpicos na radiografia simples ou TC de trax e lavado

broncoalveolar (LBA) evidenciando relao CD4/CD8 > 3,5 (15); Mapeamento com glio mostrando os padres panda - captao anormal em glndulas lacrimais e partidas - e lambda () - captao anormal em gnglios mediastinais (16). Como uma doena sistmica, o diagnstico de sarcoidose mais seguro quando h sinais de envolvimento granulomatoso em pelo menos dois rgos, porm a

132

confirmao histolgica no usualmente requerida no segundo rgo (14). Quando o envolvimento pulmonar isolado, a associao de adenomegalias, ndulos

parenquimatosos de distribuio linftica e/ou infiltrado nos lobos superiores ajuda a reforar o diagnstico da doena (17,18). Bipsia transbrnquica (BTB) o principal mtodo para diagnstico da sarcoidose, sendo indicada em todos os estdios. O rendimento do procedimento, no entanto, depende do estdio radiogrfico, da tcnica e do nmero de fragmentos retirados para estudo anatomopatolgico - sendo a acurcia diagnstica maior quando se retiram pelo menos quatro fragmentos de tecido pulmonar. O rendimento da BTB no estdio I pode ultrapassar 50%; e no estdio IV situa-se em torno de 60% (19,20). Nos estdios II e III, o rendimento da BTB superior a 80%. Bipsias endobrnquicas aumentam o rendimento da BTB, especialmente na presena de tosse persistente ou anormalidades visveis na mucosa brnquica (21). O ultra-som endoscpico transesofgico e o ultra-som endobrnquico com aspirao de linfonodo guiada por agulha fina esto sendo apontados como promissores para o diagnstico de sarcoidose pulmonar, sendo uma alternativa (menos invasiva) mediastinoscopia para o diagnstico da sarcoidose nos estdios I e II (2224). Um estudo prospectivo recente demonstrou que a taxa de diagnstico de sarcoidose nos estdios I e II atravs da aspirao transbrnquica de linfonodo guiada por ultra-som endobrnquico foi bem maior (estdio I - 97% e estdio II - 88%) quando comparada BTB (estdio I - 31% e estdio II - 50%), corroborando o resultado de outro estudo prospectivo menor (25,26). Apesar de esse mtodo diagnstico ainda estar limitado a poucas instituies, no futuro ele ocupar um lugar central na investigao diagnstica de indivduos com aumento de linfonodos intratorcicos e suspeita de sarcoidose. No estudo de Navani, sete de quarenta casos com suspeita de sarcoidose tiveram diagnstico final de tuberculose, o que levanta a questo da inacurcia do diagnstico clnico-radiogrfico de sarcoidose em indivduos com apresentao isolada de adenomegalia intratorcica, principalmente em regies onde a prevalncia de tuberculose e outras molstias infecciosas (como HIV e micoses) alta (26). Nesses casos, o paciente deve ser acompanhado de perto, sem tratamento, e na vigncia de sintomas e deteriorao clnica, retirar uma amostra de tecido para bipsia atravs do mtodo menos invasivo disponvel (BTB ou ultra-som endoscpico, se disponvel). A bipsia pulmonar cirrgica deve ser reservada para casos selecionados, quando se esgotaram todas as outras possibilidades de investigao diagnstica de sarcoidose pulmonar e no existe outro stio de envolvimento extrapulmonar com melhor acessibilidade cirrgica.

133

A ECA (enzima conversora da angiotensina) utilizada no contexto clnicoradiogrfico pode ser til na composio diagnstica (junto com outros achados) e no acompanhamento da doena. Valores de trs vezes o limite superior do normal so muito sugestivos do diagnstico de sarcoidose (3,27). O teste apresenta alta especificidade (cerca de 90%); no entanto, a sua sensibilidade varia de 60-80%. A tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET-CT) com fluorodeoxyglucose (F-FDG) ajuda a caracterizar a natureza sistmica da sarcoidose, tendo o potencial de detectar stios de inflamao granulomatosa ativa que podem ser utilizados para bipsia posteriormente. A imagem por ressonncia nuclear magntica (RNM) est indicada na suspeita de neurossarcoidose, envolvimento cardaco ou muscular perifrico (28). Histologia

Os granulomas da sarcoidose so compactos ou organizados, bem formados, de aparncia uniforme, coalescentes e constitudos por aglomerados nodulares de clulas epiteliides, sem necrose caseosa. Os granulomas ocasionalmente podem exibir necrose ou degenerao fibrinoide central, geralmente de mnima a moderada intensidade. As clulas gigantes, tambm observadas na sarcoidose, so do tipo Langerhans ou corpo estranho, resultando da fuso de clulas epiteliides em resposta ao estmulo por linfocinas. As clulas gigantes podem conter incluses citoplasmticas como corpos asterides e de Schaumann. Ambos so inespecficos, apesar de o ltimo ser mais comumente encontrado na sarcoidose que o primeiro (29-31). Os granulomas distribuem-se nos pulmes junto ao tecido linftico, em localizao perivascular, peribrnquica ou peribronquiolar, subpleural e nos septos interlobulares; raramente, os granulomas podem ser encontrados tambm nos espaos alveolares (31). Na TCAR do trax, ndulos situados nessas localizaes so altamente sugestivos de sarcoidose. A distribuio peribrnquica e peribronquiolar explica o alto rendimento da BTB. Os granulomas podem regredir (espontaneamente ou aps tratamento) ou, eventualmente, evoluir para fibrose. As razes para a doena progredir para formas crnicas e fibrose do rgo no so claras, mas a perda do mecanismo de apoptose e da resposta regulatria ou a persistncia do estmulo antignico podem estar envolvidas neste processo (32). Apresentao clnica

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A apresentao clnica e o prognstico da doena diferem entre grupos tnicos e raciais, sendo que indivduos de raa negra apresentam formas mais graves da doena. A apresentao inicial bastante varivel, sendo influenciada pela etnia, sexo e idade do paciente. As mulheres geralmente so mais velhas que os homens na fase de apresentao da doena e apresentam maior prevalncia de envolvimento ocular, neurolgico e eritema nodoso, enquanto os homens mais comumente apresentam hipercalcemia. Indivduos negros tm mais frequentemente leses cutneas (com exceo do eritema nodoso), envolvimento ocular, heptico, de medula ssea e dos linfonodos extratorcicos (7,33-39). Achados radiolgicos na ausncia de sintomas so observados em 30 a

60% dos casos. Sintomas pulmonares, como desconforto torcico, tosse, sibilos e

dispnia so os sinais e sintomas mais encontrados. Escarros hemticos, estertores em velcro e baqueteamento digital so raros. Achados sistmicos, como febre, sudorese noturna, astenia e perda de

peso, ocorrem em aproximadamente 40% dos pacientes. Mais de 30% dos pacientes apresentam envolvimento extrapulmonar. A

sarcoidose extrapulmonar pode afetar qualquer rgo e geralmente vem associada ao envolvimento pulmonar (37). Envolvimento extrapulmonar

Pele Leses de pele esto presentes em 10 a 25% dos casos e geralmente mostram granulomas no caseosos (leses especficas). O eritema nodoso a leso cutnea mais comum na sarcoidose, apresentando-se como ndulos dolorosos geralmente nas extremidades, porm o estudo anatomopatolgico desta leso no revela a presena de granulomas (leso inespecfica). As leses cutneas especficas compreendem mculas, ppulas, placas, despigmentaes, hiperpigmentaes, ndulos subcutneos, eritrodermia, alopcia, lupus prnio e infiltraes em cicatriz ou em tatuagens. Lupus prnio uma leso altamente caracterstica da sarcoidose, podendo vir associado a leses pulmonares e do trato respiratrio superior ou a cistos sseos (38). Olhos

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Leses oculares so observadas em 10 a 20% dos pacientes na maioria das sries, porm nos japoneses a prevalncia do envolvimento bem maior (55%) em comparao a americanos (12%). Qualquer estrutura dos olhos pode estar comprometida. A uvete anterior, no entanto, a leso mais comum, podendo preceder por vrios anos outros achados de sarcoidose. Todo paciente com diagnstico recente de sarcoidose deve, portanto, ser avaliado por um oftalmologista experiente (33,39). Sistema linftico As cadeias ganglionares mais comumente afetadas so as cadeias cervical, axilar, epitroclear e inguinal. Geralmente a adenomegalia discreta, indolor e mvel. A adenomegalia cervical pode, no entanto, atingir grande volume. Esplenomegalia frequentemente mnima e silenciosa, mas pode causar sensao de presso no abdome, anemia, leucopenia e trombocitopenia (33,37,39). Fgado O acometimento heptico geralmente assintomtico, porm granulomas podem ser encontrados na bipsia heptica em at 80% dos casos. Os testes de funo heptica so anormais em cerca de 33% dos pacientes, sendo a elevao da fosfatase alcalina a anormalidade mais frequente. Hepatomegalia vista somente em 5 a 10% dos pacientes. A TC ou RNM do fgado pode revelar hepatomegalia ou mltiplos ndulos (33,39). Metabolismo do clcio e rins Distrbio no metabolismo do clcio ocorre por estmulo da produo da 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol) pelos macrfagos alveolares ativados e granulomas. Hipercalcemia e hipercalciria ocorrem em 5 a 10% por cento dos casos, respectivamente. A insuficincia renal geralmente decorre das alteraes no metabolismo do clcio, com resultante nefrocalcinose ou nefrolitase. Nefrite granulomatosa uma apresentao rara (33,37,39). Hematolgico Alteraes hematolgicas so comuns, mas usualmente so leves, e resolvem medida que a doena regride. Linfopenia sangunea ocorre em 30 a 50% dos pacientes com doena ativa, leucopenia em 10 a 40% e anemia em 4 a 20% (37,39). Corao

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Na maioria das vezes os achados decorrem de arritmias ou disfuno ventricular esquerda. O ECG pode revelar bloqueio trio-ventricular e bloqueio de ramo (principalmente direito - BRD). O holtercardiograma sugere envolvimento cardaco quando mostra batimentos ventriculares prematuros (> 10 por hora), taquicardia supraventricular (> 3 batimentos) e/ou taquicardia ventricular (sustentada ou no sustentada). No ecocardiograma, vrias alteraes podem ser observadas: disfuno ventricular (frao de ejeo < 45%), anormalidades segmentares (em dois ou mais locais) e disfuno diastlica inapropriada para a idade do paciente. ECG, holtercardiograma e ecocardiograma devem ser feitos de rotina em todos os pacientes na poca do diagnstico. Pacientes com palpitaes, sncope, dor torcica, ou sinais de insuficincia cardaca devem ser submetidos a uma avaliao cardaca mais detalhada, incluindo RNM ou PET. Nos pacientes com diagnstico definitivo de sarcoidose, padro de realce aps injeo do gadolnio e intensidade do sinal em T2 na imagem por RNM podem diferenciar sarcoidose cardaca de fibrose isqumica. Aumentos ou redues na atividade metablica cardaca nas imagens obtidas por PET-TC aps injeo de fluorodeoxyglicose podem ajudar a identificar leses secundrias sarcoidose. Ambos os exames, PET e RNM, podem ser utilizados para monitorar a doena cardaca e a resposta terapia (40).

Outros rgos Qualquer rgo ou sistema pode ser afetado pelas leses granulomatosas caractersticas da sarcoidose. Envolvimento pulmonar

O envolvimento pulmonar e dos linfonodos intratorcicos ocorre em mais de 90% dos casos. O estadiamento radiogrfico definido por Scadding baseia-se nas alteraes observados na radiografia simples de trax - Tabela 1 (41). Remisso espontnea ocorre em at metade dos pacientes, geralmente nos primeiros seis meses, e varia de acordo com o estdio radiogrfico (3). Tabela 1: Prognstico da sarcoidose de acordo com a classificao de Scadding (*) Estdio Radiograma simples do trax Possibilidade de remisso espontnea, % 0 Exame normal, sendo a doena evidenciada em Depende dos rgos

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pelo menos dois outros rgos extrapulmonares I II Adenomegalia hilar/ mediastinal Adenomegalia hilar/ mediastinal e leses no parnquima pulmonar III Leses no parnquima pulmonar (sem adenomegalias, sem fibrose) IV Sinais de fibrose no parnquima pulmonar (*) Modificado da referncia 41. Radiografia simples do trax

envolvidos 55 90 40 70

10 30

0 5 (melhora parcial)

As alteraes podem ser localizadas ou difusas e tendem a ser simtricas, comprometendo preferencialmente as zonas superiores e mdias dos pulmes. Opacidades reticulares, retculo-nodulares e alveolares focais so os achados mais comuns na radiografia de trax. reas confluentes de consolidao e ndulos bem circunscritos podem ser vistos. Na fase de fibrose, vrios achados so descritos: perda do volume pulmonar (principalmente dos lobos superiores), bandas parenquimatosas, retrao dos hilos, distoro da arquitetura pulmonar, bronquiectasias, faveolamento e/ou bolhas (36).

TCAR de trax Os achados mais caractersticos da doena incluem: linfonodomegalia hilar/mediastinal, opacidades nodulares e micronodulares, linhas septais (e no septais), e opacidades nodulares confluentes com broncogramas areos. As alteraes apresentam predileo para as zonas superiores e mdias dos pulmes, com distribuio perilinftica, nas regies axiais e subpleurais. Com a progresso da doena, vrios achados tomogrficos podem ser observados: distoro da arquitetura pulmonar, retrao hilar, bandas parenquimatosas, bronquiectasias, cistos e bolhas.

Eventualmente, outros achados, como consolidaes, extensas reas de vidro fosco, microndulos ou ndulos grandes simulando metstases, podem ser observados [36]. Num estudo, aprisionamento de ar expirao foi o achado tomogrfico frequente em indivduos com sarcoidose (95% dos casos) (42). Funo pulmonar Na sarcoidose, a espirometria pode ser normal ou evidenciar qualquer tipo de distrbio ventilatrio. As anormalidades nos testes de funo pulmonar so mais frequentes nos estdios II, III e IV (40 a 70% dos pacientes), mas podem ocorrer em at 20% dos casos que no apresentam infiltrados radiogrficos. No obstante, mesmo na

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vigncia de extensas alteraes no parnquima pulmonar, 30 a 50% dos casos podem apresentar testes de funo pulmonar normais. Alm do distrbio ventilatrio restritivo (DVR), o envolvimento e a distoro das vias areas resultam frequentemente em obstruo ao fluxo areo. A prevalncia de ambos os distrbios ventilatrios na

espirometria varia em diferentes sries da literatura: DVR documentado em 6 a 100% dos casos, e obstrutivo em 4 a 67% [43]. Nas fases mais avanadas da doena, a diminuio da CVF e da capacidade de difuso do monxido de carbono (DCO) mais comumente observada. A distribuio preferencial dos granulomas no compartimento linftico pode explicar a preservao da troca gasosa (em repouso e mesmo aps exerccio) na maioria dos casos (36). Na avaliao inicial de todos os pacientes com sarcoidose, funo pulmonar completa (incluindo espirometria, medida da DCO e avaliao da troca gasosa aps o exerccio) deve ser obtida. Um estudo recente sugere que mudanas na extenso das leses do parnquima pulmonar vistas radiografia simples de trax so mais expressivas que mudanas nos estdios, sendo tambm mais fortemente associadas a variaes da CVF, VEF1 e DCO (44). A CVF parece ser melhor ndice para monitorar a evoluo da doena que a DCO e outros parmetros de troca gasosa (45). Naqueles casos onde existe discordncia entre as mudanas na extenso radiogrfica das leses pulmonares (e sintomas pulmonares), e medidas da CVF e/ ou VEF1, a avaliao da difuso pulmonar pode ter um papel mais importante (44). O Quadro 1 resume os exames que devem ser solicitados aps a confirmao do diagnstico de sarcoidose. Quadro 1 Protocolo de avaliao dos pacientes com diagnstico recente de sarcoidose

Histria sintomas, exposio ocupacional e ambiental Exame fsico detalhado Radiografia simples e TCAR do trax Funo pulmonar espirometria, DCO e troca gasosa aps exerccio Hemograma completo Bioqumica sangunea clcio srico, enzimas hepticas, uria e creatinina Urina I Imunoeletroforese de protenas Avaliao cardaca ECG, holtercardiograma de 24 horas e ecocardiograma

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Exame oftalmolgico PPD Urina de 24 horas - calciria (*) Modificado da referncia 3. Sarcoidose e hipertenso arterial pulmonar

Apesar de comumente vir associada fibrose pulmonar, a hipertenso arterial pulmonar (HAP) pode ocorrer em qualquer estdio da doena. O envolvimento da circulao pulmonar resulta em alta taxa de morbi-mortalidade, sendo a taxa de sobrevida de indivduos com sarcoidose e HAP muito abaixo daquela de indivduos com sarcoidose sem HAP (59% vs. 96%) (46). Cerca de 75% dos indivduos com sarcoidose encaminhados para transplante pulmonar apresentam HAP(47). Marcadores de atividade na sarcoidose

Nenhum marcador suficientemente sensvel e especfico para o diagnstico e seguimento de indivduos com sarcoidose. A fenotipagem dos linfcitos no LBA (razo CD4/CD8) o marcador que rene as melhores qualidades para avaliar a atividade da doena. A dosagem da ECA o marcador mais disponvel em nosso meio. A ECA est elevada em 80% dos casos de doena aguda e em 20% dos casos de doena crnica. Seus nveis so influenciados por polimorfismos genticos. A ECA deve ser avaliada conjuntamente com outros parmetros indicadores de atividade da doena. As imagens obtidas pela PET-TC associada F-FDG podem ser utilizadas para monitorar resposta ao tratamento em pacientes com sarcoidose pulmonar e/ ou extrapulmonar. A avaliao da atividade da doena em indivduos com sarcoidose pulmonar fibrosante extensa pode ser um desafio; nestes casos, as imagens do parnquima obtidas por PET podem fazer a diferenciao entre doena crnica residual ou fibrose ativa (48). At o momento, o mtodo mais amplamente usado para avaliar a atividade da sarcoidose a combinao de dados clnicos, marcadores sorolgicos, funo pulmonar e exames de imagem, tanto pulmonar como extrapulmonar (conforme a necessidade de cada caso) (3). Prognstico e tratamento

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A mortalidade geral da sarcoidose varia de 1 a 5% e ocorre usualmente por causa respiratria, cardaca ou envolvimento do sistema nervoso central (SNC). Indivduos com sarcoidose pulmonar fibrosante apresentam sobrevida

significativamente menor em relao populao geral, sendo que em 75% dos casos, as mortes esto diretamente associadas a causas respiratrias. O prognstico da sarcoidose extremamente varivel. Enquanto em alguns casos a doena apresenta resoluo espontnea, em outros a doena pode evoluir para fibrose irreversvel e morte, Portanto, a terapia no indicada em todos os casos. Cerca de 60 a 70% dos pacientes apresentam boa evoluo clnica, enquanto 30 a 40% necessitam de tratamento crnico e podem evoluir mal (3,49). A distino entre os diferentes grupos na avaliao inicial do paciente pode ser extremamente difcil na prtica diria. A realizao de estudos de tratamento na sarcoidose prejudicada porque a doena apresenta remisses espontneas e porque, em pacientes com disfuno pulmonar grave, existe consenso da necessidade de tratamento. Devido aos seus efeitos adversos, o uso rotineiro de corticosteride sistmico (CS) em pacientes minimamente sintomticos ou assintomticos deve ser desencorajado. Sries clssicas de literatura tm mostrado que, no estadiamento da sarcoidose, a observao de determinados achados pode ajudar a predizer o curso da doena (50,51). Alguns dados so indicativos de bom prognstico na sarcoidose: doena com < 2 anos de durao; adenopatia hilar isolada (estdio I); paralisia isolada do VII par; edema periarticular e ausncia de sintomas. Outros achados indicam evoluo crnica e pior prognstico: presena de obstruo ao fluxo areo na espirometria, dispnia persistente, fibrose pulmonar (estdio IV), envolvimento do SNC, leses cutneas

especficas, miocardiopatia com insuficincia cardaca, nefrolitase e cistos sseos. Eritema nodoso em caucasianos se associa com uma elevada taxa de resoluo espontnea. A sndrome de Lfgren (eritema nodoso, adenopatia hilar bilateral e artrite periarticular das extremidades inferiores) tem boa evoluo em 80% dos casos. Uvete anterior tambm uma forma frequentemente autolimitada de doena ocular. J a uvete posterior ou a panuvete se associam com doena crnica, s vezes refratria ao uso de corticosteride. Sarcoidose neurolgica e cardaca apresentam maior taxa de mortalidade (10 a 15%), indicando doena crnica e necessidade de tratamento contnuo. A hipercalcemia pode ter boa resposta com a instituio da teraputica. Entretanto, quando persistente e com hipercalciria e nefrolitase, associa-se com doena crnica, podendo evoluir para insuficincia renal (3).

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A presena de dispneia moderada ou acentuada na apresentao inicial, presena de disfuno pulmonar na espirometria, especialmente obstruo ao fluxo areo, alterao da DCO e fibrose pulmonar so indicativos de curso crnico e pior prognstico (51,52). Um estudo brasileiro recente identificou quatro fentipos clnicos da sarcoidose atravs da anlise fatorial: um fentipo de doena aguda auto-limitada e trs relacionados a formas crnicas - fibrose pulmonar residual relevante (ocupando mais de 1/3 da rea de um pulmo); limitao ao fluxo areo residual; e recada. Fibrose relevante foi mais comum naqueles indivduos com menor CVF e estdios radiogrficos mais avanados na apresentao inicial da doena; limitao ao fluxo areo residual foi mais comum em pacientes com obstruo na espirometria inicial, correlacionando-se com doena crnica e fibrose pulmonar; recada foi mais frequente em casos com envolvimento extrapulmonar e pior grau de dispneia. Indivduos que exibiram apresentao aguda da doena tiveram melhor prognstico e menor probabilidade de evoluo para fibrose pulmonar (10). A definio de fentipos clnicos interessante, pois permite a identificao mais acurada de biomarcadores genticos, imunolgicos e patolgicos, o que pode levar ao desenvolvimento de teraputicas mais especficas, seguras e efetivas - uma perspectiva para indivduos com formas crnicas recidivantes e dificuldade de desmame do corticosteride Existem vrias estratgias teraputicas na sarcoidose. As opes variam desde acompanhar o paciente sem tratamento, o uso de corticosteride em suas diversas apresentaes at o uso de agentes biolgicos, agentes citotxicos e

imunomoduladores. Um guia para orientar o tratamento na sarcoidose baseia-se na durao da doena, avaliao de sintomas, incapacidade funcional, estdio radiogrfico e stio de envolvimento sistmico. Pacientes assintomticos com sarcoidose estdio I, com ou sem eritema nodoso, e testes de funo pulmonar normais no devem ser tratados. Indivduos com sarcoidose estdio II ou III, portadores de sintomas respiratrios e com alterao nos testes de funo pulmonar, respondem ao tratamento com CS (53,54). Corticosterides Os corticosterides so as drogas de escolha no tratamento da sarcoidose. Prednisona e prednisolona so as substncias mais utilizadas. Antes da instituio teraputica, devemos fazer algumas consideraes: a sarcoidose possui altas taxas de remisses espontneas; o corticosteride tem o potencial de induzir recada; e o uso prolongado da medicao pode levar a srios efeitos colaterais. Como a histria natural da doena bastante varivel, difcil predizer o seu curso e prognstico. A opo de

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observao antes de tratar deve ser considerada em muitos casos; entretanto, o envolvimento de rgos vitais, como o acometimento ocular no responsivo a tratamento tpico, doena neurolgica, miocrdica, hipercalcemia ou outro envolvimento orgnico significativo, so indicaes para tratamento, que no deve ser postergado. Os corticosterides tm boa ao nas manifestaes sintomticas da enfermidade e tambm tm efeito a longo prazo, com melhora nos sintomas, na funo pulmonar e nos achados radiogrficos, especialmente nos estdios II e III, onde h melhora no prognstico em cinco anos (55,56). Metanlise realizada em 2002, posteriormente atualizada, evidencia benefcios do uso de corticosteride na sarcoidose, apesar dos efeitos adversos freqentes (57,58). Quanto ao envolvimento torcico, Baughman e Selroos publicaram reviso sistemtica concluindo que pacientes com sarcoidose estdio I, com ou sem eritema nodoso, nenhuma dispneia e funo pulmonar normal (espirometria e medida da DCO) no necessitam de tratamento com corticosteride. Pacientes sintomticos com leses pulmonares estdio II ou III e funo pulmonar alterada respondem a tratamento com corticosteride oral. Pacientes com doena recente respondem melhor que aqueles com sarcoidose presente por mais de dois anos. No entanto, ainda persistem controvrsias quanto durao do tratamento da doena e quanto utilizao de marcadores de atividade para tomar estas decises (54,59). As principais indicaes de tratamento na sarcoidose encontram-se listadas no Quadro 2. Quadro 2 Principais indicaes teraputicas na sarcoidose (*)

Dispneia com limitao de atividades Leses desfigurantes de pele Sintomas sistmicos com prejuzo na qualidade de vida (febre, fadiga, perda peso) Doena parenquimatosa com disfuno relevante (CVF < 70%, razo VEF1/CVF < 60%, DCO < 60% ou SpO2 < 90% em repouso ou aps exerccio) Presena de alterao radiogrfica importante, especialmente se progressiva Piora funcional, indicada por perda da CVF 10% ou da DCO 15% nos ltimos 6-12 meses Sarcoidose cardaca Sarcoidose do SNC Doena ocular no controlada com tratamento tpico

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Hipercalcemia acentuada (Ca srico 12 mg/ dl) Hipercalciria persistente, especialmente se associada nefrocalcinose e disfuno renal Nefrite intersticial granulomatosa Envolvimento heptico grave, como colestase intra-heptica, hipertenso portal e/ou falncia heptica Envolvimento de medula ssea caracterizado por pancitopenia (*) Modificado da referncia 53.

No existem estudos de dose-resposta com os corticosterides orais na sarcoidose. Na sarcoidose pulmonar, a diretriz da ATS/ERS/WASOG de 1999 sugere que a dose inicial de prednisolona (ou equivalente) seja de 20 a 40 mg/dia diariamente ou em dias alternados, por perodo de 1 a 3 meses com posterior reavaliao (3). Nos indivduos respondedores, orienta-se reduo gradual at dose de 5 a 10 mg/dia, mantendo-se o tratamento por 12 meses, no mnimo. Em alguns pacientes, pode ser melhor continuar o tratamento por um mnimo de dois anos para prevenir recadas. Doses elevadas (1mg/kg/dia) so tradicionalmente reservadas para casos graves, com risco de vida ou prejuzo de funo vital (sarcoidose cardaca, neurolgica ou ocular grave). Na sarcoidose cardaca, um estudo no mostrou diferena na sobrevida entre pacientes tratados com dose diria maior ou igual a 40 mg de prednisona e aqueles tratados com dose de 30 mg ou menos (60). O uso do corticosteride em dias alternados to efetivo quanto o tratamento dirio (61). A ausncia de melhora aps trs meses deve sugerir a presena de doena em fase fibrtica irreversvel, aderncia pobre ao esquema teraputico, dosagem inadequada, resistncia ao tratamento ou mesmo outro diagnstico. A massa ssea menor nos indivduos portadores de sarcoidose, sendo a sua perda agravada pelo uso de corticosteride (62,63). O uso de suplementao de clcio e vitamina D na sarcoidose complicado pelo encontro de nveis elevados de vitamina D3 endgena, e seu uso poderia resultar em hipercalcemia ou hipercalciria. O uso de bifosfonatos recomendado para todos os pacientes com sarcoidose tratados com CS por mais de trs meses, independente dos valores encontrados na densitometria ssea inicial (64). Formulaes semanais so preferidas (alendronato 35 mg/semana para preveno ou 70 mg/semana para tratamento, ou risedronato 35 mg/semana para preveno ou tratamento). O valor do alendronato na preveno da osteoporose induzida pelo corticosteriide foi examinado em um estudo de 43 pacientes previamente no tratados com sarcoidose (65). Ao final de 12 meses a densidade ssea caiu 4,5%

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no grupo placebo e 0,8% no grupo que recebeu alendronato (p < 0,01). Exerccios so aconselhveis. A perda ssea deve ser avaliada anualmente. Recadas da enfermidade so relativamente frequentes. A maioria ocorre at seis meses aps a interrupo do CS, porm 20% das recadas ocorrem aps um ano. Recadas com a retirada do tratamento so observadas em 2/3 dos pacientes que necessitam da medicao por cinco anos ou mais (50). Em 1/3 dos casos, as recadas ocorrem em um stio diferente do local de apresentao inicial. Aps trs anos, a probabilidade de recada muito baixa, e os pacientes podem receber alta ambulatorial (66).

Corticosterides inalados A efetividade do uso dos corticosterides inalados (CI) na sarcoidose carece de definio. Efeito funcional foi observado em um estudo, porm no foi comprovado em outro (67,68). Outro estudo recomenda seu uso em substituio prednisona quando doses 10 mg so mantidas (69). No consenso da British Thoracic Society sobre doenas pulmonares intersticiais, os resultados dos estudos sobre o uso dos CI na sarcoidose so inconclusivos (70). Os CI podem ser considerados em situaes especficas: pacientes com tosse proeminente, com sintomas indicativos de hiperreatividade brnquica ou na presena de obstruo ao fluxo areo na espirometria.

Sarcoidose extra-pulmonar Em pacientes com sarcoidose cardaca e arritmias intratveis, um

desfibrilador/cardioversor automtico deve ser implantado, pois existem relatos de casos fatais na vigncia de tratamento farmacolgico somente (71,72). A sarcoidose cardaca recai em 25 a 75% dos pacientes, mesmo com o uso de CS, devendo-se considerar o tratamento contnuo ou por longo prazo (73). Dada a toxicidade cumulativa associada com uso crnico do corticosteride, agentes poupadores (metotrexate MTX, ou azatioprina - AZA) devem ser adicionados. Em alguns pacientes, combinaes de corticosteride, agentes imunossupressores e agentes antiarrtmicos podem ser necessrios. Recadas da sarcoidose cardaca tambm requerem tratamento com corticosteride sistmico, imunossupressores e/ou agentes citotxicos. Indivduos com neurossarcoidose podem ter evoluo devastadora e, inclusive, fatal. A paralisia facial, a manifestao mais comum, frequentemente melhora espontaneamente num perodo de meses. As manifestaes mais graves demandam tratamento imediato. Embora no existam estudos randomizados, o uso de corticosteride resulta em melhora em 20 a 90% dos casos. Na sarcoidose do SNC no fulminante, o tratamento inicial deve ser com prednisona 1mg/kg/dia por duas a quatro

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semanas, com reduo gradual. Para casos mais graves ou refratrios ao uso dos CS, pode-se iniciar pulso de metilprednisolona e/ou ciclofosfamida (74,75). Alguma resposta foi demonstrada com o uso de infliximabe no tratamento de quatro pacientes no respondedores ao CS e ciclofosfamida (76,77). Sarcoidose cutnea com leses ulcerativas ou deformantes (exemplo, lupus prnio) necessita, com freqncia, de tratamento com outras drogas alm dos CS, como agentes antimalricos, imunossupressores ou agentes biolgicos (anti TNF-alfa), ou mesmo a talidomida (78). Tais drogas, embora de segunda linha, podem ser usadas isoladamente em casos resistentes aos corticosterides ou em pacientes incapazes de tolerar o uso de CS. Corticosterides tpicos potentes (por exemplo, clobetasol) ou injees intra-lesionais repetidas de triamcinolona (3-10 mg/ml) podem ser suficientes na doena cutnea limitada (79-81). Tratamentos no esterides na sarcoidose Em torno de 1/3 dos pacientes com sarcoidose necessita de tratamento por mais de dois anos aps o diagnstico. A prednisona continua o medicamento de primeira escolha, porm quando a dose de manuteno necessria para o controle da enfermidade superior a 10mg e/ou existem efeitos colaterais importantes, agentes alternativos devem ser prescritos. Estes incluem o MTX, AZA, leflunomida, micofenolato, ciclofosfamida, inibidores do TNF-alfa, talidomida e antimalricos. Metotrexate O MTX o frmaco mais utilizado na sarcoidose refratria aos corticosterides ou em pacientes com importantes efeitos colaterais aos CS (82-84). usado como agente isolado ou como poupador de corticosteride (84). A dose usual de 10 a 15 mg/semana. Seu efeito, entretanto, s observado aps seis meses, o que limita seu uso como droga nica na doena aguda e frequentemente pode haver recada com sua suspenso, especialmente nas leses cutneas. Os efeitos colaterais mais comumente observados com o MTX incluem estomatite ulcerativa, leucopenia, nuseas e desconforto abdominal, que podem ser minimizados pelo uso de cido flico 1 mg/ dia (85). Esses efeitos ocorrem em 3 a 15% dos casos, sendo dose-dependentes e raramente graves. Hepatoxicidade irreversvel a complicao mais preocupante. Fatores de risco incluem doena heptica prexistente, diabetes mellitus, uso excessivo de lcool, obesidade, dose cumulativa acima de 5 g e insuficincia renal. A toxicidade heptica dose-cumulativa e o tratamento com MTX deve ser reavaliado aps cada dose cumulativa de 1 a 1,5 g. O diagnstico pode ser difcil pelo possvel acometimento heptico pela sarcoidose. Nos casos onde no

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existe explicao alternativa para elevao das transaminases, o MTX deve ser suspenso. Se houver recada da enfermidade, bipsia heptica deve ser realizada para avaliar o uso seguro da droga (82). O MTX pode causar efeitos sobre a medula ssea, de modo que hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas, deve ser realizado a cada 4 a 8 semanas. Em indivduos com sarcoidose tratados com MTX, leses pulmonares secundrias ao uso deste frmaco no foram descritas. Antimalricos Os antimalricos so drogas antiinflamatrias que agem atravs da inibio da liberao de citoquinas (TNF e outras) pelos macrfagos. O efeito na liberao de citoquinas dose-dependente, de modo que as drogas tm mais atividade onde existe concentrao aumentada, como ocorre na pele. Os antimalricos so mais usados no tratamento da sarcoidose de pele e do pulmo. As drogas mais usadas so a cloroquina e a hidroxicloroquina, sendo a primeira ligeiramente mais efetiva e a segunda menos txica. Na sarcoidose pulmonar, o uso de antimalricos tanto mostrou resposta favorvel quanto nula (86,87). As leses cutneas crnicas geralmente retornam com a suspenso da droga. A toxicidade ocular mais freqente com o uso da cloroquina e com a utilizao de doses mais elevadas, devendo ser monitorada a cada seis meses. As doses habituais prescritas variam de 250 a 500 mg ao dia para a cloroquina (4mg/kg) e 200 a 400 mg ao dia para a hidroxicloroquina (6,5 mg/kg). Talidomida A talidomida possui atividade anti-TNF e contra outras citoquinas, apresentando efetividade maior na sarcoidose cutnea crnica e papel menos relevante na sarcoidose pulmonar. Sua toxicidade parece ser dose-dependente e inclui sonolncia, obstipao e neuropatia perifrica. A medicao no deve ser prescrita para mulheres em idade frtil. A dose varia de 50 a 200 mg por via oral, noite (88,89).

Agentes anti-TNF Os agentes que bloqueiam o TNF incluem o antagonista dos receptores, etanercepte, e os anticorpos monoclonais, infliximabe e adalimumabe. O etanercepte mostrou-se ineficaz na sarcoidose e mais estudos so necessrios com o adalimumabe (90). Infliximabe um anticorpo monoclonal quimrico contra TNF-. Estudos tm demonstrado benefcio com o uso do infliximabe na sarcoidose pulmonar crnica com ganhos estatisticamente significantes de 2,5 a 6% na CVF, especialmente naqueles com menor CVF (91,92). O infliximabe tambm tem sido relatado como efetivo no

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manejo de manifestaes neurolgicas, doena cutnea crnica, tais como lupus prnio, e doena ocular refratria (76,81,93). A droga utilizada na dose de 3 a 5 mg/kg, administrada por via intravenosa nas semanas 0, 2, 6, 12, 18 e 24. A eficcia aparente em geral dentro de seis semanas do incio do tratamento. Mesmo em pacientes com doena crnica, a melhora na radiografia simples e na TC pode ocorrer rapidamente. Entretanto, recrudescimento da enfermidade ocorre em altas taxas (> 80%) com a interrupo da droga, sendo a metade nos trs primeiros meses (94). Existe risco aumentado de desenvolvimento de tuberculose e neoplasias com o uso das drogas anti-TNF (95,96). Fatores associados com maior resposta terapia anti-TNF so citados abaixo: CVF baixa. Dispneia importante. Qualidade de vida prejudicada. Doena crnica. Doena extrapulmonar refratria.

Azatioprina A eficcia teraputica da AZA na sarcoidose varivel, sendo observadas taxas de resposta de 18 a 100% (97-99). A toxicidade semelhante do MTX, podendo ocorrer nuseas e leucopenia. Pacientes deficientes da enzima tiopurina-metiltransferase, que metaboliza a AZA, podem ter neutropenia grave aps o uso deste frmaco. Deve-se iniciar o tratamento com dose de 50 mg/dia, elevando-se 2,5 mg/Kg a cada duas semanas, at dose mxima de 200 mg/dia. O hemograma deve ser monitorado de rotina, principalmente aps cada incremento da dose. Leflunomida Na sarcoidose, a leflunomida tem eficcia semelhante ao MTX, com menor taxa de toxicidade pulmonar (100). Como na artrite reumatide, a leflunomida possui ao sinrgica com o MTX, e os dois frmacos podem ser associados. A dose usual de leflunomida de 20 mg/dia. Testes de funo heptica devem ser realizados a cada 2 a 3 meses. Existem poucos relatos do uso da leflunomida na sarcoidose (100,101). Em uma srie, a droga foi efetiva em 25 de 32 pacientes tratados (101). A taxa de resposta da doena ocular e pulmonar foi semelhante: 82% e 75%, respectivamente. Em 15 pacientes deste estudo, a leflunomida foi associada ao MTX. Doze dos 15 (80%) pacientes responderam a esta combinao, aps falha com o uso isolado do MTX.

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Ciclofosfamida Este potente agente citotxico pode ser efetivo no tratamento da

neurossarcoidose refratria, especialmente em forma de pulsoterapia, o que reduz a sua toxicidade (102). Complicaes maiores incluem neutropenia, nuseas, cistite hemorrgica e risco aumentado de neoplasias. Gravidez Talidomida, MTX, infliximabe so contra-indicados na gravidez. O MTX deve ser suspenso seis meses antes da data da gravidez planejada. Prednisona e azatioprina podem ser continuadas.

Fadiga Fadiga uma queixa comum na sarcoidose. Estudo duplo-cego cruzado com metilfenidato de pacientes com sarcoidose mostrou reduo significativa da fadiga (103). O mesmo grupo relatou efeito semelhante com a modafinila (104). Recomendaes

O diagnstico de sarcoidose determinado pela associao de critrios clnicos, radiolgicos e/ou histolgicos (1A). Em algumas situaes, o diagnstico pode ser aceito sem necessidade de confirmao tecidual (1C). Todo paciente com diagnstico recente de sarcoidose deve ser avaliado por um oftalmologista experiente (1C). Na poca do diagnstico de sarcoidose, todos os pacientes devem ser avaliados com ECG, Holter de 24 horas e ecocardiograma. Em algumas situaes especficas, RNM ou PET cardaco tambm devem ser realizados (1C).

Na avaliao inicial de todos os pacientes, funo pulmonar completa e medida da troca gasosa aps exerccio devem ser realizadas (evidncia 1B).

Muitos pacientes com sarcoidose no necessitam de tratamento, como doena em estadio I com ou sem eritema nodoso, evoluindo com resoluo espontnea da doena (evidnca 1A).

Corticosteride a droga de escolha nos casos nos quais est indicado o tratamento da sarcoidose (evidnca 1A).

149

Devem

ser

tratados

os

pacientes

sintomticos,

que

apresentam

comprometimento sistmico relevante (como neurolgico, miocrdico ou hipercalcemia) ou comprometimento pulmonar, disfuno pulmonar significativa ou progresso da doena aps perodo de observao (evidnca 1A). Corticosterides inalados podem ser considerados quando houver tosse proeminente, hiperreatividade brnquica e/ou obstruo ao fluxo areo (evidncia 2C). O metotrexate a medicao de segunda escolha em pacientes com falha ou efeitos colaterais significativos aos corticosterides (evidnca 1C). Alguns frmacos tm efeito significativo sobre a sarcoidose de pele (antimalricos, talidomida) e devem ser indicados em casos selecionados (evidnca 1B). Antagonistas do TNF- podem ser indicados em casos de sarcoidose pulmonar grave ou em casos com comprometimento extrapulmonar grave, sem resposta a outros tratamentos (evidnca 1B).

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PNEUMONITE DE HIPERSENSIBILIDADE

Consideraes iniciais

A pneumonite de hipersensibilidade (PH) engloba um grupo de doenas pulmonares causadas pela inalao de vrios materiais antignicos que so usualmente orgnicos. As trs maiores categorias de antgenos que causam PH so os agentes microbianos, protenas animais e substncias qumicas de baixo peso molecular (1-3). Dentre os agentes microbianos situam-se as bactrias, fungos e amebas. Actinomicetos termoflicos causam o pulmo do fazendeiro, entidade rara no Brasil. Trabalhadores expostos a isocianatos, utilizados na fabricao de plsticos, pintura e indstria eletrnica, podem desenvolver PH. Algumas leses pulmonares a certas drogas so

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denominadas de PH, devido presena de linfcitos CD8 elevados no lavado broncoalveolar (LBA) e a presena de granulomas nas bipsias. Esta designao discutvel, pois a patogenia distinta, onde a resposta imunolgica no desencadeada por via inalatria. Na histria clnica importante avaliar se o paciente fumante. O tabagismo exerce uma funo protetora contra o desenvolvimento de PH. Menos de 5% dos portadores de PH so fumantes ativos no momento do diagnstico. A nicotina exerce um aparente efeito anti-inflamatrio e imunossupressor (4,5). Por outro lado, a doena em pacientes tabagistas parece ter um curso clnico mais insidioso, sem episdios de sintomas recorrentes e com pior prognstico (6).

Diagnstico

A apresentao clnica pode ser aguda, subaguda ou crnica, de acordo com as caractersticas biolgicas do agente inalado, a intensidade e a freqncia da exposio, a intensidade da resposta imunolgica do paciente e as seqelas da reao inflamatria. A forma aguda semelhante a um quadro gripal. Os sintomas se iniciam 4 a 8 horas aps a exposio em indivduos sensibilizados e incluem febre, mialgia, cefalia, mal estar, tosse e dispnia. Pode haver recuperao espontnea, mas os episdios podem ser recorrentes sempre que o antgeno inalado. Esta forma pode resultar em diagnstico equivocado de pneumonias de repetio se a histria ambiental/ocupacional no for detalhada. Ao exame fsico, estertores bilaterais podem ser detectados. Os achados laboratoriais so de pouco auxlio. A prova de funo pulmonar usualmente revela distrbio restritivo com capacidade de difuso do monxido de carbono (DCO) reduzida e hipoxemia gasometria arterial. Os achados radiolgicos tm correlao pobre com a intensidade dos sintomas, e com as alteraes funcionais e de troca gasosa. Freqentemente observada uma dissociao clnico-radiolgica. Observam-se relevantes repercusses na funo pulmonar, apesar de achados radiolgicos tnues ou mesmo alteraes radiolgicas inexistentes (7,8). O achado tomogrfico mais comum so as opacidades em vidro despolido (at 75% dos casos). Ndulos centrolobulares mal definidos, difusos e simetricamente distribudos, correlacionando-se com a presena de granulomas e bronquiolite, so caractersticos e devem sugerir o diagnstico (8). A forma subaguda resulta de uma exposio menos intensa, mas contnua a antgenos inalados, usualmente no ambiente domstico, como exposio a pssaros e mofo. Os principais sintomas so dispnia aos esforos, fadiga, tosse com

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expectorao mucide, anorexia, mal-estar e perda de peso. A tomografia computadorizada de alta resoluo (TCAR) mostra ndulos centrolobulares esparsos, opacidades em vidro despolido, e aprisionamento de ar lobular (melhor evidenciado em expirao). Opacidades em vidro fosco e ndulos usualmente indicam leses reversveis. A extenso do aprisionamento de ar se correlaciona diretamente com o volume residual, expresso da bronquiolite, e a extenso das reas de vidro fosco se correlacionam diretamente com a CVF e com a extenso da pneumonia intersticial (8). Na forma crnica, o principal sintoma dispnia ao exerccio. O baqueteamento digital pode ser encontrado e sugere progresso da doena, mesmo afastada a exposio (9). Na TCAR os achados podem ser superponveis aos encontrados na fibrose pulmonar idioptica - FPI (distoro parenquimatosa, bronquiolectasias ou bronquiectasias de trao e faveolamento), mas a possibilidade de PH deve ser considerada na presena de (10): 1. Exposio ambiental de interesse em pacientes com exposio

relevante o diagnstico de FPI no pode ser feito, mesmo que a bipsia revele pneumonia intersticial usual (PIU). Entretanto a bipsia pode sugerir PH ao revelar outros achados histolgicos (ver abaixo). 2. Grasnidos ausculta (squawks) que so sons musicais breves

teleinspiratrios, indicativos de bronquiolite. 3. Acometimento preferencial de lobos superiores, ou em teros mdios

(embora a PH tambm possa predominar em lobos inferiores e imitar perfeitamente a FPI, com faveolamento subpleural). 4. Achados associados de ndulos centrolobulares, ou reas de vidro

despolido fora das reas de fibrose, ou diversas reas de aprisionamento de ar lobular. 5. Presena de faveolamento no apenas subpleural. Faveolamento

observado na forma crnica em 50% dos casos. 6. Presena peribrnquica de fibrose ou vidro fosco.

Essa classificao clssica da PH em aguda, subaguda e crnica tem sido debatida principalmente pela dificuldade maior em se classificar a forma subaguda. A forma subaguda deveria ser classificada como aguda. Enquanto que a forma crnica seria caracterizada pelos pacientes que apresentassem: baqueteamento digital, estertores inspiratrios, distrbio ventilatrio restritivo, hipoxemia e presena de achados de fibrose observados TCAR (11). Os achados funcionais na PH so os usualmente observados nas doenas pulmonares difusas restrio, hipoxemia que se acentua com o exerccio, hipocapnia

159

e reduo da DCO. Entretanto, DCO normal no exclui o diagnstico. Hiperreatividade brnquica, expressa por histria de sibilncia, demonstrada em vrios casos (12). Nas fases aguda ou subaguda com exacerbao, pode-se afastar o paciente do ambiente suspeito e realizar teste de funo pulmonar, DCO e gasometria arterial, e a seguir submet-lo a nova exposio. A demonstrao de piora funcional significativa corrobora o diagnstico. A trade de achados histolgicos abaixo pode ser considerada diagnstica desta entidade, mesmo na ausncia de uma exposio conhecida (13): 1) Pneumonia intersticial crnica temporalmente uniforme com predomnio

peribronquiolar. 2) 3) Granulomas no necrticos e/ou acmulo de histicitos epiteliides. Focos de bronquiolite obliterante.

Achados altamente sugestivos so representados por pneumonia intersticial crnica associada a granulomas e/ou histicitos epiteliides, mas sem bronquiolite obliterante. Pneumonia em organizao (PO) e bronquiolite constritiva podem ser manifestaes isoladas de PH (14,15). Embora reas de PO faam parte de muitos casos de PH, ocasionalmente o padro de PO pode ser observado isoladamente. Na presena de exposio relevante o diagnstico de PO criptognica no deve ser aceito por bipsia transbrnquica (BTB). O encontro de pneumonia intersticial no especfica (PINE), especialmente com bronquiolite obliterante e/ou predominncia peribronquiolar, deve ser aceito como diagnstico na presena de exposio relevante (16). A PINE a forma de apresentao histolgica em aproximadamente 20% dos casos. Uma forma de pneumonia intersticial com infiltrado inflamatrio crnico bronquiolocntrico com reas de fibrose e plugs de tecido fibromixide no lmen de vias areas foi descrito mais recentemente. Esse padro histolgico de pneumonia intersticial bronquiolocntrica compatvel com PH (17,18). A PIU associada a reas de bronquiolocentricidade tambm pode ser compatvel com PH. Nas fases agudas e em quadros crnicos tambm so descritas exacerbaes com dano alveolar difuso (DAD) (19). Em relao ao LBA, os achados variam com o estgio da doena, agentes desencadeantes e tempo de cessao da exposio (20-22). Depois de 48 horas de exposio, o quadro caracterstico de linfocitose (tipicamente 40 a 80%) observado (16). A linfocitose, usualmente acima de 30%, especialmente se associada a aumento de granulcitos, aumenta a probabilidade do diagnstico (23). A relao CD4/CD8 varivel (23,24). Acmulo preferencial de linfcitos CD8 observado em no fumantes

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com formas agudas e subagudas de PH, enquanto que em fumantes ou em portadores de formas crnicas ou fibrticas h predomnio de CD4. Presena de mastcitos e plasmcitos refora o diagnstico. Nenhum estudo avaliou a valor diagnstico do LBA em adio aos achados de exposio e TCAR. A maioria dos pacientes com PH tem anticorpos demonstrveis (tipicamente IgG, mas tambm IgM e IgA) ao agente desencadeante. O problema central a capacidade do teste para detectar anticorpo no soro de pacientes com PH (1,25). Critrios diagnsticos (Quadro 1) A PH pouco diagnosticada por diversas razes. Histria ocupacional e ambiental no feita de rotina em pacientes com queixas respiratrias; os sinais e sintomas so inespecficos; a radiografia e mesmo a TCAR, e os testes de funo pulmonar podem ser normais. No existem critrios diagnsticos para doena subaguda e crnica aceitos universalmente (26-29). Um estudo sugeriu que na presena de exposio a um agente potencial, presena de anticorpos precipitantes, episdios recorrentes de sintomas, estertores inspiratrios ao exame fsico, sintomas aps 4-8 horas da exposio, e perda de peso, so preditivos para o diagnstico. Quando todos estavam presentes o valor preditivo positivo foi de 98%. Este estudo, entretanto, utilizou como padro-ouro o LBA e os achados na tomografia, associados exposio, o que resulta em raciocnio diagnstico circular. Os achados de bipsia no foram considerados (30). Sugerimos, a seguir, um roteiro diagnstico na investigao de um possvel quadro de PH. Na suspeita clnica, funcional e tomogrfica de doena pulmonar intersticial (DPI) deve-se realizar a pesquisa de uma exposio conhecida como causa de PH e/ou realizar a dosagem de anticorpos sricos especficos, se disponvel. Na avaliao inicial, sempre excluir outras causas de DPI atravs de pesquisas para doenas do tecido conectivo, refluxo gastroesofgico, pneumoconioses e drogas. Aps a avaliao clnica, a TCAR deve ser avaliada e se ela for sugestiva de PH (tabela 1) podemos firmar o diagnstico em duas situaes: a) na presena de linfocitose no LBA ou b) nos casos em que a re-exposio determina piora clnica, ou ocorre melhora aps afastamento da exposio. Se a TCAR no for sugestiva e/ou no for observada linfocitose no LBA, bipsia pulmonar est indicada (iniciar com BTB naqueles pacientes sem sinais de fibrose bem definida TCAR). O diagnstico patolgico definitivo da PH baseado na presena da trade histolgica clssica, descrita acima (13). Sugerimos que nos casos em que outros padres histolgicos de pneumonia intersticial compatveis com PH so encontrados (PIU, PO, DAD, PINE, pneumonia intersticial bronquiolocntrica ou mesmo bronquiolite

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constritiva), na presena de correlao clnica, laboratorial (sempre que possvel) e radiolgica sugestiva de PH, o diagnstico sempre deve ser considerado provvel (31). Nos casos em que a presena de granulomas ou clulas gigantes est associada a outro padro histolgico de pneumonia intersticial, deve-se sugerir o diagnstico de PH, especialmente na presena de exposio relevante. Quadro 1: Critrios para diagnstico de PH Sintomas + exposio conhecida Ausncia de tabagismo (diferenciar bronquiolite respiratria associada a

doena pulmonar intersticial - BR-DPI) Anticorpos IgG especficos positivos Sintomas recorrentes com re-exposio TCAR sugestiva: combinao de pelo menos dois dos trs achados (associados ou no a sinais indicativos de fibrose): 1) padro em mosaico e/ou aprisionamento de ar expiratrio; 2) opacidades em vidro fosco; 3) ndulos centrolobulares mal definidos ndulos centrolobulares mal definidos difusamente. LBA: linfocitose acima de 30% Bipsia pulmonar: trade histolgica clssica com granulomas e/ou clulas gigantes peribronquiolares PINE, PIU, DAD, PO, pneumonia intersticial

bronquiolocntrica ou bronquiolite constritiva

Tratamento

O afastamento do antgeno vai ser a chave para o tratamento. Na forma aguda, apenas a retirada da exposio pode ser suficiente para a resoluo da doena. Nos casos crnicos, a persistncia do antgeno, seja por impossibilidade ou pela no determinao do agente causal, pode determinar um prognstico desfavorvel. Estudos prospectivos so necessrios para avaliar o impacto das medidas ambientais no controle da doena na fase crnica. Muitas vezes difcil estabelecer se o afastamento do antgeno foi de fato realizado e se as medidas atualmente adotadas para controle ambiental so eficazes

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O tratamento preconizado para PH, baseado em experincias clnicas, com corticosteride. A posologia recomendada, para todas as formas de PH, prednisona 0,5 a 1,0 mg/kg de peso ideal (no ultrapassar 60mg por dia). A dose mantida por uma a duas semanas e, em seguida, reduzida e retirada lentamente nas prximas duas a quatro semanas. Se as anormalidades pulmonares recorrem ou pioram durante a fase de reduo da dose do corticosteride, o tratamento deve ser mantido indefinidamente. Sempre deve ser investigado se o paciente est mantendo exposio ao agente causal. A progresso da doena, entretanto, pode ser observada aps a retirada do corticosteride mesmo em pacientes que se afastaram da exposio. No existe evidncia de que o tratamento com drogas anti-fibrticas beneficie os pacientes com PH crnica em fase avanada (32). Porm, existem relatos de casos com padro de PINE em que foram observadas respostas objetivas aps o uso de imunossupressor (31). Entretanto, estudos controlados no existem. Para esses pacientes, o transplante de pulmo deve ser considerado. Na PH em geral, em pacientes com achados clnicos indicativos de hiperresponsividade brnquica, o uso de broncodilatadores associados a corticosteride inalado pode ser indicado. Recomendaes

O diagnstico clnico de PH, na ausncia de bipsia pulmonar, pode ser firmado em contexto clnico-radiolgico adequado e na presena de linfocitose no LBA ou teste inalatrio compatvel (1B).

Outros padres histolgicos, alm da trade histolgica com a presena de granulomas, so compatveis com PH: PIU, PO, DAD, PINE, pneumonia intersticial bronquiolocntrica ou bronquiolite constritiva (1B).

O afastamento do antgeno nos casos de PH aguda e subaguda pode ser suficiente para resoluo do quadro clnico (1C). O uso de corticosteride acelera a resoluo em pacientes com PH aguda e subaguda (1C). O uso de corticosteride em pacientes com PH crnica pode ser indicado por tempo indefinido (2C). No existe indicao para o uso de imunossupressores em pacientes com PH crnica (2C).

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DOENAS DO TECIDO CONJUNTIVO

Consideraes iniciais

As doenas do tecido conectivo (DTC) representam um grupo heterogneo de doenas inflamatrias imune-mediadas que afetam diversos rgos do corpo humano. O envolvimento pulmonar comum no curso das DTC, podendo o sistema respiratrio ser envolvido em qualquer um de seus componentes: parnquima, vias areas, pleura, vasos e msculos respiratrios. Apesar das articulaes serem o principal stio de acometimento nessas patologias, as manifestaes pulmonares podem ser freqentes e precederem, acompanharem ou procederem os demais sintomas sistmicos; quando esto presentes, so fator de gravidade e aumento da mortalidade nas doenas reumatolgicas (1). Deste modo, em pacientes com doena pulmonar intersticial (DPI) a presena de uma DTC como sua causa deve sempre ser cuidadosamente avaliada (2). Como exemplo, em um estudo recente, 17 (15%) de 114 pacientes com doenas pulmonares intersticiais (DPI) foram diagnosticados como portadores de DTC aps investigao (3).

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Apesar de todas as formas de pneumonias intersticiais poderem ser observadas em portadores de DTC, h um predomnio da pneumonia intersticial no especfica (PINE) (4,5). Esta a forma mais encontrada nos pacientes com doena indiferenciada do tecido conjuntivo e est presente em mais de 70% dos pacientes com esclerodermia e miosites com acometimento pulmonar (6,7). Nos ltimos anos, um predomnio de padro PINE tem sido tambm observado em pequenas sries de bipsias em portadores de sndrome de Sjgren (8,9). A pneumonia intersticial usual (PIU), por outro lado, a DPI mais comum apenas na artrite reumatide (AR), na qual tem freqncia semelhante a PINE, e tambm observada em torno de 10-15% dos casos de esclerodermia (10,11). Na prtica clnica, a diferenciao por bipsia entre PIU e PINE nas DTC com presena de DPI fibrosante tem interesse relativo, visto que o tratamento a ser aplicado muitas vezes semelhante. Entretanto, importante o conhecimento que o prognstico da PIU parece ser mais grave frente aos outros quadros intersticiais nas DTC (11). Achados tomogrficos

A TCAR pode identificar doena intersticial oculta, sugerir o padro histopatolgico subjacente e quantificar a gravidade da doena. Deve ser ainda utilizada na tentativa de excluir as possibilidades de reao pulmonar a drogas e doenas oportunistas, situaes tambm comuns nos pacientes portadores de colagenoses (12,13). No existe consenso se a TCAR deve ser usada rotineiramente como rastreamento, ou se deve ser realizada na presena de sintomas, achados radiolgicos equvocos ou reduo marginal nos testes de funo pulmonar (14,15). A presena de DPI na TCAR, por outro lado, no implica necessidade de tratamento. Entretanto, na presena de alteraes ao exame clnico ou nos testes de funo pulmonar, mesmo na ausncia de alteraes radiografia de trax, a TCAR deve ser sempre solicitada (16). Os achados de DPI nas DTC foram objeto de algumas revises recentes (12,17,18). As manifestaes tomogrficas so semelhantes s encontradas nas pneumonias intersticiais idiopticas (PII), porm a combinao de mais de um tipo histolgico pode ser encontrada. O padro de combinao mais comum de PINE e pneumonia em organizao (PO), encontrados particularmente em pacientes com polimiosite/dermatomiosite (PM/DM) e doena mista do tecido conjuntivo (DMTC) (19). Quando comparados aos pacientes com PIU e FPI, aqueles com PIU e DTC tm menos freqentemente faveolamento na TCAR (20). Outros achados observados mais comumente em pacientes com DTC incluem derrame pleural e/ou pericrdico, e,

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particularmente em pacientes com esclerose sistmica progressiva (ESP) e DMTC, dilatao esofgica (21). Linfadenopatia mediastinal pode estar presente, na presena ou no de DPI associada (12). A PO comum na PM e tambm ocorre com freqncia aumentada na AR, sendo nesta situao difcil de separar da PO decorrente do uso de metotrexate (MTX) (10). reas de consolidao, ndulos e padro perilobular ou sinal do atol devem sugerir PO. J a pneumonia intersticial linfocitria (PIL) tipicamente encontrada na sndrome de Sjgren, podendo, entretanto, ser observada no lupus eritematoso sistmico (LES) e na AR (10,12). Bronquiolites diversas podem ocorrer nas DTC. Portanto, TCAR em expirao devem ser solicitadas, visto que podem detectar bronquiolite mais precocemente do que os testes de funo pulmonar. Os tipos mais freqentes de bronquiolite so a constritiva, a celular e a folicular. O padro em mosaico pode ser observado em todos os tipos, no sendo portanto especfico para bronquiolite constritiva (22,23). A presena de ndulos centrolobulares associados a cistos ou reas de vidro fosco sugerem bronquiolite folicular na AR e na sndrome de Sjgren. Doena de vias areas, incluindo bronquiectasias e bronquiolite (constritiva ou folicular) so comuns na AR (12,22,23). Importante frisar que muitas bronquiolites detectadas na AR pela TCAR, em doentes assintomticos e no fumantes, no tm carter progressivo (24). A bronquiolite respiratria associada com DPI e pneumonia intersticial descamativa so tambm ocasionalmente encontradas em fumantes com DTC, e como h uma associao entre AR e tabagismo, estas condies so mais comuns nessa doena. Ainda, em uma srie de bipsias pulmonares cirrgicas de pacientes com ESP e DPI, bronquiolite folicular foi identificada em 23% dos casos (25). Testes de funo pulmonar

O papel dos testes de funo pulmonar nas DTC foi recentemente revisto (26). O distrbio restritivo associado capacidade de difuso do monxido de carbono (DCO) reduzida o mais encontrado nas pneumopatias fibrosantes. Quando h

comprometimento de vias areas (e em fumantes), um distrbio obstrutivo pode ser observado. Nas bronquiolites, um padro inespecfico, com reduo proporcional da CVF e do VEF1, pode ser observado, e a medida do VR por pletismografia pode revelar aprisionamento de ar (26). Na presena de doena vascular, a DCO desproporcionalmente reduzida, com volumes pulmonares preservados ou pouco afetados. Na restrio extra-pulmonar, como ocorre nas doenas pleurais ou na presena da sndrome do pulmo encolhido do

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LES, ou nas miopatias, os volumes so alterados e a DCO normal ou apenas levemente reduzida. A fora dos msculos respiratrios deve ser medida nas doenas com possvel comprometimento muscular (27). semelhana da TCAR, no h consenso se as provas funcionais devem ser usadas na rotina de avaliao inicial de pacientes com DTC, na ausncia de sintomas sugestivos ou alteraes radiogrficas pulmonares. Contudo, sugere-se que os testes funcionais devam ser realizados nas DTC com alta prevalncia de DPI (ESP, PM/DM) ou doena vascular pulmonar (ESP, LES) (1,18,26). Importante frisar que valores funcionais dentro da faixa prevista, mas prximos do limite inferior, devem ser sempre valorizados dada a ampla faixa de valores de referncia. Ainda, na presena de DCO < 75% do previsto, TCAR deve ser sempre indicada. aceito que nas DPI as provas funcionais refletem melhor a gravidade do processo histopatolgico subjacente do que os sintomas ou os achados radiogrficos. Os valores prognsticos dos testes de funo pulmonar foram mais bem avaliados na ESP (28). Um aumento importante da mortalidade se associa com DCO < 40% do previsto e CVF < 60% do previsto (29). Na AR, DCO < 54% do previsto um preditor altamente especfico para a progresso da fibrose pulmonar, e na PM/DM a DCO < 45% tambm indica maior mortalidade (30). A gravidade do distrbio funcional tem grande influncia na indicao de tratamento das DPI associada s DTC, especialmente na presena de doena fibrosante. O limiar da DCO < 60% deve ser o fator mais relevante. Fatores essenciais a considerar so a escolha adequada dos valores de referncia e a presena de anemia (31). Na ESP, por exemplo, valores de CVF < 70% indicam doena extensa e progressiva (32). Contudo, nenhum limiar isolado se aplica a todos os pacientes. O limiar para interveno deve ser reduzido por uma durao curta da doena sistmica e por evidncia de progresso recente, lembrando que os valores funcionais tambm devem ser sempre associados aos achados tomogrficos no momento da deciso sobre o tratamento. O teste de exerccio est indicado em trs cenrios especficos: 1) em pacientes com dispnia desproporcional aos demais achados, pois outros mecanismos para a dispnia podem ser sugeridos. Se a troca gasosa se revelar acentuadamente anormal, isso pode indicar que a gravidade da doena foi subestimada pelos testes funcionais em repouso e pela TCAR; 2) na presena de fibrose clinicamente significativa, mas na ausncia de dispnia relevante ou doena aparentemente estvel. Nesse caso, a ausncia de distrbios maiores de troca gasosa pode justificar apenas a observao; 3) quando o PSAP pelo ecocardiograma normal ou limtrofe. Aqui, um componente de

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hipertenso pulmonar (HP) pode se tornar evidente no exerccio e a hipoxemia de exerccio mais limitao ventilatria associadas elevada relao VE/VCO2 (onde VE = volume minuto; VCO2 = produo de gs carbnico) sugerem HP (26). Nas DPI, os testes funcionais tm tambm um papel central na monitorizao da doena e resposta ao tratamento. Os valores de corte para avaliao de piora (queda CVF > 10% basal, ou 15% para a DCO) podem no ser atingidos, mas valores limtrofes podem indicar piora, se concordantes ou associados piora clnica ou tomogrfica. Na doena avanada, entretanto, pode ser mais til monitorizar a saturao de O2 do que os valores das provas funcionais. Em pacientes em uso de O2, medidas decrescentes da SpO2 com fluxos fixos de O2 podem indicar progresso da doena. Em casos de variaes limtrofes dos testes de funo pulmonar, os mesmos podem ser repetidos aps 3-4 meses. Por outro lado, se houver uma queda inesperada da funo que resulte em potencial mudana de tratamento, esta deve ser confirmada por poder ser secundria a problemas tcnicos. Na presena de doena estvel, os testes podem ser feitos semestralmente; se aps trs anos a doena permanece estvel, os testes podem ser feitos anualmente. Doenas especficas e tratamento

A) Esclerose sistmica progressiva DPI clinicamente significativa ocorre em cerca de 40% dos pacientes ESP (e em at 80% das necropias), sendo a causa principal de morbidade e mortalidade. O envolvimento pulmonar mais comum quando anticorpos anti-DNA topoisomerase esto presentes (anti-Scl 70). Embora a DPI seja mais frequentemente associada com a forma difusa, ela tambm ocorre em pacientes com doena localizada e mesmo em pacientes sem qualquer esclerose cutnea (ESP sem esclerodermia). Por causa da alta incidncia da leso pulmonar na ESP e de sua gravidade, uma rotina deve ser seguida para a investigao com o objetivo de identificar os pacientes com maior risco e iniciar teraputica apropriada precocemente. No caso das DPI, os principais exames para identificao so a DCO e a TCAR do trax. importante frisar a importncia da medio do DCO na ESP, pois esta medida se correlaciona melhor com a gravidade da doena e acometimento pela TCAR que outros parmetros funcionais (33). Classicamente, os achados tomogrficos so reas em vidro fosco e reticulado basal, posterior e justapleural dos pulmes, sem distoro arquitetural, que podem evoluir para fibrose com espessamento intralobular, bronquiectasias e bronquiolectasias de trao, alm de cistos de faveolamento. Esses achados so semelhantes queles

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das PINE idioptica. Na ESP, opacidades em vidro fosco em geral indicam PINE fibrtica, e no PINE celular (fibrose fina). Na forma de esclerodermia localizada, a TCAR mostra faveolamento com maior frequncia (34). A presena de bronquiectasias de trao indica fibrose, se presente nas reas de vidro fosco (12). Embora DPI seja observada em at 80% dos casos de ESP, em apenas 25% ela clinicamente significante. Portanto, o tratamento deve ser considerado principalmente para pacientes com ESP quando a doena extensa. Importante ressaltar que a associao com cncer de pulmo um achado relativamente freqente na ES associada doena intersticial, conferindo um risco relativo para cncer de pulmo de 16,5 nessa populao (33). Um escore tomogrfico para caracterizar doena limitada e doena extensa foi proposto. Pacientes com doena extensa tem pior evoluo, e devem portanto ser tratados (32). Doena extensa foi definida com base no comprometimento acima de 20% do parnquima pulmonar, enquanto doena limitada caracterizada pelo comprometimento abaixo de 20%. A porcentagem de envolvimento na TCAR (infiltrado reticular e vidro fosco) deve ser analisada em cinco nveis descritos a seguir, e a mdia dos escores obtidos deve ser calculada 1) origem dos grandes vasos; 2) carina principal; 3) confluncia venosa pulmonar; 4) corte imediatamente acima do diafragma direito e; 5) corte situado entre 3 e 4. Nos casos com limite indeterminado na TCAR, doena extensa seria caracterizada por CVF < 70% e limitada por CVF 70% (32). DCO < 60% se correlaciona com CVF abaixo de 70% e com SpO2 no teste de caminhada < 89%, devendo estes fatores ser levados em considerao (35,36). Como na ESP os achados do lavado broncoalveolar no tm valor prognstico, a gravidade e progresso da doena devem ser quantificadas apenas pela funo pulmonar e TCAR (37,38). Opes de tratamento Os objetivos do tratamento so aumentar a tolerncia ao exerccio, melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida. O objetivo primrio do tratamento na ESP, entretanto, impedir a progresso da doena. Portanto, a estabilidade funcional no deve ser considerada uma falha teraputica (1). Diversos frmacos foram propostos para reduzir o declnio ou para melhorar a funo pulmonar na DPI associada ESP, mas apenas a ciclofosfamida tem eficcia comprovada. Uma reviso sistemtica dos estudos prospectivos observacionais foi publicada. O resultado dos oito estudos includos mostrou que ambas, a CVF e DCO, se elevaram aps 12 meses de tratamento de uma maneira significante, com uma

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diferena mdia de 4,73% (IC95% = 0,74 - 8,73) e 7,48% (IC95% = 3,64 11,32), respectivamente (n= 117) (39). Um estudo grande e retrospectivo foi publicado por White e colaboradores. Os pacientes com alveolite ( 3% neutrfilos e/ou > 2,2% eosinfilos no LBA) foram tratados com ciclofosfamida numa dose mediana de 100 mg por 10,8 meses (n = 39). Trinta pacientes declinaram do tratamento. Aqueles sem evidncia de alveolite no foram tratados. Durante um perodo de seguimento de 16 meses, os pacientes com alveolite e os que no receberam tratamento com ciclofosfamida experimentaram redues significativas da CVF e da DCO, enquanto que aqueles com alveolite e que receberam tratamento permaneceram mais estveis ou mostraram melhora na CVF (RR de 2,5; IC95% = 1,5-4,1) e DCO (RR de 1,5; IC95% = 1,0-2,2). Embora os resultados destes estudos fossem encorajadores, eles no eram randomizados e controlados (40). O Scleroderma Lung Study (SLS), um estudo multicntrico, duplo-cego, randomizado e controlado, avaliou a eficcia e a segurana da ciclofosfamida oral dada por um ano em 158 pacientes com ESP e achados tomogrficos de qualquer extenso. Ao final de um ano, os benefcios funcionais da ciclofosfamida comparada com o placebo foram modestos (2,53% e 4,09% de melhora na CVF e na CPT respectivamente, p < 0,03); entretanto estes resultados favorveis se associaram com outros desfechos clinicamente relevantes, incluindo dispnia (ndice de transio de dispnia + 1,4 e 1,5 no grupo ciclofosfamida e placebo, respectivamente; p < 0,001), e melhora em alguns domnios da qualidade de vida e nos escores de espessamento da pele (41). Em uma anlise de 98 dos 159 pacientes do SLS (ciclofosfamida, n= 49, placebo, n=42) as TC de trax foram repetidas aps 12 meses e comparadas s TC basais. Escores para opacidades em vidro fosco, fibrose e faveolamento foram comparados por dois radiologistas independentes. Ao final do tratamento, o escore de fibrose foi pior no grupo placebo (p= 0,014). As diferenas no escore de fibrose inicial e final se correlacionaram significativamente com outros desfechos, incluindo a mudana na CVF (p < 0,05), CPT (p < 0,05), escore de dispnia (p < 0,001) e espessamento de pele (p < 0,05). Contudo, nenhuma diferena foi observada entre os dois grupos com respeito s mudanas no escores para vidro fosco e faveolamento (42). Estes achados sugerem que uma maior progresso da inflamao para a fibrose antes do tratamento pode ser indicativa de um processo pro-fibrtico de doena mais rapidamente progressiva, que seria modificada pelo tratamento anti-

inflamatrio/imunossupressor. Uma das hipteses do SLS era que um ano de tratamento com ciclofosfamida seria suficiente para impedir a progresso posterior da doena, assim evitando o risco de toxicidade a longo prazo do tratamento continuado com a droga. Durante o ano

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seguinte cessao da ciclofosfamida, a funo pulmonar continuou aumentando por seis meses (43). Contudo, aps 12 meses, os efeitos benficos do tratamento desapareceram, de modo que a funo pulmonar nos dois grupos foi essencialmente a mesma ao final dos dois anos do estudo. A dispnia continuou menor no grupo tratado aps 24 meses, o que poderia ser explicado por alteraes perifricas. A magnitude e a durao limitada do benefcio da ciclofosfamida a curto prazo, aliada toxicidade potencial a longo prazo, sublinham a necessidade de alternativas teraputicas mais eficazes e com maior durao de efeito e com menor toxicidade. No SLS mais pacientes tratados com ciclofosfamida tiveram leucopenia e neutropenia (p < 0,05) (41). Em um segundo estudo controlado, a ciclofosfamida foi administrada por infuso IV por seis meses (para minimizar o risco de cistite hemorrgica e reduzir a dose cumulativa). A dose de ciclofosfamida foi de 600 mg/m2 em intervalos de 4 semanas; aps os 6 meses foi dada azatioprina na dose de 2,5 mg/kg/dia (mximo de 200 mg) como dose de manuteno. Apenas 19 pacientes no grupo no grupo tratado e 18 no grupo placebo tiveram dados para anlise aps um ano. O efeito relativo do tratamento (tratamento ativo vs. placebo), ajustado para a CVF, revelou um efeito favorvel para a CVF de 4,19%. Esta diferena no foi significativa (p=0,08), provavelmente pelo baixo nmero de pacientes includos. Nenhuma melhora na DCO foi observada. A toxicidade da ciclofosfamida foi mnima (44). Nestes dois estudos randomizados foram includos muitos pacientes com CVF acima de 70% do previsto, o que pode ter resultado em menor melhora funcional, visto que a indicao e o impacto do tratamento so observados principalmente em doena mais avanada. No SLS, CVF < 70% foi associada com uma maior diferena na CVF% previsto aos 12 meses no grupo tratado vs. placebo (4,62% maior na CVF, p = 0,007) e que atingiu valores de 6,8% aps 18 meses (p=0,006). Pacientes com CVF 70% no tiveram mudanas significativas na CVF no grupo tratado em relao ao placebo. Aps 24 meses, a CVF voltou aos valores iniciais em ambos os grupos. Um estudo aberto, randomizado, comparou o efeito da ciclofosfamida com a azatioprina no tratamento da ESP precoce (45). Os pacientes foram tratados por 18 meses, com ciclofosfamida oral (n = 30) ou azatioprina (n = 30). Aps o tratamento houve reduo do espessamento de pele e frequncia de ataques de fenmeno de Raynaud no grupo tratado com ciclofosfamida, o que no ocorreu no grupo tratado com azatioprina. A CVF e a DCO no mudaram no grupo tratado com ciclofosfamida, mas declinaram no grupo da azatioprina aps 18 meses (CVF ciclofosfamida inicial 90,3 1,9, final 93,6 1,7, NS; CVF AZA inicial 91,7 2,0, final 80,6 2,1; p < 0,001). A CVF mdia inicial foi de 91% e apenas um paciente de cada grupo tinha evidncia

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radiolgica de fibrose bibasal pulmonar. De qualquer modo, este estudo sugere que a ciclofosfamida superior azatioprina no tratamento da ESP. Diversos estudos no controlados com ciclofosfamida em pulso foram realizados na ESP (46-51). Melhora em 20-30% dos casos e estabilidade funcional foram observadas na maioria dos casos, semelhante aos resultados obtidos com ciclofosfamida por via oral. Um estudo no controlado avaliou os efeitos e a segurana da ciclofosfamida por via intravenosa (IV) administrada por seis meses (dose de 0,6 g/m2), seguida por azatioprina por 18 meses. Todos os pacientes (n = 27) tinham DPI com evidncia de declnio funcional no ano anterior. A CVF inicial foi de 67 19% do previsto. A ciclofosfamida IV seguida de azatioprina foi bem tolerada e associada com estabilidade ou melhora funcional em 70% e 52% dos pacientes com ESP aps seis meses e dois anos de tratamento, respectivamente (52). Corticosteride Embora o corticosteride tenha sido historicamente usado na DPI associada ESP, no existem dados convincentes mostrando que doses elevadas sejam eficazes. Alm disso, o uso de doses elevadas se associa com maior risco de crise renal. Em geral, a prednisona na dose de 10 mg/dia associada aos imunossupressores no tratamento da ESP. Em um estudo, pacientes tratados com ciclofosfamida e corticosteride em doses alta e baixa foram comparados. No houve maior elevao da CVF no grupo tratado com doses elevadas de corticosteride (53). Micofenolato O micofenolato de mofetila (MMF) um inibidor da proliferao dos linfcitos e pode ter efeito antifibrtico relacionado inibio do TGF-. Diversos estudos pequenos retrospectivos em DTC, incluindo especialmente pacientes com ESP, foram publicados (54-58). Os dados so encorajadores, e motivaram um estudo prospectivo em andamento (Scleroderma Lung Study II) que compara a eficcia do MMF na DPI associada ESP por 24 meses, com a ciclofosfamida oral, dada por 12 meses. O desfecho primrio a mudana na CVF aps dois anos. A hiptese que o MMF ir mostrar eficcia e segurana superior comparado com a ciclofosfamida via oral (59). A dose MMF utilizada de 500 mg 2 x/dia, em geral 1 g/2x/dia (58). Efeito da aspirao Motilidade esofageana anormal e refluxo gastro-esofgico (RGE) significativo so comuns na ESP. A aspirao oculta poderia causar ou potencializar a doena pulmonar na ESP. Alguns estudos em pacientes com ESP mostraram uma correlao

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(no necessariamente causal) entre o grau de distrbio motor esofgico e DPI, mas outros no comprovaram essa associao (60,61,62). Um estudo recente encontrou fibrose bronquiolocntrica em bipsias pulmonares, entidade que poderia se associar com aspirao de um subgrupo de pacientes com ESP (63). O papel preciso de RGE e aspirao na patogenia da DPI-ESP permanece incerto. Se o refluxo causa ou no leso pulmonar, tratamento agressivo para minimizar as complicaes esofgicas necessrio. Se a identificao da fibrose associada ao refluxo for caracterizada, deve-se avaliar se apenas o tratamento da DRGE, em estudos controlados, suficiente para impedir a progresso da doena.

Outros tratamentos Outros tratamentos avaliados em ensaios controlados incluem transplante de clulas tronco, anticorpos anti-IL13 e imatinibe (59). Em um pequeno estudo randomizado aberto, 14 pacientes com ESP difusa foram alocados para receber tratamento com dois ciclos de rituximabe, vs. 6 pacientes que receberam tratamento padro. A CVF e a DCO aumentaram de maneira significativa no grupo do rituximabe (64). Transplante Devido possvel relao entre refluxo e bronquiolite obliterante em pacientes submetidos a transplante pulmonar, os portadores de ES no so considerados bons candidatos ao transplante pulmonar, e a rejeio aguda parece ser maior na ES. Contudo, excluda aspirao, os pacientes transplantados tm sobrevida semelhante observada em outras condies (65-67). B) Polimiosite/Dermatomiosite

As miopatias inflamatrias idiopticas so um grupo heterogneo de distrbios agudos, subagudos ou crnicos que se caracterizam por fraqueza muscular proximal, aumento de enzimas musculares, anormalidades especficas na eletromiografia e presena de clulas inflamatrias na bipsia muscular. Doena intersticial ocorre em torno de 60% dos pacientes e em at 1/3 dos casos a doena pulmonar precede as manifestaes msculo-esquelticas (68,69). Na PM/DM, a presena de DPI se associa com a presena de anticorpos anti-Jo1, mas outros anticorpos anti-sintetases, no mensurados no Brasil, podem estar presentes (70). Os auto-anticorpos tm importncia tanto diagnstica como prognstica, por direcionarem para possveis sobreposies de doenas e tambm possveis leses de rgo alvo, como na sndrome anti-sintetase,

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que se caracteriza por miosite, artrite, espessamento cutneo dos dedos das mos, fenmeno de Raynaud, anti-Jo-1 positivo e doena intersticial pulmonar (71). A doena pulmonar associada com PM/DM ou com a sndrome anti-sintetase, uma entidade intimamente relacionada, freqentemente associada com um aspecto tomogrfico caracterstico, com opacidades em vidro fosco e consolidao nos lobos inferiores, superposto a um fundo de infiltrado reticular com bronquiectasias de trao. Este padro reflete a combinao histolgica de PO e PINE fibrtica (72). Entretanto, outros padres na TCAR podem estar presentes, sendo os mais comuns: 1) consolidaes peribrnquicas refletindo PO, que pode estar associada com PINE; 2) consolidaes extensas e 3) DPI fibrtica, do tipo PINE ou PIU. As provas funcionais tm papel tanto no rastreamento como no seguimento das leses pulmonares, e mostram relao VEF1/CVF normal ou elevada, reduo da capacidade pulmonar total (CPT), volume residual (VR), CVF e DCO, sendo a ltima fator de pior prognstico na doena. Deve-se ter tambm ateno para sobreposio de fraqueza muscular e doena intersticial, ambas contribuindo para a restrio (69). Histologicamente, antes se acreditava que o padro predominante na doena intersticial de evoluo lentamente progressiva seria a PIU, porm hoje o padro PINE o mais comumente descrito, seguido pela PO (relacionada a achados de consolidao e vidro fosco na tomografia) e mais raramente PIU (72). Fatores de pior prognstico da DPI na PM/DM incluem nveis baixos de CPK, DCO < 45%, histologia pulmonar de dano alveolar difusa (DAD) ou PIU, neutrofilia no LBA e opacidades extensas em vidro fosco (refletindo provvel DAD) (71,72). Tratamento Uma excelente reviso sobre o tratamento da DPI na PM/DM disponvel (73). O tratamento da DPI relacionada DM/PM ainda no possui evidncias consolidadas e deve se basear na extenso e rapidez de progresso da pneumopatia. Assim, a deciso de iniciar tratamento da DPI em pacientes com PM/DM usualmente baseada na gravidade da dispnia e nas alteraes da funo pulmonar, e tambm na necessidade de tratamento da miosite subjacente. Para pacientes assintomticos com DPI e com alteraes discretas dos volumes pulmonares e da DCO, sugere-se um perodo de observao, com avaliao seriada. Para pacientes com dispnia e evidncia de distrbio respiratrio nas provas funcionais, terapia imunossupressora usualmente indicada. Corticosteride o pilar do tratamento da DPI na PM/DM. Usualmente prednisona 1 mg/kg de peso ideal (at 60 mg) dada no primeiro ms, reduzindo-se para 40 mg por mais 2 meses, seguindo-se por reduo posterior da dose dependendo

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da resposta. Pacientes com pneumonia intersticial aguda (PIA) e insuficincia respiratria aguda (IRA) so tratados com corticosteride em altas doses IV (metilprednisolona 1g/dia por trs dias), seguido por corticosteride oral como descrito acima. Nesses casos um segundo agente imunossupressor, usualmente ciclofosfamida, tipicamente adicionado (1,69). Estima-se que em torno de 50% dos pacientes com DPI e PM/DM respondam favoravelmente ao uso de corticosteride, embora no existam estudos controlados. Achados clnicos que sugerem uma taxa maior de resposta so: idade menor, PM, padro de PO, nveis de CK elevados, achados de vidro fosco ou consolidao na TCAR (comparado ao faveolamento), e padro de PINE na bipsia comparado ao padro PIU). Quando a doena intersticial mais grave ou progressiva, um segundo agente imunossupressor frequentemente associado, assim como em pacientes com doena amioptica ou sndrome anti-sintetase, dada a alta freqncia de doena progressiva (1). A escolha de um agente especfico (azatioprina, MMF, inibidores da calocineurina, ciclofosfamida, ou MTX) guiada pela gravidade da DPI e pela toxicidade relativa dos agentes. Quando se opta por adicionar um segundo agente para doena leve a moderada, azatioprina tipicamente a primeira escolha devido maior experincia clnica com esta medicao (71). MMF uma alternativa se o paciente tem acmulo da droga, com leucopenia e leso heptica ou no tolera a medicao. A eficcia comparativa da azatioprina em relao ao MMF para o tratamento da DPI na PM/DM desconhecida. Em pacientes com doena mais grave ou rapidamente progressiva, ciclofosfamida e corticosteride em doses elevadas devem ser usados, com uma transio para MMF mais corticosteride aps seis meses. Em pacientes com progresso da DPI apesar do uso de corticosteride a azatioprina, deve-se substituir azatioprina por MMF, embora dados formais no existam. O tacrolimo ou a ciclosporina so alternativas aps o MMF nesta situao. O tacrolimo e a ciclosporina tem sido usados em pacientes com DPI associada miopatia inflamatria associada, incluindo um pequeno nmero de casos refratrios a outros tratamentos. Tacrolimo prefervel ciclosporina. Tacrolimo eve ser dado na dose de 0,75mg/kg 2x/dia para alcanar concentrao mnima de 5-20 ng/ml. A ciclofosfamida tem sido usada por VO ou em forma de pulsoterapia com bons resultados. Em estudo recente, 17 pacientes foram tratados por pelo menos seis meses. Onze tiveram melhora da dispnia. Seis dos sete que necessitavam de suplementao de oxignio puderam descontinu-lo. Doze pacientes tiveram melhora na CVF 10%. No grupo total, a CVF aumentou em mdia de 63 para 83% do previsto (74).

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O MTX, devido sua potencial toxicidade pulmonar, que pode ser de difcil diferenciao com atividade pulmonar da colagenose, deve ser evitado na presena de DPI nas miosites inflamatrias. Doena refratria Em alguns casos a doena refratria, e corticosteride, ciclofosfamida e um inibidor da calcineurina podem ser associados (75). Alternativamente pode-se lanar mo do uso do rituximabe (1 g em duas doses, administradas com uma semana de intervalo). Mais recentemente, as imunoglobulinas se mostraram potencialmente teis no tratamento dos casos de pneumopatia intersticial que no responderam a imunossupressores (76). Profilaxia para pneumocistose sugerida em pacientes em uso de corticosteride em altas doses (ex, prednisona 20 mg/dia) associado a um agente imunossupressor. Um esquema de profilaxia simples envolve o uso de um comprimido de sulfametoxazol/trimetropim (400/80 mg) diariamente. C) Artrite Reumatide

A artrite reumatide (AR) a doena inflamatria sistmica auto-imune mais comum, afetando at 2% da populao geral. Clinicamente, a AR causa de poliartrite simtrica que pode levar deformidade e destruio articular, e at 50% dos pacientes tero acometimento de outros rgos como pele, olho, pulmo e corao. Apesar da maioria das mortes na AR se relacionarem a distrbios cardiovasculares, as complicaes pulmonares causam de 10 a 20% do total de mortes nessa doena, com maior risco relacionado idade avanada no incio da doena, sexo masculino e doena articular mais grave (77). Na AR, uma mistura de achados (doenas de vias areas, comprometimento pleural e DPI) mais comum do que em outras DTC. Em relao s DPI, o padro histolgico mais comum a PIU e no a PINE. Entretanto, indivduos desenvolvem fibrose pulmonar em idade menos avanada que FPI. Alm disso, as alteraes intersticiais so mais comuns no sexo masculino, tm relao positiva com tabagismo e com ttulos elevados de fator reumatide (77,78). Na avaliao funcional da DPI relacionada a AR, h reduo da CVF e da CPT, em associao reduo da DCO, esta ltima com maior sensibilidade no diagnstico da doena pulmonar. O padro obstrutivo ou misto pode estar presente quando h acometimento concomitante das vias areas como pela bronquiolite, bronquiectasias e alterao cricoaritenide, ou pela associao com tabagismo. Alm disso, o teste

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ergoespiromtrico pode, ao detectar hipoxemia induzida ao exerccio, ajudar no diagnstico de doena pulmonar em estgio inicial quando a avaliao funcional esttica for normal (1,77). Na TCAR predominam padres de reticulado e vidro fosco em teros inferiores, alm de bronquiectasias e bronquiolectasias de trao, e faveolamento de acordo com a progresso da doena. J a presena de consolidaes sugere o diagnstico de PO. Os achados na TCAR tm excelente correlao com os achados histolgicos descritos: PIU, PINE, PO e bronquiolite (1,4,77). O prognstico da DPI na AR tem curso mais benigno pneumopatias intersticiais idiopticas. Para qualquer paciente com DPI associada AR, a deciso para comear tratamento influenciada pela idade do paciente, gravidade e rapidez de progresso da doena, e a presena de doena coexistente (ex, osteoporose). til documentar a piora da funo pulmonar em um perodo de 1 a 3 meses, o que fortalece a indicao de tratamento. Existem poucos dados sobre o tratamento da DPI associada AR. A resposta varia de acordo com as anormalidades histopatolgicas, semelhante s idiopticas. Como um exemplo, pacientes com o padro PO tem alta probabilidade de responder a corticosterides. Nos pacientes com padro sugestivo de PIU ou PINE na TCAR, o tratamento deve ser semelhante ao descrito para a DPI associada ESP. A ciclosporina tem um interesse especial, dado seu efeito na supresso da fibrose induzida por citoquinas e clulas T (77). Ciclosporina tem sido usada com sucesso em casos de pneumonite aguda e fibrose pulmonar progressiva (79-81).O MMF tem sido usado com sucesso em alguns casos (82). Clulas B CD20+ foram encontradas nos agregados linfides peribronquiolares de pacientes com AR e PIU. Tratamento com anti-CD20 parece promissor, porm casos de leso pulmonar pelo rituximabe so descritos com frequncia crescente (83). D) Lupus Eritematoso Sistmico

O LES uma doena auto-imune caracterizada por distrbios do sistema imune inato e adaptativo, que acomete principalmente mulheres, com danos e disfunes tissulares mediados por auto-anticorpos e formao de imuno-complexos. No LES o envolvimento parenquimatoso pulmonar infreqente. Pneumonite lpica e a hemorragia alveolar difusa (HAD) so as formas de apresentao aguda. Ambas podem ser a apresentao inicial do LES, mas o diagnstico diferencial com processos infecciosos secundrios e/ou doenas pulmonares secundrias ao uso de medicamentos deve ser sempre feito.

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A pneumonite lpica se caracteriza radiologicamente por infiltrado difuso e histologicamente por DAD, hemorragia alveolar, e deposio de imunoglobulinas e complemento. Derrame pleural ocorre em 50% dos casos (84). HAD no LES deve ser suspeitada na presena de queda da hemoglobina e hemoptoicos, e pode ser confirmada por LBA (85). Bipsia cirrgica pode ser necessria para excluso de infeces. O tratamento de ambas as condies envolve o uso de corticosteride em doses elevadas (metilprednisolona IV) e, em casos de no resposta, ou nos casos de hemorragia alveolar, deve-se associar ciclofosfamida, plasmaferese ou uso de imunoglobulina IV, alm de suporte ventilatrio e antibiticos para eventual infeco (86). A pneumopatia intersticial crnica secundria ao LES incomum, e como frequentemente o LES est associado a outras colagenoses, especialmente com a sndrome de Sjgren, definir o responsvel pelo acometimento intersticial muitas vezes difcil. No LES, os tipos de DPI no agudas mais encontrados so PINE, PIU, PIL, e ocasionalmente PO. Amiloidose pode ser encontrada. DPI fibrtica (PIU ou PINE) menos comum no LES em comparao a outras DTC. O tratamento da DPI no aguda no LES deve ser individualizado de acordo com critrios de atividade em exames de imagem, LBA e/ou bipsia pulmonar. Em pacientes com doena grave ou progressiva, o tratamento iniciado com altas doses de prednisona e ciclofosfamida IV, com transio para azatioprina ou MMF aps 6-12 meses; para aqueles com doena menos grave, ou quando a ciclofosfamida no bem tolerada, azatioprina ou MMF podem ser usados como tratamento inicial (86). E) Sndrome de Sjgren

A sndrome de Sjgren uma doena inflamatria auto-imune crnica e lentamente progressiva, caracterizada por infiltrao linfoctica (CD4+) das glndulas excrinas levando a um dficit de secreo glandular, e por hiper-reatividade dos linfcitos B, determinando a formao de auto-anticorpos (anti SSA e anti SSB). Pode ocorrer isoladamente (primria) ou em associao a outras doenas auto-imunes, quando ento denominada sndrome de Sjgren secundria (1). No pulmo, o envolvimento das vias areas sob a forma de bronquiectasias e bronquiolite o mais comum (87,88). A DPI tambm freqente, e os padres histolgicos descritos so a PINE, PIU, PIL, bronquiolite folicular, PO e amiloidose difusa (9,87). A hiperplasia linfide reativa nos pulmes no Sjgren pode envolver difusamente os septos alveolares (PIL), formar folculos linfides em torno dos

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bronquolos com formao de cistos (bronquiolite folicular) ou envolver as diversas regies onde se distribui o tecido linftico pulmonar (formando ndulos centro-lobulares e espessamento septal, alm de acometimento de regies subpleurais e do feixe broncovascular, semelhante ao observado na sarcoidose). Aumento de linfonodos tambm comum (88,89). A PIL muito raramente sofre transformao maligna (90). Estes achados tm sido chamados genericamente de pneumonia intersticial linfide em publicaes radiolgicas. Os cistos so inespecficos, sem infiltrao celular na parede, e tem distribuio peribronquiolar, sugerindo que sejam secundrios a um mecanismo valvular relacionados bronquiolite (91-93). Os achados na TCAR na sndrome de Sjgren refletem os achados acima. Dois estudos somando um total de 97 pacientes evidenciaram que opacidades em vidro fosco, em geral nos lobos inferiores, espessamento septal interlobular, pequenos ndulos (centrolobulares ou subpleurais) e cistos foram achados freqentes (9,94). Doena de vias areas (bronquiectasias e espessamento proximal das vias areas) estava presente em aproximadamente 1/3 dos casos em um dos estudos (9). A distino entre PIL e PINE celular subjetiva, sendo dependente da intensidade do infiltrado celular no interstcio, o que pode explicar o aparente predomnio da PINE em sries mais recentes, comparando-se ao maior nmero de PIL em sries antigas, antes da caracterizao da PINE. Ndulos > 1 cm devem ser bipsiados e submetidos imunohistoqumica para diferenciao entre linfomas e hiperplasia nodular linfide. Linfoma deve ser suspeitado na presena de consolidaes, ndulos grandes (> 1 cm) ou derrame pleural (87). A evoluo da sndrome de Sjgren considerada benigna, com a mortalidade se aproximando da populao geral e o tratamento limitando-se ao alvio dos sintomas da sndrome sicca. Estudos de longa evoluo mostram que pode haver at recuperao da funo pulmonar, independentemente do uso de medicaes, e no existem estudos controlados sobre tratamento da doena. A teraputica dos pacientes com DPI (PINE, PO, PIL) usualmente tem sido baseada na utilizao isolada de corticosteride. Nos pacientes no responsivos ou com efeitos colaterais intolerveis, imunossupressor pode ser necessrio. Azatioprina tem sido usada de modo no controlado, com melhora funcional (95). Em pacientes com doena avanada ou achados tomogrficos de fibrose, sugerimos o uso de imunossupressor alm do corticosteride desde o incio. Outras medicaes tm sido tambm usadas, tais como ciclosporina e ciclofosfamida, e dentre os medicamentos imunobiolgicos, o rituximabe oferece uma boa perspectiva para os casos resistentes (96). F) Doena Mista do Tecido Conectivo

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A DMTC uma patologia inflamatria sistmica em que os pacientes tm sobreposio de caractersticas clnicas do LES, ESP e PM. O envolvimento pulmonar ocorre em at 80% dos pacientes. Na DMTC, os indivduos tipicamente tm altos ttulos de anti-RNP, e o FAN se apresenta presente em nveis elevados, com padro pontilhado (1). As principais manifestaes respiratrias da DMTC incluem DPI e fibrose pulmonar em 20 a 65% dos casos, com os padres de PINE, PIU e LIP sendo os mais comuns (97). Estudos recentes mostram associao entre DPI e refluxo

gastroesofgico, sugerindo que a microaspirao crnica possa ter um papel importante na gnese da fibrose pulmonar (21). Como a DMTC inclui aspectos de muitas colagenoses diferentes, vrias alteraes radiolgicas podem ser encontradas. Estudo com 41 pacientes mostrou opacidades em vidro fosco TCAR em todos os indivduos, predominantemente nas regies inferiores. Ndulos e opacidades reticulares tambm foram freqentes, enquanto a presena de faveolamento foi incomum (97). Habitualmente as alteraes situam-se em um espectro menos intenso comparativamente a outras colagenoses, com menos desarranjo arquitetural e faveolamento que na ESP, e menos opacidades em vidro fosco que na PM/DM (98). Ainda que o prognstico seja um pouco melhor na DMTC, o comportamento clnico semelhante ao da ESP. E, assim como em outras colagenoses, no h estudos controlados para servir de base ao tratamento do envolvimento pulmonar na DMTC. Em geral, o tratamento realizado com corticosteride e imunossupressores, na tentativa de prevenir a progresso dos danos relacionados infiltrao mononuclear auto-imune no pulmo. Corticosteride associado azatioprina ou ciclofosfamida pode ser utilizado, e medidas anti-RGE devem ser sempre institudas (1,21). Recomendaes

TCAR e testes de funo pulmonar, incluindo medidas da DCO, so

recomendados na avaliao inicial de rotina em portadores de DTC que envolvem freqentemente os pulmes (ESP, PM e DMTC) (1C). Os testes de funo pulmonar tm papel central na indicao de

tratamento e no seguimento das DPI associadas s DTC (1C). Ciclofosfamida deve ser indicada em portadores de ESP com

anormalidades funcionais e tomogrficas relevantes, resultando em melhora ou estabilidade em grande nmero de pacientes (1A).

182

 doena (1C)

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DOENAS TABACO-RELACIONADAS

O tabagismo est relacionado ao desenvolvimento de vrias doenas pulmonares intersticiais, incluindo bronquiolite respiratria com doena pulmonar intersticial (BR/DPI), pneumonia intersticial descamativa (PID), histiocitose pulmonar de clulas de Langerhans (HPCL), fibrose pulmonar idioptica (FPI), a combinao de fibrose pulmonar com enfisema e a recentemente descrita fibrose pulmonar tabaco-relacionada (FPTR) (1,2). Alm disso, pneumonia eosinoflica aguda descrita em indivduos que se iniciaram recentemente no tabagismo ou retomaram o hbito (1). Combinao de doenas tabaco-relacionadas no raramente so encontradas no mesmo paciente (3). Bronquiolite respiratria com doena pulmonar intersticial

Introduo A bronquiolite respiratria com doena pulmonar intersticial (BR-DPI) usualmente afeta fumantes de 25 a 65 anos de idade, sem predileo por sexo, com carga tabgica de pelo menos 30 maos-ano. BR universal em fumantes, mas para se designar BR-

191

DPI, deve haver repercusso funcional e evidncia tomografia de doena pulmonar intersticial (DPI) (4,5). Diagnstico (Quadro 1) Tosse e dispnia so os sintomas usuais. Em alguns casos h hipocratismo digital (4). Os achados tomogrficos mais comuns so ndulos centrolobulares, opacidades em vidro fosco, e espessamento das paredes brnquicas, predominando nos lobos superiores. Enfisema associado freqente. Ndulos centrolobulares e reas de vidro fosco so comuns na pneumonite de hipersensibilidade (PH), mas nesta condio o tabagismo um fator protetor (5). O diagnstico definitivo geralmente requer uma bipsia pulmonar cirrgica, mas um diagnstico provisrio pode ser estabelecido com base nos achados clnicos e tomogrficos, excludas condies que imitam a doena. A cessao do tabagismo, com involuo das leses, refora o diagnstico, porm quando a doena mais avanada pode no haver mudanas (6,7). Bipsia broncoscpica tem baixo rendimento no diagnstico da BR-DPI, e os achados do lavado broncoalveolar (LBA) no so diagnsticos (1,8). Alguns autores consideram que o LBA, associado aos dados clnicos e de imagem, tem um papel importante no diagnstico (9,10). O aumento caracterstico nos macrfagos

pigmentados, um achado consistente de BR-DPI, no diferencia a BR-DPI da BR usual dos fumantes, mas ajuda a excluir outras DPI, se estes macrfagos esto presentes de maneira exclusiva. Considera-se que a ausncia de macrfagos pigmentados exclui BRDPI. Outras clulas, entretanto, podem estar presentes no LBA, como eosinfilos e linfcitos, chegando a 28% do total, como demonstrado em um estudo. Nesse contexto, a diferenciao com outras DPI, tais como PH em fumantes ou pneumonia intersticial linfocitria (PIL) com bronquiolite folicular, que tm aspectos semelhantes na TCAR, incluindo cistos e linfcitos elevados no LBA, pode ser difcil (11). As maiores indicaes para bipsia toracoscpica so (1): 1) Dvida sobre o diagnstico, especialmente em ex-fumantes. Estudos de LBA seriado de fumantes mostram que em alguns casos, trs anos so necessrios para que os macrfagos pigmentados desapaream. 2) Evidncia na TCAR de doena pulmonar concomitante, incluindo fibrose. Na FPI, doena mais comum em fumantes, macrfagos pigmentados podem ser observados no LBA (e mesmo nas bipsias, o que antigamente levou a uma longa discusso da relao entre a pneumonia intersticial usual PIU, e a PID). 3) Para excluir outras formas de doenas intersticiais mais progressivas.

192

Quadro 1: Diagnstico de bronquiolite respiratria com doena pulmonar intersticial

Sintomas + alteraes funcionais relevantes TCAR: Ndulos centrolobulares vidro-fosco e mosaico (possveis achados associados de HPCL), com predomnio nos lobos superiores, e enfisema.

LBA: compatvel, com macrfagos pigmentados e diferencial normal. Observar regresso com cessao do tabagismo por provas funcionais e TCAR em trs meses. - Sim diagnstico provvel

Sem resposta cessao do tabagismo, vidro fosco difuso ou de lobos inferiores ou achados de fibrose na TCAR indicada bipsia pulmonar cirrgica

O encontro de pacientes nos quais uma mistura de patologias relacionadas ao tabagismo so evidentes na TCAR (BR-DPI, enfisema, HPCL limitada, reas de vidro fosco, e fibrose pulmonar varivel) traz grande dificuldade diagnstica. A indicao de bipsia pulmonar cirrgica questionvel.

A BR-DPI aparece histologicamente como uma forma exagerada de bronquiolite respiratria, na qual macrfagos pigmentados centrados em vias areas se estendem para alvolos adjacentes. O pigmento representa constituintes do cigarro,

principalmente silicato de alumnio, e se cora de modo tnue com coloraes para ferro. Esta resposta macrofgica acompanhada por um grau varivel de espessamento dos septos alveolares peribronquiolares (4,5). Tratamento A cessao do tabagismo essencial e pode resultar em regresso em fases precoces da doena (6). Em pacientes com disfuno ou sintomas relevantes, um curso de corticosteride pode ser tentado, usualmente com prednisona na dose inicial de 30 a 40 mg/dia, com posterior reduo em semanas a meses. O uso de broncodilatadores e corticosteride inalado tem efeito incerto. Imunossupressores tm sido tentados em casos graves, sem efeito relevante (7,8).

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O prognstico da BR-DPI em geral favorvel, mas muitos pacientes permanecem sintomticos mesmo aps a cessao do tabagismo (1).

Pneumonia intersticial descamativa

Introduo A pneumonia intersticial descamativa (PID) tem semelhanas com a BR-DPI, mas diferenas suficientes para situ-la em categoria parte (1). PID caracterizada por espessamento alveolar septal difuso, hiperplasia dos pneumcitos do tipo II e acmulo intenso intra-alveolar de macrfagos, identificados como clulas epiteliais descamadas na descrio original (12). Embora tanto a BR-DPI quanto a PID se associem com acmulo de macrfagos pigmentados nos pulmes, a BR se caracteriza pela distribuio bronquiolocntrica dos achados, enquanto que a PID se caracteriza pelo envolvimento difuso dos cinos pulmonares. Achados adicionais que podem ser de auxlio na diferenciao das duas condies incluem a extenso da fibrose intersticial, a presena de folculos linfides, e a infiltrao eosinoflica, todos achados mais freqentes e extensos na PID. Enquanto a BR-DPI sempre tabaco-relacionada, a PID embora tenha como causa freqente o tabagismo, tambm se relaciona com exposies ocupacionais (13-16). Nestes casos a comprovao por bipsia cirrgica tem implicaes legais. Casos associados com artrite reumatide provavelmente decorrem da associao epidemiolgica entre esta doena e o tabagismo (17). Diagnstico Hipocratismo ocorre em 25 a 50% dos pacientes. Opacidades em vidro fosco esto invariavelmente presentes na PID, e so bilaterais, simtricas e

predominantemente basais e perifricas na metade dos casos (18). Evoluo para fibrose no ocorre na BR-DPI, mas no incomum na PID (19). O infiltrado reticular basal, associado com distoro anatmica, bronquiectasias de trao, e pequenos cistos perifricos. Na PID, o LBA mostra, alm dos macrfagos pigmentados, linfcitos ou neutrfilos aumentados, com ou sem eosinfilos. Recentemente uma srie descreveu marcada eosinofilia no LBA de pacientes com PID. Seis de 17 casos tinham > 25% de eosinfilos no LBA e dois tinham eosinofilia perifrica (20).

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As alteraes funcionais so em geral mais importantes do que as observadas na BR-DPI (8). A capacidade de difuso do monxido de carbono (DCO) usualmente reduzida (1). Um diagnstico definitivo de PID pode apenas ser estabelecido por bipsia pulmonar cirrgica, j que quando vidro fosco predomina em lobos inferiores, no possvel separar de maneira confivel PID da pneumonia intersticial no especfica (PINE) ou BR-DPI grave por critrios clnicos radiolgicos e broncoscpicos, ou mesmo de PH em fumantes. O patologista deve ter cuidado desde que, na PINE, acmulo de macrfagos intra-alveolares pode ser evidente e simular PID (16,19,20).

Tratamento Como a maioria dos portadores de PID fumante, a cessao do tabagismo essencial, embora haja uma impresso geral de que a dependncia nicotina maior nestes indivduos, e a taxa de cessao abaixo do esperado. Quando h aparente exposio ocupacional, o paciente deve ser afastado. O uso de corticosteride, em esquema semelhante ao acima descrito para a BR-DIP, pode ser tentado, porm a eficcia parece pequena ou nula. Imunossupressores podem ser prescritos, com resposta descrita em casos isolados (1). A evoluo da doena varivel. Em alguns casos pode haver remisso espontnea, enquanto que em uma proporo de casos h evoluo para fibrose pulmonar progressiva, com insuficincia respiratria e morte, particularmente nos pacientes que persistem fumando. Transplante pulmonar uma opo em pacientes com doena grave e progressiva, embora possa ocorrer recorrncia no pulmo transplantado (8).

Histiocitose pulmonar de clulas de Langerhans

Introduo Entre 90 a 100% dos adultos com HPCL so fumantes. O pico de incidncia ocorre entre 20 e 40 anos de idade. Homens e mulheres so igualmente afetados. A HPCL usualmente restrita aos pulmes. Manifestaes extra-pulmonares podem ocorrer em 5-15% dos pacientes e incluem leses sseas, diabetes insipidus e leses de pele (21). Diagnstico (Quadro 2)

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At 25% so assintomticos, com descoberta acidental na radiografia. Os sintomas mais comuns so tosse produtiva e dispnia. Sintomas constitucionais, tais como perda de peso, febre, sudorese noturna e anorexia ocorre em at 1/3 dos pacientes. Em 10-15% dos pacientes, a HPCL se manifesta como pneumotrax espontneo (21). Os testes de funo so variveis, podendo mostrar resultados normais, distrbio ventilatrio restritivo, obstrutivo ou misto; a anormalidade mais freqente uma reduo na DCO em 60 a 90% dos casos. Hipertenso pulmonar (HP) freqente (22). Os achados na TCAR so sensveis e especficos para o diagnstico da HPCL. O dado mais caracterstico uma combinao de ndulos e cistos predominando nos campos pulmonares superiores e mdios, e poupando as bases. Nas fases iniciais da doena, ndulos com bordas irregulares predominam, com distribuio principalmente peribroncovascular. medida que a doena evolui, cistos de parede grossa e depois de parede fina predominam, sendo freqentemente irregulares (23). No cenrio clnico apropriado, os achados tomogrficos so altamente especficos e suficientes para o diagnstico. Em um estudo, quando os radiologistas estavam confiantes no diagnstico de HPCL, o que ocorreu em 84% dos casos, eles estavam corretos em 100% das vezes (24). Em pacientes com apenas ndulos na TCAR, o diferencial extenso. Doena cstica na HPCL deve ser distinguida de linfangioleiomiomatose e outras doenas csticas, e enfisema. Uma bipsia pulmonar broncoscpica (BTB) ou obtida cirurgicamente recomendada para confirmar o diagnstico, mas no sempre indicada ou necessria, particularmente em pacientes minimamente sintomticos. Pacientes com HPCL histologicamente documentada em um local extra-pulmonar (pele, osso) no necessitam de bipsia pulmonar se os achados radiolgicos forem compatveis com o diagnstico (16). A BTB tem baixo rendimento (em torno de 10-20%) devido ao erro de amostragem pela natureza esparsa da doena (25). A presena de reaes semelhantes PID em torno de uma variedade de leses pulmonares que ocupam espao e em algumas doenas pulmonares difusas limita mais ainda a aplicao diagnstica de pequenas amostras teciduais, o que obriga correlaes estreitas com os achados tomogrficos para se evitar o diagnstico equivocado de PID (26). A BTB importante quando existem apenas ndulos, j que ir permitir o diagnstico de sarcoidose e outras doenas nodulares. A identificao de clulas de Langerhans no LBA foi anteriormente sugerida como til na HPCL, mas evidncias recentes indicam que os resultados so desapontadores. Resultados falso-positivos so comuns; quando o limiar de 5% de

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clulas de Langerhans usado para o diagnstico de HPCL, a especificidade do teste boa, mas a sensibilidade baixa (< 25%) (27). Na maioria dos adultos com HPCL, a proporo de clulas CD1a-positivas semelhante encontrada em fumantes sem doena pulmonar. Em uma grande srie, nenhum caso foi diagnosticado por LBA (21). A bipsia cirrgica tem o maior rendimento diagnstico. Histologicamente, a HPCL comea como uma proliferao de clulas de Langerhans ao longo das pequenas vias areas. As leses celulares se expandem para formar ndulos de at 1,5 cm de dimetro, embora a maioria dos ndulos tenha de 1 a 5 mm de dimetro. Os ndulos so constitudos de uma populao de clulas mistas, com uma combinao de clulas de Langerhans, eosinfilos (da o antigo nome de granuloma eosinfilo, quando os eosinfilos so exuberantes), linfcitos, clulas plasmticas, fibroblastos e macrfagos com pigmentos derivados do tabaco (28). O diagnstico histolgico da HPCL repousa na identificao das leses tpicas, associada com a demonstrao de aumento das clulas de Langerhans. Para um patologista experiente, estes achados podem ser caracterizados nas coloraes de rotina com hematoxilina-eosina. Os ndulos podem evoluir para leses fibrticas, sem a presena de clulas de Langerhans, mas so caracteristicamente estrelados. Devido ao tabagismo, achados de bronquiolite respiratria ou leses descamativas, e enfisema so freqentemente observados (25,28,29). A HPCL pode ocasionalmente ser associada com um aspecto quase normal na bipsia pulmonar cirrgica devido amostragem inadequada de leses dispersas (25). Em tais situaes, aprofundamento da pesquisa se torna imperioso. Outro problema que traz confuso no diagnstico cirrgico da HPCL a presena exclusiva de alteraes fibrticas terminais, nas quais as clulas de Langerhans so escassas ou ausentes. Quando isto ocorre, o diagnstico de HPCL pode ser sugerido com base no padro histolgico de leses estreladas fibrticas, com correlao radiolgica apropriada. Clulas de Langerhans esparsas podem estar presentes em diversas doenas fibrosantes, de modo que o encontro de agregados, definidos pela imunohistoqumica, de auxlio. Embora o diagnstico de HPCL possa ser feito em lminas coradas pelo HE, imunohistoqumica pode ser necessria em casos difceis. CD1a e protena S100 so os dois marcadores mais frequentemente usados com este objetivo, sendo o primeiro mais especfico (25,28). Quadro 2: Diagnstico de histiocitose pulmonar de clulas de Langerhans Fumante ou ex-fumante

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Ndulos + cistos com predomnio em lobos superiores diagnstico clnico Leses pulmonares compatveis + bipsia de leso extra-pulmonar (pele, osso)

Ndulos, sem cistos BTB/LBA; se inconclusivos bipsia cirrgica Cistos extensos, sem ndulos (especialmente com disfuno pulmonar acentuada diagnstico clnico

Tratamento No existem estudos randomizados a respeito do tratamento da HPCL. A cessao do tabagismo essencial e pode resultar em involuo da doena, quando em fases iniciais. Por outro lado, casos tm sido descritos de progresso mesmo com a cessao do tabagismo. A introduo de tratamento farmacolgico, associado cessao do tabagismo, pode confundir os resultados obtidos. Devido a isto, os resultados do uso do corticosteride so incertos. Seu efeito parece ser melhor nas fases iniciais da doena, em indivduos sintomticos, quando ndulos esto presentes e o processo inflamatrio mais evidente. Prednisona prescrita em doses que variam de 0,5-1,0 mg/kg/dia, com reduo gradual nos meses seguintes (29). Em casos de doena cstica avanada com grave repercusso clnica e funcional, um ensaio teraputico com prednisona pode ser feito por 2 a 3 meses, havendo resposta em casos eventuais, desde que inflamao pode ser observada na parede dos cistos (30). H um consenso de que tratamento com agentes citotxicos deve ser reservado para casos de doena multi-sistmica, uma condio diferente da HPCL associada ao tabagismo, que considerada uma condio apenas reativa e no neoplsica. Pleurodese deve ser indicada na presena de pneumotrax, mesmo no primeiro episdio, desde que a possibilidade de recada elevada. Na presena de doena avanada, especialmente na presena de hipertenso pulmonar, transplante pulmonar deve ser considerado. A taxa de sobrevida excede 50% aps 10 anos, embora haja recada em 20% dos casos (31).

Fibrose pulmonar e tabagismo

Introduo

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Uma relao entre tabagismo e FPI reconhecida h muitos anos. Pacientes com FPI so fumantes em 41-85% dos casos. O risco de FPI em fumantes 1,6 vezes maior em comparao aos no fumantes (32). O tabagismo tambm aumenta o risco de surgimento de fibrose pulmonar familiar. A combinao de enfisema nos lobos superiores e fibrose nos lobos inferiores (CFPE) uma entidade reconhecida h vrios anos em fumantes (33-35). Os pacientes so quase sempre homens na 6-7 dcadas da vida (35). Relativamente poucos casos so submetidos bipsia pulmonar cirrgica, mas diversos tipos de pneumonias intersticiais podem ser encontrados. PIU parece ser a mais frequente, porm casos de PINE, PID fibrosante ou no, BR-DPI, e mesmo pneumonia intersticial no classificvel podem ser encontrados (34-37). Para confundir ainda mais o cenrio, a recentemente descrita fibrose pulmonar tabaco-relacionada (ver abaixo) pode ser responsvel pela doena intersticial (2). Atualmente a CFPE considerada uma sndrome, com achados histolgicos variveis (38). Diagnstico Funcionalmente chama a ateno a relativa preservao dos volumes pulmonares, pelos efeitos opostos da fibrose e do enfisema, a despeito da acentuada reduo da DCO e hipoxemia que se acentua na quase totalidade dos casos durante o exerccio. A CFPE a causa mais comum da combinao de espirometria normal e DCO significativamente reduzida no laboratrio de funo pulmonar (39). A relao VEF1/CVF pode ser normal ou reduzida. Em uma srie de 61 casos, dispneia foi referida por todos, tosse pela metade dos pacientes e hipocratismo digital foi observado em 43% dos casos. Estertores em bases foram observados em 90%. Em pacientes fumantes com suspeita de DPOC, na presena de estertores em velcro ou hipocratismo digital, com espirometria normal ou pouco alterada, e hipoxemia, deve-se suspeitar de CFPE e uma TCAR deve ser solicitada. Na radiografia de trax, o enfisema de lobos superiores e a fibrose de lobos inferiores podem ser inaparentes (35). Faveolamento, opacidades reticulares e bronquiectasias de trao so os achados mais frequentes em lobos inferiores, enquanto que enfisema centrolobular e para-septal observado nos lobos superiores. Em algumas sries observa-se uma maior prevalncia de vidro fosco, expressando um padro de PINE, PID ou BR-DPI; estas tambm podem se associar ao padro de PIU. Em alguns casos de CFPE, o enfisema e a fibrose podem ocorrer na mesma rea do pulmo (35). Os focos de enfisema podem ento ter paredes aparentes devido ao espessamento dos septos interlobulares adjacentes, o que pode sugerir doena pulmonar cstica ou faveolamento. Isto dificulta a distino entre PIU e PINE pela TCAR. Alguns achados podem ajudar.

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Na PINE a extenso das reas de vidro fosco maior, e pode haver preservao da regio subpleural, enquanto que na PIU h mais bronquioloectasias de trao (40). Em certos casos com faveolamento, a fibrose poupa o extremo das bases pulmonares. No LBA observa-se neutrofilia, eosinofilia varivel, por vezes excedendo 25%, e raramente linfocitose (35). Hipertenso pulmonar e carcinoma brnquico Existe uma elevada prevalncia de hipertenso pulmonar (HP) na CFPE, e este um determinante crtico do prognstico (35,41,42). Estes achados foram observados inicialmente por ecocardiografia (em torno de 50% dos casos), sendo posteriormente confirmados por cateterismo pulmonar direito (35,41). A HP pode ocorrer rapidamente (em mdia 16 meses em um estudo). A sobrevida neste estudo foi de apenas 60% em um ano. A HP pode resultar do efeito aditivo das duas doenas, ou resultar de remodelamento vascular decorrente do tabagismo. Devido inacurcia do

ecocardiograma para estimar com preciso a HP em doena pulmonar avanada, devese considerar o cateterismo direito (41). Alm da HP, a ocorrncia de carcinoma brnquico elevada nestes casos, maior do que o observado em pacientes com enfisema ou FPI separadamente (43,44). Em um estudo, 12% dos pacientes com FPI morreram em decorrncia de carcinoma brnquico, comparado a 33% no grupo com CFPE (p<0,01) (44). Em outro estudo, 47% dos pacientes com CFPE desenvolveram carcinoma brnquico (43). Em uma grande srie de pacientes com carcinoma brnquico, 9% tinham enfisema e fibrose na TC de trax. Leso pulmonar aguda foi observada em 20% dos casos com a combinao (45). Acompanhamento tomogrfico deve ser realizado para deteco de carcinoma brnquico. Em carcinoma brnquico em estgio I a resseco pulmonar pode ser realizada, sendo o risco de complicaes elevado nos demais casos (46).

Tratamento e evoluo No existem estudos para embasar quaisquer tratamentos na CFPE. Pacientes com achados de vidro fosco na TCAR podem responder a um curso de corticosteride oral.

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O seguimento funcional destes pacientes complicado, desde que a CVF preservada e pode declinar mais lentamente em comparao ao que se observa na FPI isolada (47). Em um estudo de pacientes com a CFPE, apenas a reduo de 10% ou mais do VEF1 foi preditora de pior sobrevida, o que difcil de entender fisiopatologicamente, desde que a progresso da fibrose, ao aumentar a retrao elstica, deveria preservar ou at elevar o VEF1. Neste estudo, 25% dos pacientes tinham enfisema moderado ou grave. A razo VEF1/CVF estava frequentemente preservada. Hipoxemia de repouso e exerccio so atraentes como marcadores de evoluo, mas no existem estudos a respeito (48). Os estudos sobre o prognstico da CFPE mostram resultados altamente variveis. Alguns estudos mostram pior sobrevida, em comparao aos portadores de FPI, alguns encontraram sobrevida semelhante, e outros observaram sobrevida significativamente maior (47,49-51). Provavelmente esta variabilidade no prognstico reflete o tipo histolgico de doena intersticial subjacente, mas estudos adicionais so necessrios para confirmar esta hiptese. A presena de HP resulta em pior prognstico (41).

Fibrose pulmonar tabaco-relacionada

Em 2010, foi descrita uma fibrose pulmonar que no preenchia critrios de outras pneumonias intersticiais fibrosantes, em espcimes de lobectomia realizada em fumantes com carcinoma brnquico. No havia evidncia prvia de DPI. Os achados histolgicos incluam graus variveis de alargamento septal alveolar por deposio de colgeno, associados a enfisema e bronquiolite respiratria. A fibrose tinha distribuio subpleural, mas tambm foi observada em regies mais profundas do pulmo, podendo ocorrer em reas sem enfisema (2). Recomendaes

O tabagismo pode resultar em diversas doenas difusas, que podem se combinar em um mesmo paciente (1A). O diagnstico pode ser realizado em determinadas condies pelos achados na TCAR (ex. HPCL), mas em outros casos (ex. PID) h necessidade de bipsia pulmonar cirrgica (1A).

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A indicao de bipsia pulmonar cirrgica deve ser feita em bases individuais (1C). A cessao do tabagismo essencial no tratamento (1A). O efeito do tratamento farmacolgico incerto (1C). A combinao de DPI e enfisema uma sndrome que pode combinar diversas formas de pneumonia intersticial e enfisema (1C).

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LINFANGIOLEIOMIOMATOSE

Consideraes iniciais

A linfangioleiomiomatose (LAM) uma afeco degenerativa que afeta quase exclusivamente mulheres, comumente entre a 3 e 4 dcada de vida (1,2). Pode ocorrer associada Esclerose Tuberosa (ET) ou na forma espordica (LAM-E). As repercusses pulmonares na LAM-E so mais expressivas. Diagnstico

Os sintomas e sinais mais freqentes so dispneia e pneumotrax, porm tosse, hemoptise e derrame pleural quiloso tambm podem ocorrer (1,3-6). O diagnstico definitivo de LAM pode ser obtido por: 1) associao entre os cistos pulmonares na TCAR e uma bipsia pulmonar mostrando os achados patolgicos de LAM. O diagnstico por bipsia cirrgica preferido. 2) achados caractersticos na TCAR e qualquer um dos seguintes: angiomiolipoma renal, derrame pleural ou ascite quilosa, linfangioleiomioma ou envolvimento ganglionar por LAM, diagnstico definitivo ou provvel de esclerose tuberosa (1,7,8).

206

Recentemente, Young e colaboradores demonstraram a implicao da dosagem do VEGF-D (vascular endothelial growth factor- D) srico no diagnstico de LAM, sendo obtida sensibilidade de 60% e especificidade de 100% para valor de corte > 800 pg/mL em pacientes com achados tomogrficos caractersticos (9). Aproximadamente um quarto das pacientes com LAM neste estudo apresentaram VEGF-D < 800 pg/mL. O mtodo utilizado para a anlise foi o Quantikine Human VEGF-D Immunoassay (R&D Systems; Minneapolis, MN) limitando seu uso na prtica clnica pela disponibilidade nos centros diagnsticos. O material de bipsia deve ser examinado por patologista experiente na rea. Quando os achados morfolgicos no permitirem uma concluso segura,

imunohistoqumica para actina e HMB45 devem ser realizados. Todos os pacientes com LAM ou suspeita de LAM devem ser submetidos TC abdominal e plvica para identificao de angiomiolipomas e outras leses abdominais (10). As implicaes diagnsticas e teraputicas exigem que um diagnstico seguro seja realizado por bipsia cirrgica em casos indefinidos. Em todo paciente com LAM deve ser feita uma histria familiar e um exame fsico cuidadoso, tendo em vista a possibilidade de ET; em especial achados de pele, retina e SNC devem ser procurados (11). Ressonncia nuclear magntica cerebral deve ser realizada na avaliao inicial e antes do uso de progestgenos, se considerados, desde que meningiomas podem ser descobertos na LAM-E (12). Tomografia de abdome deve ser solicitada de rotina. Um estudo mostrou que de 80 pacientes com LAM-E, 61 (76%) apresentavam achados abdominais positivos, sendo os mais comuns angiomiolipomas renais (AML) em 43 pacientes (54%),

linfadenomegalias abdominais em 31 (39%) e linfangiomas em 13 (16%) (10). Na LAM associada ET estes achados so ainda mais freqentes. Os cistos pulmonares esto presentes em todas as pacientes com LAM, so difusamente distribudos, com paredes finas, podendo variar de milmetros a centmetros e devem ser avaliados, preferencialmente, atravs da TCAR de trax (8,13,14). A gravidade da doena pulmonar pode ser graduada semiquantitativamente pela TC. Trs nveis de cortes, superior, mdio e inferior so selecionados e em cada corte a porcentagem de rea julgada anormal quantificada como segue: grau 0, ausente; grau 1, menos que 30% anormal; grau 2, 30%-60% anormal; grau 3, mais de 60% anormal. Um escore global obtido para cada paciente realizando-se a mdia dos graus de todas as trs zonas pulmonares (15). Prova funcional completa, com medida de volumes pulmonares, antes e aps broncodilatador, e medida da capacidade de difuso do monxido de carbono (DCO) devem ser realizados. Os testes de funo pulmonar mostram obstruo ao fluxo areo

207

em 57%, valores normais em 34% e restrio nos restantes (1). Reversibilidade ao fluxo areo mostrada em 25-30% dos casos (16). A DCO reduzida em 82-97% dos casos. O declnio na funo pulmonar muito varivel, mas redues de VEF1 e DCO anuais acima de 5 a 10% do valor predito indicam doena rapidamente progressiva (2). A evoluo da doena deve, portanto, ser avaliada por medidas seriadas de VEF1 e DCO a cada 3-6 meses em pacientes com doena progressiva e a cada 6-12 meses naqueles com doena mais estvel. Estudo utilizando ecocardiograma em pacientes com LAM demonstrou que a presena de hipertenso pulmonar (HP) ao repouso rara, mas foi frequente durante o esforo (17). Avaliaes futuras, inclusive com a perspectiva de utilizao de medidas invasivas da presso arterial pulmonar, so necessrias para se estabelecer com maior acurcia a prevalncia de HP, e sua relevncia, nessa doena. O teste de exerccio cardiopulmonar pode revelar alteraes de troca gasosa, limitao ventilatria e hipoxemia, as quais podem ocorrer com funo quase normal (18). O teste de caminhada de 6 minutos pode mostrar hipoxemia. Foi demonstrado em estudo recente que o desenvolvimento de hipoxemia durante o sono tambm frequente nas pacientes com LAM, mesmo naquelas com SpO2 normal quando acordadas (19).

Tratamento

Atualmente existem poucos estudos clnicos direcionados para o tratamento da LAM. Devido o aparente gatilho hormonal presente na LAM, tendo em vista a piora clnica na gravidez e com uso de estrgenos, bem como a identificao de receptores de estrognio e progesterona nas clulas de LAM, diversos estudos foram dirigidos para avaliar o efeito do bloqueio hormonal (5,20). Nenhum deles, porm, foi placebocontrolado. Progesterona tem sido usada h vrios anos. Algumas sries tem sugerido efeito favorvel da progesterona em alguns pacientes, enquanto que outros estudos no mostraram efeito no declnio funcional (4,21-23). Igualmente os anlogos de GnRh (gonadotropin-releasing hormone) como a goserelina se revelaram eficazes em estabilizar a queda do VEF1, enquanto outro estudo mostrou perda funcional na vigncia de triptorelina (24,25). Outro tratamento utilizado foi a ooforectomia, sendo que no houve melhora em 15 de 30 pacientes submetidas ooforectomia bilateral (4). As diretrizes da European Respiratory Society sugerem que a progesterona no deve ser usada rotineiramente em pacientes com LAM (8). Nos casos rapidamente progressivos ou graves pode ser feito um ensaio teraputico por 6 a 12 meses.

208

Anticoncepcionais e terapia de reposio hormonal devem ser evitados. As pacientes com doena grave devem ser desencorajadas da gravidez pelo risco de pneumotrax, parto prematuro e maior risco de sangramento de angiomiolipomas renais (26,27). Aconselhamento gentico deve ser dado pacientes com ET que desejam engravidar. Devido ao risco aumentado de pneumotrax (66% no curso da doena) pacientes com LAM devem ser orientados sobre o risco e busca de tratamento de emergncia na vigncia de sintomas (5). Na presena de pneumotrax, a pleurodese pode ser realizada e no contra-indica eventual transplante pulmonar, apesar de aumentar a dificuldade tcnica e o risco de sangramento no peri-operatrio (28,29). Pneumotrax em ou aps viagens areas tem sido relatados (1,1 por 100 viagens areas), porm parece decorrer mais do risco intrnseco da doena do que da viagem em si. Em pacientes mais graves, o uso de O2 suplementar pode ser necessrio durante o vo (30). Reabilitao pulmonar pode ser oferecida em casos com dispnia.

Broncodilatadores inalados devem ser tentados em pacientes com obstruo ao fluxo areo (31). Algumas perspectivas novas de tratamento com base na patogenia da LAM so disponveis. Pacientes com LAM apresentam intensa atividade tecidual e ttulos elevados sricos de metaloproteinases (MMP) especialmente MMP-2 e MMP-9, sendo implicadas na formao dos cistos pulmonares (32,33). Baseado neste princpio, o uso de doxiciclina, um inibidor de metaloproteinase em dose subantimicrobiana mostrou-se efetivo em reduzir os nveis de MMP em uma coorte de pacientes com LAM, alm de melhora funcional em um relato de caso (34,35). Outro potencial alvo teraputico a mTOR (mamalian target of rapamycin). Nas clulas LAM, mutaes nos genes TSC1 ou TSC2 resultam em perda da regulao da mTOR, uma protena-quinase chave que media os fatores de estimulao do crescimento e o metabolismo celular (36). O sirolimo (Rapamicina) forma um complexo que liga e inibe a mTOR. Um estudo no randomizado de 24 meses examinou o efeito do sirolimo no volume dos AML e funo pulmonar de pacientes com LAM, seguidas posteriormente por 12 meses sem a droga. Os AML tiveram reduo de 53% aps 12 meses, tendo voltado a crescer aps a cessao do tratamento, alm de melhora funcional em um subgrupo de pacientes (37). Em estudo mais recente com sirolimo, randomizado e placebo-controlado, as pacientes foram tratadas por 12 meses, seguidas por perodo de observao de 12 meses sem a medicao, sendo a dose inicial de 2 mg/dia, ajustada para nvel srico de 5 a 15 ng/mL. Os nveis de VEGF-D tambm foram dosados. As pacientes

209

apresentavam VEF1 e DCO basais de 48% e 43% do predito, respectivamente. Foi observado ganho ao final de 12 meses no VEF1 e CVF do grupo sirolimo quando comparado perda funcional no grupo placebo, com diferena significativa, alm da reduo expressiva dos ttulos de VEGF-D do grupo tratado. No perodo observacional, houve queda semelhante do VEF1 em ambos os grupos. Eventos adversos, incluindo mucosite, diarria, hipercolesterolemia e rash acneiforme foram mais freqentes no grupo sirolimo, porm as infeces respiratrias ocorreram igualmente em ambos os grupos (38). Ainda so necessrios ensaios clnicos com pacientes funcionalmente menos graves para avaliar o benefcio do sirolimo nesta populao.

Recomendaes

O diagnstico de LAM pode ser feito clinico-radiologicamente em

mulheres com achados tomogrficos de cistos difusos associados a achados extrapulmonares (angiomiolipoma renal ou acometimento linftico) (1C). As implicaes diagnsticas e teraputicas exigem que um

diagnstico seguro seja realizado por bipsia cirrgica em casos indefinidos (1C). O uso de progesterona ou anlogos de GnRh pode ser considerado

em pacientes com doena rapidamente progressiva, devendo ser feito um ensaio teraputico por 6 a 12 meses (1C). A indicao do sirolimo deve ser considerada em pacientes com

doena mais avanada ou rapidamente progressiva (1A).

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PROTEINOSE ALVEOLAR PULMONAR

Consideraes iniciais

Proteinose alveolar pulmonar (PAP) uma rara doena caracterizada pelo acmulo de surfactante nos alvolos pulmonares, secundria menor capacidade dos macrfagos pulmonares em degrad-lo. A PAP engloba um grupo heterogneo de afeces, que diferem largamente na etiologia, patogenia, curso clnico, prognstico e opes teraputicas. Alguns autores acreditam que o termo fosfolipoproteinose ou lipoproteinose alveolar pulmonar seria mais apropriado, desde que as fosfolipoprotenas representam o componente mais abundante do surfactante (1,2).

213

O surfactante pulmonar sintetizado, estocado e secretado para a superfcie alveolar pelas clulas epiteliais alveolares do tipo II, e removido por captao, reciclagem e catabolismo por estas mesmas clulas e pelos macrfagos alveolares. O pool de surfactante finamente regulado pelo equilbrio entre produo e remoo da superfcie alveolar (1,2). O fator de estimulao de colnias dos granulcitos-macrfagos (GM-CSF) uma glicoproteina de 23-kD, citoquina presente no soro e tecidos, que sinaliza atravs de receptores e na superfcie celular, levando ativao de diversas vias intracelulares. O GM-CSF necessrio para a diferenciao terminal dos macrfagos alveolares nos pulmes, via PU.1, e tambm pela regulao da capacidade funcional basal dos neutrfilos circulantes (1,2). A PAP pode ser classificada em trs formas: auto-imune, secundria e gentica. A PAP auto-imune a forma clnica mais comum, respondendo por 90% dos casos, ocorrendo na maioria das vezes associada presena de auto-anticorpos

(imunoglobulina G) contra o GM-CSF acima de um nvel suficiente para bloquear completamente sua bioatividade in vivo (2,3). Casos resultantes da deficincia dos receptores e tambm foram relatados (4). Os anticorpos contra o GM-CSF tambm podem contribuir para disfuno dos neutrfilos em pacientes com PAP, o que, associada alterao macrofgica, facilita a ocorrncia de infeces, que afetam aproximadamente 13% de todos os pacientes (2,5,6). Leucemia mielide e sndrome mielodisplsica so as doenas hematolgicas mais frequentemente associadas PAP, ocorrendo geralmente quando os pacientes esto neutropnicos (6-8). Na maioria dos casos, a PAP reverte com a recuperao da neutropenia, o que pode incluir a administrao de GM-CSF (9). PAP secundria tem sido relatada no contexto de doenas sistmicas associadas com formas variadas de imunodeficincia, incluindo deficincia de imunoglobulina A, transplante de rgos slidos, incluindo o pulmo, e sndrome da imunodeficincia adquirida (AIDS). O mecanismo da forma secundria poderia ser explicado pela reduo do nmero e/ou funo dos macrfagos (com catabolismo reduzido do surfactante). Pode ocorrer ainda associada a doenas do tecido conjuntivo (2,10-12). PAP tambm tem sido descrita associada exposio a inalantes ambientais, incluindo fumaa de cigarro, e uma larga variedade de poeiras orgnicas e inorgnicas. Alguns estudos sugerem que a PAP mais comum em fumantes, mas outros no encontraram esta associao. H descrio de casos relacionados exposio a agentes inalados, como slica, resultando em uma forma aguda por exposio macia (silicoproteinose), p de madeira, alumnio, fibras de celulose, p de cimento, dixido de titnio e de nitrognio (6,13,14). Embora PAP secundria no se associe aos auto-

214

anticorpos, um caso relatado mostrou que anticorpos anti-GM-CSF estavam presentes em um paciente com doena causada por inalao de ndio, usado na fabricao de telas de televiso (15). Infeces oportunistas (como por citomegalovrus - CMV, tuberculose, nocardiose e pneumocistose) tm sido associadas com PAP, provavelmente secundrias s alteraes de defesa local e sistmica (16-18). Pneumonias repetidas por pneumococo tambm podem ocorrer. Tem sido sugerido que algumas infeces, como pneumocistose e por CMV, poderiam determinar PAP secundariamente disfuno dos macrfagos (19,20). Drogas tambm podem causar PAP (21-23). A classificao da PAP mostrada no Quadro 1.

Quadro 1: Classificao da PAP PAP auto-imune (~90%)

PAP secundria (~10%) Doenas hematolgicas e transplante de medula ssea Neoplasias no hematolgicas Sndromes de deficincia imunolgica Exposies a poeiras orgnicas e inorgnicas Infeces crnicas (?) Drogas (imatinib, leflunomida, sirolimus) Doenas auto-imunes (doena de Behet, dermatomiosite/polimiosite) PAP gentica (crianas)

Diagnstico

O principal sintoma dispneia insidiosa e progressiva. A PAP pode ser descoberta aps realizao de radiografia de trax em indivduos assintomticos. A presena de febre geralmente sinaliza infeco associada. Sintomas sistmicos e baqueteamento digital so incomuns (6). Os achados radiolgicos so frequentemente extensos e desproporcionais aos sintomas, sendo fortemente sugerido pela TCAR, evidenciando-se opacidades difusas em vidro fosco com espessamento septal sobreposto (padro de pavimentao em mosaico ou crazy paving), que caracterstico, mas no especfico de PAP. Raramente pode haver consolidaes com

215

ou sem broncograma areo (24-26). Nas formas secundrias a presena desse padro menos comum (14,26,27). A alterao mais comum e precoce em relao funo pulmonar a reduo da capacidade de difuso do monxido de carbono (DCO). Os volumes pulmonares podem estar normais ou reduzidos e pode haver hipoxemia (2,4,6). O diagnstico geralmente confirmado pela broncoscopia. O lavado broncoalveolar apresenta aspecto leitoso, turvo e que tem sedimento aps repouso. A citologia revela um sedimento de aspecto sujo, com macrfagos xantomatosos que se coram positivamente pelo PAS (periodic acid-Schiff). Bipsia transbrnquica usualmente definitiva, com avaliao histolgica demostrando alvolos bem

preservados, preenchidos com material eosinoflico e PAS positivo. Coloraes especiais devem ser feitas para excluir infeces fngicas, por micobactrias e outras. Bipsia cirrgica raramente necessria (2,24,28-31). A mensurao srica dos nveis de auto-anticorpos contra o GM-CSF um teste simples e rpido, com sensibilidade e especificidade prximas de 100%, mas no largamente disponvel e especfico para a forma auto-imune (32,33). Baixos ttulos, entretanto, podem ser encontrados em indivduos normais (34). Tratamento

1.

Lavagem pulmonar total

A lavagem pulmonar total permanece o tratamento padro para a PAP autoimune (6,30). O procedimento realizado sob anestesia geral pelo uso de um tubo endotraqueal de dupla luz, mantendo-se um pulmo ventilado, enquanto se enche e se esvazia repetidamente o outro pulmo com soro fisiolgico aquecido em alquotas de 1 L (volume total podendo chegar a 20 L ou mais), at que o lquido de retorno seja claro. O lquido injetado recuperado com o auxlio de drenagem postural. A tcnica descrita em detalhes em diversas revises e um vdeo demonstrando-a est disponvel na internet (35-37). A lavagem pode ser realizada em dois tempos, lavando-se um pulmo por vez (o contralateral 24 a 48 horas aps o primeiro), ou pode ser feita bilateralmente (38). Lavagem segmentar por broncoscopia realizada comumente no Japo, sendo uma alternativa interessante em pacientes com hipoxemia grave (39). Uma equipe multidisciplinar, com anestesista, broncoscopista, fisioterapeuta e pneumologistas, deve se reunir e revisar todos os passos antes do procedimento. Os pacientes candidatos lavagem pulmonar devem ser encaminhados para centros com experincia na realizao do procedimento. Possveis complicaes relacionadas

216

incluem hipoxemia, pneumonia, sepse, sndrome do desconforto respiratrio agudo (SDRA) e pneumotrax (35,36). Na reviso da literatura realizada por Seymour e colaboradores, 231 pacientes submetidos lavagem foram identificados, resultando em aumento de 85% para 94% na sobrevida em 5 anos (p=0,04). A mediana de procedimentos por paciente foi dois e 70% dos casos necessitaram lavagem nos primeiros 5 anos aps o diagnstico. O intervalo mediano entre as lavagens foi de 15 meses, com apenas 20% dos casos livres de recorrncia em 3 anos. Mais de 95% dos casos responderam lavagem. As variaes medianas para os pacientes respondedores lavagem foram de aumento de 20 mmHg na PaO2, queda de 33 mmHg no P(A-a)O2, elevao de 0,21 L do VEF1, de 0,52 L da CVF e de 4,5 mL/min/mmHg da DCO (6). Apesar de no existirem evidncias para definir os candidatos lavagem pulmonar, pacientes com dispneia ao repouso ou aos esforos, PaO2 abaixo de 60 mmHg em repouso ou SpO2 abaixo de 90% em teste de esforo devem ser considerados para o procedimento. 2.GM-CSF GM-CSF tem sido usado no tratamento da PAP auto-imune desde 1995, inicialmente por via subcutnea (SC), em doses crescentes (5 a 20 g/kg/dia) (40). Nas duas maiores sries, abertas e no controladas (total de 49 casos), 40 a 50% dos casos apresentaram reduo de pelo menos 10 mmHg no P(A-a)O2 (41,42). Relatos de casos e um estudo recente maior avaliaram o uso do GM-CSF por via inalatria na PAP auto-imune, em doses de 125 a 500 g por dia, gerando menor custo comparado ao uso por via SC. No estudo multicntrico e prospectivo realizado no Japo, 50 pacientes com PaO2 75 mmHg foram tratados por 12 semanas com GMCSF recombinante humano, por via inalatria. 24 (62%) dos 39 pacientes que completaram o estudo apresentaram melhora, definida por queda acima de 10 mmHg no P(A-a)O2. Vinte e nove permaneceram estveis sem tratamento por um perodo de um ano. No houve efeitos adversos significativos (43). Ainda so necessrios novos estudos para se estabelecer a dose, a via e a durao ideal do tratamento com GMCSF. Casos de PAP inicialmente submetidos lavagem pulmonar e depois tratados com GM-CSF foram descritos (44). Devido ao custo elevado do GM-CSF, a lavagem pulmonar permanece como tratamento central da PAP auto-imune em nosso meio. 3. PAP secundria

217

Na PAP secundria, a doena subjacente deve ser tratada ou o paciente removido da exposio ao agente suspeito (45). Casos de doenas hematolgicas com PAP e dosagem de anti-GM-CSF elevada tem sido descritos, podendo haver resposta ao tratamento com GM-CSF (9,46). O transplante pulmonar a nica opo teraputica em casos de PAP congnita. 4. Outros tratamentos

Terapia imunossupressora, inclusive corticosteride, no efetiva no tratamento da PAP (2). Relatos de caso foram descritos utilizando-se plasmaferese para reduo da concentrao de anti GM-CSF (47). Rituximabe, anticorpo monoclonal direcionado contra os antgenos CD20 dos linfcitos B, pode ser considerado uma alternativa na PAP auto-imune ao determinar reduo da concentrao de anti GM-CSF (48,49). Estudo prospectivo em nove pacientes com PAP auto-imune que utilizaram rituximabe por via endovenosa (duas doses de 1000 mg, com intervalo de 15 dias entre elas) demonstrou melhora da oxigenao e reduo da extenso das alteraes na TC trax. Houve reduo dos nveis de anti GM-CSF (IgG) no LBA, mas no na dosagem srica. No houve efeitos adversos significativos (49). Estudos randomizados devem ser realizados no futuro para confirmao desses achados preliminares. Transplante pulmonar foi relatado em um caso de PAP auto-imune, com recorrncia da doena aps trs anos (50). Recomendaes combinao

Na maioria dos casos, o diagnstico da PAP confirmado pela de manifestaes clnicas, tomogrficas, funcionais e pela

broncoscopia (1C). A lavagem pulmonar total permanece como o principal tratamento

da PAP auto-imune (1C). Se houver disponibilidade, GM-CSF por via subcutnea ou inalatria

pode ser associado no tratamento da PAP auto-imune (1C). Rituximabe e plasmaferese podem ser utilizados em casos

selecionados (2C).

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DOENAS DIFUSAS AGUDAS

O diagnstico diferencial de infiltrado pulmonar difuso agudo amplo. Deve-se inicialmente considerar se: 1) o paciente hospedeiro imunocomprometido ou imunocompetente; 2) se a doena resulta de agudizao de uma molstia crnica, ou

222

sobreposio de uma doena aguda em uma molstia difusa j existente, ou um processo novo de rpida evoluo. Exames para descartar imunodeficincia (sorologia para HIV, dosagem de imunoglobulinas, entre outros) devem ser feitos em todo paciente com infiltrado difuso recente. Infiltrados difusos em hospedeiros imunocomprometidos no sero aqui revistos. Diversas condies resultam em leso pulmonar aguda (LPA) e sndrome do desconforto respiratrio agudo (SDRA) (1). Insuficincia cardaca congestiva o diagnstico alternativo mais comum da SDRA. A separao de edema pulmonar cardiognico de no cardiognico pode ser difcil. Infeces so a causa mais comum de leso pulmonar difusa aguda. Qualquer tipo de infeco bacteriana, viral, ou fngica, incluindo pneumocistose, pode precipitar insuficincia respiratria aguda (IRA). Em imunocomprometidos, como os portadores de AIDS, neoplasias hematolgicas, neutropenia, ou transplantados, a procura para infeces oportunistas tem alta prioridade. Alm disso, vrios tipos de leso pulmonar podem decorrer do uso de drogas. As doenas pulmonares intersticiais (DPI) induzidas por drogas podem se manifestar logo aps a administrao (como edema pulmonar induzido pela hidroclorotiazida), horas ou dias mais tarde (dano alveolar difuso - DAD - induzido por quimioterapia, leso associada nitrofurantoina, pneumonia eosinoflica induzida pela minociclina, por exemplo) ou, inexplicavelmente, aps meses ou anos de tratamento (como pneumonite pelo metotrexate e a toxicidade pela amiodarona). O DAD principalmente observado como complicao do tratamento com agentes quimioterpicos, terapias alvo (gefitinibe, erlotinibe, imatinibe), biolgicos (anti-TNF-), radiao e alguns agentes no citotxicos como amiodarona (2).

1.

Pneumonia intersticial aguda

A pneumonia intersticial aguda (PIA) uma DPI caracterizada do ponto de vista histolgico por DAD, proliferao fibroblstica e fibrose intersticial, de causa inaparente (3). Em um estudo de 58 casos com bipsia cirrgica e DAD histologia, as causas mais encontradas foram infeco (22%) e PIA (21%). Outras causas foram associao com DTC, exacerbao aguda da fibrose pulmonar idioptica (FPI) e secundrio a drogas (4). A doena rapidamente progressiva (< 2 meses de evoluo), levando frequentemente IRA. Febre observada na metade dos casos. Amostra obtida por bipsia transbrnquica pode mostrar DAD, mas bipsia cirrgica usualmente necessria para confirmao. O tratamento da PIA basicamente de suporte (5-7). Diagnstico e tratamento precoces resultam em melhor prognstico. A maioria dos

223

clnicos usa corticosteride em dose diria de 2 a 4 mg/kg de metilprednisolona, embora no ainda haja evidncias conclusivas (5,6). Outra opo a administrao de pulso dirio de metilprednisolona por 3 dias seguidos por 1 mg/kg/dia IV ou prednisolona oral (7). Alguns autores sugerem associar ciclofosfamida (3). Em 8 sries, a mortalidade foi de 54% (8). 2. Pneumonia intersticial aguda em doenas do tecido conectivo

DAD e pneumonia em organizao (PO) de evoluo grave podem ser observados em diversas doenas do tecido conjuntivo (DTC), como dermatomiosite (DM), polimiosite (PM), esclerose sistmica progressiva (ESP) e artrite reumatide (AR) (9). A pneumonite lpica aguda tambm uma forma de PIA (10). Na PM e no lupus, a PIA pode ser a manifestao inicial, de modo que investigao de rotina deve ser feita em casos de DAD de etiologia obscura, incluindo avaliao do FAN e dosagem de enzimas musculares (CPK e aldolase). A sndrome do anticorpo anti-sintetase frequentemente causa leso pulmonar exuberante (com DAD ou PO) com leses musculares discretas ou mesmo ausentes, o que frequentemente dificulta o diagnstico. Incio agudo com febre e IRA frequente. Alm do anti-Jo-1, forma mais comum, outros anticorpos anti-sintetase podem ser identificados, mas nem todos esto disponveis amplamente (11-13). Sinais da sndrome (especialmente mos de mecnico) devem ser buscados, alm de dosagem das enzimas musculares. A doena de Still do adulto pode se apresentar com IRA e febre alta (14). 3. Pneumonia eosinoflica aguda

Pneumonia eosinoflic aguda (PEA) uma condio rara, acometendo geralmente pacientes jovens, previamente saudveis. Na maioria das vezes, a doena parece ser idioptica, mas em alguns casos h histria de incio de tabagismo recente, medicaes ou exposio ambiental. Febre ocorre em quase 100% dos casos. A PEA idioptica se caracteriza por: 1) incio agudo de doena respiratria febril (< 30 dias de evoluo); 2) infiltrado bilateral na radiografia de trax; 3) hipoxemia; 4) eosinfilos > 25% no LBA; e 5) excluso de outras causas de eosinofilia. Apenas 1/3 dos pacientes tem eosinofilia perifrica e pode haver derrame pleural eosinoflico (15,16). O principal achado patolgico o de DAD em organizao com infiltrao marcada de eosinfilos no interstcio e em menor grau nos espaos alveolares. Resposta rpida e completa a terapia com corticosteride a regra. O diagnstico diferencial extenso, e causas secundrias, especialmente drogas, devem ser excludas antes de se concluir pelo diagnstico (17).

224

4.

Pneumonia em organizao criptognica

Tipicamente, a pneumonia em organizao criptognica segue um curso subagudo em meses, mas em alguns pacientes pode evoluir em dias para IRA. O diagnstico exige bipsia pulmonar, que pode ser transbrnquica, transtorcica guiada por TC, ou cirrgica. O patologista deve excluir DAD em organizao e infeces (18). 5. Pneumonite de hipersensibilidade

Embora a pneumonite de hipersensibilidade (PH) seja tipicamente de evoluo subaguda ou recorrente, ocasionalmente pode haver casos com IRA. O quadro clnico semelhante ao das pneumonias comuns, mas a histria revela exposio a antgenos orgnicos nas 4 a 6 horas prvias. O paciente pode referir episdios anteriores de supostas pneumonias, por repetidas exposies (19). Linfocitose no LBA, associada exposio definida, e achados tomogrficos compatveis podem ser suficientes para o diagnstico. Bipsia transbrnquica ou cirrgica pode revelar achados caractersticos associados com reas de DAD. 6. Hemorragia alveolar difusa A hemorragia alveolar difusa (HAD) resulta da destruio inflamatria das arterolas, vnulas, ou capilares alveolares (20). A causa deve ser estabelecida, desde que muitas so tratveis (21). Broncoscopia deve ser realizada precocemente para confirmar a hemorragia e excluir outras causas. Em suspeita de vasculite, bipsia cirrgica est indicada. Hemoptise pode ser observada, mas est ausente em at 1/3 dos casos de HAD. Na maioria das vezes identifica-se capilarite na histologia, sendo mais comum em doenas imuno-mediadas, como vasculites sistmicas e DTC (22). Terapia imunossupressora agressiva deve ser realizada nessas situaes. HAD sem capilarite ocorre menos frequentemente, com vrias causas. Pode tambm representar erro de amostragem em pacientes com capilarite, de modo que tratamento com corticosteride deve ser considerado (23-25).

Exames complementares

Tomografia computadorizada de trax A TC de trax pode permitir a distino entre causas infecciosas e no infecciosas em vrios casos de infiltrado pulmonar difuso em pacientes

imunocompetentes, e pode sugerir o diagnstico em algumas condies no infecciosas. Ndulos centrolobulares em distribuio irregular so sugestivos de doena infecciosa. Ndulos centrolobulares simtricos distribudos difusamente sugerem PH,

225

podendo haver ainda opacidades esparsas em vidro fosco e consolidaes. A PIA exibe extensas reas de consolidaes bilaterais e em vidro fosco, podendo haver bronquiectasias de trao. Na PEA, alm das consolidaes e reas em vidro fosco, espessamento septal e derrame pleural podem estar presentes. HAD se apresenta geralmente com consolidaes alveolares e reas em vidro despolido difusas, podendo haver espessamento septal (26). Broncoscopia A broncoscopia tem papel importante na avaliao de pacientes com infiltrado pulmonar difuso de etiologia incerta. Em pacientes intubados, o LBA pode ser realizado sob viso direta ou feito de maneira cega (27). Na SDRA, o LBA revela citologia com mais de 60% de neutrfilos. O LBA um teste diagnstico excelente para excluir etiologia infecciosa antes da indicao de corticosteride em pacientes com SDRA. Em condies no infecciosas, tais como PH, PEA e HAD, os achados do LBA so de grande auxilio diagnstico. Poucos estudos na literatura incluem o uso de bipsia transbrnquica na SDRA, pelos possveis riscos, como pneumotrax, e baixo rendimento (28). Bipsia cirrgica Existem duas razes essenciais para o clnico obter uma amostra de tecido pulmonar: diagnosticar uma etiologia que potencialmente curvel quando exames menos invasivos como LBA no foram esclarecedores e/ou identificar alguma DPI que possa ser responsiva administrao de corticosteride (29,30). Bipsia cirrgica pode levar ao diagnstico de doenas infecciosas e outras condies potencialmente curveis. Corticosteride eficaz em diversas condies, como PO, reao a drogas, HAD, PH e PEA. Em um estudo que avaliou 100 bipsias cirrgicas precoces, houve modificao do tratamento em 78% dos casos aps a bipsia (31). Neste estudo, infeco, por CMV, bactrias e micobactrias, foi a causa mais freqente. Outras causas foram PIA, toxicidade por drogas, capilarite, carcinoma, DTC e PEA. A bipsia pode ser realizada no centro cirrgico ou beira do leito (32). A taxa de complicaes fica em torno de 25%, considerando-se sries recentes, sendo a mais comum o escape de ar prolongado. A mortalidade nestes estudos variou de 0 a 1% (5,31). A mortalidade em estudos mais antigos chegava a 10% (33). Presena de choque, altas presses para ventilao, hipoxemia refratria, uso de imunossupressores e falncia de mltiplos rgos so fatores associados maior mortalidade (34). O tecido colhido deve ser enviado para o servio de patologia e para o laboratrio de

226

microbiologia, com solicitao de culturas para bactrias aerbias e anaerbicas, fungos, micobactrias, Legionella, Nocardia, Chlamydia e vrus (35). Exacerbao aguda das doenas pulmonares intersticiais

DPI de apresentao aguda pode representar doena de incio recente, exacerbao aguda de uma doena conhecida ou previamente no suspeitada, ou complicao, como infeco sobreposta. Comparao com radiografias prvias pode revelar doena pr-existente. Exacerbaes agudas (EA) foram inicialmente reconhecidas na FPI, mas podem ocorrer em diversos tipos de DPI. A marca histopatolgica da exacerbao aguda o DAD. A definio de EA baseada em critrios diagnsticos listados no Quadro 1 (36). Infeces devem ser excludas, preferencialmente por LBA. Quando os demais critrios so preenchidos, porm infeco no foi afastada em definitivo, o diagnstico deve ser de possvel exacerbao (37). Embora 30 dias tenha sido sugerido como prazo para piora, se reconhece que pacientes com EA podem piorar em perodos mais longos de tempo (38,39). Quadro 1: Critrios diagnsticos da EA/FPI ________________________________________________________________ Diagnstico prvio ou concorrente de FPI (radiolgico ou histopatolgico). Piora inexplicada ou desenvolvimento de dispnia dentro de 30 dias. TC com padro PIU e reas novas de vidro fosco e/ou consolidao. Queda da PaO2 em comparao gasometria anterior. Nenhuma evidncia de infeco por aspirao endobrnquica ou LBA. Excluso de causas alternativas, incluindo: Insuficincia cardaca esquerda Embolia pulmonar Causa identificvel de leso pulmonar aguda ________________________________________________________________

1.

Fibrose pulmonar idioptica

A EA pode ser a primeira manifestao da doena. Estima-se que aproximadamente metade das mortes em portadores de FPI decorra de EA (40). A frequencia de exacerbaes na FPI nos dois maiores estudos foi de 8,5 e 14,2% no primeiro ano, e de 9,6 e 20,7% no terceiro ano (37,41).

227

A causa da EA na FPI permanece desconhecida (37,38,42). Infeco uma possvel etiologia, mas um erro presumir que toda piora da FPI com infiltrados pulmonares novos, ou apenas piora em bases clnicas, decorre de infeco, com prescrio isolada de antibiticos. Outros fatores que podem precipitar EA so bipsia pulmonar cirrgica, outras cirurgias, quimioterapia e radioterapia para cncer de pulmo concomitante (43,44). Em pacientes portadores de FPI e cncer de pulmo submetidos cirurgia para resseco tumoral, EA ocorreu em 7% dos casos, com 100% de mortalidade (45). Na TCAR pode haver trs diferentes padres de vidro fosco/consolidao sobreposto aos achados de fibrose: padro difuso, com pior prognstico, perifrico ou multifocal (46). Na EA, a bipsia transbrnquica, se vivel, pode mostrar reas com membrana hialina e o LBA pode revelar aumento de neutrfilos. A bipsia cirrgica usualmente demonstra padro de DAD sobreposto ao de PIU, mas padro de pneumonia em organizao pode ser observado (47,48). Na avaliao deve-se excluir edema pulmonar cardiognico, TEP e infeco pulmonar (LBA) (49). DHL e KL-6 so marcadores prognsticos da EA, de modo que valores mais elevados se relacionam com maior mortalidade (46,50). O tratamento de suporte. Antibiticos (inclusive SMZ-TMT se houver uso de imunossupressores, pela possibilidade de pneumocistose) e corticosteride sistmico so comumente prescritos. Alguns autores sugerem o uso de heparina em dose plena na exacerbao, com base no papel interativo entre coagulao e fibrose na patognese da fibrose pulmonar (38,51). A indicao de corticosteride na EA/FPI se baseia em estudos de SDRA, onde o DAD o padro patolgico caracterstico. O uso de baixas doses de corticosteride mostrou menor risco relativo de morte nos pacientes com SDRA tratados (RR = 0,6, I95% = 0,43-0,91, p = 0,01) em uma metanlise recente (52). O tratamento ainda controverso, podendo ser utilizada dose moderada (2 mg/kg/dia por 14 dias, com posterior reduo) ou pulsos dirios de metilprednisolona (at 1 g/dia) por 3 dias (36). O uso de agentes citotxicos tem sido sugerido, embora no existam estudos controlados. Estudo no randomizado demonstrou que a utilizao de pulsoterapia mensal de ciclofosfamida endovenosa aps o tratamento inicial com pulsoterapia de

metilprednisolona pode determinar aumento de sobrevida em alguns pacientes (53). Um grande estudo retrospectivo sul-coreano avaliou 163 episdios de rpida deteriorao (piora da dispneia em menos de 30 dias) em 461 pacientes com FPI. As causas mais comuns foram EA (55%) e infeces (33%). As infeces ocorreram em pacientes tratados com corticosteride, com ou sem uso de imunossupressores. Comparativamente EA, os pacientes com infeco tinham maior tempo de histria de

228

FPI (30 vs. 16 meses, p = 0,01), menor durao dos sintomas no episdio agudo (6 vs. 12 dias, p = 0,03), maior frequencia de febre (51 vs. 20%, p = 0,001), dosagem srica mais elevada de protena C reativa (15 vs. 8 mg/dl, p < 0,001) e maior nmero de neutrfilos no LBA (55 vs. 23%, p= 0,001). O tratamento institudo (corticosteride em dose alta ou baixa, com ou sem imunossupressor, ou mesmo no usar nenhuma medicao) no interferiu na sobrevida. Os pacientes que sobreviveram ao episdio de EA tiveram menor sobrevida em comparao aos que no apresentaram doena de rpida progresso (15 vs. 61 meses; p < 0,001). A sobrevida mediana aps EA foi de 2,2 meses e a mortalidade intra-hospitalar da EA foi de 50%, elevando-se para 90% quando houve necessidade de ventilao mecnica, semelhante ao observado em outros estudos (37,54,55). Em outro estudo sobre EA, os fatores associados com melhor resposta ao tratamento foram histria longa da FPI, tratamento antes da EA, maiores valores de CVF e capacidade de difuso do monxido de carbono (DCO), menores nveis de DHL, tempo menor entre admisso e incio da terapia, e uso de ciclofosfamida no tratamento da EA (56). 2. conjuntivo Em geral, exacerbaes da pneumonia intersticial no especfica (PINE) so observadas em DTC, mas podem ocorrer na PINE idioptica. Essa complicao menos comum em DTC em comparao FPI, sendo mais freqentes em pacientes com AR e em indivduos de idade mais avanada. Exacerbao pode ocorrer tanto em PIU quanto em casos com PINE (39,57). O manuseio de episdios de EA associados PINE e s DTC semelhante ao descrito para a FPI. 3. Pneumonite de hipersensibilidade Pneumonia intersticial no especfica e doenas do tecido

Pacientes com PH crnica podem apresentar EA e no ter fator precipitante evidente (58). Bipsia transbrquica, cirrgica ou necropsia revelam DAD associado, mas tambm podem revelar PO. Os casos so mais frequentes em pacientes com PH crnica avanada, caracterizada por fibrose, e em fumantes. O LBA mostra maior nmero de neutrfilos nos pacientes com exacerbao, em comparao aos sem exacerbao. Nveis de DHL > 300 U/L se associam com maior mortalidade (59). O manuseio de episdios de EA associados PH semelhante ao descrito para a FPI. Recomendaes

229

A TCAR pode contribuir para o diagnstico diferencial das DIPD de

instalao aguda (1C). Broncoscopias com anlise citolgica do LBA e estudos

microbiolgicos devem ser feitas sempre que possvel em pacientes com DPI de instalao aguda (1C). Em pacientes com quadro clnico de SDRA selecionados, bipsia a

cu aberto frequentemente revela diagnstico no suspeitado, determinando alteraes na conduta teraputica (2C). O tratamento de exacerbaes agudas de DPI envolve o uso de

cortiscosteride e, eventualmente, imunossupressores (2C).

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HIPERTENSO PULMONAR

Consideraes iniciais

A prevalncia de hipertenso pulmonar (HP) nas diferentes doenas pulmonares intersticiais (DPI) varivel na literatura dependendo da definio utilizada, do mtodo

234

diagnstico empregado e do estadio da doena. A prevalncia varia de 8,1 a 84% na fibrose pulmonar idioptica (FPI), de 5,7 a 73,8% na sarcoidose, de 8 a 12% na esclerose sistmica progressiva (ESP), sendo de 38,5% quando o padro de comprometimento a pneumonia intersticial no especfica (PINE), de 92 a 100% na histiocitose pulmonar de clulas de Langerhans (HPCL) e menor que 10% na linfangioleiomiomatose (LAM) (1,2). Avaliao

A investigao da HP na DPI bastante complexa. Os dados clnicos tm papel limitado, uma vez que os sintomas das duas entidades sobrepem-se. Na presena de HP na FPI, funcionalmente observa-se reduo acentuada da capacidade de difuso do monxido de carbono (DCO), com desproporo em relao CVF, acarretando em uma relao CVF%/DCO% elevada. A CVF aparentemente no apresenta correlao com a presso de artria pulmonar mdia (PAPm), enquanto que a presena de uma DCO abaixo de 40% mostra-se como forte preditor de HP em FPI (3,4). Outro dado relevante a presena de hipoxemia e limitao ao exerccio, caracterizada pela reduo da distncia caminhada no teste de 6 minutos (3,5). Na presena de desproporo clnico-funcional e/ou sncope, HP deve ser investigada. Uma maneira indireta, no invasiva e j validada para estimativa da PAPm em FPI avanada, realizada pela frmula matemtica de predio que utiliza a SpO2 em ar ambiente e a relao CVF%/DCO% como principais variveis: PAPm = -11,9 + 0,272 x SpO2 + 0,0659 x (100-SpO2)2 + 3,06 x (CVF% / DCO%). Utilizando-se um valor de corte de 21 mmHg para a PAPm estimada obtm-se uma sensibilidade de 95% e VPN de 96%, com especificidade de 58% e VPP de 51%. Assim um valor estimado acima 21 mmHg obtido pela frmula matemtica em indivduos com FPI avanada mostrou-se como um bom mtodo no invasivo de rastreamento para HP, porm com a necessidade de confirmao diagnostica adicional (6,7). Assim como na FPI, a HP na sarcoidose mais comum na presena de doena parenquimatosa avanada, sendo portanto mais freqente nos estadios III e IV (8-11). Porm a HP tambm pode estar presente nos estadios iniciais, quando poucas alteraes radiolgico-funcionais so identificadas (8,12). A HP pode complicar diversas doenas reumticas autoimunes, sendo mais comum na ESP, no lpus eritematoso sistmico e na doena mista do tecido conjuntivo. Na ESP, aproximadamente metade dos casos ocorre na presena de fibrose pulmonar e, assim como nas demais DPI, esta associao apresenta importante implicao prognstica (13-16).

235

Com relao aos mtodos de imagem, a TC de trax pode evidenciar dilatao do tronco da artria pulmonar nas DPI fibrosantes independente da presena de HP, no sendo portanto um dado til para o diagnstico (17) O dado laboratorial que pode ser til na investigao da presena de HP nas DPI a dosagem do BNP (18). Vale ressaltar que o BNP pode estar alterado em diversas patologias e condies clnicas que cursam com distenso das fibras miocrdicas, sendo seu maior papel atuar como marcador prognstico. O ecodopplercardiograma (ECO) o exame mais utilizado para estimar a presso sistlica de artria pulmonar (PSAP). Porm em pacientes com doena pulmonar avanada observam-se grandes limitaes, resultando em um elevado nmero de testes falso-positivos e falso-negativos (19,20). Em pacientes com FPI

avanada, a medida da PSAP ao ecodopplercardiograma apresenta uma sensibilidade de 72% e especificidade de 66%, com VPP de 62% e VPN de 76% (21). Apesar das limitaes tcnicas evidenciadas, PSAP acima de 50 mmHg em repouso associa-se a menor sobrevida tanto na sarcoidose como na FPI (22-24). Outros dados relevantes fornecidos pelo ECO so relativos funo ventricular direita e esquerda, de grande utilidade no diagnstico diferencial. A combinao de dados ecocardiogrficos e funcionais melhora a especificidade para deteco de HP em DPI, porm com perda de sensibilidade (20,21). Assim, o cateterismo cardaco direito permanece como o padro-ouro para o diagnstico de HP, sendo indicado apenas quando existe implicao teraputica, como na avaliao para transplante pulmonar. A presena de outras doenas que podem resultar em HP deve sempre ser considerada. Destacam-se a apnia obstrutiva do sono, o tromboembolismo pulmonar crnico e a disfuno sistlica e/ou diastlica de ventrculo esquerdo. Tratamento

Do ponto de vista teraputico, o tratamento da patologia de base, o manejo das comorbidades e da insuficincia cardaca direita podem melhorar a hemodinmica pulmonar neste grupo de pacientes. O tratamento com drogas com ao antiproliferativa e vasodilatadora do leito arterial pulmonar no est indicado e muitas vezes a terapia vasodilatadora pode resultar em piora da hipoxemia por aumento do efeito shunt, ou causar edema pulmonar caso leses do tipo veno-oclusivas estejam presentes. Pequenas sries evidenciaram possvel efeito benfico da terapia vasodilatadora especfica na FPI (25-29), porm ainda sem dados que permitam sua aplicao na prtica clnica. Na sarcoidose, pequenos estudos demonstraram efeito hemodinmico e

236

de classe funcional em pacientes com HP tratados com antiproliferativos e vasodilatadores pulmonares, principalmente nos pacientes com desproporo clnicofuncional e terapia anti-inflamatria otimizada (30-33). A presena de HP em todas as formas de DPI, independente do estadio da doena, associa-se a uma maior morbimortalidade e pior prognstico (3,5,8,34,35). O tratamento vasodilatador especfico neste contexto ainda controverso, devendo-se avaliar a possibilidade de encaminhamento precoce para transplante pulmonar, respeitadas as devidas contra-indicaes. Estudos prospectivos em andamento iro responder sobre o impacto da terapia vasodilatadora especfica para HP na sobrevida destes pacientes.

Recomendaes

No momento no existem evidncias para o tratamento com

medicaes que atuem na circulao pulmonar com efeito vasodilatador e antiproliferativo em pacientes com FPI e HP (1C). Na sarcoidose pulmonar com HP desproporcional gravidade da

doena e terapia anti-inflamatria otimizada, o tratamento da HP pode resultar em melhora funcional (2C). O cateterismo cardaco direito em pacientes com DPI e suspeita de

HP est indicado na avaliao de candidatos a transplante pulmonar (1C).

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TRANSPLANTE PULMONAR

Pneumonias intersticiais idiopticas

Pacientes com fibrose pulmonar idioptica (FPI) tem uma sobrevida de 2,5 a 5 anos (1). O transplante pulmonar confere maior sobrevida a este grupo e representa a melhor opo de tratamento disponvel na atualidade (2). A mortalidade em lista de espera aps um ano de aproximadamente 40%, evidenciando que muitos pacientes so encaminhados tardiamente, perdendo-se o momento adequado para a indicao do transplante. Nos ltimos anos, fatores prognsticos foram estabelecidos. O foco atual centraliza-se na busca de biomarcadores prognsticos (3). As diretrizes atuais para a seleo de candidatos para o transplante pulmonar recomendam encaminhar todos os pacientes no momento do diagnstico de FPI, independente do grau de disfuno, para avaliao de transplante, observadas as contra-indicaes. A inteno no listar imediatamente todos os pacientes, mas iniciar o processo de educao e permitir tempo suficiente para resolver barreiras potenciais ao transplante, como obesidade, descondicionamento e uso de corticosteride em doses elevadas. Adicionalmente, os testes e consultas necessrios para listagem podem ser completados para facilitar o transplante quando houver declnio funcional (4).

240

Alm disso, um nmero considervel de pacientes pode no ser candidato ao transplante pelas comorbidades asssociadas e tambm pela idade avanada, caracterstica de uma poro considervel de pacientes com FPI. As seguintes condies so consideradas contra-indicaes absolutas:

neoplasia nos ltimos dois anos; disfuno avanada em outro rgo (insuficincia renal com clearance de creatinina < 50 mg/mL/minuto); doena inflamatria sistmica, tais como sarcoidose, amiloidose, ou esclerose sistmica progressiva com envolvimento pulmonar primrio, e tambm com envolvimento extratorcico extenso; infeco intrapulmonar crnica que no possa ser tratada e resolvida; infeco por HIV; deformidade significativa da coluna ou parede torcica; no adeso s recomendaes; condio psiquitrica no controlada; falta de suporte social; abuso de drogas nos ltimos 6 meses, incluindo tabagismo e alcoolismo (4-6). So ainda contra-indicaes relativas: idade acima de 65 anos para transplante pulmonar nico, 60 anos de idade para transplante pulmonar bilateral, e 55 anos para transplante corao-pulmo; condio crtica aguda, incluindo ventilao mecnica para insuficincia respiratria; estado funcional ruim, sem potencial para reabilitao; colonizao ou infeco ativa com microorganismos resistentes ou altamente virulentos, incluindo Burkholderia cepacia, fungos, e micobactrias atpicas; obesidade, com ndice de massa corporal > 30 kg/m2; m nutrio avanada com IMC < 20 kg/m2; osteoporose grave ou sintomtica; comorbidades com disfuno orgnica avanada; uso crnico de corticosteride em dose elevada, definida usualmente pela utilizao de 20 mg ou mais de prednisona ou equivalente ao dia (4-6). Seleo de pacientes

Pneumonia intersticial idioptica A FPI a doena pulmonar intersticial (DPI) de pior prognostico, porm um subgrupo de pacientes com pneumonia intersticial idioptica (PINE) fibrtica, com disfuno grave na ocasio do diagnstico ou com rpido declnio da funo pulmonar em um perodo de 6 a 12 meses de acompanhamento, tem um prognstico ruim tambm, com baixa sobrevida aps dois anos, independente do tratamento (7-9). Quando encaminhar - Evidncia histolgica ou radiolgica de pneumonia interstcial usual (PIU); - Evidncia histolgica de PINE fibrtica;

241

- Outras formas de doena intersticial fibrosante tais como pneumonia intersticial descamativa (PID) e pneumonite de hipersensibilidade (PH) crnica, progressivas e refratrias ao tratamento. Quando transplantar (4,6,10-14) Evidncia histolgica e/ou radiolgica de PIU ou PINE fibrtica associado a qualquer dos seguintes: - Capacidade de difuso do monxido de carbono - DCO < 40% do previsto - Declnio na CVF de 10% ou mais no perodo de seis meses de seguimento. - Declnio na saturao pela oximetria de pulso abaixo de 88% durante o teste de caminhada dos seis minutos. - Declnio na DCO de 15% ou mais no perodo de seis meses de seguimento. - Faveolamento na TCAR. - Desenvolvimento de hipertenso pulmonar (HP) secundria. - Desenvolvimento de hipercapnia.

Nas diretrizes para indicao de transplante pulmonar em FPI, a CVF no considerada. Em um grande estudo recente envolvendo 1099 pacientes com FPI, a CVF teve valor preditivo significativo com a mortalidade, com maior risco principalmente quando abaixo de 50%. Historia de hospitalizao por causa respiratria tambm foi outro fator associado a maior mortalidade (15). Srie recente de sobrevida englobando 3327 pacientes com FPI transplantados em 88 centros nos Estados Unidos mostrou mediana de sobrevida de quatro anos (IC95% = 3,8 4,3 anos) (16). Sarcoidose

A sarcoidose tem um curso altamente varivel e uma histria natural longa e pontuada por remisses espontneas. Apenas uma minoria progride para doena fibrtica irreversvel com possvel indicao de transplante. Os testes usuais de funo pulmonar no separam os sobreviventes ou no em fila de espera (17). Com base em dois estudos o ISHLT (The International Society for Heart and Lung Transplantation) recomenda que pacientes com sarcoidose que preenchem as seguintes caractersticas sejam considerados para listagem de transplante pulmonar (17,18): - Classe funcional NYHA III IV; - Hipoxemia com indicao de oxigenioterapia suplementar; - Presena de HP (19).

242

Nessas situaes, a maioria dos pacientes situa-se no estgio radiogrfico IV, caracterizado por alteraes fibrticas avanadas, faveolamento, retrao hilar, bolhas, cistos e enfisema (5). Transplante no deve ser indicado na presena de doena extratorcica grave. Pacientes com PSAP acima de 50 mmHg estimada pelo ecocardiograma tm alta mortalidade, mas a presena de HP deve ser confirmada por cateterismo cardaco direito antes de contra-indicao ao transplante. Recorrncia no pulmo transplantado comum, sendo descrita em at 50% dos casos, mas sem interferncia na sobrevida ou no risco de complicaes (20). Na sarcoidose, a sobrevida mdia aps o transplante pulmonar variou em diferentes series de 50 a 70% em trs anos e de 49 a 56% em cinco anos (21).

Histiocitose pulmonar de clulas de Langerhans

Na histiocitose pulmonar de clulas de Langerhans (HPCL) a histria natural varivel, com mortalidade de 10-15% secundria doena pulmonar progressiva e insuficincia respiratria (22). A sobrevida mediana de 13 anos (23). HP comum, grave e frequentemente desproporcional ao grau de funo pulmonar e hipoxemia, com grande probabilidade de morte (24,25). Apesar do grau de HP ser elevado, este grupo de pacientes tem melhor sobrevida em lista de espera, quando comparado FPI. Deve-se considerar o transplante pulmonar na presena de: - Disfuno respiratria progressiva a despeito de cessao do tabagismo: VEF1 < 40%, CVF < 55% e DCO < 40% do previsto; - HP grave; - NYHA classe funcional III ou IV; - Necessidade de uso de suplementao de oxignio em repouso. A sobrevida aps o transplante foi de 57% em cinco anos em estudo prvio (26). Recorrncia pode ocorrer aps o transplante se o paciente voltar a fumar.

Linfangioleiomiomatose

Na linfangioleiomiomatose (LAM), devido ao pequeno nmero de pacientes e taxas variveis de reduo da funo pulmonar, recomendaes firmes so difceis de fazer, sendo o transplante normalmente indicado para as pacientes com doena pulmonar avanada. Em um levantamento recente de pacientes com LAM transplantados, a maioria apresentava distrbio obstrutivo grave com VEF1 mdio de 25% e DCO de 27% do previsto (27). Transplante deve ser considerado nas seguintes situaes (4-6, 27-29):

243

- Disfuno respiratria progressiva: VEF1 < 30%, VEF1/CVF < 50% e CPT > 130% do previsto; - Doena cstica extensa; - Classe funcional NYHA III ou IV; - Capacidade de exerccio muito comprometida (consumo mximo de oxignio VO2 mx < 50% do previsto); - Uso de oxigenioterapia domiciliar. Um por cento dos transplantes so realizados em pacientes com LAM. O resultado de duas sries recentes mostra sobrevida em cinco anos de 65% e 73% (30,31). Complicaes cirrgicas relacionadas presena de aderncias pleurais extensas so raras. Recomendaes

O transplante pulmonar um tratamento bem definido e que melhora a dos pacientes com doena pulmonar avanada e mnimas

sobrevida

comorbidades, incluindo as doenas pulmonares intersticiais, que sejam refratrias aos tratamentos disponveis (1C). Pacientes com FPI tem a maior taxa de mortalidade em lista de espera. O

encaminhamento do paciente com FPI a um programa de transplante pulmonar deve ser feito precocemente, geralmente logo aps o diagnstico, para garantir um tempo apropriado em lista de espera, com possibilidade de tratamento de comorbidades (2B). O transplante pulmonar em pacientes com DPI esta associado a uma

melhora na funo pumonar, capacidade de exerccio, qualidade de vida e sobrevida (1C).

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