34

Outros transmissores
e moduladores

Consideraes gerais 492

Introduo 492

Noradrenaline (norepinefrina) 493

Vias noradrenrgicas no SNC 493

Aspectos funcionais

493

Dopamina 494

Vias dopaminrgicas no SNC

494

Receptores de dopamina 494

Aspectos funcionais 497

5-Hidroxitriptamina 498

Vias5-HTnoSNC

498

Receptores da 5-HT no SNC 498

Aspectos funcionais 499

Acetilcolina 500
Vias colinrgicas no SNC 500
Receptores da acetilcolina 501
Aspectos funcionais 501

Purinas 502

papis e sobre a capacidade de os frmacos

influenciarem estes sistemas. Muitos dos frmacos
que so discutidos em captulos posteriores devem seus
efeitos a mecanismos que esto relacionados a estes
mediadores. As aminas mediadoras diferem dos
transmissores aminocidos discutidos no Captulo 33 por
estarem localizadas em pequenas populaes de
neurnios com corpos celulares no tronco cerebral e na
parte basal do prosencfalo, que se projetam
difusamente para reas corticais e outras reas. Estes
neurnios, contendo aminas, funcionam com
"aerossis moduladores" e esto amplamente
associados a comportamentos de nvel elevado (p. ex., o
comportamento estereotipado associado ao reforo da
atividade da dopamina; veja adiante), e no
excitao ou inibio sinptica localizada.1 Mais
recentemente, alguns mediadores qumicos "atpicos",
como o xido ntrico (NO; Cap. 17) e os
endocanabinides (Cap. 15) entraram em cena, e
eles so discutidos no final do captulo. A outra classe
importante de mediadores do SNC, os neuropeptdeos,
est descrita no Captulo 16, e informaes sobre
neuropeptdeos especficos aparecem nos captulos finais
desta seo.

Histamina 503
Outros mediadores do SNC 503
Melatonina 503
Oxido ntrico 503
Mediadores lipdicos 505
Uma mensagem final 505

CONSIDERAES GERAIS
As principais "aminas" transmissoras no sistema
nervoso central (SNC), especificamente a
noradrenalina, dopamina, 5-hidroxitriptamina (5-HT,
serotonina) e acetilcolina (ACh), so descritas neste
captulo, com breve viso geral dos outros mediadores,
incluindo a histamina, a melatonina e as purinas. As
monoaminas foram os primeiros transmissores do SNC
a serem identificados e, durante os anos 1 960, uma
combinao de neuroqumica e neurofarmacologia
levou a muitas descobertas importantes sobre seus
492

INTRODUO
Embora saibamos muito sobre os vrios mediadores diferentes.
seus receptores cognatos e sobre os mecanismos de sinalizao a
nvel celular, quando descrevemos seus efeitos na funo cere

bral camos em termos relativamente crus os psicofarmacologistas apertaro nossos pescoos por subestimar assim a sofisti
cao de suas medidas ,como "coordenao motora","alerta" .
"comprometimento cognitivo" e "comportamento explorat
rio". A distncia entre estes dois nveis de compreenso (o Grand
Canyon referido no Cap. 32) ainda frustra os melhores esforos
de ligar a ao do frmaco no aspecto molecular e a ao do fr
maco no aspecto teraputico. As modernas abordagens, como
uso de tecnologia com animal transgnico (Cap. 6), e tcnicas
no-invasivas de imagem esto ajudando a forjar laos, porir.
ainda h um longo caminho a trilhar.
Mais detalhes sobre o contedo deste captulo podem se:
encontrados em Davis et ai (2002) e Cooper et al. (2003).

'Tais neurnios - vozes de regies obscuras que nos fazem felizes ou

tristes, sonolentos ou alertas, cautelosos ou intrpidos, ativos ou
preguiosos, embora no se saiba bem o porqu - -constituem
importante substrato na doena mental.

OUTROS TRANSMISSORES E MODULADORES

NORADRENALINA
Os processos bsicos responsveis pela sntese, armazenamento,
liberao e recaptula da noradrenalina so os mesmos no crebro
na periferia (Cap. 1 1), e os mesmos tipos de adrenoceptores so
ambm encontrados nas localizaes pr e ps-sinpticas no
-rebro.

VIAS NORADRENERGICAS NO SNC

Embora o papel transmissor da noradrenalina no crebro j fosse
-revisto nos anos 1950, uma anlise detalhada de sua distribui
o neural s se tornou possvel quando a tcnica da fluorescn
cia, baseada na formao de um derivado fluorescente das cate
colaminas, quando os tecidos so expostos ao formaldedo, foi
desenvolvida por Falck e Hillarp. Mapas detalhados da via dos
-.eurnios noradrenrgicos, dopaminrgicos e serotoninrgicos
nos animais de laboratrio foram produzidos e, mais tarde, con
firmados nos crebros humanos. Os corpos celulares dos neur
nios adrenrgicos ocorrem em pequenos grupos na ponte e no
-ulbo, e eles enviam extensas ramificaes de axnios para mui:as outras partes do crebro e da medula espinal (Fig. 34.1). O
rrupo mais proeminente o locus coeruleus (LC), localizado na
ronte. Embora ele contenha apenas cerca de 10.000 neurnios
nos seres humanos, os axnios, correndo em um discretofeixe
prosenceflico medial, originam muitos milhes de terminais
nervosos noradrenrgicos em todo o crtex, hipocampo e cerebeo. Estes terminais nervosos no formam contatos sinpticos disnntos, parecem, sim, liberar o transmissor difusamente justi
ficando a analogia do aerossol. O LC est envolvido no controle
:escendente das vias da dor (Cap. 41 ,Fig. 41 .5).

34

Outros neurnios noradrenrgicos situam-se prximos ao

LC, na ponte e no bulbo, e projetam-se para o hipotlamo, para o
hipocampo e para outras partes do prosencfalo, bem como para
o cerebelo e para a medula espinal. Um grupo menor de neur
nios adrenrgicos, que libera adrenalina em vez de noradrenali
na, situa-se mais ventralmente no tronco cerebral, projetando-se,
principalmente, para a ponte, para o bulbo e para o hipotlamo.
Sabe-se muito pouco sobre eles, porm acredita-se que sejam
importantes para o controle cardiovascular.

ASPECTOS FUNCIONAIS
A noradrenalina aplicada aos neurnios individuais causa, usual
mente, inibio e, na maioria dos casos isto produzido pela ativao de (3-adrenoceptores ligados ao acmulo de AMPc. Em
algumas situaes, entretanto, a noradrenalina tem um efeito
excitador, que mediado tanto pelos a-adrenoceptores quanto
pelos [3-adrenoceptores, e envolve outras vias de transduo de
sinais (Caps. 3 e 4). Veja Ashton-Jones (2002), para uma reviso
recente.

Alerta e humor
A ateno foi focalizada, principalmente, no LC, que a fonte da
maior parte da noradrenalina liberada no crebro, e de onde a atividade neuronal pode ser medida com eletrodos implantados. Os
neurnios do LC esto silentes durante o sono, e sua atividade
aumenta com o alerta comportamental. Os estmulos "para des
pertar" de um tipo no familiar ou ameaador excitam estes neu
rnios muito mais efetivamente que os estmulos familiares. Os
frmacos semelhantes anfetamina, que liberam catecolaminas
no crebro, aumentam o despertar, o alerta e a atividade explora
tria (embora, neste caso, os disparos dos neurnios do LC
sejam, de fato, reduzidos pelos mecanismos de retroalimenta
o; Cap. 42).
H ntima relao entre o humor e os estados de alerta; os indi
vduos deprimidos esto usualmente letrgicos e no respondem
aos estmulos externos. A hiptese das catecolaminas para os dis
trbios afetivos (Cap. 39) sugeriu que a depresso resulta de uma
deficincia funcional da noradrenalina em certas partes do cre
bro, enquanto a maniaresultado excesso. Isto permanece contro
verso, e achados subsequentes sugerem que a 5-HT pode ser mais
importante que a noradrenalina em relao ao humor.

Regulao da presso sangunea

NORADRENALINA

Medula espinal
Fig. 34.1 Vias da noradrenalina no crebro. A localizao
dos principais grupos de corpos celulares e dos tratos das fibras est em
cor laranja. As reas sombreadas mais claras mostram a localizao dos
terminais noradrenrgicos. Am, ncleo amigdalide; C, cerebelo; Hip,
hipocampo; Hyp, hipotlamo; LC, locus coeruleus] FPM, feixe
prosenceflico medial; NTS, ncleo do trato solitrio (ncleo sensitivo do
vago); FR, formao reticular do tronco cerebral; Sep, septo; SN,
substncia negra; Str, corpo estriado; Th, tlamo.

O papel tanto central quanto perifrico das sinapses noradrenrgicas no controle da presso sangunea mostrado pela ao dos
frmacos hipotensivos, tais como a clonidina e a metildopa
(Caps. 1 1 e 19), que diminuem a descarga dos nervos simpticos
emergentes do SNC. Eles causam hipotenso quando injetados
localmente no bulbo ou no quarto ventrculo, em quantidades
muito menores que as necessrias quando os frmacos so dados
sistemicamente. A noradrenalina e outros agonistas dos a2-adrenoceptores apresentam o mesmo efeito quando injetados local
mente. As sinapses noradrenrgicas no bulbo provavelmente for
mam parte da via reflexa barorreceptora, porque aestimulao ou
o antagonismo dos a2-adrenoceptores, nesta parte do crebro,
tm efeito poderoso na atividade dos reflexos barorreceptores.
As fibras noradrenrgicas ascendentes correm para o hipot
lamo, e as fibras descendentes correm para a regio do corno
lateralda medula espinal, agindo para aumentar a descarga sim
ptica na periferia.Foi sugerido que estes neurnios reguladores
podem liberar adrenalina em vez de noradrenalina. Algumas

493

SEO 4

O SISTEMA NERVOSO

clulas contendo catecolamina no tronco cerebral contm feniletanolamina N-metil transferase (a enzima que converte a noradrenalina em adrenalina; Cap. 11), e a inibio desta enzima
interfere no reflexo barorreceptor.

DOPAMINA
A dopamina particularmente importante para a neurofarmacologia, porque ela est envolvida em vrios distrbios comuns da
funo cerebral, notadamente a doena de Parkinson, a esquizo
frenia e o distrbio do dficit de ateno, bem como na dependn
cia aos frmacos e em certos distrbios endcrinos. Muitos dos
frmacos usados clinicamente para tratar estas situaes agem
influenciando a transmisso da dopamina.
A distribuio da dopamina no crebro mais restrita que a da
noradrenalina. A dopamina mais abundante no corpus striatum
(corpo estriado), uma parte do sistema motor extrapiramidal
envolvida na coordenao dos movimentos (Cap. 35), e elevadas
concentraes tambm ocorrem em certas partes do sistema lmbico e do hipotlamo (onde sua liberao no suprimento sangu
neo hipofisrio inibe a secreo de prolactina; Cap. 28).
A sntese de dopamina segue a mesma rota que a da noradre
nalina (Fig. 11.2), especificamente a converso de tirosina para
dopa (o passo limitador da velocidade), seguida por descarboxilao para formar dopamina. Os neurnios dopaminrgicos no
possuem a dopamina p-hidroxilasee, assim, no produzem nora
drenalina.
A dopamina amplamente recapturada, aps sua liberao
dos terminais nervosos, por um transportador especfico para a
dopamina, pertencente grande famlia dos transportadores de
monoaminas (Cap. 4). Ele metabolizado pelamonoaminoxidase e pela catecol-O-metiltransferase (Fig. 34.2), sendo os princi
pais produtos o cido diidroxifenilactico (ADHFA) e o cido
homovanlico (AHV, o derivado metoxi do ADHFA). O conte
do de AHV do crebro frequentemente usado como ndice de
renovao da dopamina. Os frmacos que causam liberao de
dopamina aumentam o AHV, geralmente sem alterar a concen
trao de dopamina. O ADHFA e o AHV e seus conjugados sul
fatados so eliminados na urina, o que fornece um ndice da libe
rao de dopamina nos seres humanos.
A 6-hidroxidopamina, que destri seletivamente os termi
nais nervosos dopaminrgicos, usada comumente como uma
ferramenta de pesquisa. Ela captada pelo transportador de
dopamina e convertida em um metablito reativo que provoca

citotoxicidade oxidativa.

VIAS DOPAMINERGICAS NO SNC

Os neurnios dopaminrgicos formam trs sistemas principais
(Fig. 34.3).
A via nigroestriada, respondendo por cerca de 75% da dopa
mina no crebro, consistindo em corpos celulares na substn
cia negra cujos axnios terminam no corpo estriado. Estas
fibras correm nofeixe prosenceflico medialjuntamente com
outras fibras contendo monoaminas. A abundncia de neur
nios contendo dopamina no estriadohumano pode ser aprecia
da na imagem mostrada na Figura 34.4, que foi obtida injetando-se um derivado da dopa contendo flor radiativo e escaneando-se a radiatividade 3 horas mais tarde, com a tomogra
fia por emisso de positrons.

494

Noradrenalina no SNC
Os mecanismos para sntese, armazenamento,
liberao e recaptao da noradrenalina no sistfema
nervoso central (SNC) so essencialmente os mesmos da
periferia, bem como o so os receptores (Cap. 11).
Os corpos celulares noradrenrgicos ocorrem em grupos
discretos, principalmente na ponte e no bulbo, sendo o
locus coeruleus um destes importantes grupos celulares.
As vias noradrenrgicas, que correm, principalmente, no
feixe prosenceflico medial e nos tratos medulares
descendentes, terminam difusamente no crtex, no
hipocampo, no hipotlamo, no cerebelo e na medula
espinal.
As aes da noradrenalina so principalmente inibidoras
((3-receptores), porm algumas so excitadoras
(a ou (3-receptores).
Acredita-se que a transmisso noradrenrgica seja
importante:
no sistema "de alerta", controlando o despertar e o

alerta
na regulao da presso sangunea
no controle do humor (a deficincia funcional contribui
para a depresso)
Os frmacos psicotrpicos que agem parcial ou
principalmente na transmisso noradrenrgica no SNC
incluem antidepressivos, cocana e anfetamina.
Alguns frmacos anti-hipertensivos (p. ex., clonidina,
metildopa) agem, principalmente, na transmisso
noradrenrgica no SNC.

As vias mesolmbicas/mesocorticais, cujos corpos celulares

ocorrem em grupos no mesencfalo e cujas fibras se projetam.
tambm por intermdio do feixe prosenceflico medial, para
partes do sistema lmbico, especialmente o nucleus acumbens
e o ncleo amigdalide e para o crtex frontal.
O sistema tbero-hipofisrio um grupo de neurnios cur
tos correndo da parte ventral do hipotlamo para a eminncia
mediana e para a hipfise, cujas secrees ele regula.
As funes destes sistemas so discutidas adiante. H tambm
muitos interneurnios dopaminrgicos locais em outras regies
do crebro e na retina.

RECEPTORES DE DOPAMINA
Dois tipos de receptores, D, e D2 (ligados, respectivamente,
ativao a inibio da adenilciclase), foram originalmente dis
tinguidos em bases farmacolgicas e bioqumicas. A clonagem
do gene revelou outros subgrupos, D| a D5 (para reviso, Missale

et al., 1 998). A famlia D, original agora inclui D, e D5, enquan

to a famlia D2, que farmacologicamente mais importante no

SNC, consiste em D2, D3 e D4 (Tabela34.1). Variantes de splices.

levando a formas longas e curtas de D2 e polimorfismos genti
cos, particularmente de D4 (veja adiante), foram subsequente
mente identificadas.

"

OUTROS TRANSMISSORES E MODULADORES

Dopamina

HOff

3-Metoxidopamina

CHoCHpNHp

COMT

CHoO

MAO

COMT
Nr

CHoO

umS

CH2CHO

Aldedo

Aldedo

desidrogenase

desidrogenase

CH2COOH

Viatuberohipofisial

CHgCH2NH2
MAO

CH2CHO

Fig. 34.2 Principais vias para o

metabolismo da dopamina no
crebro. COMT, catecol-O-metiltransferase; MAO, monoaminooxidase.

34

__

COMT
__
._ _

cido diidroxifenilactico
(ADHFA)

CH30

CH2COOH

Acido homovanlico
(AHV)

nigroestriada

1
Via mesocortical

DOPAMINA

mesolmbica

Fig. 34.3 Vias da dopamina no crebro, desenhado

como na Figura 34.1. A hipfise (H) mostrada, inervada por fibras
dopaminrgicas do hipotlamo.Ac, nucleus accumbens ; as outras
abreviaes so as da Figura 34.1 .

Todos pertencem famlia dos receptores transmembrana acopla

dos protena G, descrita no Captulo 3, e seus mecanismos de trans
duo de sinal ligados por intermdio da adenilciclase e/ou hidr
lise de fosfolipdeos ao controledos canais de potssio e clcio, libe
rao do cido araquidnico etc. so similares queles destes
outros receptores. Um componente-chave na via de transduo do
sinal a protena DARPP-32 (uma fosfoprotena com 32 kDa regula
da peladopamina epeloAMPc;Girault&Greengard, 2004). Quando
o AMPc aumentado pela ativao dos receptores D, e pela protena
quinase A, a DARPP-32 fosforilada (Fig. 34.5). A DARPP-32 fosforilada age como um inibidor das proteinofosfatases, como a prote
na fosfatase-1 e a calcineurina, agindo, assim, em concerto com as
protena quinases e favorecendo a fosforilao protica efetiva-

Fig. 34.4 Dopamina nos ncleos da base de um ser

humano. 0 indivduo foi injetado com 5-fluoro-dopa marcada com 18F,
um istopo emissor de positrons, que foi localizado 3 horas mais tarde
pela tcnica da tomografia por emisso de positrons. 0 istopo
acumulado (reas brancas) pelo sistema de captao da dopa dos
neurnios dos ncleos da base, e em menor extenso no crtex frontal.
Ela vista tambm no couro cabeludo e nos msculos temporais. (De
GarnettES et ai Nature 305:137.)

495

SEO 4

O SISTEMA NERVOSO

Tabela 34. 1 Receptores da dopamina

Papel funcional

D1

Tipo D1

Distribuio

Tipo Dz

d5

d2

d3

d4

Crtex

Alerta, humor

+++

++

Sistema lmbico

Emoo, comportamento estereotpico

+++

++

Estriado

Controle motor

+++

++

Partes ventral do hipotlamo e

anterior da hipfise

Secreo de prolactina

++

Agonistas
Dopamina

+ (baixa potncia)

+ (elevada potncia)

Apomorfina

AP (baixa potncia)

+ (elevada potncia)

Bromocriptina

AP (baixa potncia)

+ (elevada potncia)

Antagonistas
Clorpromazina

+++

+++

Haloperidol

++

+++

+++

+++

Espiperona

+++

+++

+++

Sulpirida

+++

++

Clozapina

++

Ariprazol

++ (AP)

Transduo do sinal

Aumento do AMPc

Diminuio doAMPc e/ou

aumento do trifosfato de inositol

Efeito

Principalmente
inibio
ps-sinptica

Inibio pr e ps-sinptica
Estimulao/inibio da liberao
do hormnio

AP, agonista parcial.

mente um mecanismo amplificador. A ativao dos receptores D2

ope o efeito da ativao do receptor D,.

Os receptores de dopamina so expressos no crebro em reas

distintas, porm superpostas. Os receptores D, so os mais abun
dantes e os mais generalizados nas reas que recebem inervao
dopaminrgica (especificamente o estriado, o sistema lmbico, o
tlamo e o hipotlamo; Fig. 34.3), como o so os receptores D2,
que tambm ocorrem na hipfise. Os receptores D3 ocorrem no
sistema lmbico, porm no no estriado. Uma vez que os antago
nistas da dopamina usados como frmacos antipsicticos (Cap.
38) devem suas aes aos efeitos no sistema mesolmbico,
porm, frequentemente, causam efeitos colaterais motores pelo
bloqueio dos receptores no estriado, h interesse em us-los
como alvos os receptores D3 e D4 na tentativa de evitar estes efei
tos colaterais. O receptor D4 expressado muito mais fracamen
te, principalmente no crtex e no sistema lmbico, porm um
foco de interesse por causa de sua possvel relao com o meca
nismo da esquizofrenia (Cap. 38) e da dependncia aos frmacos
(Cap. 43).

496

O receptor D4 mostra polimorfismo inesperado nos seres huma

nos, com um nmero varivel (de 2 a 10) de sequncias repetidas de
16 aminocidos, sendo expresso em uma terceira ala intracelular,
que participa no acoplamento da protena G (Cap. 3).Entretanto, nem
este polimorfismo, nem as variantes splice longas/curtas no receptor

Receptor

Receptor

D,

d2

AMPc

Fosfo-

DARPP-32

DARPP-32

Protena
fosfatase-1

Cacineurina

Fig. 34.5 O papel da fosfoprotena especfica

neuronal DARPP-32 na sinalizao pelos receptores de
dopamina (veja texto). PKA, protena quinase A.

OUTROS TRANSMISSORES E MODULADORES

D2 esto associadas a alteraes significativas na funo do receptor.
As expectativas s quais o polimorfismo do receptor D4 poderia estar
relacionado com a ocorrncia de esquizofrenia nos seres humanos
no se concretizaram depois que vrios estudos no conseguiram
encontrar correlao alguma. Pode haver uma conexo com o
transtorno da hiperatividade/dficit de ateno (Tarazi et al., 2004).

34

Muitos frmacos antipsicticos (Cap. 38) so antagonistas

do receptor D2, cujo maior efeito colateral causar distrbios do
movimento, provavelmente associados ao bloqueio dos recep
tores D2 na via nigroestriada.
Os ratos transgnicos sem os receptores D2 mostram reduo
grande dos movimentos espontneos, semelhante doena de
Parkinson.

A dopamina, como muitos outros transmissores e moduladores,

pr quanto ps-sinapticamente. Os receptores pr-inpticos D3 ocorrem, principalmente, nos neurnios dopami-.rgicos, por exemplo, aqueles no estriado e no sistema lmbico,
:ndeeles agem para inibir a sntese e a liberao de dopamina. Os
antagonistas da dopamina, bloqueando estes receptores, aumen
tam a sntese e a liberao de dopamina e causam acmulo de
netablitos da dopamina nestas partes do crebro. Eles tambm
causam aumento na taxa de disparos dos neurnios dopaminrgi;os (Cooper et ai, 2003), provavelmente pelo bloqueio de uma
ia de retroalimentao neuronal.
Os receptores de dopamina tambm mediam vrios efeitos na
reriferia (mediados pelos receptores D,),notavelmente a vasodiatao renal e o aumento da contratilidade miocrdica (a prpria
dopamina tem sido usada clinicamente no tratamento do choque
circulatrio; Cap. 19), embora sua eficcia e segurana sejam
ge tanto

questionveis.

ASPECTOS FUNCIONAIS
As funes das vias dopaminrgicas dividem-se de forma
ampla em:

controle motor (sistema nigroestriado)

efeitos comportamentais (sistemas mesolmbico e mesocortical)
Controle endcrino (sistema tubero-hipofisrio).

Dopamina e sistemas motores

Vngerstedt mostrou, em 1968, que a ablao bilateral da substn:ia negra nos ratos, que destri os neurnios nigroestriados,
causa catalepsia profunda, com os animais tornando-se to inatios que morrem de inanio a menos que alimentados artificial
mente. As leses unilaterais produzidas pela injeo de 6-hidroddopamina faziam com que o animal girasse em crculos nadire:o do lado lesionado, por causa de um desequilbrio da ao da
iopamina no corpo estriado entre os dois lados do crebro. De
maneira inversa, a injeo unilateral de apomorfina (um agonis:a do receptor de dopamina) no estriado provoca andar em crcu
los na direo oposta ao lado injetado. Se a apomorfina for dada
-istemicamente nos ratos normais, ela no causa, como se espe
raria, padro simtrico de locomoo, porm, se dada sistemicamente aos animais com leses unilaterais da substncia negra
feita dias ou semanas antes, a apomorfina provoca movimentos
.irculares na direo oposta ao lado lesado. Istodecorre da superrensibilidade da desnervao de um lado, em seguida destrui
o dos terminais dopaminrgicos, que resulta em uma resposta
assimtrica apomorfina. Nestes animais, a administrao de
rmacos que agem pela liberao de dopamina (p. ex., anfeta
mina) provoca movimento circular na direo do lado lesado,
.ma vez que os terminais nervosos dopaminrgicos esto presen
tes apenas no lado normal. Este "modelo de girar" tem sido extre
mamente til na investigao da ao dos frmacos nos neur
nios dopaminrgicos e nos receptores de dopamina.
A doena de Parkinson (Cap. 35) um distrbio do controle
motor associado deficincia de dopamina na via nigroestriada.

Efeitos comportamentais
A administrao de anfetamina aos ratos, que liberatanto a dopa
mina quanto a noradrenalina, provoca interrupo no comporta
mento normal do "rato" (explorao e experimentao), e o apa
recimento de um comportamento "estereotipado" repetido
(levantar-se, roer etc.), sem relao com estmulo externo. Estes
efeitos so impedidos pelos antagonistas da dopamina e pela des
truio dos corpos celulares contendo dopamina no mesencfalo, porm no pelos frmacos que inibem o sistema noradrenrgico. Estes distrbios motores induzidos pela anfetamina nos
ratos provavelmente refletem hiperatividade no sistema dopaminrgico nigroestriado.
A anfetamina tambm causa aumento geral na atividade
motora, que pode ser medido, por exemplo, contando-se eletronicamente a frequncia com que um rato cruza de uma parte a
outra de sua gaiola. Este efeito, em contraste com a estereotipia,
parece estar relacionado s vias dopaminrgicas mesolmbicas e
mesocorticais. H alguma evidncia (Cap. 38) de que a esquizo
frenia nos seres humanos esteja associada hiperatividade dopaminrgica. A administrao crnica de anfetamina a alguns ratos
em uma grande colnia produz vrios tipos de interao social
anormal, incluindo afastamento e comportamento agressivo,
porm difcil quantificar estes efeitos ou estabelecer sua relao
com a esquizofrenia nos seres humanos.
A anfetamina, a cocana (que age inibindo o transportador de
dopamina; Cap. 9) e tambm outros frmacos aditivos (Cap. 43)
ativam vias de "recompensa" dopaminrgicas mesocorticais,
que desempenham papel-chave na dependncia ao frmaco. O
principal receptor envolvido parece ser o D, e o rato transgnico
sem receptores D, comporta-se como se estivesse geralmente
desmotivado, com reduo da ingesto de alimento e insensibili
dade anfetamina e cocana (Sibley, 1999).

Funo neuroendcrina
Avia dopaminrgicatubero-hipofisria (Fig. 34.3) est envolvi
da no controle da secreo de prolactina. O hipotlamo secreta
vrios mediadores (na maioria pequenos peptdeos; Cap. 28),
que controlam a secreo de diferentes hormnios pela hipfise.
Um destes mediadores, que tem efeito inibidor na liberao de
prolactina, a dopamina. Este sistema de importncia clnica.
Muitos frmacos antipsicticos (Cap. 38), pelo bloqueio dos
receptores D2, aumentam a secreo de prolactina e podem cau
sar o desenvolvimento das mamas e lactao, at mesmo no sexo
masculino. A bromocriptina, um agonista do receptor de dopa
mina derivado do ergot , clinicamente usado para suprimir a
secreo de prolactina pelos tumores hipofisrios.
A produo do hormnio do crescimento aumentada, nos
indivduos normais, pela dopamina, porm, a bromocriptina,
paradoxalmente, inibe a secreo excessiva responsvel pela
acromegalia (provavelmente porque ela dessensibiliza os recep
tores de dopamina, em contraste com a liberao de dopamina,
que pulstil) e tem um efeito teraputico til, desde que seja
dada antes que um crescimento excessivo tenha ocorrido. Hoje

497

34

SEO 4

O SISTEMA NERVOSO

Dopamina no SNC
Adopamina um neurotransmissor, bem como um
precursor da noradrenalina. Ela degradada de modo
similar noradrenalina, originando, principalmente, o cido
diidroxifenilactico e o cido homovanlico, que so
eliminados na urina.
H trs principais vias dopaminrgicas:
via nigroestriada, importante no controle motor
vias mesolmbicas/mesocorticais, correndo de um
grupo de clulas no mesencfalo para partes do
sistema limbico, especialmente o nucleus accumbens,
e para o crtex; elas esto envolvidas na emoo e no
sistema de recompensa induzida pelos frmacos
neurnios tbero-hipofisrios correndo do hipotlamo
para a hipfise, cuja secreo regulam.
H cinco subtipos de receptores de dopamina.
Os receptores D e D5 esto ligados ao estmulo da
adenilciclase. Os receptores D2, D3 e D4 esto ligados
inibio da adenilciclase. Muitas das funes conhecidas
da dopamina parecem ser principalmente mediadas pelos
receptores da familia D2.
Os receptores da famlia D2 podem estar implicados na
esquizofrenia. Os receptores D4 mostram marcante
polimorfismo nos seres humanos, porm no foi
estabelecida uma relao clara com doena.
A doena de Parkinson est associada deficincia dos
neurnios dopaminrgicos nigroestriados.
Os efeitos comportamentais de um excesso de atividade
da dopamina consistem em padres de comportamento
estereotipado e podem ser produzidos pelos agentes
liberadores de dopamina (p. ex., anfetamina) e pelos
agonistas da dopamina (p. ex., apomorfina).
A liberao de hormnios pela parte anterior da hipfise
regulada pela dopamina, especialmente a liberao de
prolactina (inibida) e a liberao do hormnio do
crescimento (estimulada).
Adopamina age na zona de gatilho quimiorreceptora,
causando nuseas e vmitos.

.,

ela raramente utilizada, uma vez que outros agentes so mais

efetivos (Cap. 28).

Vmitos
As evidncias farmacolgicas sugeremfortemente que os neur
nios dopaminrgicos tm papel na produo da nusea e do
vmito. Assim, quase todos os agonistas do receptor de dopami
na (p. ex., bromocriptina) e outros frmacos que aumentam a
liberao de dopamina no crebro (p. ex., levodopa; Cap. 35)
causam nuseas e vmitos como efeito colateral, enquanto mui
tos antagonistas da dopamina (p. ex., fenotiazinas, metoclopramida; Cap. 25) tm atividade antiemtica. Os receptores D:
ocorremna rea do bulbo (quimiorreceptores da zona de gatilho)
associada iniciao do vmito (Cap. 25) e presume-se que
medeiem este efeito.

498

5-HIDROXITRIPTAMINA
A ocorrncia e a funo da 5-HT na periferia so descritas no
Captulo 12. O interesse na 5-HT como possvel transmissor
no SNC data de 1953, quando Gaddum descobriu que a dietilamida do cido lisrgico (LSD), frmaco conhecido como poderoso
alucingeno (Cap. 42), agia como antagonista da 5-HT nos tecidos
perifricos, e sugeriu que seus efeitos centrais poderiam tambm
estar relacionados a esta ao. A presena de 5-HT no crebro foi
demonstrada alguns anos mais tarde. Ainda que a 5-HT no crebro
responda por apenas 1% do contedo corporal total, a 5-HT um
importante transmissor no SNC (Cooper et cil.,2003).
Na sua formao, armazenamento e liberao, a 5-HT assemelha-se noradrenalina (Fig. 12.1). Seu precursor o triptofano, um aminocido derivado da protena diettica, cujo contedo
plasmtico varia consideravelmente, de acordo com a ingesto
de alimento e do momento do dia. O triptofano ativamente cap
tado pelos neurnios, convertido a 5-hidroxitriptofano pela enzi
ma triptofanohidroxilase e, em seguida, descarboxilado por um_
descarboxilase inespecfica dos aminocidos a 5-HT. A triptofa
nohidroxilase pode ser seletiva e irreversivelmente inibida pela
/7-clorofenilalanina (PCPA). Acredita-se que a disponibilidade
do triptofano e a atividade da triptofanohidroxilase so os princi
pais fatores na regulao da sntese de 5-HT. Em seguida libe
rao, a 5-HT , na maior parte, recuperadapela captao neurc nal, sendo este mecanismo inibido por muitos dos mesmos fr
macos (p. ex., antidepressivos tricclicos) que inibem a capta
o de catecolaminas. O transportador no idntico, entretant
e os inibidores mostram vrios graus de especificidade entre
dois. Os inibidores seletivos da recaptura da serotonina (Car
39) constituem um grupo importante de frmacos antidepressi
vos. A 5-HT degradada quase inteiramente pela monoaminoxdase (Fig. 12.1), que a converte a 5-hidroxindolacetaldedo, cu;.
maior parte desidrogenda para formar o cido 5-hidroxindoLctico, que eliminado na urina.

VIAS DA 5-HT NO SNC

A distribuio dos neurnios contendo 5-HT (Fig. 34.6) assem :lha-se dos neurnios noradrenrgicos. Os corpos celular;
esto agrupados na ponte e na parte superior do bulbo, prxirr.
da linha mdia (rafe), e so frequentemente referidos cc c
ncleos da rafe. Os ncleos situados rostralmente projetarr-e
por intermdio do feixe proscnceflico medial, para muitas r_-tes do crtex, hipocampo, ncleos da base, sistema limbic :
hipotlamo. As clulas situadas caudalmente projetam-se par_ :
cerebelo, bulbo e medula espinal.

RECEPTORES 5-HT NO SNC

Os principais tipos de receptores 5-HT so mostrados na Tatx _
12.1. Todos so receptores acoplados protena G, exceto co
5-HT, que um canal de ction operado por ligante. Todos ests
expressos no SNC e seus papis funcionais foram extensamer :
analisados. Com 14 subtipos identificados, e um grande nme::
de ferramentas farmacolgicas de especificidade relativamente
baixa, apontar funes precisas para os receptores 5-HT n> .
simples. Um relato detalhado do estado atual do nosso conhe. mento feito por Barnes & Sharp ( 1999). O conhecimento sob re.
os novos membros da famlia (receptores 5-HT5_7) est resumi ::
nas recentes revises de Wooley et al. (2004) e Hediune
Sutcliffe (2005).

OUTROS TRANSMISSORES E MODULADORES

34

Os receptores 5-HT7 ocorrem no hipocampo, no crtex, no

tlamo e no hipotlamo, e tambm nos vasos sanguneos e
no trato gastrintestinal. As funes provveis no SNC incluem
a termorregulao e a regulao endcrina, bem como se sus
peita de seu envolvimento no humor, na funo cognitiva e no
sono. Antagonistas seletivos esto sendo desenvolvidos para
uso clnico em uma variedade de indicaes potenciais.

ASPECTOS FUNCIONAIS

SEROTONINA

Ncleos da rafe

Medula espinal
Fig. 34.6 Vias da 5-hidroxitriptamina no crebro,
desenhado como na Figura 34.1 As abreviaes so as
mesmas da Figura 34.1.

A localizao precisa dos neurnios 5-HT no tronco cerebral per

mitiu que sua atividade eltrica fosse estudada em detalhes e
fosse correlacionada com efeitos comportamentais e outros efei
tos produzidos pelos frmacos que, como se acredita, afetem a
transmisso mediada pela 5-HT. As clulas 5-HT mostram
padro de descarga lento, altamente regular e no usual, e so for
temente inibidas pelos agonistas do receptor 5-HTb sugerindo
mecanismo local de retroalimentao inibitria.
Nos vertebrados, certas funes fisiolgicas e comportamen
tais relacionam-se particularmente com as vias 5-HT (Barnes &
Sharp, 1999), especificamente:

alucinaes e alteraes comportamentais

sono, despertar e humor
Certas generalizaes podem ser feitas.

Os receptores 5-HT tm efeitos predominantemente inibit

rios. Os receptores 5-HT 1A so expressos como auto-receptores pelos neurnios 5-HT nos ncleos da rafe, e seu efeito ini
bitrio tende a limitar a velocidade de disparo destas clulas.
Eles tambm esto amplamente distribudos no sistema lmbico e acredita-se que sejam o alvo principal dos frmacos usa
dos para tratar a ansiedade e a depresso (Caps. 37 e 39). Os
receptores 5-HT ,B e 5-HTID so encontrados, principalmente,
como receptores inibitrios pr-sinpticos nos ncleos da
base. Agonistas agindo nos receptores 5-HT|D perifricos so
usados para tratar a enxaqueca (Cap. 12).
Os receptores 5-HT2 (na maior parte 5-HT2A no crebro) exer
cem um efeito excitatrio ps-sinptico e so abundantes no
crtex e no sistema lmbico. Acredita-se que sejam o alvo de
vrios frmacos alucingenos (Cap. 42). O uso dos antagonis
tas do receptor 5-HT2. tais como a metissergida no tratamen
to da enxaqueca, discutido no Captulo 12.
Os receptores 5-HT3 so encontrados principalmente na area
postrema (uma regio do bulbo envolvida com os vmitos;
Cap. 25) e outras partes do tronco cerebral, eslendendo-se at
o corno dorsal da medula espinal. Eles tambm esto presen
tes em certas partes do crtex, bem como no sistema nervoso
perifrico. Eles so receptores ionotrpicos excitatrios e
antagonistas especficos (p. ex., ondansetrona; Caps. 12 e 25)
so usados para tratar nuseas e vmitos. Eles tambm podem
ter efeitos ansiolticos, porm isto ainda no est esclarecido.
Os receptores 5-HT4 so importantes no trato gastrintestinal
i Caps. 12 e 25), e tambm so expressos no crebro, particu
larmente no estriado. Eles exercem um efeito facilitador prsinptico, particularmente na liberao de ACh, reforando,
assim, o desempenho cognitivo.
Os receptores 5-HT6 ocorrem apenas no SNC, particularmen
te no hipocampo, no crtex e no sistema lmbico. Eles so considerados como alvos potenciais para frmacos que melhorem
a cognio ou aliviem os sintomas da esquizofrenia, embora
estes frmacos ainda no estejam disponveis.

comportamento alimentar
controle da transmisso sensitiva (especialmente as vias da
dor; Cap. 41).

Efeitos alucinatrios
Muitos frmacos alucingenos (p. ex., LSD,Cap. 42) so agonis
tas nos receptores 5-HT2Ae deprimem os disparos dos neurnios
5-HT no tronco cerebral. Estes neurnios exercem influnciaini
bitria nos neurnios corticais e sugere-se que uma perda da ini
bio cortical esteja por baixo do efeito alucingeno, bem como
de certos efeitos comportamentais nos animais de experimenta
o, como o "agitar do cachorro molhado" que ocorre nos ratos
quando o precursor da 5-HT, o 5-hidroxitriptofano administra
do. Muitos frmacos antipsicticos (Cap. 38) so antagonistas
dos receptores 5-HT2A, alm de bloqueadores dos receptores D2
da dopamina.

Sono, despertar e humor

As leses dos ncleos da rafe ou a depleo de 5-HT pela admi
nistrao de PCPA abolem o sono nos animais experimentais,
enquanto a microinjeo de 5-HT em pontos especficos no tron
co cerebral provoca sono. As tentativas de curar a insnia nos
seres humanos dando-se precursores da 5-HT (triptofano ou
5-hidroxitriptofano) foram, entretanto, malsucedidas. H evi
dncias de que a 5-HT, bem como a noradrenalina, possam estar
envolvidas no controledo humor (Cap. 39), e o uso de triptofano
para reforar a sntese de 5-HT foi tentado na depresso, com

resultados equivocados.

Alimentao e apetite
Nos animais experimentais, os agonistas da 5-HT,A, como a
8-hidroxi-2-(di-n-propilamina)tetralina (8-OH-DPAT), causam
hiperfagia, levando obesidade. Os antagonistas que atuam nos
receptores 5-HT2, incluindo vrios frmacos antipsicticos usa
dos clinicamente, tambm aumentam o apetite e causam ganho
ponderal. Por outro lado, os frmacos antidepressivos que ini-

499

34

SEO 4

O SISTEMA NERVOSO

bem a captura da 5-HT (inibidores da recaptura de serotonina;

Cap. 39) causam perda do apetite.

Transmisso sensitiva
Depois de leses dos ncleos da rafe ou da administrao de
PCPA, os animais mostram respostas exageradas a muitas for
mas de estmulos sensitivos. Eles se assustam muito mais facil
mente e, tambm, rapidamente desenvolvem respostas de afasta
mento a estmulos que normalmente no os incomodariam.
Parece que a capacidade normal de desconsiderar formas irrele
vantes de estmulos sensitivos exige vias 5-HT intactas. O "refor
o sensitivo" produzido pelos frmacos alucingenos pode ser
parcialmente causado pela perda desta funo de guarda do por
to da 5-HT.A5-HT tambm exerce efeito inibitrio na transmis
so na via da dor, tanto na medula, quanto no crebro, e h efeito
sinrgico entre a 5-HT e analgsicos, como a morfina (Cap. 38).
Assim, a depleo da 5-HT pelo PCPA, ou as leses seletivas dos
neurnios descendentes contendo 5-HT que correm para o corno
dorsal, antagonisam o efeito analgsico da morfina, enquanto os
inibidores da captao de 5-HT tm o efeito oposto.

Outros possveis papis

Outros papis putativos da 5-HT incluem as vrias funes auto
nmicas e endcrinas, como a regulao da temperatura corpo
ral, da presso sangunea e da funo sexual. Maiores informa
es podem ser encontradas em Azmitia & Whitaker-Azmitia
(1995) e Cooper etal. (2003).
Vrias classes de frmacos usados clinicamente influenciam
a transmisso mediada pela 5-HT. Elas incluem:
os inibidores da recaptao da serotonina, como a fluoxetina,
usados como antidepressivos (Cap. 39)
os agonistas do receptor 5-HTID, como a sumatriptana (Cap.
12), usados para tratar a enxaqueca
a buspirona, um agonista do receptor 5-HT1A, usada no trata
mento da ansiedade (Cap. 37)
os antagonistas do receptor 5-HT3, como a ondansetrona,
usados como agentes antiemticos (Cap. 25), que tambm so
ativos nos modelos animais de ansiedade
os frmacos antipsicticos (p. ex., clozapina, Cap. 38),
que devem sua eficcia, parcialmente, ao nos recepto
res 5-HT.

Esforos esto sendo feitos para identificar frmacos que seletivamente tenham como alvo outros subtipos dos receptores 5-HT

na esperana de descobrir frmacos melhorados para uso em

diferentes indicaes no SNC. Como resultado, muitos compos
tos codificados por nmeros foram caracterizados experimental
mente, porm, poucos foram registrados para uso clnico nos
ltimos anos.

ACETILCOUNA

500

H numerosos neurnios colinrgicos no SNC e os processos

bsicos pelos quais a ACh sintetizada, armazenada e liberada
so os mesmos da periferia (Cap. 10). Vrios marcadores bioqu
micos foram utilizados para localizar os neurnios colinrgicos
no crebro, sendo os mais teis a acetilcolinatransferase, a enzi
ma responsvel pela sntese de ACh, e os transportadores que
capturam a colina e empacotam a ACh, que podem ser marcados
por imunofluorescncia. Os estudos bioqumicos dos precurso
res da ACh e dos metablitos geralmente so mais difceis que os
estudos correspondentes com as outras aminas transmissoras,

porque as substncias relevantes colina e acetato esto envolvi

das em muitos outros processos alm do metabolismo da ACh.

VIAS COUNERGICAS NO SNC

A acetilcolina est amplamente distribuda no crebro, ocorren

do em todas as partes do prosencfalo (incluindo o crtex),
mesencfalo e tronco cerebral, embora haja pouca no cerebelo.
Algumas das vias colinrgicas no crebro so mostradas na
Figura 34.7. Os neurnios colinrgicos no prosencfalo e no
tronco cerebral mandam projees difusas para muitas partes do

5-Hidroxitriptamina no SNC

Os processos de sntese, armazenamento,

liberao, recaptura e degradao da 5-hidroxitriptamina
(5-HT) no crebro so muito similares aos eventos na
periferia (Cap. 12).
A disponibilidade do triptofano o principal fator na
regulao da sntese.
A eliminao urinria do cido 5-hidroxindolactico fornece
uma medida da formao de 5-HT.
Os neurnios 5-HT esto concentrados nos ncleos da
rafe mediana na ponte e no bulbo, projetando-se,
difusamente, para o crtex, sistema lmbico, hipotlamo
e medula espinal, similarmente s projees
noradrenrgicas.
As funes associadas s vias 5-HT incluem:
vrias respostas comportamentais (p. ex.,
comportamento alucinatrio, "agitar do cachorro
molhado")
comportamento alimentar
controledo humor e das emoes
controle do sono/despertar
controle das vias sensitivas, incluindo nocicepo
controle da temperatura corporal
vmitos.
A 5-HT pode exercer efeitos inibidores ou excitatrios nos
neurnios individuais, agindo pr ou ps-sinapticamente.
Os principais subtipos de receptores (Tabela 12.1) no SNC
so 5-HT1a, 5-HT1b, 5-HT1d, 5-HT2e 5-HT3. Associaes
das funes comportamentais e fisiolgicas com estes
receptores foram parcialmente identificadas. Outros tipos
de receptores (-HT) tambm ocorrem no sistema
nervoso central, porm, sabe-se menos sobre sua funo.
Os frmacos que atuam seletivamente nos receptores ou
nos transportadores 5-HT incluem:
"triptanos" (p. ex., sumatriptana), agonistas 5-HT10
usados para tratar a enxaqueca (Cap. 12)
antagonistas 5-HT2 (p. ex., cetanserina) usados para
profilaxia da enxaqueca (Cap. 12)
inibidores seletivos da captura de serotonina
(p. ex., fluoxetina) usados no tratamento da depressa :
(Cap. 39)
ondansetrona, antagonista 5-HT3, usada para tratar
mese induzida pela quimioterapia (Cap. 12).

OUTROS TRANSMISSORES E MODULADORES

crtex e para o hipocampo um padro semelhante ao das vias
ias aminas descritas anteriormente. Estes neurnios localizam
os em uma rea discreta da parte basal do prosencfalo, forman
do os ncleos magnocelulares do prosencfalo (assim chamados
porque os corpos celulares so conspicuamente grandes). A
regenerao de um destes, o ncleo basal de Meynert, que se proeta principalmente para o crtex, est associada doena de
Alzheimer (Cap. 35). Outro grupo, o ncleo septo-hipocampal,
fornece o principal impulso colinrgico para o hipocampo e est
envolvido na memria. Alm disso, h em contraste com as
ias das monoaminas muitos interneurnios colinrgicos,
particularmente no corpo estriado, sendo estes importantes com
relao doena de Parkinson e coria de Huntington (Cap. 35) .

tais como o glutamato e a dopamina, embora em poucas situaes

eles funcionem ps-sinapticamente para mediar transmisso
excitatrio rpida, como na periferia. A nicotina (Cap. 43) exer
ce seus efeitos centrais pela ao agonista nos nAChRs do subti
po a4p2Muitos dos frmacos que bloqueiam os receptores nicotnicos
(p. ex., tubocurarina; Cap. 10) no cruzam a barreirahematenceflica, e mesmo os que o fazem (p. ex., mecamilamina) produ
zem apenas efeitos modestos no SNC. Vrias linhagens de ratos
sem receptores nicotnicos foram produzidas e estudadas. A des
truio de vrios subtipos de receptores nicotnicos especficos
do SNC geralmente provoca muito pouco efeito, embora alguma
dificuldade cognitiva possa ser detectada.

RECEPTORES DA ACETILCOUNA

ASPECTOS FUNCIONAIS

A acetilcolina tem, principalmente, efeitos excitatrios, que so

Os papis funcionais das vias colinrgicas foram deduzidos,

principalmente,dos estudos das aes de frmacos que simulam,
acentuam ou bloqueiam as aes da ACh e, recentemente, dos
estudos de animais transgnicos nos quais receptores nicotnicos
em particular, foram destrudos ou mutados (Cordero-Erausquin
etal., 2000; Hogg etal. 2003).
As principais funes atribudas s vias colinrgicas esto
relacionadas ao despertar, ao aprendizado e memria e ao con
trole motor. O registro eletroencefalogrfico (EEG) pode ser
usado para monitorar o estado de alerta nos seres humanos e nos
animais de experimentao. Umestado sonolento, de desateno,
est associado ao registro do EEG com grande amplitude e baixa
frequncia, que muda para padro de baixa amplitude e alta fre
quncia no despertar por qualquer estmulo sensitivo. A adminis
trao de fisostigmina (um anticolinestersico que cruza a barrei
rahematenceflica) produz um EEG de alerta, enquanto a atropi
na tem o efeito oposto. Presume-se que a projeo colinrgica da
parte ventral do prosencfalo para o crtex medeie esta resposta.
A relao desta resposta com o comportamento confusa, entre
tanto, porque a fisoestigmina nos seres humanos causa um estado
de letargia e ansiedade e, em ratos, ela diminui a atividade explo
ratria, enquanto a atropina frequentemente causa excitao e agi
tao nos seres humanos, e aumenta a atividade exploratria nos
ratos, efeitos opostos aos esperados. Em contraste com a atropina,
a escopolamina provoca sedao nos seres humanos e nos ani
mais; a razo para a diferena no conhecida.

mediados por vrios subtipos de receptores nicotnicos (ionotrpi:os) ou muscarnicos (acoplados protena G) (Cap. 10). Alguns
receptores muscarnicos da ACh (mAChRs) so inibidores.
Os mAChRs no crebro so predominantemente da classe M,
<?., subtipos M), M3 e M5; Cap. 1 0), e as aes centrais dos anta
gonistas muscarnicos e dos anticolinestersicos dependem do
rloqueio e da estimulao destes receptores, respectivamente.
Ds mAChRs agem, pr-sinapticamente, para inibir a liberao de
\Ch dos neurnios colinrgicos e dos antagonistas muscarni:os, bloqueando esta inibio, aumentando acentuadamente a
berao de ACh. Muitos dos efeitos comportamentais associa
dos s vias colinrgicas parecem ser produzidos pela ACh, agin
do nos mAChRs.
Os receptores nicotnicos da ACh (nAChRs) tambm esto
:>palhados pelo crebro, porm muito mais esparsamente que os
-uscarnicos. Eles geralmente so receptores ionotrpicos pen:amricos tpicos (Cap. 3; Hogg et al., 2003), constitudos por
rbunidades a e (3, cada uma vindo em vrias isoformas (Tabela
_ 3.1). No crebro, os principais so o subtipo
a4P2 heteropentarrrico (ocorrendo, principalmente, no crtex) e o subtipo a7
omomrico (principalmente, no hipocampo). Outras isoformas
correm em menores densidades em muitas regies do crebro.
Na sua maior parte, os nAChRs esto localizados pr-sinaptica
mente e agem para facilitar a liberao de outros transmissores,

Interneurnios
do estriado

Ncleo
basal
ACETILCOLINA

Via septo-

hipocampal
Fig. 34.7 Vias da acetilcolina no crebro, desenhado
como na Figura 34.1.Abreviaes como na Figura 34.1 .

34

H evidncia que as vias colinrgicas, em particular a via septohipocampal, esto envolvidas no aprendizado e na memria de curto
prazo (Hagan & Morris, 1998). Por exemplo (Fig. 34.8), os camun
dongos podem ser treinados para executar uma manobra de corrida
por um labirinto em resposta aum estmulo sonoro, e muitos vo lem
brar da resposta correta quando retestados 7 dias mais tarde. A injeo intracerebral de um agonista muscarnico, arecolina, imediata
mente depois da sesso de treinamento reduz a porcentagem de ani
mais que esquecem a resposta correta quando retestados, enquanto a
injeo do antagonista muscarnico escopolamina tem o efeito opos
to. No experimento mostrado na Figura 34.8, um vis deliberado foi
introduzido porque os camundongos selecionados para o teste da are
colina eram particularmente pouco inteligentes (os que aprendiam
mais rpido foram excludos), eo treinamento foi breve, de forma que
a taxa de esquecimento no grupo-controle foi de cerca de 70%; uma
dose tima de arecolina reduziu isto a cerca de 15%. O teste da esco
polamina foi feito com os camundongos mais inteligentes (os sem
esperana foram excludos), e o treinamento foi mais intenso, de
forma que a taxa de esquecimento no grupo-controle foi de apenas
20%, e esta foi aumentada pela escopolamina. Mais recentemente,
agonistas muscarnicos sintticos mostraram restaurar parcialmente
as deficincias de aprendizado e de memria induzidas nos animais
experimentais por leses nas vias colinrgicas septo-hipocampais. A

501

SEO 4

m O SISTEMA NERVOSO
Acetilcolina no SNC
Arecolina
(nmol)

Hioscina
(nmol)

A sntese, o armazenamento e a liberao da

acetilcolina (ACh) no sistema nervoso central (SNC) so,
essencialmente, os mesmos da periferia (Cap. 10).
AACh est amplamente distribuda no SNC, as vias
importantes so:
ncleos prosenceflicos basais (magnocelulares), que
enviam uma projeo difusa para a maioria das
estruturas do prosencfalo, incluindo o crtex
projeo septo-hipocampal
intemeurnios curtos no estriado e no nucleus
accumbens.
Certas doenas neurodegenerativas, especialmente a
demncia e a doena de Parkinson (Cap. 35), esto
associadas a anormalidades nas vias colinrgicas.
Tanto os receptores nicotnicos quanto os muscarnicos da
ACh ocorrem no SNC. Os primeiros medeiam os efeitos
centrais da nicotina. Os receptores nicotnicos esto
localizados, principalmente, pr-sinapticamente; h
poucos exemplos de transmisso mediada pelos
receptores nicotnicos ps-sinpticos.
Os receptores muscarnicos parecem mediar os principais
efeitos comportamentais associados ACh,
especificamente os efeitos sobre o alerta e o aprendizado
e sobre a memria de curto prazo.
Os antagonistas muscarnicos (p. ex., escopolamina)
causam amnsia.
A acetilcolinesterase liberada dos neurnios pode ter
efeitos funcionais distintos dos seus efeitos na transmisso
colinrgica.

Fig. 34.8 Efeito da arecolina e da hioscina no

aprendizado. Camundongos foram treinados para realizar um ato
comportamental para evitar um choque eltrico e sua capacidade para
lembrar o ato foi testada 7 dias mais tarde. Os camundongos no grupo
que se saiu menos bem (esquerda) receberam o agonista colinrgico
arecolina por injeo intracerebroventricular; em baixas doses, seus
desempenhos melhoraram marcantemente; porm, em doses elevadas,
seus desempenhos declinaram. Os animais que se saram melhor no
teste inicial receberam o antagonista do receptor muscarnico, hioscina,
que causou uma deteriorao de seus desempenhos. (De Flood J F,
Landry D W, Jarwick M E et at. 1981 Brain Res 215: 177-185.)

_J
escopolamina tambm prejudica a memria nos indivduos humanos
e provoca amnsia quando usada como medicao pr-anestsica, os
camundongos sem os receptores muscarnicos Mh entretanto, mos
tram apenas um leve comprometimento do aprendizado e da mem
ria (Wess, 2004).
A nicotina aumenta o nvel de alerta e tambm refora o aprendizado
e a memria, assim como vrios agonistas sintticos nos receptores
nicotnicos neuronais. Inversamente, os antagonistas ativos dos
receptores nicotnicos, tais como a mecamilamina, podem causar
comprometimento detectvel, embora leve, do aprendizado e da
memria. Os camundongos transgnicos com alterao dos recepto
res nicotnicos cerebrais apresentam apenas um leve comprometi
mento no aprendizado das tarefas espaciais. Concluindo, tanto os
receptores nicotnicos quanto os receptores muscarnicos desempe
nham um papel no aprendizado e na memria, enquanto os recepto
res nicotnicos tambm medeiam o alerta comportamental. Os ca
mundongos sem receptores so surpreendentemente pouco afetados,
sugerindo que mecanismos alternativos podem ser capazes de com
pensar a perda da sinalizao dos receptores de ACh.

Os camundongos transgnicos que superexpressam a acetilcolinesterase (mostrando, assim, uma transmisso colinrgica comprometida)
comportam-se normalmente, porm desenvolvem deficincia no
aprendizado depois de alguns meses (Beeri etal., 1995).A interpreta
o no simples, entretanto, porque estes camundongos tambm res
pondem pobremente aos agonistas muscarnicos e nicotnicos, suge
rindo que efeitos secundrios mais complexos foram produzidos.
O envolvimento nos receptores nicotnicos neuronais na transmisso
dador sugerido pelo achado recente que a epibatidina, um compos
to extrado da pele de sapo. que um agonista seletivo destes recep
tores, tem poderosas propriedades analgsicas nos animais (Cap.4 1 ),

como a prpria nicotina.

A significncia dos neurnios colincrgicos nas doenas neurodegenerativas, tais como a demncia e a doena de Parkinson, discutida
no Captulo 35.

502

A acetilcolinesterase pode, alm de seu papel primrio de remo\ e:

rapidamente aACh liberada, ter vrias funes trfcas no nece - sariamente relacionadas com sua atividade enzimtica na regula
o do crescimento neuronal e da formao das sinapses (Soreq i
Sediman, 2001), sobre o que sabemos pouco no presente.

PURINAS
Tanto a adenosina quanto o ATP agem como transmissores e/c .
moduladores no SNC (para reviso, Dunwiddie & Masino, 20C 1 .
Robertson et ai., 2001) como o so na periferia (Cap. 12). C
mapeamento das vias difcil porque os neurnios purinrgic :
no so facilmente identificados histoquimicamente, porir. e
provvel que a adenosina sirva como um neuromodulador mu: :
generalizado, enquanto o ATP tem funes sinpticas mais espt
cficas como um transmissor rpido e como modulador local.
A adenosina produzida intracelularmente a partir do AT?
(Fig. 12.4). Ela no empacotada em vesculas, e sim liberac_
principalmente,por transporte mediado por transportador. Cor
a concentrao intracelular de ATP (vrios mM) excede. e~
muito, a da adenosina, a converso de uma pequena proporo c :
ATP resulta em um grande aumento na adenosina. O ATP emr :
cotado em vesculas e liberado por exocitose como um transr. sor convencional, entretanto tambm pode extravasar das cl _
em grandes quantidades sob condies de leso tecidual. t~
altas concentraes, o ATP pode agir como uma excitotox:r .

OUTROS TRANSMISSORES E MODULADORES

como o glutamato, Cap. 33) e causar leso neuronal adicional.
Ele tambm rapidamente convertido em adenosina (Fig. 12.4),
que exerce um efeito protetor. Estas caractersticas especiais do
metabolismo da adenosina sugerem que ela serve, principalmen
te, como um mecanismo de segurana, protegendo os neurnios
de leso quando sua viabilidade estiver ameaada, por exemplo,
por isquemia ou por atividade convulsiva.
Como discutido no Captulo 12, a adenosina produz seus efei
tos por intermdio de receptores acoplados protena G (Ai,A2a,
A2B e A3), enquanto o ATP age nos receptores P2, P2X sendo canais
catinicos operados por ligantes, P2Y sendo acoplado protena
G Os receptores P2Y produzem, principalmente, efeitos inibit
rios, enquanto os receptores P2X so excitatrios, provocando
tanto efeitos pr quanto ps-sinpticos da mesma maneira que os
receptores nicotnicos. Todos estes receptores esto mais ou
menos amplamente distribudos no crebro.
O efeito geral da adenosina, ou dos vrios agonistas do recep
tor A, inibidor, levando a efeitos como sonolncia, descoorde
nao motora, analgesia e atividade anticonvulsivante.As xantinas, como a cafena (Cap. 42), que so antagonistas dos recepto
res A2, produzem despertar e alerta. Muitos agonistas sintticos
da adenosina foram desenvolvidos porque estes frmacos podem
ser teis no tratamento de patologias como a epilepsia, dor e dis
trbios do sono. Um uso adicional possvel na neuroproteo,
porque o efeito inibitrio da adenosina na excitabilidade neuro
nal e na liberao de glutamato capaz, nos modelos experimeniais, de proteger o crebro contra leso isqumica (Cap. 35). No
h, ainda, frmacos disponveis para uso clnico.
Sabe-se pouco sobre a funo do ATP como um mediador qu
mico no crebro. Uma vez que ele rapidamente metabolizado
ADP e, adenosina, suas aes farmacolgicas so difceis de
revelar e h poucos agonistas ou antagonistas seletivos para os
receptores ATP. Ele pode desempenhar um papel na nocicepo
porque o ATP liberado pela leso tecidual e causa dor pelo est
mulo dos terminais nervosos aferentes no mielinizados, que

expressam receptores P2X.

HISTAMINA
A histamina est presente no crebro em quantidades menores que
em outros tecidos, como a pele e o pulmo, porm indubitavelmente,
desempenha um papel de neurotransmissor (Brown etal., 2001). Os

corpos celulares dos neurnios histaminrgicos, que tambm sinteti

zam e liberam uma variedade de outros transmissores, esto restritos
a uma pequena parte do hipotlamo e seus axnios correm para todas
as partes do crebro um arranjo em "aerossol" similar ao das ou
tras monoaminas. De forma no usual, no est presente um mecanis
mo de captao para histamina, sendo sua ao terminada, ento, por
metilao enzimtica.
A histamina age em trs tipos de receptores (H,.3; Cap. 13), todos so
receptores acoplados protena G e ocorrem na maioria das regies
cerebrais. Os receptores H, esto localizados principalmente, ps-

sinapticamente e causam excitao; os receptores H2 e H3 so inibido

res, respectivamente, ps e pr-sinapticamente. Os receptores H3 so
auto-receptores inibidores nos neurnios liberadores de histamina.
Assim como as outras monoaminas transmissoras, a histamina est
envolvida em muitas e diferentes funes do SNC. A liberao de his
tamina segue um padro circadiano distinto, sendo os neurnios ativos
durante o dia e silentes noite. Os receptores H, no crtex e no sistema
ativador reticular contribuem para o despertar e para o alerta, e os anta
gonistas do receptor H) produzem sedao (Cap. 13). Outras funes
atribudas histamina incluem o controle da ingesto de alimento e de
gua, e a termorregulao, porm, estas esto menos bem caracteriza
das. Os anti-histamnicos so amplamente usados para controlar nu
sease vmitos, por exemplo no enjo de movimento e nos distrbios da
orelha mdia, sugerindo um papel da histamina nestes reflexos.

34

OUTROS MEDIADORES DO SNC

Agora vamos nos deslocar do territrio neurofarmacolgico familiar
das monoaminas "clssicas" para outras cidades fronteirias, mar
geando o Velho Oeste. Os frmacos teis ainda so poucos e distan
tes desta rea, e se sua principal preocupao for a farmacologia apli
cada, voc poder pular com segurana para a prxima parte e espe
rar alguns anos paraque a lei e a ordem sejam estabelecidas.

MELATONINA
A melatonina (revisada por Brzezinski, 1997) algo de misterio
so. Ela sintetizada, exclusivamente, na pineal, uma glndula end
crina que desempenha um papel no estabelecimento dos ritmoscircadianos. A glndula contm duas enzimas, no encontradas em outros
lugares, que convertem a 5-HT por acetilao, e por 0-metilao a
melatonina, seu produto hormonal. A secreo de melatonina (em
todos os animais, sejam de hbitos diurnos ou noturnos) elevada
noite e baixa durante o dia. Este ritmo controlado por impulsos da
retina, atravs de um trato retino-hipotalmico noradrenrgico que
termina no ncleo supraquiasmtico no hipotlamo, uma estrutura
frequentemente denominada de "relgio biolgico", que gera o ritmo
circadiano. O ncleo supraquiasmtico controla a pineal, no diretamente, porm por intermdio de fibras simpticas que suprem a gln
dula. Estesistema de controle retiniano serve para inibir a secreo de
melatonina quando a intensidade da luz alta. Ele prprio no gera o
ritmo circadiano, porm, em vez disso, o "limita" ao ciclo claroescuro. Os ritmos circadianos, incluindo a secreo rtmica de mela
tonina, continua at mesmo na ausncia de pistas claro-escuro, porm,
usualmente, com uma periodicidade bem mais longa que 24 horas.

Os receptores de melatonina (como voc j deve ter adivinhado) so

generalizados e diferentes tipos. Os principais so receptores tpicos
acoplados protena G, encontrados principalmente no crebro e na
retina, porm tambm nos tecidos perifricos. Outro tipo foi identifi
cado como um dos "receptores rfos" referidos previamente (Cap.
3), um membro da famlia do receptor intracelular do cido retinico
que regula a transcrio dos genes. Sabemos, atualmente, pouco
sobre os processos fisiolgicos que so controlados pela melatonina,
embora haja uma intensa atividade de pesquisa nesta rea.
O uso da melatonina com propsitos mdicos tomou-se algo como
uma "medicina alternativa", embora haja poucos ensaios adequada
mente controlados sobre sua eficcia. Oferecida por via oral, a mela
tonina bem absorvida, porm rapidamente metabolizada, sendo sua
meia-vida plasmtica de apenas alguns minutos. Ela foi promovida
como uma maneira de controlar o jet lag,ou de melhorar o desempe
nho dos trabalhadores do turno noturno, baseado na sua capacidade
de reajustar o relgio circadiano, e estudos controlados confirmaram
que a melatonina ministrada pela manh pode aliviar os efeitos dojet
lag. Uma dose nicaparece ter o efeito de ressincronizar o ciclo secre
tor fisiolgico, embora no esteja esclarecido como isto ocorre. Ela
causa sonolncia e h algum desacordo sobre se suas aes so distinguveis daquelas dos frmacos hipnticos convencionais (Cap.
37). As alegaes de que a melatonina produz outros efeitos (p. ex.,
no humor e na funo imune) ainda tm de ser confirmadas. Ago
nistas e antagonistas sintticos foram produzidos e esto sendo testa
dos em uma variedade de indicaes, principalmente nos distrbios
do sono.

OXIDO NTRICO
O xido ntrico como um mediador perifrico discutido no
Captulo 17. Sua significncia como um importante mediador
qumico no sistema nervoso tornou-se aparente apenas h cerca
de 15 anos e demandou um reajuste considervel de nossa viso
sobre neurotransmisso e sobre neuromodulao (para reviso,

503

34

SEO 4

m O SISTEMA NERVOSO

Outros transmissores e moduladores

Purinas
0 ATP funciona como um neurotransmissor, sendo
armazenado em vesculas e liberado porexocitose.
Ele age por intermdio de receptores ionotrpicos, como
um transmissor excitatrio rpido em certas vias, e atravs
dos receptores metabotrpicos, como um neuromodulador.
O ATP citoslico est presente em concentrao
relativamente elevada e pode ser liberado diretamente se
a viabilidade neuronal estiver comprometida (p. ex., no
acidente vascular cerebral). A liberao excessiva pode
ser neurotxica.
O ATP liberado rapidamente convertido em ADP, AMP e
adenosina.
A adenosina no armazenada em vesculas e sim
liberada por mecanismos transportadores ou gerada pelo
ATP liberado, principalmente em condies patolgicas.
A adenosina exerce, principalmente, efeitos inibitrios,
atravs dos receptores Ai e A2, resultando em efeitos
sedativos, anticonvulsivantes e neuroprotetores e agindo
como um mecanismo de segurana.
As metilxantinas (p. ex., cafena) so antagonistas dos
receptores A2 e aumentam o nvel de alerta.

Histamina
A histamina preenche os critrios para um
neurotransmissor. Os neurnios histaminrgicos
originam-se em uma pequena rea do hipotlamo e
apresentam uma distribuio generalizada.
Os receptores H,, H2 e H3 esto espalhados pelo crebro.
Os receptores H-, e H3 so principalmente excitatrios; os
receptores H2 so inibitrios.
As funes da histamina no esto bem compreendidas,
as principais pistas so que os neurnios histaminrgicos
esto ativos durante as horas do despertar, e os
antagonistas do receptor H-, so fortemente sedativos.
Os antagonistas do receptor H., so antiemticos.
Melatonina
A melatonina sintetizada a partir da 5-hidroxitriptamina,
principalmente na glndula pineal, da qual liberada como
um hormnio circulante.
A secreo controlada pela intensidade da luz, sendo
baixa durante o dia e alta noite.As fibras da retina correm

504

Dawson & Snyder, 1994). Os principais critrios paraas substn

cias transmissoras especificamente que os neurnios devem
possuir maquinrio para a sntese e para o armazenamento da
substncia, que ela deve ser liberada dos neurnios por exocitose, que ela deve interagir com receptores de membrana especfi
cos e que devem haver mecanismos para sua inativao no se
aplicam ao NO. Alm do mais, ele um gs txico inorgnico,
nem de perto parecido com as molculas a que estamos acostu
mados. Afuno mediadora do NO, e provavelmente tambm do
monxido de carbono (CO), est agora, entretanto, bem estabe
lecida (Bredt & Snyder, 1992; Vincent, 1995; Baranano et ai.,
200 1). O NO difunde-se rapidamente pelas membranas celulares

para o ncleo supraquiasmtico ("relgio biolgi

co"), que controla a glndula pineal atravs de soa
inervao simptica.
A melatonina age em vrios tipos de receptores no crebro
e na periferia. Administrada por via oral, ela causa sedao
e tambm "reajusta" o relgio biolgico, sendo usada com
este propsito para contrabalanar ojet lag.
As outras aes atribudas melatonina (p. ex., no humor e
na funo imune) so controversas.
xido ntrico (Cap, 17)
Axido ntrico sintase neuronal (nNOS) est presente em
muitos neurnios do sistema nervoso central e a produo
de xido ntrico (NO) incrementada por mecanismos
(p. ex., ao transmissora) que aumentam o Ca2*
intracelular.
O NO afeta a funo neuronal aumentando a formao de
GMPc, produzindo tanto efeitos inibitrios, quanto
excitatrios nos neurnios.
Em grandes quantidades, o NO forma o peroxinitrito, que
contribui para a neurotoxicidade.
A inibio da nNOS reduz a potencializao de longo prazo
e a depresso de longo prazo, provavelmente por causa
das funes do NO como um mensageiro retrgrado.
A inibio da nNOS tambm protege contra a leso
cerebral isqumica nos modelos animais.
O monxido de carbono compartilha muitas propriedades
com o NO e pode, tambm, ser um mediador neural.

Mediadores lipdicos
O cido araquidnico produzido nos neurnios por
hidrlise dos fosfolipdeos mediada por receptor. Ele
convertido em vrios eicosanides e em anandamida.
O prprio cido araquidnico, bem como seus produtos
ativos, podem produzir efeitos rpidos e lentos pela
regulao dos canais inicos e pelas cascatas das
proteinoquinases. Estes efeitos podem ocorrer na
clula doadora ou nas clulas e terminais nervosos
adjacentes.
A anandamida um ativador endgeno dos receptores
canabinides (Cap. 15) e tambm do receptor vanilide
(Cap. 41).
O papel funcional dos mediadores lipdicos no sistema
nervoso central est, ainda, pobremente compreendido.

e sua ao no altamente localizada. Sua meia-vida depena;

grandemente do ambiente qumico, variando de segundos, n.
sangue, at minutos, nos tecidos normais. A taxa de inativao da
NO (Cap. 1 7, reao 17.1) aumenta desproporcionalmente cc a concentrao de NO, assim, nveis baixos de NO so relati" _
mente estveis. Apresena de superxido, com o qual o NO reaa .
(veja adiante), encurta consideravelmente sua meia-vida.
O xido ntrico no sistema nervoso produzido, princip- mente, pela forma neuronal constitutiva da xido ntrico situc.:<e

(nNOS: Cap. 17), que pode ser detectada histoquimicamente .

por marcao imune. Esta enzima est presente em aproximal
mente 2% dos neurnios, tanto interneurnios curtos quanto ne a-

OUTROS TRANSMISSORES E MODULADORES

rnios dos tratos longos, em quase todas as reas cerebrais, com
concentraes particulares no cerebelo e no hipocampo. Ele
corre nos corpos celulares e nos dendritos, bem como nos termi
nais axnicos, sugerindo (uma vez que o NO no armazenado,
porm liberado medida que produzido) que a liberao de NO
-.o est restrita aos locais convencionais de liberao de neuro-.ransmissores, a nNOS dependente de calmodulina e ativada
ror um aumento do Ca2+ intracelular, o que pode ocorrer por mui
tos mecanismos, incluindo a conduo do potencial de ao e a
jo do neurotransmissor. Muitos estudos mostraram que a pro
duo de NO aumentada pela ativao das vias sinpticas, ou
por outros eventos, como a isquemia cerebral (Cap. 35).
O xido ntrico exerce seus efeitos deduas principais maneiras:

Pela ativao da guanilato ciclase solvel, levando produo

de GMPc, provocando vrias cascatas de fosforilao (Cap.
3). Este mecanismo de controle "fisiolgico" opera em baixas
concentraes de NO de cerca de 0, 1 pM.
Reagindo com o radical livre superxido para gerar o peroxinitrito, um nion altamente txico que age pela oxidao de
vrias protenas intracelulares. Isto exige concentraes de
1-10 pM, que so atingidas na isquemia cerebral.
H uma boa evidncia que o NO desempenha um papel na poten.ializao e na depresso de longo prazo (Cap. 33), porque estes
renmenos so reduzidos ou evitados pelos inibidores da nNOS
r esto ausentes nos camundongos transgnicos nos quais o gene
".NOS foi adulterado.
Baseado no mesmo tipo de evidncia, acredita-se que o NO
tambm desempenhe um papel importante nos mecanismos
relos quais a isquemia causa morte neuronal (Cap. 35). H tam
bm a especulao de que ele possa estar envolvido em outros
rrocessos, incluindo a neurodegenerao na doena de
Parkinson, na demncia senil e na esclerose lateral amiotrfica.
Se substanciadas, estas teorias abriro novas possibilidades tera
puticas em algumas reas de doenas at ento intratveis.
O monxido de carbono mais bem conhecido como um gs
venenoso presente na exausto dos veculos, que se liga fortemente
hemoglobina, causando anoxia tecidual. Entretanto, ele tambm
formado endogenamente e tem muitas caractersticas em comum
como NO (Verma etal., 1993; Baranano et ai., 2001). Os neurnios
e outras clulas contm uma enzima geradora de CO, a hemoxigenase, e o CO, assim como o NO, ativa a guanilato ciclase.

O papel do CO como um mediador no SNC no est bem estabeleci

do, porm h algumas evidncias de que ele desempenhe um papel no
cerebelo e tambm nos neurnios olfatrios, onde canais inicos sen
sveis ao GMPc esto envolvidos no processo de transduo.

Indubitavelmente, funes adicionais do NO e do CO no crebro

ainda tm que ser identificadas, e novas abordagens teraputicas
podem vir da eleio como alvo dos diferentes passos nas vias sint
ticas e de transduo de sinal destes mediadores surpreendentes.
Teremos que suportai" os caprichos poderosos de muitos "NO" (tam
bm significa no em ingls), porm, no final, o esforo dever valer.

MEDIADORES LIPDICOS
Sabe-se que a formao do cido araquidnico e sua converso aos
eicosanides (principalmente prostaglandinas, leucotrienos e cidos
hidroxieicosatetraenicos [HETEs]; Cap. 13) e ao ligante endgeno
do receptor canabinide, anandamida (Cap. 15) ocorrem no SNC.
Elas, sem dvida, desempenham um papel importante, embora nosso
conhecimento nesta rea seja ainda fragmentado (para revises,
Piomelli, 1995; Piomelli etal., 2000), parcialmente porque h poucos
inibidoresseletivos que possam ser usados como sonda para os vrios

passos nas vias bioqumicas bastante extensas atravs das quais os

mediadores so formados e exercem seus efeitos. A Figura 34.9 mos
tra uma viso esquemtica das diferentes possibilidades, porm devese ter conscincia de que as evidncias quanto importncia funcio
nal destas vias so ainda muito limitadas.
*
A clivagem dos fosfolipdeos levando produo do cido araquid
nico ocorre nos neurnios em resposta ativao do receptor por mui
tos e diferentes mediadores, incluindo os neurotransmissores. O
cido araquidnico assim formado pode agir diretamente como um
mensageiro intracelular, controlando tanto os canais inicos quanto
vrias partes da cascata das protena quinases (Cap. 3), produzindo
tanto efeitos rpidos como efeitos retardados na funo neuronal. O
cido araquidnico pode, tambm, ser metabolizado anandamida e
aos eicosanides, alguns dos quais (principalmente os HETEs) tam
bm podem agir como mensageiros intracelulares atuando na mesma
clula. Os eicosanides podem, tambm, exercer um efeito autcrino
por intermdio de receptores de membrana expressos pela clula.
Tanto o prprio cido araquidnico quanto seus produtos escapam
prontamente da clula de origem e podem afetar estruturas vizinhas,
incluindo os terminais pr-sinpticos (sinalizao retrgrada) e as
clulas adjacentes (sinalizao parcrina), que agem nos receptores
ou que agem diretamente como mensageiros intracelulares. Teorica
mente. as possibilidades so inmeras, porm, at o momento, h
apenas uns poucos casos onde se sabe que este sistema desempenha
um papel significativo. Estes incluem nossa velha amiga potencializao de longo prazo (Cap. 33) um dos componentes do qual c evita
do pela inibio da fosfolipase A2, onde se acredita que o cido ara
quidnico sirva como um mensageiro retrgrado causando a facilita
o da liberao do transmissor pelo terminal nervoso pr-sinptico.
Um segundo sistema bem estudado o neurnio sensitivo daAplysia,
onde os efeitos de vrios mediadores inibidores, agindo nos recepto
res de membrana, so exercidos atravs das aes intracelulares do
cido araquidnico e de seus produtos.

HHHH

Uma surpresa neste campo foi a descoberta que a anandamida, alm

de ser um agonista dos receptores canabinides, tambm ativa os
receptores vanilides (Cap. 4 1), que esto envolvidos na resposta dos
terminais nervosos perifricos aos estmulos dolorosos. Ainda est
por verificar-se qual funo a anandamina desempenha na transmis
so da dor, se que desempenha alguma.

UMA MENSAGEM FINAL

Nos ltimos dois captulos, tomamos um caminho longo e tortuo
so atravs do crebro e de sua qumica, com duas questes em
mente: Quais mediadores e quais receptores desempenham
papel-chave nas funes cerebrais? Como a informao se rela
ciona com frmacos existentes e futuros que visem corrigir dis
funes? A despeito de um grande exrcito de pesquisadores,
empregando um arsenal de poderosas novas tcnicas, as respos
tas a estas questes so to evasivas quanto sempre o foram.
Embora as tcnicas transgnicas permitam que produtos gnicos
especficos (i. e., protenas) sejam modificados de uma maneira
muito mais precisa e controlvel do que pode ser alcanado far
macologicamente, a anlise comportamental dos animais trans
gnicos falhou bastante neste esclarecimento. O arranjo dos
alvos potenciais no SNC compreendendo mltiplos subtipos
de receptores, muitos com a complexidade adicional das monta
gens heteromricas, das variantes partidas etc., em conjunto com
os mecanismos reguladores que controlam sua expresso e sua
localizao continua a crescer em complexidade. A especula
o sobre o melhor alvo a apontar para melhorar o efeito de uma
disfuno cerebral em particular, tais como o acidente vascular
ou a esquizofrenia, tornou-se menos focalizada, ainda que mais
bem informada que h duas dcadas. Nos captulos que se
seguem nesta seo, descobriremos que a maioria dos sucessos

505

SEO 4

M O SISTEMA NERVOSO

Sinalizao

Transmissores
Moduladores

autcrina
TERMINAL

PR-SINPTICO

Sinalizao
retrgrada

Ana

AA
Eic

Canais inicos,
quinases etc.

Sinalizao
parcrina

OUTRAS CLULAS
(NEURNIOS, GLIA)

Efeitos
funcionais

Fig. 34.9 Modos postulados de sinalizao pelos mediadores lipdicos. 0 cido araquidnico (AA) formado por clivagem mediada
por receptor dos fosfolipdeos da membrana. Ele pode agir diretamente como um mensageiro intracelular nos canais inicos ou nos componentes de
diferentes cascatas de quinases, produzindo vrios efeitos de longo e de curto prazo. Ele tambm pode ser convertido nos eicosanides (prostaglandinas,
leucotrienos ou cidos hidroxieicosatetraenicos [HETEs] ou na anandamida (Ana). Os HETEs tambm podem agir diretamente como mensageiros
intracelulares. Todos estes mediadores difundem-se para fora da clula e exercem seus efeitos nos terminais pr-sinpticos e nas clulas vizinhas, agindo
tanto nos receptores extracelulares como nos intracelulares. H exemplos da maioria destes modos de sinalizao, porm apenas informaes limitadas
sobre seu significado funcional no sistema nervoso. Eic, eicosanides; FM, fosfolipdeo da membrana.

teraputicos veio de descobertas ao acaso que foram seguidas

empiricamente; poucas seguiram uma rota lgica baseada em um
mecanismo para o sucesso. A viso otimista que isto est
mudando e que as futuras descobertas teraputicas dependero
menos de sorte e mais da lgica molecular. Porm, a revoluo
chega lentamente. Umdos problemas-chave, talvez, que o cre
bro coloca clulas, organelas e molculas exatamente onde elas

so necessrias, e usa as mesmas molculas para realizar diferen

tes funes em diferentes localizaes. Os cientistas descobrido
res de frmacos esto ficando exmios em imaginar ligantes espe
cficos para as molculas (Cap. 56), porm ns no temos siste
mas de liberao capazes de lev-los a regies cerebrais anatomi
camente macroscpicas, muito menos a clulas e a estruturas
subcelulares especficas.

REFERENCIAS E LEITURA ADICIONAL

Referncias gerais
Cooper J R, Bloom F E, Roth R H 2003
Biochcmical basis of neuropharmacology.
Oxford University Press, New York (Livro bem
escrito e claro que fornece informaes mais
detalhadas sobre muitos tpicos abordados
nesse captulo)
Davis K L, Charney D, Coyle J T, Nemeroff C (eds)
2002 Neuropsychopharmacology: the fifth
generation of progress. Lippincott, Williams &
Wilkins, Philadelphia (.Jm monstro de 2000
pginas com artigos excelentes e consagrados
sobre os aspectos bsicos e clnicos)
Nestler E J, Hyman S E, Malenka R C 2001
Molecular neuropharmacology. McGraw-Hill,
New York (Livro bom e moderno)

Noradrenalina
Ashton-Jones G 2002 Noradrenaline. In: Davis K I.,
Charney D, Coyle J T, Nemeroff C (eds) 2002
Neuropsychopharmacology: the fifth generation

506

of progress. Lippincott, Williams & Wilkins,

Philadelphia
Dopamina
Girault J-A, Greengard P 2004 The neurobiology of
dopamine signalling. Arch Neurol 61: 641-644
(Reviso sucinta)

Missale C, Nash S R, Robinson S W et al. 1998

Dopamine receptors: from structure to function.
Physiol Rev 78: 198-225 (Artigo de reviso
abrangente)
Seeman P, Van Tol H H M 1994 Dopamine receptor
pharmacology. Trends Pharmacol Sei 15: 264270 (Artigo de reviso introdutrio)
Sibley D R 1999 New insights into dopaminergic
receptor function using antisense and
genetically altered animals. Annu Rev
Pharmacol Toxicol 39: 313-341
Svenningsson P, Nishi A, Fisone G et al. 2004
DARPP-32: an integrator of neurotransmission
Annu Rev Pharmacol Toxicol 44: 269-296

[Artigo de reviso que descreve os vrios

papis desse componente da via de sinalizao
da dopamina)
Tarazi F I, Zhang K, Baldessarini R J 2004
Dopamine D4 receptors: beyond schizophrenia.
J Recept Signal Transduct 24: 131-147 (Rejeita
a ligao entre o polimorfismo do receptor De a esquizofrenia, sugerindo uma possvel
conexo com o transtorno do deficit de ateno
com hiperatividade, a impulsividade e afuno
cognitiva)

5-Hidroxitriptamina (Serotonina)
Azmitia E C, Whi taker-Azmitia P M 1995 Anatomy.
cell biology and plasticity of the serotonergic
system. In: Bloom F E, Kupfer D J (eds)
Psychopharmacology: a fourth generation of
progress. Raven Press, New York (Artigo de
reviso geral)
Barnes NM. Sharp T 1999 A review of central
5-HT receptors and their function.

OUTROS TRANSMISSORES E MODULADORES

Neuropharmacology 38: 1083-1152
detalhada de dados relativos
distribuio, farmacologia e funo dos
receptores da 5-HT no SNC; umafonte de
informaes til. mas que no especialmente
instrutiva)
Hedlund P B, Sutcliffc J G 2004 Functional.
molecular and pharmacological advances in 5HT7 receptor research. Trends Pharmacol Sci
25: 481-486 (Rev o atual entendimento do
papel dos receptores da 5-HT-,, incluindo dados
provenientes de camundongos nocaute para
esses receptores)
Woolley M L, Marsden C A. Fone K C 2004 5-HT6
receptors. Curr Drug Targets CNS Neurol
Disord 3: 59-79 (Artigo de reviso geral que
enfoca as vrias aplicaes clnicas possveis
dos agonistas e antagonistas dos receptores
(Compilao

5-HT6)

Acetilcolina
Beeri R, Andres C. Lev-Lehman E ct al. 1995
Transgenic expression of human
acetylcholinesterase induces progressive
cognitive deterioration in mice. Curr Biol 5:
1063-1071 (Descreve um modelo murino
transgnico com transmisso colinrgica
defeituosa que leva a alteraes cognitivas )
"ordero-Erausquin M, Marubio L M, Klink R.
Changeux J-P 2000 Nicotinic receptor function:
new perspectives from knockout mice. Trends
Pharmacol Sci 21: 211-217 (Sucinto artigo de
reviso)

-lagan J J. Morris ROM 1988 The cholinergic

hypothesis of memory: a review of animal
experiments. In: Iversen L L, Iversen S. Snyder
S H (eds) Handbook of psychopharmacology,

vol 20. Plenum, New York, pp 237-323

(Resumo til, agora um tanto desatualizado,
das evidncias que implicam a ACh no
aprendizado e na memria)
Hogg R C. Raggenbass M, Bertrand D 2003
Nicotinic acetylcholine receptors: from structure
to brain function. Rev Physiol Biochem
Pharmacol 147: 1-46 (Reviso geral das
propriedades moleculares e funcionais dos
receptores nicotnicos do crebro)
Soreq H, Sediman S 2001 Acetylcholinesterase
new roles for an old actor. Nat Rev Neurosci 2:
294-302 (Reviso terica das evidncias que
sugerem funes para a acetilcolinesterase
diferentes da hidrlise da ACh)
Wess J 2004 Muscarinic acetylcholine receptor
knockout mice: novel phenotypes and clinical
implications. Annu Rev Pharmacol Toxicol 44:
423-450 (Descrio dos efeitos funcionais da
deleo de vrias isoformas de receptores
muscarnicos centrais e perifricos)
Outros mensageiros
Baranano D E, Ferris C D. Snyder S H 2001
Atypical neural messengers. Trends Neurosci
24: 99- 106 (Reviso sucinta e moderna sobre
alguns mediadores conhecidos, como o xido
ntrico, e alguns supostos mediadores, como o

CO e a D-serina)
Bredt D S, Snyder S H 1992 Nitric oxide, a novel
neuronal messenger. Neuron 8: 3-11 (Artigo de
reviso amplamente citado que antecipa muitas
descobertas posteriores)
Brown R E, Stevens D R. Haas H L 2001 The
physiology of brain histamine. Prog Neurobiol
63: 637-672 (Excelente artigo de reviso)

34

Brzezinski A 1997 Melatonin in humans. New Engl

J Med 336: 186-195 (Artigo de reviso claro e
bem documentado; recomendado como texto
introdutrio)
Dawson T M, Snyder S H 1994 Gases as biological
messengers: nitric oxide and carbon monoxide
in the brain. J Neurosci 14: 5147-5159
(Excelente reviso introdutria que resume as
ideias de uma rea nova)
Dunwiddie T V. Masino S A 2001 The role and
regulation of adenosine in the central nervous
system. Annu Rev Neurosci 24: 31-55 (Reviso
boa e sucinta que enfatiza o papeIprotetor da
adenosina)

Piomelli D 1995 Arachidonic acid. In: Bloom F E,

Kupfer D J (eds) Psychopharmacology: a fourth
generation of progress. Raven Press. New York
(Excelente artigo de reviso)
Piomelli D, Giuffrida A, Calignano A, Fonseca F R
2000 The endocannabinoid system as a target
for therapeutic drugs. Trends Pharmacol Sci 21 :
218-224 (Artigo de reviso sucinto sobre o
papel da anandamida no SNC)
Robertson S J, Ennion S J, Evans R J, Edwards F A
2001 Synaptic P2X receptors. Curr Opin
Neurobiol 11: 378-386 (Reviso sobre o papel
transmissor do ATP, que enfoca a farmacologia
do receptor)
Verma A, Hirsch D J, Glatt C E et al. 1993 Carbon
monoxide: a putative neural messenger. Science
259: 38 1-384 (Reviso terica que ressalta as
semelhanas com o xido ntrico)
Vincent S R (ed) 1995 Nitric oxide in the nervous
system. Academic Press, London (Compndio
til de artigos de reviso sobre todas as
caractersticas do xido ntrico no sistema
nervoso)

507