FARMACOS QUE

AFETAM OS GRANDES
SISTEMAS ORGNICOS

O coraco

Consideraes gerais 277

Introduo 2 77
Fisiologia da funo cardaca 277
Frequncia e ritmo cardacos 277
Contrao cardaca 280
Consumo de oxignio pelo miocrdio e fluxo
sanguneo coronariano 282

Transmissores autnomos 283

Peptdeos natriurticos cardacos 285

Cardiopatia isqumica 285

Frmacos que afetam a funo
cardaca 28

frequncia e ritmo
contrao do miocrdio
metabolismo e fluxo sanguneo.
Naturalmente, os efeitos de frmacos nestes aspectos da funo
cardaca no so independentes entre si. Por exemplo, se um fr
maco afetar as propriedades eltricas da membrana celular do
miocrdio, provavelmente influenciar o ritmo cardaco e a con
trao deste. De modo semelhante, um frmaco que afete a con
trao, inevitavelmente alterar tambm o metabolismo e o fluxo
sanguneo. No obstante, sob o ponto de vista teraputico estas
trs classes de efeitos representam objetivos clnicos distintos
com relao ao tratamento, respectivamente, de arritmias carda
cas, insuficincia cardaca e insuficincia coronariana (como
ocorre durante a angina de peito ou o infarto do miocrdio).

Frmacos antiarrtmicos 286

Frmacos que aumentam a contrao do
miocrdio 290

Frmacos antianginosos 292

FISIOLOGIA DA FUNO CARDACA

FREQUNCIA E RITMO CARDACOS

CONSIDERAES GERAIS
'este captulo, fazemos uma breve reviso da fisiologia
:- funo cardaca em termos de eletrofisiologia,
rcntrao, consumo de oxignio e fluxo sanguneo
:c-onariano, e de controle autnomo. Isto fornece uma
::se para a compreenso dos efeitos de frmacos sobre
: corao e sua posio no tratamento das cardiopatias.
Os principais frmacos considerados so os
:-'arrtmicos, frmacos que aumentam a fora de
::itrao do corao (especialmente a digoxina)
os antianginosos. As formas mais comuns de

::rdiopatia so causadas por ateroma nas artrias

::-onrias e trombose nas placas ateromatosas rotas;
:s -rmacos usados no tratamento e preveno destas
: zorrncias so considerados nos Captulos 20 e 21 .
- isuficincia cardaca tratada, principalmente, de
- :neira indireta com frmacos que atuam sobre o
- -sculo liso vascular, discutidos no Captulo 19, com
: .'ticos (Cap. 24) e com antagonistas de receptores
- zdrenrgicos (Cap. 11).

NTRODUAO
captulo, consideramos os efeitos de frmacos sobre o
-_o sob trs tpicos principais:

:-:e

As cmaras cardacas normalmente se contraem de maneira

coordenada, bombeando sangue eficientemente por uma via
determinada pelas valvas. A coordenao da contrao efetuada por um sistema de conduo especializado. O ritmo sinusal
fisiolgico caracteriza-se por impulsos que se originam no n
sinoatrial (SA) e so conduzidos em sequncia, atravs dos
trios, do n atrioventricular (AV), feixe de His, fibras de
Purkinje e ventrculos. As clulas cardacas devem sua excitabi
lidade eltrica a canais da membrana plasmtica sensveis vol
tagem seletivos para vrios ons, incluindo Na+, K+ e Ca2+, cuja
estrutura e funo esto descritas no Captulo 4. As caractersti
cas eletrofisiolgicas do msculo cardaco, que o distinguem de
outros tecidos excitveis, incluem:

atividade de marca-passo
ausncia de corrente de Na+ rpida nos ns SA e AV, onde a
corrente lenta de entrada de Ca2+ inicia os potenciais de ao
potencial de ao prolongado ("plat") e perodo refratrio
longo
influxo de Ca2+ durante o plat.
Deste modo, vrias das caractersticas especiais do ritmo carda
co relacionam-se com as correntes de Ca2+. O corao contm
canais dc clcio intracelulares (i. <?., os grandes receptores de rianodina e canais de clcio menores ativados por trisfofato de ino
sitol, descritos no Captulo 4, importantes na contrao do mio
crdio) e canais de clcio voltagem-dependentes na membrana
plasmtica, que so importantes para o controle da frequncia e
do ritmo cardacos. O principal tipo de canal de clcio voltagemdependente no miocrdio funcionante do adulto o canal tipo L,

277

18

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

que tambm importante no msculo liso vascular; os canais do

tipo L so importantes em regies especializadas em conduo,
bem como no miocrdio ativo.
O potencial de ao de uma clula muscular cardaca ideal
mostrado na Figura 18. 1A e se divide em cinco fases: 0 (despola
rizao rpida), 1 (repolarizao parcial), 2 (plat), 3 (repolarizao) e 4 (marca-passo).
Os mecanismos inicos subjacentes a estas fases podem ser assim
resumidos:

Fase 0, despolarizao rpida, ocorre quando o potencial de mem

brana alcana umlimiar de disparo crtico (cerca de -60 mV), no qual
a corrente de entrada de Na+ que passa atravs dos canais de sdio
voltagem-dependentes torna-sc grande o suficiente para produzir
uma despolarizao regenerativa ("tudo-ou-nada"). Estemecanismo
o mesmo responsvel pela gerao de potencial de ao nos neur
nios (Cap. 4). A ativao dos canais de sdio por despolarizao da
membrana transitria e, se a membrana permanecer despolarizada
por mais que alguns milissegundos, esses canais fechar-se-o nova
mente (inativao). Encontram-se, portanto, fechados durante o
plat do potencial de ao e permanecem indisponveis para incio de
outro potencial de ao at que a membrana se repolarize.
Fase 1, repolarizaoparcial, ocorre medida que a corrente de Na+
inativada. Pode haver, tambm, uma corrente de sada transitria,
sensvel voltagem.

Fase 2, o plat, decorre de uma corrente de entrada de Ca2+. Os canais

de clcio mostram umpadro de ativao e inativao sensvel vol
tagem, qualitativamente semelhante aos canais de sdio, mas com
uma evoluo temporal muito mais lenta. O plat auxiliado por uma
propriedade especial da membrana do msculo cardaco conhecida
como retificao em sentido interno, o que significa que a condutn
cia ao K~ cai a um nvel baixo quando a membrana despolarizada.
Por causa disso, h pouca tendncia para uma corrente de sada de K+
que restaure o potencial de repouso da membrana durante o plat, de
modo que uma corrente de entrada de Ca2+ relativamente pequena
suficiente para manter o plat.
Fase 3, repolarizao, ocorre medida que inativada a corrente de

Ca2+ e ativada uma corrente de sada retificadora de K+ tardia (an

loga, porm muito mais lenta que a corrente de K+ que causa repola
rizao em fibras nervosas; Cap. 4), produzindo uma corrente de
sada de K+. Esta ampliada por outra corrente de K+, que ativada
por altas concentraes intracelulares de Ca2" durante o plat e, s
vezes, tambm por outras correntes de K+, incluindo uma atravs de
canais ativados pela acetilcolina (veja adiante), e outra que ativada
pelo cido araquidnico liberado em condies patolgicas, como no
infarto do miocrdio.
Fase 4, o potenciaIde marca-passo, uma despolarizao gradual
durante a distole. A atividade de marca-passo normalmente encon
trada somente em tecido nodal e de conduo. O potencial de marcapasso causado por uma combinao do aumento das correntes de
entrada com o declnio das correntes de sada durante a distole.
Geralmente, mais rpido nas clulas do n SA, que, portanto, atua
como marca-passo para o corao inteiro. As clulas do n SA tm
uma condutncia basal maior para Na+ do que os micitos atriais ou
ventriculares, levando maior corrente basal de entrada. Ademais, a
inativao dos canais de clcio voltagem-dependentes gradualmente
diminui durante a distole, resultando em uma crescente corrente de
entrada de Ca2+ no perodo final da distole. A ativao de canais de
clcio do tipoT durante a fase final da distole contribui para a ativi
dade de marca-passo do n SA. O potencial de membrana negativo
no incio da distole ativa um canal de ctions que permevel ao Na*
e K+ e d origem a mais uma corrente de entrada denominada If. Um
inibidor desta corrente, a ivabradina, provoca bradicardia e usado
terapeuticamente (veja adiante, p. 292).

'

278

Vrias correntes de sada voltagem- e tempo-dependentes desempe

nham, tambm, seu papel: a corrente de K" retificadora tardia (/K),
que ativada durante o potencial de ao, "desligada" pelo poten
cial de membrana negativo no incio da distole. A corrente origina
da pela bomba eletrognica de Na"7K" tambm contribui para a cor
rente de sada durante o potencial de marca-passo.

A Figura 18. 1 B mostra a configurao do potencial de ao em

diferentes partes do corao. A fase 0 est ausente nas regies
nodais, onde a velocidade de conduo correspondentemente
lenta (~5 cm/s), em comparao com outras regies, como as
fibras de Purkinje (velocidade de conduo de ~200 cm/s), que
transmitem o potencial de ao rapidamente aos ventrculos. As
regies que carecem de uma corrente de entrada rpida apresen
tam um perodo refratrio muito mais prolongado do que as
regies de conduo rpida. Isso se deve ao fato de a recuperao
da corrente de entrada lenta aps sua inativao durante o poten
cial de ao levar um tempo considervel (algumas centenas de
milissegundos), e de o perodo refratrio ultrapassar o potencial
de ao. Nas fibras de conduo rpida, a recuperao da inativa
o da corrente de Na+ rpida e a clula se torna excitvel,nova
mente, assim que repolarizada.
O padro organizado do ritmo sinusal pode altera-se por cardiopatia ou pela ao de frmacos ou hormnios circulantes, e
uma aplicao teraputica importante dos frmacos restaurar
um ritmo cardaco normal onde tenha sido alterado. A causa mais
comum de arritmia cardaca a cardiopatia isqumica, e muitas
mortes aps infarto do miocrdio resultam de fibrilao ventricu
lar, e no diretamente de falncia contrtil. Para uma viso mais
detalhada, "da clula ao p do leito", recomenda-se aos leitores
um texto competente, como o de Zipes & Jalife (2004).

DISTRBIOS

DO RITMO CARDACO

Clinicamente, as arritmias so classificadas de acordo com:

local de origem da anormalidade atriais,juncionais ou ven

triculares
aumento da frequncia (taquicardia) ou sua diminuio (bra

dicardia).
As arritmias podem causar palpitaes (percepo dos batimen
tos cardacos) ou sintomas de hipoperfuso cerebral (sensao de
desmaio iminente ou perda de conscincia). Seu diagnstico

depende do eletrocardiograma (ECG) de superfcie e os detalhes

esto alm do propsito deste livro Braunwald & Opie (200 1 .
Os tipos mais comuns de taquiarritmia so a fibrilao atrial.
onde os batimentos cardacos so completamente irregulares, e a
taquicardia supraventricular (TSV), onde o batimento cardaco
rpido, mas regular. So comuns os batimentos ectpicos ocasio
nais (ventriculares ou supraventriculares). As taquiarritmias
ventriculares sustentadas so muito menos comuns, porm muitc
mais graves; incluem a taquicardia ventricular e a fibrilao ven
tricular, nas quais a atividade eltrica nos ventrculos comple
tamente catica e o dbito cardaco cessa. As bradiarritmias
incluem vrios tipos de bloqueio cardaco (p. ex., no n AV o-_
SA) e aparada completa da atividade eltrica ("parada assistlica"). Geralmente, no se sabe ao certo quais dentre os vrios
mecanismos discutidos adiante so responsveis. Estes mecanis
mos celulares, todavia, fornecem um ponto de partida til para

'"f ' defunny ("engraado"), porque no habitual que canais de

ctions sejam ativados por hiperpolarizao; os eletrofisiologistas so
famosos pelo seu peculiar senso de humor!

O CORAO

18

Tempo (s)

N SA
N SA

NAV
N SA

trio
trio
NAV
NAV

Fig. 18.1 O potencial de ao

cardaco. H Fases do potencial de ao:
:espolarizao rpida; 1, repolarizao
:"lai; 2, plat; 3, repolarizao;
- :espolarizao de marca-passo. O painel
-"r-or mostra as alteraes acompanhantes
a condutncia da membrana para Na+, K+ e
I-r". 0 Conduo do impulso atravs do
:-ao com o traado de eletrocardiograma
E 12) correspondente. Observe que o atraso
- as longo ocorre no n atrioventricular (AV),
:~:eo potencial de ao tem uma onda
iscteristicamente lenta. SA, sinoatrial.
- :aptado de: (A) Noble D 1975 The initiation
r ~e heartbeat. Oxford University Press,
jdbrd.)

5
i

Fibra de Purkinje
Fibra de
Purkinie

Ventrculo

Ventrculo

Traado do ECG

0,2

0,4
Tempo (s)

reender como funcionam os antiarrtmicos. Quatro fen; bsicos so subjacentes aos distrbios do ritmo cardaco:
mso da ps-despolarizao
-rrntrada
idade de marca-passo ectpico
- :queio cardaco.

A principal causa de atraso da ps-despolarizao uma

[Ca2+]j anormalmente elevada, o que desencadeia corrente de

entrada e, por isso, uma srie de potenciais de ao anormais (Fig.
18.2). A ps-despolarizao decorre de uma corrente de entrada
resultante, conhecida como corrente de entrada transitria. Uma
elevao da [Ca2+]j ativa a troca de Na+/Ca2+. Isto transfere um
Ca2+ para fora da clula, emtroca da entrada de trs Na+, resultan-

279

18

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Lesado

Normal

S2

S3

Fig. 18.2 Ps-despolarizao em msculo cardaco

registrada em seio coronrio de co na presena de
noradrenalina. 0 primeiro estmulo (S1) causa um potencial de ao
seguido por uma pequena ps-despolarizao. medida que diminui o
intervalo S2-S3, a ps-despolarizao fica maior (f) at que
desencadeia uma srie indefinida de potenciais de ao (t). (Adaptado
de Wit AL, Cranefield PF 1977 Circ Res 41:435.)

do um influxo resultante de uma carga positiva e, por isso, em

despolarizao da membrana. Adicionalmente, o Ca2+ abre
canais de ctions no-seletivos na membrana plasmtica, cau
sando despolarizao anloga ao potencial da placa motora na
juno neuromuscular (Cap. 10). Consequentemente, a hipercalcemia pode retardar a repolarizao. Isto detectado, clinica
mente, pelo prolongamento do intervalo QT no ECG. A hipocalemia tambm prolonga o intervalo QT (atravs de um efeito
sobre o mecanismo de comporta dos canais de potssio retificadores tardios cardacos). Muitos frmacos, inclusive aqueles
cujos principais efeitos so exercidos sobre outros sistemas,
retardam a repolarizao cardaca em decorrncia de efeitos
sobre as concentraes de eletrlitos ou por ligao ao potssio
ou a outros canais cardacos (Roden,2004). Isto aumenta a entra
da de Ca2+ durante o potencial de ao prolongado, levando
ps-despolarizao. O prolongamento do intervalo QT, que traz
um risco de causar arritmias ventriculares perigosas, uma preo
cupao no desenvolvimento de frmacos (veja tpico adiante,
Frmacos da Classe 77/ e Cap. 53).
No ritmo cardaco normal, o impulso extingue-se depois de
ter ativado os ventrculos porque cercado por tecido refratrio,
que acabou de ser atravessado. A reentrada (Fig. 18.3) descreve
a situao em que o impulso reexcita regies do miocrdio depois
de passado o perodo refratrio, causando circulao contnua
dos potenciais de ao. Pode resultar de anomalias anatmicas
ou, mais frequentemente, de leso do miocrdio. A reentrada
subjacente a muitos tipos de arritmias, cujo padro depende do
localdo circuito reentrante, que pode estar em trios, ventrculos
ou tecido nodal. Um simples anel de tecido pode dar origem a um
ritmo reentrante se houver um bloqueio de conduo transitrio
ou unidirecional. Normalmente, um impulso originado em qual
quer ponto do anel propagar-se- em ambas as direes e ser
extinto quando os dois impulsos se encontrarem, masse uma rea
lesada causar um bloqueio transitrio (de modo que um impulso
seja bloqueado, mas o segundo consiga atravessar; Fig. 18.3) ou
um bloqueio unidirecional, poder ocorrer circulao contnua
do impulso. Isto conhecido como movimento circular e foi
demonstrado, experimentalmente, pela primeira vez, em anis
de tecidos de guas-vivas h muitos anos.

280

Impulso
antergrado
bloqueado

Movimento
circular

Fig. 18.3 Gerao de um ritmo reentrante por uma

rea de miocrdio lesada. Area lesada (marrom) conduz
apenas em uma direo. Isto perturba o padro normal de conduo e
permite que ocorra circulao contnua do impulso.

Embora o marca-passo fisiolgico resida no n SA, outros

tecidos cardacos podem assumir atividade de marca-passo. Isto
fornece um mecanismo de segurana na eventualidade de uma
falha do n SA, mas tambm pode desencadear taquiarritmias. A
atividade ectpica de marca-passo incentivada pela atividade
simptica e por despolarizao parcial, que pode ocorrer durante
isquemia. As catecolaminas, atuando sobre receptores (3,-adrenrgicos (veja adiante), aumentam a taxa de despolarizao
durante a fase IV e podem fazer com que partes normalmente em
repouso do corao assumam um ritmo espontneo. Vrias
taquiarritmias (p. ex., fibrilao atrial paroxstica) podem ser
desencadeadas por circunstncias associadas a aumento da ativi
dade simptica. A dor (p. ex., durante infarto do miocrdio)
aumenta a descarga simptica e libera adrenalina da glndula
supra-renal. A despolarizao parcial decorrente de leso isqumica tambm causa atividade anormal de marca-passo.
O bloqueio cardaco decorre de fibrose ou leso isqumica do
sistema de conduo (muitas vezes no n AV). No bloqueio car
daco completo, os trios e ventrculos batem independentemen
te entre si, batendo os ventrculos em uma frequncia lenta deter
minada pelo marca-passo que assume o comando distalmente ao
bloqueio. Uma falha completa espordica da conduo AV causa
perodos sbitos de perda de conscincia (crises de StokesAdams) e tratada pelaimplantao de um marca-passo artificial.

CONTRAO CARDACA
O dbito cardaco o produto da frequncia cardaca pelo volu
me sistlico ventricular esquerdo mdio (/. <?., o volume de san
gue ejetado do ventrculo em cada batimento). A frequncia car
daca controlada pela diviso autnoma do sistema nervoso
(Caps. 10 e 11; veja adiante, p. 283-285). O volume sistlico
determinado por uma combinao de fatores, inclusive alguns
intrnsecos ao prprio corao e outros fatores hemodinmicos
extrnsecos. Os fatores intrnsecos regulam a contratilidade dc
miocrdio atravs de [Ca2+]; e ATP, e so sensveis a vrios fr
macos e processos patolgicos. Os fatores circulatrios extrnse
cos incluem a elasticidade e o estado contrtil das artrias e veias.
alm do volume e da viscosidade do sangue, que determinam, err.

O CORAO

Arritmias cardacas

As arritmias originam-se em razo de:

atraso da ps-despoiarizao, que desencadeia

batimentos ectpicos

reentrada, decorrente de bloqueio de conduo parcial

atividade ectpica de marca-passo
bloqueio cardaco.
O atraso da ps-despolarizao causado por uma
corrente de entrada associada a Ca2+ intracelular
anormalmente elevado.
A reentrada facilitada quando partes do miocrdio so
despolarizadas em decorrncia de uma doena.
Atividade ectpica de marca-passo exacerbada pela
atividade simptica.
O bloqueio cardaco resulta de doena no sistema de
conduo, especialmente do n atrioventricular.
Clinicamente, as arritmias esto divididas:
de acordo com seu local de origem (supraventricular e
ventricular)
de acordo com aumento ou diminuio da frequncia
cardaca (taquicardia ou bradicardia).

conjunto, a carga cardaca (pr-carga e ps-carga). Os frmacos

que influenciam estes fatores circulatrios (tratados no Cap. 19)
io de fundamental importncia no tratamento de pacientes com
insuficincia cardaca.

CONTRATILIDADE E VIABILIDADE
DO MIOCRDIO
O maquinrio contrtil do msculo estriado do miocrdio basi
camente o mesmo que o do msculo estriado voluntrio (Cap. 4).
Envolve a ligao de Ca2+ troponina C; isto muda a conforma
do do complexo da troponina, permitindo formao de pontes
;ruzadas da miosina com a actina e incio da contrao.
Muitos efeitos medicamentosos sobre a contratilidade carda; podem ser explicados em termos de aes sobre a [Ca2+], atras de efeitos sobre os canais de clcio na membrana plasmtica
_ no retculo sarcoplasmtico, ou sobre a bomba de Na+/K+, que
afluncia indiretamente a bomba de Na+/Ca2+ (veja adiante, p.
1? 1-292). Outros fatores que afetam a fora de contrao so a
-Oponibilidade de oxignio e uma fonte de energia metablica,
ul como os cidos graxos livres. O atordoamento do miocrdio
disfuno contrtil que persiste depois de isquemia e reperfulo apesar da restaurao do fluxo sanguneo e ausncia de
rcrose cardaca ainda no foi completamente entendido, mas
- de ser clinicamente importante. Seu inverso conhecido como
-condicionamento isqumico; isto significa melhora da capar.iade de suportar isquemia aps episdios isqumicos prvios.
- te estado potencialmente benfico tambm poderia ser clinica- ;nte importante. H algumas evidncias de que seja mediado
- :adenosina (Cap. 2), que se acumula quando h depleo de
- TP. A adenosina exgena propicia proteo semelhante cau_ia pelo pr-condicionamento isqumico, e o bloqueio dos
;eptores de adenosina impede o efeito protetor do pr-condinamento (Saurin et al., 2000; Linden, 2001). Hconsidervel
;sse em desenvolver estratgias para minimizar os efeitos

18

prejudiciais da isquemia enquanto se maximiza o pr-condicio

namento.

CURVAS DE FUNO VENTRICULAR

E INSUFICINCIA CARDACA
A fora de contrao do corao determinada, em parte, por sua
contratilidade intrnseca (que, como descrito anteriormente,
depende da [Ca2+]j e da disponibilidade de ATP) e, em parte, por
fatores hemodinmicos extrnsecos que afetam o volume diastlico final e, por isso, o comprimento das fibras musculares em
repouso. O volume diastlico final determinado pela presso
diastlica final, e seu efeito sobre o trabalho de batimento
expresso na lei de Frank-Starling do corao, que reflete uma
propriedade inerentedo sistema contrtil. Alei de Frank-Starling
pode ser representada como curva de funo ventricular (Fig.
18.4). A rea dentro da curva presso-volume durante o ciclo car
daco fornece uma medida do trabalho de batimento ventricular.
dada, aproximadamente, pelo produto de volume sistlico pela
presso arterial mdia. Como Starling mostrou, fatores extrnse
cos ao corao afetam seu desempenho de vrios modos, sendo
particularmente importantes para o aumento de carga dois
padres de resposta.

Aumento da presso de enchimento cardaco (pr-carga),

quer causado por aumento do volume sanguneo ou por venoconstrio, aumenta o volume diastlico final ventricular. Isto
aumenta o volume sistlico e, por isso, o dbito cardaco e a
presso arterial mdia. O trabalho cardaco e o consumo car
daco de oxignio aumentam.

0,6

Infuso de
noradrenalina

Infuso de

veculo

T
12

Presso diastlica final (kPa)

Fig. 18.4 Curvas de funo ventricular no co. A

infuso de soro fisiolgico aumenta o volume
sanguneo e, por isso, a presso diastlica final. Isto
aumenta o trabalho sistlico (controle "extrnseco"), aumentando a fora
de contrao do corao. Esta relao chamada curva de Starling. A
noradrenalina tem uma ao direta sobre o corao (controle
"intrnseco"), aumentando a inclinao da curva de Starling.
(Redesenhado de Samoff S J etal. 1960 Circ Res 8:1108.)

281

18

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Vasoconstrio arterial e arteriolar aumenta a ps-carga. O

volume diastlico final e, por isso, o trabalho para o batimen
to, ficam inicialmente inalterados, mas o trabalho de batimen
to constante em face da resistncia vascular aumentada reduz
o volume sistlico e, portanto, aumenta o volume diastlico
final. Isto, por sua vez, aumenta o trabalho de batimento at
que o estado de equilbrio seja restabelecido com aumento do
volume diastlico final e o mesmo dbito cardaco que antes.
Como acontece com a pr-carga aumentada, o trabalho car
daco e o consumo cardaco de oxignio aumentam.
A presso de enchimento ventricular normal de apenas alguns
centmetros de gua na parte ngreme da curva de funo ventri
cular, de modo que um grande aumento do trabalho de batimen
to pode ser atingido com apenas um reduzido aumento da pres
so de enchimento. O mecanismo de Starling desempenha pe
quena parte no controle do dbito cardaco em indivduos sadios
(p. ex., durante exerccio), porque as alteraes da contratilidade, principalmente em decorrncia de alteraes da atividade
simptica, atingem a regulao necessria sem qualquer aumen
to da presso de enchimento ventricular (Fig. 18.4). Diferente
mente, o corao desnervado, em pacientes que tenham recebido
um transplante de corao, depende do mecanismo de Starling
para aumentar o dbito cardaco durante exerccio.
Na insuficincia cardaca, o dbito cardaco no suficiente
para satisfazer as necessidades circulatrias do corpo, inicial
mente, somente quando estas aumentam durante o exerccio mas,
finalmente, quando a doena avana, tambm em repouso. Tem
muitas causas, mais comumente a cardiopatia isqumica. Nos
pacientes com insuficincia cardaca (Cap. 19), o corao pode
no ser capaz de oferecer tanto sangue quanto os tecidos preci
sam, mesmo quando sua contratilidade esteja aumentada por ati
vidade simptica. Sob estas condies, a curva de funo ventri
cular basal (i. e., em repouso) fica muito deprimida e h uma
reserva insuficiente no sentido de contratilidade extra que possa
ser obtida por atividade simptica para possibilitar que o dbito
cardaco seja mantido durante exerccio sem um grande aumen
to da presso venosa central (Fig. 18.4). O edema de tecidos peri
fricos (aparente nos membros inferiores) e dos pulmes (cau
sando falta de ar) uma consequncia importante da insuficin
cia cardaca. causado pelo aumento da presso venosa e reten
o de Na+ (Cap. 19).

Contrao miocrdica
Os fatores de controle so:
contratilidade intrnseca do miocrdio

fatores circulatrios extrnsecos.

A contratilidade do miocrdio depende, criticamente, do
Ca2+ intracelular e, por isso, de:
entrada de Ca2+ atravs da membrana celular
armazenamento de Ca2+ no retculo sarcoplasmtico.
Os principais fatores que controlam a entrada de Ca2+ so:
- atividade dos canais de clcio controlados por voltagem
- Na+ intracelular, que afeta as trocas Ca2t/Nat
Catecolaminas, glicosdeos cardacos e outros
mediadores e frmacos influenciam estes fatores.
0 controle extrnseco da contrao cardaca d-se atravs
da dependncia do trabalho de batimento sobre o volume
diastlico final, expresso na lei de Frank-Starling.
0 trabalho cardaco afetado, independentemente, pela
ps-carga (/. e., resistncia perifrica e complacncia
arterial) e pela pr-carga (/'. e., presso venosa central).

Fatores fsicos
Durante a sstole, a presso exercida pelo miocrdio sobre os
vasos que o atravessam igual ou superior presso de perfuso,
de modo que ocorre fluxo coronariano somente durante a disto
le. A distole abreviada mais que a sstole durante a taquicardia.
reduzindo o perodo disponvel para perfuso do miocrdio.
Durante a distole, a presso de perfuso efetiva igual diferen
a entre as presses artica e ventricular (Fig. 18.5). Se a presso
artica diastlica cair ou se a presso ventricular diastlica
aumentar, a presso de perfuso cair (a menos que outros meca
nismos de controle possamcompensar), o mesmo ocorrendo com
o fluxo sanguneo coronariano. A estenose da valva artica reduz
a presso artica, mas aumenta a presso do ventrculo esquerdo

CONSUMO DE OXIGNIO PELO

MIOCRDIO E FLUXO SANGUNEO
CORONARIANO
Relativamente s suas grandes necessidades metablicas, o cora
o um dos tecidos com pior perfuso no corpo. O fluxo coro
nariano , sob circunstncias normais, estreitamente relacionado
com o consumo de oxignio pelo miocrdio e ambos mudam
dentro de uma faixa de quase 10 vezes entre as condies de
repouso e o exerccio mximo.

Sstole

Diastole

Sstole

Aorta

.re 10

Janela parao fluxo

coronariano

(presso artica >

ventricular)

Ventrculo

*
2

FATORES FISIOLGICOS
Os principais fatores fisiolgicos que regulam o fluxo coronaria
no so:

fatores fsicos
controle vascular por metablitos
controle neural e humoral.

282

0,5 s

Fig. 18.5 Fatores mecnicos que afetam o fluxo

sanguneo coronariano. A"janela" para o fluxo coronariano pode
ser diminuda por: (1) encurtamento da distole, quando aumenta a
frequncia cardaca; (2) aumento da presso diastlica final ventricular;
e (3) reduo da presso arterial diastlica.

O CORAO
proximalmente valva estreitada e costuma causar precordialgia
isqumica {angina) mesmo na ausncia de coronariopatia.

Controle vascular por

metablitos/mediadores
O controle vascular por metablitos o mecanismo mais impor
tante pelo qual o fluxo coronariano regulado. Uma reduo da

presso parcial de oxignio (Po2) causa acentuada vasodilatao

dos vasos coronarianos in situ,mas tem pouco efeito sobre tiras
isoladas de artria coronria. Isto sugere que seja uma alterao
no padro dos metablitos produzidos pelas clulas miocrdicas,
e no a alterao da Po2, em si, que controla o estado dos vasos
coronarianos, sendo a adenosina uma candidata popular a metablito dilatador (Cap. 12).

Controle neural e humoral

Os vasos coronarianos tm uma densa inervao simptica, mas
os nervos simpticos (como as catecolaminas circulantes) exer
cem apenas um pequeno efeito direto sobre a circulao coronariana. Grandes vasos coronarianos possuem receptores adrenrgicos a que medeiam a vasoconstrio, enquanto que os vasos
menores tm receptores adrenrgicos (32 que tm um efeito dila
tador. Os vasos coronarianos tambm so inervados por nervos
purinrgicos, peptidrgicos e nitrrgicos. Normalmente, efeitos
neurais e endcrinos sobre a vasculaturacoronariana so ofusca
dos pela resposta vascular alterao da atividade mecnica e
metablica.

TRANSMISSORES AUTONOMOS
Muitos aspectos da farmacologia autnoma foram discutidos nos
Captulos 9-11; aqui, mencionamos apenas aspectos particular
mente referentes ao corao.

Fluxo coronariano, isquemia e infarto

18

CONTROLE AUTONOMO DO CORAO

As divises simptica e parassimptica do sistema nervoso exer
cem, independentemente, um efeito tnico sobre o corao em
repouso. Influenciam cada umdos aspectos da funo cardacadis
cutidos anteriormente, a saber, a frequncia e o ritmo, a contrao
do miocrdio e o metabolismo do miocrdio e fluxo sanguneo.

Sistema simptico
Os principais efeitos de atividade simptica sobre o corao so:
aumento da fora de contrao (efeito inotrpico positivo;
Fig. 18.6)
aumento dafreqiincia cardaca (efeito cronotrpico positivo;
Fig. 18.7)
aumento do automatismo
repolarizao e restaurao da funo aps despolarizao
cardaca generalizada
reduo da eficincia cardaca (i. e., o consumo de oxignio
aumenta mais que o trabalho cardaco).

Estes efeitos todos resultam de ativao dos receptores adrenr

gicos p,. Os efeitos (3, das catecolaminas sobre o corao, embo
ra complexos,provavelmente ocorrem todos atravs de aumento
do AMPc intracelular (Cap. 3). O AMPc ativa a protena quinase
A, que fosforila stios nas subunidades a, dos canais de clcio.
Isto aumenta a probabilidade de que os canais se abram, aumen
tando a corrente de entrada de Ca2+ e, assim, a fora de contrao
cardaca (Fig. 18.6). A ativao dos receptores adrenrgicos [3,
tambm aumenta a sensibilidade do maquinrio contrtil ao
Ca2+, possivelmente pela fosforilao da troponina C; alm
disso, facilita a captura de Ca2+ pelo retculo sarcoplasmtico,
deste modo aumentando a quantidade de Ca2+ disponvel para
liberao pelo potencial de ao. A resultante da ao das cateco
laminas elevar e tornar mais inclinada a curva de funo ventri
cular (Fig. 18.4). O aumento da frequncia cardaca resultade um
aumento da inclinao do potencial do marca-passo (Figs. 18.1e
18.7). O aumento da entrada de Ca24" tambm aumenta o automa
tismo em razo do efeito da [Ca2+]j sobre a corrente de entrada
transitria, o que pode resultar em uma srie de potenciais de
ao aps um nico estmulo (Fig. 18.2).
A ativao dos receptores adrenrgicos (3, repolariza o mio
crdio lesado ou hipxico por estmulo da bomba de Na+/K+. Isto
pode restaurar a funo se tiver ocorrido assistolia aps infartodo

0 corao tem uma irrigao menor com relao

ao seu consumo de oxignio do que a maioriados
rgos.
0 fluxo coronariano controlado, principalmente, por:
atores fsicos, incluindo a presso transmural
durante a sstole
metablitos vasodilatadores.
A inervao autnoma menos importante.
Isquemia coronariana geralmente decorre de
aterosclerose e causa angina. Isquemia sbita geralmente
causada por trombose e pode resultar em infarto do
miocrdio.
0 espasmo coronariano algumas vezes causa angina
(anginavariante).
Sobrecarga celular de Ca2+ decorre de isquemia e pode
ser responsvel por:
morte celular
arritmias.

Controle

Tenso

[Ca2+]|

Isoprenalina

2,5 nmol/l

0,2 mN

//"W

Fig. 18.6 O clcio transitrio em msculo cardaco de

r. Um grupo de clulas recebeu injeo de um indicador fosforescente

de Ca2*, a equorina, que permite que a [Ca2+]j seja monitorada
opticamente. A isoprenalina causa grande aumento na tenso e da
[Ca2! transitria causado por um estmulo eltrico (?). (De Allen D G,
Blinks JR 1978 Nature 273:509.)

283

18

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS

miocrdio, e a adrenalina um dos frmacos mais importantes

usados durante a parada cardaca.
A reduo da eficincia cardaca pelas catecolaminas
importante porque significa que as necessidades de oxignio do
miocrdio aumentam. Isto limita o uso de agonistas (3, como a
adrenalina e a dobutamina para choque circulatrio (Cap. 19).
O infarto do miocrdio ativa a diviso simptica do sistema ner
voso (Fig. 18.8), provocando o efeito indesejvel de aumentaras
necessidades de oxignio do miocrdio danificado.

Controle

Potencial
de ao

400 ms

Estimulao simptica

10 s

Sistema parassimptico

Controle

A atividade parassimptica produz efeitos que so, em geral,

opostos aos da ativao simptica. No entanto, contrastando
com a atividade simptica, a diviso parassimptica do sistema
nervoso tem pouco efeito sobre a contratilidade; seus efeitos
principais so sobre a frequncia e o ritmo, a saber:

Potencial
de ao
400 ms

Estimulao vagai

ORGNICOS

diminuio da frequncia cardaca e reduo do automatismo

inibio da conduo AV.

Fig. 18.7 Regulao autnoma do batimento

cardaco. A e B. Efeitos da estimulao simptica e da noradrenalina
(NA). C e D. Efeitos da estimulao parassimptica e da acetilcolina
(ACh). A estimulao simptica (A) aumenta a inclinao do potencial de
marca-passo e aumenta a frequncia cardiaca, enquanto que a
estimulao parassimptica (C) abole o potencial de marca-passo,
hiperpolariza a membrana e pra, temporariamente, o corao (seio
venoso de r). A NA (B) prolonga o potencial de ao, enquanto a ACh
(D) o abrevia (trio de r). (De: (Ae C) Hutter O F, Trautwein W 1956 J
Gen Physiol 39: 715; (B) Reuter H 1974 J Physiol 242: 429; (D) Giles W
R, Noble S J 1976 J Physiol 261 : 103.)

Estes efeitos resultam da ocupao de receptores muscarnicos

(M2) da acetilcolina, que so abundantes em tecido nodal e
atrial, mas esparsos nos ventrculos. Estes receptores so aco
plados, negativamente, adenilato ciclase e, deste modo, redu
zem a formao deAMPc,atuando parainibir a corrente lentade
Ca2+, em oposio aos receptores adrenrgicos p, . Os receptores
M2 tambm abrem um canal de potssio (chamado KACh). O
resultante aumento da permeabilidade ao K+ produz uma cor
rente hiperpolarizante que se ope corrente de entrada de
marca-passo, tornando o corao mais lento e reduzindo o auto-

Frmacos trombolticos
Aspirina
Opioides

Oxignio

Nitratos

IECA

Isquemia do

miocrdio

T Atividade
simptica

nj

T Trabalho cardaco
iEficincia cardaca

Arritmias

Antagonistas

dos receptores
P-adrenrgicos

skLer

iATP
IBombas de ons

Ativao de receptores (p. ex., TNFa)

Ativao de proteases
relacionada ICE
InativaodePARP
Fragmentao do DNA

T[Ca21i
Ativao de proteases
Leso de membrana

Necrose

&

Apoptose

Morte
celular

Fig. 18.8 Efeitos da isquemia do miocrdio. Esta leva morte celular por uma dentre duas vias: necrose ou apoptose. ICE, enzima converscra
da interleucina-1; PARP, poli-[ADP-ribose]-polimerase; TNF-a, fator de necrose tumoral-a.

284

O CORAO
matismo (Fig. 18.7). Frequentemente, a atividade vagai est
aumentada durante o infarto do miocrdio, estando vinculada
tanto estimulao vagai aferente como ao efeito colateral dos
opiides usados no controle da dor; alm disso, os efeitos parassimpticos so importantes na predisposio a arritmias agudas.
A estimulao vagai diminui a fora de contrao dos trios,
em associao com acentuado encurtamento do potencial de
ao (Fig. 18.7). O aumento da permeabilidade ao K+ e a reduo
da corrente de Ca2+ contribuem, ambas, para o bloqueio de con
duo no n AV, onde a propagao depende da corrente de Ca2+.
O potencial de ao atrial mais curto reduz o perodo refratrio, o
que pode levar a arritmias reentrantes. Os vasos coronarianosno
possuem inervao colinrgica; consequentemente, a diviso
parassimptica do sistema nervoso tem pouco efeito sobre o tono
das artrias coronrias (Cap. 1 0).2

18

Controle autnomo do corao

A atividade simptica, atuando atravs dos,

receptores adrenrgicos (3,, aumenta a frequncia
cardaca, a contratilidade e o automatismo, mas reduz a
eficincia cardaca (com relao ao consumo de oxignio)
Os receptores (3,-adrenrgicos atuam por aumento da
formao de AMPc, o que aumenta as correntes de Ca2+.
A atividade parassimptica, atuando atravs dos
receptores muscarnicos M2, causa diminuio da
frequncia cardaca, diminuio da fora de contrao
(somente dos trios) e inibio da conduo
atrioventricular.
Os receptores M2 inibem a formao de AMPc e tambm
abrem os canais de potssio, causando hiperpolarizao.

PEPTDEOS NATRIURTICOS CARDACOS

As clulas atriais tm uma funo endcrina especializada com
relao ao sistema cardiovascular. Contm grnulos secretores e
Armazenam e liberam peptdeo natriurtico atrial (ANP, atrial
natriuretic peptide). Este tem efeitos poderosos sobre o rim e o
sistema vascular. A liberao de ANP ocorre durante sobrecarga
e volume em resposta ao estiramento dos trios. A infuso de
;oro fisiolgico suficiente para provocar liberao de ANP. So
encontrados dois peptdeos natriurticos correlatos (B e C), no
msculo ventricular e no endotlio vascular, respectivamente. A
:oncentrao plasmtica do hormnio natriurtico tipo B (BNP)
aumenta previsivelmente em pacientes com insuficincia carda:.e cada vez mais usada como auxiliar no diagnstico.
Os principais efeitos dos peptdeos natriurticos so aumena eliminao de Na+ e gua pelo rim; relaxar o msculo liso
-scular (exceto arterolas eferentes dos glomrulos renais; veja
_iiante); aumentar a permeabilidade vascular; e inibir a libera:1o e/ou aes de vrios hormnios e mediadores, incluindo
-iosterona, angiotensina II, endotelina e hormnio antidiurti: Exercem seus efeitos por combinao com receptores de
-embrana (receptores de peptdeo natriurtico, NPRs, que exis"-:m em pelo menos dois subtipos, designados A e B).3
NPR-A e NPR-B incorporam uma parte da guanilato ciclase
. -laltica (Cap. 3). A ligao de um dos peptdeos natriurticos a
.-ilquer um dos dois receptores leva gerao intracelular de
I-MPc. Esta amesma resposta produzida por nitratos orgnicos
e;a adiante) e xido ntrico derivado do endotlio (Cap. 17), os
;_ais, contudo, chegam a isto por interao com a guanilato
::!ase solvel, e no aquela ligada membrana. As arterolas
.frentes glomerulares renais so dilatadas pelo ANP, mas as
-T.rrolas eferentes so contradas e, portanto, a presso de filtra:I
: aumenta, levando a aumento da filtrao glomerular e da
.

1 Criador, contudo, atenciosamente forneceu um endotlio

l "mariano com receptores muscarnicos ligados sntese de xido

17 e 19), presumivelmente para o deleite dos

acologistas vasculares.

r_ :o (Caps.

- i:menclatura dos peptdeos natriurticos e de seus receptores

- -Sarmento obtusa. Os peptdeos so denominados "A" de atrial, "B'
.rebro (brain) apesar de estarem presentes, principalmente, no
fculo cardaco e "C" de A, B, C...; os NPRs so denominados
:--A. que se liga, preferencialmente, ao ANP; NPR-B, que se liga,
rrencialmente, ao peptdeo natriurtico C; e NPR-C para receptor
icrance ("depurao") porque, at recentemente, a depurao
;de captao celular e degradao por enzimas lisossmicas era
ifuno conhecida deste stio de ligao.

eliminao de Na+. Em outros locais, os peptdeos natriurticos

causam relaxamento vascular e reduzem a presso arterial. Seu
potencial teraputico considerado no Captulo 19.

CARDIOPATIA ISQUEMICA
Os depsitos ateromatosos so universais nas artrias coronrias
dos adultos que vivem em pases desenvolvidos. So assintom
ticos na maior parte da histria natural da doena (Cap. 20), mas
podem progredir insidiosamente, culminando em infarto agudo
do miocrdio e suas complicaes, incluindo arritmia e insufi
cincia cardaca. Detalhes sobre cardiopatia isqumica esto alm
do interesse deste livro e relatos atualizados esto disponveis (p.
ex., Braunwald, 2005) para os que buscam informaes patolgi
cas e clnicas. Aqui, simplesmente preparamos a cena para com
preender o lugar dos .frmacos que afetam a funo cardaca no
tratamento desta mais comum das formas de cardiopatia.
Consequncias importantes da aterosclerose coronariana
incluem:

angina (precordialgia isqumica)

infarto do miocrdio.

ANGINA
Ocorre angina quando a oferta de oxignio ao miocrdio insufi
ciente para suas necessidades. A dor tem distribuio caractersti
ca no peito, membro superior e pescoo e ocasionada por esforo
fsico, frio ou agitao. Ocorre um tipo semelhante de dor no ms
culo esqueltico quando se faz que ele contraia enquanto sua irri
gao interrompida, e Lewis mostrou, h muitos anos, que fatores qumicos liberados pelo msculo isqumico so os respons
veis. Possveis candidatos incluem K+, H+ e adenosina (Cap. 12),
todos eles estimulando os nociceptores (Cap. 41). possvel que o
mesmo mediador que causa vasodilatao coronariana seja res
ponsvel, em concentrao mais alta, por iniciar a dor.
So reconhecidos, clinicamente, trs tipos de angina: estvel,
instvel e variante.
Angina estvel. Esta uma precordialgia previsvel pelo
esforo fsico. produzida por um aumento da demanda sobre o
corao e causada por um estreitamento fixo dos vasos coronarianos, quase sempre por ateroma. A terapia sintomtica direcionada para alterar o trabalho cardaco usando nitratos orgni-

285

18

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

cos, antagonistas dos receptores adrenrgicos

[3 e/ou antagonis

tas do clcio (como descrito adiante), juntamente com o trata

mento da doena ateromatosa subjacente, geralmente incluindo

uma estatina (Cap. 20) e profilaxia contra trombose com um antiplaquetrio, geralmente a aspirina (Cap. 21).
Angina instvel. Esta se caracteriza por dor que ocorre com,
cada vez menos, esforo fsico, culminando em dor em repouso.
A patologia semelhante envolvida no infarto do miocrdio, a
saber, trombo de plaquetas e fibrina associados a uma placa ate
romatosa rota, mas sem ocluso completa do vaso. O risco de
infarto substancial, e o principal intuitoda terapia reduzir isto.

A aspirina faz cair aproximadamente metade o risco de infarto

do miocrdio nesta situao, e a heparina e os antagonistas dos
receptores de glicoprotenas plaquetrios fazem um acrsci
mo a este benefcio (Cap. 21).
Angina variante. Esta incomum. Ocorre em repouso e
causada por espasmo coronariano, novamente, em geral, asso
ciado doena ateromatosa. A terapia com vasodilatadores
coronarianos (p. ex., nitratos orgnicos, antagonistas do clcio).

miocrdio,especialmente se houver, at mesmo, um grau modes

to de disfuno do miocrdio. possvel (o Cap.

19 traz discus
so das diferenas entre antagonistas dos receptores da angioten
sina sartanas e inibidores da ECA) que as sartanas possam
comprovar ser semelhantemente benficas.
Apesar de vrios pequenos ensaios animadores com nitratos
orgnicos, um grande ensaio aleatrio controlado (o Fourth
International Study of Infarct Survival, ISIS-4, 1994) mostrou
que estes frmacos no melhoram o prognstico em pacientes
com infarto do miocrdio, embora sejam teis em prevenir ou tra
tar dor anginosa (veja adiante). Os antagonistas do clcio,que
reduzem o trabalho cardaco (atravs de vasodilatao arteriolar
e reduo da ps-carga) e bloqueiam a entrada de Ca2+ nos mi
citos cardacos, tm desapontado bastante e vrios ensaios clni
cos com diidropiridinas de ao curta (p. ex., nifedipina) foram
suspensos quando ficaram evidentes as tendncias adversas.
Acredita-se que a trimetazidina, um inibidor da 3-cetoacil-CoA
tiolase, proteja o corao de isquemia por mudar o metabolismo
cardaco de oxidao de cidos graxos para oxidao de glicose,
masseu lugar (se que existe) na teraputica ainda no ficou esta
belecido (Marzilli, 2003; Lee et ai, 2004).

INFARTO DO MIOCRDIO
Ocorre infarto do miocrdio quando uma artria coronria blo
queada por trombo. Isto pode ser fatal e causa comum de morte,
geralmente em decorrncia de insuficincia mecnica do ventrcu
lo ou por arritmia. Os micitos cardacos dependem do metabolis
mo aerbico. Se a oferta de oxignio continuar abaixo de um valor
crtico, vir uma sequncia de eventos que levam morte celular
(por necrose ou apoptose) (o Cap. 5 traz um relato mais completo
sobre apoptose). As sequncias que levam da ocluso vascular
morte celular atravs das duas vias esto ilustradas na Figura 18.8.
No se conhece a importncia relativa da necrose e da apoptose na
morte das clulas miocrdicas em situaes clinicamente distintas,
mas sugere-se que a apoptose possa ser um processo adaptativo em
regies hipoperfundidas, sacrificando alguns micitos prejudica
dos, mas evitando, assim, o distrbio da funo de membrana e o
risco de arritmia inerente necrose. Consequentemente, hoje no
se sabe se abordagens farmacolgicas para promover ou inibir esta
via seriam clinicamente benficas.
A preveno de dano isqumico irreversvel aps um epis
dio de trombose coronariana um intuito teraputico importan
te. As principais possibilidades entre os frmacos teraputicos
existentes, mostrados na Figura 1 8.8, so:

trombolticos e antiplaquetrios (aspirina e clopidogrel) para

abrir a artria bloqueada e impedir sua reocluso (Cap. 2 1)
oxignio
opiides para prevenir a dor e reduzir a atividade simptica
excessiva
antagonistas dos receptores (3-adrenrgicos
inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) (Cap.
19).

286

As duas ltimas classes de frmacos reduzem o trabalho carda

co e, assim, as necessidades metablicas do corao. Os antago
nistas dos receptores p-adrenrgicos tm um importante benef
cio, durante o tratamento crnico, de reduzir as mortes arrtmicas
e so amplamente usados em pacientes com angina instvel;
aumentam o risco de choque cardiognico se ministrados duran
te o infarto agudo a pacientes com sinais de insuficincia carda
ca, mas so iniciados assim que for hemodinamicamente pruden
te (COMMIT Collaborative Group, 2005). Vrios ensaios clni
cos tm demonstrado que os inibidores da ECA melhoram a
sobrevida se ingeridos pelos pacientes logo depois do infarto do

FARMACOS QUE AFETAM A FUNO

CARDACA
Os frmacos que tm uma ao importante sobre o corao
podem ser divididos em trs grupos.

Frmacos que afetam diretamente as clulas do miocrdio.

Estes incluem:
neurotransmissores autnomos e frmacos relacionados

antiarrtmicos
glicosdeos cardacos e outros frmacos inotrpicos
frmacos e hormnios variados; estes so abordados em
outra parte (p. ex., doxorrubicina, Cap. 5 1; tiroxina, Cap.
29; glucagon, Cap. 26).
Frmacos que afetam indiretamente afuno cardaca. Estes
tm aes em outras partes do sistema vascular. Alguns antianginosos (p. ex., nitratos) caem nesta categoria, assim como a
maioria dos frmacos usados para tratar insuficincia carda
ca (p. ex., diurticos e inibidores da ECA).
Antagonistas do clcio. Estes afetam a funo cardaca por
uma ao direta sobre as clulas do miocrdio e, tambm, indi
retamente, por relaxamento das arterolas.

FRMACOS ANTIARRTMICOS
Vaughan Williams props, em 1970, uma classificao de antiar
rtmicos com base em seus efeitos eletrofisiolgicos. Este um
bom incio para discutir mecanismos, embora muitos frmacos
teis no se encaixem nesta classificao (Tabela 18.1). Alm
disso, o tratamento de emergncia de arritmias graves geralmen
te se faz por meios fsicos (p. ex., marca-passo ou cardiovers:
eltricapor aplicao de um choque de corrente direta ao trax ou
atravs de um aparelho implantado), e no por frmacos.
Existem quatro classes (Tabela 18.2):
Classe I:frmacos que bloqueiam canais de sdio sensveis voltagem. So subdivididos em: Ia, lb e Ic (veja adiante).
Classe II: antagonistas dos receptores p-adrenrgicos.
Classe III: frmacos que prolongam, substancialmente.
potencial de ao cardaco.
Classe IV: antagonistas do clcio.

O CORAO
A fase do potencial de ao em que cada uma destas classes de
frmaco tem seu principal efeito mostrada na Figura 18.9.
p-agonistas

4--

MECANISMOS DE AO

18

Potencial de

marca-passo
(fase 4)

Frmacos da Classe I
Os frmacos da classe Ibloqueiam os canais de sdio, assim
como fazem os anestsicos locais, ligando-se a stios na subunidade a (Caps. 4 e 44). Como istoinibe a propagao do potencial
de ao em muitas clulas excitveis, denominada atividade
"estabilizadora de membrana", termo que melhor evitar agora
que o mecanismo inico j foi compreendido. Seu efeito caracte
rstico sobre o potencial de ao reduzir a velocidade mxima
de despolarizao durante a fase 0.
A razo para a subdiviso destes frmacos em classes Ia, lb e
Ic que os primeiros exemplos, quinidina e procainamida

Classe I

Despolarizao
rpida
(fase 0)

Classe II

Plato
(fase 2)
Classe IV

Repolanzaao
(fase 3)

Tabela 18.1 Antiarrtmicos no classificados

no sistema de Vaughan Williams
Fig. 18.9 Efeitos dos antiarrtmicos sobre as
diferentes fases (como definidos na Fig. 18.1) do

Frmaco

Uso

Atropina

Bradicardiasinusal

Adrenalina

Parada cardaca

Isoprenalina

Bloqueio cardaco

Digoxina

Fibrilao atrial rpida

Adenosina

Taquicardia supraventricular

Cloreto de clcio

Taquicardia ventricular por hipercalemia

Cloreto de magnsio

Fibrilao ventricular, toxicidade pela digoxina

potencial de ao cardaco.

Tabela 18.2 Resumo dos antiarrtmicos

(Classificao de Vaughan Williams)
Classe

Exemplo(s)

Mecanismo

Disopiramida

Bloqueio dos canais de sdio

(dissociao intermediria)

Lidocana

Bloqueio dos canais de sdio

(dissociao rpida)

Flecainida

Bloqueio dos canais de sdio

(dissociao lenta)

Propranolol

Antagonismo dos receptores

p-adrenrgicos

Amiodarona, sotalol

Bloqueio dos canais de potssio

Verapamil

Bloqueio dos canais de clcio

(classe Ia), tm efeitos diferentes de muitos dos frmacos desen

volvidos mais recentemente, embora todos compartilhem o
mesmo mecanismo bsico de ao. Uma explicao parcial para
estas diferenas funcionais vem de estudos eletrofisiolgicos
sobre as caractersticas do bloqueio de canais de sdio produzido
por diferentes frmacos da classe I.
O conceito central de bloqueio de canal dependente do uso.
esta caracterstica que possibilita que todos os frmacos da
classe Ibloqueiem a excitao de alta frequncia do miocrdio
que ocorre nas taquiarritmias, sem impedir o corao de bater em
frequncias normais. Os canais de sdio existem em trs estados
funcionais distintos: repouso, aberto e refratrio (Cap. 4). Os
canais mudam rapidamente do repouso para abertos em resposta
despolarizao; isto conhecido como ativao. A despolariza
o mantida, como no msculo isqumico, faz com que os canais
mudem mais lentamente de abertos para refratrios (inativao),
e a membrana precisa, ento, ser repolarizada por algum tempo
para restaurao do canal ao estado de repouso antes que possa
ser ativada novamente. Os frmacos da classe Ise ligam aos
canais, mais fortemente, quando esto no estado aberto ou refra
trio, e com menos fora aos canais no estado em repouso. Sua
ao, portanto, mostra a propriedade de "dependncia do uso" (/.
e., quanto mais frequentemente os canais so ativados, maior o
grau de bloqueio produzido).
Os frmacos da classe Ib,por exemplo, lidocana, associamse e desassociam-se rapidamente dentro do prazo do batimento
cardaco normal. O frmaco se ligaa canais abertos durante a fase
0 do potencial de ao (afetando muito pouco a velocidade de ele
vao, mas deixando muitos dos canais bloqueados no momento
em que o potencial de ao chega ao pico). Ocorre dissociao no
momento do potencial de ao seguinte, desde que o ritmo car
daco seja normal. Umbatimento prematuro, contudo, ser abor
tado porque os canais ainda esto bloqueados. Alm disso, os fr
macos da classe Ibse ligam, seletivamente, aos canais refratrios

287

18

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Ie,

deste modo, bloqueiam, preferencialmente, quando as clulas

esto despolarizadas, por exemplo, na isquemia.
Os frmacos da classe Ic, como a flecainida e a encainida.
associam-se e dissociam-se muito mais lentamente, chegando,
assim, aum nvel de equilbrio que no varia de forma aprecivel
durante o ciclo cardaco; tambm mostram, apenas, preferncia
mnima pelos canais refratrios e, portanto, no so especficos
para miocrdio danificado. Portanto, causam uma reduo geral
da excitabilidade e no discriminam, particularmente, contra
batimentos prematuros ocasionais, como os frmacos da classe
Ib, mas suprimem ritmos reentrantes que dependem de vias de
conduo unidirecionais ou intermitentes, operando em margem
baixa de segurana (p. ex., algumas formas de fibrilao atrial
paroxstica). Inibem, acentuadamente, a conduo atravs do
sistema His-Purkinje.
Aclasse Ia, o grupo mais antigo (p. ex., quinidina, procainamida, disopiramida), encontra-se a meio caminho em suas pro
priedades entre lb e Ic, mas, ademais, prolonga a repolarizao,
sem bem que menos acentuadamente que os frmacos da classe
III(veja adiante).

Frmacos da classe II
Os frmacos da classe II compreendem os antagonistas dos
receptores [3-adrenrgicos (p. ex., propranolol).
A adrenalina pode causar arritmias por seus efeitos sobre o
potencial de marca-passo e sobre a corrente de entrada de Ca2+
lenta (veja anteriormente). As arritmias ventriculares aps infarto do miocrdio so decorrentes, em parte, do aumento da atividade simptica (Fig. 1 8.8), fornecendo uma fundamentao para
usar antagonistas dos receptores (3-adrenrgicos nesta situao. A
conduo AV depende, criticamente, da atividade simptica; os
antagonistas dos receptores [3-adrenrgicos aumentam o perodo
refratrio do n AV e podem, portanto, impedir crises recorrentes
de TSV. Os antagonistas dos receptores (3-adrenrgicos tambm
so usados para prevenir crises paroxsticas de fibrilao atrial
quando estas ocorrem em situao de ativao simptica.

Frmacos da classe III

288

A categoria da classe IIbaseou-se, originalmente, no comporta

mento incomum de um nico frmaco, a amiodarona (veja
adiante), embora outros, com propriedades semelhantes (p. ex.,
sotalol),j tenham sido descritos.Amiodarona e sotalol tm mais
de um mecanismode ao antiarrtmica. Acaracterstica especial
que os define como frmacos da classe III que prolongam, subs
tancialmente, o potencial de ao cardaco. O mecanismo deste
efeito no foi, ainda, inteiramente compreendido, mas envolve
bloqueio de alguns dos canais de potssio envolvidos na repola
rizao cardaca, incluindo o retificador (tardio) de sada. O pro
longamento do potencial de ao aumenta o perodo refratrio,
sendo responsvel por atividade antiarrtmica potente e variada,
por exemplo, interrompendo taquicardias reentrantes e supri
mindo atividade ectpica. No entanto, todos os frmacos que
prolongam o potencial de ao cardaco (detectado clinicamente
como intervalo QT prolongado no ECG; veja anteriormente)
podem, paradoxalmente, ter tambm efeitos pr-arrtmicos,
notavelmente uma forma polimrfica de taquicardia ventricular
chamada (um tanto extravagantemente) torsade de pointes (por
que se diz que o aspecto do traado do ECG lembra esta sequn
cia de bal). Isto ocorre, particularmente, em pacientes que esto
tomando outros frmacos que podem prolongar o QT, incluindo
vrios antipsicticos; aqueles com distrbios eletrolticos envol
vidos em repolarizao (p. ex., hipocalemia, hipercalcemia); ou
indivduos com QT prolongado hereditrio (sndrome de Ward-

Romano).4 O mecanismo da arritmia no foi ainda completamen

te entendido; as possibilidades incluem aumento da disperso da
repolarizao (i. e., falta de homogeneidade espacial) e aumento

da entrada de Ca2"*" durante o potencial de ao prolongado,levan

do a aumento da ps-despolarizao.

Frmacos da classe IV
Os agentes da classe IV atuam bloqueando canais de clcio sen
sveis voltagem. Os frmacos da classe IV em uso teraputico
para arritmias (p. ex., verapamil) atuam sobre os canais do tipo
L. Os frmacos da classe IV tornam mais lenta a conduo nos
ns SAe AV, onde a propagao do potencial de ao depende da
corrente de entrada lenta de Ca2+, tornando mais lento o corao
e extinguindo TSV, causando bloqueio AV parcial. Abreviam o
plat do potencial de ao e reduzem a fora de contrao. A redu
o da entrada de Ca2+ reduz a ps-despolarizao e, deste modo,
suprime as extra-sstoles.

DETALHES DOS FRMACOS INDIVIDUAIS

Quinidina, procainamide e
disopiramida (classe la)
Quinidina e procainamida so farmacologicamente semelhan
tes. Agora tm, principalmente, interesse histrico. A

disopira
mida se assemelha quinidina, inclusive em seus acentuados
efeitos atropnicos, que resultam em viso embaada, boca seca,
constipao e reteno urinria. Tem mais ao inotrpica nega
tiva do que a quinidina, porm menos provvel que cause reaes de hipersensibilidade.

Lidocana (classe Ib)

A lidocana,tambm bem conhecida como anestsico local (Cap.
44), dada por infuso intravenosa para tratar e prevenir arritmias
ventriculares em consequncia imediata de infarto do miocrdio.
quase inteiramente extrada da circulao porta por metabolis
mo heptico de primeira passagem (Cap. 8) e, portanto, no tem
utilidade quando administrada por via oral. Sua meia-vida plas
mtica normalmente de cerca de 2 horas, mas sua eliminao
fica mais lenta se o fluxo sanguneo heptico for reduzido, por
exemplo, por reduo do dbito cardaco aps infarto do miocr
dio ou por frmacos que reduzam a contratilidade cardaca (p. ex..
antagonistas dos receptores (3-adrenrgicos). A dosagem precisa
ser reduzida, desta maneira, para impedir acmulo e toxicidade.
Na verdade, sua depurao tem sido usada para se fazer a estima
tiva do fluxo sanguneo heptico, anlogo ao uso da depurao de
cido para-amino-hiprico para medir o fluxo sanguneo renal.
Os efeitos adversos da lidocana so causados, principalmen
te, por suas aes sobre o sistema nervoso central e incluem sono
lncia, desorientao e convulses. Em razo de sua meia-vid-.

4"Uma menina de 3 anos de idade comeou a ter perdas temporrias da

conscincia, cuja frequncia diminuiu com a idade. O ECG revelou
prolongamento do intervalo Q-T.Aos 18 anos, perdeu a conscincia
quando estava correndo para pegar um nibus. Aos 19 anos, ficou mui:
emocionada como participante de uma platia de um programa de
televiso ao vivo e morreu subitamente." Na atualidade, abase
molecular deste raro distrbio hereditrio j conhecida: causado por
uma mutao no gene que codifica um canal de potssio particular
denominado HERG ou de outro gene, SCN5A, que codifica o cana'.
de sdio e cuja ruptura resulta em perda da inativao da corrente de
Na+ (ver Welsh & Hoshi 1 995, para comentrios).

O CORAO
relativamente curta, a concentrao plasmtica pode ser ajustada
de maneira razoavelmente rpida, variando-se a taxa de infuso.

Fenitona (classe Ib)

Afenitona um antiepilptico (Cap. 40); tem aes antiarrtmicas sobre o corao, mas seu uso clnico para esta indicao est
obsoleto.

18

Usos clnicos dos antiarrtmicos da

classe II(p. ex., propranolol, timolol)
Reduzir a mortalidade aps infarto do miocrdio.
Impedir a recorrncia de taquiarritmias (p. ex., fibrilao
atrial paroxstica) provocada por aumento da atividade
simptica.

Flecainida e encainida (classe Ic)

Flecainida e encainida suprimem extra-sstoles. Tm ao
longa e reduzem a frequncia das extra-sstoles ventriculares
quando administradas por via oral. No entanto, em ensaios clni
cos, aumentam a incidncia de morte sbita associada fibrilao ventricular depois de infarto do miocrdio, de modo que j
no so usadas nesta situao. Este resultado contra-intuitivo
teve profundo impacto sobre o modo pelo qual os mdicos e
rgos que aprovam os frmacos vem o uso de pontos finais
intermedirios aparentemente razoveis (neste caso, a reduo
da frequncia das extra-sstoles ventriculares) como evidncia de
eficcia nos ensaios clnicos. Atualmente, o principal uso da fle
cainida na profilaxia contra a fibrilao atrial paroxstica.

Antagonistas dos receptores

3-adrenrgicos (classe II)
Os mais importantes antagonistas dos receptores |3-adrenrgicos
-5o descritos no Captulo 11. Seu uso clnico para distrbios do
ritmo mostrado no quadro clnico. O propranolol, como vrios
:utros frmacos deste tipo, tem uma certa ao de classe Ialm
ie bloquear os receptores (3-adrenrgicos. Isto pode contribuir
rara seus efeitos antiarrtmicos, embora provavelmente no
uito, porque um ismero com pouca atividade (3-antagonista
:empouca atividade antiarrtmica, apesar de atividade semelhan:e como agente da classe I.
Os efeitos adversos so descritos no Captulo 11, sendo os
-ais importantes a piora de broncoespasmo nos pacientes com
--ma, um efeito inotrpico negativo, bradicardia e fadiga.
E -perava-se que o uso de frmacos seletivos p, (p. ex., metoprodL atenolol) reduzisse o risco de broncoespasmo, mas sua sele_ idade insuficiente para atingir este objetivo na prtica clni-

Usos clnicos dos antiarrtmicos

da classe I

Classe la (p. ex., disopiramida)

arritmias ventriculares
preveno de fibrilao atrial paroxstica recorrente
desencadeada por hiperatividade vagai.
Classe lb (p. ex., lidocana intravenosa)
tratamento e preveno de taquicardia ventricular e
fibrilao ventricular durante e imediatamente depois
de infarto do miocrdio.
Classe Ic
prevenir fibrilao atrial paroxstica (flecainida)
taquiarritmias recorrentes associadas a vias de
conduo anormais (p. ex., sndrome de
Wolff-Parkinson-White).

ca, embora a convenincia da ingesto umavez ao dia, de vrios

destes frmacos, tenha levado a seu uso generalizado em pacien
tes sem doena pulmonar.

Amiodarona e sotalol (classe III)

A amiodarona altamente eficaz para suprimir arritmias (veja
quadro clnico). Como outros frmacos que interferem na repolarizao cardaca, importante monitorar as concentraes
plasmticas de eletrlitos durante seu uso para evitar precipitar
torsade de pointes. Infelizmente, h vrias peculiaridades alm
da sua principal ao farmacolgica sobre os canais de potssio,
complicando, aquelas, o seu uso. Liga-se extensamente nos teci
dos, tem meia-vida de eliminao longa (10-100 dias) e se acu
mula no corpo durante doses repetidas (p. 104). Por esta razo,
usa-se dose de ataque e, para arritmias que coloquem a vida em
risco, dada por via intravenosa atravs de uma veia central
(causa flebite se dada em um vaso perifrico). Os efeitos adver
sos so numerosos e importantes; incluem rashes cutneos fotos
sensveis e um distrbio de colorao cinza-azulada da pele;
anormalidades da tireide (hipo e hipertireoidismo, ligados ao
seu alto contedo de iodo); fibrose pulmonar, que tem incio
lento, mas pode ser irreversvel; depsitos na crnea; e distrbios

neurolgicos e gastrintestinais, incluindo hepatite.

O sotalol um antagonista no-seletivodos receptores [5-adrenrgicos, residindo esta atividade no ismero L. Diferentemente
de outros (3-antagonistas, prolonga o potencial de ao cardaco e
o intervalo QT, atrasando a corrente lenta de sada de K+. Esta ati
vidade da classe III est presente nos ismeros L e D. O sotalol
racmico (a forma prescrita) parece ser um tanto menos eficaz que
a amiodarona em prevenir taquiarritmias ventriculares malignas
crnicas. Compartilha a capacidade da amiodarona de causar tor
sade de pointes, mas no possui seus outros efeitos adversos;
valioso nos pacientes em que no estejam contra-indicados os
antagonistas dos receptores [3-adrenrgicos. Como com a amioda
rona, importante a monitorao prxima dos eletrlitos plasm
ticos durante seu uso.

Verapamil e diltiazem (classe IV)

O verapamil dado por via oral. (As preparaes intravenosas
esto disposio, mas so perigosas e quase nunca necessrias.)
Tem meia-vida plasmtica de 6-8 horas e est sujeito a metabo
lismo de primeira passagem muito extenso, que mais acentua
do para o ismero responsvel por seus efeitos cardacos. Existe
uma preparao de liberao lenta para uso uma vez ao dia, mas
tem menos efeito quando usado para preveno de arritmia do
que a preparao regular porque a biodisponibilidade do isme
ro cardioativo se reduz atravs da apresentao de uma concen

trao baixa de equilbrio s enzimas que metabolizam o frma

co no fgado. Se o verapamil for acrescentado digoxina em
pacientes com fibrilao atrial mal controlada, a dose de digoxi-

289

18

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Usos clnicos dos antiarrtmicos

da classe III

Amiodarona: taquicardia associada sndrome de

Wolff-Parkinson-White. Tem efeito, tambm, em muitas
outras taquiarritmias supraventriculares e ventriculares,
mas tem srios efeitos adversos.
Sotalol (racmico) combina aes da classe III com aes
da classe II. usado nas arritmias supraventriculares
paroxsticas e suprime extra-sstoles ventriculares e
perodos breves de taquicardia ventricular.

na dever ser reduzida e verificada a concentrao plasmtica de

digoxina depois de alguns dias porque o verapamil desloca a
digoxina de stios de ligao teciduais e reduz sua eliminao
renal, assim predispondo ao acmulo de digoxina e toxicidade
(Cap. 52).
O verapamil contra-indicado em pacientes com a sndrome
de Wolff-Parkinson-White e ineficaz e perigoso em arritmias
ventriculares. Os efeitos adversos do verapamil e do diltiazem
so descritos, a seguir, no tpico sobre antagonistas dos canais de

clcio.
O diltiazem semelhante ao verapamil, mas tem relativa
mente mais efeito relaxante da musculatura lisa e produz menos
bradicardia.

Usos clnicos dos antiarrtmicos

da classe IV
O verapamil o principal frmaco. usado:
para prevenir recorrncia de taquicardia
supraventricular (TSV) paroxstica
para reduzir a frequncia ventricular em pacientes
com fibrilao atrial, uma vez que no tenham

sndrome de Wolff-Parkinson-White ou um distrbio

relacionado.
O verapamil era dado, antigamente, por via intravenosa
para extinguir TSV; agora quase nunca usado para isto
porque a adenosina mais segura.

FRMACOS QUE AUMENTAM A

CONTRAO DO MIOCRDIO
GLICOSDEOS CARDACOS
Certos glicosdeos vm da dedaleira (Digitalis spp) e plantas
relacionadas. Withering ( 1775) escreveu sobre o uso da dedalei
ra: "tem um poder sobre o movimento do corao em um grau
ainda no observado em qualquer outro remdio...". H evidn
cias, em mamferos, de um fator endgeno semelhante ao digitlicoestreitamente semelhante a outro glicosdeo cardaco, a ouabana, e isto tem potencial significncia fisiolgica e patolgica
(Schoner, 2002).

Adenosina (no classificada na

classificao de Vaughan Williams)
A adenosina produzida endogenamente e um importante
mediador qumico (Cap. 12), com efeitos sobre a respirao,
sobre o msculo cardaco e os nervos aferentes e sobre as plaque
tas, alm dos efeitos sobre o tecido de conduo cardaco que
subjacente ao seu uso teraputico. O receptor A, responsvel
por seu efeito no n AV. Estes receptores esto ligados ao mesmo
canal de potssio cardaco (KACh) ativado pela acetilcolina, e a
adenosina hiperpolariza o tecido de conduo cardaco e, conse
quentemente, torna mais lenta a velocidade de elevao do
potencial de marca-passo. E usada por via intravenosa para extin
guir TSV se este ritmo persistir apesar de manobras como massa
gem da artria cartida destinada a aumentar o tono vagai. Tem
substitudo, em larga escala, o verapamil para esta finalidade por
que mais segura devido ao seu efeito menos duradouro. Isto
consequncia da sua farmacocintica: captada atravs de um
transportador especfico de nucleosdeos pelas hemcias e
metabolizada por enzimas na superfcie luminal do endotlio
vascular. Consequentemente, os efeitos de uma dose em bolus de
adenosina duram apenas 20-30 segundos. Uma vez extinta a
TSV, o paciente geralmente permanece em ritmo sinusal, embo
ra a adenosina j no esteja presente no plasma, mas os efeitos
indesejveis se resolvem muito rapidamente. Estes incluem precordialgia, falta de ar, tonturas e nuseas. A teofilina e outros
alcalides xantnicos bloqueiam os receptores da adenosina e ini
bem as aes da adenosina intravenosa, enquanto o dipiridamol
(um vasodilatador e antiplaquetrio; veja adiante e no Cap. 21)
bloqueia o mecanismo de captao dos nucleosdeos, potenciali
zando a adenosina e prolongando seus efeitos adversos. Ambas
as interaes so clinicamente importantes.

290

Qumica
Os digitlicos contm vrios glicosdeos cardacos com aes
semelhantes. A digoxina c, tcrapcuticamente, o mais importante. A
ouabana semelhante, mas tem ao mais curta. A estrutura qumi
ca bsica dos glicosdeos consiste em trs componentes: uma parte de
acar, um esteride e uma lactona. A parte de acar consiste em 14 monossacardeos ligados. O anel lactona essencial para a atividade, e lactonas substitudas podem reter a atividade biolgica mesmo
quando a parte esteride removida.

Aes e efeitos adversos

As principais aes dos glicosdeos so sobre o corao, mas
alguns dos seus efeitos adversos so extracardacos, incluindo
nuseas, vmitos, diarria e confuso. Os efeitos cardacos so:

lentificao cardaca e reduo da velocidade de conduo

atravs do n AV
aumento da fora de contrao
distrbios do ritmo, especialmente:
bloqueio da conduo AV
aumento da atividade ectpica de marca-passo.
Os efeitos adversos so comuns e podem ser graves. Uma daprincipais desvantagens dos glicosdeos no uso clnico a mar
gem estreita entre a eficcia e a toxicidade.

Mecanismo
Os principais mecanismos de ao dos glicosdeos cardacos s :
aumento da atividade vagal e inibio da bomba Na7K+. Os gli-

O CORAO
cosdeos cardacos se ligam a um stio na parte extracelular da
subunidade a da Na7K+-ATPase (que um heterodmero cx{3) e
so instrumentos experimentais teis para estudar este importan
te sistema de transporte.

Frequncia e ritmo
Os glicosdeos cardacos tornam mais lenta a conduo AV em
virtude do aumento da atividade vagai atravs da ao sobre o sis
tema nervoso central. Seu efeito benfico em fibrilao atrial
rpida estabelecida resulta, em parte, disto. Se a frequncia ven
tricular for excessivamente rpida, o tempo disponvel para
enchimento diastlico ser inadequado. Aumentar o perodo
refratrio do n AV reduz a frequncia ventricular. A arritmia
atrial no afetada, mas a eficincia de bombeamento do corao
melhora pelo restabelecimento do enchimento ventricular. A
TSV pode ser extinta pelos glicosdeos cardacos, que tornam
mais lenta a conduo AV, embora outros frmacos geralmente
sejam empregados para esta indicao (veja adiante).
Doses maiores de glicosdeos perturbam o ritmo sinusal. Isto
pode ocorrer em concentraes plasmticas de digoxina dentro
da faixa teraputica, ou pouco acima dela. Tornar mais lenta a
conduo AV pode culminar em bloqueio AV. Os glicosdeos
tambm podem causar batimentos ectpicos. Como a troca de
Na+/K+ eletrognica, a inibio da bomba pelos glicosdeos
causa despolarizao, predispondo a distrbios do ritmo carda
co. Alm disso, o aumento da [Ca2+]j causa aumento da ps-despolarizao, levando, primeiramente, a batimentos acoplados
bigeminismo), nos quais um batimento ventricular normal
seguido por um batimento ectpico; isto seguido por taquicar
dia ventricular e, finalmente, por fibrilao ventricular.
-ora c/e contrao
Os glicosdeos causam grande aumento da tenso de contrao
em preparaes isoladas de msculo cardaco. Diferentemente
ias catecolaminas, no aceleram o relaxamento (compare a Fig.
-8.6 com a Fig. 18.10). O aumento da tenso causado por um
-umento transitrio da [Ca2+]j (Fig. 18. 10). O potencial de ao
afetado apenas de maneira pequena e a corrente de entrada lenta
muda pouco, de modo que o aumento transitrio de [Ca2+]j proavelmente reflete maior liberao de Ca2+ dos depsitos intra
celulares. O mecanismo mais provvel o seguinte (Cap. 4):
Os glicosdeos inibem a bombade Na+/K+.
1 Aumento de [Na+]j torna mais lenta a extruso de Ca2+ atra
vs do transportador de trocas de Na+/Ca2+. O aumento de
[Na+]j reduz o gradiente de Na+ dirigido para dentro da clu
la; quanto menor este gradiente, mais lenia ser a extruso de
Ca2+ por troca de Na+/Ca2+.
O aumento da [Ca2+]j armazenado no retculo sarcoplasmtico e, deste modo, aumenta a quantidade de Ca2+ liberado em
cada potencial de ao.

Efeito do potssio extracelular

efeitos dos glicosdeos cardacos aumentam se o [K+] plasms ._ diminuir em razo da reduo da competio no stio de liga:1: ao K+ na Na+/K+-ATPase. Isto clinicamente importante por;_e os diurticos (Cap. 24) costumam ser usados para tratar insu .lncia cardaca, e a maioria deles diminui a [K+] no plasma,
--tentando, assim, o risco de arritmia induzida pelos glicosdeos.

Aspectos farmacocinticos
- digoxina administrada por via oral ou, em situaes urgen. por via intravenosa. uma molcula muito polar; a elimina-

Contro e

Tenso

Acetilestrofantidina

18

0,75 umol/l

2 mN

2+i.

Fig. 18.10 Efeito de um glicosdeo cardaco

(acetilestrofantidina) sobre o Ca2+ transitrio e a tenso
produzida pelo msculo cardaco de r.O efeito foi regis
trado como na Figura 18.6. (De Allen D G, Blinks J R 1978
Nature 273: 509.)

o d-se, principalmente, por eliminao renal e envolve a glicoprotena P (p. 102), levando a interaes clinicamente signifi
cativas com outros frmacos usados para tratar insuficincia car
daca, como a espironolactona. e com antiarrtmicos como o
verapamil e a amiodarona. A meia-vida de eliminao de
aproximadamente 36 horas em pacientes com funo renal nor
mal, mas consideravelmente mais longa nos idosos e naqueles
com insuficincia renal manifesta, nos quais so necessrias
redues da dose. Usa-se dose de ataque em situaes de urgn
cia. A faixa teraputica das concentraes plasmticas, abaixo
das quais a digoxina tem pouca probabilidade de ter efeito e
acima das quais o risco de toxicidade aumenta substancialmente,
est razoavelmente bem definida (1-2,6 nmol/L). A determina
o da concentrao plasmtica de digoxina til quando se sus
peita de falta de eficcia ou de toxicidade.

Uso clnico
Os usos clnicos da digoxina esto resumidos no quadro clnico.

OUTROS FRMACOS QUE AUMENTAM

A CONTRATIUDADE DO MIOCRDIO
Certos agonistas do receptor (3,-adrenrgico, por exemplo, a
dobutamina, so usados para tratar a insuficincia cardaca
aguda, mas potencialmente reversvel (p. ex., aps cirurgia car
daca ou em alguns casos de choque cardiognico ou sptico)
tendo-se por base sua ao inotrpica positiva. A dobutamina,
por razes ainda no bem compreendidas, produz menos taqui
cardia do que outros p,-agonistas. E administrada por via intra
venosa. O glucagon tambm aumenta a contratilidade do mio
crdio por aumento da sntese de AMPc e tem sido usado em
pacientes com disfuno cardaca aguda em razo de superdosagem de antagonistas de receptores (3-adrenrgicos (veja o quadro
clnico sobre glucagon p. 402).
Os inibidores do subtipo especfico do corao (tipo III) da
fosfodiesterase, a enzima responsvel pela degradao intracelu
lar do AMPc, aumentam a contratilidade do miocrdio. Conse
quentemente, como os agonistas dos receptores |3-adrenrgicos,
aumentam o AMPc intracelular, mas causam arritmias pela
mesma razo. Compostos neste grupo incluem anrinona e milrinona, que so qumica e farmacologicamente muito semelhan
tes. Melhoram os ndices hemodinmicos nos pacientes com
insuficincia cardaca, mas paradoxalmentepioram a sobrevida,

291

18

SEO 3

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Usos clnicos dos glicosdeos

cardacos (p. ex., digoxina)

Tornar mais lenta a frequncia ventricular em fibrilao

atrial rpida persistente
Tratamento de insuficincia cardaca nos pacientes
que continuam sintomticos apesar do timo uso de
diurticos e inibidores da enzima conversora da
angiotensina (Cap. 19).

presumivelmente em razo das arritmias. Esta dicotomia tem

tido um efeito srio sobre os mdicos e autoridades reguladoras
de frmacos.

FARMACOS ANTIANGINOSOS
O mecanismo da dor anginosa foi discutido anteriormente (p.
285). A angina tratada pelo uso de frmacos que melhoram a
perfuso do miocrdio ou reduzem sua demanda metablica, ou
ambos. Dois dos principais grupos de frmacos, nitratos orgni
cos e antagonistas do clcio, so vasodilatadores e produzem,
ambos, estes efeitos. O terceiro grupo, os antagonistas do recep
tores fi-adrenrgicos, tornam mais lenta a frequncia cardaca e,
assim, reduzem a demanda metablica. Os nitratos orgnicos eos
antagonistas do clcio so descritos adiante. Os antagonistas dos
receptores (3-adrenrgicos so cobertos no Captulo 11, exceto
por suas aes antiarrtmicas, que foram descritas anteriormen
te. Muito recentemente, a ivabradina, que torna o corao mais
lento por inibir a corrente If do n sinusal (veja anteriormente, p.
278), foi introduzida como alternativa aos antagonistas dos
receptores (3-adrenrgicos em pacientes nos quais estes no so
tolerados ou esto contra-indicados.

NITRATOS ORGNICOS
A capacidade dos nitratos orgnicos (Caps. 17 e 19) de aliviar a
angina foi descoberta por Lauder Brunton,destacado mdico bri
tnico, em 1867. Ele verificou que a angina poderia ser aliviada,
em parte, por sangria e tambm descobriu que o nitrito de amila,
que tinha sido sintetizado 10 anos antes, causava rubor e taqui
cardia, com queda na presso arterial quando seu vapor era ina
lado.Elepensouque o efeito do sangramento decorresse da hipo
tenso e verificou que a inalao de nitrito de amila funcionava
muitomelhor. O nitrito de amila agora foi substitudo pelo trini
trate de glicerila (nitroglicerina).3 Esforos para aumentar a
durao de ao do trinitrato de glicerila levaram sntese de
vrios nitratos orgnicos relacionados, dos quais o mais impor
tante o mononitrato de isossorbida.

Aes
Os nitratos orgnicos relaxam os msculos lisos vasculares e
alguns outros (p. ex., esofgicos e biliares). Causam acentuado
relaxamento venoso, com uma consequente reduo da presso
venosa central (reduo da pr-carga). Em indivduos sadios,
isto reduz o volume sistlico. Ocorre estase venosa na posio
ortosttica e pode causar hipotenso postural e tonturas. As doses
teraputicas tm menos efeito sobre as pequenas artrias de
resistncia do que sobre as veias, mas h um efeito acentuado
sobre artrias musculares maiores. Isto reduz a reflexo da onda
de pulso dos ramos arteriais (conforme observado no sculo XIX
por Murrell, mas negligenciado por muitos anos depois) e, con
sequentemente, reduz a presso central (artica) e a ps-carga
cardaca (o Cap. 19 traz mais detalhes sobre o papel destes fatores em determinar o trabalho cardaco). O efeito direto sobre o
tono das artrias coronrias se ope ao espasmo coronariano na
angina variante. Com doses maiores, as artrias e arterolas de
resistncia se dilatam e a presso arterial cai. Todavia, o fluxo
coronariano aumenta em decorrncia de vasodilatao coronariana. O consumo de oxignio pelo miocrdio se reduz em razo
da reduo de pr-carga e ps-carga cardacas. Isto,juntamente
com o aumento do fluxo sanguneo coronariano, causa grande
aumento do contedo de oxignio do sangue do seio coronrio.
Estudos em animais de experimentao mostraram que o trinitra
to de glicerila desvia o sangue das reas normais para as isqumicas do miocrdio. O mecanismo envolve dilatao de vasos cola
terais que se desviam dos segmentos estreitados da artria coro
nria (Fig. 18.11).
interessante comparar este efeito com aquele de outros vasodi
latadores, notavelmente o dipiridamol, que dilatam arterolas, mas
no as colaterais. O dipiridamol pelo menos to eficaz quanto os
nitratos para aumentar o fluxo coronariano em indivduos normais,
mas, na realidade,piora a angina. Isto provavelmente porque as arte
rolas, em uma regio isqumica, esto inteiramente dilatadas pela
isquemia, e a dilatao das arterolas induzida por frmacos em reas
normais tem o efeito de desviar o sangue das reas isqumicas (Fig.
18.11),produzindo o que denominado um roubo vascular. Este efei
to explorado em um teste de "esforo" farmacolgico para coronariopatia, no qual o dipiridamol administrado por via intravenosa a
pacientes nos quais se suspeita deste diagnstico, mas quando os pa
cientes no podem fazer exerccios e, enquanto isso, monitora-se a
perfuso do miocrdio e faz-se o ECG.

Em resumo, a ao antianginosa dos nitratos envolve:

reduo do consumo cardaco de oxignio, secundariamente a

reduo da pr-carga e da ps-carga cardacas
redistribuio do fluxo coronariano em direo a reas isqu
micas atravs de colaterais
alvio do espasmo coronariano.
Alm dos seus efeitos sobre o msculo liso, o xido ntricc
aumenta a taxa de relaxamentodo msculo cardaco (denomina

da ao "lusiotrpica"). provvel que os nitratos orgnico simulem esta ao, o que poderia ser importante nos paciente com um comprometimento da funo diastlica, um acompanhante comum da hipertenso e da insuficincia cardaca.

Mecanismo de ao
-"'Nobel descobriu como estabilizar a nitroglicerina com kieselguhr (um
composto de slica), o que lhe possibilitou explorar suas propriedades
explosivas na dinamite, cuja fabricao lhe rendeu a fortuna com a qual
passou a oferecer os prmios que levam seu nome.

292

Os nitratos orgnicos so metabolizados com liberao de xic

ntrico. Em concentraes atingidas durante o uso teraputic cl
isto envolve uma etapa enzimtica e, possivelmente, uma real:
com grupos sulfidrila (-SH) dos tecidos. O xido ntrico ativa guanilato ciclase solvel (Cap. 17), aumentando a formao

O CORAO

18

r
A| Controle (sem frmacos) em um paciente com CP

Placa
ateromatosa
Efeito do nitrato

Efeito do dipiridamol

Tono arteriolar
normal

(Colateral
_X

Arteriolas
inteiramente

dilatadas

Colateral
dilatada

Colateral no
dilatada

Fluxo sanguneo
para a rea normal
do miocrdio

Fluxo sanguneo
para a rea
isqumicado

miocrdio
AUMENTO do fluxo
sanguneo para a
rea isqumica

AUMENTO do fluxo REDUO do fluxo

sanguneo para a
sanguneo para a
rea normal
rea isqumica

Fig. 18.11 Comparao dos efeitos de nitratos orgnicos e um vasodilatador arteriolar (dipiridamol) sobre a circulao
coronariana. 0 Controle. 0 Nitratos dilatam o vaso colateral, deste modo permitindo mais sangue atravs da regio subperfundida (principalmente por
desvio da rea adequadamente perfundida). 0 dipiridamol dilata as arterolas, aumentando o fluxo atravs da rea normal a expensas da rea isqumica (na
qual as arterolas ficam, de qualquer modo, inteiramente dilatadas), CP, coronariopatia.

I-MPc, que ativa a protena quinase G e leva a uma cascata de

no msculo liso, culminando em desfosforilao das
. _ieias leves da miosina e sequestro de Ca2+ intracelular, com um
. oseqiiente relaxamento.
.

Tolerncia e efeitos indesejveis

administrao repetida de nitratos a preparaes de msculo
in vitro resulta em diminuio do relaxamento, possivelmenem parte, em razo da depleo de grupos -SH livres, embora
tentativas de impedir a tolerncia com agentes que restauram
grupos -SH teciduais no tenham sido clinicamente teis. A
erncia ao efeito antianginoso dos nitratos no ocorre em um
.-_a clinicamente importante com as formulaes comuns de
---nacos de ao curta (p. ex., trinitrate de glicerila), mas ocor. ie fato, com frmacos de ao mais longa (p. ex., mononitraE ie isossorbida) ou quando o trinitrate de glicerila administra- : ror infuso intravenosa prolongada ou por aplicao freqen: ie adesivos transdrmicos de liberao lenta (veja adiante).
Os principais efeitos adversos dos nitratos so consequncia
ireta das suas principais aes farmacolgicas e incluem hipoiso postural e cefalia. Esta era a causa do "enjoo matinal da
:
unda-feira" entre trabalhadores das fbricas de explosivos. A
c .erncia a estes efeitos se desenvolve bem rapidamente, mas se
;:- faz depois de um breve intervalo sem nitratos (razo pela qual
-

'

os sintomas apareciam nas segundas-feiras, e no mais tarde na

semana). A formao de metemoglobina, um produto da oxida
o da hemoglobina ineficaz como transportador de oxignio,
quase nunca ocorre quando os nitratos so usados clinicamente,
mas induzida,deliberadamente, com nitrato de amila no trata
mento de intoxicao por cianeto porque a metemoglobina se
liga a ons cianeto.

Farmacocintica e aspectos farmacuticos

O trinitrate de glicerila rapidamente inativado pelo metabolis
mo heptico. bem absorvido na mucosa oral e usado como
comprimido sublingual ou como aerossol sublingual, produzin
do seus efeitos em poucos minutos. Se deglutido, ineficaz em
razo do metabolismo de primeira passagem. Dado por via
sublingual, o trinitrate convertido em di e mononitrates. Sua
durao de ao efetiva de aproximadamente 30 minutos.
muito bem absorvido por aplicao como adesivo transdrmico.
Uma vez aberto um frasco de comprimidos, sua validade muito
curta porque a substncia ativa voltil evapora; preparaes em
aerossol evitam este problema.
O mononitrate de isossorbida tem ao mais longa do que o
trinitrate de glicerila (meia-vida de aproximadamente 4 horas),
mas tem aes farmacolgicas semelhantes. tomado por via
oral e no usado por via sublingual, sendo a posologia de duas

293

18

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

ingestes ao dia para profilaxia (geralmente pela manh e no

almoo, para permitir um perodo livre de nitratos durante a
noite, quando os pacientes no esto se esforando fisicamente,
de modo a evitar a tolerncia). Est disponvel, tambm, sob a
forma de liberao lenta para uso uma vez ao dia pela manh.

Uso clnico
O uso clnico de nitratos orgnicos est resumido no quadro clnico.

ATIVADORES DOS CANAIS DE POTSSIO

O nicorandil combina ativao do canal KATP de potssio (Caps.
4 e 26) com aes nitrovasodilatadoras (doador de xido ntrico).
um dilatador arterial e venoso e causa os efeitos indesejveis
esperados de cefalia, rubor e tonturas. E usado em pacientes que
continuam sintomticos apesar de tima conduta com outros fr
macos, muitas vezes enquanto aguardamcirurgia ou angioplastia.

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES

(3-ADRENRGICOS
Os antagonistas dos receptores p-adrenrgicos (Cap. 11) so
importantes na profilaxia da angina e no tratamento de pacientes
com angina instvel. Funcionam, para estas indicaes, reduzin
do o consumo cardaco de oxignio. Ademais, reduzem o risco de
morte aps infarto do miocrdio, provavelmente atravs da sua
ao antiarrtmica. Seus efeitos sobre os vasos coronrios so de
importncia menor, embora estes frmacos sejam evitados na
angina variante em razo do risco terico de que aumentem o
espasmo coronariano. Seus usos clnicos muito diversos esto
resumidos no quadro clnico p. 182.

ANTAGONISTAS DO CLCIO
O termo antagonistas do clcio costuma ser usado para frmacos
que bloqueiam a entrada celular de Ca2+ atravs dos canais de cl
cio, e no suas aes intracelulares (Cap. 4). Alguns autores usam
o termo bloqueadores da entrada de Ca2+ para tornar esta distin
o mais clara. Os antagonistas do clcio terapeuticamente
importantes atuam sobre os canais do tipo L. Os antagonistas do
clcio do tipo L compreendem trs classes quimicamente distin
tas .fenilalquilaminas (p. ex., verapamil), diidropiridinas (p. ex.,
nifedipina, amlodipina) e benzotiazepinas (p. ex., diltiazem).

Nitratos orgnicos

Compostos importantes incluem trinitrato de

glicerila e o mononitrato de isossorbida de ao
mais longa.
Estes frmacos so poderosos vasodilatadores, atuando
sobre as veias de modo a reduzir a pr-carga cardaca, e
reduzir a reflexo da onda arterial a fim de reduzir a ps-carga.
Atuam atravs do xido ntrico, ao qual so metabolizados.
0 xido ntrico estimula a formao de GMPc e, assim,
ativa a protena quinase G, afetando tanto as protenas
contrateis (cadeias leves de miosina) quanto a regulao

do Ca2+ .
Ocorre tolerncia, experimentalmente, e importante
clinicamente com o uso frequente de frmacos de ao
prolongada ou preparaes de liberao contnua.
A eficcia na angina decorre, em parte, da reduo da
carga cardaca e, em parte, da dilatao dos vasos
coronarianos colaterais, causando uma distribuio mais
eficaz do fluxo coronariano. A dilatao destes vasos em
constrio particularmente benfica na angina variante.
So incomuns os efeitos indesejveis srios; podem
ocorrer cefalia e hipotenso postural, inicialmente. A
superdosagem pode, raramente, causar metemoglobinemia.

Usos clnicos dos nitratos orgnicos

Angina estvel:
preveno (p. ex., mononitrato de isossorbida
ou trinitrato de glicerila por via sublingual
imediatamente antes de esforo fsico)
tratamento (trinitrato de glicerila sublingual)
Angina instvel: trinitrato de glicerila intravenoso
Insuficincia cardaca aguda: trinitrato de glicerila
intravenoso
Insuficincia cardaca crnica: mononitrato de isossorbida,
com hidralazina em pacientes de origem africana (Cap. 19).
Esto sendo investigados os usos relacionados com o
relaxamento de outros msculos lisos (p. ex., uterinos,
biliares).

Mecanismo de ao: tipos de canais de clcio

As propriedades dos canais de clcio controlados pela voltagem
tm sido estudadas com grandes detalhes por tcnicas de clampeamento de voltagem e patch clamp (Cap. 2). Os frmacos de
cada uma das trs classes qumicas mencionadas anteriormente
ligam-se subunidade a, do canal de clcio cardaco do tipo L,
mas em locais distintos, que interagem alostericamente entre si e
com o maquinrio de controle de passagem do canal, impedindo
sua abertura (veja adiante), e, consequentemente, reduzindo a
entrada de Ca2+. Muitos antagonistas do clcio mostram proprie
dades de dependncia do uso (i. e., bloqueiam mais efetivamente naquelas clulas em que os canais de clcio esto mais ativos;
veja discusso anterior sobre antiarrtmicos da classe I). Pela
mesma razo, tambm mostram aes bloqueadoras voltagemdependentes, bloqueando mais fortemente quando a membrana
est despolarizada, causando abertura e inativao dos canais de
clcio.

294

As diidropiridinas afetam a funo dos canais de clcio de mcor

complexo, e no apenas por fechamento fsico do poro. Isto se tor
ciaro quando algumas diidropiridinas, exemplificadas por BAY
8644, demonstraram ligar-se ao mesmo stio, mas atuar de rr. inverso, ou seja, promovendo a abertura dos canais de clcio conr lados por voltagem. Deste modo, BAY K 8644 produz efeitos op:-tos aos das diidropiridinas clinicamente usadas, a saber, um auir e da fora de contrao cardaca e constrio dos vasos; antagor r_-r
da, competitivamente, pela nifedipina. Estudos sobre a resposta :
canais de clcio isolados a uma despolarizao gradual da mem: .
sugerem que os canais podem existir em um de trs estados distir m
os denominados "modos" (Fig. 18.12). Quando um canal e>-_ modo 0, no se abre em resposta despolarizao; no modo 1. a bi
polarizao produz uma baixa probabilidade de abertura, e cada _ r
tura breve. No modo 2, a despolarizao produz uma probabil:
muito alta de abertura, e aberturas isoladas so prolongadas. Sob :3tdies normais, cerca de 70% dos canais em qualquer mor.:" i

O CORAO

Modo

Modo 0

EtaPa

Modol

despolarizante

Probabilidade de abertura

Favorecida por
% de tempo normalmente
passado neste modo

Zero

Etapa
despolarizante

<1%

Modo 2

-Canal fechado

U
A

Etapa
despolarizante

Baixa

Antagonistas DHP

18

-panai aberto

Alta
Agonistas DHP

-70%

-30%

Fig. 18.12 Comportamento dos modos dos canais de clcio. Os traados so registros de patchclamp (Cap. 2) da abertura de canais de
clcio isolados (deflexes para baixo) em um patch de membrana de uma clula de msculo cardaco. Impe-se uma etapa despolarizante perto do incio de
cada traado, causando aumento da probabilidade de abertura do canal. Quando o canal est no modo 1 (centro), isto causa a ocorrncia de poucas
aberturas breves; no modo 2 (direita) o canal fica aberto a maior parte do tempo durante a fase de despolarizao; no modo 0 (esquerda), deixa de se abrir.
Sob condies normais, o canal passa a maior parte do seu tempo nos modos 1 e 2, e apenas raramente entra no modo 0. (Redesenhado de Hess etal., 1984
Nature 311:538-544.)

encontram-se no modo 1, com apenas 1 % ou menos no modo 2; cada

canal mudaaleatoriamente e bem lentamente entre os trs modos. As
diidropiridinas do tipo antagonista se ligam, seletivamente, aos
canais no modo 0. favorecendo, assim, este estado de no-abertura,
enquanto que os agonistas se ligam seletivamente aos canais no modo
2 (Fig. 18.12). Este tipo de modulao bidirecional faz lembrar o
fenmeno visto com a interao GABA/benzodiazepina (Cap. 37) e
convida especulao sobre possvel(eis) mediador(es) semelhantes
diidropiridina endgenos com efeito regulador sobre a entrada de

Ca2+.
O mibefradil se distingue porque bloqueia canais tipo T, bem como
tipo L, em concentraes teraputicas, mas foi retirado do mercado
para uso teraputico porque causou interaes medicamentosas
adversas, interferindo com o metabolismo de frmacos.

Efeitos farmacolgicos
Os principais efeitos dos antagonistas do clcio usados terapeu:icamente so sobre o msculo cardaco e liso. O verapamil
afeta, preferencialmente, o corao, enquanto que a maioria das
iiidropiridinas (p. ex., nifedipina) exerce um efeito maior sobre
) msculo liso do que no corao. O diltiazem intermedirio
em suas aes.

Aes cardacas
Di efeitos antiarrtmicos do verapamil e diltiazem foram discu
tidos anteriormente. Os antagonistas do clcio causam bloqueio
AV e lentificao cardaca por suas aes sobre os tecidos de con
duo, mas isto compensado por um aumento reflexo da ativi;ude simptica secundariamente sua ao vasodilatadora. Por
exemplo, a nifedipina tipicamente causa taquicardia reflexa; o
iiltiazem causa pouca ou nenhuma alterao da frequncia car
daca; e o verapamil diminui a frequncia cardaca. Os antago
nistas do clcio tambm tm um efeito inotrpico negativo que
-esulta da inibio da corrente de entrada lentadurante o plat do
tencial de ao. Apesar disso, o dbito cardaco geralmente
fica constante ou aumenta em razo da reduo da resistncia
rerifrica. Novamente, h diferenas clinicamente importantes
.r.tre as diferentes classes de frmacos, tendo o verapamil a ao
r. 3trpica negativa mais acentuada e, portanto, estando contraJicado na insuficincia cardaca, assim como a maioria dos
- ntagonistas do clcio, embora a amlodipina no piore a mortali

dade cardiovascular nos pacientes com insuficincia cardaca

crnica grave.

Msculo liso vascular

Os antagonistas do clcio causam dilatao arterial/arteriolar
generalizada, reduzindo, assim, a presso arterial, mas no afetam muito as veias. Afetam todos os leitos vasculares, embora os
efeitos regionais variem consideravelmente entre diferentes fr
macos. Causam vasodilatao coronariana e so usados em
pacientes com espasmo coronariano (angina variante). Outros
tipos de msculo liso (p. ex., trato biliar, trato urinrio e tero)
tambm so relaxados pelos antagonistas do clcio, mas estes
efeitos so menos importantes, terapeuticamente, do que suas
aes sobre o msculo liso vascular, embora, de fato, causem
efeitos adversos (veja adiante).

Proteo de tecidos isqumicos

H razes tericas (Fig. 18.8) pelas quais os antagonistas do cl
cio poderiam exercer um efeito citoprotetor em tecidos isqumi
cos e, deste modo, seriam teis para tratar infarto do miocrdio e
AVC (Cap. 35). No entanto, ensaios clnicos aleatrios tm sido
desapontadores, com pouca ou nenhuma evidncia de efeitos
benficos (ou prejudiciais) dos antagonistas do clcio sobre a
morbidade ou a mortalidade cardiovascular em grupos de
pacientes que no os pacientes com hipertenso, nos quais os
antagonistas do clcio tm efeitos benficos comparveis aos dos
outros frmacos que baixam a presso arterial em escala seme
lhante. A nimodipina tem uma certa seletividade para a vascula
ture cerebral e, algumas vezes, usada na esperana de reduzir o
vasoespasmo cerebral aps hemorragia subaraenidea.

Farmacocintica
Os antagonistas do clcio em uso clnico so bem absorvidos do
trato gastrointestinal e so dados por via oral, exceto em algumas
indicaes especiais, como aps hemorragia subaraenidea, para
a qual existem preparaes intravenosas. So extensamente meta
bolizados.As diferenas farmacocinticas entre diferentes frma
cos e diferentes preparaes farmacuticas so clinicamente
importantes porque determinam o intervalo posolgico e tambm
a intensidade de alguns dos efeitos indesejveis, como cefalia e
rubor (veja adiante). A amlodipina tem meia-vida de eliminao
longa e dada umavez ao dia, enquanto que a nifedipina, o diltia-

295

18

SECAO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

zem e o verapamil tm meias-vidas de eliminao mais curtas e

so dados mais frequentemente ou formulados em vrias prepara
es de liberao lenta para permitir uma dose ao dia.

Efeitos indesejveis
A maioria dos efeitos indesejveis dos antagonistas do clcio
uma extenso das suas aes farmacolgicas principais. As diidropiridinas de ao curta causam rubor e cefalia em razo de
suaao vasodilatadora e, em uso crnico, as diidropiridinas cos
tumam causar edema no tornozelo relacionado com a dilatao
arteriolar e com o aumento da permeabilidade das vnulas ps-

capilares. O verapamil pode causar constipao, provavelmente

em razo dos efeitos sobre os canais de clcio nos nervos gas
trointestinais ou no msculo liso. Os efeitos cardacos sobre o
ritmo (p. ex., bloqueio cardaco) e a fora de contrao (p. ex.,
piora de insuficincia cardaca) foram discutidos arfteriormente.
parte dos seus efeitos previsveis, os antagonistas dos canais
de clcio, como classe, parecem isentos de efeitos adversos idios
sincrticos.

Usos clnicos
Os principais usos clnicos dos antagonistas do clcio esto resu
midos no quadro clnico adiante.

Antagonistas do clcio

Bloqueiam a entrada de Ca2t impedindo a abertura dos canais de clcio tipo L controlados por voltagem.
H trs antagonistas tipo L principais, tipificados pelo verapamil, diltiazem e diidropiridinas (p. ex., nifedipina).
Afetam, principalmente, o corao e os msculos lisos, inibindo a entrada de Ca2+ causada por despolarizao nestes tecidos.
Aseletividade entre o corao e o msculo liso varia; o verapamil relativamente cardiosseletivo, a nifedipina relativamenteseletiva
para o msculo liso, e o diltiazem intermedirio.
0 efeito vasodilatador (principalmente diidropiridinas) se faz, principalmente, sobre os vasos de resistncia, reduzindo a ps-carga.
Os antagonistas do clcio dilatam os vasos coronrios, o que importante na angina variante.
Efeitos sobre o corao (verapamil, diltiazem): ao antiarrtmica (principalmente taquicardias atriais) em razo do comprometimento
da conduo atrioventricular; reduo da contratilidade.
Usos clnicos:
antiarrtmico (principalmente verapamil)
angina (p. ex., diltiazem)
hipertenso (principalmente diidropiridinas).
Os efeitos indesejveis incluem cefalia, constipao (verapamil) e edema pr-tibial (diidropiridinas). H um risco de causar
insuficincia cardaca ou bloqueio cardaco, especialmente com o verapamil.

Usos clnicos dos antagonistas do clcio

Arritmias (verapamil):
diminuir a frequncia cardaca na fbrilao atrial rpida
impedir a recorrncia de taquicardia supraventricular (TSV) (a administrao intravenosa do verapamil para extinguir crises de
TSV foi substituda pelo uso de adenosina).
Hipertenso: geralmente uma didropiridina (p. ex., amlodipina ou nifedipina de liberao lenta; Cap. 19).
Prevenir angina (p. ex., diidropiridina ou diltiazem).

REFERENCIAS E LEITURA ADICIONAL

Leitura adicional
Braunwald E 2005 Cardiology: how did we get
here, where arc we today and where are we
going? Can J Cardiol 21: 1015-1017
Braunwald E, Opie L H 2001 Drugs for the heart.
Saunders, Philadelphia
Vaughan Williams E M 1989 Classification of
antiarrhythmic actions. In: Vaughan Williams E
M (ed) Antiarrhythmic drugs. Handbook of
experimental pharmacology, vol. 89. SpringerVcrlag, Berlin (Para ver um enfoque diferente,
consulte Circulation / 994, 84: 1848)

296

Zipes D. Jalife J 2004 Cardiac electrophysiology:

from cell to bedside, 4th edn. Saunders,
Philadelphia (Livro abrangente)
Aspectos especficos
Aspectos fisiolgicos e fisiopatolgicos
Ingwall J S 2004 Transgenesis and cardiac
energetics: new insights into cardiac
metabolism. J Mol Cell Cardiol 37: 613-623
Linden J 2001 Molecular approach to adenosine
receptors: receptor-mediated mechanisms of
tissue protection. Annu Rev Pharmacol Toxicol
4 1 : 775-787 (A adenosina no prcondicionamento isqumico cardaco)

Opie L H 1999 Cardiac metabolism in ischemic

heart disease. Arch Mai Coeur Vaiss 92: 1~5:
1760
Rockman H A, Koch W J, Lefkowitz R J 2002
Seven transmembrane-spanning receptors
heart function. Nature 415: 206-212
Saurin A T, Rakhit R D, Marber M S 2000
Therapeutic potential of ischaemic
preconditioning. Br J Clin Pharmacol 50: S~(Adenosina etc.)
Schoner W 2002 Endogenous cardiac glyconew class of steroid hormones. Eur J Bio: - 269: 2440-2448

O CORAO
Trochu J N, Bouhour J B, Kaley G, Hintze T H 2000
Role of endothelium-derived nitric oxide in the
regulation of cardiac oxygen metabolismimplications in health and disease. Circ Res 87:
1 108-1117 (Avalia o papel do xido ntrico no
controle da respirao mitocondrial, com
especial nfase em seu efeito sobre o
metabolismo cardaco)
Welsh M J, Hoshi T 1995 Molecular cardiology
ion channels lose the rhythm. Nature 376: 640641 (Comentrio sobre a sndrome de WardRomano)
Winslow R L, Cortassa S. Greenstein J L 2005
Using models of the myocyte for functional
interpretation of cardiac proteomic data. J
Physiol (Lond) 563: 73-81 (Mostra como a
expresso alterada da Ca2iATPase do retculo

randomised placebo-controlled trial. Lancet

366: 1622-1632 (O bloqueio pprecoce reduziu
a fibrilao ventricular e o reinfarto, benefcios
que foram contrabalanados por um aumento
do choque cardiognico em pacientes com
sinais de insuficincia cardaca; ver o
comentrio anexo de Sabatine M S, pgs. 15871589 no mesmofascculo)
Digitalis Investigation Group 1997 The effect of
digoxin on mortality and morbidity in patients
with heart failure. N Engl J Med 336: 525-533
(A digoxina no afetou a mortalidade total, mas
reduziu o nmero de internaes no decorrer de
um perodo de acompanhamento mdio de
aproximadamente 3 anos - a concluso que

Aspectos teraputicos
Camm A J, Garratt C J 1991 Adenosine and
supraventricular tachycardia. N Engl J Med
325: 1621-1628 (Discute o papel da adenosina
como mediador endgeno, sua farmacologia e
seu uso clnico)

ela melhora os sintomas)

ISIS-4 Collaborative Group 1995 1SIS-4: a
randomised factorial trial assessing early oral
captopril, oral mononitrate, and intravenous
magnesium sulphate in 58 050 patients with
suspected acute myocardial infarction. Lancet
345: 669-685 (Ensaio impressionante:
resultados desapontadores! O magnsio foi
ineficaz; o nitrato oral no reduziu a
mortalidade no 1 ms)
Kochegarov A A 2003 Pharmacological modulators
of voltage-gated calcium channels and their
therapeutical application. Cell Calcium 33: 145162
Lee L, Horowitz J. Frenneaux M 2004 Mctabolic
manipulation in ischaemic heart disease, a novel
approach to treatment. Eur Heart J 25: 634-641
(Revisa quatro frmacos metablicos
antianginosos: perexilina, trimetazidina,

70MM1T Collaborative Group 2005 Early

intravenous then oral metoprolol in 45,852
patients with acute myocardial infarction:

Marzilli M 2003 Cardioprotective effects of

trimetazidine: a review. Curr Med Res Opin 19:

sarcoplasmtico influencia a durao do

potencial de ao cardaco e como a
fosforlao dos canais de clcio de tipo L afeta
as propriedades do acoplamento excitaocontrao e o risco de arritmias, usando um
modelo de computador)
Aspectos patolgicos
Falk R H 2001 Atrial fibrillation. N Engl J Med

344: 1067-1078

ranolazina e etomoxir)

18

661-672 (Revisa os efeitos metablicos desse

inibidor da 3-cetoacil-CoA tiolase e a ausncia
de efeitos hemodinnicos desse frmaco na
angina pectoris estvel)
Podrid P J 1999 Redefining the role of
antiarrhythmic drugs. N Engl J Med 340: 19101911 (Discute estudos realizados com a
ibutilida e o sotalol, que "ressaltam o que pode
se tornar a primeira indicao para a terapia
com frmacos antiarrtmicos; como um adjunto
da terapia nofarmacolgica para o alvio dos
sintomas e a melhora da qualidade de vida ")
Prospective RandomisedAmlodipine Survival
Evaluation Study Group 1996 Effect of
amlodipine on morbidity and mortality in severe
chronic heart failure. N Engl J Med 335: 11071114 (Ausncia de efeitos adversos ou benficos
sobre a sobrevida do grupo como um todo)
Rahimtoola S H 2004 Digitalis therapy for patients
in clinical heart failure. Circulation 109: 29422946 (Reviso)
Roden D M 2004 Drug therapy: drug-induced
prolongation of the QT interval. N Engl J Med
350: 1013-1022 (Efeito adverso de grande
importncia no desenvolvimento de frmacos;
ver tambm o Captulo 53)
Roy D, Talajic M, Dorian P et al. 2000 Amiodarone
to prevent recurrence of atrial fibrillation. N
Engl J Med 342: 913-920 (A amiodarona em
doses baixasfoi mais eficaz que o sotalol ou a
propafenona)
Ruskin J N 1989 The cardiac arrhythmia
suppression trial (CAST). N Engl J Med 321:
386-388 (Ensaio de grande influncia que
mostra um aumento da mortalidade com o
tratamento ativo, apesar da supresso da
arritmia)

297