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O sistema reprodutor

Consideraes gerais 445

Controle endcrino da reproduo e


frmacos que a influenciam 445
Controle neuro-hormonal do sistema reprodutor
feminino 445
Efeitos do comportamento dos hormnios
sexuais 447

Estrgenos 447

Antiestrgenos 449
Progestgenos 449
Anti progestgenos 450
Terapia de reposio hormonal na
ps-menopausa 450
Controle neuro-hormonal do sistema
reprodutor masculino 451
Andrgenos 451
Esterides anablicos 452
Antiandrgenos 452
Hormnio liberador de gonadotrofina:
agonistas e antagonistas 453
Gonadotrofinas e anlogos 454

Frmacos usados para contracepo 454


Contraceptivos orais 454
Outros esquemas de frmacos utilizados para
contracepo 455

O tero 45
Frmacos que estimulam o tero 45
Frmacos que inibem a contrao uterina 458
Disfuno ertil 458

CONSIDERAES GERAIS
:rmacos que afetam a reproduo (por prevenir a
concepo e, mais recentemente, para tratar a
ertilidade) tiveram consequncias profundas nos

muitos frmacos, incluindo agentes usados


para prevenir ou assistir a concepo,
trabalham influenciando os mecanismos de
retroalimentao negativa. A terapia de reposio com
estrgeno previne a perda ssea ps-menopausa, alm
de tratar os sintomas da deficincia de estrgeno,
benefcios que so de certo modo contrabalanados por
efeitos sobre as mamas e o endomtrio, e por aumento
na incidncia detromboembolia. H uma seo
separada sobre frmacos que alteram o estgio contrtil
do tero, que so importantes na obstetrcia: frmacos
que estimulam a contrao uterina frmacos
"ocitcitos" so usados para induzir o trabalho
de parto ou o aborto e para prevenir a hemorragia
ps-parto; enquanto relaxantes uterinos so usados,
menos efetivamente, para retardar o trabalho de parto.
H uma seo breve sobre frmacos para
disfuno ertil, visto que esses frmacos passaram
por notvel mudana de charlatanismo comercial para
reconhecimento mdico.

CONTROLE ENDOCRINO DA
REPRODUO E FRMACOS QUE
A INFLUENCIAM
O controle hormonal dos sistemas reprodutores no homem e na
mulher envolve esterides sexuais das gnadas, peptdeos hipotalmicos e gonadotrofinas glicoproticas da hipfise anterior.

CONTROLE NEURO-HORMONAL DO
SISTEMA REPRODUTOR FEMININO
Na puberdade, a liberao aumentada dos hormnios do hipotlamo e da hipfise anterior estimula a secreo dos esterides
sexuais estrognicos. Estes so responsveis pela maturao dos
rgos reprodutores e pelo desenvolvimento das caractersticas
sexuais secundrias, e tambm por uma fase de crescimento ace
lerado seguida do fechamento das epfises dos ossos longos.
Depois disso, os esterides sexuais esto envolvidos na regula
o das mudanas cclicas expressas no ciclo menstrual, alm de
serem importantes na gravidez. Um esquema simplificado da

"divduos e na sociedade. Neste captulo,


rescreveremos o controle endcrino dos sistemas
eprodutores masculino e feminino, pois esta a base
:ara o entendimento de muitos frmacos importantes. O
:rincpio da retroalimentao ( feedback) negativa, que
:escrito, fundamental para o entendimento de como os
-ormnios interagem para controlar a reproduo,1 e

1
O reconhecimento da importncia da retroalimentao negativa no
controle endcrino representou uma notvel descoberta realizada em
1930 por Dorothy Price, assistente de laboratrio na Universidadede
Chicago, ao experimentar os efeitos da testosterona em ratos.
Ela descreveu este princpio como "influncia recproca".

445

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

inter-relao destas substncias no controle fisiolgico do ciclo


menstrual mostrado nas Figuras 30. 1 e 30.2.
O ciclo menstrual comea com a menstruao, que leva 3-6
dias, durante a qual a camada superficial do endomtrio uterino
perdida. O endomtrio regenera-se durante a fasefolicular do
ciclo aps o trmino do fluxo menstrual. Um fator liberador, o
hormnio liberador de gonadotrofina ( GnRH, gonadotrophinreleasing hormone), secretado por neurnios peptidrgicos do
hipotlamo de modo pulstil, cuja frequncia de cerca de uma
descarga por hora. O GnRH estimula a hipfise anterior a liberar
hormnios gonadrotrficos (Fig. 30.1) hormniofolculoestimulante (FSH,follicle- stimulating hormone) e hormnio
luteinizante (LH, luteining hormone). Estes atuam nos ovrios
(Fig. 30.2A) parapromover o desenvolvimento de pequenos gru
pos de folculos, cada um contendo um vulo. Um dos folculos
desenvolve-se mais rapidamente do que os outros e forma o folculo de Graaf (Figs. 30. 1 e Fig. 30.2E), e o restante se degenera.
O folculo de Graaf maduro consiste em clulas da teca e granulosas dispostas ao redor de um centro preenchido por lquido,
dentro do qual est o vulo. Os estrgenos so produzidos pelas
clulas granulosas estimuladas pelo FSH e por molculas precur
soras de andrgenos derivados das clulas da teca estimuladas
pelo LH. Os estrgenos so responsveis pela fase proliferativa
da regenerao endometrial, que ocorre de 5 a 6 dias at a meta
de do ciclo (Fig. 30.2 B,F). Durante esta fase, o endomtrio
aumenta em espessura e vascularizao, e no pico de secreo de
estrgeno h uma secreo cervical abundante de muco de pH 8-9,
rico em protenas e carboidratos, que facilita a entrada dos esper-

Fase
ltea

Fase
folicular
1.200

"

FSH

800

_l

400

O)

ft

600

nr
fc

fel

i
i
i
i

Estrgeno

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1.800
1.500

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900

600
300

-1

fui

0
28

Progesterona

20

h
O)

10
0

Ovulao

Hipotlamo
Folculo
GnRH

D
Adenohipfise

Endomtrio

V Vasos
sanguneos

FSH

7
14
21
Dia do ciclo menstrual

LH

Ovrio
Maturao

CL

FG

Estrgeno

Progesterona

28

Fig. 30.2 Concentraes plasmticas de hormnios


ovarianos e gonadotrofinas na mulher durante os
ciclos menstruais normais. Os valores so a mdia
desvio-padro de 40 mulheres.As reas sombreadas indicam a
extenso inteira das observaes. Dia 1 o incio da menstruao. E e
D! mostram na forma de diagrama as mudanas no folculo ovariano e
no endotlio durante o ciclo. Ovulao no dia 14 do ciclo menstrual
ocorre com o pico de hormnio luteinizante (LH) na metade do ciclo,
representado pela linha tracejada vertical. A, arterolas, FSH, hormnio
folculo-estimulante; V, vnulas. (Aps van de Wiele R L, Dyrenfurth I
1974 Pharmacol Rev 25: 189-217.)

Ao no trato reprodutor e em outros tecidos

Fig. 30.1 Controle hormonal do sistema reprodutor


feminino. 0 folculo de Graaf (FG) mostrado em desenvolvimento
esquerda, evoluindo para formar o corpo lteo (CL) direita, aps o
ovcito O ter sido liberado. FSH, hormnio folculo-estimulante; GnRH,
hormnio liberador de gonadotrofina; LH, hormnio luteinizante.

446

matozides. O estrgeno tem efeito de retroalimentao negati


va na hipfise anterior, diminuindo a liberao de gonadotrofin_
durante a administrao crnica de estrgeno como na contr_cepo oral (veja adiante). Em contraste, a secreo endger.-

elevada de estrgeno exatamente antes da metade do ciclo sensi


biliza as clulas liberadoras de LH da hipfise ao do GnRH e

O SISTEMA REPRODUTOR
induz o surto de secreo de LH na metade do ciclo (Fig. 30.2C).
Isto causa um rpido inchao e ruptura do folculo de Graaf,
resultando na ovulao. Se a fertilizao ocorre, o vulo fertili
zado desce as tubas uterinas em direo ao tero, comeando a
dividir-se nesse trajeto.
Estimuladas pelo LH, as clulas do folculo rompido prolife
ram e desenvolvem-se no corpo lteo, que secreta progesterona.
A progesterona atua, por sua vez, no endomtrio preparado pelo
estrgeno, estimulando afase secretria do ciclo, que se traduz
em um endomtrio suscetvel implantao de um vulo fertili
zado. Durante esta fase, o muco cervical torna-se mais viscoso,
menos alcalino e, em geral, menos oportuno para o espermato
zide. A progesterona exerce retroalimentao negativa no hipo
tlamo e na hipfise, diminuindo a liberao de LH. Ela tambm
rem um efeito termognico, causando elevao da temperatura
corporal em cerca de 0,5C por ocasio da ovulao, sendo esta
elevao mantida at o final do ciclo.
Se no ocorre a implantao do vulo, a secreo de proges
terona pra, desencadeando a menstruao. Se a implantao
acorre, o corpo lteo continua a secretar progesterona, e pelo seu
efeito no hipotlamo e hipfise anterior, previne uma ovulao
idicional. O crion (um antecessor da placenta) secreta gonado
trofina corinica humana (HCG, human chorionic gonadotro
pin), que mantm o revestimento do tero durante a gravidez. Por
motivos que no so bvios fisiologicamente, o HCG tem uma
ao farmacolgica adicional no estmulo da ovulao. medi
da que a gravidez prossegue, a placenta desenvolve outras fun
es hormonais e secreta uma gama de variantes hormonais (fre
quentemente com modificaes ps-translacionais), incluindo
gonadotrofinas, assim como progesterona e estrgenos. A pro
gesterona secretada durante a gravidez controla o desenvolvi
mento do alvolo secretor da glndula mamria, enquanto o
estrgeno estimula os duetos lactferos. Aps o parto, o estrge
no associado prolactina (Cap. 28, p. 423-424), responsvel
oela estimulao e manuteno da lactao, enquanto doses ele
vadas de estrgenos exgenos suprimem este efeito.
Os estrgenos so discutidos adiante; os progestgenos (fr
macos semelhantes progesterona), na pgina 449; os androge
ns, na pgina 45 1; e a gonadotrofina, na pgina 454.

30

Controle hormonal do sistema


reprodutor feminino
0 ciclo menstrual comea com a menstruao.
0 hormnio liberador de gonadotrofina, secretado pelo
hipotlamo, age na hipfise anterior que libera o
hormnio folculo-estimulante (FSH) e o hormnio
luteinizante (LH).
0 FSH e o LH estimulam o desenvolvimento do folculo no
ovrio. 0 FSH o hormnio principal que estimula a
liberao de estrgeno. 0 LH estimula a ovulao na
metade do ciclo e o principal hormnio que controla
a secreo subsequente de progesterona pelo corpo

lteo.
0 estrgeno controla a fase proliferativa do endomtrio e
tem efeitos de retroalimentao negativa na hipfise
anterior. A progesterona controla a fase secretora posterior
e tem efeitos de retroalimentao negativa no hipotlamo e
na hipfise anterior.
Se um vulo fertilizado se implanta, o corpo lteo continua
a secretar a progesterona.
Aps a implantao, a gonadotrofina corinica humana do
crion torna-se importante e, posteriormente, durante a
gravidez, a progesterona e outros hormnios so
secretados pela placenta.

volvimento completo do crebro. No geral, os estrgenos e os


andrgenos aumentam a atividade sexual no sexo apropriado. A
ocitocina, que importante durante o parto (veja adiante), tam
bm tem papel nos comportamentos de acasalamento e parentes
co, e sua ao no sistema nervoso central regulada pelos estr
genos (Cap. 28).

ESTROGENOS
EFEITOS COMPORTAMENTAIS
DOS HORMNIOS SEXUAIS
Assim como controlam o ciclo menstrual, os esterides sexuais
afetam o comportamento sexual. Dois tipos de controle so reco-.hecidos: o organizacional e o ativacional. O primeiro refere-se
-O fato de a diferenciao sexual do crebro poder ser permanen
temente alterada pela presena ou ausncia de esterides sexuais
em estgios-chave do desenvolvimento.
Em ratos, a administrao de andrgenos a fmeas poucos
iias aps o nascimento resulta na virilizao do comportamento
ilongo prazo. Por outro lado, a castrao neonatal de ratos
machos causa o desenvolvimento de comportamento feminino.
D desenvolvimento do crebro na ausncia de hormnios sexu
ais segue a linhafeminina, mas mudado para um padro mascu:no pela exposio do hipotlamo a andrgenos em um estgio:havedo desenvolvimento. Temsido demonstrado que a viriliza
o do comportamento de ninhadas de primatas fmeas nohumanas, aps a administrao de andrgenos, similar, mas
oouco completa, e provavelmente tambm ocorre em humanos
mulheres grvidas so expostas a excesso de andrgenos.
O efeito ativacional dos esterides sexuais refere-se sua
:abilidade em modificar o comportamento sexual aps o desen-

Os estrgenos so sintetizados pelo ovrio e pela placenta e, em


pequenas quantidades, pelos testculos e pelo crtex da supra
renal. Como os outros esterides, a substncia inicial para a sn
tese de estrgeno o colesterol . Os precursores imediatos para os
estrgenos so substncias andrognicas androstenediona ou
testosterona (Fig. 30.3). Htrs estrgenos endgenos principais
nos humanos: estradiol, estrona e estriol (Fig. 30.3). O estradiol
o mais potente e o principal estrgeno secretado pelo ovrio. No
comeo do ciclo menstrual, a concentrao plasmtica 0,2
nmol/L, aumentando para -2,2 nmol/L na metade do ciclo.

Aes
Os estrgenos agemjunto com a progesterona e induzem a snte
se de receptores de progesterona no tero, vagina, hipfise ante
rior e hipotlamo. Por outro lado, a progesterona diminui a
expresso de receptores de estrgenos no trato reprodutor. A pro
lactina (Cap. 28) tambm influencia a ao dos estrgenos
aumentando o nmero de receptores desses hormnios na gln
dula mamria, mas no tem efeito na expresso de receptores de
estrgeno no tero.
Os efeitos dos estrgenos exgenos dependem do estgio de
maturidade sexual quando de sua administrao:

447

30

SEO 3

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Colesterol

Progesterona

Fig. 30.3 Avia

biossinttica para
andrgenose
estrgenos, com os
locais de aodos
frmacos. (Veja tambm a
Fig. 28.5.) Afinasterida usada
na hiperplasia prosttica
benigna, e o anastrazol para
tratar o cncer de mama em

Finasterida

V
Androstenediona

5a-Redutase

mulheres ps-menopusicas.

no hipogonadismo primrio: os estrgenos estimulam o

desenvolvimento de caractersticas sexuais secundrias e ace


leram o crescimento;
nos adultos com amenorria primria: os estrgenos, adminis
trados clinicamente com um progestgeno, induzem um ciclo
artificial;
em mulheres sexual mente maduras :os estrgenos (com a pro
gesterona) so contraceptivos;
durante ou aps a menopausa: a reposio de estrgeno previ
ne os sintomas da menopausa e perda ssea.
Os estrgenos tmvrias aes metablicas, incluindomineralocorticides (reteno de sais e gua) e aes anablicas discretas.
Eles aumentam as concentraes plasmticas de lipoprotenas de
alta densidade, um efeito potencialmente benfico (Cap. 20) que
pode contribuir para o risco relativamente baixo de doenas ateromatosas em mulheres em pr-menopausa comparadas com
homens da mesma idade. Os estrgenos aumentam a coagulao
sangunea, e aumentam o risco de tromboembolia. Este efeito
dose-dependente.

Mecanismo de ao
Como outros esterides, os estrgenos ligam-se aos receptores
nucleares do tipo 4 (Cap. 3, p. 46-48). Existem pelo menos dois
tipos adicionais de receptores para estrgenos, chamados de ERa
e ER[3, cujas funes esto sendo constantemente investigadas
com o uso de camundongos, em que o gene que codifica um des
ses receptores sofreu "nocaute" (Cap. 6, p. 92). A ligao segui
da pela interao dos complexos resultantes com stios nucleares
e efeitos genmicos subsequentes transcrio gnica (i. e. ,sn
tese de RNA dirigida pelo DNA e sntese de protenas) ou repres
so gnica (inibio da transio). Mais detalhes so dados nos
Captulos 3 e 28. Alm destes receptores intracelulares "clssi
cos", alguns efeitos estrognicos, em particular suas aes vascu
lares rpidas, podem ser iniciados pela interao com receptores
de membrana (p. ex., Chen et al., 1999). A vasodilatao aguda
causada por 1 7-(3-estradiol mediada por xido ntrico, e por um
estrgeno de origem vegetal (fitoestrgen) chamado de genistena (seletivo para ER|3, alm de exercer efeitos bastante distin
tos da inibio da protena quinase C), to potente quanto o 17(3-estradiol neste aspecto. Os moduladores de receptores de estr
genos (agonistas e antagonistas seletivos de receptor de estrge
no) so mencionados brevemente adiante nesta seo.

448

Aromatase

22ssbsbhs==s-

Testosterona

Diidrotestosterona

Estriol

Anastrazol

J
>. Estradio

Aromatase

Preparaes
Muitas preparaes (oral, transdrmica, intramuscular, implante
e tpica) de estrgenos so viveis para uma ampla classe de indi
caes. Estas preparaes incluem estrgenos naturais (p. ex..
estradiol, estriol) e sintticos (p. ex., mestranol, etinilestradiol, estilbestrol). Os estrgenos so apresentados como agentes
isolados ou associados a progestgenos.
O uso clnico de estrgenos e antiestrgenos oferecido no

quadro a seguir.

Aspectos farmacocinticos
Os estrgenos naturais, assim como os sintticos, so bem absor
vidos pelo trato gastrintestinal; no entanto, aps a absoro, os
estrgenos naturais so rapidamente metabolizados pelo fgado.
enquanto os estrgenos sintticos so degradados mais lenta
mente. Ocorrem variveis graus de recirculao ntero-heptica.
consistindo abase das interaes farmacolgicas, visto que o uso
de antibiticos de amplo espectro altera a microbiota intestinal e.
por conseguinte, pode tornar os anticoncepcionais orais inefi
cientes (Cap. 52). Os estrgenos so, em sua maioria,rapidamen
te absorvidos pela pele e pelas mucosas. Elespodem ser adminis
trados topicamente na vagina, como cremes ou vulos vaginais.
para efeito local. No plasma, os estrgenos naturais ligam-se

Uso clinico dos estrogenos e

Estrgenos
Terapia de reposio:
insuficincia ovariana primria (p. ex., sndrome de Turner);
insuficincia ovariana secundria (menopausa) para o
rubor, o ressecamento vaginal e para preservar a
massa ssea.
Contracepo.
Cncer de prstata e de mama (estas indicaes foram
suplantadas, em grande parte, por outras manipulaes
hormonais; Cap. 51).

Antiestrgenos
Para tratar o cncer de mama sensvel a estrgenos
(tamoxifeno).
Para induzir a ovulao (clomifeno) no tratamento da
infertilidade.

O SISTEMA REPRODUTOR
albumina e a uma globulina ligante de esterides sexuais. Os
estrgenos naturais so eliminados na urina como glicurondeos
e sulfatos.

Efeitos adversos
Ds efeitos adversos dos estrgenos incluem sensibilidade de
mama, nusea,vmito, anorexia, reteno desal e gua, resultanio em edema, e risco aumentado de tromboembolia. Mais deta
lhes sobre os efeitos adversos dos contraceptivos so assinalados
na pgina 455.
Usados de modo intermitente, para terapia de reposio hor
monal na ps-menopausa, os estrgenos causam sangramento
-melhante a da menstruao. Os estrgenos causam hiperplasia
endometrial associada clinicamente progesterona. Quando
a ministrado em machos, os estrgenos resultam na feminizao.
A administrao de estrgenos em mulheres grvidas pode
causar anomalias genitais no recm-nascido. O carcinoma da
agina era mais comum em mulheres jovens cujas mes recebe
ram, no incio da gravidez, estilbestrol na tentativa malorientada
ie evitar o aborto (Cap. 53).

Uso clnico
Os usos clnicos dos estrgenos so abordados no quadro na
?gina448. Em adio, veja a seo adiante (p. 450-45 1) na tera
pia de reposio hormonal (TRH).

30

PROGESTAGENOS
O hormnio progestacional natural (progestgeno) a progeste
rona (Figs. 30.2 e 30.3). Esta secretada pelo corpo lteo na
segunda parte do ciclo menstrual, e pela placeata durante a gra
videz. Quantidades pequenas tambm so secretadas pelos test
culos e pelo crtex da supra-renal.

Mecanismo de ao
Os progestgenos agem, como outros hormnios esteroidais, em
receptores nucleares. A densidade dos receptores de progestero
na controlada pelos estrgenos (veja anteriormente).

Preparaes
H dois grupos principais de progestgenos:
O hormnio que ocorre naturalmente e seus derivados (p. ex.,
hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, diidrogesterona). A progesterona em si praticamente inativa pela via
oral, porque aps absoro metabolizada pelo fgado, e a
extrao heptica quase completa. Dispe-se de outras pre
paraes para a administrao oral, injeo intramuscular, ou
aplicao via vagina ou reto.
Derivados da testosterona (p. ex., noretisterona, norgestrel
e etinodiol) podem ser dados oralmente. Os dois primeiros

MODULADOR DO RECEPTOR DE ESTRGENO


D raloxifeno, um "modulador seletivo do receptor de estrgeno", tem efeitos antiestrognicos na mama e no tero, mas efei:os estrognicos nos ossos, no metabolismo lipdico e na coaguao sangunea. Ele usado na preveno e no tratamento da
osteoporose ps-menopausa (Cap. 31, p. 467) e na reduo da
incidncia do cncer de mama positivo para receptor de estrge
no.embora seu papel na terapia do cncer de mama esteja indefi
nido.Ao contrrio do estrgeno, no previne as ondas de calor da
menopausa.

ANTIESTROGENOS
Os antiestrgenos competem com os estrgenos naturais pelos
receptores nos rgos-alvo. O tamoxifeno tem ao antiestrognica no tecido mamrio, mas aes estrognicas nos lipdeos
riasmticos, no endomtrio e nos ossos. Ele produz efeitos
adversos semelhantes aos dos estrgenos consistentes com a atiidade de agonista parcial. O complexo de receptor tamoxifenor-trgeno no se dissocia rapidamente, por isso h interferncia
na reciclagem dos receptores.
O tamoxifeno exerce supra-regulao sobre o fator de cresci
mento transformante-(3 (TGF-p), diminuindo a funo deste que
:-st associada progresso da malignidade, e que tem papel no
rontrole do balano entre osteoblastos produtores da matriz
3ssea e osteoclastos que reabsorvem o osso (Cap. 31).
O tamoxifeno discutido posteriormente no Captulo 5 1.
O clomifeno inibe a ligao do estrgeno hipfise anterior,
r por isso impede a modulao normal da retroalimentao nega:iva e causa secreo aumentada do GnRH e de gonadotrofinas.
isto resulta em estimulao acentuada e aumento dos ovrios,
_lm de secreo aumentada de estrgenos. O principal efeito de
-uas aes antiestrognicas nahipfise que eles induzem a ovuao. Ele usado no tratamento da infertilidade causada pela
alta de ovulao. Ecomum o nascimento de gmeos, mas a graidez mltipla incomum.

Estrgenos e antiestrgenos

Os estrgenos endgenos so o estradiol (o mais


potente), a estrona e o estriol; existem numerosas
formas sintticas exgenas (p. ex., o etinilestradiol).
0 mecanismo de ao envolve interao com os receptores
nucleares (chamados de ERoc e ERp) nos tecidos-alvo, o
que resulta na modificao da transcrio gnica.
Seus efeitos farmacolgicos dependem da maturidade
sexual do receptor:
antes da puberdade, eles estimulam o
desenvolvimento de caractersticas sexuais
secundrias;
dados ciclicamente a mulheres adultas, eles induzem
um ciclo menstrual artificial e so usados para
contracepo;
dados durante ou aps a menopausa, eles previnem
os sintomas da menopausa e protegem contra a
osteoporose, mas aumentam a tromboembolia.
Antiestrgenos so antagonistas competitivos ou
agonistas parciais. 0 tamoxifeno usado no cncer
de mama dependente de estrgeno. O clomifeno
induz a ovulao pela inibio dos efeitos da
retroalimentao negativa no hipotlamo e na hipfise
anterior.
Frmacos seletivos que so agonistas de estrgenos
em alguns tecidos, mas antagonistas em outros, esto
sendo desenvolvidos. 0 raloxifeno (um exemplo destes
frmacos) usado para tratar e prevenir a
osteoporose.

449

30

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

tm alguma atividade andrognica e so metabolizados em


produtos estrognicos. Os mais novos progestgenos usados
na contracepo incluem desogestrel e gestodeno; eles
podem ter menos efeitos adversos sobre os lipdeos do que o
etinodiol e podem ser utilizados em mulheres que tiveram
efeitos adversos expressivos, tais como acne, depresso ou
sangramento inesperado, com frmacos mais antigos.
Todavia, estes frmacos mais recentes tm sido associados a
riscos mais elevados de doena tromboemblica venosa (veja
adiante).

Aes
As aes farmacolgicas dos progestgenos so em essncia as
mesmas da progesterona, descritas anteriormente. Efeitos espe
cficos relevantes contracepo esto detalhados nas pginas

454-456.

Aspectos farmacocinticos
A progesterona, aps ser injetada, liga-se albumina, mas no
globulina ligante de esterides sexuais. Certa quantidade esto
cada no tecido adiposo. Ela metabolizada no fgado e seus sub
produtos, pregnanolona e pregnanodiol, so conjugados ao cido
glicurnico e eliminados na urina.

Uso clnico dos progestgenos


e de antiprogestgenos
Progestgenos
Contracepo:
com o estrgeno, na contracepo oralcombinada;
como contraceptivo oral apenas com progesterona;
para contracepo com progesterona isoladamente,
em forma injetvel ou de implante;
como parte do sistema contraceptivo intra-uterino.
Combinado com estrgenos para a terapia de reposio
de estrgenos em mulheres com o tero intacto, no sentido
de prevenir hiperplasia endometrial e carcinoma.

Para endometriose.
No carcinoma endometrial; seu uso no cncer de mama e
renal tem diminudo.
Usos menos validados incluem vrias doenas
menstruais.
Antiprogestgenos
Interrupo clnica da gravidez: mifepristona (agonista
parcial), combinada com uma prostaglandina (p. ex.,
gemeprosta).

Efeitos adversos
Os efeitos adversos dos progestgenos incluem poucas aes
andrognicas. Outros efeitos adversos incluem acne, reteno de
lquido, mudana no peso, depresso, mudana na libido, des
conforto na mama, sintomas pr-menstruais, ciclos menstruais
irregulares e sangramento inesperado. H incidncia aumentada
de tromboembolia.

Uso clink
Os usos clnicos esto resumidos no quadro desta pgina.

ANTIPROGESTGENOS
Amifepristona um agonista parcial dos receptores de progeste
rona. Ela sensibiliza o tero para a ao das prostaglandinas. Ela
dada oralmente e tem meia-vida plasmtica de 2 1 horas. A mife
pristona usada em combinao com uma prostaglandina (p. ex..
gemeprosta; veja adiante), como alternativa mdica para a inter
rupo cirrgica da gravidez (veja quadro sobre o uso clnico).

TERAPIA DE REPOSIO HORMONAL


NA PS-MENOPAUSA
Progestgenos e antiprogestgenos
0 hormnio endgeno a progesterona. Exemplos
de frmacos sintticos so o derivado da progesterona,
medroxiprogesterona e o derivado da testosterona, a
noretisterona.
0 mecanismo de ao envolve ligao com receptores
intracelulares e alterao da expresso gnica, como para
outros hormnios esteroidais. Os estrgenos estimulam a
sntese de receptores de progesterona, enquanto a
progesterona inibe a sntese dos receptores de
estrgenos.
Os principais usos teraputicos so para contracepo
oral e esquemas de reposio de estrgenos, bem como
para o tratamento da endometriose.
Amifepristona, um antiprogestgeno, em combinao
com anlogos da progesterona, uma alternativa mdica
eficaz para a interrupo cirrgica no incio da gravidez.

Na menopausa, seja natural ou induzida cirurgicamente, a funo


ovariana diminui e os nveis de estrgenos caem. H uma longa
histria de discrdias com relao aos prs e contras da terapia de
reposio hormonal (TRH) neste contexto, sendo que a recomen
dao predominante tem sofrido vrias revises ao longo do>
anos (ver Davis et al., 2005). ATRH de curto prazo tem algunbenefcios claros e simples:
melhora dos sintomas causados pelos estrgenos reduzidos.
por exemplo "ondas de calor" e ressecamento vaginal;
preveno e tratamento da osteoporose; mas, outros frmaco so frequentemente preferveis para isso (Cap. 3 1).
A reposio com estrgeno no reduz o risco de doena cardaca
coronariana, apesar dos indcios iniciais; nem h evidncias que
diminua o declnio relacionado idade na funo cognitivi
(ainda, alguns experimentos sugerem o inverso). As desvan:_gens incluem:
sangramento cclico intenso;
efeitos adversos relacionados progesterona (veja anteric r-

mente);

450

O SISTEMA REPRODUTOR
risco aumentado de cncer endometrial, se o estrgeno dado
sem oposio da progesterona;
riscoaumentado de cncer de mama, relacionado durao do
uso da TRH, desaparecendo dentro de 5 anos aps o trmino;
na mulher que fez uso de TRH combinada por 5 anos, o cncer
de mama diagnosticado em cerca de quatro casos extras por
1.000 (British MedicalAssociation and Royal Pharmaceutical
Society of Great Britain, 2005);
risco aumentado de doena tromboemblica venosa (risco
aproximadamente duplo em mulheres emuso de TRH combi
nada por 5 anos).
Os estrgenos usados na TRH podem ser dados oralmente (con
jugados a estrgenos, estradiol, estriol), pela vagina (estriol), atra
vs de discos transdrmicos (estradiol) ou atravs de implantes
-ubcutneos (estradiol). A tibolona destacada para tratamento
em curto perodo dos sintomas da deficincia de estrgeno. Ela
:em atividade estrognica, progestagnica e pouco andrognica, e
oode ser usada continuamente sem a progesterona cclica (evitan
do a inconvenincia do sangramento quando de sua retirada).

CONTROLE NEURO-HORMONAL DO
SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO
Como nas fmeas, as secrees endcrinas do hipotlamo, hiprise anterior e gnadas controlam o sistema reprodutor masculi
no. Um esquema simplificado das inter-relaes destes fatores
dado na Figura 30.4. 0 GnRH controla a secreo das gonadotro:inas pela hipfise anterior. Esta secreo no cclica, como a
observada em mulheres que menstruam; em ambos sexos, pul-

30

stil (veja adiante). O FSH responsvel pela integridade dos


tbulos seminferos e, aps a puberdade, importante na gametognese atravs de sua ao nas clulas de Sertoli, que cuidam e
sustentam o desenvolvimento dos espermatozides. O LH, que
no sexo masculino tambm chamado de hormnio estimulante
de clula intersticial (ICSH), estimula as clulas intersticiais
(clulas de Leydig) para secretar andrgenos em particular a
testosterona. A secreo de LH/ICSH comea na puberdade, e a
secreo consequente de testosterona causa a maturao dos
rgos reprodutores e o desenvolvimento das caractersticas
sexuais secundrias. Depois disso, a funo primria da testoste
rona a manuteno da espermatognese e, com isso, a fertilida
de ao mediada pelas clulas de Sertoli. A testosterona tam
bm importante na maturao dos espermatozides quando eles
passam atravs do epiddimo e dueto deferente. Uma ao poste
rior o efeito de retroalimentao na hipfise anterior, modulan
do sua sensibilidade ao GnRH e, assim, influenciando a secreo
do LH/ICSH. A testosterona exerce efeitos anablicos pronun
ciados, causando o desenvolvimento da musculatura e o aumen
to do crescimento sseo, resultando em aumento rpido na altu
ra (o estiro de crescimento puberal) na puberdade, seguido pelo
fechamento das epfises dos ossos longos.
A secreo de testosterona principalmente controlada pelo
LF1/ICSH, mas o FSHtambm tem seu papel,possivelmente pela
liberao de um fator similar ao GnRH pelas clulas de Sertoli
(que so seu alvo primrio). As clulas intersticiais, que sinteti
zam a testosterona, tambm possuem receptores para prolactina,
que podem influenciar a produo de testosterona pelo aumento
do nmero de receptores para LH/ICSH.

ANDRGENOS

Adebihipofise >

A testosterona o principal andrgeno natural. Ela sintetizada


principalmente pelas clulas intersticiais dos testculos e em
quantidades pequenas pelos ovrios e pelo crtex da supra- renal.
A produo supra-renal de andrgenos est sob o controle do hor
mnio adrenocorticotrfico (corticotrofina). Como para outros
hormnios esterides, o colesterol a substncia inicial. A desidroepiandrosterona e a androstenediona so importantes inter
medirios. Elas so liberadas pelas gnadas e pelo crtex da
supra-renal e convertidas a testosterona no fgado (Fig. 30.3).

FSH

Aes

Hipotalamo

GnRH

ICSH

Clulas

TESTCULO

intersticiais

Ce u a de

Sertoli

Gametogenese
nos tbulos
seminferos

Testosterona

Diidrotestosterona

/|\
rgos sexuais secundrios

Fig. 30.4 Controle hormonal do sistema reprodutor


masculino. FSH, hormnio folculo-estimulante; GnRH, hormnio
liberador de gonadotrofina; ICSH, hormnio estimulante de clula
intersticial,

Em geral, os efeitos dos andrgenos exgenos so os mesmos


daqueles da testosterona e dependem da idade e do sexo do recep
tor. Se administrados em garotos no perodo da puberdade, h o
desenvolvimento rpido das caractersticas sexuais secundrias,
maturao dos rgos reprodutores e aumento acentuado da
fora muscular. A altura aumenta mais gradualmente. Os efeitos
anablicos podem ser acompanhados pela reteno de sal e gua.
A pele se espessa e pode escurecer, e as glndulas sebceas tornam-se mais ativas (o que pode resultar em acne). H crescimen
to dos plos na face e nas regies pubianas e axilares. A cordas
vocais se hipertrofiam, resultando em tom mais grave de voz. Os
andrgenos causam sentimento de bem-estar e aumentam o vigor
fsico, e podem aumentar a libido. So controversos o fato de eles
serem responsveis pelo comportamento sexual e sua contribui
o para o comportamento agressivo.
Se dados para os homens pr-puberes, tais indivduos no
alcanam completamente sua altura esperada por causa do fecha
mento prematuro das epfises dos ossos longos.
A administrao de doses "masculinas" para mulheres resul
ta na masculinizao, mas em doses mais baixas (p. ex., 300
jig/dia de testosterona por discos) restauram a testosterona plas-

451

30

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

mtica para concentraes femininas normais e melhoram a dis


funo sexual em mulheres ps-ovariectomia, sem efeitos adver
sos (Shifren et al., 2000; Braunstein et ai, 2005).

Andrgenos e o controle hormonal


do sistema reprodutor masculino

Mecanismo de ao

0 hormnio liberadorde gonadotrofina do hipotlamo age


na hipfise anterior para liberar tanto o hormnio
folculo-estimulante (FSH), que estimula a gametognese,
como o hormnio luteinizante (LH) (tambm chamado de
hormnio estimulador de clula intersticial), que estimula a
secreo de andrgeno.
0 hormnio endgeno a testosterona; injees
intramusculares de steres de testosterona so usadas
para terapia de reposio.
O mecanismo de ao via receptores intracelulares.
Os efeitos dependem de idade/sexo e incluem o
desenvolvimento das caractersticas sexuais masculinas
nos meninos pr-pberes e a masculinizao nas mulheres.

Na maioria das clulas-alvo, a testosterona trabalha atravs de


um metablito ativo, a diidrotestosterona, que convertida
localmente pela enzima 5a-redutase. Em contraste, a testostero
na sozinha causa virilizao do trato genital no embrio masculi
no e regula a produo de LH/ICSH pelas clulas da hipfise
anterior. A testosterona e a diidrotestosterona modificam a trans
crio gnica por interagir com receptores intracelulares.

Preparaes
A testosterona sozinha pode ser administrada pela implantao
subcutnea ou pelos discos transdrmicos. Vrios steres (p. ex.,
o enantato e o propionato) so administrados por injeo intra
muscular. O undecanoato de testosterona e a mesterolona podem
ser administrados oralmente.

Aspectos farmacocinticos

Uso clinico de androgenos e

Quando administrada por via oral, a testosterona rapidamente


metabolizada pelo fgado. Por isso, ela geralmente injetada.
Praticamente toda testosterona na circulao liga-se a protenas
plasmticas principalmente a globulina ligante de esterides
sexuais. A meia-vida de eliminao da testosterona livre curta
(10-20 minutos). Ela inativada pelo fgado pela sua converso
em androstenediona (Fig. 30.3). A androstenediona, que possui
fraca atividade andrognica, pode ser reconvertida em testoste
rona, embora cerca de 90% da testosterona seja eliminada como
metablito, mais do que como componente semelhante. Os
andrgenos sintticos so mais lentamente metabolizados, e
alguns so eliminados em forma inalterada na urina.

Andrgenos (preparaes de testosterona) como


reposio hormonal em:
hipogonadismo masculino devido a doenas
hipofisrias ou testiculares (p. ex., 2,5 mg/dia de discos);
hipossexulidade seguida de ovariectomia (p. ex.,
300 j-ig/dia de discos).
Os antiandrgenos (p. ex., flutamida, ciproterona) so
usados como parte do tratamento do cncerprosttico.
Os inibidores de 5a-redutase (p. ex., finasterida) so
usados na hipertrofia- prosttica benigna.

Efeitos adversos
Os efeitos adversos dos andrgenos incluem diminuio even
tual da liberao de gonadotrofina, com resultante infertilidade,
e reteno de sal e gua levando ao edema. O adenocarcinoma do
fgado tem sido descrito. Os andrgenos prejudicam o cresci
mento em crianas (via fuso prematura das epfises), causam
acne e levam masculinizao em meninas. Os efeitos adversos
da reposio e o monitoramento da testosterona foram revisados
por Rhoden & Morgentaler (2004).

Uso clnico
O uso clnico dos andrgenos oferecido no quadro a seguir.

ESTERIDES ANABLICOS
Os andrgenos podem ser modificados quimicamente para alte
rar o balano dos seus efeitos anablicos e outros. Tais "esteri
des anablicos" (p. ex., nandrolona, estanozolol) aumentam a
sntese protica e o desenvolvimento muscular, mas o uso clni
co (p. ex., doenas debilitantes) no tem sido recomendado. Eles
so usados na terapia de anemias aplsticas e (notoriamente) abu

452

sados por alguns atletas. Os efeitos adversos foram descritos


anteriormente, em Andrgenos. Acrescentem-se, ainda a icter
cia colesttica, tumores hepticos e o risco aumentado de doena
cardaca coronria como a efeitos adversos de doses elevadas de
esterides anablicos.

ANTIANDROGENOS
Tanto os estrgenos como os progestgenos tm atividai
antiandrognica: os estrgenos, principalmente por inibir .
secreo de gonadotrofina, e os progestgenos, por compe . com andrgenos em rgos-alvo. A ciproterona um derivai
da progesterona e tem pouca atividade progestacional. Ela ag
nista parcial em receptores de andrgenos, competindo coma d: drotestosterona por receptores em tecidos-alvos sensveis a an
drgenos. Atravs de seu efeito no hipotlamo, ela deprime .
sntese de gonadotrofnas. Ela usada como adjuvante no tr_umento do cncer prosttico durante a iniciao do tratame: :
com GnRH (veja adiante). Ela tambm usada na terapia - .
puberdade precoce em homens, e na masculinizao e acne e mulheres. Ela tambm tem efeito sobre o sistema nervoso cen
tral, diminuindo a libido, e tem sido usada para tratar a hiper~;xualidade em delinquentes sexuais masculinos.2

Como com estrgenos, doses muito diferentes so usadas para


condies diferentes: por exemplo, 2 mg/dia para acne, 100 mg/d:.; r z
hipersexualidade e 300 mg/dia para o cncer de prstata.

O SISTEMA REPRODUTOR
A flutamida um antiandrgeno no-esteroidal usado com
GnRH no tratamento do cncer de prstata.
Frmacos podem ter ao antiandrognica por inibiremenzi
mas sintticas. A fnasterida inibe a enzima (5a-redutase) que
converte a testosteronaem diidrotestosterona (Fig. 30.3), que tem
maior afinidade do que a testosterona para receptores de andrgenos na prstata. A finasterida bem absorvida aps adminis
trao oral, tem meia-vida de aproximadamente 7 horas, e eli
minada na urina e nas fezes. Ela usada para tratar a hiperpla-ia prosttica benigna, embora antagonistas de receptores ar
idrenrgicos, terazosina ou tansulosina (Cap. 11, p. 179),
>ejam mais efetivos (trabalhando por mecanismo inteiramente
iiferente do relaxamento do msculo liso na cpsula da prsta
ta). A cirurgia a opo preferencial (especialmente para os
cirurgies).

HORMNIO LIBERADOR DE
GONADOTROFINAS: AGONISTAS
E ANTAGONISTAS
O hormnio liberador de gonadotrofinas (GnRH) um decapepudeo que controla a secreo do FSH e LH pela hipfise anterior.
A secreo de GnRH controlada por impulsos neurais de outras
partes do crebro, apesar da retroalimentao negativa pelos
esterides sexuais (Figs. 30.1 e 30.5). Os andrgenos exgenos,
estrgenos e progestgenos, todos inibem a secreo de GnRH,
mas apenas os progestgenos exercem este efeito em doses que
io tm aes hormonais acentuadas nos tecidos perifricos,
resumidamente porque os receptores de progesterona no trato
reprodutor so raros, a menos que tenham sido induzidos por
exposio prvia ao estrgeno. O danazol (veja adiante) um
esteride sinttico que inibe a liberao de GnRH e, conseqtien.emente, de gonadotrofinas (FSH e LH). O clomifeno um anta
gonista de estrgenos que estimula a liberao de gonadotrofinas
pela inibio dos efeitos da retroalimentao negativa de estrpenos endgenos; usado para tratar a infertilidade (veja ante
riormente e Fig. 30.5).

Hipotalamo

O GnRH sinttico chamado de gonadorrelina. Numerosos


anlogos de GnRH, tanto agonistas como antagonistas, tm sido
sintetizados. Busserelina, leuprorrelina, goserrelina e nafarrelina so agonistas, o ltimo sendo 200 vezes mais potente do
que o GnRH endgeno.

Uso clnico e farmacocintica


Os agonistas de hormnios liberadores de gonadotrofina, dados
por infuso subcutnea em pulsos para mimetizar a secreo
fisiolgica de GnRH, estimulam a liberao de gonadotrofina
(Fig. 30.5) e induzem a ovulao. Eles so absorvidos intactos
aps administrao nasal (Cap. 7). O uso contnuo, por inalao
(spray) nasal ou como preparaes injetveis, estimula a libera
o de gonadotrofina transitoriamente, mas paradoxalmente
inibea liberao de gonadotrofinas (Fig. 30.5) por causa da infraregulao (dessensibilizao) dos receptores de GnRH na hip
fise. Os anlogos de GnRH so administrados desta forma para
causar supresso gonadal em vrias condies dependentes de
hormnio sexual, incluindo cnceres de prstata e de mama,
endometriose (tecido endometrial fora da cavidade uterina) e
fibrose uterina avanada. A administrao contnua e no puls
til inibe a espermatognese e a ovulao, aumentando a possibi
lidade (que est sob investigao) que anlogos de GnRH teriam
para ser usados facilmente como contraceptivos. Os agonistas de
GnRH so usados por especialistas no tratamento da infertilida
de, no para estimular a ovulao (que alcanada usando as pre
paraes de gonadotrofinas), mas para suprimir a hipfise antes
da administrao de FSH e HCG (veja adiante). Esperava-se, no
incio, que os antagonistas de GnRH fossem teis para a contra
cepo, mas isto no ocorreu.

Efeitos adversos dos anlogos de GnRH


Os efeitos adversos de agonistas de GnRH em mulheres, por
exemplo rubor, ressecamento vaginal e perda ssea, resultam do
hipoestrogenismo. Oestmulo inicial da secreo de gonadotro
fina no tratamento inicial pode causar a piora transitria dador de
mesttases sseas nos homens com cncer de prstata; por isso,
o tratamento iniciado somente aps o paciente ter recebido um
antagonista de receptor de andrgeno, tal como a flutamida
(veja anteriormente e Cap. 51).

ww\

agonista

DANAZOL

de GnRH
GnRH

Estrogeno

Contnuo
Danazol

Pulstil

ww\

GnRHR

Hipfise anterior

Antagonista
de GnRH

30

Aes e farmacocintica
O danazol inibe a secreo de gonadotrofina (especialmente no
pice da metade do ciclo) e, consequentemente, reduz a sntese
de estrgeno no ovrio (Fig. 30.5). Nos homens, ele reduz a sn
tese de andrgeno e a espermatognese. Ele tem atividade andrognica e oralmente ativo e metabolizado pelo fgado.

Usos clnicos
Clomifeno

ciclofenila

Fig. 30.5 Regulao da liberao de gonadotrofinas


(hormnio folculo-estimulante, FSH; hormnio
luteinizante, LH) pela hipfise anterior. GnRHR, receptor de
GnRH; PrR, receptor de progesterona.

O danazol usado em condies dependentes de hormnio que


incluem endometriose, displasia mamria e ginecomastia. Um
uso especfico adicional para reduzir as crises de edema no
angioedema hereditrio (Cap. 23, p. 365).

Efeitos adversos
Os efeitos adversos so comuns e incluem distrbios gastrintes
tinais, ganho de peso, reteno de lquido, vertigem, sintomas da
menopausa, cimbras musculares e dores de cabea. O danazol
tem ao virilizante em mulheres.

453

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

GONADOTROFINAS E ANALOGOS
As gonadotrofmas (FSH, LH e HCG) so glicoprotenas produ
zidas e secretadas pela hipfise anterior (Cap. 28) ou pelo crion
e placenta. Grandes quantidades de gonadotrofinas esto presen
tes na urinada mulher aps a menopausa, onde os estrgenos no
exercem inibio muito longa da retroalimentao na hipfise, o
que, consequentemente, passa a secretar grandes quantidades de
FSH e LH/ O crion e a placenta secretam HCG.

Preparaes
As gonadotrofinas so extradas da urina das grvidas (HCG) ou
mulheres ps-menopusicas (gonadotrofinas da menopausa
humana, que contm mistura de FSH e LH). O FSH recombinante (folitropina) tambm est disponvel.

Farmacocintica e uso clnico


Preparaes de gonadotrofinas so dadas por injees. Elas so
usadas para tratar a infertilidade causada pela perda da ovulao
como resultado do hipopituitarismo, ou seguida da falncia do
tratamento com clomifeno; elas so tambm usadas por especia
listas para induzir a ovulao e permitir sua coleta4 para fertiliza
o in vivo e reimplantao na cavidade uterina de mulheres cuja
infertilidade causada por obstruo mecnica de sua tuba uteri
na. Para este uso, a gonadotrofina geralmente administrada
aps a secreo endgena de FSH e LH e tem sido suprimida
usando-se um agonista de GnRH continuamente administrado
(veja anteriormente). As gonadotrofinas s vezes so usadas em
homens com infertilidade causada por baixa contagem de esper
matozides como resultado do hipogonadismo hipogonadotrfico (distrbio algumas vezes acompanhado por anosmia perma
nente, isto , perda do olfato). ( claro que gonadotrofinas no
funcionam em pacientes cuja contagem baixa de espermatozi
des o resultado de falncia testicular primria.) O HCGtem sido
usado para estimular a sntese de testosterona em meninos com
puberdade retardada, mas, geralmente, prefere-se a testosterona.

FARMACOS UTILIZADOS PARA


CONTRACEPO
CONTRACEPTIVOS ORAIS
H dois principais tipos de contraceptivos orais:

combinaes de um estrgeno com uma progesterona (a plu


la combinada);
progesterona apenas (plula apenas com progesterona).

A plula combinada
A plula contraceptiva oral combinada extremamente efetiva,
pelo menos na ausncia de doena intercorrente e de tratamento
com frmacos com que interajam potencialmente (veja adiante).
O estrgeno na maioria combinado em preparaes (plulas de

3Isso forma a base do teste sangiineo-padro, a determinao das

Hormnio liberador de gonadotrofina


(GnRH) e gonadotrofinas

0 hormnio liberador de gonadotrofina um decapeptdeo;


a gonadorrelina a forma sinttica. A nafarrelina um
anlogo potente.
Administrados deforma pulstil, eles estimulam a
liberao de gonadotrofina; administrados continuamente,
eles a inibem.
As gonadotrofinas, hormnio folculo-estimulante (FSH) e
hormnio luteinizante (LH) so glicoprotenas.
Preparaes de gonadotrofinas (p. ex., gonadotrofina
corinica) so usadas para tratar a infertilidade causada
pela perda da ovulao.
0 danazol uma progesterona modificada que inibe a
produo de gonadotrofinas por ao no hipotlamo e na
hipfise anterior.

segunda gerao)3 o etinilestradiol, apesar de poucas prepara


es conterem o mestranol. A progesterona pode ser noretisterona, levonorgestrel, etinodiol, ou em plulas de terceira
gerao desogestrel ou gestodeno, que so mais potentes.
tm menos ao andrognica e causam poucas mudanas no
metabolismo de lipoprotenas, mas que provavelmente causam
risco maior de tromboembolia do que preparaes de segunda
gerao. O contedo de estrgeno geralmente 20-50 (ig de eti
nilestradiol ou seu equivalente, e a preparao escolhida com
contedos baixssimos de estrgenos e progesterona que so bem
toleradas e oferecem bonicontrole do ciclo em mulheres indivi
dualmente. Esta plula combinada tomada por 21 dias consecu
tivos, seguidos por 7 dias sem plula, o que causa um sangramen
to inesperado. Os ciclos normais de menstruao comeam logc
aps o tratamento descontnuo, e a perda permanente da fertilida
de (que pode ser resultado de menopausa precoce e no conse
quncia do uso por longo tempo da plula contraceptiva) rara.
O modo de ao consiste em:
o estrgeno inibe a secreo de FSH via retroalimenta:
negativa na hipfise anterior, e assim suprime o desenvolvi
mento do ciclo ovariano;
a progesterona inibe a secreo de LH e assim previne a ovu
lao; ela tambm estimula a produo de muco cervici.
menos suscetvel passagem do esperma;
estrgeno e progesterona agem combinados para alterar
endomtrio de tal forma a evitar a implantao.

Eles podem tambm interferir nas contraes coordenadas d


colo, tero e tubas uterinas que facilitam a fertilizao e _

implantao.

concentraes plasmticas de LH/FSH, para confirmar se uma mulher


encontra-se na fase de ps-menopausa.

4Os ovos so coletados usando laparoscopia: uma tcnica onde um


instrumento flexvel de fibra ptica inserido sob anestesia bem abaixo
do umbigo, os ovrios inspccionados no tempo predito da ovulao, e
os vulos ento so coletados.

454

5Mostram-se, nos anos 1970, que as plulas de primeira gerao,


contendo mais de 50 ,ug de estrgeno, estavam associadas com risco
aumentado de trombose venosa profunda e embolismo pulmonar.

O SISTEMA REPRODUTOR

Potenciais efeitos adversos e


benefcios da plula combinada
Maisde 200 milhesde mulheres em todo o mundo tm usado este
mtodo desde a dcada de 1960, e em geral a plula combinada
constitui mtodo seguro e efetivo de contracepo. H benefcios
para a sade distintos ao tomar a plula (veja adiante), e os efei
tos adversos graves so raros. Entretanto, certos efeitos adversos
ie menor importncia constituem desvantagens para o seu uso, e
vrias questes importantes necessitam ser consideradas.

Efeitos adversos comuns


Os efeitos adversos comuns so:
ganho de peso, reteno de fluido ou efeito anablico, ou
ambos;
pouca nusea, rubor, tontura, depresso e irritabilidade;
mudanas na pele (p. ex., acne e/ou aumento na pigmentao);
amenorria de durao varivel na cessao da ingesta da plula.

Questes que precisam ser consideradas


Existe risco aumentado de doena cardiovascular (doena
tromboemblica venosa, infarto do miocrdio e choque)? Com
plulas de segunda gerao (contedo de estrgeno menor do que
50 |ig), o risco de tromboembolia pequeno (incidncia de cerca
de 15 por 100.000 usurios por ano, em comparao com cinco em
100.000 no-usurios por ano ou 60 por 100.000 grvidas). O
risco muito maior em subgrupos com fatores adicionais, tais
como fumantes (que aumentam o risco substancialmente) e o uso
continuado da plula, especialmente em mulheres acima de 35
mos de idade. Para preparaes contendo progesterona de tercei
ra gerao, desogestrel ou gestodeno, a incidncia de tromboem
bolia cerca de 25 por 100.000 usurios por ano, que ainda um
risco pouco elevado e substancialmente menor do que aquele cau
sado por uma gravidez. Em geral, como assinalado por Baird &
Glasier (1993), "a evidncia indica que, alm dos fatores de risco
i p. ex., fumo, hipertenso e obesidade) que tm sido identificados,
os contraceptivos orais combinados so seguros para a maioria
Jas mulheres na maior parte da sua vida reprodutiva".
H aumento no risco de cncer? Um extenso estudo epide
miolgico sugere que pode haver um aumento relacionado
durao no risco de cncer de mama, o risco sendo 0,5 de cncer
a mais em 1 0.000 mulheres com idade entre 16 e 19 anos, e 4,7 de
cncer a mais em 10.000 mulheres com idade entre 25 e 29 anos.
Os cnceres mostraram-se menos avanados em usurias de plu
las, e assim mais potencialmente tratveis (Hemminki, 1996).
A plula aumenta a presso sangunea? Um aumento acen
tuado na presso arterial ocorre em pequena porcentagem de
mulheres logo aps o incio do tratamento com plula contracep:ivaoral combinada. Isto est associado ao aumento no angioten-inognio circulante e desaparece quando o tratamento suspen
do. A presso sangunea , por isso, monitorada cuidadosamente
quando o tratamento com contraceptivo oral iniciado, e um
mtodo alternativo o substituir se necessrio.
H dificuldade na tolerncia glicose? Preparaes mais
antigas de progesterona prejudicavam a tolerncia glicose, mas
.sto no um problema com os compostos mais recentes.

Efeitos benficos
A plula combinada diminui acentuadamente os sintomas mens
truais, tais como perodos irregulares e sangramento intermens
trual.A anemia por deficincia de ferro e a tenso pr-menstrual so
reduzidas, como tambm as doenas benignas da mama, a fibrose
jterina e os cistos funcionais dos ovrios. A gravidez indesejada,
que apresenta taxa de mortalidade materna de um para 10.000 em
pases desenvolvidos, e de um para 150 na frica, evitada.

30

A plula com progesterona apenas


Os frmacos usados nas plulas com progesterona apenas
incluem noretisterona, levonorgestrel ou etinodiol. A plula
tomada sem interrupo. O mecanismo de ao ocorre primaria
mente sobre o muco cervical, que se torna invivel para o esper
ma. A progesterona provavelmente tambm impede a implanta
o atravs de seu efeito sobre o endomtrio, a motilidade e
secrees das tubas uterinas (veja anteriormente).

Efeitos potenciais benficos e adversos da plula


s com progesterona
Os contraceptivos apenas com progesterona oferecem alternati
va vivel para a plula combinada em algumas mulheres onde o
estrgeno est contra-indicado, e so viveis para mulheres cuja
presso sangunea aumenta de forma exagerada durante o trata
mento com estrgeno. Entretanto, seus efeitos contraceptivos
so menos confiveis que aqueles da plula combinada, e perdendo-se uma dose pode ocorrer a concepo. Alteraes da mens
truao (especialmente sangramento irregular) so comuns.
Apenas uma pequena proporo de mulheres usa esta forma de
contracepo, por isso dados da segurana por longos perodos
so menos confiveis do que com a plula combinada.

Farmacocintica dos anticoncepcionais


orais: interaes farmacolgicas
Os contraceptivos orais apenas com progesterona e combinados
so metabolizados pelas enzimas citocromo P450 hepticas.
Dado que a dose efetiva mnima de estrgeno a usada (de certa
forma para evitar o risco excessivo de tromboembolia), qualquer
aumento de sua depurao pode resultar em falha do contracep
tivo e, ainda, frmacos que induzem enzimas podem ter este efei
to no apenas pelo combinado, mas tambm para as plulas com
progesterona apenas. Tais frmacos incluem (por excelncia) a
rifampicina e a rifabutina, assim como a carbamazepina, a
fenitona, a griseofjilvina e outros. A reciclagem ntero-heptica de estrgeno foi mencionada anteriormente (p. 448).
Antibiticos de amplo espectro, tais como a amoxicilina, podem
alterar isso pela modificao da microbiota intestinal, e causam
a falncia da plula combinada. Isso no ocorre com plulas com
progesterona apenas.

OUTROS ESQUEMAS DE FRMACOS


UTILIZADOS PARA CONTRACEPO
CONTRACEPCO PS-COITO
(DE EMERGNCIA)
A administrao oral de levonorgestrel, apenas ou combinado
com estrgeno, efetiva se feita dentro de 72 horas do intercurso
no-protegido, e repetida 12 horas mais tarde. A nusea e vmito
so comuns (e ento as plulas podem ser perdidas: plulas de
reposio podem ser tomadas com um antiemtico, tal como a
domperidona). A insero de um dispositivo intra-uterino
mais eficaz do que mtodos hormonais, e funciona at 5 dias aps
o coito.

CONTRACEPO DE ACO PROLONGADA


COM PROGESTERONA APENAS
A medroxiprogesterona pode ser dada intramuscularmente
como contraceptivo. Isto efetivo e seguro. Entretanto, as irre-

455

30

SEO 3

C FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Contraceptivos orais

Aplula combinada
A plula combinada contm um estrgeno e um
progestgeno. Ela tomada por 21 dias consecutivos
a cada 28 dias.
Modo de ao: o estrgeno inibe a liberao do hormnio
folculo-estimulante e, desse modo, o desenvolvimento do
folculo; a progesterona inibe a liberao do hormnio
luteinizante e, assim, a ovulao, e estimula a produo de
um muco cervical inspito para o esperma; juntos, eles
mantm o endomtrio inapto para a implantao.
Desvantagens: pode ocorrer ganho de peso, nusea,
mudanas de humor e pigmentao da pele.
Efeitos adversos srios so raros. Uma pequena
proporo de mulheres desenvolve hipertenso
reversvel; h evidncia a favor e contra o risco
aumentado de tromboembolia com plulas de terceira
gerao.
So observados vrios efeitos benficos, no apenas
para evitar a gravidez no desejada, que, por si s,
est associada a risco no desprezvel para a
sade.

A plula apenas com progesterona


A plula apenas com progesterona tomada
continuamente. Ela difere da plula combinada no efeito
contraceptivo, que menos eficaz, e principalmente o
resultado da alterao do muco cervical. O sangramento
irregular comum.

gularidades menstruais so comuns, e a infertilidade pode persis


tir por muitos meses aps cessar o tratamento.
O levonorgestrel implantado subcutaneamente em cpsulas
no-biodegradveis usado por aproximadamente trs milhes
de mulheres em todo o mundo. Esta via de administrao evita
sua passagem pelo fgado, evitando assim o metabolismo de pri
meira passagem. Os tubos liberam o seu contedo de progestero
na lentamente por 5 anos. O sangramento irregular e a dor de
cabea so comuns.
Uma pea intra-uterina impregnada por levonorgestrel tem
ao contraceptiva por 3 a 5 anos.

O tero humano no-gravdico contrai-se espontaneamente.


mas pouco durante a primeira parte do ciclo, e mais fortemente
durante a fase luteal e durante a menstruao. Os movimentos
uterinos so diminudos no incio da gravidez porque o estrge
no, potencializado pela testosterona, hipertrofia as*clulas mio-

metriais. Isto suprime as contraes espontneas. Entretanto, em


direo ao final da gravidez, as contraes recomeam; estas
aumentam em fora e frequncia, e tornam-se completamente
coordenadas durante o parto. O fluxo nervoso para o tero inclui
os componentes simpticos excitatrios e inibitrios: a adrenali
na, agindo nos receptores [32-adrenrgicos inibe as contraes
uterinas, enquanto a noradrenalina, agindo nos receptores aadrenrgicos, estimula a contrao.

FARMACOS QUE ESTIMULAM O TERO


Frmacos que estimulam o tero gravdico e so importantes na
obstetrcia incluem a ocitocina, a ergometrina e as prostaglandins.

OCITOCINA
Como explicado no Captulo 28, a ocitocina, um hormnio
neurohipofisrio (um octapeptdeo), regula a atividade miometrial. A liberao de ocitocina estimulada pela dilatao cervi
cal e pela suco, mas seu papel no parto no est completamen
te elucidado. Para uso clnico, a ocitocina preparada sintetica
mente.

Aes
No tero.A ocitocina contrai o tero. O estrgeno induz a sn

tese dos receptores de ocitocina e, consequentemente, o tero


termo altamente sensvel a este hormnio. Dada em infuseintravenosas baixas para induzir o trabalho de parto, a ocitocin_

causa contraes coordenadas regulares que migram do fund


para o crvix. Ambas, amplitude e frequncia destas contraes
esto relacionadas dose-: o tero relaxa completamente entre a>
contraes, com a infuso de doses baixas. As doses maiores
administradas posteriormente, aumentam a frequncia das con
traes, e h relaxamento incompleto entre elas. As doses mai?
altas ainda causam contraes sustentveis, que interferem n
baixo fluxo sanguneo atravs da placenta e causam o sofrimen
to fetal e morte.
Outras aes.6 A ocitocina contrai as clulas mioepiteliais r._
glndula mamria, o que causa o "jato de leite" expresso it
leite pelos alvolos e duetos. Ela tambm tem ao vasodilatac :ra. Fracaao antidiurticapode resultar nareteno de gua, que
pode ser problemtica em pacientes com doenas cardacas t
renais, ou pr-eclmpsia.7

Uso clnico

O TERO

O uso clnico da ocitocina descrito no quadro na pgina 457.

As respostas fisiolgicas e farmacolgicas do tero variam em


estgios diferentes do ciclo menstrual e durante a gravidez.

''Receptores de ocitocina so encontrados no apenas no tero, mas

A MOTILIDADE DO TERO
O msculo uterino contrai-se ritmicamente tanto in vivo quanto in
vitro, e suas contraes originam-se em si mesmo. As clulas miometriais da regio fndica agem como marca-passo e aumentam
os potenciais de ao conduzidos. A atividade eletrofisiolgica
das clulas marca-passo regulada pelos hormnios sexuais.

456

tambm no crebro, particularmente no sistema lmbico. Experimer:


com animais tm mostrado que a ocitocina c importante no
comportamento dc acasalamento e parental.

Eclampsia uma condio patolgica (envolvendo, entre outras


coisas, presso sangunea elevada, edema e com convulses) que
ocorre em mulheres grvidas.

O SISTEMA REPRODUTOR

Usos clnicos dos frmacos que


agem no tero
Estimulantes miomtricos (ocitcicos)
A ocitocina usada para induzir ou aumentar o trabalho
de parto quando o msculo uterino no est funcionando
adequadamente. Ela tambm pode ser usada para tratar a
hemorragia ps-parto.
Aergometrina pode ser usada para tratar a hemorragia
ps-parto. A carboprosta pode ser usada se a paciente
no responde ergometrina.
Uma preparao contando com ambas ocitocina e
ergometrina usada para controlar o terceiro estgio do
trabalho de parto; os dois agentes juntos podem tambm
ser usados, antes da cirurgia, para controlar o
sangramento devido ao aborto incompleto.
Adinoprostona dada por via extra-amnitica usada
tardiamente (segundo trimestre) para o aborto teraputico ;
administrada como gel vaginal, ela usada para
amadurecimento cervical e induo do trabalho de parto.
A gemeprosta, administrada como vulos vaginais,
seguida de mifepristona, usada como uma alternativa
mdica para o desencadeamento cirrgico da gravidez
(acima dos 63 dias de gestao).

30

mente pouco efeito. Entretanto, se o tero relaxado inapropria


damente, a ergometrina inicia contrao forte, reduzindo assim o
sangramento pelo leito placentrio (a superfcie rugosa de onde a
placenta se destacou). A ergometrina tambm tem grau modera
do de ao vasoconstritora por si.
No se conhece o mecanismo de ao da ergometrina sobre o
msculo liso. E possvel que ela atue parcialmente nos recepto
res a-adrenrgicos, como o alcalide ergotamina relacionado
(Cap. 9), e parcialmente nos receptores de 5-hidroxitriptamina.
O uso clnico da ergometrina mostrado no quadro desta

pgina.

Aspectos farmacocinticos e efeitos adversos


A ergometrina pode ser usada por via oral, intramuscular ou
intravenosa. Ela apresenta incio de ao mais rpido, e seu efei
to dura 3-6 horas.
A ergometrina pode produzir vmito, provavelmente por
efeito nos receptores D2 de dopamina nos quimiorreceptores da
zona do gatilho (Fig. 25.5). Podem ocorrer tambm vasoconstri
o com aumento napresso sangunea associada nusea, viso
turva e dor de cabea, bem como vasoespasmo de artrias coro
nrias, resultando em angina.

PROSTAGLANDINAS

Prostaglandins endgenas
Relaxantes miomtricos
Agonistas de receptores [3-adrenrgicos (p. ex., ritodrina)
so usados para retardar o trabalho de parto.
A atosibana (antagonista de ocitocina) tambm retarda o
trabalho de parto pr-termo.

Aspectos farmacocinticos
A ocitocina pode ser administrada por injees intravenosas ou
intramusculares, mas usada principalmente por infuses intra
venosas. Ela inativada pelo fgado e pelos rins, e pela ocitocinase placentria circulante.

Efeitos adversos da ocitocina


Os efeitos adversos da ocitocina incluem hipotenso dosedependente (aumentando sua ao vasodilatadora), com taqui
cardia reflexa associada. Seu efeito semelhante ao do hormnio
antidiurtico na eliminao de gua pelos rins; causa reteno
desta e, a menos que a ingesto de gua seja diminuda, ocorrer
hiponatremia.

ERGOMETRINA
O esporo do centeio ou ergot (Claviceps purpurea) um fungo
que cresce no centeio e contm variedade surpreendente de subs
tncias farmacologicamente ativas (Cap. 12). O envenenamento
por ergot, antigamente muito comum, era frequentemente asso
ciado ao aborto. Em 1935, a ergometrina foi isolada e reconhe
cida como o princpio ocitcico do ergot.

Aes
A ergometrina contrai o tero humano. Esta ao depende em
parte do estado contrtil do rgo. Em um tero contrado (o esta
do normal aps a expulso do feto), a ergometrina tem relativa

As prostaglandins so discutidas em detalhe no Captulo 13.0


endomtrio e o miomtrio tm capacidade substancial de sinteti
zar prostaglandinas, particularmente na segunda fase, proliferativa, do ciclo menstrual. A prostaglandina (PG) F2a gerada em

quantidades grandes e tem sido implicada na necrose isqumica


do endomtrio que precede a menstruao (embora tenha relati
vamente pouca ao vasodilatadora nos principais vasos sangu
neos humanos, em contraste com algumas espcies de mamfe
ros). As prostaglandinas vasodilatadoras, PGE2e PGI2 (prostaciclina), so tambm geradas pelo tero.
Em adio s suas propriedades vasoativas, as prostaglandi
nas E e F contraem tanto o tero no-gravdico como o gravdico.A sensibilidade do msculo uterino a prostaglandinas aumen
ta durante a gestao. Sua funo no parto no est completamen
te entendida, mas como os inibidores de ciclooxigenase podem
retardar o trabalho de parto (veja adiante), elas provavelmente
possuem algum papel.
As prostaglandinas tambm desempenham papel nas duas
principais doenas da menstruao: dismenorria (menstruao
muito dolorosa) e menorragia (perda excessiva de sangue).A dis
menorria est associada produo aumentada de PGE2 e
PGF2o;antiinflamatrios no-esteroidais, que inibem a biossntese de prostaglandinas (Cap. 14), so usados para tratar a disme
norria. A menorragia, na ausncia de patologiauterina, pode ser
causada por uma combinao de vasodilatao aumentada e
homeostasia reduzida. Aproduo aumentada de PGI2 pelo tero
(que inibe a agregao plaquetria) poderia prejudicar a homeos
tasia, assim como causar vasodilatao. Antiinflamatrios noesteroidais (p. ex., cido mefenmico) so usados para tratar a
menorragia, assim como a dismenorria.

Preparaes de prostaglandinas
As sries de prostaglandinas E e Fpromovem contraes coorde
nadas no corpo do tero gravdico, enquanto produzem relaxa
mento do crvix. As prostaglandinas E e F causam certamente o
aborto nas fases inicial e intermediria da gravidez, ao contrrio
da ocitocina, que geralmente no causa expulso dos contedos

457

30

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS

uterinos nesses estgios. As prostaglandinas usadas na obstetr


cia so a dinoprostona (PGE2), a carboprosta ( 15-metil PGF2fl)
e a gemeprosta ou o misoprostol (anlogos da PGE,). A dino
prostona pode ser dada por via intravaginal como umgel ou como
comprimidos, ou por via extra-amnitica como soluo. Acarboprosta dada por injeo intramuscular profunda. A gemeprosta
e o misoprostol so dados por via intravaginal.

Efeitos adversos
Os efeitos adversos incluem dor uterina, nusea e vmito, que
ocorremem cerca de 50% das pacientes, quando os frmacos so
usados como abortivos. A dinoprosta pode causar colapso car
diovascular se escapar para a circulao aps injeo intraamnitica. Pode ocorrer flebite no local da infuso intravenosa.
Quando combinada com a mifepristona, um antagonista da progesterona (p. 450), que sensibiliza o tero a prostaglandinas,
doses baixas de prostaglandinas (p. ex., do misoprostol) podem
ser usadas para encerrar a gravidez, e seus efeitos secundrios so
reduzidos.

Uso clnico
O uso clnico dos anlogos de prostaglandinas mostrado na
pgina 457.

FRMACOS QUE INIBEM


A CONTRAO UTERINA
Os agonistas seletivos de receptores (32-adrenrgicos, tais como
a ritodrina ou o salbutamol, inibem as contraes espontneas
ou as induzidas pela ocitocina no tero gravdico. Estes relaxan
tes uterinos so usados em pacientes selecionados para prevenir
o trabalho de parto prematuro que ocorre entre 22 e 33 semanas
de gestao em forma de gravidez no complicada. Estes agentes
podem retardar o parto em 48 horas, tempo que pode ser usado
para administrar glicocorticides para a me, tanto quanto para
maturar os pulmes do beb, reduzindo o desconforto respirat
rio neonatal, e otimizar a logstica, de modo que o parto possa
ocorrer num estabelecimento que disponha de cuidados intensi
vos neonatais. Tem sido difcil demonstrar que qualquer um dos
frmacos usados para retardar o trabalho de parto melhora o
resultado final para o beb. Os riscos para a me, especialmente

Farmacos que atuam sobre o tero

Por ocasio do parto, a ocitocina provoca


contraes uterinas coordenadas e regulares, seguidas,
cada uma delas, de relaxamento; a ergometrina, um
alcalide do esporo do ergot, provoca contraes uterinas
com aumento do tonus basal. A atosibana, um antagonista
da ocitocina, retarda o trabalho de parto.
Os anlogos das prostaglandinas (PG), como, por
exemplo, a dinoprostona (PGE2) e a dinoprosta (PGE2a),
contraem o tero gravdico, porm relaxam o colo uterino.
Os inibidores da ciclooxigenase inibiem a sntese de PG e
retardam o trabalho de parto. Alm disso, aliviam os
sintomas da dismenorria e da menorragia.
Os agonistas dos receptores (32-adrenrgicos (por
exemplo, ritodrina) inibem as contraes tanto
espontneas quanto induzidas pela ocitocina no tero
gravdico.

458

ORGNICOS

edema pulmonar, aumentam aps 48 horas, e a resposta miometrial reduzida; por isso, o tratamento prolongado evitado. Os
inibidores de ciclooxigenase (p. ex., indometacina) inibem o
trabalho de parto, mas seu uso pode causar problemas no beb,
incluindo disfuno renal e retardo do fechamento do dueto arte
rioso, ambos influenciados pelas prostaglandinas endgenas.
Um antagonista de receptor de ocitocina, a atosibana, pro
move alternativa para um agonista dos receptores p2-adrenrgicos. Ela administrada em bolus intravenoso, seguida por uma
infuso intravenosa, por no mais do que 48 horas. Os efeitos
adversos incluem sintomas de vasodilatao, nusea, vmito e

hiperglicemia.

DISFUNO ERETIL
A funo ertil depende de interaes complexas entre fatores
fisiolgicos e psicolgicos. A ereo causada pelo relaxamento
nas artrias e arterolas que suprem o tecido ertil. Este aumenta o
fluxo sanguneo peniano. O relaxamento do msculo lisotrabecu
lar causa o preenchimento dos sinusides. Isto comprime os ple
xos de vnulas subtnicas, entre as trabculas e a tnica albugnea.
ocluindo a sada do fluxo venoso e causando a ereo. Durante o
intercurso sexual, a contrao reflexa dos msculos isquiocavernosos comprime a base dos coipos cavernosos, e a presso intracavernosa pode alcanar vrias centenas de milmetros de merc
rio durante esta fase da ereo rgida. A inervao do pnis inclui
nervos autonmicos e somticos. O xido ntrico provavelmen
te o principal mediador da ereo e liberado tanto por nervos
nitrrgicos como pelo endotlio (Cap. 17; Fig. 17.6).
A funo ertil adversamente afetada por muitos frmacos
teraputicos (incluindo os principais agentes antipsicticos, antidepressivos e anti-hipertensivos); todavia, em estudos clnicos
controlados randomizados a longo prazo, uma porcentagem
aprecivel dos homens que interrompem o tratamento em virtude
da ocorrncia de disfuno ertil estava recebendo o placebo, e
as prprias doenas psiquitricas e vasculares podem causar dis
funo sexual. Alm disso, a disfuno ertil comum em
homens de meia-idade e idosos, mesmo que eles no tenham pro
blemas psiquitricos ou cardiovasculares. Existem vrias causas
orgnicas, incluindo hipogonadismo (veja adiante), hiperprolactinemia (Cap. 28), doena arterial e causas variadas de neuropatia (a mais comum o diabetes), mas frequentemente nenhuma
causa orgnica identificada, ou o problema resultado de uma
combinao de fatores orgnicos e psicolgicos, principalmente
a ansiedade relacionada ao desempenho sexual, o que pode esta
belecer um crculo vicioso.
No decorrer dos sculos, tem havido um comrcio extraordi
nrio utilizando determinadas partes de diversos seres vivos que
tinham a infelicidade de ter alguma semelhana fantasiosa com a
genitlia humana, com a crena pattica de que o seu consumo
teria a capacidade de restaurar a virilidade ou atuar como afrodi
saco (/. <?., um frmaco que estimula a libido). O lcool (Cap. 4?
"provoca o desejo, mas acaba com o desempenho", e a maconha
(Cap. 15) tambm pode liberaras inibies e provavelmente teir.
o mesmo efeito. A ioimbina (um antagonista a2; Cap. 11) pock
ter algum efeito positivo neste sentido, mas, mesmo com metanlise, o nmero de indivduos tomados aleatoriamente, no c
muito significante, e a eficcia poucas vezes convincente. A apomorfina (um agonista da dopamina; Cap. 35) causa erees er
humanos, assim como em roedores, quando injetadasubcutanemente, mas um poderoso emtico, efeito que geralmente lem
brado como socialmente inaceitvel neste contexto. Com rela
a esta desvantagem mais bvia, uma preparao sublingual :

O SISTEMA REPRODUTOR
licenciada para a disfuno ertit .s Afirma-se que a nusea desa
parece com o uso contnuo do frmaco.
O quadro geralmente negativo mudou quando foram desco
bertos frmacos vasodilatadores injetados diretamente no corpo
cavernoso, que causavam a ereo peniana. A papaverina (Cap.
.9), se necessrio com adio de fentolamina, foi usada nesta
ia. A via de administrao no aceitvel para a maioria dos
homens; todavia, os diabticos, em particular, frequentemente
no se assustam com agulhas, e este enfoque foi uma verdadeira
idiva para a maioria desses pacientes. A PGEj (alprostadil)
frequentemente combinada a outros vasodilatadores, quando
administrada por via intracavernosa. Ela pode tambm ser administrada por via transuretral, como uma alternativa (embora esse
ntodo tambm seja pouco romntico) para a injeo. Efeitos
-dversos de todos estes frmacos incluem priapismo, que no
representa um problema trivial. O tratamento consiste em aspira
ro do sangue (usando tcnica estril) e, se necessrio, a adminis
trao intracavernosa cuidadosa de um vasodilatador, tal como a
fenilefrina. Preparaes intracavernosas e transuretrais so
iinda viveis, mas substncias usadas por via oral, como inibido
res defosfodiesterase ativos so agora geralmente os frmacos
re escolha.

\JIBIDORES DA FOSFODIESTERASE TIPO V


\ sildenafila. o primeiro inibidorseletivo da fosfodiesterase tipo
V (Caps. 1 7 e 19), foi descoberta acidentalmente como influenriador da funo ertil. O tadalatil e o vardenatil so tambm
.nibidores de fosfodiesterase tipo V, licenciados para tratar a dis- uno ertil. O tadalafil age por mais tempo que a sildenafila.
Em contraste com os vasodilatadores cavernosos, os inibidores
re fosfodiesterase tipo V no so suficientes para causar a ereo
ndependente do desejo sexual, mas aumentam a resposta ertil
relo estmulo sexual. Eles tm transformado o tratamento da dis
funo ertil.

Ironicamente, porque a apomorfina era utilizada como "terapia de


-verso" numa tentativa mal orientada de "curar" a homossexualidade
-O condicionar os indivduos a associar estmulo homoertico com
usea e vmito durante a poca no muito antiga em que a
homossexualidade era classificada como doena psiquitrica
'apenas apomorfina cura" William Burroughs, NakedLunch.
Z-rove Press, 1966).

Mecanismo de ao
A fosfodiesterase V a isoforma que inativa o GMPc. Os nervos
nitrrgicos liberam xido ntrico (ou um nitrosotiol a ele relacio
nado), que se difunde nas clulas musculares lisas, onde ativa a
guanilato ciclase. O aumento resultante do tMPc citoplasmtico medeia a vasodilatao via ativao da protena quinase G
(Cap. 17). Consequentemente, a inibio da fosfodiesterase V
potencializa o efeito sobre o msculo liso vascular peniano do
xido ntrico derivado do endotlio dos nervos nitrrgicos, que
so ativados pelo estmulo sexual. Outros leitos vasculares so
tambm afetados, sugerindo outros usos possveis, notavelmen
te na hipertenso pulmonar (Cap. 19, p. 317).

Aspectos farmacocinticos e interaes


entre frmacos
As concentraes plasmticas mximas da sildenafila ocorrem
aproximadamente 30-120 minutos aps doses orais e so retar
dadas pela ingesto de alimentos, por isso tomada uma hora ou
mais antes da atividade sexual. Ela dada em dose nica, quan
do necessrio. Ela metabolizada pela isoenzima 3A4 do citocromo P450, que induzido pela carbamazepina, rifampicina
e barbitricos, e inibida pela cimetidina, antibiticos macroldeos, imidazolinas antifngicas, alguns agentes antivirais (tais
como ritonavir) e tambm o suco de toranja (Cap. 8). Estes fr
macos podempotencialmente interagir com a sildenafila em con
sequncia disso. A tadalafila tem meia-vida mais longa do que a
sildenafila, por isso pode ser tomada muito antes da atividade

sexual. Uma interaofarmacodinmica clinicamente importan


te ocorre com nitratos orgnicos, que trabalham atravs do
aumento de GMPc (Cap. 17) e so por issomarcadamente poten
cializados pela sildenafila. Consequentemente, o uso de nitrato
concomitantemente, incluindo o uso de nicorandil, contra-indica o uso de qualquer inibidor de fosfodiesterase do tipo V.

Efeitos adversos
Muitos dos efeitos adversos dos inibidores de fosfodiesterase
tipo V so causados pela vasodilatao de outros leitos vascula
res; estes efeitos incluem a hipotenso, rubor e dor de cabea.
Distrbios visuais tm ocasionalmente sido descritos e consen
so que a sildenafila tem alguma ao na fosfodiesterase VI, que
est presente na retina e importante na viso. Os fabricantes avi
sam que a sildenafila no deve ser usada em pacientes com doen
as degenerativas hereditrias da retina (tais como retinite pig
mentar), por causa do risco terico de contribuir com o agrava
mento da doena. A vardenafila mais seletiva para a isoenzima
tipo V do que a sildenafila (revisado por Doggrell, 2005), mas
tambm contra-indicado em pacientes com doenas heredit
rias na retina.

459

')!

30

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

REFERNCIAS E LEITURA ADICIONAL


Hormnios sexuais e seus controles
Bagatelle C J, Bremner W J 1996 Androgens in
men uses and abuses. N Engl J Med 334: 707-

Hemminki E 1996 Oral contraceptives and breast


cancer. Br Med J 313: 63-64

714 (Uma reviso da biologia, da farmacologia


e do uso dos andrgenos)
British MedicalAssociation and Royal
Pharmaceutical Society of Great Britain 2005
Sex hormones. In: British National Formulary

Aspectos da ps-menopausa
Braunstein G D et al. 2005 Safety and efficacy of a
testosterone patch for the treatment of
hypoactive sexual desire disorder in surgically
menopausal women a randomized, placebocontrolled trial. Arch Intern Med 165:

50. BMA and RPSGB, London, pp. 366-381


Chen Z et al. 1999 Estrogen receptor a mediates the
nongenomic activation of endothelial nitric
oxide synthase by estrogen. J Clin Invest 103:
401-406 (A ao vasodilatadora aguda da
esirgeno pode envolver os recepiores-alfa de
estrgeno, localizados na membrana, ao invs
da via de receptores clssica intracelular)
Gruber C J, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber J
C 2002 Production and actions of estrogens. N
Engl J Med 346: 340-352 (Reviso que enfoca
os novos aspectos bioqumicos da ao do
estrgeno - inclusive dos fitoestrgenos e dos
moduladores seletivos de receptores de
estrgeno - bem como os aspectosfisiolgicos
e clnicos)
Huirne JAF, Lambalk C B 2001 Gonadotrophinreleasing hormone receptor antagonists. Lancet
358: 1793-1803 (Reviso que discute o
potencial clnico dessa classe relativamente
nova de frmacos)
Olive D L, Pritts E A 2001 Treatment of
endometriosis. N Engl J Med 34: 266-275 (A
reviso crtica das evidncias existentes - que
so escassas -forma a base de recomendaes
sensatas relativas ao tratamento da dor plvica
ou da infertilidade resultantes da endometriose
com contraceptivos orais e agonistas do GnRH
associados a uma terapia de tipo add-back
base de estrgeno e progestine)
Rhoden E L, Morgentaler A 2004 Risks of
testosterone replacement therapy and
recommendations for monitoring. N Engl J Med
350: 482-492 (Reviso)

Contraceptivos
Baird D T, Glasier A F 1999 Science, medicine and
the future: contraception. Br Med J 319: 969972 (Prev que as antiprogestinas substituiro
as plulas de progestgenos e levaro ao
aparecimento de plulas "uma vez por ms " e
que plulas para homens, compostas de
antagonistas no peptdicos do GnRH, ativos
por via oral, estaro disponveis em 10 a 15
anos)

Djerassi C 2001 This man's pill: reflections on the


50th birthday of the pill. Oxford University
Press, New York (Registro de eventos
cientficos e autobiogrficos escrito por um
qumico com um profundo conhecimento sobre
os esterides que trabalhou na "plula " em seu
comeo na Syntex, no Mxido, e que, a partir
de ento, continuou a refletir sobre a
reproduo humana em um sentido biolgico e
biossocial amplo)

460

1582-1589 (Um adesivo com 300 [lg/dia de


testosterona aumentou o desejo sexual e a

frequncia da atividade sexual satisfatria efoi

bem tolerado por mulheres que desenvolveram


o transtorno de desejo sexual hipoativo aps
menopausa cirrgica)
Cummings S R et al. 1999 The effect of raloxifene
on risk of breast cancer in postmenopausal
women: results of the MORE randomized trial.
JAMA 281: 2189-2197 (Um total de 7.705
mulheres em perodo ps-menopausa com
osteoporose foram separadas de modo aleatrio
em grupos para receber raloxifeno ou placebo e
foram observadas por um perodo mdio de 40
meses; o raloxifeno reduziu em 90% a
incidncia do cncer de mama positivo para
receptor de estrgeno)
Davis S R, Dinatale I, Rivera-Woll L, Davison S
2005 Postmenopausal hormone therapy: from
monkey glands to transdermal patches. J
Endocrinol 185: 207-222 (Rev a histria do
conhecimento da menopausa e do
desenvolvimento da terapia hormonal para
queixas relativas ao climatrio e resume as
atuais evidncias de benefcios e riscos
especficos do tratamento hormonal)
Grodstein F, Clarkson T B, Manson J E 2003
Understanding the divergent data on
postmenopausal hormone therapy. N Engl J
Med 348: 645-650 (Comentrio)
Hulley S et al. 1998 Randomized trial of estrogen
plus progestin for secondary prevention of
coronary heart disease in postmenopausal
women. JAMA 280: 605-613 (Um total de
2.763 mulheres em perodo ps-menopausa que
tinham sofrido um evento coronariano prvio
foram separadas de modo aleatrio em grupos
para receber princpios ativos ou placebo e
foram observadas durante um perodo mdio de
4,1 anos. A incidncia de infarto do miocrdio
fatalfoi similar nos dois grupos, apesar das
alteraesfavorveis nos nveis das
lipoprotenas de baixa e alta densidade
transportadoras de colesterol do grupo tratado
com THR. Houve aumento da incidncia de
tromboembolia venosa por umfator de 2,89 no
grupo de tratamento ativo)
Khaw K-T 1998 Hormone replacement therapy
again: risk-benefit relation differs between
population and individuals. Br Med J 316:
1842-1843 (Enfatiza as preocupaes com
relao ao equilbrio risco-benefcio do uso a
longo prazo da TRH por mulheres saudveis)

Pedersen AT, Lidegaard 0 et al. 1997 Hormone


replacement therapy and risk of on-fatal
stroke. Lancet 350: 1277-1283
Rosing J et al. 1997 Oral contraceptives and venous
thromboembolism: different sensitivities to
activated protein C in women using second- and
third-generation oral contraceptives. Br J
Haematol 97: 233-238 (Uma possvel
explicao para o potencia! trombognico das
plulas de terceira gerao)
Shifren J L et al. 2000 Transdermal testosterone
treatment in women with impaired sexual
function after oophorectomy. N Engl J Med
343: 682-688 (A testosterona transdrmica
melhora a funo sexual e o bem-estar
psicolgico de mulheres que foram submetidas
ooforectomia e histerectomia)
O tero
Norwitz E R, Robinson J N, Challis J R 1999 The
control of labor. N Engl J Med 341: 660-666
(Reviso)

Thornton S, Vatish M, Slater D 2001 Oxytocin


antagonists: clinical and scientific
considerations. Exp Physiol 86: 297-302 (Rev
as razes para o uso de relaxantes uterinos no
trabalho de parto prematuro, as evidncias
para a administrao da atosibana e o papel da
ocitocina, da vasopressiva e de seus receptores
no incio do trabalho de parto)
Wray S 1993 Uterine contraction and physiological
mechanisms of modulation. Am J Physiol 264
(Cell Physiol 33): CI-CI8 (Uma reviso sobre
a funo uterina)

Disfuno ertil
Andersson K-E 2001 Pharmacology of penile
erection. Pharmacol Rev 53: 417-450 (Reviso
acadmica sobre a regulao central e

perifrica com abordagem muito ampla da


farmacologia das possveis terapias futuras,
bem como das atuais)
Doggrell S A 2005 Comparison of clinical trials
with sildenafil, vardenafil and tadalafil in
erectile dysfunction. Expert Opin Pharmacother
6: 75-84 (A vardenajila apresenta uma eficcia
similar da sildenafila. Sua nica vantagem
consiste em no inibir a fosfodiesterase VI, o
que altera a percepo das cores, um efeito
colateral raro que s vezes ocorre com a
sildenafila. A tadalafda tem uma durao de
ao mais longa)
Edwards G (ed) 2002 The pharmacokinetics and
pharmacodynamics of sildenafil citrate. Br J
Clin Pharmacol 53 (suppl 1) (Artigos sobre esse
inibidor seletivo da fosfodiesterase de tipo V,
que revolucionou o tratamento da disfuno
ertil)
Lue T F 2000 Drug therapy: erectile dysfunction. N
Engl J Med 342: 1802-1813 (Excelente reviso
que trata de modo sucinto da fisiologia da
ereo peniana e da fisiopatologia, do
diagnstico e do tratamento farmacolgico da
disfuno ertil)