100 Seo 1 Princpios gerais : aspectos bsicos

um estudo semelhante em mulheres na pr e na ps-meno - TABELA 3.49 Incidncia de fraturas em adolescentes,

pausa. Esses autores diagnosticaram fraturas ve rtebrais em crianas e adultos em 2000
1,4% das mulheres na pr-menopausa e em 6,8% das na ps-
-menopausa. Outros 3% das mulheres na ps-menopausa vie- Adolescentes Crianas Adultos
( 10-19 anos) (0-13 anos) (a: 14 anos)
ram a sofrer fraturas vertebrais dentro de 6 anos. Um estudo
holands 100 demonstrou que 30,7% das mulheres com :2'.50 Rdio distal 659 689,7 195,2
anos tinham uma fratura vertebral prev iamente no diagnos- Falanges dos dedos da mo 439,9 294,7 107,3
ticada. Obviamente, esses estudos produziram resultados di- Metacarpo 405,3 111,8 130,3
ferentes, mas se for assumida uma incidncia de 25% em mu-
Clavcula 139,8 137,9 36,5
lheres com :2'.5 0 anos, a incidncia global dessas fraturas ser
cerca de 18 vezes maior do que a incidncia de todas as de- Metatarso 132,7 99,3 75,4
mais fraturas nesse segmento da populao. Assim , torna-se Tornozelo 118,6 60,6 100,8
evidente a necessidade de novas pesquisas .
Falanges dos dedos do p 110,1 63,7 39,6
Carpo 69,2 19,9 29,7
Epidemiologia das fraturas em adolescentes
Dilise do antebrao 63,5 111,8 13,8
So poucas as informaes disponveis sobre fraturas em ado- Antebra o proximal 55,1 59,6 55,5
lescentes. 75 Isso ocorre porque os estudos epidemiolgicos ten-
Dilise da tbia 52,2 44,9 21,5
dem a se concentrar em fraturas em adultos ou em fraturas pe-
ditricas com uma idade divisria d e 14, 16 ou 18 anos. Tbia distal 35,3 33,4 7,9
Infelizmente, as fraturas em adolescentes acabam se perdendo mero distal 32,5 166,2 5,8
na diviso. No obstante, formam um grupo importante , por-
mero proximal 29,7 38,7 63
que as fraturas em rapazes adolescentes em particular so co-
muns, e as curvas ilustradas na Figura 3.2 no enfatizam esse Coluna vertebral 12,7 5,2 7,5
fato. Para um estudo da epidemiologia das fraturas em adoles- Tbia proximal 11,3 4,2 13,3
centes , os dados epidemiolgicos de 2000, apresentados na sex- Dilise do mero 11,3 5,2 12,9
ta edio do Fraturas em adultos de Rockwood e Green, 24 fo-
Patela 9,9 4,2 10,7
ram combinados com os dados peditricos do mesmo ano. 85 As
fraturas em adolescentes foram definidas como aquelas ocorri- Pelve 9,9 4,2 17
das entre os 10 e 19 anos. A Tabela 3.49 mostra as incidncias Dilise do fmu r 8,5 16,7 10,3
de diferentes fraturas na p opulao de adolescentes. Pode-se
Ca lcneo 7,1 2, l 13,7
perceber que ocorre aumento significativo na incidncia das fra-
turas em adolescentes dos 10 aos 19 anos, em comparao com Mediop 5,7 4,2 5
as incidncias em crianas e adultos. Rapazes adolescentes ti- T lus 5,7 3,2
veram uma incidncia de fraturas de 3.830/10 5/ano. Foi nota- Fmur proximal 5,7 129,4
do um decrscimo progressivo na incidncia das fraturas em
Fmur dista l 2,8 5,2 4,5
meninos depois dos 13 anos e em meninas depois dos 11 anos;
e por volta dos 19 anos a incidncia das fraturas em rapazes era Escpula 2,8 o 3,2
3,6 vezes maior do que a observada em moas. Em 2000, a in- 2.430,2 1.986,5 1.11 3,3
cidncia global em adolescentes era de 2. 4 30/10 5/ano e a pro-
Os dados utilizados nessa tabela so de Court-Brown e Caesar24 e de Rennie et al. 65
poro entre rapazes e moas era de 72/28. Incidncia= n/10 5/ano.
A Tabela 3.49 mostra as incidncias das diferentes fraturas ob-
servadas em crianas, adolescentes e adultos em 2000. O que im-
pressiona a altssima incidncia das fraturas do tero distal do
rdio, falanges dos dedos da mo , metacarpo , clavcula, metatar- EPIDEMIOLOGIA DAS LUXAES
so e tornozelo em adolescentes. Algumas fraturas tm incidncia
mais baixa nessa populao. Essas leses tendem a ser fra turas Paul Hind/e e Eleanor K. Davidson
por fragilidade , embora fraturas do calcneo tambm sejam ra- Essa a primeira edi o do Fraturas em adultos de Rock-
ras no perodo da adolescncia. Em outras fraturas , como as fra- wood e Green a discutir a epidemiologia global das luxaes .
turas do tero distal do mero, o grupo de adolescentes fica ni- Obviamente, a avaliao da epidemiologia desse grupo est
tidamente a meio caminho entre a elevada incidncia observada sujeita s mesmas consideraes metodolgicas j discutidas
na infncia e a incidncia mais baixa observada na vida adulta. na seo sobre a epidemiologia das fraturas. A exemplo do que
Menon et al. 75 dividiram os adolescentes em grupos ele meninos ocorre com as fraturas, so relativamente poucos os hospitais
e meninas mais jovens e com mais idade (10- 14 e 15- 19 anos). com uma populao cativa, bem definida , que seja capaz ele
Esses autores examinaram a influncia da excluso social nesses permitir uma avaliao epidemiolgica acurada. Assim , fre-
grupos e demonstraram a existncia de uma correlao entre ex- quentemente os cirurgies tm lanado mo ele um resumo
cluso social e incidncia de fraturas em adolescentes meninos e elas internaes nos servios ele emergncia , 102 ou analisado
meninas de mais idade e mais jovens. Tambm constataram que registros elas empresas de seguro -sade, 11 ou ainda, n o caso
a excluso social era um preditor independente elas fra turas da elas luxaes elo ombro e do joelho, utilizam os registros das
mo em rapazes adolescentes do grupo com mais idade, fraturas foras armadas dos Estados Unidos. 53 8 1 Fica evidente que essa
do membro superior em meninos adolescentes mais jovens, e em estratgia definir a epidemiologia em um subgrupo especfi-
fraturas elo membro superior e do tero distal do rdio em mo- co, geralmente mais jovem , da populao - mas no a popu-
as adolescentes do grupo com mais idade. lao inteira. At onde vai nosso conhecimento , ningum ten-

tau at agora avaliar a epidemiologia das lu xaes por meio
de um questionrio postal.
Existem ainda outras complicaes na tentativa de avaliar a
epidemiologia elas luxaes, que deixam ele existir quando algum
estudioso se prope estimar a epidemiologia das fraturas. Pode
ser subjetivamente difcil diferenciar entre uma subluxao e uma
luxao e, simplesmente, a deciso elo cirurgio dever ser acei-
ta. Esse um problema especfico em situaes como as elas fra-
turas-luxaes das articulaes do tornozelo ou de dedos da
mo em que, consequente fratura, pode existir uma luxao
significativa . O outro problema que pode se revelar ele impos-
svel resoluo se a articulao estava luxada antes de ter sido
reduzida por um mdico, fisioterapeuta ou outra pessoa bem-in-
tencionada. Certamente algumas elas articulaes tero sofrido
luxao, mas outras no .
Nessa avaliao da epidemiologia elas luxaes, examinamos
a incidncia ele luxaes na rea ele influncia ele Edimburgo em
um perodo ele 1 ano entre novembro ele 2008 e outubro ele 2009.
Inclumos tanto crianas como adultos tratados durante o ano
em questo. Ao contrrio ela avaliao ela epidemiologia elas fra-
tu ras, esse foi um estudo retrospectivo em que os dados foram
obtidos elos trs hospitais na rea ele Edimburgo que tratam de
traumas peclitricos e em adultos, ou que oferecem servios ele
tratamento ele emergncia ele pequenas leses. A questo - se ha-
via uma luxao antes ela reduo realizada antes ela chegada ao
hospital - foi resolvida ela melhor maneira possvel por meio ele
uma anlise cuidadosa elos pronturios clnicos. Contudo, esse
um problema persistente no cenrio ela avaliao ele luxaes;
portanto , aceitamos que alguns erros possam ter ocorrido.
preciso enfatizar o baixssimo nmero ele estudos sobre a
epidemiologia global elas luxaes. Yang et al. 104 estudaram a in-
cidncia ele luxaes em Taiwan no perodo ele 2000-2005 utili-
zando dados elo Programa Nacional ele Seguro-Sade daquele
pas. Os autores analisaram 1 milho ele pessoas aleatoriamente
selecionadas do banco de dados nacional e afirmaram que as ca-
ractersticas demogrficas da populao selecionada eram simi-
lares s da populao taiwanesa total. Yang et al. 104 estimaram a
incidncia de luxaes ele ombro , cotovelo, punho, dedos ela mo,
quadril , joelho, tornozelo e p durante cada ano entre 2000 e
2005, tendo observado um aumento anual da incidncia. Tam-
bm analisaram as luxaes, para verificar se eram do tipo sim-
ples ou fraturas-luxaes e monitoraram a prevalncia das luxa-
es recorrentes. A incidncia mdia global das luxaes foi de
42,1/10 5/ano, um valor relativamente baixo, e as incidncias in-
formadas para luxaes das diferentes articulaes so mais bai-
xas do que as citadas em muitos outros estudos. Portanto - e a
exemplo do que ocorre com a incidncia das fraturas - fica-se
sem saber se existe uma incidncia diferente das luxaes em todo
o mundo, ou se as diferentes metodologias empregadas na ava-
liao da epidemiologia do resultados diferentes.
Brinker e O'Connor, 11 em seu estudo fundamentado em da-
dos de seguradoras nos Estados Unidos, procuraram avaliar as
luxaes comumente encaminhadas para os cirurgies ortopdi-
cos. Esses au tores verificaram que a luxao mais comum era a
ela articulao patelofemoral, que compreendia 55% das luxa-
es, e que 78% das luxaes estudadas envolviam as articula-
es patelofemoral, do ombro e acromioclavicular. Na seo so-
bre epidemiologia elas fraturas, foi informado que a mdia de
idade da populao recrutada era baixa, no sendo provvel que
representasse a populao completa.
A epidemiologia bsica das luxaes tratadas no perodo de
estudo de 1 ano est mostrada na Tabela 3.50. A tabela demons-
tra que a incidncia global foi de 157,4/10 5/ano, com uma inci-
Captulo 3 Epidemiologia das fraturas e luxaes 101
dncia de 188/105/ano em homens e 128/10 5/ano em mulheres .
No estudo, ocorreram 50 luxaes em crianas e adolescentes
com <15 anos, o que resultou em uma incidncia global de
48,9/10 5/ano para esse grupo, e em uma incidncia ele 53 ,6/10 5/
ano em meninos e 44,1/10 5/ano em meninas. A incidncia glo-
bal de luxaes em adultos foi de 178,/10 5/ano, com 215 ,9/105/
ano registrada em homens e de 145,2/10 5/ano em mulheres. A
Tabela 3.50 exibe os nmeros, prevalncias, incidncias, mdias
ele idade e proporo entre homens e mulheres para todas as lu-
xaes na populao . Tambm est ilustrada a curva de distribui-
o para todas as luxaes, bem como o percentual de pacientes
com 265 e 280 anos. Tendo em vista a grande frequncia de lu-
xaes de prtese ele quadril, essas leses foram includas na an-
lise. No entanto, se forem consideradas apenas as luxaes de ar-
ticulaes nativas, a incidncia global passa a ser de 138,4/10 5/
ano , com mdia de idade ele 39,3 anos. O percentual de pacien-
tes com 265 anos de 15,5% e, para pacientes com 280 anos,
5,1%. A proporo entre homens e mulheres muda para 62/38.
Luxaes do ombro
As luxaes do ombro so as luxaes mais comumente apre-
sentadas aos cirurgies ortopdicos. No ano estudado , foi regis-
trada uma incidncia global de 51 ,2/10 5/ano, mas esse valor abran-
gia tanto luxaes primrias como recorren tes. A incidncia em
homens foi de 63 ,1/10 5/ano e em mulheres, 40 ,2/10 5/ano. A Ta-
bela 3.50 mostra que a curva de distribuio do tipo H (ver Fig.
3.3), com picos bimodais tanto para homens como para mulhe-
res. A Tabela 3.50 mostra tambm que, com exceo das luxa-
es de p rtese de quadril , as luxaes do ombro exibem a mais
alta prevalncia em pacientes com 280 anos. Uma reviso das fra-
turas-luxaes ocorridas durante o ano estudado demonstrou que
essas leses tm uma curva de distribuio diferente. Estas ten-
dem a ocorrer em pacientes mais idosos e exibem uma curva do
tipo F, afetando homens e mulheres idosos (ver Fig. 3.3) . J ficou
devidamente estabelecido que luxaes posteriores so muito me-
nos comuns que luxaes anteriores, e, no ano estudado , a inci-
dncia de luxaes posteriores foi de 2,4/10 5/ano .
Ao se considerar a epidemiologia, importante que se faa
uma diferenciao entre luxaes primrias e secundrias, ou lu-
xaes recorrentes. No ano estudado, 58% das luxaes do om-
bro eram primrias e os 4 2 % restantes eram luxaes recorren-
tes. Portanto, a incidncia de luxaes primrias foi de 29 ,7/10 5/
ano e a incidncia de luxaes recorrentes foi de 21 ,5/10 5/ano.
Esses nmeros so muito parecidos com os publicados por Lia-
vaag et ai. ,68 que analisaram a incidncia de luxaes do ombro
em Oslo, Noruega, em 2009. Esses autores registraram uma taxa
de luxao de 56,3/105/ano, com 26,2/10 5/ano para as luxaes
primrias. As taxas de luxao desses autores para homens e mu-
lheres foram um pouco diferentes das obtidas em nosso estudo
(82,2/10 5/ano e 30 ,9/105/ano, respectivamente).
Liavaag et al. 68 chamaram a ateno para as diferenas nos per-
centuais publicados para as luxaes do ombro ao longo dos l-
timos 40 anos. Alguns pesquisadores investigaram grupos espe-
cficos na populao. Um exemplo Owen et al.; 8 1 esses autores
publicaram uma incidncia global de 435/10 5/ano para membros
das foras armadas dos Estados Unidos, mas outros autores se
debruaram sobre a populao total. Simont et al. 92 publicaram
uma incidncia de 11 ,2/10 5/ano em homens e de 5/105/ano em
mulheres em Olmsted County, Minnesota, em 1970-1979. Kroner
et al. 65 publicaram uma incidncia de 12,3/105/ano em 1989 e Zac-
chilli e Owens 105 infonnaram uma incidncia de 23,9/10 5/ano em
2002 -2009, lanando mo de uma amostra randomizada ele
102 Seo l Princpios gerais: aspectos bsicos

TABELA 3.50 Prevalncia, incidncia e caractersticas epidemiolgicas de diferentes luxaes

Mdia de idade Curva de
Luxao N O/o n/ 105/ ano (a nos) ac65 anos(%) ac80 anos (%) M/ F distribuio
Ombro 3 17 32,5 51,2 43 23,6 9,4 59/4 1 H
Mo (AMCF, AIFP e AIFD) 185 19 29,9 40,7 13,5 5,9 79/21 G
Patelofemoral 134 13,8 2 1,6 24,8 2,2 o 5 1/49 c
Prtese de quadril 114 11 ,7 19 75,9 87,7 35, 1 30/70 F
Tornozelo 71 7,3 11,5 49,8 31 4,2 30/70 H
Acromioclavicular 55 5,6 8,9 37, 1 5,4 o 87/13 B
Cotovelo 37 3,8 5,5 33,4 2,7 o 49/51 c
Dedos do p 33 3,4 5,3 35,5 9, 1 o 64/36 H
(AMTF, AIFP e AIFD)
Carpometacarpal 9 0,9 1,5 27,2 11,1 o 67/33 c
Quadril nativo 4 0,4 0,6 22,5 o o 75/25 c
Tarsometatarsal 4 0,4 0,6 25,5 o o 75/25 c
Joelho 3 0,3 0,5 43 o o 67/33 c
Perilunar 3 0,3 0,5 25,7 o o 100/0 B
Radioulnar distal 2 0,2 0,3 44 o o 50/50 ?
Esternoclavicular 2 0,2 0,3 15,5 o o 50/50 7

Subtalar 0,1 0,2 47 o o 0/100

974 100 157,4 43 23,9 8,6 57/43 H

As curvas de distribuio esto ilustradas na Figura 3.3

AMCF: articulao metacarpofalngica; AIFP: articulao interfalngica proximal; AIFD: articulao interfalngica distal; AMTF: articulao metatarsofalngica.

hospitais norte-americanos com servios de emergncia. Esses
autores tiveram menor nmero de pacientes idosos com luxaes
do ombro do que o observado em Oslo ou Edimburgo , e no fo-
ram capazes de documentar os casos de recorrncia; afirmaram
que apenas 2,1 % de suas luxaes eram recorrentes. Aparente-
mente essa uma subestimativa da prevalncia de luxaes re-
correntes, mas bem pode ter acontecido que Zacchilli e Owens
tenham registrado principalmente luxaes primrias - o que ex-
plicaria a incidncia mais baixa de luxaes.
Pode muito bem acontecer que as luxaes, a exemplo das fra-
turas, estejam aumentando em incidncia. Existe um nmero
crescente de idosos ativos na maioria das comunidades e, por-
tanto, parece lgico assumir que o percentual das luxaes, por
exemplo, as luxaes do ombro , esteja em crescimento. No pe-
rodo de 1970- 1979, Simont et al. 9 2 observaram que 15 ,2% de
seus pacientes tinham ~40 anos, enquanto que Liavaag et al. 68 em
2009 constataram que 39,5% de seus pacientes tinham ~40 anos.
de se supor que essa tendncia tenha continuidade.
Luxaes esternoclaviculares e acromioclaviculares
Foram observadas apenas duas luxaes esternoclaviculares
durante o ano estudado, o que resul tou em uma incidncia de
0,3/10 5/ano. No entanto , as luxaes acromioclaviculares so con-
sideravelmente mais comuns, tendo representado 5,6% das lu-
xaes . As luxaes do tipo I foram excludas da anlise por se-
rem simples entorses articulares, mas inclumos as subluxaes
do tipo II , pois normalmente so referidas como luxaes. A in-
cidncia global foi de 8,9/10 5/an o e essas luxaes exibem uma
distribuio do tipo B, sendo mais comuns em homens jovens.
Pouqussimas dessas leses ocorrem em mulheres .
A anlise da gravidade das luxaes acromioclaviculares du-
rante o ano estudado demonstra que no ocorreram luxaes do
tipo VI, mas 28% das luxaes eram do tipo II , 37% do tipo III ,
2% do tipo IV e 33% do tipo V
Luxaes do cotovelo
A Tabela 3.50 mostra que as luxaes do cotovelo so relati-
vamente raras, com uma incidncia de 5,5/105/ano. Em geral,
acreditamos que luxaes simples do cotovelo, no acompanha-
das por uma fratura , tenham uma distribuio do tipo C, que afe-
ta homens e mulheres jovens. No entanto , no ano estudado co-
letamos tanto fratu ras simples com o fraturas-luxaes, e as
fraturas-luxaes exibiam uma curva de distribuio do tipo G,
com uma distribuio bimodal em homens e unimodal em mu-
lheres idosas. Portanto, as fraturas tendem a ocorrer em pacien-
tes mais idosos. Dos 35 pacientes com radiografias que confir-
mavam a leso, 28 (80%) exibiam luxao tanto da articulao
umerulnar como radiocapitelar, e os 7 (20 %) pacientes restantes
simplesmente exibiam luxao da articulao radiocapitelar.
Uma reviso de todas as luxaes completas do cotovelo en-
volvendo ambas as articulaes demonstrou que em 2 (7,1 %) ti-
nha ocorrido um deslocamento anterior, com observao de des-
locamento posterior nas outras 26 (92,3%) luxaes. Qu inze
(53,6%) das luxaes do cotovelo estavam associadas a uma fra-
tura. Quatro (57 ,1 %) das luxaes radiocapitelares estavam as-
sociadas a uma fratura. Duas (5,4%) das luxaes do cotovelo
eram leses expostas.
Em uma anlise prvia das luxaes simples do cotovelo ao
longo de um perodo de 10 anos em Edimburgo, foi registrada
uma incidncia global de 2,9/10 5/ano. 1 A mdia de idade dos pa-
cientes era de 38,8 anos e a proporo entre homens e mulheres,
54/46. As principais causas de luxaes simples em homens fo-
ram: queda da prpria altura (46%) ou leso esportiva (24%), e
71 % das luxaes em mulheres foram causadas por uma queda
 Captulo 3 Epidemiologia das fraturas e luxaes 103

V IV Ili li 1
da prpria altura. Nos Estados Unidos, Stoneback et al. 96 anali- Falanges 38,4 17,8 14,6 9,2 200
saram a incidncia de luxaes simples do cotovelo. Esses auto-
res obtiveram uma incidncia global ligeiramente mais elevada,
de 5,2 1/1 0 5/ano , e observaram que a incidncia era semelhante
em homens e mulheres: 5,26/105/ano em homens e 5,16/10 5/ano
em mulheres. Quase todas as luxaes ocorreram como resulta-
do da prtica de esportes ou de atividade ginstica. Yang et al. 104
informaram uma incidncia de 7,7/10 5/ano em Taiwan , mas
provvel que esses autores tenham includo fraturas-luxaes .

Luxaes do punho e da mo

A Tabela 3.50 mostra que as luxaes do punho e da mo so

relativamente comuns, com uma incidncia global de 32,2/ 10 5/
ano. As luxaes dos dedos da mo so, de longe, as mais co-
muns e surpreendente que haja, comparativamente, poucos es-
critos sobre essas leses. Nesse ano de estudo, houve apenas duas
luxaes da articulao radiulnar distal e poucas informaes
teis puderam ser extradas sobre elas. Na seo sobre epidemio-
logia das fraturas no ano estudado , ocorreram trs fraturas de Ga-
leazzi associadas luxao radiulnar distal. Todas essas leses
ocorreram em h omens, com mdia de idade de 29 anos. Assim,
a incidncia global de fraturas de Galeazzi de 0,6/10 5/ano.
Ocorreram trs luxaes perilunares, que resultaram em urna
incidncia global de 0,5/10 5/ano, embora todas tenham ocorrido
em adultos e, portanto, a incidncia em adultos foi ele 0 ,6/10 5/
ano. Todas essas leses estavam associadas a fraturas carpais ou
elo tero distal elo rdio , mas j ficou devidamente estabelecido
que luxaes carpais podem ocorrer na ausncia ele uma fratura.
Todas ocorreram em homens jovens; assim, a curva ele distribui-
o elo tipo B. Foram observadas nove luxaes carpometacar-
FIGURA 3.6 Prevalncia de luxaes metacarpofalngicas e interfalngi-
pais completas. mais comum a observao ele subluxaes car-
cas. Tambm esto ilustradas as preva lncias em cada dedo da mo.
pometacarpais, mas essas leses no foram includas. A exemplo
ela maioria elas leses na mo, essas sublu xaes ocorreram em
jovens adultos, com uma distribuio do tipo C. Das nove luxa-
es, cinco (55,6%) eram simples e as quatro restantes envolviam as articulaes interfalngicas proximais elos demais dedos; que
duas ou trs articulaes. Cinco (55,6%) estavam associadas a 2 7,6% ocorrem nas articulaes metacarpofalngicas e 14% nas
uma fratura. articulaes interfalngicas distais. Ao ser considerado o dedo
A segunda luxao mais comum, vindo em seguida luxao afetado, no foi observada diferena significativa nas mdias ele
elo ombro , a elas articulaes elos dedos ela mo. A incidncia idade ou nas propores entre homens e mulheres .
global ele luxaes em todas as articulaes metacarpofalngicas A incidncia ele luxaes nesse estudo consideravelmente
e interfalngicas ele 29,9/10 5/ano, e a incidncia em homens e mais alta elo que a registrada por Yang et al. 104 em Taiwan entre
mulheres ele 59,9/105/ano e 12,1/10 5/ano, respectivamente. No- 2000 e 2005 , que verificaram uma incidn cia ele luxaes elos
ta-se uma distribuio bimodal em homens e urna distribuio dedos ela mo de 4 ,6/10 5/ano. Mall et al. 71 estudaram a incidn-
unirnoclal que afeta mulheres idosas. Portanto, as luxaes ela cia ele luxaes em jogadores ele futebol americano e demonstra-
mo exibem uma curva ele distribuio do tipo G. Em geral, 6,4% ram que subluxaes e luxaes compreendiam 49 % de todas as
elas luxaes ocorreram em pacientes com <15 anos e a incidn- leses nos dedos ela mo. A exemplo ele nossa srie, o local mais
cia global nesse grupo foi ele 11 ,8/10 5/an o, com incidncias ele comumente afetado por uma luxao ele dedo foi a articulao
13 ,4/10 5/ano e 10/10 5/an o registradas em homen s e mulheres, interfalngica proximal.
respectivamente . Em pacientes com 215 anos, a incidncia glo-
bal foi ele 35,7/105/ano, com incidncias em homens e mulheres Luxaes do quadril
ele 59,9/10 5/ano e 14,3/10 5/ano, respectivamente. Foram regis-
tradas 22 (11,9%) leses exp ostas e 60 (32,4%) fraturas-luxa- As luxaes elo quadril tendem a ser leses ele alta energia ; a
es, o que resultou em urna incidncia global ele 11 ,6/1 05/ano maioria delas causada por acidentes automobilsticos, apesar ele
para as fraturas-luxaes ela mo. no ano estudado, uma luxao ocorreu em uma partida ele rg-
A Figura 3 .6 mostra a prevalncia ele luxaes nas diferentes bi. Nesse ano, ocorreram quatro luxaes elo quadril; todas ocor-
articulaes ela mo . Pode-se observar que 59,4% ele todas as lu- reram em adultos, o que resultou em uma incidncia em pacien-
xaes envolviam as articulaes elo polegar ou elo dedo mnimo; tes com 215 anos ele 0,8/10 5/ano e ele 1,2/105/ano e 0,4/10 5/ano
e os mais altos percentuais ele luxao se situavam na articulao em homens e mulheres, respectivamente. Essa condio exibe
interfalngica proximal elo dedo mnimo , na articulao metacar- uma curva ele distribuio elo tipo C. Trs (75%) elas luxaes elo
pofalngica elo polegar e na articulao interfalngica proximal quadril estavam associadas s seguintes fraturas: uma fratura ele
elo dedo anular. A Figura 3.6 mostra que 58,4% ele todas as lu- ambas as colunas, duas fraturas elo lbio posterior e uma fratura
xaes ela mo afetam a articulao interfalngica elo polegar ou ela cabea elo fmur.
104 Seo l Princpios gerais: aspectos bsicos
As luxaes de prtese de quadril so muito mais comuns e
presume-se que estejam aumentando em incidncia. Obviamen-
te todas as leses ocorreram em adultos e a incidncia global
em pacientes com 215 anos foi de 22/10 5/ano; e em adultos ho-
mens e mulheres, as incidncias foram de 13,9/10 5/ano e
29,3/10 5/ano, respectivamente. Essas luxaes exibem uma dis-
tribuio do tipo F
Luxaes do joelho
A luxao da articulao do joelho muito rara e geralmen-
te causada por leses de alta energia, embora, a exemplo das lu-
xaes do quadril durante o ano estudado, uma luxao do joe-
lho tenha ocorrido como resultado de uma partida de rgbi e as
outras duas leses foram decorrentes de acidentes automobilsti-
cos. Todas as luxaes afetaram adultos e o clculo da incidncia
global na populao com 215 anos resulta em 0,6/10 5/ano, com
incidncias em homens e mulheres de 0,8/10 5/ano e 0,4/10 5/ano.
Como nas luxaes do quadril, as luxaes do joelho tm uma
curva de distribuio do tipo C. possvel que, futuramente, a
incidncia de luxaes do joelho venha a aumentar nos pases
desenvolvidos. Em um estudo na Finlndia, Peltola et al. 82 cha-
maram a ateno para o fato de que as luxaes do joelho geral-
mente se seguem a uma leso de alta energia, mas esses autores
observaram uma incidncia significativa de luxaes do joelho
em pacientes obesos, em seguida a uma queda. Peltola et al. es-
timaram a incidncia em 0,1/10 5/ano.
extremamente difcil avaliar com preciso as luxaes da ar-
ticulao patelofemoral. Um nmero significativo de luxaes j
ter sido reduzido antes do atendimento no servio de emergn-
cia e os pacientes j tero sido informados que sofreram uma lu-
xao de joelho - sem qualquer boa evidncia de que isso tenha
realmente ocorrido. Tambm muito difcil separar uma sublu-
xao real, ou percebida, de uma luxao. Portanto, o melhor que
pode ser feito calcular a incidncia com base naqueles pacien-
tes tidos como tendo sofrido luxao, mas deve-se aceitar a pos-
sibilidade de imprecises.
A Tabela 3.50 mostra o registro de uma incidncia global de
21 ,6/10 5/ano para a populao total. A incidncia global para pa-
cientes com luxao primria foi de 11,9/10 5/ano, com 9,7/10 5/
ano para pacientes com luxaes secundrias ou recorrentes. As
incidncias globais de luxaes em homens e mulheres foram de
22 ,9/105/ano e 20,4/10 5/ano, respectivamente. No entanto, esse
um problema comum em crianas e adolescentes, e as incidn-
cias para meninos e meninas nos grupos com <15 anos foram
21,1/10 5/ano e 16/10 5/ano , respectivamente. As incidncias equi-
valentes para homens e mulheres nos grupos com 215 anos fo-
ram 23,8/10 5/ano e 20 ,8/10 5/ano. A curva de distribuio do
tipo C.
Uma reviso da literatura revela uma ampla variao nos re-
sultados publicados, provavelmente por causa dos problemas
j relatados. Em 1986, Nielsen e Yde 77 examinaram a incidn-
cia de luxaes patelares na Dinamarca, tendo afirmado que a
incidncia global era de 30/10 5/ano; para homens e mulheres ,
as incidncias foram de 20/10 5/ano e 50/10 5/ano, respectiva-
mente. Nietosvaara et al. 78 investigaram a incidncia de luxa-
es patelares em crianas e adolescentes com <16 anos no in-
cio da dcada de 1990 na Finlndia , e documentaram uma
incidncia de 43/10 5/ano. Nos Estados Unidos, Fithian et al. 42
estudaram essa condio entre 1992 e 1997 em membros de
um plano de sade. A incidncia global para pacientes com lu-
xao primria foi de 5,8/10 5/ano, e para pacientes com luxa-
o secundria , 3,8/10 5/ano. Os autores constataram que a in-
cidncia dependia da idade, e a incidncia mais alta foi
informada em meninas com luxaes primrias e com idades
entre 10-17 anos. Hsiao et al.5 3 investigaram a luxao patelar
em militares norte-americanos entre 1996-2007. Esses autores
informaram uma incidncia global de 69/10 5/ano, com incidn-
cia mais elevada em mulheres e em pacientes com <20 anos.
Uma incidncia semelhante, de 77/10 5/ano, foi informada em
homens das foras armadas finlandesas, 90 enquanto que Yang et
al. 104 relataram uma incidncia de 1,4/10 5/ano em Taiwan, em-
bora esses autores no tenham sido especficos com relao
documentao conjunta de luxaes patelofemorais e do joe-
lho. Esses resultados demonstram a dificuldade em avaliar com
preciso a incidncia das luxaes patelares.
Luxaes do tornozelo e do p
Uma anlise da literatura sugere que, em sua maioria, as luxa-
es do tornozelo so fraturas-luxaes, e uma reviso das luxa-
es do tornozelo durante o ano estudado confirmou essa supo-
sio, visto que apenas quatro (5,6%) luxaes no estavam
associadas a uma fratura. A Tabela 3.50 mostra que a incidncia
global das fraturas do tornozelo de 11 ,5/10 5/ano, mas a inci-
dncia de luxaes exclusivas em adultos de apenas 0,8/10 5/
ano. A curva de distribuio para as fraturas-luxaes do tipo
H, com distribuies bimodais tanto para homens como para mu-
lheres, mas, para os casos apresentando exclusivamente luxaes
a curva do tipo C, em que pacientes mais jovens so afetados.
A Tabela 3.50 mostra que as fraturas-luxaes do tornozelo so
mais comuns em mulheres, e isso provavelmente se deve natu-
reza osteoportica das fraturas bimaleolares e trimaleolares (ver
Tab. 3.13). A incidncia global de todas as luxaes do tornoze-
lo em homens de 7,2 em comparao a 15 ,5/10 5/ano em mu-
lheres. Uma reviso das fraturas associadas a luxaes do torno-
zelo demonstrou que 54% eram trimaleolares, 23% eram
bimaleolares e 14% eram fraturas do malolo lateral. As leses
restantes eram fraturas talares e do tero distal da tbia. Seis (8,5%)
das luxaes do tornozelo eram leses expostas.
As luxaes do retrop so extremamente raras e h poucas in-
formaes disponveis sobre a epidemiologia dessas leses. Duran-
te o ano estudado, ocorreu apenas uma luxao subtalar, que esta-
va associada a uma fratura do colo elo tlus. No ocorreram luxaes
que afetassem a articulao ele Chopart. Leses ele Lisfranc arti-
culao tarsometatarsal ocorrem mais comumente, embora seja di-
fcil determinar a sua verdadeira epidemiologia , pois um nmero
substancial dessas leses permanece sem diagnstico. Ocorreram
quatro leses de Lisfranc, todas em adultos, o que resultou em uma
incidncia global de 0,8/10 5/ano na populao com 215 anos. Trs
(75%) dessas luxaes estavam associadas com fraturas-luxaes
de Lisfranc e exibiam uma distribuio do tipo C.
As luxaes elos dedos do p tiveram incidncia global de
5,3/105/ano. Essas leses exibem uma distribuio do tipo H, com
distribuies bimodais para homens e mulheres. A incidncia glo-
bal em homens e mulheres de 7,1 e 3,7/10 5/ano, respectivamen-
te. A exemplo do que ocorre com as luxaes de dedos da mo ,
o primeiro e quinto dedos do p so os mais afetados: cada um
desses dedos sofreu 27% das luxaes. O primeiro e o quinto de-
dos foram seguidos pelo segundo (21 %), terceiro (15%) e quar-
to (10%) dedos. Ainda a exemplo do que ocorre com as luxaes
de dedos da mo, as articulaes interfalngicas proximais e a ar-
ticulao interfalngica do hlux foram as mais afetadas (61 %).
Outros 27% das luxaes ocorreram nas articulaes interfaln-
gicas. Ocorreram oito (24,2%) fraturas-luxaes, e uma (3%) das
luxaes era leso exposta.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
l. Anakwe RE, Middleton SE,Jenkins PJ, et al. Patiem-reported outcomes after sim pie dis-
location of the elbow. J Bane Joint Surg Am. 2011;93: 1220-1226.
2 . Arakaki H, Owan l , Kudoh H, et ai. Epide miology of hip fractures in Okinawa, Japan.J
Bone Miner Metab. 2011;29:309-314 .
3. Barakat K, Stevenson S, Wilkinson P, et ai. Socioeconomic differentials in recurrent isch-
aemia and mortali ty after acute myocardial infarction . Heart. 2000;85:390-394 .
4. Baron JA, Farahmand BY, Weiderpass E, et ai. Ogarette smoking, alcohol consumption
and risk ofhip fracture in women. Arch ln tern Med. 2001;161:983-988.
5. Bengnr U,Johnell O, Redlund-Johnell l. Changes in the incidence of fracture of the up-
per end of the humerus during a 30-year perioel. Clin Orthop. 1988;231: 179-182.
6. Bergstrm U, Jonsson H, Gustafson Y, et al. The hip fracture incidence curve is shifting
to the right. A forecast of the age-quake. Acta Orthopaedica. 2009;80:520-524.
7. Black EA, Lawson M, Smith S, et ai. Open pelvic fracturcs: The University of Tennessee
medical cemer at Knoxville experience over ten years. Iowa Ortlwpj. 201] ;31:193- 198 .
8. Bradley C, Harrison J. Descriplive epidemiology of traumatic fraCLures in Australia. lnjury
Research anel Statistics Series Number 17. Adelaide AIHW(AlHW cat no INJCAT 57), 2004.
9. Brennan SL, Henry MJ, Wluka AE, et ai. Socioeconomic status and bone mineral densi-
ty in a population-based sample of men. Bone. 2010;46:993-999.
10. Bridgeman S, Wilson R. Epidemiology of femoral fractures in children in the West M!d-
lands region of England 1991 to 2001. J Ba11e]oint Surg B1: 2004;86B:l 152-l 157.
11. Brinker MR, O'Connor DP. The incidence of fractures and dislocations referred for or-
thopaeelic services in a capitated population. J B011e Joint Surg Am. 2004;86-A:290-297.
12. Brogren E, Petranek M, Atroshi I. lncidence and characteri stics of distal radius fractures
in a southern Swedish region. BMC Museuloshelet Disord. 2007;8:48.
13. Buhr AJ, Cooke AM. Fracture patterns. Lancet 1959;1(7072):531-536.
14. Byrd GS, Edwards CL, Kelkar VA, et al. Recruiting in tergenerational African American
males for biomedical research studies: A major research challenge. J Natl Med Assoe.
2011 ;103:480-487 .
15. Carstairs V, Morris R. Deprivation and health in Scotland. Health Buli. 1990;48:162-175.
16. Cauley JA, Wampler NS, Barnhart JN. lncidence of fractures compareci to cardiovascu-
lar disease and breast cancer: The Women's Health Observational study. J Bane Min Res.
2004;19( 4):532-536.
17. Cauley JA. Defi.ning ethnic and racial differences in osteoporosis and fragility fractures.
Clin Orthop. 2011;469:1891-1899.
18. Chang KP, Center JR, Nguyen TV, et ai. lncidence of hip and other osteoporotic fractures
in elderly men and women: Dubbo osteoporosis epiclemiology study. J Bane 1'vfiner Res.
2004;19( 4):532-536.
19. Chevally T, Guilley E, Hernnann FR, et ai. lncidence ofhip fracture over a 10-year peri-
od (1991-2000): Reversa! of a secular trend. Bane. 2007;40(5):1284-1289.
20. Cole PA, Gauger EM, Schroder LK. Managemem of scapular fractures. J Am Acad Orthop
Sllrg. 2012;20:130-14.l.
21. Cooper C, Atkinson EJ, O'Fallon WM, et al. lnciclence of clinically diagnosed vertebral
fractures: A population-based study in Rochester, Minnesota, 1985-1989.
22. Coun-Brown CM, McBirnie]. The epidemiology of tibial fractures. J Bane Joinl Surg f:
1995;77B:417-421.
23. Coun-Brown CM, Caesar B. Epidemio!ogy of adult fractures; A review. lnjury.
2006;30(11):691-697
24. Coun-Brown CM, Caesar B. The epidemiology of fractures. ln: HeckmanJD, Buchholz
RW, Coun-Brown CM, eds. Roehwood anel Green's Fraetures in Adu!ts. 6th ed. Philadelphia,
PA: Lpp incott, Williams and Wilkins; 2006:95-113.
25. Court-Brown CM, Brydon A. Social deprivation and adutt ti bial diaphyseal fractures. ln-
ju1y. 2007;38:750-754.
26. Court-Brown CM, Aitken SA, Forward D, et ai. The epidemiology of fractures. ln: Bu-
cholz RW, Court-Brown CM, HeckmanJD, Tornetta P, eds. Roehwood and Green's Frae-
tures in Adults. 7th ed. Philadelphia, PA: Lppincott, Williams anel Wilkins; 2010:95-113.
27. Court-Brown CM, Aitken SA, Ralston SH, et ai. The relationship of fall-related fractures
to social deprivation. Osteoporos ln t. 2011;22:1211-1218.
28. Court-Brown CM, Bugler KE, Clement ND, et ai. The epidemiology of open fractures in
adults. A 15-year review. Tnjll1y. 2012;43 :891-897.
29 . Coun-Brown CM, Aitken SA, Duckwonh AD, et ai. The relationship between social depri-
vation and the incidence of adult fractures. J Bone Joint Swg Am. 2013;95(6):e321-e32 7.
30. Dhanwal DK, Dennison EM, Harvey NC, et ai. Epidemiology of hip fracture: Worldwiele
geographic variation. Inclianj Onhop. 2011;45:15- 22.
31. Donaldson LJ , Cook A, Thomson RG. lnciclence of fractures in a geographically defined
population. J Epidemio/ Commllnity Health. l 990;44(3):241-245.
32. Donaldson LJ , Reckless IP, Scholes S, et ai. The ep1demiology of fractures in England . J
Epidemio/ Co111mu11ity T-lealth. 2008;62(2): 174-180.
33. Dunn L, Henry J, Beard D. Social deprivation and adult head injury: A national stucly. J
Neural Neurosllrg Psychiatry. 2003;74 :1060-1064.
34. E\ Moghraoui A, Morjane F; Nouijai A, et ai. Vertebral fracture assessment in Moroccan
women: Prevalencc anel risk factors. Maturitas. 2009;62:171-175 .
35. ElliotJR, Gi\christ NL, WellsJE. The effect of socioeconomic status on bane density in a
male Caucasian population. Bone. 1996;18:371-373.
36. Ema mi A, Mjberg B, Ragnarsson B, et ai. Changing epidemiology of tibial shaft frac-
tures. 513 cases compared between 1971.-1975 anel 1986-1990 . Acta Orthop Scancl.
l 996;67:557-561.
37. EmmettJE, Breck LW A review and ana!ysis of 11,000 fractures seen in a private prac-
tice of orthopaedic surgery 1937-1956. J Bonejaint Surg Am. 1958;40A:] 169-1175.
38. Evans JM, Newton RW, Ruta DA, el ai. Socio-economic status, obesity and prevalence of
type 1 anel type 2 diabetes mellitus. Dabet Med. 2000;17:478-480.
39. Farahmand BY, Persson PG, Michaelsson K, et ai. Socioeconomic status, marital status and
hip fracture risk: A population-based case-contrai stuely. Osteoporos lnt. 2000;11:803-808.
40. Ferrar L, Roux C, Felsenberg D, et ai. Association between incidem and baseline verte-
bral fractures in European women: Vertebral fracture assessment in the Osteoporosis anel
Ultrasound Study (OPUS). Osteoporos lnt. 2012;23:59-65.
41. Fife D, BarancikJ. Nonheastern Ohio Trauma Study I\l: lncidence of fractures. Ann Emerg
Med. 1985;14(3);244-248
42. Fithian DC, Paxton EW, Stone ML, eL ai. Epidemiology and natural history of acute pa-
tellar elislocation. Amj Sports Med. 2004;32: 1114-1121.
Captulo 3 Epidemiologia das fraturas e luxaes 105
43 . Fracture and dislocation compendium (Orthopaedic Trauma Association Comm ittee for
coeling anel Classdication).J Orthop Ji'auma. 1996;10(suppl l) :v-ix,1-154.
44. General Register Office for Scotland 2001 Census. Available at http://www.gro-scotland.
gov.uk/census/censushm/index.html. Accesseel May 18, 2012.
45. Graclos F, Marce!li C, Dargem-Molina P, et ai. Prevalence of vertebral fractures in French
women o\der than 75 years from the EPlDOS study. Bane. 2004;34(2):362-367.
46. Guilley E, Chevally F, Herrmann D, et al. Reversai of the hip fracture secular trcnd is re-
lated to a decrease in the incidence of institution-dwelling elderly women. Osteoporos lnt.
2008;19(12);1741-1748.
47. Gustilo RB, Meneloza RM, Williams DM. Problems in the management of type 111 (se-
vere) open fractures. A new classification of type 111 open fractures. J Trauma .
1984;24(8) 742-746
48. Hagino H, Yamamoto K, Ohshiro H, et ai. Changing incidence of hip, distal radius and
proximal humerus fractures in Tottori Prefecture,Japan. Bo11e. 1999;24:265-270.
49. Hakanson R, Nussman D, Gorman RA, et ai. Gunshot injuries: A medica!, social and eco-
nomic analysis. Orthopaedics. 1994;17:519-523.
50 . Ho SC, Chen YM, Woo JLF Educational levei and osteoporosis risk in postmenopausal
Chinese women. Am] Epidemio/. 2005;161:680-690.
51. Hole DJ, McArdle CS. lmpact of socioeconomic deprivation on outcome after surgery for
colorectal cancer. Brj Surg. 2002;89:586-589.
52. Horton TC, Dias JJ, Burke FD. Social deprivation and hand injury. J Hand Surg Ew:
2007;26:29-35.
53 . Hsiao M, Owens BD, Burks R, et al. lncidence of acute traumatic patellar dislocation among
active-duty United States military service members. Amj Sports Med. 2010;38:1997-2004.
54. Jacobsen SJ, Goldbergj, Miles TP, et al. Seasonal variation in the incidence of hip frac-
ture among white pe rsons aged 65 years or older in the United States, 1984-1987. Amj
Epidemio/. 1991;133:996-1004.
55. Jenkins PJ , Perry PW, Ng CW, et ai. Deprivation inluences the functional outcome from
hip arthroplasty. S11rgeon. 2009;7:351-356.
56. Johansen A, Evans RJ, Stone MD, et ai. Fracture incidence in England and Wales: A study
based on the population of Cardiff. Tnjtay. 1997;28:655-660.
57. Johnel\ O, Kanisj. Ep1demiology of osteoporotic fractures. Osteoporos lnt. 2005;16(sup-
pl 2):S3-57.
58. Kanis J, Oden A, Johne\l O, et ai. The burden of osteoporotic fractures: A method for set-
ting intervention thresholds. Osleoporsis l11t. 2001;12:417-427.
59 . KanisJA , Ocln A, McCloskey EV, et aL A systematic review of hip fracture incidence and
probability of fracture worldwide. Osteoporos lnt. 2012;23(9):2239-2256.
60. Kannus P, Niemi S, Palvanen M, eL ai. Rising incidence of low-trauma fractures of the cal-
caneus and the foot among Finnish older adults. J Gerontol A Biai A Sei Med Sei.
2008;63:642-645.
61 . Kannus P, Palvanen M, Nie mi S, et a!. Stabilizing influence of low-trauma ankle fractures
in elderly people. Finnish statistics for 1970 to 2006 and prediction for the future . Bane.
2008;4 3:340-342.
62 . Kannus P, Palvanen M, Niem! S, et ai. Rate of proximal humeral fractures in older Finn-
ish women bmveen 1970 and 2007. Bone. 2009;44:656-659.
63. Kaye JA, Jick 1-1. Epielemiology of lower limb fractures in general practice in the United
Kingdom. lnj Prev. 2004;10:368-374.
64. Knoweldenj, Buhr AJ, Dunbar O. lncidence of fractures in persons over 35 years of age.
A report to the MRC working party on fractures in the elderly. Brilj Prev Soe Med.
1964;18:130-141.
65. Kroner K, Linel T, Jensenj. The epidemiology of shoulder dislocations. Arch Orthop Trau-
ma Surg. 1989;108:288-290.
66. Lau EMC, LeeJK, Suriwongpaisal P, et ai. The incidence of hip fracture in four Asian
countries: The Asian osteoporosis study (AOS). Osteoporos lnt. 2001;12:239- 243.
67 Lawson DH, Sherman V, Hollowellj. The general practice research database. QJ Mecl.
l 998;91:445-452.
68. Liavaag S, Svenningsen S, Reikers O, et ai. The epidemiology of shoulder dislocations
in Oslo. Scancl Med Sei Sparts. 2011;21:3334-3340.
69. MacKenzie E], Bosse MI, Kellam JF, et ai. Characterization of patients with high -energy
lower exLremity trauma . .J Orthop Tiauma. 2000;7 :455-466.
70. Malgaigne JE A Treatse on Fractures. Philadelphia, PA: JP Lppincott; 1859.
71 . Mali NA, Carlisle JC, Matava MJ, et ai. Upper extremity injuries in the national football
league. Am J Sports Med. 2008;36: 1938-1944.
72. Manila VM,Jormanainen V, Sahl T, et ai. An association between socioeconomic, health
and health behavioural indicators and fractures in young adult males. Ostoporos lnt.
2007;18: 1609-1615.
73. Melton LJ, Therneau TM , Larson DR. Long-term trends in hip fracture prevalence : The
inluence of hip fracture inc idence and survival. Osteoporo5 Jnt. 1998;8:68-74.
74. Melton LJ, Crowson CS, O'Fallon WM. fracture incidence in Olmstecl Coumy, Minne-
sota: Comparison of urban with rural rates and changes in urban rates over time. Ost-
oporos lnt. 1999;9:29-37.
75. Menon MRG, Walker JL, Court-Brown CM. The epidemiology of fractures in adolescents
with reference to social eleprivauon. J B0nejoi11t Surg Br. 2008;90-B: 1482-1486.
76. Navarro MC, Sosa M, Saaveclra P, et ai. Poveny is a risk factor for osteoporotic fractures.
Osteoporos lnt. 2009;20:393-398
77. Nielsen AB, Ydej. Epidemiology of acute knee injuries: A prospective hospital investi-
gation.J Trauma. 1991 ;3 1:1644-1648.
78 . Nietosvaara Y, Aalto K, Kallio PE. Acute patellar dislocalion in children: lncidence anel
associated ostechonelral fractures.J Pediatr Orthop. 1994;14:513-515.
79. O'Neill TW, Cooper C, FinnJD, et ai. Incidence of distal foreann fracture in British men
and women . Osteoporos lnt. 2001;12(7):555-558
80. Orces CH, .Martinez FJ. Epidemiology of fali related forearm and wrist fractures among
adults ueated in US hospital emergency department. /nj Prev. 2011;17:33-36.
81. Owens BD, Dawson L, Burks R, et ai. lncidence of shoulcler dislocation in the united
States military: Demographic considerations from a high-risk population.J Bonejoint Surg
Am. 2009b:91:791- 796.
82. Peltola EK, Linclahlj, Hietarant.a H, et al. Knee dislocat!on in overweight patients. AJR.
2009;192:101-106.
83. Pillai A, Ativa S, Costigan PS. The incidence of Pcrthes' disease in Southwest Scotland.J
Bane Joint Surg (Br). 2008;90B: 1482-1486.
84. Pressley JC, Kendig TO, Frencher SK, et ai. Epidemiology ofbone fracture across the age
span in blacks and whites. J Trauma. 2011;71:S541-S548.
106 Seo l Princpios gerais : aspectos bsicos
85. Rennie L, Court-Brown CM, MokJY, et ai. The epidemiology of fractures in children. /11 -
Jwy. 2007;38:913-922.
86. Rose ngren BE, Ahlborg HG, Grdsell P, et ai. Bane mi neral density and incidence of hip
fractu re in Sweden urban and rural women 1987-2002. Acta Orthopaedica. 2010;81:453-
459.
87. Sahlin Y. Occurrence of fracLUres in a definecl popu lation: A 1-year study. /11Jiny
1990;21:158-160.
88. Sanders KM, Nicholson GC, Ugoni AM, el ai. Fracture rates lower in rural than urban
communities: The Geelong osteoporosis study.J Epiclemiol Commwlity //eall/1. 2002 ;56:466-
470.
89. Sakuma M, Endo N, Oinuma T, et ai. lncidence anel outcome of osteoporolic fracLUres
in 2004 in Sado City, Niiga ta Prefecture, Japan. J Bmie Mincr lvlctab. 2008;26:373-378.
90. Sillanp P, Manila VM, Livonen T, et ai. lncidence anel risk facwrs o f acute traumatic
primary patellar dislocation. Mecl Sei Sports Exerc. 2008;40:606-61 l.
91. SilversidesJA, Gibson A, Glasgow JF, et ai. Social deprivation and childhood injuries in
North and West Belfast. Ulster Med j. 2005 ;74:22-28.
92. Simont WT, Melto n LJ, Cofield RH , et ai. lncidence of anterior shoulder dislocation in
Olmsted County, Minnesota. Clin Orthop. 1984;186:186-191.
93. Stark AD. Bennet GC, Stone DH, et ai. Association between childhood fractures and pov-
erty: Population based study. Bivi). 2002;324:457.
94. Sterling RS. Gender anel race/ethnicity differences in hip fracture incidence, morbidity,
mortality, and function. Clin Orthop Relat Res. 2011 ;469;1913-19 18.
95. Stimson 1.A. A Practical Treatise on Fractures and Dislocafions. 4th ed. New York, NY, Phil-
adelphia, PA: Lea Brothers & Co; 1905.
96. StonebackJW, Owens BD, Sykesj, et ai. lncide nce of elbow dislocations in the United
States population. J Bonej oin t Swg Am. 20 l 2;94:240--245.
97. Tracy JK, Meyer WA, Flores RH, et ai. Racial differences in rate of decline in bane mass in
older me n: The Baltimore mens osteoporosis study. J B011e Mine Res. 2005;20: 1228-1234.
98. Trauer T, Eagar K, Mellsop G. Ethnicity, deprivation and mental health outcomes. Aust
/-/ealth Rev. 2006;30:310-321.
99. Urwin M, Symmons D, Allison T, et ai. Estimating the burden of musculoskeletal disor-
ders in the community: The comparative prevalcnce of symptoms at differem anatom i-
cal sites, and the relation to social deprivation. A,rn Rheum Dis. 1998;57:649-655.
100. van dcn Berg M, Verdiik NA, van dcn Bergh JP, et ai. Vertebral fraclU res in wome n aged
50 years anel older with cli nicai risk factors for fractures in primary ca re. Maturitas.
2011;70:74-79.
101. Wang X-F, Seeman E. Epidemiology anel structural basis of racial differences in fragilit)'
fractures in Ch inese and Caucasians. Ostoporos Int. 2012;23:411-422.
102. Waterman BR, Belmont PJ , Owens BD. Patellar dislocation in the United States: Role of
sex, age, race, anel athletic panicipation.j Knee Surg. 2012;25:51-57.
103. Weiss RJ, Montgomery SM, Ehlin A, et ai. Decreasing incide nce of tibial shaft fractures
between 1998 and 2004: lnformation based on 10,627 Swedish inpatients. Acta Orthop.
2008;79:526-533.
104. Yang N-P, Chen H-C, Phan D-V, et ai. Epidemiological survey of orthopedicjoint dislo-
cm ions based on nationwide insurance data in Taiwan , 2000-2005. BMC Musculoskelec
Disord. 2011;12 :253.
105. Zacchilli MA, Owens BD. Epidemiology of shou lder dislocations presenting to emergen-
cy departments in the Uni ted Stataes.J B011e)oi11t SurgAm. 2010;92A:542-549.
 4
Consolidao ssea e cartilaginosa
Jesse Slade Shantz
Ralph Marcucio
Hubert T Km
Theodore Mie/ou Ili

Introduo : fundamentos para a compree nso da biologia das Insucesso na consolidao - etiologias e viso geral das
leses 107 estratgias teraputicas 116
Componentes da consolidao da fratura l 07 Pseudartrose atrfica 11 6
Clulas e tecidos envolvidos na consolidao de fratu ra l 08 Pseudartrose hipertrfica 11 8
Scoffold l l O Tratamentos farmaco lgicos sistm icos que influenciam a
Vascularizao 11 O consolidao ssea 118
Molculas l l O Consolidao cartilaginosa 11 8
Tipos de consolidao ssea 112 Resposta de consolidao cartilaginosa a uma leso condral
Endocondral 11 2 isolada 11 8
lntramembranosa 112 Resposta de consolidao cartilaginosa a uma leso
Etapas do reparo das fraturas endocondrais 11 3 osteocondral 11 8
Formao de hematoma 11 3 Fatores que influenciam a consolidao ca rtilaginosa 11 8
Inflamao 113 Resposta da cartilage m leso mecnica 120
Calo mole 11 4 Consequncias da leso carti laginosa 120
Calo duro 115
Modificadores da leso cartilaginosa 120
Remodelamento l 15
Resumo 120
Influncias mecnicas na consolidao ssea 11 5

INTRODUCO: FUNDAMENTOS PARA A as bases para o tratamento clnico e tambm para a compreenso
COMPREE.NSO DA BIOLOGIA DAS LESES cientfica das leses sseas e articulares.

A consolidao ssea e de cartilagens essencial para a prti- COMPONENTES DA CONSOLIDAO DA FRATURA

ca de cirurgia ortopdica. Os tratamentos ortopdicos devem ten-
tar aperfeioar as clulas , scaffold , molculas e a vascularizao A consolidao de uma fratura um processo complexo e di-
imprescindveis para a consolidao. Este captulo descrever os nmico. Uma das caractersticas singulares do reparo sseo que
componen tes necessrios para uma consolidao bem-sucedida, o osso consolida com tecido novo e indiferencivel de seu esta-
detalhar o papel de cada fator e delinear as complexas intera- do pr-lesionai. Alm disso , o reparo sseo ocorre na vasta maio-
es que ocorrem durante os processos de consolidao ssea e ria dos casos, com quase todas as fraturas , tratadas por uma mi-
cartilagens. Os processos celulares da consolidao ssea e carti- rade de tcnicas, evoluindo para a consolidao. No entanto, o
lagens tambm sero examinados em detalhes, com foco nos pro- retardo na consolidao e a pseudartrose permanecem sendo pro-
cessos dinmicos de reparao, e os problemas que prejudicam blemas significa tivos: aproximadamente 10% das fraturas sofrem
o sucesso da consolidao , em particular no que se refere a fato- algum grau de comprometimento da consolidao. 29 Exemplifi-
res sob controle do cirurgio. cando, fo i informado que 4 ,5 % das fraturas da tbia sofrem atra-
A importncia clnica em compreender os princpios da con- so na consolidao e, no total, 2,5% das fraturas da tbia no con-
solidao ssea e de articulaes perceptvel quando existem solidam. 84 A consolidao de uma fratura ocorre por meio dos
poucas evidncias que orientem uma deciso teraputica. Nessa processos paralelos de ossificao endocondral e intramembra-
poca de medicina baseada em evidncias, os cirurgies podem nosa , e quase todas as fraturas exibem os dois tipos de consoli-
ser obrigados a fundamentar suas decises apoiados na cincia dao. O processo de reparo de uma fratura intimamente in-
bsica ao invs de em evidncias clnicas. Tradicion almente , a flu enciado pelos ambientes mecnicos e biolgicos n o local da
converso dos resultados da cincia bsica para a prtica clnica fratura. Embora muitos dos fatores causad ores de comprome-
tem sido aplicada em toda a prtica de cuidados de fraturas , e timento da consolidao no possam ser controlados pelo ci-
isso pode ser apreciado nas obras de Urist e Mclean, 104 Young, 119 rurgio, cada vez mais se percebe que o reparo sseo p ode ser
Perren 82 e McKibbin. 66 Estas descobertas essenciais ainda forma m afetado por abordagens cirrgicas . Para que se tenha uma com-
108 Seo l Princpios gerais: aspectos bsicos

preenso mais profunda da resposta de consolidao, os cirur-
gies devem ter conhecimento dos componentes bsicos do re-
paro celular e molecular. Esses componentes podem ser
categorizados como clulas e tecidos, scaffold, vascularizaco e
molculas e seus receptores (resumidos na Tab. 4.1). As sees
subsequentes descrevero a coordenao desses componentes no
processo de consolidao da fra tura e como as interrupes po-
dem afetar negativamente a consolidao.
Clulas e tecidos envolvidos na consolidao de fratura
Clulas progenitoras (peristeo e endsteo)
As superfcies sseas esto revestidas por camadas de tecidos
chamadas peristeo (camada externa) e endsteo (camada inter-
na), sendo ambas camadas fibrosas distintas, ricas em clulas e
vasos sanguneos. reconhecido proximamente h um sculo
que o peristeo responde fratura por meio de intensa prolifera-
o celular. 42 As clulas pluripotentes resultantes se diferenciam
em osteoblastos ou condrcitos, dependendo dos sinais inflama-
trios e do ambiente mecnico e vascular local, em que um aumen-
to da estabilidade mecnica favorece a diferenciao osteognica.
Foi demonstrado que o peristeo fornece um suprimento de os-
teoblastos, e a fonte principal de condrcitos, 21 durante a con-
solidao da fratura. Por outro lado, o endsteo mais limitado
em seu potencial e, aparentemente , d origem principalmente a
osteoblastos durante a consolidao da fratura. 4 1 Os resultados
de um estudo de caso-controle mais antigo sugeriu que a integri-
dade da vascularizao e do peristeo em relao ao desvio ini-
cial da fratura contribua de alguma forma para um maior suces-
so na consolidao da fratura. 67 Estudos subsequentes em animais
investigaram a consolidao da fratura em seguida disseco
extraperiosteal ou subperiosteal. Esses estudos constataram que
o calo de locais de osteotomia com disseco extraperiosteal de-
monstra menor mineralizao e caractersticas mecnicas inferio-
res, semelhantes as de partes moles. 110 Elevao do manguito pe-
riosteal no local fraturado esto associadas a redues do
momento/rigidez de flexo em um modelo de fratura de fmur
de rato. 41 Na prtica clnica , esses estudos levaram crena de
que a ruptura do peristeo acarreta problemas de consolidao,
graas invaso de tecido fibroso e perda de contedo do he-
matoma da fratura para as partes moles circunjacentes. O con-
ceito emergente de fixao biolgica da fratura se prope redu-
zir os e feitos potencialmente d eletrios decorrentes do
desnudamento do tecido mole no local fraturado. 108
Condrcitos
Os condrcitos, enquanto habitualmente associados com a car-
tilagem articular, tambm desempenham um papel importante na
consolidao das fraturas. A funo dos condrcitos produzir
protenas da matriz extracelular (MEC) como os proteoglicanos e
colgeno e, durante a consolidao da fratura , condrcitos hiper-
trficos participam na ossificao endocondral por meio da sn-
tese da matriz e deposio de clcio intracelular. 32 No incio do
processo, os condrcitos so identificados pela expresso de co-
lgeno de tipo li e SOX-9, e a atividade de sntese de condrci-
tos determinada in vitro pela quantificao da produo de pro-
teoglicanos e hidroxiprolina. 23
Morfologicamente, os condrcitos no calo da fratura so clu-
las ovoides circundadas por MEC. Durante a consolidao da fra-
tura, os conclrcitos sofrem hipertrofia em sua diferenciao ter-
minal e formam depsitos intracelulares de clcio antes de sofrer
apoptose. Subsequentemente, os condrcitos sofrem apop tose,
deixando um leito de osso esponjoso que invadido por vasos
sanguneos novos e remodelado por osteoblastos e osteoclastos.
Osteoblastos
O osteoblasto definido por sua capacidade de produzir os-
teoide, o componente orgnico do osso, composto principalmen-
te por colgeno de tipo I. Os osteoblastos revestem as superfcies
do osso, onde desempenham suas funes ele formao ele ma-
triz ssea e ele regulao do processo de remodelagem ssea, por
influenciar a atividade dos osteoclastos. Clulas diferenciadas no
peristeo e no endsteo proporcionam uma fonte local de osteo-
blastos no local fraturado.
Em examinao histolgica , os osteoblastos tm aspecto ba-
soflico, como resultado do abundante retculo endoplasmtico
existente no citoplasma. Isso reflete o importante papel que es-
sas clulas desempenham na produo de protenas. Basicamen-

TABELA 4.1 Componentes essenciais de consolidao da fratura

Componentes Importncia na consolidao da fratura
Clulas Clulas inflamatrias Desbridar o tecido necrosado
Clulas progenitoras Sinaliza r para suprarregulao das funes de sntese
Condrcitos Formar tecidos de reparo
Osteoblasto Remodelar o osso consolidado pa ra obteno de uma relao resistncia/peso ideal
Osteoclasto
Clulas musculares
Scaffold Hematoma Dar sustentao funo celular
Colgeno Quimiotaxia das clulas inflamatrias
Protenas no colagenosas Dar suporte para a mineralizao
Vascularizao Vasos sanguneos Fornecer clu las inflamatrias ao local lesionado
Clulas de sustentao (pericitos) Fornecer elementos bsicos para os tecidos de reparo
Reverter o ambiente hipxico
Molculas Protenas na matriz Regular a funo/proliferao celular durante o processo de consolidao da fratura
Fatores localmente produzidos
Hormnios sistmicos

te, os osteoblastos produzem colgeno de tipo I, osteocalcina, sia-
loprotena ssea e outras protenas da matriz associadas ao osso. 16
Alm disso, os osteoblastos expressam fosfatase alcalina, uma en-
zima ligada membrana, responsvel pela desfosforilao, ativi-
dade enzimtica esta que frequentemente utilizada como teste
para atividade do osteoblasto in vtro.
Osteoclastos
Os osteoclastos so a populao celular responsvel pela reab-
soro do tecido sseo, o que possibilita a remodelagem das fra-
turas. Os osteoclastos so derivados de clulas-tronco hemato-
poticas pluripotentes da linhagem dos macrfagos/moncitos .
Os osteoclastos so diferenciados de outras clulas pela expres-
so da fosfatase cida tartarato-resistente (TRAP) e da catepsina
K. 27 Outras protenas associadas aos osteoclastos so o receptor
da calcitonina e o ligante elo receptor de ativao do fa tor nuclear
kappa-beta (LRANK). 12
Em um exame histolgico, os osteoclastos so grandes clulas
multinucleadas, fo rmadas pela fuso de clulas mononucleares.
Vesculas lisossmicas intracelulares e numerosas mitocndrias
pontilham o citoplasma elos osteoclastos e proporcionam a reab-
soro da matriz ssea mineralizada. Nas superfcies sseas, os
osteoclastos residem nas lacunas de Howship, ou em depresses
de reabsoro na superfcie ssea.
Clulas inflamatrias
Diversas populaes celulares inflamatrias esto associadas
s respostas humorais e mediadas por clulas leso ssea. Den-
tro da primeira hora aps a fratura possvel localizar plaquetas,
neutrfilos, macrfagos e leuccitos no local fraturado. 96
As plaquetas so pequenos fragmentos celulares derivados
dos megacaricitos e esto presentes no sangue circulante e no
bao. As plaquetas so ativadas, em seguida a uma fratura, pelo
encontro de clulas epiteliais lesionadas com o colgeno expos-
to e com o fator de von Willebrand (FvW). A ativao desses fa-
tores resulta na agregao das plaquetas, em coagulao sangu-
nea e na excreo do contedo dos grnulos, que incluiu o fator
de crescimento derivado de plaqueta (FCDP), fator de crescimen-
to endotelial vascular (FCEV), fator transformador do crescimen-
to beta (FTC- 13), fator de crescimento do fibroblasto (FCF), fator
de crescimento similar insulina-1 (FCl-1), e fator de crescimen-
to endotelial derivado da plaqueta (FCEP). Todos esses fatores
trficos so mediadores hipotticos da resposta de consolidao
e, isoladamente, nenhum desses fatores exerce o efeito sinergs-
tico da mirade de fatores de crescimento liberados pela plaque-
ta. 5Portanto, as plaquetas tem ao tanto na hemostasia como no
processo precoce de consolidao da fratura.
Os leuccitos polimorfonucleares (PMNs), ou neutrfilos, cons-
tituem a forma mais abundante de granulcitos no sangue peri-
frico . Em uma anlise histolgica, essas clulas se distingu em
por um ncleo multilobado e pela presena de grnulos citoplas-
mticos. Em condies normais, os PMNs circulam na corrente
sangunea e constituem 75% da massa de leuccitos. Em segui-
da a um trauma tecidual, os PMNs chegam imediatamente ao lo-
cal, e seus nmeros continuam a aumentar por quatro horas aps
a leso. 96 Os PMNs invadem tecidos traumatizados em resposta
a sinais quimiotxicos e a mecanismos de captura presentes na
superfcie das clulas endoteliais no local da leso, por exemplo,
seletinas e integrinas. 51Aps os PMNs ativados terem extravasa-
do para o tecido-alvo, seu perodo de sobrevida ser de apenas
1-2 dias. Os PMNs ativados desempenham tanto funes fagoc-
ticas quanto de desgranulao no local traumatizado. A reduo
cio nmero de PMNs no local fra turado resulta em diminuio
Captulo 4 Consolidao ssea e cartilaginosa 109
da rigidez do calo em um modelo ele osteotomia de fmur de rato,
o que sugere que as aes dos neutrfilos influenciam negativa-
mente a ossificao endocondral.39Pode ser que esse efeito seja
causado por um aumento das espcies de oxignio reativo no lo-
cal fraturado. 37 Opcionalmente, os PMNs podem estar emitindo
um sinal inibitrio, por meio de citocinas, para as clulas forma-
doras de tecido sseo medida que a consolidao da fratura pro-
gride, embora em geral acredite-se que as citocinas produzidas
pelos PMNs, inclusive a quimiocina do motivo C-C 2 e interleu-
cina (IL)-6 reforam o reparo da fratura. 11 5.m
Macrfagos e moncitos precursores seguem de perto os PMNs,
chegando ao local fraturado transcorridas vrias horas. poss-
vel que at mesmo que os macrfagos teciduais residentes parti-
cipem nos estgios mais iniciais de consolidao da fratura, gra-
as sua localizao mais prxima ao local fraturado. 83
Macrfagos e moncitos so derivados ela linhagem das clulas-
-tronco hematopoticas e tradicionalmente acredita-se que de-
sempenhem um papel no clesbridamento elos locais de tecido le-
sionado. Os macrfagos tambm contribuem para a ativao do
sistema imunolgico adaptativo por meio ela presena ele antge-
nos na superfcie da clula e pela secreo ele citocinas. Macr-
fagos residentes em tecidos podem tambm exercer funo na re-
gulao ela formao ele ossos e em homeostase ele tecido locais. 4
Os linfcitos, inclusive as diversas subpopulaes ele clulas-
-B e T, constituem o sistema imune adaptativo. medida que o
tecido ele granulao se forma n o local fraturado, cerca ele sete
dias aps a fratura, o nmero de clulas-T eclipsa o nmero de
macrfagos. A principal contribuio dos linfcitos para a con-
solidao elas fraturas pa rece ser o ela produo ele citocinas. Ao
que parece, essa connibuio tem efeito inibidor, pois a ablao
do sistema imune adaptativo resulta em melhor consolidao s-
sea encloconclral em um modelo de rato. 102
Clulas-tronco mesenquimais
Uma rea de intenso interesse clnico o potencial teraputi-
co das clulas-tronco mesenquimais (CTMs) em aplicaes para
consolidao de fraturas, como a pseuclartrose e defeitos com di-
menses crticas. Originalmente, as CTMs foram identificadas
como uma populao ele clulas aderentes derivadas da medula,
capazes de formao ele colnia in vtro.63 Subsequentemente, a
definio ele CTM foi alterada, ele modo a incluir a necessidade
ele diferenciao n vitro das clulas n os tecidos sseo, cartilagi-
noso e adiposo. 26 A diferenciao osteoblstica em cultura celular
estimulada pela incluso de dexametasona, fosfato 13-glicerol e
ascorbato-2-fosfato n o meio de cultura celular. A diferenciao
conclrognica incentivada pela cultura das clulas em um pellet
em presena de clexametasona, insulina-transferrina-selenita ele
sdio (ITS), ascorbato-2-fosfato, piruvato de sdio , prolina e FT-
C-133. A diferenciao adipognica exige um meio contendo de-
xametasona, isobutilmetilxantina (IBMX) e insulina. As CTMs re-
sidem em reservatrios ou nichos tecicluais clefinidos, 61 no interior
elo corpo, inclusive na medul a ssea, tecido adiposo e revesti-
mento sinovial. Alm disso , pericitos vasculares 22 e clulas mus-
culares94 tm a capacidade ele expressar marcadores osteognicos
diante do estmulo apropriado e, embora possam no ser consi-
deradas como CTMs, tambm podem contribuir para a consoli-
dao ssea.
Histologicamente, as CTMs so identificadas como clulas se-
melhantes ao fibrob lasto , que crescem em confluncia nas cultu-
ras e expressam antgenos de superfcie celular especficos. 85 As
CTMs participam na consolidao das fraturas por proporciona-
rem uma populao celular capaz de diferenciar em condrcitos
ou osteoblastos com base nas sequncias de citocinas locais e am-
11 O Seo 1 Princpios gerais: aspectos bsicos
bientes mecnicos. As CTMs tambm esto presentes no local fra-
turado, pois residem em nichos da medula ssea adjacente . Por-
tanto, as CTMs no so necessariamente recrutadas para o local
fraturado; ao contrrio, CTMs residentes podem proliferar e se
diferenciar em resposta ao meio de citocinas circunjacente do he-
matoma da fratura.
Apesar das colocaes insinuando benefcio teraputico com
a inj eo de CTMs na estimulao do reparo da fratura , evidn-
cias experimentais sugerem que essas clulas circulantes desem-
penham papel menor, ou mesmo nulo , na consolidao da fra tu-
ra. Foram identificadas c lulas circulantes que expressam
marcadores de potencial osteognico .28 No entanto , a inj eo de
CTMs obtidas por cultura ex vivo e que expressam um marcador,
a protena fluorescente verde (PFV), em um modelo de fratura
em coelho, no resultou em acmulo das clulas marcadas no lo-
cal fraturado. 97 Em um estudo mais definitivo, um camundongo
que expressava constitutivamente PFV e outro camundongo com
fratura compartilharam uma circulao comum. Durante a con-
solidao da fratura , o calo exibiu grande nmero de clulas mar-
cadas com PFV, mas no houve evidncia de osteoblastos ou con-
drcitos derivados de PFV no calo recm-formado, o que sugere
que as CTMs circulantes no contribuem significativamente para
a populao celular no calo. 55
Msculos
O invlucro muscular que circunda a maioria dos ossos de-
sempenha um papel importante na consolidao da fratura. Esse
fato fica evidenciado pelo comprometimento da consolidao
observado em fraturas expostas , em que ocorre ruptura ou de-
ficincia do msculo circunjacente. Estudos experimentais in
vivo demonstraram que a resseco de msculos circunj acentes
a uma fratura do fmur diminui as caractersticas mecnicas do
calo de fratura. 106 Esses resultados experimentais so comple-
mentados por resultados clnicos, que propuseram que a ime-
diata cobertura por tecido mole em fraturas expostas graves da
tbia resulta em consolidao mais rpida e na reduo do n- junto com a proliferao de clulas endoteliais. Mecanicamente,
mero de procedimentos secu ndrios. 46 Tambm tem sido de-
monstrado algum interesse na contribuio das clulas deriva-
das de msculo para a consolidao da fratura. Embora sejam
escassas as evidncias em favor do envolvimento direto das c-
lulas-satlites musculares na consolidao da fratura , existe for-
te evidncia da confirmao da capacidade das clulas muscu-
lares em expressar marcadores de formao ssea in vitro e in
vivo. 94 Ser importante que pesquisas futuras esclaream a con-
tribuio dos msculos para a consolidao das fraturas para
que possa ser ampliado o entendimento da interao entre as
fraturas e os msculos adjacentes.
Scaffold
A consolidao ssea um processo tridimensional que de-
pende de um scaff old que proporcione condies para o bom de-
sempenho das funes dos componentes celulares do processo
de consolidao. Esse scaffold , ou MEC, responsvel por confe-
rir as propriedades estruturais de ossos e cartilagens, alm de con-
tribuir em algumas funes regulatrias das clulas. A MEC s-
sea se compe principalmente (60-70%) de material inorgnico
na forma de cristais minerais compostos de clcio , fosfato e ou-
tros ons, incluindo sdio, magnsio e carbonato. A parte org-
nica do osso (30-40%) consiste basicamente em colgeno do tipo
I (90%) e o restante consiste em outros tipos de colgeno e em
vrias protenas no colagenosas. As protenas no colagenosas
importantes, envolvidas diretamente na consolidao ssea, in-
cluem osteocalcina, sialoprotena ssea, proteoglicanos e prote-
nas da matriz celular. Quando a fase orgnica do osso no est
mineralizada, denominada osteoide.
Imediatamente aps a fratura, a converso de fibrinognio
a fi brina cria um cogulo sanguneo semisslido no local fra-
turado que proporciona o suporte inicial para a migrao das
clulas inflamatrias. Durante o restan te do reparo da fratura,
a MEC precisa ser constantemente remodelada para permitir a
restaurao da anatomia funcional. Um exemplo extremo, a os-
sificao endocondral um processo em que um suporte car-
tilaginoso rico em colgeno do tipo II completamente subs-
titudo por tecido sseo. Para que seja possibilitada a rpida
reorganizao dos tipos de tecidos na MEC, metalopro teinases
de matriz (MMPs) como as colagenases , gelatinases , estrome-
lisinas e outras enzimas catablicas como as catepsinas, devem
estar presentes para operar em parale lo com os processos de
sntese. 16 Com efeito, h evidncias de que a ausncia de MMPs,
em particular MMP9 , resulta em pseudartrose associada in-
capacidade de substituio da cartilagem por osteoide no local
fraturado. 20
Vascularizao
O papel essencial da vascularizao na consolidao das fra-
turas firmemente estabelecido. 24 Quando um osso fraturado,
os vasos sanguneos locais se rompem criando uma rea relativa-
mente avascular e hipxica no interior do hematoma da fratura
e do calo de fratura inicial. 14 No ambiente hipxico , o fa tor in-
duzvel por hipxia (HIF)- 1 promove a produo do fator de cres-
cimento do endotlio vascular (FCEV) que, por sua vez, promo-
ve a revascu lariz ao. 33 A ausncia de vasos sanguneos
competentes que cruzem o local fraturado implica a necessidade
de angiognese durante o processo de reparo sseo. Para que o
reparo vascular siga seu curso simultaneamente com a consoli-
dao ssea, a maniz recm-formada deve ser degradada, em con-
pode ser que a impossibilidade de substituio de cartilagem por
tecido sseo em camundongos Knockout MMP9 esteja relacio-
nada a uma invaso vascular deficiente. 20
Molculas
Diante da complexidade da resposta de consolidao a uma
fratura , um complicado sistema de comunicao deve estar em
funcionamento para regular as aes das clulas participantes .
Primariamente, as interaes celulares so mediadas pelas aes
de molculas denominadas cilocinas por meio de receptores exis-
tentes na superfcie das clulas efetoras. Embora o detalhamento
de todas as interaes entre citocinas e receptores em ao du-
rante a consolidao de uma fratura v alm dos obj etivos deste
captulo, existem vrias molculas que merecem uma explicao
detalhada do seu mecanismo de ao, graas ao seu uso em apli-
caes clnicas, ou a seu potencial futuro como alvos para que se
consiga uma consolidao mais eficiente da fratura e para o tra-
tamento da pseudartrose (ver Tab. 4.2).
provvel que as molculas com a funo mais controversa
e clinicamente relevante na consolidao das fraturas sejam as
protenas morfogenticas sseas (BMPs). O conceito de osteoin-
duo e o papel das BMPs nesse processo foram descobertos por
Urist em 1965 , quando observou que o osso desmineralizado
implantado por via intramuscular induzia a formao ectpica
de tecido sseo . 14 105 Atualmente, o nmero de isoformas singu-
lares de BMP, todas membros da superfamlia de FTC-13, j ul-
 Captulo 4 Consolidao ssea e cartilaginosa 111

TABELA 4.2 Molculas importantes no processo de consolidao da fratura

Protena morfogentica ssea-2 Camada cambial persistente,
(BMP-2)
Ligante do receptor do ativador do
fator nuclear kappa-beta (LRANK)
Fator de crescimento semelhante
insulina- l (FCI- l)
Fator de crescimento derivado da
plaqueta (FCDP)
Fator transformador do crescimento
beta (FTC-13)
Fator de crescimento do fibroblasto
(FCF)
Hormnio paratireoidiano (HPT)
Fator de crescimento do endotlio
vascu lar (FCEV)
Clulas de origem
macrfagos, clulas
osteoprogenitoras, osso
e matriz cartilaginosa
Osteoblasto, linfcitos
Clulas osteoprogenitoras, matriz
ssea
Plaquetas desgranuladas, macrfagos
no hematoma da fratu ra
Plaquetas, osso e matriz cartilaginosa
Macrfagos, condrcitos e
osteoblastos
Glndula paratireoidiana
(clulas principais)
Plaquetas, condrcitos hipertrficos
Clulas efetoras Efeito na consolidao da fratura
Osteoblasto e ostecitos em osso Estimula a diferenciao das clulas
reticu lado novo condroprogenitoras e
osteoprogenitoras no incio da
consolidao da fratura
Osteoclasto Induz reabsoro de carti lagem
Clulas precursoras calcificada e estimula a atividade
dos osteoclastos
Clulas osteoprogenitoras Estimula a proliferao e a
diferenciao dos osteoblastos
Clulas condroprogenitoras e Estimula a migrao de clulas
osteoprogenitoras progenitoras e de osteoblastos
Clulas condroprogenitoras e Estimula a proliferao de clulas
osteoprogenitoras progenitoras
Clulas condroprogenitoras e Estimula a proliferao de clulas
osteoprogenitoras progenitoras
Condrcitos Recruta e ativa condrcitos no ca lo
de fratura inicial
Macrfagos, clu las endoteliais e Angiognese, quimiotaxia para
granulcitos macrfagos e clulas endoteliais,
e vasodilatao

trapassou os 16 membros. As BMPs funcionam nas clulas du-
rante a conso lidao da fratura por meio de heterodmeros de
receptores de transmembrana dos tipos I e II , que so serina/
treonina quinases. Em seguida ligao das BMPs, os recepto-
res de BMP ativados fosforilam as protenas citoplasmticas da
famlia Smad, que , por sua vez, regulam a expresso dos genes-
-alvo downstream que afetam processos celulares como a proli-
ferao e a diferenciao. 91
As BMPs so antagonizadas pela noggin, uma protena que liga
BMP-2 , BMP-4 e BMP-7, inativando essas molculas . A expres-
so da protena noggin aumenta nos osteoblastos, em resposta
ativao dos receptores de BMP-2 pela BMP-2; isso sugere que
noggin e BMP-2 fonnam uma ala de feedback negativa. 1 Alm dis-
so, em modelos de pseudartrose em roedores a expresso de cor-
dina, outro antagonista de BMP, est suprarregulada, o que suge-
re que o equilbrio entre BMPs e antagonistas de BMP deve ser
objeto de rgida regulao durante a consolidao da fratura, pos-
sivelmente representando um alvo teraputico para a promoo
da consolidao das fraturas. 78
A ativao do receptor do ativador do fator nuclear kappa
beta (RANK) por LRANK a etapa final de sinalizao na pro-
duo de osteoclastos a partir de clulas progenitoras. Tendo
em vista o importante papel desempenhado pelos osteoclastos
na remodelagem de ossos, esse par receptor-ligante tem sido
alvo de estudos para o tratamento de osteoporose. Evidncias
experimentais sugerem que o antagonismo da sinalizao de
RANK no interfere com o processo inicial de consolidao da
fratura e nem impede a formao do calo de ligao. 34 Nesse es-
tudo, porm , ocorreu um atraso significativo na mineralizao
da cartilagem em fraturas estveis. Os autores propuseram que
o atraso na mineralizao foi decorrente do reduzido nmero
de vasos sanguneos no calo. Outros chegaram a resultados se-
melhantes e confirmaram que a inibio da diferenciao dos
osteoclastos por meio do antagonismo ou inibio da funo de
LRANK, obtida com o uso de bifosfonato em seguida fratura,
resulta em melhores propriedades mecnicas do calo de fratu-
ra, apesar do atraso na mineralizao. 35
Diante do crescente interesse nas aplicaes clnicas do plas-
ma rico em plaquetas no reparo musculoesqueltico, os efeitos
do FCDP no reparo das fraturas tem recebido alguma ateno. O
FCDP encontrado no local da fratura em seres humanos logo
no incio do processo de reparo. 8 Em nvel celular, foi constata-
do que o FCDP est associado s plaquetas, macrfagos, fibro-
blastos, clulas endoteliais e matriz ssea; isso sugere uma am-
pla gama de atividades. Tambm foram investigados, tanto in
vitro como in vivo, os efeitos do FCDP no processo de consolida-
o ssea. Esses estudos demonstraram que o FCDP ativa os ma-
crfagos e estimula a angiognese, 90 atrai fibroblastos e promove
a sntese de colgeno, 64 alm de estimular a proliferao de clu-
las sseas. 11 6 A suplementao exgena de FCDP no local fratu-
rado tambm foi examinada em um modelo de osteotomia em
coelho. Nesse estudo , os autores observaram aumento da mine-
ralizao e da fora de flexo, em comparao com controles. 76
Outro estudo em ratos, objetivando comparar a consolidao de
fraturas da tbia em seguida estabilizao no grupo de contro -
le e no grupo tratado com fios intramedulares revestidos por
FCDP, demonstrou uma acelerada consolidao radiogrfica das
fraturas com FCDP, mas a fundamentao celular para essas di-
ferenas no ficou clara. 11 Portanto, FCDP permanece sendo uma
terapia experimental com uma futura promessa para uso clnico.
Buscou-se investigar o papel do hormnio do crescimento
(GH) e de FCI-1 na consolidao das fraturas, diante da dispo-
nibilidade clnica do GH para o tratamento de indivduos com
baixa estatura. 103 O GH liberado pela hipfise, por mediao do
hormnio liberador de GH. A principal ao do GH provocar
a liberao sistmica de FCI, que tem inmeras atividades biol-
gicas, inclusive a estimulao de osteoblastos. Tem particular in-
teresse a atividade parcrina de FCI-1 como fator quimiotxico
para a migrao de osteoblastos. Com o uso de uma linhagem ce-
lular de osteoblastos murinos primrios em cultura, investigado-
res demonstraram que um gradiente de FCI-1 promovia a migra-
o de osteoblastos. 74 Dado que os osteoblastos tambm produzem
FCI-1, essa molcula pode ser um regulador importante do tr-
fego celular no local fraturado. Estudos com animais, que inves-
112 Seo 1 Princpios gerais: aspectos bsicos

tigaram os possveis papis teraputicos de GH e FCI-1 , tanto a
nvel local como sistmico, demonstraram resultados variveis .
Alguns estudos demonstraram melhora na consolidao das fra-
turas; j outros sugeriram que no houve efeito com a aplicao
exgena de GH e FCI-l.9.1s,9s.111
Foi demonstrado que FTC-13 se expressa constantemente du-
rante a consolidao de uma fratura. 11 2 FTC-13, que se expressa
em muitos tecidos, membro de uma superfamlia de protenas
que abrange as BMPs, fatores de crescimento e diferenciao
(FCDs), ativinas e inibinas. 62 Primariamente , a expresso de FT-
C-131 tem sido associada ossificao endocondral, com uma ex-
presso particularmente significativa no peristeo em seguida a
uma fratura. Em fraturas humanas, foi demonstrado que os n-
veis sricos de FTC-131 ficam significativamente mais baixos em
pacientes com a consolidao comprometida em comparao com
pacientes com consolidao normal , o que sugere que FTC-131
pode ser um biomarcador para aumento elo risco de pseudartro-
se.121 No entanto, em termos clnicos , os amplos efeitos de FTC-
-13 limitam o uso de FTC-131 como forma de melhorar a consoli-
dao das fraturas , em consequncia ao temor de efeitos colaterais
imprevisveis em outros tecidos e populaes celulares.
FCFs so membros de outra famlia de molculas sinalizado-
ras que se expressam por todo o corpo. FCF cido (FCF-1) e
FCF bsico (FCF-2) so as protenas mais relevantes para o pro-
cesso de consolidao das fraturas. Essas duas protenas so co-
nhecidas por suas propriedades angiognicas e de ativao celu-
lar e tm havido interesse em sua aplicao clnica potencial para
a melhora da consolidao das fraturas. 89 As aes dos FCFs so
transduzidas por meio dos receptores transmembrana. Mutaes
ocorrentes nesses receptores foram identificadas como a causa
gentica de diversas displasias esquelticas comuns, como a acon-
drop lasia, que envolve uma mutao no receptor-3 de FCF
(R-3FGF) e afeta gravemente a ossificao endocondral durante
o desenvolvimento do esqueleto. Em um estudo com beagles, a
injeo local de FCF-2 humana recombinante (FCF-2hr) acele-
rou a maturao inicial dos condrcitos e aumentou a propor-
o de ossificao intramembranosa durante a consolidao da
fratura. 73 O tempo transcorrido at a remodelagem tambm di-
minuiu nos animais tratados com FCF-2hr, o que sugere que o
tratamento acelerou todo o processo de consolidao da fratu-
ra, inclusive a remodelagem. Foi publicado um estudo rando-
mizado e controlado que usou FCF-2hr como adjuvante no tra-
tamento fechado de fraturas da tbia. 50 Embora seus autores no
tenham demonstrado diferena no percentual de procedimentos
secundrios no estudo, notaram uma acelerao da consolidao
em fraturas tratadas com uma injeo percutnea de FCF-2hr.
Alm disso, no foram anotados eventos adversos entre os pa-
cientes tratados, o que sugere segurana no tratamento , embo-
ra novos estudos devam ser publicados antes que se possa acei-
tar amplamente o u so clnico do FCF-2hr como um meio
auxiliar no tratamento das fraturas.
notada durante a fase inicial da consolidao da fratura e, con-
forme j foi dito anteriormente, os condrcitos hipertrofiam e so
substitudos por osteoblastos, enquanto vasos sanguneos inva-
dem o calo cartilaginoso (ver Fig. 4.1) . No passado, a predomi-
nncia de ossificao endocondral era conhecida como consoli-
dao ssea secundria, que evolua ao longo de trs fases
sequenciais: calo mole, calo duro e remodelagem. Essa resposta
ele consolidao estava associada movimentao no local fratu-
rado , como pode ocorrer, por exemplo, com o tratamento com
aparelho gessado ou em casos de estabilidade incompleta.
lntramembranosa
O processo de formao ssea direta sem um intermedirio
cartilaginoso conhecido como ossificao intramembranosa. 107
Durante o desenvolvimento do esqueleto, a formao do osso in-
tramembranoso envolve a deposio direta de osteoide por clu-
las de origem mesenquimal. Durante o reparo da fratura , ocorre
consolidao intramembranosa, ou primria, ao ser abolido o mo-
vimento entre duas superfcies fraturadas com uma fixao inter-
na rgida. Ento , a consolidao avana sem que ocorra a forma-
o de um calo de fratura visvel. Em vez disso, os fragmentos
so unidos pela passagem ele cones cortantes contendo osteoclas-
tos em seu pice atravs elo local fraturado, ao longo elo eixo lon-
gitudinal elo osso. O bordo ele ataque elo cone cortante segui-
do por osteoblastos que restauram a arquitetura lamelar elo osso
cortical, o que fica evidenciado pela insuficincia de colgeno elo
tipo I no local fraturado . 101 Em termos clnicos, a consolidao
ssea primria se manifesta como o desaparecimento ela linha ele
fratura bvia, com ausncia ele um calo ele fratura visvel nas ra-
diografias ps-operatrias. 70
Essas duas formas ele consolidao ssea representam proces-
sos distintos. As modernas tcnicas ele fixao elas fraturas so
beneficiadas pelos dois tipos ele consolidao em diferentes cir-
cunstncias. Nenhuma elas formas ele reparo sseo pode ser con-
siderada como inferior; a maioria elas fraturas consolida por meio

TIPOS DE CONSOLIDAO SSEA

Endocondral
Durante o desenvolvimento , o processo pelo qual um supor-
te cartilaginoso substitudo por osso conhecido como ossifi-
cao endocondral. Caracteristicamente, esse processo ocorre
quando os condrcitos residentes seguem seu processo de matu-
rao e senescncia, e vasos invadem a cartilagem. Sob muitos
aspectos, a consolidao da fratura repete esse processo de de-
senvolvimento do esqueleto. 32 Em fraturas instveis, a cartilagem
FIGURA 4.1 Ossificao do suporte cartilaginoso na ossificao endocon-
dral. Nessa seco tetracolorada de Hall-Bryant de uma tbia de camun-
dongo, dez dias aps a fratura (tetracolorao de Hall-Bryant), fica demons-
trada a transio do calo cartilaginoso para tecido ossificado. Na parte
superior direita da microfotografia, podem ser vistos condrcitos tpicos.
Na parte inferior esquerda, a matriz vermelha denota tecido calcificado
envolvendo osteoblastos. Clulas parecidas com condrcitos, com dep-
sitos de clcio no citoplasma, podem ser visualizadas na transio entre o
suporte cartilaginoso no ossificado e o ossificado.

de uma combinao dos dois tipos de consolidao. Ademais, o
tempo que dever ser consumido na restaurao da integridade
mecnica dos ossos no diminui com a consolidao - seja por
ossificao endocondral, seja por ossificao intramembranosa.
A influncia de fatores mecnicos na biologia da consolidao das
fraturas ser detalhada em seguida.
ETAPAS DO REPARO DAS FRATURAS ENDOCONDRAIS
A ocorrncia de uma fratura resulta em uma cascata de even-
tos que tm por objetivo a restaurao da integridade mecnica
ao segmento instvel do membro. O modo convencional de de-
finir esse processo por meio de estgios distintos de consolida-
o encondral da fratura: inflamao, calo mole, calo duro e re-
modelagem (ver Figs. 4.2-4.4). Esses quatro estgios, precedidos
pelo estgio inicial do hematoma, sero aqui apresentados em se-
quncia, embora seja importantssimo ter em mente que tais es-
tgios podem sobrepor uns aos outros cronologicamente duran-
te o processo de consolidao, e que diferentes partes de qualquer
calo de fratura podem exibir diferentes estgios simultaneamen-
te, dependendo do microambiente ao qual as clulas individuais
esto expostas (ver Fig. 4.5).
Formao de hematoma
A primeira consequncia de uma fratura uma ruptura estru-
tural do osso e da medula associados, peristeo , musculatura cir-
cundante e vasos sanguneos (ver Fig. 4.2). Esses eventos levam ao
acmulo de um hematoma de fratura composto de detritos dessas
estruturas, bem como plaquetas, eritrcitos e clulas imunes ex-
travasados dos vasos sanguneos lacerados. Em decorrncia da au-
sncia de suporte vascular e do aumento da atividade celular, a ten-
so de oxignio de um hematoma da fratura diminui de maneira
significativa ao longo das primeiras 72 horas aps a leso. 31
O hematoma da fratura bioativo. O transplante de um hema-
toma em uma fratura de quatro dias para um local subperiosteal
ou intramuscular remoto em ratos resultou na formao ectpica
de osso e cartilagem, enquanto que a insero de um cogulo de
~
(E,
<:DQp
-~
~
<;JI;>-=-
,::.
-
e:,,
e,
-
C>
e><E> c:> c::,e,, -
._,.ca,.c:>c:::,'~
Osso morto
A Peristeo intacto
FIGURA 4 .2 Eventos iniciais em seguida a uma fratura diafi s ria de osso longo. A: Desenho esquemtico il ustra ndo peri steo lacerado em um loca l
oposto ao ponto de impacto, que pode permanecer intacto no outro lado. Acm ulo de hematoma so b o peristeo e entre as extremidades fraturadas.
Necrose de medula e osso cortica l nas proximidades da linha de fratura. B: Microfotografi a de fmur de rato fraturado trs dias depois da leso, que
mostra proliferao do tecido de reparo periostea l.
Captulo 4 Consolidao ssea e cartilaginosa 113
sangue perifrico nesses locais no resultou em resposta seme-
lhante. 69 Alm disso, a remoo de um hematoma de fratura em
uma fratura de fmur de rato depois de transcorridos 2-4 dias re-
sultou em consolidao mecanicamente inferior, e a remoo do
hematoma depois de 30 minutos teve resultado semelhante. 40
Outros autores demonstraram a atividade imunolgica do he-
matoma da fratura. 45 Em comparao com o sangue perifrico de
pacientes com fratura, o hematoma da fratura contm uma quan-
tidade sete vezes superior de fator de necrose tumoral alfa (FNT-a)
ligado membrana. A concentrao de IL-6 e IL-8 no hematoma
da fratura tambm muito elevada, enquanto as citocinas infla-
matrias praticamente no podem ser detectadas no plasma des-
ses pacientes, aps 24 e 48 horas. Esses resultados falam em fa-
vor de um papel para a resposta inflamatria local no reparo das
fraturas, em contraste com a resposta sistmica observada em pa-
cientes politraumatizados. No est claro qual o papel desempe-
nhado pela inflamao sistmica no ambiente local durante o re-
paro da fratura.
Infla mao
O estgio inflamatrio do reparo de uma fratura domina a res-
posta celular durante a consolidao inicial. Embora frequente -
mente essa resposta leso tenha continuidade por perodos pro-
longados, o ambiente pr-inflamatrio inicial que in fluencia a
progresso da consolidao. Como resu ltado da energia inicial
transmitida durante uma fratura , ocorre leso considervel ao
osso e aos tecidos circunjacentes, cisalhamento de vasos sangu-
neos locais e ruptura varivel da integridade do peristeo. Como
resultado, a rea imediatamente adjacen te ao local fraturado se
torna relativamente hipotxica, o que resulta em necrose locali-
zada dos tecidos. 42
A presena de detritos celulares inicia uma resposta inflama-
tria mediada por clulas inflamatrias locais e infiltrativas, in-
clusive plaquetas , clulas polimorfonucleares (PMN), macrfagos
e linfcitos. Essas clulas auxiliam na orquestrao do processo
de consolidao subsequente mediante a fagocitose do tecido ne-
crosado e produo de citocinas que influenciam o processo de
B
114 Seo l Princpios gerais: aspectos bsicos

Hematoma organizado
(cartilagem e osso)

Formao recente
Tecido de granulao de novo tecido sseo
A Cartilage m
FIGURA 4.3 Reparo inicial de fratura diafisria de osso longo. A: Desenho esquemtico il ustrando a organizao do hematoma, formao inicial de osso
reticulado nas regies subperiosteal e formao de cartilagem em outras reas. As clu las periosteais contribuem para a consolidao desse tipo de le-
so. Se a fratura fo r rigidamente imobilizada, ou se ocorreu sobretudo em osso reticulado e as superfcies reticuladas esto em ntima aposio, haver
pouca evidncia de calo de fratura. B: Microfotografia de fmur de rato fraturado, nove dias depois da leso, mostrando formao de tecido sseo e car-
tilagi noso nas regies subperiosteais. (Reproduzido com permisso de: Einhorn TA. The cell and molecular biology of fracture healing. Clin Orthop Relot
Res. l 998;335(suppl) :S7-S2 l .)

reparo. Os neu trfilos so as primeiras clulas a chegar ao local
fraturado, e eles esto presentes, no mnimo , trs horas aps a
fratura . 13 Mesmo nessa fase inicial da consolidao da fratura ,
marcadores de diferenciao osteognica podem ser detectados
no local , o que refora o conceito de que os diversos estgios do
reparo da fratura ocorrem em um continuum, e no em etapas dis-
tintas. 52 Os clnicos devem ter em mente que as intervenes ci-
rrgicas ocorrem caracteristicamente durante essa fase inicial da
consolidao da fratura e, portanto , podem alterar os estgios do
hematoma e/ou inflamatrio da consolidao da fratura. Mode-
los animais demonstraram que a remoo precoce do hematoma
durante o reparo da fratura (2-4 dias) e a repetio do desbrida-
mento do local fraturado (para os 2 primeiros dias), depois da
fratura, podem resultar em atraso na consolidao e tambm em
pseudartrose. 40 52 80
Calo mole
Na consolidao de uma fratura, o estgio de calo mole anun-
ciado pela diferenciao de clulas progenitoras em condrcitos

Cartilagem persistente

B
FIGURA 4.4 Consolidao progressiva de fratura pelo calo de fratura. A: Desenho esquemtico ilustrando osso reticulado ou fibroso preenchendo a la-
cuna da fratura e unindo os fragmentos fraturados. Acartilagem permanece nas regies mais distantes dos capilares que brotam no ambiente. Em mui-
tos casos, os capilares esto circundados por osso novo. Vasos revascularizam o osso cortical no local fraturado. B: Microfotografia de fmur de rato fra-
turado, 21 dias aps a leso, ilustrando a unio dos fragmentos fraturados pelo calo de fratu ra. (Reproduzido com permisso de : Einhorn TA. The cell
and molecular biology of fracture healing. Clin Orthop Relot Res. l 998;335(suppl) :S7-S2 l .)

E
.... ..
:~ 100%
E
o --
tJ
~
FIGURA 4.5 Superposio de estgios do <ti
reparo da fratura. A consolidao da fratura -~
Ol
O
no pode ser separada em fases isoladas o
de atividade celular, mas deve ser conside- :o
Ql
rada como um continuum. Embora em qual- tJ
<ti
tJ
quer momento uma fase possa predomi- ">
nar, pesquisas de cincia bsica sugerem ~
que, no incio da consolidao da fratura, to-
dos os processos esto ocorrendo simulta-
t 5 10
neamente. A remodelagem tem contin uida- 1 ~
de por at seis anos aps a leso inicial, Hematoma
dependendo da modalidade teraputica. formado
e osteoblastos (ver Fig. 4.3). Em um modelo murino, esse est-
gio tem incio ao final da primeira semana aps a fratura, e nor-
malmente por volta de trs semanas em humanos. Dependendo
do ambiente mecnico e do aporte vascular ao local fraturado , o
tecido predominante no calo passa a ser a cartilagem ou o osteoi-
de, em substituio ao tecido fibroso e ao hematoma. O colge-
no de tipo I e II produzido para formar uma matriz que restau-
ra a estabilidade s extremidades sseas. Nesse estgio, provas
mecnicas no calo da fratura revelam a estabilidade do tecido
mole , no uma massa consolidada que confere estabilidade s-
sea; o local fraturado no aparenta consolidao radiogrfica, mas
um aspecto algodonoso do calo inicial em processo de minerali-
zao pode comear a ser detectado.
Calo duro
O estgio de calo duro definido pela converso da cartila-
gem em matriz cartilaginosa calcificada, com diferenciao ter-
minal dos condrcitos (ver Fig. 4.4). Esses fenmenos ocorrem
durante a segunda semana em modelos murinos de fratura da
tbia , e v rias semanas aps a fratura em humanos. Simultanea-
mente com a onda de calcificao, condrcitos hipertrficos en-
tram em processo de senescncia e vasos sanguneos invadem
o calo. Diante da reduo no nmero de condrcitos, os tipos
de clulas dominantes durante a fase de calo duro so os osteo-
blastos e osteoclastos. A essa altura, o osso reticulado deposita-
do pelos osteoblastos fortalece ainda mais o calo, mas no se-
gue o padro induzido pelo estresse observado no osso intacto
circunjacente. A reduo na tenso que ocorre nesse ponto no
osso de consolidao parece ter um efeito molecular nos dois
tipos celulares sseos e nos vasos neoformados. Clinicamente,
essa fase da consolidao observada nas radiografias como cal-
cificao e consolidao do calo da fratura. Durante o tratamen-
to das fraturas por aparelho gessado ou trao, a fase do calo
duro tambm acompanhada pela diminuio clinicamente evi-
dente da dor e pelo au mento da sensao de estabilidade no lo-
cal fraturado.
Remodelamento
O remodelamento a fase de consolidao ssea que faz com
que o tecido previamente lesionado retorne a um estado mais
prximo de sua situao pr-lesiona!. Durante o remodelamen-
Captulo 4 Consolidao ssea e cartilaginosa 115
Continuum da consolidao da fratura
-- Inflamao
Calo mole
........... -- Calo duro
Remodelagem
3 6 >5 anos
Semanas
to, ocorre o restabelecimento da arquitetura canalicular do osso,
com restaurao do sistema de Havers com seus ostecitos. Esse
processo tem incio em concerto com a consolidao ssea e
continua ao longo de meses ou anos aps a obteno de uma
consolidao ssea slida. Durante o remodelamento , uma com-
plexa comunicao entre osteoblastos e osteoclastos leva cria-
o de osso lamelar, consistente com o estresse mecnico im-
posto sobre o osso pelas cargas, particularmente a sustentao
do peso. Esse fenmeno , descrito pela lei de Wolff, envolve o
fortalecimento da arquite tura interna e cortical dos ossos em
resposta s cargas aplicadas. 114 Para que ocorra o remodelamen-
to ssea induzida pelo estresse , osteoclastos e osteoblastos aliam
suas aes na unidade funcional da remodelagem ssea - o cone
cortante (ver Fig. 4.6) . Cones cortantes so formados por os-
teoclastos que inicialmente removem o osso reticulado desor-
ganizado. Em seguida, os osteoblastos entram em ao e depo-
sitam osso lamelar em um padro organizado em torno de um
vaso sanguneo central. As atividades de reabsoro ssea pelos
osteoclastos e de formao ssea pelos osteoblastos esto liga-
das por meio das aes de RANK, LRANK e da osteoprotegerina
(OPG). 43 Tendo em vista que LRANK existe basicamente como
uma protena ligada membrana, habitualmente a ligao RANK
limitada. A concentrao ele LRANK solvel aumenta em pre-
sena de IL-1[3 , IL-6, FNT-a, vitamina D3, hormnio paratireoi-
diano (HPT) e outras citocinas e pela subsequente clivagem do
LRANK ligado membrana por processamento proteoltico ou
por expresso gnica alterada. A ligao de LRANK a RANK re-
sulta na diferenciao e ativao dos osteoclastos.48 O papel ela
OPG nessa via o de chamariz de receptor para LRANK. A OPG
compete pela ligao a LRANK e, com isso, reduz efetivamente
a atividade nos osteoclastos e nos progenitores de osteoclastos
e diminui a reabsoro ssea. 11 8 Por meio dessa conexo mole-
cular, o equilbrio entre reabsoro e formao de tecido sseo
pode ser coordenada para que a integridade estrutural cio teci-
do lesionado seja restaurada.
INFLUNCIAS MECNICAS NA CONSOLIDAO SSEA
Observaes clnicas mais antigas fizeram com que se acre-
ditasse que a estabilidade da fratura influenciava a sua conso -
lidao. 100 Evidncias experimentais subsequentes demonstram
que o ambiente mecnico influencia na determinao dos even-
tos celulares que definem o reparo sseo. A instabilidade me-
116 Seo 1 Princpios gerais: aspectos bsicos
Cone Zona de
cortante reverso
. ... -----)li I
, I
li
FIGURA 4.6 A consolidao ssea primria utiliza a formao de um cone cortante osteoclstico que atravessa a lacuna da fratura (/), seguido por re-
construo ssea pelos osteoblastos que se seguem (//, ///).
cnica no local fraturado favorece a ossificao endocondral (i.
, a formao de cartilagem antes da ossificao), enquanto que
a estabilidade mecnica resulta em consolidao da fratura por
meio da ossificao intramembranosa (i. , formao ssea di-
re ta ou primria) (ver Fig. 4.7). 58 O ensino clssico refere-se
aos conceitos de consolidao ssea primria (direta) e secun-
dria (indireta). 113 Tanto a consolidao ssea primria como a
secundria desempenham papis especficos no reparo de pa-
dres de fra tura e em tratamentos especficos.8 1 Levando em
considerao a ampla variedade de opes de implantes atual-
mente disponveis para o tratamento das fraturas, importan-
te compreender as implicaes biolgicas das diversas formas
de fixao.
Em um estudo , foi demonstrado que um atraso de dez dias na
estabilizao de fraturas em coelhos melhora a consolidao da
fratura. 30 No entanto, em outro estudo realizado em camundon-
gos, um atraso de quatro dias no melhorou o reparo da fratura
e nem a mecnica do calo. 368 O exame histolgico dos calos de
fratura demonstrou maior predominncia de cartilagem 14 dias
aps a fra tura, nos casos em que a estabilizao da fratura foi atra-
sada em 24 horas ou mais, o que sugere que o destino das clu-
las determinado precocemente no processo de consolidao da
fratura. Ao considerar o tratamento fechado de fraturas, poss-
vel apreciar que os elementos celulares no hematoma da fratura
j estavam atuando nas clulas progenitoras locais por ocasio do
tratamento e que, portanto, deveria se esperar por certo grau de
ossificao endocondral e um calo deveria ser visualizado nas ra-
diografias. Depois da reduo aberta e fixao interna rgida de
fraturas, o hematoma inicial da fratura geralmente j foi removi-
do e, portanto , urna nova populao de clulas progenitoras res-
ponde ao ambiente alterado da fratura por meio da ossificao
intramernbranosa, com subsequente ausncia de calo visvel nas
radiografias ps-operatrias.
Cone de fechamento
Linha da fratura Ili
INSUESSO NA CONSOLIDAO - ETIOLQGIAS
E VISAO GERAL DAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS
Insucessos na consolidao se enquadram em duas catego-
rias amplas, com mecanismos celulares associados: falhas bio-
lgicas e mecnicas. As duas diferentes etiologias da pseudar-
trose so identificadas clinicamen te pelo surgimento d e
pseudartroses atrficas ou hipertrficas, respectivamente. A his-
tria natural do insucesso na consolidao a pseudartrose, um
te rmo mal definido que pretende significar o insucesso de de-
terminada fratura em alcanar estabilidade por meio de uma
ponte ssea. A pseudartrose atrfica definida pela ausncia de
qualquer formao de tecido sseo nas radiografias. A pseudar-
trose hipertrfica definida pela abundante formao de teci-
do sseo, sem que ocorra a formao de uma ponte ssea de
consolidao do local fraturado. A pseudartrose oligotrfica
definida como o insucesso em unir o local fraturado, com ape-
nas urna formao moderada de tecido sseo adjacente a uma
linha de fratura visvel. Retardo de consolidao representa a si-
tuao em que a consolidao prolongada, em comparao
com o esperado para dada localizao anatmica.
Pseuda rtrose atrfica
Os principais fatores contributivos para a ocorrncia de
pseudartroses atrficas so infeco , deficincia nutri.cional,
tabagismo, medicamentos e fatores controlados pelo cirurgio,
como vascularizao da fratura. A seguir, sero revisados os
fatores de risco modificveis , no caso de fratura com consoli-
dao prejudicada.
O quadro nutricional permanece sendo um componente im-
portante no exame de pacientes que se apresentam com pseudar-
trose atrfica. A consolidao de uma fratura um processo ana-
 Captulo 4 Consolidao ssea e cartilaginosa 117

A " ""------'u.:;;....;i:,a; 'qi(' '- _...,..,,....,....,....._ _ _ _ , _ _ _ _..., B

FIGURA 4.7 Consolidao da fratura em condies instveis e estveis. As fraturas tibiais foram criadas em camundongos C57 BL/6 por flexo em trs
pontos. A: Fraturas consolidadas sem estabilizao exibem um grande ca lo, sete dias aps a fratura. Pode-se observar a formao de carti lagem em tor-
no das extremidades sseas fraturadas (reas escuros indicados pelo seta). B. Nas fraturas estabilizadas, a consol idao se faz sem calo aprecivel. De-
pois de sete dias, no h cartilagem; no entanto, so observadas clulas osteoprogenitoras do peristeo e endsteo na lacuna da fratura. A seta indica
reao periosteal. (Reproduzido com permisso de: Thompson Z, Miclau T, Hu D, et ai. A model for intramembranous ossification during fracture hea-
ling. J Orthop Res. 2002;20(5) : 1091-1098.)

blico, que exige a presena de elementos bsicos, alm de um
aporte substancial de energia. Leung et al. 60 demonstraram que
calos de fratura aps duas semanas da leso, em coelhos, contm
mil vezes mais trifosfato de adenosina do que em ossos normais.
Um quadro de desnutrio tambm pode resultar em deficincia
dos cofatores necessrios para a catalisao de reaes importan-
tes durante a consolidao da fratura. Estudos demonstraram que
at 18% dos pacientes com fratura do quadril esto desnutridos,
e esses pacientes desnutridos permanecem internados por mais
tempo e tm menor probabilidade de conseguir uma recupera-
o aos nveis funcionais pr-lesionais. 53 A desnutrio indica-
da por baixos nveis sricos de albumina, baixa capacidade de li-
gao do ferro e queda nas contagens de linfcitos sistmicos. A
no correo de uma deficincia nutricional pode expor o pacien-
te traumatizado a um risco aumentado de comprometimento na
ferida e na consolidao da fratura , alm de outras complicaes.
O uso do tabaco foi implicado em atrasos na consolidao de
fraturas expostas da tbia e na consolidao de osteotomias reali-
zadas para a correo da deformidade de hlux valgo .2 54 O tabaco
no cigarro contm mais de 4 mil agentes qumicos; e o mais im-
portante desses compostos a nicotina, um estimulante colinrgi-
co. Em estudos em animais, foi demonstrado que a administrao
de nicotina pura por via oral ou subcutnea aumenta a resistncia
do calo da fratura , e a administrao subcutnea demonstrou tam-
bm aumento na rigidez de flexo em um modelo de fratura de f-
mur de rato. 44 O extrato de tabaco sem nicotina administrado por
via oral, porm, diminuiu a resistncia, assim como o torque final
e o torque no ponto de cedncia. 98 Uma reviso recentemente pu-
blicada postulou que a chave para o atraso na consolidao da fra-
tura, observado em fumantes, pode ser por meio da via anti-infla-
mat1ia colinrgica e da inibio associada do FNT-a em fumantes. 19
Essa divergncia de opinio sugere a necessidade de maiores escla-
recimentos para que sejam determinados os efeitos dos componen-
tes individuais dos produtos do tabaco no processo de consolida-
o das fraturas; e os fumantes devem ser orientados a se abster de
fumar durante esse processo. No entanto, ainda no ficou esclare-
cido se os adesivos transdrmicos de nicotina so contraindicados
como um meio adjuvante para as estratgias de cessao em pa-
cientes fraturados que fumam. 98
sabido que o uso crnico de corticosteroides exerce efeitos
prejudiciais na densidade mineral ssea em seguida a uma admi-
nistrao prolongada. 3 Os efeitos celulares dos corticosteroides so:
inibio da diferenciao osteognica das CTMs, apoptose de os-
teoblastos e ostecitos, e reduo na sntese da matriz orgnica. 79 19
Em conJunto, esses efeitos dos corticosteroides devem interferir
com processos fundamentais para a consolidao da fratura, resul-
tando em maior suscetibilidade individual para a ocorrncia de fra-
turas. No entanto, em estudos com animais, foram observados re-
sultados discrepantes com relao aos efeitos dos corticosteroides
na consolidao da fratura. 86 No mnimo, fato que alteraes na
qualidade do osso em decorrncia do uso prolongado desses agen-
tes aumentam a dificuldade no tratamento operatrio de fraturas
associadas a corticosteroides, e os efeitos sistmicos dessa classe de
agentes teraputicos expem os pacientes a elevados nveis de com-
plicaes como resultado da imunossupresso.
Os agentes anti-inflamatrios no esteroides (AINEs) esto en-
tre os medicamentos de consumo mais comuns. Dadas as dores e
a inflamao associadas s leses musculoesquelticas , os AINEs
podem ser uma boa adio ao arsenal analgsico dos mdicos res-
ponsveis pelo tratamento de fraturas . Embora o uso periopera-
trio de AINEs tenha sido associado ao comprometimento da
consolidao em pacientes de fuso espinal,92 uma metanlise re-
centemente publicada, envolvendo estudos clnicos disponveis,
no conseguiu apoiar convincentemente a hiptese de que o uso
de AINEs aumenta o risco de pseudartrose. 25 Os AINEs reduzem
a inflamao por meio da inibio das ciclo-oxigenases (COX). Foi
demonstrado que a isoforma enzimtica COX-2 estimula a forma-
o de tecido sseo por meio da ao da prostaglandina E2 (PGE 2 )
e subsequente supra-regulao de Cbfal (ou Runx2) , um fator
de transcrio necessrio para a osteoblastognese. 120 Apesar da
ligao entre a perda gentica da atividade de COX-2 e o com-
prometimento da consolidao das fraturas , estudos com animais
medicados com AINEs no demonstraram definitivamente com-
prometimento da consolidao, tanto com AINEs inespecficos
como com AINEs especficos para COX-2 .71 Assim , as orientaes
atuais sugerem que o clnico pese o atual risco terico de compro-
metimento da consolidao da fratura contra os benefcios do maior
alvio da dor. 86
118 Seo l Princpios gerais: aspectos bsicos
Pseudartrose hipertrfica
O desenvolvimento de uma pseudartrose hipertrfica est em
geral relacionado falta de estabilidade adequada no local fratu-
rado. Conforme foi colocado em pargrafos anteriores, o movi-
mento ao nvel do local fraturado favorece a diferenciao das c-
lulas progenitoras em condrcitos. Alm disso, o movimento
macroscpico dos fragmentos fraturados impede a invaso nor-
mal da vascularizao e a senescncia associada dos condrcitos
e a mineralizao da matriz cartilaginosa observada em fraturas
com estabilidade ideal. Morfologicamente, as pseudartroses hi-
pertrficas so identificadas por uma linha de fratura persisten-
te, com um grande calo fusiforme que foi comparado forma das
patas de dois elefantes , sola com sola. Com uma cirurgia de revi.-
so para proporcionar estabilidade adequada , em geral a pseu-
dartrose hipertrfica evolui para uma consolidao sem maiores
complicaes e sem a necessidade de ampliar a biologia local com
enxerto sseo ou estimulao dos fatores de crescimento.
TRATAMENTOS FARMACOLGICOS SISTMICOS QUE
INFLUENCIAM A CONSOLIDAO SSEA
Os bifosfonatos so uma classe de agentes farmacolgicos co-
mumente utilizados com o objetivo de diminuir o risco de fratu-
ra em pacientes com baixa densidade mineral ssea. 65 A estrutu-
ra molecular dos bifosfonatos semelhante do pirofosfato, um
componente essencial da fase mineral do osso. Os bifosfonatos
so incorporados estrutura em trelia do osso e inibem a fun-
o dos osteoclastos, o que limita a renovao ssea no estado de do fibroso denso. O sangue proveniente ele vasos subcondrais
equilbrio. Em seguida a uma fratura ssea, no parece que os bi-
fosfonatos interfiram com as fases iniciais do reparo; em um es-
tudo , o uso continuado de um bifosfonato resultou em um calo
maior e mais forte. 17 Embora o tempo at a consolidao no te-
nha sido afetado , os autores do estudo observaram atraso signi-
ficativo para completar a remodelagem e propuseram que o calo
mais volumoso era uma adaptao para esse atraso.
Foi demonstrado em estudos com animais que o hormnio
paratireoidiano (HPT), um regulador endgeno da homeostase
do clcio, fosfa to e vitamina D, melhora a consolidao da fra-
tura , quando administrado intermitentemente. 10 Tambm foi
demonstrado que a teriparatida, a parte amino-terminal 1-34
da protena endgena com 84 aminocidos, possui atividade
biolgica semelhante protena nativa , e essa substncia foi
aprovada pela FDA para tratamento da osteoporose. 47 77 Foi cons-
tatado em um modelo de fratura do fmur de rato que a teripa-
ratida aumenta o volume do calo externo e melhora a carga fi-
nal para fratura do calo da fratura femoral, ao mesmo tempo em
que aumenta a densidade mineral ssea no fmur contralate-
ral. 7 Acredita-se que o mecanismo que leva melhoria da con-
solidao da fratura com o tratamento com HPT tenha relao
com um aumento nas clulas condroprogenitoras e osteoproge-
n itoras no calo de fra tura inicial; entretanto , esse mecanismo
ainda no foi completamente elucidado. 72 Pesquisas mais am-
plas demonstraram que os efeitos estimuladores da proliferao
das clulas condroprogenitoras so percebidos no incio do pro-
cesso de consolidao da fratura , com n ormalizao dos per-
centuais de proliferao e da expresso dos genes relacionados
maturao dos condrcitos (SOX-9, pro-lo. (II) colgeno , pro- Fatores que influenciam a consolidao cartilaginosa
-lo. (X) colgeno e osteopontina) com a fase de calo mole da
consolidao .75 Ao nvel molecular, a via cannica da Wnt pa-
rece impulsionar os efeitos benficos da teriparatida na conso-
lidao da fratura por meio da acelerao da maturao dos con- mizao cio volume e da rea de superfcie ele um defeito condral
drcitos por meio da localizao nuclear das 13-cateninas. 49
CONSOLIDAO CARTILAGINOSA
Resposta de consolidao cartilaginosa a uma leso
condral isolada
O corpo no consolida urna leso cartilaginosa isolada com
eficincia. Essa resposta de consolidao defeituosa atribuvel
carncia de urna irrigao sangunea necessria para o incio e
sustentao do processo de reparo , inexistncia de um nme-
ro suficiente de clulas-tronco para a repopulao e reparo do de-
feito, e morte celular de condrcitos na cartilagem circunj acen-
te, o que compromete a integridade dos tecidos e interfere com
a integrao do tecido ele reparo. Condrcitos viveis nas proxi-
midades da leso podem proliferar, formar grupos ele novas clulas
e sintetizar matriz nova, mas no podem migrar rapidamente por
meio cio tecido cartilaginoso at o local lesionado; em geral os
componentes da matriz sintetizados por essas clulas no so su-
ficientes para preencher o defeito.
Resposta de consolidao cartilaginosa a uma leso
osteocondral
Leses articulares que tambm causam danos ao osso subcon-
dral iniciam o processo ele consolidao ela fratura no mbito cio
osso subconclral, e o tecido de reparo proveniente cio osso pode
preencher o defeito cartilaginoso suprajacente. Em seguida, a con-
solidao cartilaginosa evolui ao longo ela sequncia de inflama-
o, reparo e remoclelagem , como se observa no osso ou no teci-
rompidos preenche o local lesionado com um hematoma que se
estende desde a rea ele leso ssea at invadir o defeito condral.
As clulas inflamatrias migram por meio do cogulo, seguidas
por fibroblastos que do incio sntese de matriz colagenosa. No
interior do tecido ele reparo , algumas das clulas assumem uma
forma arredondada e do incio sntese de uma matriz que exi-
be algumas propriedades da cartilagem articular.
Dentro de algumas semanas aps a leso , o tecido de reparo
que se formou no interior do defeito comea a sofrer diferencia-
o para os tecidos cartilaginoso e sseo. Esse tecido cartilagino-
so uma mistura ele fibrocartilagem e de quantidades variveis
ele uma cartilagem similar cartilagem hialina . Embora geralmen-
te o reparo inicial ele uma leso osteocondral siga um curso pre-
visvel, mudanas subsequentes no tecido de reparo cartilagino-
so variam consideravelmente entre defe itos semelhantes. Em
alguns defeitos conclrais, a produo de matriz cartilaginosa tem
continuidade e as clulas podem preservar o aspecto e algumas
das funes cios condrcitos articulares , inclusive a produo de
algum colgeno cio tipo II e de proteoglicanos. Mas a composi-
o, estrutura e organizao ela cartilagem articular normal jamais
sero recriadas. Em vez disso , o produto final uma cicatriz fi-
brocartilaginosa que pode ainda proporcionar um funcionamen-
to clinicamente satisfatrio da articulao durante muitos anos.
Infelizmente, em muitas leses , o tecido de reparo cartilaginoso
sofre deteriorao mais rpida. As clulas perdem o aspecto ele
conclrcitos e aparentemente se tornam mais fibroblsticas e a
matriz fibrosa fibrila e se fragmenta (ver Fig. 4.8)
Lacuna: um objetivo primrio da cirurgia fechar a distase
entre os fragmentos fraturados, e razovel esperar que a mini-
aumentaria a probabilidade de sucesso no reparo cartilaginoso .
 Captulo 4 Consolidao ssea e carti laginosa 119

A B

e
FIGURA 4.8 A: Cartilagem articular normal de coelho, mostrando matriz extracelular homognea. Os condrcitos nas proximidades da superfcie articu-
lar so relativamente pequenos e achatados; os localizados nas zonas intermedirias e mais profundas da cartilagem articular tm forma mais esfrica.
B: Cartilagem bem fo rm ada de reparo fib rocartilaginoso. Observar que a matriz extracelular mais fibrilar e os condrcitos no exibem a mesma orga-
nizao presente na cartilagem articular. No obstante, essa cartilagem de reparo no preenche o defeito na superfcie articular. Na maioria dos casos
de leso osteocondral, ocorre formao desse tipo de tecido dentro de 6-8 semanas. C: Microfotografia exibindo fibrilao e fragmentao do tecido de
reparo fibrocartilaginoso. Tendo em vista que o tecido de reparo fibrocarti laginoso carece das propriedades mecnicas da cartilagem articular normal, fre-
quentemente sofrer degenerao com o passar do tempo. (Reproduzido com permisso de : Buckwalter JA, Mow VC. Cartilage repa ir and osteoarthri-
tis. ln: Moskowitz RW, Howell DS, Goldberg VM, Mankin HJ, eds. Osteoarthritis Diagnosis and MedicaVSurgical Management. 2nd ed. Philadelphia, PA:
WB Saunders, 1992:86-87.)

Um estudo experimental indica que defeitos de 1 mm ou meno-
res tendem a consolidar com mais su cesso em comparao com
defeitos maiores . No entanto, possvel que certa separao re-
sidual de fragmentos osteocondrais ou a perda de segmentos da
superfcie articular jamais venha a causar perturbaes clinica-
mente significativas do funcionamento da articulao, e nem a
rpida deteriorao da cartilagem. 36 Ainda no foi definida a ex-
tenso tolervel de perda da superfcie articular, e pode variar,
dependendo da articulao. 36
Incongruncia articular: uma incongruncia residual da su-
perfcie articular pode causar instabilidade, bloqueio , agarramen-
to e limitao da amplitude de movimento. Graus menores de in-
congruncia podem ser corrigidos por meio da remodelagem do
tecido cartilaginoso; apesar disso, a incongru ncia articular ex-
cessiva est associada progressiva deteriorao da cartilagem ar-
ticular, o que provavelmente se deve s presses de contato su-
prafisiolgicas nas reas mais salientes. A presso de contato
anormal um determinante fundamental, tanto para o reparo car-
tilaginoso como para a degenerao da cartilagem. Um estudo de
aberraes da presso de contato em seguida reduo pouco
precisa de fraturas do plat tibial, simuladas em cadveres huma-
nos, demonstrou que, em geral, a presso local de pico na carti-
lagem aumentava com o aumento da incongruncia, mas os re-
sultados variaram entre espcimes . 15 Na maioria dos espcimes,
a presso na cartilagem no aumentou significativamente at que
a incongruncia dos fragmentos excedesse 1,5 mm. No entanto,
em alguns espcimes, incongruncias de at somente 0,25 mm
causaram elevaes na presso local de pico, o que sugere que os
resultados podem variar, mesmo entre indivduos com o m esmo
grau de incongruncia articu lar. O grau de incongruncia articu-
lar tolervel, sem qu e seja causada deteriorao articular em lon-
go prazo , difere de uma articulao para outra. Uma regra prti-
ca comum que a incongruncia residual n o deve exceder a
espessura da cartilagem articular no local da leso, mas quase
certo que essa regra exagera a quantidade de incongruncia que
pode ser aceita sem outras consequncias.
Aplicao de carga e movimento: a imobilizao prolongada
de uma articulao em seguida a uma fratura intra-articular pode
levar formao de aderncias, alm da deteriorao da carti-
lagem, o que resultaria em mau funcionamento da articulao.
A mobilizao imediata durante as fases de reparo e de remo-
delamento pode diminuir ou evitar a formao de aderncias e
120 Seo l Princpios gerais: aspectos bsicos
a deteriorao cartilaginosa induzida pela imobilizao. No en-
tanto, experimentos com animais demonstraram que a aplica-
o imediata de carga articulao tambm aumenta a inflama-
o e leva degenerao cartilaginosa. 38 O tecido de reparo
cartilaginoso particularmente vulnervel leso causada por
cargas excessivas; assim , normalmente, uma estratgia rgida de
no sustentao do peso mantida por um mnimo de seis se-
manas. O papel do movimento passivo contnuo (MPC) perma-
nece sendo ainda tpico em discusso, mas seu uso rotineiro
em seguida a uma cirurgia de reparo da cartilagem em uma mi-
cro fratura e os resultados de alguns estudos com animais falam
em favor de sua incluso no processo de reabilitao de pacien-
tes que so freram leso cartilaginosa. 93
Idade do paciente: os resultados em longo prazo de uma le-
so traumaticamente induzida cartilagem articular tambm po-
dem depender da idade do paciente. Estudos recentes demons-
traram diferenas especficas para grupos etrios na resposta dos
condrcitos leso mecnica, sendo a cartilagem imatura muito
mais suscetvel leso mecnica, em comparao cartilagem tocinas proinflamatrias, espcies de oxignio reativo, sangue e ma-
madura. 56 Por outro lado, idades avanadas so associadas com
frequncia a resultados menos satisfatrios, em seguida ao trata-
mento de fraturas intra-articulares, possivelmente em consequn-
cia s alteraes relacionadas idade, que diminuem a capacida-
de de reparo das leses ou de sustentao das alteraes na carga
causadas pela incongruncia articular. 99
RESPOSTA DA CARTILAGEM LESO MECNICA
A leso cartilaginosa associada a leses traumticas se carac-
teriza pela desagregao catastrfica da integridade e da estrutu-
ra da matriz cartilaginosa, morte disseminada de condrcitos na
rea da leso cartilaginosa, e expanso dessa "zona de leso", que
facilitada por mediadores difusveis, como o xido ntrico. A le-
so inicial pode piorar em razo de uma sobrecarga mecnica per-
sistente, em consequncia uma associao com incongruncia
articular, instabilidade e/ou consolidao viciosa do membro. 57
Esto em risco, sobretudo, os condrcitos na zona superficial da
cartilagem articular. Dados in vitro demonstram que a extenso
da leso cartilaginosa est relacionada tan to presso de pico
como taxa de deformao. 88 Uma compresso lesiva promove a
desagregao da estru tura colagenosa, resultando em menor ca-
pacidade de suportar cargas. A leso mecnica tambm est as-
sociada perda de proteoglicanos, tanto em decorrncia de alte-
raes na atividade de biossntese dos condrcitos, como pela
morte dessas clulas. A sobrecarga mecnica faz com que os con-
drcitos suprarregulem a expresso das enzimas de degradao
da matriz, inclusive os membros da famlia ADAMTS e vrias
MMPs, o que pode influir significa tivamente na degenerao car-
tilaginosa subsequente.59
CONSEQUNCIAS DA LESO CARTILAGINOSA
Os resultados clnicos em seguida a uma leso cartilaginosa
dependem de muitos fatores, por exemplo, as dimenses e a lo-
calizao da leso. Com frequncia, pequenas leses e/ou leses
situadas fora das reas de sustentao de peso do quadril , joe-
lho e tornozelo so bem toleradas. No entanto, essa no uma
verdade universal, visto que, em muitos casos, pequenas leses
evoluem com o passar do tempo, particularmente se existirem
leses associadas a ou tras estruturas, como os meniscos ou os
ligamentos estabilizadores. Alm disso, leses cartilaginosas,
acompanhadas ou no por fraturas, so fatores de risco para
ocorrncia de osteoartrite. Embora a evo luo da osteoartrite
ps-traumtica seja um processo multifatorial complexo, pare-
ce existir clara relao entre a gravidade da leso ao osso sub-
condral e a subsequente degenerao articular. Essa relao
exemplificada mais adequadamente por estudos recentes que
lanaram mo de dados de TC na estimativa da energia absor-
vida em fraturas do pilo tibial, que, em seguida, tiveram esses
dados correlacionados com o subsequente desenvolvimento de
artrite do tornozelo. 6 Foi obtida uma concordncia de 88% en-
tre a energia da fra tura e o desen volvimento de artrite, e uma
anlise de regresso linear demonstrou que a energia da fratu-
ra e cominuio articular explicaram 70% da variao na gravi-
dade da artrite dois anos aps a leso.
MODIFICADORES DA LESO CARTILAGINOSA
A articulao agudamente traumatizada um ambiente parti-
cularmente hostil para a cartilagem articular, com a presena de
inmeros mediadores de apoptose dos condrcitos, incluindo: ci-
triz lesionada. Alm disso, a interveno cirrgica representa ris-
cos adicionais de leso cartilaginosa iatrognica, em decorrncia da
leso mecnica associada insero do implante e da morte celu-
lar causada pelo ressecamento da cartilagem exposta. Felizmente,
alguns desses fa tores so facilmente equacionados, enquanto ou-
tros constituem alvo para abordagens teraputicas que esto sur-
gindo mais recentemente. Atualmente, os mediadores de leso car-
tilaginosa mais facilmente modificados so a hemartrose articular,
que pode ser tratada por evacuao e/ou lavagem , e a disseco
cartilaginosa, que efetivamente resolvida pelo reumedecimento
peridico da superfcie articular durante a operao. 87
RESUMO
A biologia subjacen te consolidao ssea e cartilaginosa en-
volve processos complexos. fundamental que o ortopedista te-
nha uma compreenso bsica desses processos para que possa
tratar racionalmente as fraturas, com o intuito de otimizar o am-
biente para consolidaes sem maiores complicaes. Os princi-
pais componentes essenciais para a consolidao e cicatrizao
dos tecidos musculoesquelticos so: clulas, MEC, pares de mo-
lcula bioativa-receptor, e irrigao sangunea . O meio celular
responsvel pela criao de novos tecidos. A MEC fo rma o scaf-
Jold sobre o qual essas clulas realizam suas funes de sntese.
As molculas bioativas permitem a comunicao entre os diver-
sos tipos celulares descritos em pargrafos anteriores. A irrigao
sangunea fo rnece o combustvel para esse processo de alto con-
sumo de energia. Se, ao meditar sobre o tra tamento de leses, o
cirurgio tiver em mente esses componentes, isso aumentar sua
capacidade de promover a consolidao e evitar complicaes
durante o tratamento de seus pacientes .
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
l. Abe E, Yamamoto M, Taguch Y, et ai. Essential requirement o[ BMPs-2/4 or both osteo-
blasr and osteoclast fonnation in murine bone marrow cuhures from adult mice: Amag-
onism by noggn.J Bone Miner Res. 2000;15(4):663-673.
2. Adams CI, KealingJF, Coun-Brown CM. Cigareue smoking and open tibial fractures. In-
ju ,y. 2001;32(1):61-65.
3. Adinoff AD, Hollister JR. Steroid-induced fractures and bone loss in patients with asth-
ma. N Eng) Med. l 983;309(5):265-268.
4. Alexander KA, Chang MK, Maylin ER, et ai. Osteal macrophages promete in vivo intram-
embranous bone healing n a mouse tibial injury model.J Bone Miner Res. 2011;26(7):1517-
1532.
5. Alsousouj, Thompson M, Hulley P, et ai. The biology o[ platelet-rich plasma and ts ap-
plication in trauma and orthopaedic surgery: A review of the literature. J Bone}oint Su,;g
B, 2009;91(8):987-996
6. Andersen DD, MarshJL, Brown TD. The pathomechanical etiology of post-traumalic os-
teoarthritis fo llowing intraanicu lar fractures. Iowa Ort hop}. 20 11;3 l :l-20.

7. Andreassen TT, Ejersted C, Oxlund H. lntermittent parathyroid hormone (1-34) treat-
ment increases callus formation and mechanical strength of healing rat fractures. j Bone
Miner Res. l 999;14(6):960-968.
8 . Andrew JG, HoylandJA, Freemom AJ, et ai. Platelet-deri ved growth factor expression ln
normally healing human fractures . Bane. 1995;16(4):455-460.
9 . Bak B, J0rgensen PH, Andreassen TI. The stimulating effect of growth hormone on frac-
ture healing is dependent on onset and duration of administralion. Clin Orrhop Rdat Res.
1991(264):295-301
10. Sarnes GL, Kakar S, Vora S, et ai. Stimulation of fractu re-healing wit.h systemic intermit-
tent parathyroid hormone treatment. j Bane joint Surg Am. 2008;90(supp l 1):
120-127.
11. Bordei!' Locally applied platelet-derived growth factor accelerates fracture healing.
J Bonejoint Surg Br 2011;93(12) :1653-1659.
12. Boyce BF, Xing L. Biology of RANK, RANK L, and osteoprotegerin. Arth ritis Res The,:
2007;9(suppl 1)51
13 . Brighton CT, Hum RM. Early histologic and ultrastructura l changes in microvessels of
periosteal callus.j Orthop Trauma. 1997;11(4):244-253.
14. Brighton CT, Hunt RM. Early histological and ultrastructural changes in medullary frac-
ture callus.j Bonejoint SurgAm. 1991;73(6) :832-847 .
15. Brown TO , Andersen DO, NepolaJV, et ai. Contact stress aberrations following impre-
cise reduction of sim pie tibia l plateau fractures. j Orthop Res. 1988;6(6):
851-862.
16. Buckwalter JA, Einhorn TA, O'Keefe RJ. American Academy of Orthopaedic Surgeons. Or-
thopaedic Basic Science. Foundations of C!inical Practice. 3rd ed. Rosemont, IL: American
Academy of Onhopaedic Surgeons; 2007 .
17. Cao Y, Mori S, Mash iba T, et ai. Raloxifene, estrogen, and alendronate alfecl the processes of
fracture repair differently in ovariectomized rats.j Bane Miner Res. 2002;17(12):2237-2246.
18. Carpenter JE, HippJA, Gerhart TN, el ai. Failure of growth hormone to alte r the biome-
chanics of fracture-healing in a rabbit model. J Bonejoint Surg Am. l 992;74(3):359-367 .
19. Chen Y, Guo Q, Pan X, et ai. Smoking and impaired bone healing: Will activation of cho-
line rgic anti-inlammatory pathway be the bridge? lnt Orthop. 2011 ;35(9):1267-1270.
20. Colnot C, Thompson Z, Miclau T, et ai. Altered fracture repair in the absence of MMP9.
Development. 2003; 130(17):4123-4133.
21. Colnot C. Skeletal cell fate decisions within periosteum and bane marrow during bone
regeneration. J Bane Miner Res. 2009;24(2):274-282.
22. Covas DT, Panepucci RA, Fontes Alvf., el ai. Multipotem mesenchymal stromal cells ob-
tained from diverse human tissues share functional properties and gene-expression pro-
file with CD 146+ perivascular cells and fibrob lasts. Exp Hemato/. 2008;36(5):
642-654.
23. Dennis JE, Merriam A, Awadallah A, et aL A quadripotential mesenchymal progenitor
cell isolated from the ma rrow of an ad ul t mouse. J Bane Miner Res. 1999;14(5):
700-709.
24 . Dickson KF, Katzman S, Paiernent G. The importance of the blood supply in the healing
of tibial frac tures. Contemp Orthop. 1995;30(6):489-493.
25. Dodwell ER, Latorre JG, Parisini E, el ai. NSA ID exposure and risk of nonunion :
A meta-analysis of case-control and cohort studies. Calcif Tissue lnt. 2010;87(3):
193-202.
26. Dominici M, Le Blanc K, Mueller 1, et ai. Minimal cri teria for defining mullipotent mes-
enchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position state-
ment. Cytotherapy. 2006;8(4):315-317.
27. Drake FH, Dodds RA, James !E, et ai. Cathepsin K, but not cathepsins B, L, or S, is
abundantly exprcssed in human osteoclasts.j Biai Chem. 1996;271(21):12511-12516.
28. Eghbali-Fatourechi GZ, Lamsam J, Fraser D, et ai. Circulating osteoblast-lineage cel\s in
humans. N Eng/] Med. 2005;352(19):1959-1966.
29. Einhorn TA. Enhancernent of fracture-healing. j Bane Joint Surg Am. 1995;77(6):
940-956.
30 . Ellsasser JC, Moyer CF, Lesker PA, et ai. lmproved healing of experimental long bone
fractures in rabbits by delayed internai fixation. j Trauma . l 975;15(10):869-876.
31. Epari DR, Schell H, Bail HJ, et ai. lnstabili ty prolongs the chondral phase during bane
healing in sheep. Bane. 2006;38(6):864-870.
32. Ferguson C, Alpern E, Miclau T, et ai. Does adult fracture repair recapitulale ernbryonic
skeletal formation? Mech Dev. 1999;87(1-2):57-66.
33. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med.
2003;9(6) 669-676.
34. Flick LM, Weaver JM, Ulrich-Vinther M, et ai. EffecLS of receptor activator of NFkappaB
(RANK) signaling blockade on fracture healing. J Ortlwp Res. 2003;21(4):
676-684.
35. Gerstenfeld LC, Sacks DJ, Pelis M, et ai. Comparison of effects of the bisphosphonate
alendronate versus Lhe RANKL inhibitor denosurnab on murine fracture healing. J Bone
Miner Res. 2009;24(2):196-208.
36. Giannoudis PV, Tzioupis C, Papathanassopoulos A, el ai. Articular step-off and risk
of post-traumatic osteoanhrilis. Evidence today. lnjury. 2010;41(10):986-995.
37. Gktrk E, Turgut A, Bayu C, et ai. Oxygen-free radicais impair fracture healing in rats.
Acta Orthop Scand. 1995;66(5):473-475.
38. Green DM, Noble PC, BocellJRJr, et ai. Effw of early fui! weight-bearing after joint inJury
on inlammation and cartilage degradation.J Bonejoint SurgAm. 2006;88(10):2201-2209.
39. Gr0gaard B, Gerdin B, Reikers O. The polymorphonuclear leukocyte; Has it a role in
fracture healing' Arei, Ortlwp Trauma Surg. 1990; 109(5):268-271.
40. Grundnes O, Reikers O. The imponance of the hematoma for fracture healing in rats.
Acta Orthop Scand. 1993;64(3):340-342.
41. Grundnes O, Reikers O. The role of hematoma and periosteal sealing for fracture heal-
ing in rats. Acta Orthop Scand. 1993;64(1):47-49.
42. Ham AW A histological study of the early phases of bane repair. J Bone ]oint Surg Am.
1930;12(4):827-844.
43. Hanada R, Hanada T, Penninger JM. Physiology and pathophysiology of the RANKU
RANK system. Biai Chem. 2010;391(12):1365-1370.
44. Hastrup SG, Chen X, Bechtold JE, et ai. Effect of nicotine and tobacco administration
method on the mechanical properties of healing bone following closed fracture.
J Orthop Res. 2010;28(9):1235-1239.
45. Hauser CJ, Zhou X, Joshi P, et ai. The immune rnicroenvironment of human fracture/
soft-tissue hematomas and its relationship to sysrernic immunity.J Trauma. 1997;42(5):895-
903; discussion 903-904.
Captulo 4 Consolidao ssea e cartilaginosa 121
46. Henel R, Lambert SM, M ll er 5, et ai. On th e timi ng of soft-tissue reconstruct ion fo r
open fractures of the lower leg. Arei, Orthop Trauma Surg. 1999;1 19(1-2):7-12.
47 . Hodsman AB, Bauer DC, Dempster DW, et ai. Parathyroid hormone and teri paratide for
the treatment of osteoporosis: A review of the evid ence and suggested guide\ines for its
use. Endocr Rev. 2005;26(5):688-703.
48. Hsu H, Lacey DL, Dunstan CR, et ai. Tumor necrosis factor receptor family rnember RANK
rnediates osteoclast differentiation and activation induced by osteoprotegerin ligand . Proc
Natl Acad Sei U 5 A. l 999;96(7):3540-3545.
49. Kakar S, Einhorn TA, Vora S, el ai. Enhanced chondrogenesis and Wn t sign ali ng in
PTH-treated fractures. j Bane Miner Res. 2007;22(12): 1903-1912.
50. Kawaguchi H, Oka 1-1,Jingushi S, et ai. A local application of recombinam human fibro-
blast growth factor 2 for tibial shaft fractures: A ra ndomized, placebo-contro lled trial. j
Bane Miner Res. 2010;25(12) :2735-2743.
51. Klaus Ley, Cario Laudanna, Myron 1. Cybulsky & Sussan Nourshargh. Nat Rev lmmuno/.
2007;7:678-689.
52 . Kolar P, Gaber T, Perka C, et ai. Human early fracture hematoma is characterized by in-
lammation and hypoxia. Clin Orthop Relat Res. 201 1;469(11):3118-3126.
53. Kova l KJ, Maurer SG, Su ET, et ai. The effects of nutritional status on outcome after hip
fracture.J Orthop Trauma. 1999;13(3):164-169.
54. Krannitz KW, Fong 1-!W, Fallat LM, et ai. The effect of cigarette smoking on radiograph-
ic bone healing after elective foot surgery. J Foot Ankle Surg. 2009;48(5):525-527.
55. Kumagai K, Vasanji A, Drazba JA, et ai. Circulating cells with osteogenic potential are
physiologically mobilized into the fracture healing site in the parabiotic mice modeL] Or-
thop Res. 2008;26(2):165-175.
56. Kurz B, Lemke A, Ke hn M, et al. lnluence of tissue rnawration and antioxiclants on the
apoptotic response of articu lar cartilage after inju rious compression. Arthrilis Rheum.
2004;50(1): 123-130.
57. Kurz B, Lemke AK, Fay J, et ai. Pathomechanisms of cartilage clestruction by mechani-
cal injury. Ann Anat. 2005;187(5-6):473-485.
58. Le AX, Miclau T, Hu D, et ai. Mo lecu lar aspects of heali ng in stabilized anel non-stabi-
lized fractures. J Orthop Res. 2001;19(1):78-84.
59 . Lee JH, Fitzgerald JB, Dimicco MA, et al. Mechan ical injury of cartilage explams causes
specific time-dependent changes in chondrocyte gene expression. Arthritts RJ1eum.
2005;52(8):2386-2395.
60. Leung KS, Sher AH, Lam TS, et ai. Energy metabolism in fracture hea li ng. Measu remem
of adenosine Lriphosphate in callus lo monitor progress.J Bonejoint Surg B,: 1989;71(4):657-
660.
61. Li L, Xie T Stern cell niche: Structure and function. Annu Rev Cell Dev Biai. 2005;21:605-
631
62 . Liebe rman JR, Daluski A, Einhorn TA. The role of growth factors in the repair of bone
biology and clinicai applicalions. j Bane Joint Surg Am . 2002;84(6): 1032-1044.
63. Luria EA, Owen ME, friedenstein Aj , et al. Bone formation in organ cultures of bone
marrow. Ce/1 Tissue Res. 1987;248(2):449-454.
64. Matsuda N, Lin WL, Kumar NM, et ai. Mitogenic, chemotactic, and synthetic responses
of rat periodontal ligamem fibroblastic cells tO polypeptide growth factors in vitro. J Pefi-
odontol. 1992;63(6) 515-525.
65. McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture
in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Eng/] Med. 2001 ;344(5):333-
340.
66. McKibbin B. The biology of fracture healing in long bones.J Bonejoint Surg B,: 1978;60-
B(2) 150-162
67. McNab 1, de 1-!aas WG. The role of periosteal blood supply in the healing of fractures of
the tibia. C/in Ortl10p Rela, Res. 1974;105:27-33.
68. Miclau T, Lu C, Thompson Z, el ai. Effects of delayed stabilization on fracture healing. j
Orthop Res. 2007;25(12) :1 552-1558.
69. Mizuno K, Mineo K, Tachibana T, et ai. The osteogenetic potential of fracture haemato-
ma. Subperiosteal and intramuscular transplantation of the haematoma.J Bone)oint Surg
B,: 1990;72(5):822-829.
70. Morshed 5, Corrales L, Genant H, et ai. Outcome assessment in clin ical triais of
fracture-healing. J Bane joint Surg Am. 2008;90(suppl 1):62-67.
71. Mullis BH, Copland ST, Weinhold PS, et ai. Effect of COX-2 inhibitors anel non-sleroi-
dal anti-inlammatory drugs on a mouse fractu re model. lnjury. 2006;37(9):827-837.
72. Nakajima A, Shimoji N, Shiomi K, et al. Mechanisms for the enhancement of frac ture
healing in rats treated with intem1ittent low-dose human parathyroid hormone (1-34).
J Bane Miner Res. 2002;17(11):2038-2047.
73. Nakamura T, Hara Y, Tagawa M, et al. Recombinam human basic fibroblast growth fac-
tor accelerates fracture healing by enhancing callus remodeling in experimental dog tib-
ial fracture. j Bane Miner Res. 1998; 13(6):942-949.
74. Nakasak i M, Yoshioka K, Miyamoto Y, et ai. IGF-1 secreted by osteoblasts acts as a potent
chemotactic factor for osteoblasLS. Bane. 2008;43(5):869-S79.
75. Nakazawa T, Nakajima A, Shiomi K, et ai. Effects of low-dose, interrnittent treatment
with recombinam human parathyroid hormone (1-34) on chondrogenesis in a model of
experimental fracture healing. Bane. 2005;37(5):711-719.
76. Nash TJ, Howlett CR, Martin C, et ai. Effect of platelet-derived growth factor on tibial
osteotomies in rabbiLS. Bane. 1994; 15(2):203-208.
77. Neer RM, Arnaucl CD , ZanchettaJR, et ai. Effect of parathyroid hormone (1-34) on frac-
tures and bane mine ral density in postmenopausal women with osteoporosis.
N Eng/] Med. 2001;344(19):1434-1441.
78. Niikura T, Hak DJ, Reddi AH. Global gene profiling reveals a downregulation of BMP
gene expression in experimental atrophic nonunions compareci to standard healing frac-
tures. J Orthop Res. 2006;24(7): 1463-14 71.
79. O'Brien CA, Jia D, PlOLkin LI , et ai. Glucoconicoids act directly on osteoblasts and os-
teocytes to induce their apoptosis and reduce bone formation and strength. E11docfi110I-
ogy. 2004;145(4):1835-1841
80. Park S-H, Silva M, Bahk W-J, et ai. Effecl of repeated irrigation and debridement on frac-
ture healing in an animal model.j Orthop Res. 2002;20(6):1197-1204.
81. Pe.rren SM. Evolution of lhe internai fixalion of long bone fracwres. The scientific basis
of biological internai fixation: Choosing a new balance between stability and biology.
J Bonejoint Surg B,: 2002;84(8):1093-1110.
82. Perren SM. Physical and biological aspects of fractu re healing with special reference to
internai fixation. C/in Ortlwp Relca Res. l 979;(138): 175-196.
122 Seo l Princpios gerais: aspectos bsicos
83. Peni t AR. Chang MK, Hume DA, et ai. Osteal macrophages: A new twist on coupling
during bone dynamics. Bone. 2008;43(6):976-982.
84. Phieffer LS, Goulet JA. Delayed unions of the tibia. J Bone Joinl Surg Am. 2006;88(1):205-
216.
85. Piuenger Mf Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science.
l 999;284(5411): l 43-14 7.
86. Poumos I, Georgouli T, Blokhuis TJ, et ai. Pharmacological agems and impairmem of
fracture healing: What is the evidence? lnjury. 2008;39(4):384-394.
87. Pun SY, Teng MS, Kim HT. Periodic rewetting enhances the viabil ity of chondrocytes in
human articula r canilage exposed to air. j Bone]oinl Surg B,: 2006;88( 11 ):1528-1532.
88. Quinn TM, Allen RG, Schalet BJ, et ai. Matrix and cell injury dueto sub-impact loading
of ad ult bovine articula r canilage explams: Effec ts of stra in rate an d peak stress.
J Orthop Res. 2001;19(2):242-249.
89. Radomsky ML, Thompson AY, Spiro RC, et ai. Potential role of fibroblast growth factor
in enhancement of fracture healing. Clin Ort/wp Relal Res. [Research Support, Non-U.S.
Gov't]. 1998(355 suppl):5283- 5293.
90. Raines EW, Ross R. Platelet-derived growth facto r. \. High yield purification and evidence
for multip le forms. J Biol Chem. 1982;257(9):5154-5 160.
91. Reddi AH. Initiation of fracture repair by bone morphogenetic proteins. Clin Orthop Rela!
Res. 1998(355 suppl):566-572.
92. Riew KD, LongJ, RheeJ, el ai. Time-dependem inhibitory effects of indomethacin on
spi nal fusio n.j B011ejoi11t SurgAm. 2003;85-A(4):632-634.
93. Salter RB, Simmonds DF, Malcolm BW, et ai. The biological effec t of cominuous pas-
sive motion on the healing o f full -th ickness clefeCLs in art icular ca rtilage. An exper-
imen tal in vesti gation in the rabbit.j Bonejoin t SurgAm. 1980;62(8) :1232-1 251.
94. Schind ele r A, Liu R, Little DG. Th e con tri bu ti o n of d iffe ren t cell li neages to
ba ne repair: Ex ploring a ro le for muscle ste m cel ls. Differentialion. 2009;77(1): 12- 18 .
95. Schm icl maier G, Wilde mann B, Ostapow icz D, et ai. Long- ter m effects of loca l growth
facwr (IGF- 1 anel TGF-be ta 1) trea une m on fractu re hea ling. A safety study for us -
ing grow th facwrs. J Orthop Res. 2004;22(3):514-5 19.
96. Schmidt-B lee k K, Schell H, Kolar P, et ai. Cell ular composition of the initial fracture
hema toma compared to a muscle hematoma: A slUdy in sheep. J Orthop Res.
2009;27(9): 1147-1151.
97. Shirley D, Marsh D,Jordan G, et ai. Systemic recruiunent of osteoblastic cells in frac-
ture healing. J Orthop Res. 2005;23(5):1013-1021.
98. Skott M, Andreasse n TI, Ulrich-Vinther M, et ai. Tobacco extract bm not nicotine impairs
the mecha nicai strength of fracture healing in rms. J Orthop Res. 2006;24(7): 1472-14 79.
99. Tannast M, Najibi S, MattaJM . Two LO twenty-year survivorsh ip of the hip in 810 pa-
tients with operatively treated acetabular fractures. J Bone joint Surg Am. 2012;94(17):
1559-1567.
100. Th e classic. T he aims of inte rna i fixation . Clin Orthop Relat Res. 1979;(138):
23-25.
101. Thompson Z, Micl au T, Hu D, et ai. A model for intramembranous ossi fication during
fracture healing.j Orthop Res. 2002;20(5): 1091-1098.
102. Toben D, Sch roeder I, EI Khassawna T, et a i. Fracture hea ling is acce lerated
in the absence of th e adaptive immune system. J Bonc Miner Res. 20 11 ;26(1):
113-124.
103. Trippel SB, Rosenfeld RG. Growth factor treatment of disorde rs of skeletal growth. /nstr
Course Lect. 1997;46:477-482.
104. Urist MR, Mcl ean FC. Osteogenetic pmency and new-bone formation by induction in
transp lants to the anterior chamber of th e eye. j Bone joint Surg Am. 1952;34-A(2):
443-476.
105. Urist MR. Bane: Formation by autoinduction. Science. 1965;150(3698):893-899.
106. Utvg SE, lversen KB, Gru ndnes O, et ai. Poor muscle coverage delays frac ture healing
in rats. Acta Orthop Scand. 2002;73(4):471-474.
107. Vu TH, Shipley JM, Bergers G, et ai. MMP-9/gelatinase Bis a key regulator of growth plate
angioge n esis an d apo p tosis of hypenrophic chondrocytes. Cell. 1998;93(3):
4 11-422.
108. Weber BG. Minimax Fracture Fixation: Case Collection: Lower Leg, Anhle]oinl, Nonunions,
Autogenous Bone Transplantalion. 1st ed. New York, NY: Thieme; 2004.
109. Weinstein RS, J ilka RL, Parfitt AM, et ai. Inhibition of osteoblaslOgenesis and promo-
tion of apoptosis o osteoblasts and osteocytes by glucocorticoids. Potential mecha-
n is ms of their deleterious effects on bone . J Clin Invest. 1998 ; 102 ( 2 ):
274-282.
110. Whi teside LA, Lesker PA. The effects of extraperiosteal and subperiosteal dissection. II.
On fracture healing. J Bonejoint Surg Am. 1978;60(1):26-30.
111. Wildemann B, Lubberstedt M, Haas NP, et ai. IGF-1 and TGF-beta l incorporated in a
poly(D,L-lactide) imp lant coating ma inta in their activity over long-term storage-cell cul-
ture studies on primary human osteoblast-like cells. Biomaterials. 2004;25(17):3639-
3644.
112. Wildemann B, Schmidmaier G, Brenner N, et al. Quantification, localization, and expres-
sion of IGF-1 and TG F-betal during growth fac tor-stimulated frac ture healing. Calci[Tis-
sue lnl. 2004;74(4):388-397.
113. Wi llenegge r J-1 , Perren SM, Schenk R. [Primary and seconda ry heali ng ofbone frac tures[.
Cl1irurg. l 97 1;42(6):241-252.
114. Wo lff J. The classic: On the inner architect ure o f bones and its im po rtance for bo ne
growt h. 1870. Cli n Orthop Relat Res. 20 10;468(4):1056- 1065.
115. Xing Z, Lu C, Hu D, et ai. Mu ltiple roles for CCR2 du ring frac ture hea li ng. Dis Model
Mecl1. 2010;3(7- 8):451-458.
116. Yang D, Chen j , Jing Z, et ai. Platelet-derived growth facto r (PDGF)-AA: A self-imposed
cytokine in the proliferation ofhuman fetal osteoblasts. Cytol<ine. 2000;12(8):1271-1274.
117. Yang X, Ricciardi BF, Herna ndez-Soria A, el ai. Ca ll us mineralization and maturation
are delayed during fracture healing in interleukin-6 knockout mice. Bone. 2007;41(6):
928-936.
118. Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, e l ai. Jdentity of osteoclaswgenesis inhibitory factor
(OC IF) and osteoprotegerin (OPG): A mechanism by which OPG/OCIF inhibits osteo-
clastogenesis in vitro. E11c/ocri11ology. 1998;139(3): 1329- 1337.
119. Young RW Cell proliferation and speciali zation du ri ng endochondral osteogenesis in
you ng ra ts.J Cell Biol. 1962;14:357-370.
120. Zhang X. Cyclooxygenase-2 regulates mesenchymal ce ll differentiation into the osteo-
blas t lineage and is critically involved in bane repair. J Cli11 lnvest. 2002;109(11):
1405- 1415.
121. Zimmermann G, Henle P, Kssweuer M, et ai. TGF-bernl as a marker of delayed fracture
healing. Bone. 2005;36(5):779-785.

Tecnologias biolgicas e biofsicas para
a promoo do reparo de fraturas
Eric Wagner
Thomas A. Einhorn
Sanjeev Kakar
Introduo 123
Enxertos sseos e substitutos de enxerto sseo 123
Osso autlogo 124
Osso alogn ico 128
Mtodo de tratamento preferido pelos autores 129
Enxerto sseo com osso esponjoso autlogo 129
Substitutos de enxerto sseo 130
Mtodo de tratamento preferi do pelos autores 133
Su bstitutos de enxe rto sseo compostos de clcio e cimentos
de fosfato de clcio 133
Melhora da consolidao das fraturas com te rapias biolgicas 133
Clulas-tronco e clulas progenitoras mesenquimatosas 133
Protenas morfognicas sseas 134
Protenas Wnt 136
Outras molculas sinalizadoras de peptdeos 136
Moduladores das prostaglandinas 138
Agentes anti-inflamatrios no esteroides 139
INTRODUO
O reparo de uma fratura um processo biolgico bem orques-
trado que abrange diversas vias de sinalizao e que regulado
tanto por fatores locais como sistmicos. Mas qualquer anorma-
lidade que ocorra dentro dessa bem orquestrada cascata tem o
potencial de prejudicar a consolidao, fazendo com que algo en-
tre 5 e 10% das fraturas no completem a con solidao .96 Em
muitos casos, desconhece-se a causa dessa deficincia, que pode
estar ligada a uma reduo inadequada, instabilidade, 73 ao esta-
do sistmico do paciente, 97 .2 15ou natureza e extenso da ener-
gia associada ao prprio evento traum tico. 245 326 Alm disso, o
ambiente local e a irrigao sangunea so fato res predisponen-
tes a um processo de consolidao anormal ou prejudicado. Exem-
plificando, fraturas expostas ela tbia apresentam ampla variao
de percentuais de retardo de consolidao, entre 16 e 100%, de-
pendendo elo grau ela leso. 135 No escafoide e no colo elo fmur,
a consolidao das fraturas depende de uma irrigao sangunea
intacta atravs de apenas um vaso; e a ruptura desse vaso resul-
ta em elevados percentuais de pseudartrose. 83 137 255 Finalmente,
a regio su btrocantrica do f mur se encontra em maior risco,
pois as cargas mecnicas incidentes nessa rea esto entre as mais
altas no esqueleto. 162
5
Mtodo de tratamento prefe ri do pelos autores 140
Protenas morfognicas sseas 140
Promoo sistmica da consolidao das fraturas 140
Hormnio paratireoidiano 140
Hormnio do crescimento e fator de crescimento I similar
insulina 141
Estatinas 141
Bifosfonatos e inibidores do osteoclasto 14 1
Mtodo de tratamento prefe rido pelos autores 142
Promoo fs ica do reparo esqueltico 142
Estimu lao mec nica e biofsica 142
Mtodo de tratamento preferido pelos autores 145
Osteognese por distrao, estimulao eltrica, estimulao
por ultrassom 145
Concluses e futuras orientaes 146
Embora a consolidao de uma fratura caracteristicamente
ocorra sem maiores incidentes, as complicaes re lacionadas ao
retardo de consoliclao ou pseuclanrose podem ser graves quan-
to morbidade do paciente e s despesas com o tratamento cl-
nico. Por exemplo , Busse et al.5 8 observaram que as despesas di-
retas associadas ao tratamento ele uma pseudartrose tibial
chegavam a 7.500 dlares, ainda que essa estimativa possa ultra-
passar os 17 mil dlares ao serem levados em considerao os
custos indiretos, como a perda da produtividade de trabalho. Para
melhorar e acelerar o reparo , seria interessante considerar o uso
ele enxertos sseos, agentes biolgicos ou estimulao fsica. Este
captulo revisar o emprego atual e o desenvolvimento dessas
abordagens na restaurao da funo do esqueleto.
ENXERTOS SSEOS E SUBSTITUTOS
DE ENXERTO SSEO
Estimou-se que , anualmente, mais de 2,2 milhes de proce-
dimentos de ap licao de enxerto sseo so realizados em todo
o mundo; nos Estados Unidos, esse nmero ultrapassa os 200
mil procedimentos. 147 21Suas indicaes so: consolidaes vi-
ciosas, pseudartroses , artrodeses e procedimentos reconstruti-
vos.239 O sucesso de sua incorporao depende de fatores de
124 Seo 1 Princpios gerais: aspectos bsicos
crescimento osteoindutivos, de uma matriz extracelular osteo-
condutiva e da presena de clulas-tronco pluripotentes osteo-
gnicas residentes na medula ssea. Osteoinduo refere-se a re-
crutamento e diferenciao de clulas-tronco mesenquimatosas
(CTM) pluripotentes em clulas osteoprogenitoras formadoras
de tecido sseo, mediadas por fatores de crescimento derivados
do enxerto , como a protena morfognica ssea (BMP, do ingls
bane morphogenetic protein).38329 Osteoconduo implica a criao
de um suporte que d sustentao ao crescimento de vasos san-
guneos e de tecido perivascular, bem como a aderncia de clu-
las osteoprogenitoras. Isso ocorre em uma sequncia ordenada,
que depende da estrutura tridimensional do enxerto , da irriga-
o sangunea local e das foras biomecnicas exercidas sobre
o enxerto e tecidos circunjacentes. 308 Osteognese refere-se ao
processo de formao de tecido sseo em seguida diferencia-
o terminal das clulas progenitoras osteognicas em osteo-
blastos maduros. Esses trs processos geram os sinais, meios de
suporte e clulas necessrios para as fases iniciais da consolida-
o da fratura (Tab. 5.1) .239 38
A aplicao de um enxerto sseo estimula urna sequncia de
eventos similares aos ocorrentes, em geral, na regenerao de te-
cidos. Depois da formao do hematoma inicial, h liberao de
citocinas , corno os fatores de crescimento derivados da plaque-
ta (FCDP) , fator transformador do crescimento beta (FTC-f3) e
fatores de crescimento de fibroblastos (FCF), que induzem ao re-
crutamento de clulas progenitoras circulatrias e produo de
fatores regenerativos, angiognicos e inflamatrios. 42 Em segui-
da , as clulas recrutadas do incio ao processo de incorporao
do enxerto , pois os osteoclastos reabsorvem o material de enxer-
to necrosado . As clulas mesenquirnatosas pluripotentes respon-
dem aos fatores de crescimento locais e se diferenciam em osteo-
blastos que sintetizam osteoide. Conquanto os osteoblastos e as
clulas endosteais presentes na superfcie do enxerto possam so-
breviver ao transplante e contribuir para a consolidao , a con-
tribuio principal do en xerto funcionar corno substrato os-
teoindutivo e osteocondutivo. Essas propriedades atendem s
necessidades mecnicas e qumicas imprescindveis para dar su-
porte aderncia, proliferao, migrao e diferenciao das c-
lulas osteognicas. Nesse processo, os estgios finais envolvem
mineralizao do osteoide, remodelagern do calo e incorporao
do enxerto remanescen te. O processo de remodelagern do calo
(composto de osso esponj oso) compreende as atividades coor-
denadas de formao ssea pelos osteoblastos e de reabsoro
ssea pelos osteoclastos; e o osso esponj oso termina substitudo
por osso lamelar.
A aplicao do enxerto sseo autgeno considerada padro-
-ouro, pois esse procedimento lana mo de fatores de crescimen-
TABELA 5.1 Propriedades dos tipos de enxertos sseos autlogos
Propriedade Esponjoso
Osteoconduo +++
Osteoinduo ++"
Clulas osteoprogenitoras +++
Resistncia imediata
Resistncia aps meses ++
Resistncia aps 1 ano +++
' Embora seja crena geral que o osso esponjoso seja osteoindutivo, no existem evidncias para a demonstrao crtica de que as protenas indutivas e as citocinas tenham atividade
em um enxerto sseo esponjoso autlogo.
Reproduzido com permisso de: Finkemeier CG. Bone-grafting and bane graft substitutes. J Bane J Surg Am. 2002;84:454-464.
to osteoindutivos, de urna matriz osteocondutiva e de clulas-
-tronco osteognicas de modo a proporcionar resultados compa-
tveis com consolidao e integrao. 38 198 285 35 Contudo, a
rnorbidade associada coleta do enxerto sseo , corno dor no lo-
cal doador, leso nervosa ou arterial e percentuais de infeco en-
tre 8 e 10%, 23 111 134317349bem corno o nmero limitado de locais
doadores e maior tempo operatrio que deve ser consumido com
a coleta, levaram farta pesquisa em busca de alternativas. Urna
alternativa que contorna muitas dessas limitaes e complicaes
o uso de aloenxertos sseos .53 88 138153 291Mas o enxerto alogni-
co fica limitado pela ausncia de propriedades osteoindutivas32 e
pelo maior custo. 254 Alm do mais, e talvez injustamente (pois o
atual processo de seleo do doador diminuiu enormemente qual-
quer tipo de risco), muitos pacientes e cirurgies ainda demons-
tram preocupao quanto ao risco de transmisso de doenas. 24156
Como resultado, foram publicadas algumas investigaes sobre
substitutos do enxerto sseo e outras estratgias de engenharia
dos tecidos para o tratamento das fra turas.
Osso autlogo
A aplicao de enxertos sseos autlogos ainda considerada
padro-ouro com o qual so comparados todos os materiais e tec-
nologias que objetivam melhorar a consolidao ssea. Por pos-
suir excelente potencial osteoindutivo , osteocondutivo e osteo-
gnico , este o enxerto sseo ideal. Fica ainda eliminado o risco
de doena do enxerto versus hospedeiro e de qualquer outra doen-
a, visto que o osso pertence ao prprio paciente.
Pode-se coletar tanto osso trabecular como osso cortical, de-
pendendo do procedimento. Em alguns pacientes, importante
reforar a consolidao com um enxerto vascularizado, geralmen-
te de fbu la, costela ou tero distal do fmur. Tambm h neces-
sidade de um cuidadoso planejamento que sirva corno garantia
de que o local proposto para a coleta conter o tipo correto e a
quantidade ideal de enxerto. Exemplificando, um grande defei-
to segmen tar no rdio necessitaria de um grande enxerto corti-
cal estrutural, 105 231 enquanto que urna fratura do plat tibial que
exiba um fragmento deprimido talvez necessite apenas de peque-
na quantidade de enxerto de osso esponjoso. As fontes mais co-
muns e mais bem descritas de osso autlogo so a pelve, o tero
distal do rdio, 315a fbu la, 198 o tero proximal ela tbia, 248 ascos-
telas,208o trocanter maior,239 e o olcrano. 239
Enxerto sseo com osso esponjoso autlogo
O osso esponjoso a fonte de enxerto sseo mais comum, fun-
cionando como material de enxerto efetivo para fra turas que no
precisem de suporte estrutural imediato com o enxerto. Esse tipo
Cortical no vascularizada Cortical vascu larizada
+ +
+/- +/-
++
+++ +++
++, +++ +++
+++ +++
 Captulo 5 Tecnologias biolgicas e biofisicas para a promoo do reparo de fraturas
de material funciona como um suporte para a aderncia de clu-
las do hospedeiro, alm de propiciar as funes osteocondutiva
e osteoindutiva necessrias para a deposio de osso novo. Mas
o osso esponjoso no permite a estabilidade estrutural imediata
e nem oferece resistncia; portanto, no capaz de suportar, so-
zinho, a transmisso de foras.
Mesmo que o enxerto de osso esponjoso no tenha resistncia
mecnica, sua principal vantagem a tremenda atividade biolgi-
ca proporcionada. As trabculas do material elo enxerto esto re-
vestidas ele clulas progenitoras pluripotentes capazes de diferen-
ciao em diversas linhagens celulares diferentes, inclusive clulas
produtoras de osteoide. 294 Sua grande rea de superfcie promove
imediata incorporao do enxerto. No processo de consolidao
da fratura, a fase inicial envolve o recrutamento e a proliferao de
clulas progenitoras sob o controle da liberao das citocinas lo-
cais. Com a ocorrncia da reabsoro, mais citocinas so liberadas,
o que conduz formao de tecido ele granulao e neoangiog- 1 ano aps o procedimento. 18132 A remodelagem tem prossegui-
nese, ou a formao de novos vasos sanguneos. Essas citocinas
tambm orientam a diferenciao das clulas osteoprogenitoras
em clulas maduras formadoras ele tecido sseo . Nas primeiras 48
horas, o en xerto tem aspecto completamente vascularizado , e a
formao ssea ocorrer em semanas. 2891
O enxerto sseo esponjoso tambm funciona como suporte
para reabsoro, medida que as clulas osteognicas maduras
depositam uma nova matriz osteoicle. 308 Isso d incio incorpo-
rao elo enxerto, o que pode se prolongar por muitos meses, at
que o processo se complete. Ao ser observada em radiografias,
essa fase representa a perda gradual do ntido delineamento en-
tre o osso nativo e as linhas de fratura , ou a incorporao elo en-
xerto. 184As propriedades mecnicas comeam a ser restauradas
depois das semanas iniciais de incorporao do enxerto. O pro-
cesso pelo qual o enxerto substitudo por osso novo conheci-
do como "substituio por arrasto",306 geralmente completada em
1 ano (Fig. 5.1, Tab. 5. 1)
Ainda que um enxerto ele osso esponjoso no proporcione o
suporte estrutural per se, com impactao e ajudado pela fixao
interna , esse tipo de enxerto empregado em reas de perda s-
sea. So exemplos de tal uso o tratamento da perda de matria
ssea associada a fraturas do plat tibial com depresso, ou a re-
viso de artroplastias do quadril e elo joelho. 322 323 Tambm j fo-
FIGURA 5. 1 Microfotografia de baixa ampliao que exibe substituio
por arrasto. Osso esponjoso formado de novo, contendo osteoblastos com
ncleos basoflicos, vai sendo depositado sobre o osso lamelar morto,
identificado por lacunas osteocticas vazias (colorao hematoxilina-eosi-
na, ampliao original lOx).
125
ram demonstrados resultados excelentes em pacientes com pseu-
clartroses e artrocleses, graas sua rpida incorporao e
potencial de regenerao osteognica (Fig. 5.2). 47 9 25
Enxerto sseo com osso cortical autlogo
O osso cortical pode oferecer bom suporte estrutural, mas esse
material tem propriedades osteoconclutivas e osteoindutivas mui-
to mais fracas. indicado para pacientes com necessidade ime-
diata ele suporte estrutural, mas a longo prazo o osso cortical tem
limitado potencial ele consolidao. 239 lsso se deve em parte es-
pessura da matriz cortical, que limita a difuso elos nutrientes e
as subsequentes neovascularizao e osteognese (Tab. 5.1) .81Essa
densidade tambm limita o processo ele remodelagem, e a incor-
porao elo osso depende elos osteoclastos, no dos osteoblastos.
Essa fase de reabsoro durante os primeiros meses provoca en-
fraquecimento mecnico progressivo , e restaurada por volta ele
mento e a substituio por arrasto talvez dependa de at 2 anos
para que se complete. 56 104 295 Em geral, os enxertos ele osso cor-
tical so coletados ele costelas, fbula ou crista do ilaco (na for-
ma do chamado enxerto tricortical), e podem ser transplantados
com ou sem um pedculo vascular (Tab. 5.1) .
A biologia do enxerto sseo vascularizado diferente da do
enxerto no vascularizado , no s em termos da velocidade de
reparo , mas tambm pelo modo de ocorrncia da remodelagem. 81
Quase todos esses enxertos so coletados da crista ilaca junta-
mente com a artria circunflexa profunda; da fbula com ramos
da artria fibular; do aspecto medial do cndilo femoral com ra-
mos da artria genicular descendente; do tero distal do rdio
com ramos da artria suprarretinacular; ou das costelas com a ar-
tria intercostal posterior. 51To logo tenha sido implantado com
seu pedculo vascular vivel, a irrigao sangunea independen-
te causar uma atividade biolgica significativa e um potencial
de regenerao com reteno de at 90% dos ostecitos do en-
xerto.1 8239.247 Dell et al. 81examinaram a histologia de enxertos
vascularizados e no vascularizados, e classificaram a quantida-
de de necrose com base na presena ou ausncia de ostecitos.
Depois de transcorridas 2 semanas, o enxerto vascularizado per-
manecia vivel em sua maior parte , e a nica rea de necrose foi
observada na periferia, enquanto que os enxertos no vasculari-
zados exibiam necrose difusa da cavidade medular e necessita-
vam de at 24 semanas para que se assemelhassem aos enxertos
vascularizados. Maior sobrevida dos ostecitos e a rpida vascu-
larizao levam pronta incorporao de um enxerto sseo vas-
cularizado. 13 295 As diferenas iniciais em termos de resistncia
decorrem dos processos de remodelagem. Embora os enxertos
no vascularizados sejam incorporados por substituio por ar-
rasto , os vascularizados no induzem a uma resposta inflamat-
ria e angiognica robusta , que compromete1ia a resistncia me-
cnica inicial.
Para tratamento de defeitos com dimenses crticas, ou de de-
feitos sseos que no exibiro consolidao sem um enxerto, fi-
cam indicados enxertos - tanto vascularizados como no vascu-
larizados. Em defeitos com at 6 cm de comprimento, nos quais
desejvel o uso imediato ele um suporte estrutural, podero ser
aplicados autoenxertos corticais no vascularizados. 108 Existe con-
trovrsia sobre a melhor alternativa para defeitos que meam en-
tre 6 e 12 cm, e defeitos superiores a 12 cm so bons candidatos
a procedimentos com enxertos vascularizaclos. 81105H indicao
de enxertos vascularizados a casos de reconstruo de defeitos
nos quais o microambiente do hospedeiro se revele inadequado
para iniciar uma resposta biolgica efetiva . So exemplos as le-
ses traum ticas recentes em que tenha ocorrido extenso dano
126 Seo 1 Princpios gerais: aspectos bsicos

A B

e D
FIGURA 5.2 Operrio com 52 anos exibia um colapso avanado do escafo lunar (CAEL) e pseudartrose do escafoide, ilustrados em rad iografias sim-
ples (A), e tambm em TC e RM (B). Esse paciente foi subm etido a uma artrodese tota l do pun ho, reforada com enxerto sseo de crista ilaca; aps
6 meses, o paciente demonstrava boa consolidao da fuso (C) e (D).

aos tecidos moles e comprometimento da irrigao sangunea,
pseudartroses atrficas, e em tecido irradiado ou com extenso
processo cicatricial. 81 .15Retalhos vascularizados do aspecto me-
dial do cndilo femoral tm sido empregados com sucesso no tra-
tamento de muitas pseudartroses de membro superior, inclusive
aquelas do tero distal do rdio, escafoide e difise do mero (Fig.
5.3, Tab. 5.1). 65 -172 .1 73
Complicaes do enxerto autlogo
Alm dos tempos operatrios mais longos associados coleta
de enxertos sseos au tlogos, a morbidade ligada aos locais doa-
dores preocupao significativa. O local doador mais escolhido
para a coleta de autoenxertos a crista ilaca. 239 Arrington et al. 15
revisaram 414 casos de coleta de enxerto sseo de crista ilaca, e
verificaram que os pacientes apresentavam vrios hematomas su-
perficiais e infeces, fora uma srie de complicaes significati-
vas - quatro hematomas profundos, duas hrnias incisionais, seis
leses neurolgicas, trs leses vasculares, duas fraturas da asa
do ilaco e sete infeces profundas. Outra reviso parecida de
24 3 casos de utilizao de enxertos sseos de crista ilaca , reali-
zada por Younger et al., 349 demonstrou 57 (24%) complicaes
superficiais, como infeces ou hematomas, e 15 (6%) compli-
caes profundas, como hematomas e infeces profundas. Ou-
tras revises tm demonstrado percentuais semelhantes de even-
tos adversos e, entre as principais complicaes, foram
observadas leses sacroilacas , ureterais e vasculares, alm de he-
matomas profundos, infeces e fraturas da crista ilaca. 91 134 239
De acordo com uma reviso da literatura por Myeroff e Archdea-
con,239 complicaes superficiais ou menos importantes ocorrem
em 7,1 a 39% dos pacientes e complicaes importantes ou pro-
fundas afetam 1,8 a 10% deles.
Outros locais doadores comumente utilizados so os aspectos
proximal e distal da tbia, o tero distal do rdio , o trocanter maior
e o cndilo medial do fmur. Dor ps-operatria e hematomas
superficiais so complicaes relativamente comuns da coleta de
material dessas reas. Alguns eventos adversos significativos de-
correntes da coleta de enxertos do tero proximal da tbia so os
hematomas e as infeces profundas, o comprometimento arti-
cular ou a fratura dessa parte da tbia, alm de leses neurolgi-
cas permanentes que atingem 0,5 a 2% dos pacientes. 117 12123 239
O local de coleta no tero distal do rdio est associado tenos-
sinovite de Quervain, leso ao nervo radial superficial e fratura
atravs do local doador. 256
Uma tcnica relativamente nova, desenvolvida em 2005 para
contornar o problema da morbidade no local doador associada
coleta de enxertos sseos autlogos, o uso do fresador- irriga-
dor-aspirador (do ingls reamer-irrigator-aspirator, RlA). Trata-se
de um novo instrumento para fresagem intramedular (IM) utili-
zado para irrigar e aspirar o canal da medula ssea. Em princpio
desenvolvido para reduo da presso lM e da embolia gorduro-
sa associada fresagem, suas indicaes tambm passaram a in-
cluir a coleta de medula ssea e de enxertos autlogos. 175 .2i 9.z 39
Em termos gerais, parece que este um mtodo seguro e efetivo
para a coleta de enxertos sseos autlogos, que resulta em me-
 Captulo 5 Tecnologias biolgicas e biofsicas para a promoo do reparo de fraturas 127

A B
Pr-operatrio Pr-ope rat rio Pr-operatrio Pr-operatrio

e
Ps-operatrio 3 meses 6 meses 9 meses

FIGURA 5.3 Homem, 22 anos, com pseudartrose do escafoide ca usa-

dora de deformidade em corcunda, visualizada em radiografias (A) e TC
(B) obtidas no pr-operatrio. O paciente foi tratado com fixao inter-
na, reforada com enxerto de cndilo femoral med ial vascularizado. C:
Radiografias obtidas imediatamente aps a ci rurgia e, depois, a interva-
los de 3 meses, demonstram a consolidao gradual da pseudartrose,
com incorporao do enxerto. D: TC obtida 1 ano depois da cirurgia mos-
D tra boa consolidao da pseudartrose e incorporao do enxerto.
1 ano 1 a no

nor dor ps-operatria persistente.33 175 -219 .2 39 Belthur et ai. 33 com-
pararam 41 pacientes tratados com RIA do fmur ou tbia versus
coleta de enxerto sseo de crista ilaca. Aqueles tratados com RIA
tiveram escores de dor mais baixos, em comparao com o gru-
po da crista ilaca. O vo lume mdio dos enxertos foi de 40,3 mL
(25-75 mL) com o sistema RlA. Porter et ai. 261 demonstraram que
o aspirado obtido com o sistema RlA contm muitos fatores de
crescimento osteognicos, por exemplo, FCF-2, FCI-1 e FTC-131,
alm de numerosas clulas progenitoras m esenquimatosas. Fo-
ram descritas complicaes com seu emprego, inclusive fratu ras
no local doador (Fig. 5.4). 129.2 13,263
Em concluso, o en xerto sseo autlogo permanece o pa-
dro-ouro em termos de enxerto sseo, graas s su as proprie-
dades osteognicas, osteoindulivas e osteocondutivas. Mas esse
tipo de enxerto est associado a significativas complicaes que
devem ser consideradas antes da utilizao dessa tcnica. O sis-
tema RIA uma tcnica relativamente recente que se revelou
promissora para redu o da dor ps-operatria persistente as-
sociada coleta de autoenxertos. Entretanto , os estudos publi-
cados ainda no so su ficientes para que se faa uma avaliao
completa de sua eficcia e dos eventos adversos associados por-
ventura existentes .
128 Seo 1 Princpios gerais: aspectos bsicos

20
0 Grupo RIA
18 a Grupo EOCI
16

p = 0,001
Ul 14
o

o
-3: 12
o
"O
~ 10
<1l
o.
c
: 8
Q)

o
(.)
(/) 6
w

o
:S48 h >48 h at >3 meses
:S3 meses

A Tempo depois da coleta do enxerto sseo e

FIGURA 5.4 Sistema reomer-irrigotor-ospirator (RIA) (fresador, irrigador, as-

pirador) e suas complicaes. A: Escores totais para dor informados por pa-
cientes nos grupos de autoenxerto e RIA. Nos pacientes tratados com RIA,
os escores para dor foram substancialmente mais baixos no ps-operatrio
imediato e tambm no seguimento a longo prazo. B: O sistema consiste em
uma ca bea de fresagem, um tubo de coleta, uma haste de impulso e por-
tas de aspirao e irrigao. C: As rad iografias anteroposterior e lateral indi-
cam uma perfurao no aspecto anterior da cortical do fm ur, decorrente do
uso do sistema RIA. (Reproduzido com permisso de : Belthur MV, Conway
JD, Jindal G et ai. Bane graftharvest using a new intramedullary system. Cli-
B nic Orthop Relot Res. 2008;466( 12): 2973- 2980.)

Osso alognico osso p ara aloenxerto preparado e esterilizado por liofilizao,

Em decorrn cia da morbidade associada coleta de enxerto
sseo autgeno e da limitada quantidade disponvel ao se tentar
o preenchimento de defeitos de grandes dimenses, crescem em
popularidade e se revelam altamente promissoras alternativas
como o enxerto sseo alognico. 71 153 A abundncia dos moder-
nos bancos de tecidos e as rgidas medidas impostas com o ob -
jetivo de garantir a seguran a desses produtos promovem a uti-
lizao de centenas de milhares d e aloenxertos sseos a cad a
an o. 321 Esses procedimentos representam aproximadamente um
tero dos enxertos sseos realizados nos Estados Unidos. Os aloen-
xertos corticais so coletados de diversos locais, como pelve, cos-
telas e fbula . Com frequncia, os aloenxertos so utilizados em
cirurgias da coluna vertebral,87 artroplastias, 103 232 e artrodeses dos
membros superior e inferior, inclusive a artrodese total do pu-
nho .65 Apesar do emprego disseminado n esses procedimentos
eletivos, apenas recentem ente eles vm sendo investigados para
reparo de pseudartroses ou de fraturas recentes.
Provavelmente, muitas das limitaes da eficcia do osso alog-
nico como material para enxerto sseo esto associadas sua pre-
parao . A fim de diminuir o risco de transmisso de doenas, o
congelamento ou irradiao. A liofilizao, feita pela remoo de
gua e pela embalagem do tecido a vcuo , reduz significativamen-
te a imunogenicidade.115 351 Exemplificando, a liofilizao reduz a
expresso dos osteoblastos do antgeno do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC, do ingls major histocompatibility com-
plex) de classe I , enfraquecendo a resposta imune do hospedeiro,
normalmente modificada pelos antgenos do MHC. 11 5154 351Pelker
et ai. 258 demonstraram que esse tratamento do enxerto diminui sua
integ1idade mecnica e, com isso, diminui tambm suas proprie-
dades de carga. A irradiao tem efeito parecido na resistncia me-
cnica, e a diminuio est ligada dose. 169 Ademais, tanto a liofi-
lizao com o a irradiao reduzem o p otencial osteoindutivo do
aloenxerto, ao induzir a morte de suas clulas osteognicas.
Apesar de ocorrer mais lentamente do que com os autoen xer-
tos, a incorporao dos aloenxertos se d p or um processo pare-
cido com o da incorporao de um enxerto autgeno .13 1A incor-
porao tardia se deve, em parte, a uma resposta imune inibitria
do h osp edeiro ao aloenxerto, o que inibe a diferenciao osteo-
blstica. 184 Demonstrou-se que clulas m on onucleares revestem
os vasos sanguneos em processo ele d esenvolvimento. Assim,
uma revascu larizao inicial limitada, a substituio por arrasto
 Captulo 5 Tecnologias biolgicas e biofsicas para a promoo do reparo de fraturas
e, em ltima anlise , a remodelagem acarretam maior incidncia
de fraturas prematuras. 55 106 309 319 Enneking e Mindell 106 descreve-
ram a avaliao histolgica de 73 aloenxertos recuperados, 24
(33%) dos quais obtidos durante autopsias ou aps amputaes.
Os investigadores comprovaram que a penetrao dos vasos de
novo raramente excedia a profundidade de 5 mm nos primeiros
2 anos e a aposio de tecido sseo novo no ocupava mais do
que 20% do enxerto. Tipicamente, a profundidade de penetra-
o depois de transcorridos 2 anos era inferior a 10 mm, com
persistncia de tecido necrosado nos aspectos centrais do aloen-
xerto ao longo de todo o processo de remodelagem.
A natureza biolgica do leito receptor do hospedeiro um fa-
tor crtico para facilitao da incorporao do aloenxerto. A in-
corporao decorre da formao ssea aposicional espordica e
depende da neoangiognese . Um leito bem vascularizado ajuda
a incorporao do aloenxerto por meio da combinao de revas-
cularizao, osteoconduo e remodelagem.182 Mas a m vascu-
larizao, conforme se pode observar em alguns defeitos de gran-
des dimenses, leva ao processo de incorporao demorado e
significativa debilidade mecnica.
Uma tcnica originalmente descrita por Wang e Weng34 1 para
combater a relativa inrcia dos aloenxertos corticais compreende a
aplicao de crista ilaca autloga coletada na interface do aloenxer-
to e do osso do hospedeiro. Esses autores trataram 13 pacientes com
pseudartroses no fmur por reduo aberta e fixao interna, em
combinao com aloenxertos corticais estruturais liofilizados. Foram
usados sete aloenxertos unicorticais, cinco bicorticais e um tricorti-
cal, com comp1imento mdio de 10 cm. Os enxertos sseos autge-
nos foram inseridos no defeito entre o aloenxerto e o fmur do hos-
pedeiro. Todas as pseuclartroses evoluram favoravelmente para
consolidao em um perodo mdio de 5 meses.
Matriz ssea desmineralizada
A matriz ssea desmineralizada (MOD) produzida pela
extrao cida de osso de aloenxerto. 330 Embora contenha col-
geno do tipo ! , protenas no colagenosas e fatores de crescimen-
to osteoindutivos, como as BMP e FTC-(3 , MOD proporciona -
semelhantemente aos aloenxertos, pouco apoio estrutural. 214 No
entanto , a abundncia de fatores de crescimento empresta a esse
material um potencial osteoindutivo superior ao dos aloenxer-
tos. 11 0 So numerosas as formulaes de MOD baseadas em refi-
namentos dos processos de manufatura. Esses materiais so co-
mercializados na forma de p liofilizado , grnulos, gel, massa ou
tiras. Recentemente, diversas empresas combinaram MOD com
copolmeros que ficam firmes quando aquecidos temperatura
do corpo .184 Apesar dessas numerosas opes, os cirurgies orto-
pedistas contam com um volume mnimo ele dados clnicos em
apoio eficcia desses materiais. Ademais, existe variabilidade
entre doadores na capacidade osteoindutiva da MOD; por isso ,
nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration (FDA) de-
terminou que cada lote de MOD fosse obtido de um s doador
humano. 19 Bae et ai. 18 examinaram dez lotes de produo de um
mesmo produto de MOD e demonstraram variaes significati-
vas no contedo de BMP-2 e BMP- 7 - e essas duas substncias
tm grande influncia nos percentuais de fuso (Fig. 5.5).
Estudos em animais mostraram a ocorrncia de infiltrao de
moncitos no enxerto em 18 horas e diferenciao cartilaginosa
de clulas progenitoras na primeira semana aps aplicao de um
enxerto de MOD. Em seguida, h mineralizao da cartilagem;
subsequentemente, infiltrao perivascular e, finalmente, forma-
o de osteoblastos, levando completa reabsoro da MOD e
formao de tecido sseo. 308 Em seres humanos, diversas sries
de casos evidenciaram que MOD uma alternativa vivel ao tra-
129
tamento de pseudartroses e de fraturas recentes, artrodese e fi-
xao de implantes. Ziran et al. 352 seguiram 107 pacientes com
fraturas recentes com perda de massa ssea ou com pseudartro-
se atrfica tratados com MOD e lascas de osso esponj oso alog-
nico; em sua maioria, esses pacientes (18 de 25) eram fumantes.
Os autores observaram que 87 fraturas consolidaram depois de
transcorridos, em mdia, 32 meses. Hatzokos et al. 142 trataram 4 3
pacientes com um defeito tibial sseo que media, em mdia, 9,49
cm. O tratamento desses pacientes consistiu em osteognese por
distrao, preenchimento dos defeitos com compresso fechada,
autoenxerto, ou MOD e medula ssea. Embora o local da com-
presso fechada tivesse um tempo de consolidao prolongado ,
no foram encontradas diferenas entre autoenxerto e MOD, em
relao ao tempo de cicatrizao no local do encaixe .
Um estudo prospectivo no ranclomizado , que comparou o
uso de au toenxerto e MOD humana (Grafton , Osteotech, Inc .,
Eatontown , Nova Jersey) em fuses da coluna vertebral cervical
anterior, obteve percentuais mais altos de pseudartrose e de co-
lapso do enxerto com a MOD, ainda que as diferenas no tives-
sem alcanado significado estatstico. 7 Ziran et ai. 353 revisaram re-
trospecti vamente 41 pacientes com pseudartroses atrficas e
oligotrficas tratadas com MOD humana (AlloMatrix; Wright
Medica\Technologies, Memphis, Tennessee). As complicaes ps-
-operatrias foram numerosas: 51 % dos pacientes tiveram com-
plicaes com a ferida, dos quais 32 % precisaram de desbrida-
mento cirrgico. Dos 41 pacientes tratados, apenas 22 obtiveram
a consolidao da pseudartrose sem a necessidade de um enxer-
to sseo extra. Bibbo e Pate\3 8 estudaram um composto de MOD
humana e de sulfato de clcio (AlloMatrixWright Medical, Ar-
lington, Tennessee) em combinao com vancomicina para o tra-
tamento de fraturas do calcneo. Os resultados desses autores in-
dicaram que as fraturas tratadas com AlloMatrixe vancomicina
consolidaram aps um perodo mdio de 8,2 semanas versus 10,4
semanas para aqueles pacientes que no receberam enxerto. dig-
no de nota que, embora esse estudo no seja randomizado , as fra-
turas que foram tratadas com MOD e sulfato de clcio represen-
tavam leses mais significativas, por terem sofrido uma perda
ssea substancial e, entre essas leses, seis eram fraturas expostas
(grau Ide Gustilo) . Hierholzer et al. 15 1 revisaram retrospectiva-
mente os resultados do tratamento de 45 pseudartroses asspticas
do mero tratadas com autoenxerto ou aloenxerto de MOD (Graf-
ton ; Osteotech, lnc., Eatontown, Nova Jersey). O percentual de
consolidaes nos 45 pacientes tratados com o autoenxerto foi de
100% , resultado bem parecido com os 97% em 33 pacientes tra-
tados com MOD. A dor no local doador foi um problema signifi-
cativo nos pacientes que receberam autoenxerto; 44% tiveram do-
res prolongadas ou parestesias e um paciente sofreu infeco que
precisou de desbridamento cirrgico.
MTODO DE TRATAMENTO PREFERIDO PELOS AUTORES
Enxerto sseo com osso esponjoso autlogo
Os autores preferem usar enxerto sseo com osso esponjo-
so autlogo para tratamento de fraturas associadas perda de
matria ssea, a pseudartroses e pequenos defeitos sseos (p. ex.,
um cisto metafisrio ou na parte intermediria da difise que
tenha sido submetido curetagem). Graas s suas proprieda-
des osteocondutivas, osteoindutivas e osteognicas, o material
de enxerto autlogo tem um histrico bem estabelecido de su-
cesso na promo so da consolidao de fraturas. Defeitos dia-
fisrios de at 12 cm podem ser tratados com autoenxertos no
vascularizados e defeitos com mais de 12 cm sero tratados,
no Seo l Princpios gerais: aspectos bsicos

com xito, com enxertos vascularizados. Mas existem compli-
caes significativas ligadas coleta ele autoenxertos, com o
infeces e h ematomas profundos , leses n eurol gicas ou
vasculares, fraturas iatrognicas, pseudanroses e dor ps-ope-
ratria persistente. A utilizao do sistema RIA uma nova tc-
nica de coleta com potencial para contornar algumas dessas
morbiclades, m as que ainda no fo i estudada com profundida-
de suficiente que possibilite sua recomendao.
Em relao ao osso alognico, so limitadas as informaes so-
bre seu uso em pseudartroses e fraturas recentes. Em combinao
com um enxerto autlogo, recomenda-se o aloenxerto como refor-
o elo volume do material de enxerto no tratamento ele fraturas as-
sociadas a perdas de grande volume ou pseudartroses. A incorpo-
rao de en xertos estruturais alognicos tambm pode ser
melhorada pelo emprego de osso esponjoso autlogo aplicado na
juno com o osso do hospedeiro.
A eficcia da MOD humana como material ele enxerto ainda
permanece obscura. Conquanto seja um produto amplamente dis-
ponvel e que sabidamente contm BMP, os autores no acreditam
haver evidncia suficiente da eficcia do seu uso exclusivo para tra-
tamento de pseudartroses ou fraturas recentes, ou reconstruo de
defeitos sseos. Mas quando MOD empregada juntamente com
osso esponj oso autlogo, exibe um tremendo potencial. Acreditam
eles que MOD proporciona vantagem osteognica, e que pode au -
mentar a eficcia ele um volume fixo de enxerto autlogo ou ele
medula ssea.
Substitutos de enxerto sseo
Um sup orte osteoconclutivo ideal eleve ter a estrutura tridi-
mensional apropriada que lhe permita promover osteoconduo;
alm disso , deve tambm possibilitar osteointegrao e invaso
ele clulas e vasos sanguneos . Ademais, tambm deve ser bio-
compatvel e biodegraclvel, apresentando propriedades biome-
cnicas similares quelas do osso circunjacente.
Cermicas de fosfato de clcio
O primeiro u so clnico ela cermica ele fosfato ele clcio para
o reparo de defeitos sseos foi descrito por Albee em 1920 5 e
repetido em diversos estudos em animais. Apesar desses expe-
rimentos iniciais, no foi seno nos anos 1970 que os fosfatos
ele clcio e, em particular, a hiclroxiapatita (HA), foram sinteti-
zados, caracterizados e clinicamente utilizados. 165 22 5 ,277 As cer-
micas ele fosfato de clcio so materiais osteocondutivos produ-
zidos p o r um processo denom inado sinterizao, n o qu al sais
minerais so aqu ecidos a temperaturas superiores a 1.000 C.
A sinterizao diminui a quantidade d e apatita carb on atada ,
uma forma instvel e fracamente solvel de HA, produzindo
uma substncia p orosa slida. Parte do potencial osteocondu-
tivo do fosfato de clcio depende da porosidade e do dimetro
dos poros (ideal: > 150 m ).79 So exemplos de cermicas de fos-
fato de clcio HA, fosfato triclcico (TCP, do ingls tricaicium
phosphate) e composto de fosfato de clcio-colgeno

BMP-2 e BMP-7 variaram nos lotes de MOD

140
1

120 BMP-2
a BMP-7
100
i
E 80
O)
s
o... 60
~
[!)

40

20

o
2 3 4 5 6 7 8 9 10
A
MOO Lote#

Doses efetivas de BMP-2 e de BMP-7 para fuso vertebral medicada com MOD FIGURA 5.5 Contedo de protena morfognica s-
1- .- - - --r: sea BMP-2 e de BMP-7 em 10 lotes de produo de
0,9 um mesmo produto de matriz ssea desmineralizada
(MOO) . A: O contedo de BMP-2 e de BMP-7 varia
o 0,8
lCll
(/)
significativamente nas diversas amostras dos lotes de
.2 0,7 MOO. O contedo de BMP-2 demonstrou correla-
o positiva com BMP-7 (p < 0.0001); isso sugere
G)
-o 0,6
G)
-o 0,5 que as propriedades osteoindutivas de alguns pro-
Cll
;g dutos so significativamente maiores do que de ou-
0,4 - BMP-2
:eCll tros. B: Doses efetivas de BMP-2 e de BMP-7 em
.o 0,3 MOO, como medida preditiva para os percentuais
-+-BMP-7
e
o... de fuso. As concentraes mais elevadas na MOD
_.. BMP-2 + BMP-7 levaram a percentuais de fuso mais altos. (Repro-
(mdia) duzido com permisso de: Bae H, Zhao L, Zhu D et
ai. Varia bility across ten production lots of a single
-100 o 100 200 300 400 demineralized bane matrix product. J Bane Joint
B Concentrao de BMP (pg/mg) Surg Am. 2010;92(2):427-435 .)
 Captulo s Tecnologias biolgicas e biofsicas para a promoo do reparo de fraturas
Hidroxiapatita
As cermicas de fosfato de clcio podem ser divididas nos ti-
pos de lenta e rpida reabsoro. lsso importante ao se consi-
derar se o composto ser aplicado para proporcionar apoio es-
trutural prolongado, ou funcionar como um preenchedores de
espao por perda ele sustncia que ser rapidamente substitu-
clo_ ws HA um composto ele lenta reabsoro , derivado de di-
versas fontes, com origem tanto animal2 18 como sinttica. 145 27
A HA degradada pelos osteoclastos em um perodo de 2 a 5
anos. 41 Interpore (Interpore International, Irvine , Califrnia)
uma HA coralina , e foi o primeiro substituto de enxerto sseo
composto a partir ela HA a ser aprovado pela FDA. Um proces-
so de tratamento hiclrotrmico converte a H.l\. de seu estado co-
ral nativo para a forma ele HA mais estvel, com poros cujos
dimetros variam entre 200 e 500 m - uma estrutura bastan-
te parecida com o osso trabecular humano. Bucholz et al.5 2ran-
clomizaram 40 pacientes com fraturas elo plat tibial para tra-
tamento com HA Interpore ou enxerto sseo autlogo. Aps a
insero elo enxerto, os fragmentos da fratura cortical foram re-
duzidos, e os autores utilizaram um parafuso interfragmentar
AO comum e placa para estabilizar a recluo. Com a mdia de
15,4 meses para o grupo tratado com autoenxerto e de 34,5 me-
ses para o grupo que recebeu Interpore , as avaliaes radiogr-
ficas e funcionais ela articulao elo joelho no revelaram dife-
renas entre os grupos. Mas as tentativas ele uso ela HA como
implante independente para fixao ele fraturas no tero distal
elo rdio no chegaram a resultados promissores. 167 Em compa-
rao com a aplicao ele fio de KapandJi, as fraturas tratadas
apenas com HA exibiram perda substancial ela recluo em 6,
12 e 26 semanas. Os parmetros clnicos tambm diminuram
nos pacientes tratados com HA, em relao reduo ela fora
ele preenso e da fle xo palmar. Outra HA comercializada, Apa-
pore 60, revelou-se um produto promissor em aplicaes de en-
xerto ele impactao para defeitos acetabulares. McNamara et
al. 229 demonstraram sobrevida clnica ele 100% para reconstru-
es totais elo acetbulo, em seguimento mdio ele 5 anos, com
aloenxerto sseo irradiado em combinao com Apapore 60.
Nesse estudo, 60% exibiram sinais radiogrficos ele incorpora-
o, ao passo que apenas 4% demonstraram migrao ela cpu-
la antes ela estabilizao.
Fosfato triclcico
O TCP sofre reabsoro parcial e parte desse agente pode ser
convertido em HA depois ele implantado no corpo. A composi-
o elo TCP bastante parecida com a da fase ele clcio e fosfato
elo osso humano. Esse fato, juntamente com sua natureza poro-
sa, parece facili tar sua incorporao ao osso elo hospedeiro , tan-
to em animais como em humanos, depois ele transcorridos cerca
ele 24 meses. 1116
Estudos mostraram a eficcia do TCP como substituto elo en-
xerto sseo. McAnclrew et al. 225 investigaram a utilidade elo TCP
no tratamento ele defeitos sseos em uma srie ele 4 3 pacientes
com 33 fraturas recentes e 13 pseuclanroses. Os pacientes foram
acompanhados durante 1 ano , em mdia. Evidenciou-se conso-
liclao em 90% dos pacientes com fratura e em 85% daqueles
com pseuclanrose. A anlise radiogrfica indicou reabsoro com-
pleta elo TCP entre 6 e 24 meses aps a implantao. Anker et
ai. 11 revisaram retrospectivamente 24 pacientes com 24 defeitos
sseos tratados com TCP Em sua maioria, os defeitos se situavam
em metfises do membro inferior. O volume mdio elo defeito era
ele 43 cm3, e os pacientes foram seguidos durante 10 meses, em
mdia. Aqueles com defeito no membro inferior estavam susten-
tando integralmente seu peso depois ele 7 semanas, em mdia, e
131
o seguimento radiogrfico demonstrou que, transcorridos 6 me-
ses, o enxerto tinha sido completamente reabsorvido em todos
os defeitos com menos ele 43 cm3.
Similarmente hiclroxiapatita, o TCP se revelou promissor em
aplicaes de enxerto no acetbulo para cirurgias ele reviso elo
quadril. Numerosos estudos biomecnicos verificaram uma esta-
bilidade superior, quando compostos de HA/fCP so mesclados
ao aloenxeno, em comparao com o uso exclusivo elo aloenxer-
to. 43334 BoneSave uma cermica bifsica composta ele 80% ele
TCP e 20% ele HA. Blom et al.3 9examinaram o emprego desse
composto combinado com aloenxerto sseo no tratamento de im-
pactaes no acetbulo com enxerto em revises ele artroplastia
total do quadril em 4 3 pacientes. Depois de um seguimento m-
dio ele 2 anos, no tinham sido realizadas novas revises e no
havia evidncia radiogrfica ele migrao do implante. Em um
grande estudo de fuso da coluna vertebral em animais, Solcha-
ga et al.33relataram sua experincia sobre as propriedades ele
Augment (Biomimetic Therapeutics , lnc., FLRANKin, Tennes-
see), um material que combina FCDP recombinante e TCP, para
facilitar a fuso em duplo nveL com o uso de um espaador uti-
lizado entre os corpos vertebrais. Os percentuais ele fuso com
essa combinao de fator de crescimento-TCP foram equivalen-
tes queles obtidos em controles tratados com autoenxerto.
Cimentos de fosfato de clcio
possvel utilizar cimentos de fosfato de clcio (CFC) como
preenchedores de espao por perda ele substncia, no tratamen-
to de defeitos sseos associados a fraturas recentes. Clcio e fos-
fato inorgnicos so combinados ele maneira a formar uma pas-
ta inj etvel que possa ser depositada no local ela fratura. Aps a
inj eo, o CFC endurece em minutos e atinge a resistncia mxi-
ma compresso depois de aproximadamente 4 horas. A resis-
tncia desse material comparvel do osso esponjoso intacto .
Mas ela diminui significativamente em situaes de toro ou ci-
salhamento e, por isso , nesses casos, o CFC eleve ser utilizado
como meio auxiliar, no como mtodo principal de fixao. 196
Sanchez-Sotelo et al. 284 produziram um estudo randomizado
controlado que examinou o uso ele um CFC adquirido no comr-
cio, o No rian Skel etal. Replacement System (Norian SRS) (Norian-
Corporation, Cupertino, Califrnia), para tratamento de fraturas
elo tero distal do rdio. Cento e dez pacientes com idades entre
50 e 85 anos que tinham sofrido uma fratura do tipo A3 ou C2
AO do tero distal do rdio foram seguidos durante 12 meses . Os
pacientes foram prospectivamente ranclomizados para tratamen-
to com reduo fechada com um aparelho gessado curto no bra-
o durante 6 semanas, ou com reduo fechada e estabilizao
com Norian SRS e imobilizao com aparelho gessado durante 2
semanas. Os resultados demonstraram melhores desfechos fun-
cionais e radiogr ficos nos pacientes tratados com Norian SRS.
Em um estudo randomizado controlado subsequente, Cassicly et
al. 66 compararam Norian SRS e reduo fechada e a aplicao ele
um aparelho gessado ou fixao externa em 323 pacientes com
fraturas elo tero distal elo rdio. Observaram diferenas signifi-
cativas em 6 a 8 semanas ps-operatrias: a fora de preenso, a
amplitude de movimento ele punho e dedos e o funcionamento
ela mo ficaram melhores e ainda houve menos inchao nos pa-
cientes tratados com Norian SRS. Por volta ele 1 ano, essas dife-
renas tinham desaparecido .
luz dos promissores resultados observados em fraturas do
tero distal elo rdio , Norian SRS tem sido empregado para tra-
tamento de outras fraturas. Schildhauer et al. 288 descreveram seu
emprego no tratamento de fraturas complexas do calcneo. Trin-
ta e seis fraturas articulares com depresso foram tratadas com
132 Seo l Princpios gerais: aspectos bsicos
Norian SRS depois de reduo aberta/fixao interna de rotina.
Os pacientes tiveram permisso para sustentar completamente o
peso em apenas 3 semanas aps a cirurgia. Os resultados no
mostraram diferena estatstica nos escores de desfechos clnicos
em pacientes com sustentao integral do peso corporal antes ou
depois de 6 semanas ps-operatrias. Esse achado sugere que o
cimento Norian SRS pode possibilitar a sustentao precoce e in-
tegral do peso em seguida ao tratamento cirrgico dessa fratura.
Outro estudo, de autoria de Thordarson e Bollinger, examinou o
tratamento de quinze pacientes com fraturas intra-articulares do
calcneo, com a mesma tcnica de CFC; as paredes do defeito fo-
ram impactadas com uma cureta e preenchidas com cimento SRS.
Todas as fra turas exibiam menos de 2 mm de desnvel nas TC
ps-operatrias; esse estudo imaginolgico tambm demonstrou
o preenchimento completo do defeito sseo com o cimento. No
obstante os protocolos de sustentao precoce do peso aps 3 e
6 semanas, no se verificou perda da reduo em acompanha-
mento mdio de 13 meses .32
O CFC tambm tem sido empregado no tratamento de fraturas
cio tero proximal do mero com impactao em valgo. Robinson
e Page 273 demonstraram a ocorrncia de consolidao completa sem
qualquer sinal de osteonecrose ou de perda ela reduo em 29 pa-
cientes com fraturas do tero proximal do mero com grave im-
pactao em valgo tratadas com parafusos ou placas de apoio re-
foradas com CFC no espao subcondral. Ego! et al. 94 examinaram
o tratamento de 92 pacientes com fraturas do tero proximal do
mero por meio de reduo aberta e fixao interna sem utilizao
ele reforo, com lascas de osso esponjoso, ou com CFC. Nas con-
sultas ele seguimento aos 3, 6 e 12 meses, o grupo tratado com
CFC exibiu um grau significativamente menor de assentamento da
fratura e penetrao de parafusos intra-articulares.
As fraturas do plat tibial podem sofrer deslocamento, devi-
do ao vazio sseo subjacente superfcie articular. Com vista
promoo de uma sustentao precoce do peso sem que haja per-
da da reduo, essas fraturas podem ser fixadas cirurgicamente
com aplicao de enxerto na perda de sustncia para sustentao
de foras compressivas significativas. Embora no seja possvel
suportar tais foras com autoenxerto at que se tenha completa-
do o processo de consolidao da fratura, diversos estudos bio-
mecnicos indicaram que CFC tem a necessria resistncia com-
presso para possibilitar a sustentao precoce do peso .196348 Alm
disso , vrios estudos em animais demonstraram sua eficcia em
termos da reduo da subsidncia do plat tibial com um segui-
mento prolongado aps a fixao da fratura. i 95 .343
Lobenhoffer et al.2 10utilizaram Norian SRS no tratamento de
26 fraturas do plat tibial (tipos B2, B3 e C3 OTA); essas leses
foram seguidas, em mdia, durante 19,7 meses. Desse total, ocor-
reu consolidao em 22 fraturas sem que houvesse deslocamen-
tos ou complicaes. Dois pacientes tiveram que passar por revi-
so prematura da ferida , em decorrncia de uma drenagem
estril; e em dois outros houve perda parcial da reduo da fra-
tura entre 4 e 8 semanas aps a cirurgia, implicando necessida-
de ele cirurgia de reviso. A alta resistncia mecnica do cimento
permitiu que os pacientes logo passassem a sustentar o peso, de-
pois de um perodo ps-operatrio de 4,5 semanas. Resultados
parecidos - que falam a favor do produto Norian SRS para preen-
chimento ele defeitos metafisrios no tratamento ele fraturas cio
plat tibial com deslocamento - foram informados por outros au-
tores. 155.173.343 Simpson e Keating300 seguiram treze fraturas do pla-
t tibial tratadas com fixao interna limitada e Norian SRS inje-
tvel, ou aplicao ele placa de apoio e autoenxerto de osso
esponjoso. Na consulta ele seguimento de 1 ano, a subsidncia
mdia do grupo tratado com autoenxerto era de 4 mm, enquan-
to o grupo tratado com SRS exibia subsidncia de somente 0,7
mm. Russell e Leighton280 realizaram um estudo multicntrico,
prospectivo e ranclomizaclo ele CFC versus autoenxerto em pa-
cientes com fraturas recentes e instveis do plat tibial. Observa-
ram um percentual significativamente mais alto de subsidncia
articular entre 3 e 12 meses de seguimento no grupo tratado com
autoenxerto versus fraturas tratado com CFC.
Conquanto quase todas as fraturas intertrocantricas obtenham
estabilidade em seguida fixao interna , o uso do CFC se reve-
lou promissor naqueles padres que exibiam instabilidade intrn-
seca. Elder et ai. 98 elaboraram um estudo biomecnica de fraturas
intertrocantricas instveis com separao do trocanter menor; esse
estudo comparou o uso exclusivo de parafusos deslizantes do qua-
dril versus a combinao desse implante com o CFC Norian SRS.
A rigidez da fratura , sua estabilidade e resistncia mxima ficaram
significativamente maiores com o emprego complementar de CFC.
Mattsson et al. 221 realizaram um estudo multicntrico, prospectivo
e ranclomizado de 112 fraturas trocantricas instveis com separa-
o de fragmentos posteromediais reforadas com CFC Norian SRS,
comparando esse tratamento com controles que no tiveram tal re-
foro. Em seguida cirurgia, os pacientes tiveram permisso para
sustentao precoce do peso corporal. O reforo com o CFC me-
lhorou a dor do paciente no ps-operatrio, os escores SF-36 para
estilo de vida e a capacidade de retornar s atividades da vida di-
ria. Um subgrupo desses pacientes foi submetido a uma anlise
biomecnica , a fim de demonstrar que o CFC diminuiu o desloca-
mento e a angulao em varo das fraturas. 223 Sua utilizao tam-
bm se revelou promissora como meio de reforo da fixao de fra-
turas cio colo cio fmur, por estabilizar as roscas de parafusos
canulados. Um estudo biomecnica mostrou melhora ela estabili-
dade e da resistncia dos parafusos ao arrancamento em fraturas
reforadas com CFC. 307 No entanto, esse mesmo grupo ele estudo
examinou o reforo, com CFC, da fixao interna de fraturas do
colo do fmur com deslocamento e no encontrou qualquer dife-
rena no grupo reforado com CFC em relao dor, qualidade ele
vida ou a reoperaes. 222
Bajammal et al. 21 procederam a uma metanlise de catorze
estudos randomizados controlados que avaliaram o CFC. Com-
provaram que o uso do CFC estava associado incidncia mais
baixa de dor, em comparao com os participantes do grupo-con-
trole sem emprego do material de enxerto. Esses autores tambm
verificaram reduo de 68% do risco relativo de perda da redu-
o da fratura, em comparao com fraturas suplementadas com
autoenxerto. Apesar disso, em pelo menos trs desses artigos,
seus autores descreveram a ocorrncia de uma drenagem serosa
estril. 2922 33 l Desconhece-se a causa exata da drenagem estril,
mas essa complicao pode estar ligada reao local contra par-
tculas cio cimento , ou a corpos livres secundrios formao do
hematoma , antes da secagem completa do cimento.
Sulfato de clcio
Sulfato de clcio, ou gesso de Paris, foi originalmente utiliza-
do para enchimento de fraturas no incio do sculo XX. 316 Esse
material funciona como osteocondutivo, sofrendo completa reab-
soro em 6 a 12 semanas, enquanto ocorre remoclelagem ele osso
formado de novo, com restaurao das caractersticas anatmicas
e propriedades estruturais. 259
Demonstrou-se que a utilizao cio sulfato de clcio, isolada-
mente ou em combinao com enxerto sseo autlogo, promove
significativamente a consolidao da fratura. Em um estudo mul-
ticntrico, prospectivo e randomizaclo, Kelly et a1. iso trataram 109
pacientes com defeitos sseos com pellets de sulfato de clcio ex-
clusivamente ou misturados com aspirado no concentrado de me-
 Captulo 5 Tecnologias biolgicas e biofsicas para a promoo do reparo de fraturas
dula ssea, osso desmineralizado ou autoenxerto. Transcorridos
6 meses, os resultados radiogrficos mostraram que 99% dos pel-
lets tinham sido reabsorvidos e que 88% dos defeitos tinham sido
ocupados com osso trabecular. Borrelli et al. 45 trataram 26 pacien-
tes com pseudartroses persistentes em ossos longos ou com defei-
tos sseos depois de fratura exposta utilizando uma mistura de au-
toenxerto de crista ilaca e sulfato de clcio de qualidade mdica.
Vinte e dois pacientes foram beneficiados com a consolidao em
seguida cirurgia primria, enquanto em outros dois a consolida-
o ocorreu depois de um segundo procedimento. Em outros dois
pacientes, os autores observaram persistncia de pseudartrose. Kim
et ai. 186 preencheram espaos vazios sseos remanescentes do tra-
tamento de 56 pacientes com tumores sseos variados com sulfa-
to de clcio injetvel ou com MOD (28 pacientes em cada grupo).
Os autores observaram o xito da incorporao e fuso em 24 pa-
cientes em cada grupo, com tempos at a completa consolidao
de 17,3 versus 14,9 semanas nos grupos de sulfato de clcio e MOD,
respectivamente. Yu et al.3 50 trataram 31 pacientes com fraturas do
plat tibial com sulfato de clcio injetvel, seguido prontamente
por exerccios de amplitude de movimento . Mesmo no sendo pos-
svel seguir trs desses pacientes, todos os 28 foram beneficiados
com uma consolidao completa da fratura, com evidncias radio-
grficas de incorporao do osso esponjoso depois de transcorri-
dos 6 meses a contar da cirurgia.
Apesar desses resultados animadores, Jepegnanam e von Sch-
roeder166 descreveram dois casos de insucesso com sulfato de cl-
cio aps osteotomia corretiva do tero distal do rdio em pacien-
tes com consolidao viciosa dessa parte do rdio. Os dois eram
pacientes idosos com baixa qualidade do osso em questo. Isso
enfatiza a importncia de levar em conta pacientes no possui-
dores de propriedades osteoindutivas, como pode ser observado
em muitos idosos.
O sulfato de clcio tambm comercializado na forma de ci-
mento injetvel. O cimento (CSC) tem boa biocompatibilidade,
sua incorporao rpida e o produto ser reabsorvido aps 70 sas molculas exercem seus efeitos autcrinos , parcrinos ou en-
dias. 179 Em um estudo prospectivo e randomizado, McKee et al. 228
trataram trinta pacientes com osteomielite crnica e com pseu-
dartroses com cimento de polimetilmetacrilato (PMMA) impreg-
nado de antibitico ou com cimento de sulfato de clcio para o
preenchimento de espaos vazios no osso. Os ossos envolvidos
foram fmures , tbias , meros e uma ulna . Houve erradicao da
infeco em 86% dos pacientes nos dois grupos tratados para os-
teomielite . Sete entre oito pacientes foram beneficiados com a
consolidao de suas pseudartroses no grupo tratado com PMMA.
Aqueles medicados com cimento de PMMA exibiram um percen-
tual significativamente mais alto de reoperaes (p = 0,04).
MTODO DE TRATAMENTO PREFERIDO PELOS AUTORES
Substitutos de enxerto sseo compostos de clcio e cimentos
de fosfato de clcio
Os substitutos de enxerto sseo baseados no clcio so
utilizados mais adequadamente como enchimento de espaos
vazios no osso, sobretudo quando suplementados com osso
autlogo. Os autores preferem seu uso em partes do esqueleto
em que as presses tnseis sejam baixas ou inexistentes, pois sua
resistncia compresso comparvel do osso esponjoso. 126 O
sulfato de clcio, uma substncia reabsorvida com muito maior
rapidez que os demais materiais baseados no clcio, deve ser
empregado em partes do esqueleto nas quais a resistncia
compresso seja necessria apenas por curtos perodos. Esses
materiais no devem ser utilizados para a consolidao de defei-
133
tos diafisrios segmentares, ou como enxertos do tipo onlay, nos
quais a maior parte da superfcie fica exposta aos tecidos moles.
Cimentos com fosfato de clcio em sua composio foram
testados em diversos estudos clnicos randomizados e contro-
lados. Com base nesses dados, o uso desses produtos com a fi-
nalidade de abreviar o tempo de aparelho gessado durante o
tratamento de fraturas do tero distal do rdio, ou para reduzir
o tempo at que o paciente possa suportar carga (p. ex., susten-
tao do peso) no reforo de fraturas do plat tibial, tero dis-
tal do rdio, tero proximal do mero e do calcneo, foi corro-
borado por evidncias clnicas. Portanto, essa uma opo
teraputica vivel para tais indicaes. Alm disso, parece que
reduz os nveis de dor ps-operatria versus pacientes sem en-
xerto, e o cimento de fosfato de clcio tambm diminui o risco
de perda da reduo da fratura, em comparao com o autoen-
xerto . Poder ser vlido utilizar esse material em outras aplica-
es, por exemplo , fraturas acetabulares e fraturas do quadril;
mas ainda no existem evidncias suficientes que autorizem seu
emprego em tais cenrios.
MELHORA DA CONSOLIDAO DAS FRATURAS COM
TERAPIAS BIOLGICAS
Clulas-tronco e clulas progenitoras mesenquimatosas
CTM adultas e clulas progenitoras pluripotentes so capazes
de diferenciar em vrias linhagens celulares musculosquelticas.
A diferenciao dessas clul as em osteoblastos maduros
controlada por interaes complexas abrangendo hormnios sis-
tmicos, fatores de crescimento e molculas de sinalizao. Alm
da diferenciao , esses fatores tambm so essenciais para a re-
gulao do crescimento celular e para o reparo dos tecidos. Es-
dcrinos por intermdio de aes em clulas-alvo apropriadas.
Alm de promoverem a diferenciao celular, algumas dessas mo-
lculas exercem efeitos diretos sobre aderncia, proliferao e mi-
grao das clulas, ao modularem a sntese de protenas, de ou-
tros fatores de crescimento e de receptores_i7
Para que haja reparo de urna fratura, preciso a presena ou
o recrutamento de clulas at o local lesionado, de modo a pro-
porcionar uma fonte para diferenciao em condroblastos e os-
teoblastos durante a osteognese endocondral e intermembrano-
sa. No sistema rnusculoesqueltico, as CTM tm a propriedade
de se diferenciar em diversos tipos de linhagens celulares sseas
e de tecido mole. 267 Essas clu las desempenham um papel funda-
mental na consolidao das fraturas. Mas em idosos, o pool de c-
lulas disponveis pode estar reduzido, o que acarretaria um atra-
so ou, possivelmente, o comprometimento da consolidao. 139311
J se demonstrou que as CTM adultas obtidas da medula s-
sea constituem uma fonte de material para enxerto autlogo.
Quando Muschler et ai. 238 aspiraram CTM da crista ilaca, obser-
varam que a prevalncia mdia de unidades formadoras de col-
nia que expressam fosfatase alcalina (UFC-FA), um marcador de
progenitores do osteoblasto, era de 55/106clulas nucleadas . Os
investigadores verificaram um declnio , relacionado idade, do
nmero de clulas progenitoras, tanto em homens como em mu-
lheres. Quando considerado como material de enxerto, esses es-
tudiosos demonstraram que o volume de aspirado utilizado para
a aplicao de enxerto pode afetar o nmero de UFC-FA. Embo-
ra o nmero de UFC-FA aumente com o volume do aspirado,
tambm aumenta a contaminao da amostra pelo sangue peri-
134 Seo l Princpios gerais: aspectos bsicos
frico . Exemplificando , o aumento do volume do aspirado de 1
para 4 mL provocou decrscimo aproximado de 50% da concen-
trao final das UFC-FA. 237 Esses e outros achados resultaram na
busca de al ternativas aplicao rotineira de enxerto de medula
ssea autgena, como o uso de CTM alognicas e a expanso de
clulas autgenas i.n vitro.
Os primeiros relatos em pacientes com utilizao de medula
ssea no concentrada demonstraram resultados promissores. 15
Healey et al. 143 trataram oito pacientes com nove pseudartroses
aps resseces de sarcomas no membro inferior; para tanto , in-
jetaram medula ssea autloga no concentrada recm-coletada.
Os resultados mostraram que, em cinco de nove construtos, ob-
teve-se consolidao e a formao de osso novo ficou evidente
em sete dos pacientes. Mais recentemente , Hernigou et al. 147 as-
piraram medula ssea au tloga da crista ilaca de pacientes e con-
centraram as clulas progenitoras por centrifugao. Ento inj e-
taram , em 189 pacientes, co ncentrado de CTM durante a
descompresso central para necroses avasculares da cabea do f-
mur e observaram que, com o aumento do concentrado celular,
foram obtidos resultados gerais mais favo rveis. Em um estudo
subsequente, Hernigou et al. 149 estudaram a injeo percutnea
de medula ssea autloga concentrada aspirad a ela crista ilaca
em 60 pacientes com pseuclartroses estabelecidas da tbia. Trans-
corridos 6 meses, a anlise ci os pacientes comprovou a ocorrn-
cia de consolidao ssea em 53 deles, ele aco rdo com critrios
clnicos e radiogrficos. Uma anlise retrospectiva da composi-
o do enxerto indicou que a concentrao ele clulas progenito- es sero discutidos adiante.
ras osteognicas estava significativamente mais baixa (<1.000 c-
lulas/cm3) nos sete pacientes no beneficiados com a consolidao,
em comparao com os 53 bem-su cedidos com o tratamento.
luz desses achados, os autores recomendaram empregar um n-
mero superior a 1.000 clulas progenitoras/cm3 para tratamento
ele pseudartroses tibiais.
Alm das clulas-tronco adultas, props-se a hiptese de que,
durante a embriognese, clulas-tronco emb rionrias fossem de-
positadas em diversos rgos, inclusive a medula ssea; e que tais
clulas pudessem persistir nesses locais at a vicia adulta, na for-
ma de clulas-tronco pluripotentes. 122 193 Essas clulas tm a pro-
priedade ele responder a um processo de reparo normal no cor-
po e tambm de participar cio reparo ele tecidos moles e ele ossos.
So exemplos as clulas muito pequenas similares s embrion-
rias (VSEL, do ingls ve 1y smal! embryonic-lihe cells), clulas pro-
genitoras adultas multipotentes (MAPC, elo ingls multpotent adult
progenitor cells) , CTM e clulas induzidas ele multilinhagens adul-
tas isoladas ele medula ssea (MlAMI, cio ingls marrow-isolated
adult multilneage inducible cells). 266 Ainda que pouco se saiba so-
bre o uso dessas clulas para enxertos no esqueleto, atualmente
grande o interesse em entender melhor o seu potencial, porque
o emprego ele clulas-tronco embrionrias em outros sistemas cio
organismo tem gerado resultados impressionantes. 268 Unclale et
al. 327 compararam a induo cio reparo ele fraturas com clulas-
-tronco embrionrias e derivadas ele medula ssea em um mode-
lo de pseudartrose em rato. Depois ela fixao , fraturas suplemen-
tadas com clulas estromais de medula ssea de adulto mostraram
maior torque e rigidez versus fraturas suplementadas com clu-
las-tronco embrionrias. Mas os dois grupos tratados com clu-
las tiveram maiores evidncias radiogrficas de consolidao das
fraturas comparados com o grupo-controle.
A capacidade de derivar clulas progenitoras de clulas adu l-
tas representa uma fonte promissora de clulas- tronco. Kim et
al. 185 isolaram clulas-tronco pluripotentes derivadas do tecido
adiposo humano e avaliaram sua capacidade como indutoras de
diferenciao osteognica e produtoras de matriz osteoicle, quan-
do suplementadas com MOD em defeitos com dimenses crti-
cas na calvria. Foi possvel induzir o surgimento de fentipos
osteoprogenitores a partir de clulas-tronco derivadas de adip-
cito; ao ser feita a complementao com MOD , ocorreu uma con-
solidao ssea melhorada , em comparao com o uso exclusivo
de MOD.
Protenas morfognicas sseas
Desde a descoberta das propriedades osteoindutivas das BMP, 328
j ficou estabelecido que essas protenas desempenham um papel
importante no desenvolvimento osteognico e no reparo sseo.72- 17 271
As BMP consistem em um grupo de glicoprotenas no colageno-
sas pertencentes superfamlia dos FTC-f3. Essas substncias exer-
cem seus efeitos por mecanismos autcrinos e parcrinos. J foram
identificadas 15 BMP diferentes em humanos e seus genes foram
clonados. 78 As duas BMP j aprovadas para tratamento ele pacien-
tes humanos pela FDA so BMP-2 e BMP-7 (tambm denominada
OP-1). No entanto , enquanto BMP-2 j obteve completa aprovao
pr-comercializao para o tratamento de fraturas expostas ela tbia,
a OP-1 apenas obteve licena de uso corno Dispositivo com Iseno
Humanitria para o tratamento de pseudartroses recalcitrantes em
ossos longos. Esse tipo de aprovao limita as vendas de OP-1 para
apenas 4 mil unidades por ano e exige que o cirurgio obtenha
aprovao da Comisso ele Reviso Institucional, para que possa
utilizar a substncia. Os estudos que conduziram a essas aprova-
Aps a obteno de resultados promissores em termos de de-
senvolvimento e regenerao elo osso em estudos com animais,
alm de estudos da coluna vertebral e outras pesquisas ele fuso
articular, investigaes recentes estabeleceram um papel essencial
desempenhado pelas BMP na consolidao elas fraturas. Kloen
et al. 188 determinaram que, em seres humanos, o calo ele fratu ra
contm vrias BMP, e seus receptores. O tecido foi obtido do lo-
cal de fratura ele consolidaes viciosas em cinco pacientes sub-
metidos osteotomia corretiva. Realizou-se uma anlise imunois-
toqumica e os resultados mostraram uma colorao positiva
consistente para todas as BMP e seus receptores, com maior in-
tensidade para BMP-3 e BMP-7. Mais recentemente, Tsuji et al. 324
demonstraram a importncia da BMP-2 na cascata ele reparo elas
fraturas. Esses autores causaram fraturas tibiais em camundongos
transgnicos, nos quais a BMP-2 foi cleletacla por um procedimen-
to especfico para o membro , antes do incio elo desenvolvimento
do esqueleto. Ficou comprovado que camundongos heterozigo-
tos para essa mutao exibiam deficincia ele consolidao duran-
te os p1imeiros estgios elo reparo, com reduo da reao peri os-
teal e diminuio da formao de outras BMP envolvidas no
processo de reparo (p. ex., BMP-4 e BMP-7). Mas, em camundon-
gos homozigotos para essa mutao, ocorreu completa abolio
da consolidao das fraturas. Esse estudo tornou evidente que a
BMP-2 essencial para a consolidao das fraturas. 324
Diversas investigaes clnicas testaram recombinantes huma-
nas rhBMP (BMP sintetizadas por tecnologia ele genes recombi-
nantes utilizando DNA de BMP) p ara tratamento de fraturas e
pseudartroses. Em um grande estudo multicntrico, prospectivo
e randomizado com metodologia parcialmente cega, Friedlaen-
der et al. 116avaliaram a eficcia de rhBMP- 7 (OP-1) versus enxer-
to sseo de crista ilaca para tratamento de 122 pacientes com
124 pseudartroses tibiais tratados com fixao por haste IM. Trans-
corridos 9 meses , a avaliao clnica indicou percentuais equiva-
lentes de consolidao (81 % dos pacientes tratados com BMP-7
e 85% cios 6 1 pacientes do grupo-controle tratados com autoen-
xerto); a consolidao radiogrfica foi constatada em 75 e 84%
 Captulo
desses pacientes, respectivamente. Tendo em vista que esses re-
sultados demonstraram eficcia equivalente entre OP-1 e o en-
xerto com osso autgeno, os autores concluram que OP-1 era
uma alternativa segura e efetiva ao enxerto sseo para tratamen-
to de pseudartroses tibiais (Fig. 5. 6).
Bong et al. 44 seguiram prospectivamente 23 pacientes com pseu-
dartroses umerais tratados com fixao com placa e parafusos ou
com haste IM acompanhada por diversas combinaes de autoen-
xe rto , aloenxerto, ou MOD, juntamente com rhOP-1. Conquanto
todos os pacientes tenham obtido consolidao depois da mdia
de 144,3 dias, esses autores concluram que o uso de OP-1 em con-
junto com aloenxerto e/ou MOD tinha sido equivalente ao autoen-
xerto para o tratamento de pseudartroses umerais. Esses achados
foram corroborados por um estudo prospectivo de coorte realiza-
do por Dimitriou et al. 85 com 25 pacientes com 26 pseudartroses
nos membros superior e inferior, tratados com OP-1. Tambm fo-
ram utilizados enxertos sseos autlogos em dez das 26 fraturas.
Vinte e quatro de 26 pseudartroses evoluram para consolidao
em perodo mdio de 4 ,2 meses; os dois pacientes com persis-
tncia da pseudartrose sofreram fraturas expostas precedentes,
complicadas por infeco. Outro estudo prospectivo avaliou 45
pacientes com pseudartroses atrficas asspticas em mero, fmur
ou tbia e que foram tratados com aplicao de enxerto sseo
autlogo em combinao com BMP-7. Em 100% elas ocorrncias
houve consolidao da fratura , com tempo mdio de 5 meses . Os
autores observaram melhora profunda da dor a longo prazo e dos
escores funcionais. 127
Outro membro da famlia do FTC-~, a BMP-2, se revelou pro-
missor no tratamento de fraturas recentes em diversos estudos
com seres humanos. O grupo de estudo BMP-2 Evaluation in Sur-
gery for Tibial Trauma (BESTT) publicou um grande estudo mul-
ticntrico, prospectivo, randomizado e controlado que avaliou os
efeitos da rhBMP-2 sobre o tratamento de fraturas expostas da t-
bia. 135 Um total de 450 pacientes com essas leses foi randomi-
zaclo para receber irrigao e desbridamento, seguida pelo trata-
mento apenas com fixao com haste IM, ou com fixao IM
juntamente com um implante contendo 0,75mg/kg ou l ,5mg/kg
FIGURA 5.6 Radiografias seq uenciadas de pseudartrose ti-
bia l tratada com OP-1 recombinante humana imediatamen-
te ps-cirurgia e aos 9 e 24 meses depois da aplicao da
haste intramedular. Notar o calo em ponte e a subsequente
consolid ao tibial. ( Reproduzido com permisso de: Frie-
dlaender GE, Perry CR, Cole JD et ai. Osteogenicprotein 1
(bonemorphogenetic protein 7) in the treatment of tibial no-
nunions. J Bane Joint Surg Am. 2001 ;83:S 151-S 158.)
s Tecnologias biolgicas e biofsicas para a promoo do reparo de fraturas 135
de rhBMP-2. O implante foi posicionado sobre o local da fratu-
ra por ocasio da ocluso da ferida . Transcorrido 1 ano, houve
menor nmero de intervenes secundrias (retornos sala de
operaes para tratamento adicional) no grupo tratado com l ,5mg/
kg de rhBMP-2. Os pacientes tratados com l ,5mg/kg ele rhBMP-2
exibiram tempos acelerados at a consolidao , melhor cicatriza-
o da ferida e percentuais mais baixos de infeco (Fig. 5. 7).
Swiontkowski et al.3 13 realizaram uma anlise de subgrupo nes-
sa coorte; estudaram 113 pacientes com fraturas expostas do tipo
IllA ou IIIB , tendo includo apenas aqueles que tinham recebido
placebo (65 pacientes) ou 1,5 mglmL de rhBMP-2 (66 pacien-
tes) . Os resultados demonstraram que o grupo de tratamento ne-
cessitou de um nmero significativamente menor de enxertos s-
seos para obter a consolidao e que , alm disso, tive ram
incidncia mais baixa de infeces. Outra anlise de subgrupo
efetuada por Jones et al. 171 comparou o tratamento de trinta pa-
cientes com fraturas da difise da tbia e com defeitos corticais
associados significativos com fixao IM reforada por autoen-
xerto ou por aloenxerto e rhBMP-2. Os percentuais de consoli-
dao e os escores ele desfecho funcional foram comparveis, ao
passo que a perda de sangue e o tempo operatrio foram signifi-
cativamente menores no grupo que recebeu rhBMP-2.
Apesar dos numerosos estudos que demonstraram os efeitos
positivos das BMP em modelos animais e humanos de fraturas e
de consolidao de pseuclartroses, os resultados de BMP em mui-
tos outros estudos clnicos ou em revises foram menos espetacu-
lares . Exemplificando, Aro et al. 12 fizeram um estudo ranclomiza-
do e controlado de 277 pacientes com fraturas expostas da difise
da tbia de grau lllB ele Gustilo e Anderson 14 1 tratadas apenas com
fixao por haste lM ou com reforo com uma esponja de colge-
no contendo 1,5 mg/mL de rhBMP-2. Inicialmente, notaram li-
geira diferena em termos de consolidao por volta da 13 sema-
na , com consolidao de 60% das fraturas no grupo de rhBMP-2
versus 48% no grupo-controle; entretanto , os percentuais ele con-
solidao se tornaram equivalentes depois de transcorridas 20 se-
manas (68 e 67%, respectivamente). Trinta por cento dos pacientes
no grupo de rhBMP-2 tiveram que passar por outro procedimento,
136 Seo l Princpios gerais: aspectos b sicos
Sema na 6 10 14 20
Consolidado
em comparao com 57% no grupo-controle; mas essa e outras
diferenas em eventos adversos no foram estatisticamente signi-
ficativas. Uma possvel explicao para os resultados conflitantes
entre estudos pode estar relacionada diferente resposta das c-
lulas progenitoras mesenquimatosas s BMP Diefenderfer et al. 84
cultivaram clulas de medula ssea de pacientes submetidos
substituio do quadril com ou sem dexametasona, e tratados com
BMP Os resultados mostraram no ter ocorrido resposta osteog-
nica significativa presena de BMP-2 , BMP-4, ou BMP-7, a me-
nos que as clulas tivessem sido pr-tratadas com dexametasona.
Ademais, mesmo quando as clulas tinham sido pr-tratadas, a
resposta osteognica s BMP foi de apenas 50% das culturas de
clulas estromais de medula ssea de camundongo. Assim, a res-
posta s BMP pode diferir entre espcies e mesmo entre pacientes
considerados individualmente.
Finalmente, em crianas a BMP-2 deve ser administrada com
cautela. No existem parmetros devidamente estabelecidos para
a dosagem e, com isso, existe a possibilidade de expor a popula-
o peditrica a efeitos colaterais indesejados no observados na
populao adulta. Por exemplo, Ritting et al. 272 descreveram um
caso de resposta inflamatria significativamente melhorada e sub-
sequente reabsoro ssea depois de tratamento de uma criana
com pseudartrose ulnar com BMP-2.
Protenas Wnt
A via de sinalizao Wnt fundamental para a regulao da
osteognese e da formao de tecido sseo. Os ligantes Wnt cons-
tituem um grupo secretado de protenas que funcionam pela li-
gao aos receptores LRP 5/6. Essa ligao resulta na ativao de
um complexo composto de vrios fatores , inclusive GSK3 , que
provoca a translocao da B-catenina para o interior do ncleo ,
onde ocorrer a induo da produo de fatores indutores da di-
ferenciao osteognica. 154 A cascata d e sinalizao Wnt
responsvel pelos efeitos osteognicos do hormnio paratireoi-
diano (HPT). 337
A cascata de sinalizao Wnt regulada pelas protenas secre-
tadas Dkk l esclerostina, que se ligam competitivamente aos re-
ceptores LRP 5/6 para a inibio da formao ssea (Fig. 5.8). 337
Animais com deficincia de esclerostina ou, em menor grau, de
Dkkl , exibem massa ssea aumentada e maior formao s-
FIGURA 5.7 Radiografias de paciente que so-
fre ra fratura exposta na tbia esq uerda (tipo
111 8 de Gustilo e Anderson) e foi tratado com
uma haste intramedular sem fresagem e com
BM P-2 recombinante huma na na dose de
1,50 mg/ml. A frat ura foi considerada como
cli nicamente consolidada depois de transcor-
ridas 20 sem anas, e radiograficamente con-
sol idada por volta de 26 sema nas. (Reprodu-
zido com permisso de: Govender S, Csimma
C, Genant HK et ai. Recombinant human bane
morphogenetic protein 2 for the treatment of
open tibial fractures. A prospective, co ntrol-
26 52 led, randomized study of 450 patients. J Bane
Unido Joint Surg Am. 2002;84:2 123- 2 134.)
sea. 2o4 .2o5 .2 27 .269 Demonstrou-se que esses inibidores da Wnt au-
mentam a formao ssea. Estudos em animais evidenciaram que
anticorpos anti-Dkkl e antiesclerostina aumentam a massa ssea,
a formao de osso cortical e trabecular, e a densidade mineral
ssea. 18 27 Tambm se verificou que clulas cultivadas de pseu-
dartroses em seres humanos exibem nveis elevados de Dkk l. 20
Esses anticorpos se revelaram promissores no reparo das fratu-
ras. Komatsu et al. 191 demonstraram que camundongos com fra -
turas fechadas do fmur e tratados com anticorpos anti-Dkk l exi-
biam maiores volume do calo de fra tura , densidade mineral ssea
e resistncia geral. Ominsky et al. 251 observaram que ratos com
fraturas fechadas do fmur e macacos com osteotomias fibulares
tratados com anticorpos antiesclerostina exibiam aumento no ta-
manho do calo, massa ssea e resistncia da fratura. Outros es-
tudos indicaram aumento da formao ssea e melhor reparo de
fraturas na metfise proximal da tbia tratadas com anticorpos an-
ti-Dkkl e antiesclerostina. 2 3 221 333 Atualmente , esses dois anticor-
pos esto sendo avaliados em estudos clnicos de fase II referen-
tes ao reparo de fraturas e de pseudartroses.
Outras molculas sinalizadoras de peptdeos
Fator transformador do crescimento /3
FTC-13 tem estrutura e funo similares s das BMP Sabe-se
que FTC-13 influencia diversos processos celulares, inclusive a es-
timulao do crescimento e diferenciao das CTM e a promoo
da sntese de colgeno e de outras protenas da matriz celular.
Tambm funciona como fator quimiotxico para o recrutamento
de fibroblastos e macrfagos. 183
Diversos estudos mostraram que efeitos dependentes da dose
de FTC-13 melhoram o reparo das fraturas. Lind et al. 209 analisa-
ram o uso de FTC-13 em coelhos com defeitos tibiais tratados com
fixao com placa , e evidenciaram que os animais tratados com
a dose baixa melhoraram a rigidez, enquanto que os coelhos tra-
tados com doses baixas e altas aumentaram a formao de calo.
Critchlow et al. 77 determinaram, em um modelo de consolidao
de defeito tibial em coelhos, que uma dose baixa de FTC-13 teve
efeito insignificante na formao do calo, e que uma dose alta re-
sultou na formao de um calo maior.
Embora FTC-13 parea exercer influncia apenas modesta e do-
se-dependente no reparo de fraturas , verificou-se que uma protena
 Captu lo 5 Tecno logias biolgicas e biofsicas pa ra a promoo do repa ro de fraturas 137

Controle HPT
a Tratados com HPT D Controle

70 a 8
DIA
14 60 7
'f
.S 50
b .so 6
b ~ 5
j 40 o
.8 'O 4
~ 30
.8
DIA ::, i3 3
o 20 E
21 > ~2
10 E
o

A o o
28
10 14 21 28 10 14 21
Controle HPT e Tempo (dias) D Tempo (dias)

30 } 1200
DIA a
I 1000
- 25 a,
5 l
.S 20
.s"' 800
oQ) '
b Q)

~ 15 E 600
O
Q)
'fii
E 10 ~ 400
::,
o E
> 5 i'l 200
DIA "'
'O
'iii
10 e O
10 14 21 28 Q)
10 14 21 28
o
Tempo (dias) Tempo (dias)
E F
B

Wnts na via de diferenciao de CTM

Indcios de
~ ..... ~ . . <EIB> Pr-adipcito Pr-adipcito Adipcito
crescimento Clulas osteoprogenitoras
comprometi das jovem maduro
e diferenciao

! ...."
T t-- Esclerostina
Wnts

CTM
pluripotentes
......
/\ \
Clulas osteoprogenitoras
~-;_,,,@;
Pr-adipcito Pr-ad ipcito Ostecito
comprometidas Pr-osteoblasto jovem maduro

Osteocalcina

G Osteopontir

FIGURA 5.8 O hormnio paratireoidiano induz consolidao da fratura por meio da modulao da via Wnt. A formao do calo total e a induo da
condrognese aumentaram em fraturas em ratos tratados com injees dirias de HPT ( 1-34). A: Rad iografias para exame da formao de calo nos f-
mures de ratos, 2 e 3 sema nas aps a leso. B: Co lorao com safra nina O de seces de fratura, 5 e 10 dias aps a leso. As clulas condrognicas
esto coradas em vermelho. C-F: An lise por mi crotomografia do ca lo e do volume sseo e densidade mineral ssea. G: HPT exerce seus efeitos pela
via Wnt por induo da diferenciao osteogn ica e cond rognica hipertrfica das clul as progenitoras e, ao mesmo tempo, pela inibio da linh agem
ad ipognica. Esses efeitos so modulados pelo inibidor de Wnt, a esclerostina, que secretada pelos ostecitos em um a ala de feedback. (Reprodu-
zido com permisso de : Kaka r, 5, Einhorn TA,Vora 5 et ai. Enhanced chondrogenesis and Wnt signali ng in HPT-treated fractures. J Bane Miner Res.
2007 ;22( 12) : 1903-1 91 2; e de: Wagner E R, Zhu G, Zhang BQ et ai. The therapeutic potential of the Wnt signal ing pathway in bane disorders. Curr Mo/
Pharmacol. 2011;4(1):14- 25.)
138 Seo 1 Princpios gerais: aspectos bsicos
ele fuso recombinante com FTC-(3, com um domnio ele ligao a
colgeno, induz a diferenciao osteognica ele clulas ela medula
ssea em ratos. 6Becerra et al. 29 apresentaram um relato ele caso ele
um homem com 69 anos com um defeito no tero proximal ela t-
bia em decorrncia ela resseco ele uma osteomielite ele longa du-
rao . Clulas ela medula ssea foram cultivadas em presena ela
protena ele fuso ele FTC-(3 e, em seguida, aplicadas no defeito ti-
bial, juntamente com um transportador ele HA. As imagens obti-
das aps 90 dias foram compatveis com formao ele osso de novo,
inclusive com um calo ele consolidao; e amostras ele biopsia ob-
tidas na 8 semana revelaram formao ele osso novo.
Fator de crescimento endotelial vascular
A angiognese essencial para que ocorra a consolidao s-
sea, por permitir que as clulas recebam nutrientes e oxignio. J
se demonstrou que, no incio elo processo ele reparo ela fratura ,
o fator ele crescimento enclotelial vascular FCEV est suprarregu-
laclo. 310 Eckarclt et al. 92 testaram a capacidade elo FCEVrh em re-
solver defeitos ele dimenses crticas em coelhos versus controles
tratados com autoenxerto. Os testes biomecnicos elos ossos tra-
tados mostraram que a fora e a rigidez mximas aumentaram
significativamente nos animais tratados com FCEVrh , compara-
tivamente aos controles, com nmeros equivalentes ao tratamen -
to com autoenxerto. A anlise tomogrfica microcomputacloriza-
cla revelou presena ele calo abundante n o grup o tratado com
FCEVrh e autoenxeno, mas com ausncia ele calo nos gru pos-
-controle.
Conforme j citado , a remoclelagem elo osso tratado com aloen-
xerto um processo lento que decorre ele substituio ele arras-
to. A consolidao ela superfcie pode deixar grandes reas cen-
trais ele osso necrosado, o que contribui para os 25 a 35% ele
insucesso com esse tipo ele aplicao elo enxerto. 36 .2 12 Ito et al. 163
observaram que FCEV e o ligante elo receptor elo ativador elo fa-
tor kB (LRANK) estavam sub-regulados durante a consolidao
elo aloenxerto. Esses autores desenvolveram um mtodo pelo qual
LRANK e FCEV foram combinados com um vetor vira! e acopla-
dos superfcie ele aloenxertos. Em seguida, esses aloenxertos fo-
ram empregados em um modelo ele fratura em camundongo, no
qual a anlise histolgica depois ele 4 semanas demonstrou reab-
soro periosteal com formao ele osso novo e neovasculariza-
o medular, aspectos no observados nos controles no tra ta-
dos. Esses resultados preliminares indicam uma nova estratgia
para a melhora ela consolidao elos aloenxertos e justificam a
realizao ele novos estudos.
Fator de crescimento do fibroblasto
O fator bsico ele crescimento elo fibroblas to (FbCF) , tambm
conhecido como FCF-2 , pertence a uma classe ele fatores ele cres-
cimento com afinidade para a heparina. 164 167 Este um elos mais
potentes estimuladores ela angiognese, em parte por sua influn-
cia sobre a migrao elas clulas encloteliais e a suprarregulao
ela expresso ela integrina. 187 Seus efeitos mitognicos nos osteo-
blastos, conclrcitos e fibrob lastos desempenham um papel fun-
damental durante o crescimento , cicatrizao ela ferida e reparo
ela fra tura_ 1ss.162
Durante o reparo ele uma fratura , FCF diferem em sua expres-
so temporal e espacial. 279 Nos primeiros estgios, FCF-1 e FCF-2
ficam localizados no peristeo proliferativo. Em seguida, essa ex-
presso fica limitada aos osteoblastos du rante a formao elo osso
intramembranoso, e aos conclrcitos e osteoblastos durante a for-
mao elo osso encloconclral. luz ele seu envolvimento ativo du-
rante o reparo elas fraturas , investigadores estudaram os possveis
papis teraputicos elos FCF na formao ssea . Chen et al. 68 ele-
monstraram que inj ees ele FCF-2rh em fraturas ela clifise ela
tbia em coelhos aumentaram a densidade ssea e o volume elo
calo ela fratura , com aumento elos marcadores ela proliferao ce-
lular. Recentemente, Kawaguchi et al. 177 realizaram um estudo
randomizado e controlado para comparao de 70 pacientes com
fraturas da clifise da tbia tratados com haste IM reforada ape-
nas com um hiclrogel gelatinoso, ou em combinao com 0,8 mg
ou 2,4 mg ele FCF-2rh no local da fratura. O grupo que recebeu
a dose alta mostrou percentuais significativamente mais elevados
ele consolidao radiogrfica versus placebo, e O versus 4 pseuclar-
troses , respectivamente . No foram encontradas diferenas na
sustentao el o peso a longo prazo ou nas medidas de desfech o
funcional. Atualmente, ainda relativamente desconhecida a fun-
o dos FCF na promoo ela consolidao das fraturas em pa-
cientes, mas parece que essas substncias exibem um perfil de se-
gurana satisfatrio.
Fator de crescimento derivado de plaquetas
FCDP um grande polipeptdio que consiste em duas cadeias
que compartilham 60% ele homologia na sequncia de aminoci-
dos. 304 Seu possvel papel no reparo de fraturas est relacionado s
suas propriedades mitognicas e quimiotxicas para os osteoblas-
tos. 663 Um efeito positivo do FCDP ficou evidente em um mode-
lo ele osteotomia tibial em coelho, no qual as fraturas foram inje-
tadas com 80 g de FCDP em um transportador ele colgeno, ou
apenas colgeno. 242 Os resultados indicaram aumento ela formao
elo calo, mas nenhum efeito sobre as propriedades mecnicas elos
calos, em comparao com os controles. Um estudo mais recente,
de Hollinger et al., 152em um modelo geritrico ele rato com osteo-
porose, obteve ganhos significativos na resistncia mecnica em
fraturas tratadas com FCDP combinado com uma soluo injet-
vel de (3-TCP-matriz colagenosa. Por volta ele 5 semanas aps a le-
so inicial , a toro at fratura nas tbias tratadas com FCDP era
comparvel elo membro intacto, ao passo que os animais dos gru-
pos-controle e fra turas no tratadas permaneceram no consolida-
dos. Esses dados pr-clnicos e os resultados animadores gerados
por estudos clnicos de tratamento ele implantes dentrios com
FCDP 244 e ele lceras ele p diabtico345 sugerem um possvel papel
para o FCDP em traumas esquelticos.
Moduladores das prostaglandinas
As prostaglanclinas (PG) abrangem um grupo ele cidos graxos
insaturaclos que incluem PGE e PGF. Sabe-se que essas prostaglan-
dinas tm efeitos osteognicos, quando implantadas em partes elo
esqueleto 203 .2 53 ou quando administradas em infuso sistmica. 325
A liberao elo araquiclonato ela alei! araquiclonil fosfocolina pro-
duz o precursor ele diversos mediadores pr-angiognicos e pr-
-inflamatrios. Esses fato res so importantes nas fases iniciais ela
formao elo osso, por funcionarem como mediadores da diferen-
ciao osteognica elas clulas-tronco progenitoras. Assim, a inibi-
o dessa cascata por medicamentos como os agentes anti-infla-
matrios no esteroides (AINE) na fase aguda do reparo ela fratura
ou ela forn1ao elo osso pode bloquear o recrutamento elas clu-
las inflamatrias e a diferenciao das clulas-tronco. 233
O cido araquidnico convertido at diversos tipos de PG por
duas PG sintases (ciclooxigenases) conhecidas: COX-1 ou COX-2
induzvel. Essas enzimas se ligam a um ele quatro receptores EP:
EPl , EP2, EP3 ou EP4. Em um estudo ele fraturas ela tbia de coe-
lho, Dekel et al. 80 clemonstraram que PGE2 provocou estimulao
(dose-dependente) para a formao do calo e aumento elo conte-
do mineral sseo total. Verificou-se que seus efeitos so maiores
durante os estgios finais elo reparo ela fratura , o que sugere que o
 Captulo s Tecnologias biolgicas e biofsicas para a promoo do reparo de fraturas
efeito primrio possa ser a estimulao de osteoblastos e de clu-
las osteoprogenitoras, em vez de CTM indiferenciadas. A inibio
de lipooxigenase, uma enzima que converte o cido araquidnico
em leucotrienos, pode melhorar o reparo sseo. Cottrell and
O'Connor 76 administraram inibidores da 5-lipoooxigenase em ra-
tos com fraturas fechadas do fmur e observaram a ocorrncia de
mineralizao e proliferao do calo, alm de melhora significati-
va na finalizao por ossificao endocondral. Alm disso, camun-
dongos que no exibem 5-lipooxigenase mostram uma consolida-
o das fraturas significativamente melhorada. 2t 7
Agentes anti-inflamatrios no esteroides
Os AINE so analgsicos efetivos e de uso comum. Esses me-
dicamentos funcionam por ligao s enzimas do grupo COX e
bloqueio da atividade enzimtica, tendo como resultado a supres-
so da sntese de PG. 195Esses agentes se direcionam seletivamen-
te para COX-2 ou se direcionam no seletivamente tanto para
COX-1 como para COX-2. O direcionamento para a enzima COX-2
com inibidores seletivos ou no sele tivos promove a inibio
de PGE2 e de PGF 20 impedindo , assim, sua capacidade de ativar os
osteoblastos. 35 233 Embora o papel das PG no reparo agudo das fra-
turas j esteja devidamente estabelecido, ainda esto por ser ob-
tidas evidncias clnicas de que a inibio dessa via exerce um
efeito adverso significativo.
Ficou demonstrado que tanto AINE seletivos como no sele-
tivos atrasam a consolidao aguda das fraturas e aumentam o
risco de pseudartroses. 5195 236 .2 69 312344 Simon et ai. trataram fra-
turas fechadas em fmur de rato com diversas concentraoes e
duraes de celecoxibe, um inibidor seletivo de COX-2. 236 .2 97 Es-
ses autores comprovaram que a administrao precoce de cele-
coxibe diminua as propriedades mecnicas do calo e aumenta-
va o percentual de pseudartroses. Por outro lado, o tratamento
pr-operatrio com celecoxibe ou 14 dias aps o procedimento ,
no afetava a consolidao da fratura. Ou tros estudos confirma-
ram esse achado, evidenciando diminuio do calo mineralizado
e inibio ela remodelagem haversiana, secundria administra-
o do AINE. 195 269 312344 Outro estudo em ratos comprovou que
a administrao de AINE durante as fases agudas da consolida-
o de uma fratura provocava decrscimo significativo da densi-
dade ssea, alm de reduo da resistncia e rigidez do osso em
geral. 335 Tambm ficou demonstrado que camundongos knockout
(privados geneticamente) de COX-2 exibiam supresso de sua
capacidade intrnseca para consolidao de fraturas. 336 Em coe-
lhos, numerosos modelos mostraram que os inibidores de COX-2
preJudicam a consolidao das fraturas, o crescimento sseo e a
formao de calo. 8610114236
Alguns estudos j publicados oferecem dados conflitantes
quanto aos efeitos negativos dos AINE sobre a consolidao das
fraturas. 3 133 176 .2 11 -262 Goodman et al. 133 implantaram cmaras ci-
lndricas de titnio, denominadas centros de osteointegrao, em
tbias de coelh o e administraram rofecoxibe (um inibidor de
COX-2) durante as 2 primeiras semanas da consolidao das
fraturas, semanas 5 e 6 do processo de reparo, ou continuamen-
te durante 6 semanas aps a operao. Esses dispositivos de co-
leta de tecido sseo contm uma cmera interna/externa que
permite medir a velocidade de crescimento sseo. Os autores
no notaram diferena no crescimento sseo ou na osteointe-
grao nas 2 semanas iniciais ou fina is, mas consegu iram efeti-
vamente demonstrar menor crescimento, se o tratamento pros-
seguisse continuamente 6 semanas. Karachalios et al. 176 compararam
a administrao de prednisolona , indometacina, meloxicam ou
rofecoxibe durante 5 dias aps osteotomia na difise mdia da
139
ulna d ireita. Embora os parmetros radiogrficos e biomecnicos
tivessem sido mais baixos nos grupos de prednisolona, indome-
tacina e meloxicam, o rofecoxibe, um inibidor altamente seleti-
vo de COX-2, no mostrou diferena significativa em termos de
consolidao das fraturas versus grupo-controle. Dentro dessa
mesma linha, Long et al. 211 verificaram que a velocidade de fu-
ses ela coluna vertebral em coelhos era negativamente afetada
pela presena de inclometacina, um inibidor no seletivo de COX,
mas no com o celecoxibe, o inibidor de COX-2.
Esses resultados conflitantes podem decorrer dos efeitos de
diferentes regimes de dosagem e da subsequente biodisponibili-
dade local do AINE. Bo et al. 40 examinaram o efeito do tratamen-
to ele fraturas fechadas e no imobilizadas da difise do fmur em
ratos com indometacina em concentraes variveis. Esses auto-
res demonstraram a supresso da consolidao da fratura , quan-
do indometacina foi administrada em doses >2 mg/kg/dia. Mui-
tos outros estudos confirmaram esse efeito de regimes de altas
doses de inibidores seletivos e no seletivos de COX.86 10112 125
Contudo , e ele maneira parecida com o que ocorre quanto ao mo-
mento da administrao do AINE, parece haver controvrsia em
relao aos efeitos dose-dependentes, pois muitos estudos com
roedores no conseguiram mostrar qualquer supresso significa-
tiva da consolidao das fraturas. 4 86 233 Tambm parece que, de-
pois da descontinuao do AINE, os nveis de PGE 2 retomam gra-
dualmente ao normal, com diminuio de qualquer efeito que
tenha incidido na consolidao da fratura. Gerstenfeld et al. 124
administraram cetorolaco, valclecoxibe ou uma dose de controle
em um modelo ele consolidao ele fraturas em ratos durante 7
ou 21 dias. Ainda que se observasse uma tendncia para percen-
tuais mais elevados de pseudartroses depois dos protocolos de 7
e 21 dias, quando cada protocolo foi descontinuado por 14 dias
o percentual de pseudartroses e os nveis gerais de PGE 2 se toma-
ram comparveis aos dos controles.
H considervel controvrsia em relao ao efeito dos AINE
em pacientes com fraturas recentes. 95 Giannoudis et al. 128 exami-
naram , em retrospecto, o efeito de AINE em 32 pacientes com
pseudartrose do fmur, em comparao com 67 pacientes com
fraturas da difise do fmur consolidadas Os AINE administra-
dos primariamente foram ibuprofeno e diclofenaco. Grande par-
te dos pacientes com pseudartroses na fratura tinha sido medica-
da com AINE (62,4% vs. 13,4%) durante perodos mais longos
(mdia ele 21,2 semanas vs. 1 semana). Burd et al.5 7 examinaram
112 pacientes com fraturas do acetbulo e que tambm tinham
sofrido, simultaneamente, fraturas de osso longo e que foram ran-
domizados para tratamento com radioterapia, uma dose elevada
de indometacina (25 mg, 3 vezes/dia , durante 6 semanas) ou ne-
nhuma profilaxia contra ossificao heterotpica. Os pacientes
medicados com indometacina apresentaram um percentual sig-
nificativamente mais alto de pseudartroses dos ossos longos, em
comparao com qualquer dos outros grupos (p = 0,004). Outro
estudo revisou uma coorte de 9.995 pacientes com fraturas da
difise elo mero elo banco ele dados Medicare, observando-se
que a prescrio ele AINE utilizada em 90 dias aps a ocorrncia
da fratura tinha correlao com aumento da incidncia de pseu-
clanroses. 37 Alm dos efeitos dose-dependentes nos estudos cita-
dos, os au tores perceberam aumento das pseudartroses entre pa-
cientes que tomaram AINE no perodo de 6 1 a 90 dias aps a
ocorrncia da leso, mas esse efeito no foi visto nos perodos de
1 a 30 dias ou de 3 1 a 60 dias.
Conquanto parea haver tendncia a favor da diminuio do
percentual de consolidaes de fraturas em decorrncia da admi-
nistrao de altas doses de AlNE em estudos com animais, essa
relao no foi demonstrada em estudos clnicos. Diante da ca-
140 Seo 1 Princpios gerais: aspectos bsicos
rncia de estudos prospectivos de grande porte e das inerentes
deficincias com o grupo de estudos retrospectivos na literatura,
ainda permanece obscuro o papel exato dos AINE durante a con-
solidao das fraturas. Seu efeito inibitrio parece ser reversvel
e os nveis das PGE retomam ao normal em cerca de 1 a 2 sema-
nas aps a descontinuao do medicamento. Portanto , e confor-
me foi afirmado por Kurmis et al. ,195 o uso do AINE como anal-
gsico parece ser seguro em curtos perodos (10 a 14 dias) depois
de fraturas ou fuses da coluna vertebral, desde que essa medi-
cao seja descontinuada em poucas semanas.
MTODO DE TRATAMENTO PREFERIDO PELOS AUTORES
Protenas morfognicas sseas
Os autores recomendam o uso de OP- 1 (BMP-7) para o tra-
tamento de pseudartroses recalcitrantes de ossos longos e de
BMP-2 para o tratamento de fraturas expostas da tbia e para as
fraturas com grandes defeitos corticais. Algumas das outras mo-
lculas, por exemplo, os moduladores da via da Wnt e FCF-2,
demonstraram resultados promissores em estudos pr-clnicos
e em estudos clnicos preliminares, mas atualmente no se con-
ta com suficiente corpo de evidncias para fazer uma recomen-
dao a fa vor ou contra seu uso.
Em relao medula ssea recm-coletada , acredita-se que
ainda so insuficientes as evidncias a favor de seu emprego ro-
tineiro em cirurgia ortopdica traumtica ou reconstrutiva. Op-
cionalmente, o mtodo de vrias aspiraes de pequeno volu-
m e da crista ilaca , com concentrao por centrifugao
(concentrado de aspirado de medula ssea) se revelou capaz de
otimizar a concentrao das clulas osteoprogenitoras. 14815 O
autor snior (TAE) j lanou mo dessa tcnica com sucesso em
diversos casos de pseudartrose em osso longo.
Embora o papel dos AINE em modelos animais parea estar
devidamente estabelecido, no existem dados clnicos cientifi-
camente rigorosos a favor ou contra seus efeitos nas fases agu-
das da consolidao da fratura . Se houver esse efeito , parece ser
do tipo dose-dependente e reversvel, pois ele desaparece trans-
corridos 7 a 10 dias da descontinuao do AINE. Portanto, acre-
dita-se que os AINE so medicamentos seguros para utilizao
como analgsico em curtos perodos (10 a 14 dias) aps a ocor-
rncia de uma fratura ou fuso da coluna vertebral. Contudo,
recomenda-se cautela em pacientes com comorbidades, por
exemplo, tabagismo , uso de glicocorticoides e em diabticos.
PROMOO SISTMICA DA CONSOLIDAO
DAS FRATURAS
Hormnio paratireoidiano
A homeostase do clcio e do fosfato um processo complexo
que envolve numerosas vias de sinalizao e sistemas de rgos. O
maior local de armazenamento de clcio e fsforo o sistema es-
queltico , e a liberao desses ons regulada em grande parte por
estimulao e supresso coordenadas de osteoblastos e osteoclas-
tos. HPT um importante regulador da homeostase dos minerais,
que exerce seus efeitos pela sua ligao a um receptor existente nos
osteoblastos. 274 275 um peptdeo com 84 aminocidos, sintetiza-
do em resposta depresso dos nveis sricos de clcio. Seus prin-
cipais efeitos atingem os rins, onde o clcio regula a diurese de fos-
fato e a sntese da 1,25-diidroxivitamina D, com seu subsequente
aumento da absoro do clcio e fosfato gastrintestinais. 264 As aes
do HPT no metabolismo sseo podem ser tanto estimulantes como
inibitrias. Estudiosos comprovaram que a liberao contnua do
HPT provoca aumento do nmero e da atividade dos osteoclas-
tos,206 ao passo que a exposio intermitente resulta em maior for-
mao ssea tanto em ratos como em humanos, mediante o recru-
tamento de osteoblastos e de clulas osteoprogenitoras. 82 243 Isso se
d por intermdio da ativao da via de sinalizao Wnt no mbi-
to da diferenciao osteognica. 261
Atualmente , teriparatida (HPT [1- 34]) um tratamento para
a osteoporose j aprovado pela FDA. Inj ees intermitentes
aumentam a for mao ssea em todos os aspectos d o osso,
inclusive as matrizes cortical e esponjosa. 54 114 Estudos clnicos
que utilizaram o HPT (1-34) demonstraram aumento da massa
ssea em homens com osteoporose e aumento da densidade mi-
neral ssea e reduo nas fraturas vertebrais e em outras fraturas
ligadas osteoporose em mulheres na ps-menopausa. 82 243 Neer
et ai. 243 avaliaram a eficcia do uso intermitente do HPT ( 1-34)
com o objetivo de melh orar a densidade mineral ssea em um
estudo clnico que abrangeu 1.673 mulheres na ps-menopausa
e que tinham sofrido previamente fraturas vertebrais no traum-
ticas. Os resultados mostraram que HPT aumentou a densidade
mineral ssea e diminuiu o risco de fratura. Alm disso , Saag et
al. 262 verificaram que a teriparatida mais efetiva para o tratamen-
to da osteoporose induzida por glicocorticoide e a reduo elo ris-
co ele fraturas vertebrais, em comparao com os bifosfonatos ra-
loxifeno e alendronato .
Com base n esse efeito anablico do HPT sobre o esqueleto,
foram publicados diversos estudos com animais que examina-
ram os efeitos elo HPT sobre o reparo do osso. Todos esses estu-
dos indicaram melhora da consolidao das fraturas, quando as
doses foram administradas intermitentemente.24 241 Kakar et al. 174
examinaram inj ees sistmicas dirias ele HPT para o tratamen-
to ele fraturas da difise elo fmur em camundongos. As injees
de HPT aumentaram o volume do calo e sua densidade, com
maior induo ela condrognese e hipertrofia dos condrcitos, o
que ocorreu pela induo da via Wnt cannica (ver Fig. 5.8).
Manabe et ai. 216estudara m o HPT em dezessete fmeas de m a-
caco cin omolgo submetidas a uma osteotomia femoral com fi-
xao com placa e reforada com HPT em baixa (0,77 g/kg) ou
alta (7,5 g/kg) dose ou placebo, com administrao 2 vezes por
semana durante 3 semanas. Houve consolidao em todos os gru-
pos por volta da 26 semana; nos animais do grupo-controle, ob-
servou-se volume maior do calo sseo , mas com menor densida-
de. A presso m xima e os mdulos elsticos da osteotomia
consolidada foram significativamente mais elevados n os animais
tratados com HPT. Alkhiary et al. 6 descreveram seus achados com
o uso de HPT (1- 34) no tratamento ele fraturas experimentais do
fmur em ratos Sprague-Dawley. Os animais foram tratados com
5 ou 30 g/kg!dia de HPT(l-34) por 35 dias, com incio no mo-
mento da criao da fratura. Foram encontrados aumentos sig-
nificativos da resistncia e do contedo mineral sseo no grupo
de 30 g/k g j na 3" semana, e essas diferenas tinham se man-
tido no 85 dia.
Um estudo clnico sobre o emprego de HPT (1- 34) para trata-
mento de fraturas do tero distal do rdio em seres humanos de-
monstrou que o tempo transcorrido at a consolidao da fratura
foi mais curto para os pacientes tratados com HPT. 6Aspenberg et
al. 17 realizaram um estudo randomizado, duplo-cego, controlado
e com grupo-placebo de 102 mulheres na ps-menopausa com fra-
turas do tero distal do rdio tratadas com teriparatida, com incio
em 10 dias aps a ocorrncia da fratura , tendo continuidade por 8
semanas. Embora a dose diria de 40 g no tivesse melhorado
significativamente os tempos at a consolidao das fraturas, no-
 Captulo 5 Tecnologias biolgicas e biofsicas.para a promoo do reparo de fraturas
tau-se que uma dose mais baixa, de 20 g, realmente abreviou o
tempo at a consolidao completa da fratura, embora sem signi-
ficado estatstico. Outras sries de casos demonstraram melhora da
consolidao das fraturas com o tratamento com teriparatida em
pacientes com fraturas por fragilidade da pelve, e tambm com
pseudartroses da difise do mero e do esterno. 69 .2 57 Em um estu-
do randomizado com grupo-controle, Peichl et al. 257 trataram 65
pacientes idosos com osteoporose que tinham sofrido fraturas por
fragilidade da pelve com injees dirias de HPT (1-84) ou place-
bo. Esses tratamentos abreviaram o tempo at a consolidao da
fratura para 7,8 semanas versus 12,6 semanas para os controles. Es-
ses achados sugerem que o HPT (1-34) , e tambm outros fragmen-
tos do HPT, pode ter um papel no tratamento clnico das fraturas,
especialmente em ossos com osteoporose.
Hormnio do crescimento e fator de crescimento 1
similar insulina
O hormnio do crescimento (GH) e os fatores de crescimen-
to similares insulina (FCI) exercem funes importantes no de-
senvolvimento e remodelagem do esqueleto. Atualmente, o GH
empregado para fins clnicos no tratamento de pacientes com
balxa estatura 249 por estimular a ossificao endocondral, a for-
mao de osso periosteal e o crescimento linear. O GH promove
a mediao desses efeitos atravs do sistema FCI, que envolve li-
gantes, receptores , protenas ligantes de FCI (PLFCI), proteases
e ativadores das PFFCI, e inibidores das proteases de PLFCI. Por
meio desses mediadores, o GH capaz de induzir a diferencia-
o osteognica e suprarregular a formao de tecido sseo.
J foram identificados dois FCI: FCI-1 (somatomedina C) e FCI-
-II. Ainda que o FCI-II seja o fator de crescimento mais abundan-
te no osso, o FCI-1 mostra maior potncia para a promoo do
crescimen to, tendo sido localizado em fraturas em processo de
consolidao em humanos. 161 62 O FCI-1 e o FCI-II promovem a
formao de matriz ssea (colgeno do tipo I e protenas de ma-
triz no colagenosas) por osteoblastos completamente diferencia-
dos, inibem a degradao do colgeno e promovem maturao e
replicao dos osteoblastos.64 A expresso de FCI-1 aumenta com
a expresso de GH 265 e provavelmente responsvel pelos efeitos
anablicos do GH.
Vrios estudos informaram melhora moderada do reparo es-
queltico com o uso de GH 9 22 190 ou FCI-l. 318 Mazziotti et al. 224
observaram aumento das deformidades da coluna vertebral em
pacientes com deficincia de GH, e menor risco de fraturas de-
pois do tratamento com esse hormnio. Recentemente, Raschke
et ai. 265 realizaram um estudo clnico randomizado; nesse estudo,
406 pacientes com fraturas da tbia foram diariamente tratados,
ao longo de 26 semanas, com placebo versus concentraes gra-
dualmente crescentes de GH, na tentativa de evitar eventos ad-
versos , como reteno de gua, tipicamente causados pelo GH.
Conquanto no fosse observada diferena nos percentuais de con-
solidao radiogrfica nas fraturas expostas, o risco relativo para
o fechamento de uma fratura fechada foi maior no grupo tratado
com a dose mais elevada de GH (60 g/d ia; risco relativo [RR]
1,44; intervalo de confiana [IC] de 95%, 1,01 a 2,05; p = 0,045)
Embora os pacientes tratados com GH 60 g/dia fossem capazes
de sustentar completamente o peso mais cedo, nesse grupo, o n-
mero de eventos adversos foi maior: 58% no grupo tratado com
GH 60 g/dia versus 35% nos controles. Esses eventos adversos
foram artralgia, edema e, em menor extenso, infeco da ferida .
Dois outros estudos prospectivos, randomizados e controlados
demonstraram que a administrao de GH recombinante possi-
bilitou que os pacientes retornassem mais cedo s atividades an-
141
teriores fratura e ao funcionamento geral em pacientes idosos
que tinham sofrido fraturas do quadril, ou nos que tinham sido
submetidos a artroplastias totais do quadril.3 33 342 Ao considerar
o tratamento com GH para fraturas ou outras doenas do siste-
ma musculoesqueltico, preciso levar em considerao o risco
associado administrao de doses elevadas ou mesmo modera-
das de GH , pois se demonstrou maior mortalidade em pacientes
criticamente enfermos medicados com ele. 314
Estatinas
Estatinas, inibidores da enzima HMG-CoA redutase, so me-
dicamentos redutores de lipdios que bloqueiam a sntese do co-
lesterol por meio da inibio da produo do cido mevalnico .
A converso de HMG-CoA a cido mevalnico ocorre cedo nes-
sa via e tambm inibe a produo de farnesil pirofosfato (FPP) e
de geranilgeranil pirofosfato (GGPP) . Pequenas protenas ligan-
tes de GTP, por exemplo, Rho e Ras, dependem de GGPP e de
FPP, respectivamente , para a translocao at a membrana plas-
mtica. 197 A inibio desse processo pelas estatinas pode bloquear
a maturao dos osteoclastos e o subsequente catabolismo s-
seo. 295 Alm disso , estudos demonstraram que as estatinas esti-
mulam o promotor de BMP-2 nos osteoblastos, o que conduz
melhora da formao ssea.234
Em camundongos, Skoglund e Aspenberg 301 comprovaram
que injees dirias de sinvastatina no tiveram efeito sobre a
consolidao de fraturas, mas a infuso sistmica e a liberao
local contnua melhoraram a resistncia fratura em 160 e 170% ,
respectivamente. Por outro lado , Chissas et ai. 70 trataram 54 coe-
lhos com sinvastatina em baixa ou alta dose, para comparao
com um grupo-controle. A sinvastatina em alta dose reduziu a
formao de calo e diminuiu a lacuna na fratura, em compara-
o com os grupos de baixa dose e controle. A administrao lo-
cal de estatinas, efetuada com hidrogis ou prolas contendo na-
nopartculas , se revelou promissora em termos de melhora do
reparo das fraturas. Garrett et al. 121 empregaram prolas de na-
nopartculas de poli(cido ltico-coglicoldeo) contendo concen-
traes variadas de lovastatina ao fim de melhorar o reparo de
fraturas do fmur em ratos . Aps 4 semanas, os resultados des-
ses autores mostraram que doses de 1 e 1,5 g/dia aceleraram
significativamente a consolidao das fraturas, conforme avalia-
o da lacuna da fratura e da resistncia biomecnica. Tambm
Fukui et al. 119 comprovaram que o hidrogel gelatinoso conjuga-
do com sinvastatina aumentou a consolidao de uma pseudar-
trose femoral em ratos. O sucesso da aplicao local tambm in-
dicou que os efeitos das estatinas sobre a consolidao das
fraturas provavelmente consistem em induo localmente me-
diada, que independe dos efeitos sistmicos redutores do coles-
terol exercidos por essas drogas.
Em recente metanlise de numerosas coortes e revises, Bauer
et al. 27 verificaram que as estatinas diminuem o risco de fratura
no quadril e, em menor grau, na coluna vertebral. provvel que
esse achado decorra do aumento da densidade mineral ssea re-
sultante da terapia com estatinas, o que ficou demonstrado por
Edwards et al. 93 em mulheres na ps-menopausa. No entanto,
ainda so escassos os estudos prospectivos e controlados de boa
qualidade que se debruaram sobre os reais efeitos das estatinas
sobre a consolidao das fraturas.
Bifosfonatos e inibidores do osteoclasto
Os bifosfonatos so agentes de uso comum no tratamento da
osteoporose. Sua ao se faz pela ligao hidroxiapatita e pela
142 Seo l Princpios gerais: aspectos bsicos
inibio da reabsoro ssea mediada pelos osteoclastos, em de-
corrncia da induo da apoptose dessas clulas. Com isso, ocor-
re inibio da remodelagem ssea, o que aumenta a densidade
mineral ssea.
J na preveno e reparo das fraturas, o papel desempenhado
pelos bifosfonatos menos claro. Numerosos estudos em animais
demonstraram que os bifosfonatos promovem a formao do calo
e aumentam a densidade mineral ssea; contudo, as fases de re-
moclelagem e de minerao sofrem atraso ou ficam completamen-
te inibidas. 54 22 226 Huang et al. 157 verificaram um atraso de 50%
na conso lidao em casos de fuso vertebral em ratos tratados
com bifosfonatos. E, ao contrrio dos efeitos observados com a
administrao de HPT, Sloan et ai. 302 comprovaram que os bifos-
fonatos suprimem a consolidao das fraturas em 44%, em com-
parao com o controle. Curiosamente, Munns et al. 235 examina-
rarn os efeitos do tratamento de pacientes peditricos portadores
de osteognese imperfeita com pamiclronato. Esses autores nota-
ram um atraso significativo na consolidao de osteotomias de
ossos longos, porm com mnimos atrasos na consolidao de
fraturas recentes. Rozental et ai. 278 revisaram 196 pacientes que
tinham sofrido fratura no tero distal do rdio, 43 dos quais es-
tavam sendo tratados com bifosfonatos por ocasio da leso. As
fraturas nos pacientes (tratados por procedimentos cirrgicos e
conservadores) que estavam sendo medicados com bifosfonatos
demoraram mais at a consolidao.
Uma possvel soluo para os conhecidos perigos decorrentes
do uso ele bifosfonatos para preveno ou tratamento de fraturas
poderia ser a sua associao a um agente anablico, por exemplo,
BMP Schindeleret al. 289 mostraram a ocorrncia de aumento sig-
nificativo do nmero e percentuais de osteossnteses em camun-
dongos deficientes em neurofibromatose- 1 (NF-1) com pseudar-
trose tibial tratados com urna associao de BMP e bifosfonato.
Outro agente antirreabsortivo recentemente aprovado para o
tratamento da osteoporose denosumabe, um anticorpo mono-
clonal. Esse anticorpo se liga ao ligante RANK produzido pelos
osteoblastos, impedindo sua associao aos receptores de RANK
nos osteoclastos. Conquanto nenhum estudo sobre consolidao
das fraturas foi publicado ainda, evidenciou-se que esse anticor-
po exerce efeito similar ao dos bifosfonatos, ao aumentar a for-
mao elo calo e retardar a remodelagem. 15 Mas, ao contrrio dos
bifosfonatos, o clenosumabe aumentou a densidade mineral s-
sea no calo, e no apenas o contedo mineral sseo.
MTODO DE TRATAMENTO PREFERIDO PELOS AUTORES
Ainda que todos os compostos citados se mostrem promisso-
res para a promoo sistmica ela consolidao das fraturas, a
no aprovao pela FDA implicaria um uso clnico no especifi-
camente autorizado para o tratamento ele fraturas. Devi.elo a esse
problema, atualmente os autores no os podem recomendar.
PROMOO FSICA DO REPARO ESQUELTICO
O ambiente mecnico exerce um impacto direto na consolida-
o elas fraturas. J se estabeleceu que a perturbao mecnica di-
reta e modalidades biofsicas como a estimulao eltrica e por ul-
trassom afetam a consolidao das fraturas. Para que se possa
promover o reparo das fraturas com essas medidas mecnicas, faz-
-se necessrio um conhecimento profundo dos modos pelos quais
o ambiente mecnico interfere na sinalizao celular e molecular.
Estimulao mecnica e biofsica
As foras mecnicas desempenham um papel crucial no pro-
cesso de consolidao. Sarmiento et al. 286 verificaram que a sus-
tentao precoce do peso acelera o processo de consolidao das
fraturas. Em ratos, a sustentao precoce do peso aps uma fixa-
o IM no rgida de rotina para fraturas do fmur resultou em
melhores parmetros histolgicos, radiogrficos e mecnicos para
a consolidao das fraturas. Os autores atriburam esses achados
mobilizao precoce, o que facilitou a maturao do tecido elo
calo produzido pela ossificao endocondral.
O grau de estabilidade no local fraturado influencia diretamen-
te o processo de reparo. Lewallen et al. 200 demonstraram melhora
da fom1ao ssea com uma placa de compresso 120 dias aps a
leso, em comparao com a fixao externa. Os pacientes trata-
dos com os fixadores externos exibiam uma quantidade significa-
tivamente menor de formao ele osso intracortical e enclosteal de
novo e maior porosidade ssea versus pacientes tratados com pla-
cas ele compresso. A aplicao ela placa de compresso aumentou
a rigidez da fixao em praticamente todos os mtodos. Assim, os
autores concluram que a rigidez da fixao fundamental para a
fase inicial da remodelagem da fratura. Por outro lado, vrios in-
vestigadores tentaram mostrar que o micrornovirnento - conforme
se observa com a utilizao de placas de compresso - realmente
modula a consolidao da fratura. Por exemplo, em um estudo cl-
nico prospectivo e randomizaclo, Kenwright et al. 18 1 empregaram
uma bomba pneumtica para promover uma pequena quantidade
cclica de deslocamento axial, a fim de comparar os efeitos de mi-
cromovimentos controlados sobre a consolidao ele fraturas ela
difise da tbia em pacientes tratados com fixao externa. O rni-
cromovirnento controlado melhorou significativamente tanto a con-
solidao clnica como a mecnica, em comparao com os pacien-
tes tratados apenas com a fixao rgida, sem que houvesse
aumento dos percentuais de complicaes.
Osteognese por distrao
O alongamento de membros foi originalmente descrito por
Codivilla, 74 em 1904, para o tratamento de discrepncias no com-
primento de membros. Mas no foi seno at a publicao elos
estudos ele Ilizarov et al., 16 16 1 50 anos depois, que a tcnica de
osteognese por distrao se popularizou corno mtodo ele incre-
mentar a regenerao ssea, tanto em operaes ortopdicas como
maxilofaciais.
A osteognese por distrao dividida em trs fases: latn-
cia, distrao e consolidao. A fase de latncia tem incio ime-
diatamente aps a osteotomia, e est relacionada robusta res-
posta inflamatria e ao recrutamento das molculas implicadas
nas fases iniciais do reparo de uma fratura. A fase de distrao
ocorre quando as foras longitudinais que criaram a lacuna fa-
zem com que suria uma zona fibrosa central com condrcitos e
progenitores do fibrob lasto, juntamente com colunas de mine-
ralizao inicial. 14 Histologicamente, esse fenmeno lembra a
ossificao endocondral nas fases iniciais, mas que gradualmen-
te se transforma em ossificao intramembranosa nos estgios
finais. 14 107 283 To logo cessa a fase de distrao, tem incio a fase
ele consolidao, com intensa produo ele matriz ssea e de os-
teoide pelos osteoblastos.
Da distrao controlada elos fragmentos sseos resulta a ex-
presso ele diversos fatores elo crescimento, inclusive os envolvi-
dos na angiognese. Pacicca et al. 252 demonstraram a expresso
ele vrias dessas molculas localizadas na borda de ataque ela la-
cuna ele distrao. Os nveis mais expressivos foram observados
durante a fase ativa, o que compatvel com a aposio de ma-
 Captulo 5 Tecnologias biolgicas e biofsicas para a promoo do reparo de fraturas
triz ssea nova. Outros autores provaram a ocorrncia de uma ro-
busta angiognese de recrutamento de clulas progenitoras, sob
controle de FCEV, durante a fase ativa e de consolidao. 199
Diversos investigadores empregaram a tcnica de osteognese
por distrao no ambiente clnico, com o objetivo de estimular a
formao de osso novo. Kocaoglu et al. 189 trataram dezesseis pa-
cientes com pseudartroses hipertrficas com o mtodo de distra-
o de llizarov. Todos eles exibiam pelo menos 1 cm de encurta-
mento , trs apresentavam uma deformidade uniplanar, e o
restante padecia de deformidade em dois planos. A distrao teve
incio no primeiro dia do ps-operatrio, na base de 0,25 mm/dia,
tendo permanecido em ao at que pelo menos trs de quatro cor-
ticais exibissem um calo de consolidao. Houve osteossntese de
todas as pseudartroses em um seguimento mdio de 38,1 meses,
com a correo de todas as desigualdades de comp1imento obser-
vadas antes da operao, e as angulaes de membros retornaram
ao seu alinhamento normal. Um estudo semelhante com 17 pa-
cientes acometidos de pseudartroses tibiais associadas perda de
massa ssea chegou a um tempo de tratamento mdio de 8 meses,
e os resultados funcionais foram considerados como excelentes em
15 pacientes e bons nos dois restantes. 292
Fraturas expostas tambm tm sido tratadas com sucesso pela
tcnica de osteognese por distrao. Sen et al. 293 trataram 24
pacientes que tinham sofrido fraturas expostas da tbia de grau
llI de Gustilo e Anderson 141 com compresso-osteognese por
distrao com emprego de um fixador externo circular do tipo
de llizarov. Depois de um seguimento mdio de 30 meses, os
au tores obtiveram resultados excelentes em 21 pacientes e bons
em trs outros. Os escores de avaliao funcional foram consi-
derados excelentes em 19 , bons em quatro e razoveis em um
paciente.
Mas nem todos os estudos conseguiram uma formao ssea
aceitvel como resultado da osteognese por distrao. Muitos
fatores foram associados a aumento do risco de fratura aps a
remoo dos fixadores externos, como idade , localizao do
alongamento e tabagismo. 13 159 .2 99 Os percentuais de fratura po-
dem chegar at 8 a 9% depois da remoo do fixador e do in-
cio da sustentao do peso. 299 Portanto, pode ser preciso refor-
a r a consolidao e a formao de osso com modalidades
adicionais, por exemplo, ultrassom pulsado de baixa intensida-
de (USPBl), campo eletromagntico pulsado (CEMP), terapia
com ondas de choque extracorpreas (TOCE) ou agentes indu-
tores de osteognese.
Estimulao eltrico
Os potenciais eltricos foram originalmente descritos no osso
submetido carga mecnica por Fukada e Yasuda,118 em 1957. Com
essa descoberta, os investigadores comearam a estudar a influn-
cia que uma corrente eltrica poderia ter na consolidao ssea.
Em 1971, Friedenberg et al. 113 verificaram que a osteossntese de
pseudartroses poderia ser afetada pelo uso de uma corrente dire-
ta. Em 5 anos, mais de 119 artigos tinham sido publicados, desta-
cando a utilizao da estimulao eltrica para crescimento e repa-
ro do osso. 48 Acredita-se que seus efeitos decorram da estimulao
da produo local de fatores de crescimento osteognicos e mito-
gnicos, como, por exemplo, BMP-2 e BMP-4, e tambm de FTC-~. 67
Esses fatores induzem a osteognese e recrutam osteoprogenitores
para facilitao da formao ssea.
Atualmente, existem trs mtodos para a estimulao eltri-
ca da consolidao ssea: (i) estimulao por corrente direta
(CD) constante com eletrodos percutneos ou implantados (in-
vasivo); (ii) pareamento capacitivo (no invasivo); (iii) parea-
mento indutivo gerado por um campo magntico varivel no
143
tempo (no in vasivo , tambm conhecido como estimulao
CEMP). Na estimulao por CD, utilizam-se ctodos de ao ino-
xidvel aplicados nos tecidos nas proximidades do local fratu -
rado, com estimulao de formao de osso de novo ele acordo
com o nvel de corrente aplicado, e com um nvel limtrofe aci-
ma do qual poder ocorrer necrose celular. 11 2 No caso ela esti-
mulao eletromagntica pulsada, bobinas externamente apli-
cadas geram uma corrente alternada, o que leva formao ele
campos eltricos e magnticos variveis no tempo no interior
do osso. J nos campos eltricos com pareamento capacitivo
(CCEJ.:; do ingls capacitively coupled elect1ic .fields), ocorre a in-
duo ele um campo eltrico no osso por meio de u m capacitar
externo - ou seja, duas placas metlicas com carga eltrica apli-
cadas a cada lado de um membro. w9
Basicamente, a estimulao eltrica tem sido empregada em or-
topedia para o tratamento de pseudartroses. Brighton et al. 49 com-
provaram que empregar uma CD para o tratamento de 178 pseu-
dartroses em 175 pacientes resultou em um percentual de 84%
de osteossnteses, independentemente da presena de dispositi-
vos metlicos de fixao interna. Curiosamente, os investigadores
verificaram que, mesmo havendo osteomielite, o percentual ele
consolidao ficou prximo dos 75%. Embora inicialmente me-
tade dos pacientes tenha recebido uma dose mais baixa (10 A),
os autores observaram uma consolidao insatisfatria depois de
transcorridas 12 semanas; ento, todos os pacientes passaram a
receber a dose mais alta de 20 A. Quando esse estudo foi am-
pliado com a incluso de outros centros, 58 de 89 pseuclartroses
adicionais obtiveram resultados similares. Os insucessos no tra-
tamento foram atribudos eletricidade inadequada, presena
de uma pseuclartrose sinovial ou de infeco e ao desalojamento
dos eletrodos. As complicaes foram de pequena monta , com
exceo de pacientes que j tinham se apresentado com osteo-
mielite. Os autores concluram que , existindo parmetros eltri-
cos apropriados e de imobilizao por aparelho gessado, seria
possvel obter um percentual de consolidao ssea comparvel
com o observado em pacientes tratados com aplicao cirrgica
de enxerto sseo .
Scott anel King290 relataram ter obtido resultados parecidos em
um estudo prospectivo e duplo-cego com pareamento capaciti-
vo em pacientes com pseudartroses estabelecidas. Em uma po-
pulao de 21 pacientes, foi obtida consolidao em 60% daque-
les tratados com estimulao eltrica. Nos pacientes tratados com
a unidade de placebo, observou-se completa ausncia de forma-
o ssea.
Bassett et al. 26 descreveram sua experincia com CEMP para
tratamento de 127 fraturas da difise da tbia que exibiam pseu -
dartrose depois de imobilizao com aparelho gessado longo.
Os pacientes foram tratados com deambulao sem sustentao
do peso e com um total dirio de 10 horas de estimulao com
CEMP Ocorreu consolidao ssea em 87% elos pacientes, inde-
pendentemente ele idade ou gnero, nmero ele operaes pr-
vias e presena de infeco ou ele fixao por implante metlico.
Tempos depois, Sharrard 296 conduziu um estudo multicntrico e
duplo-cego utilizando CEMP em pacientes que exibiam retardo
de consolidao de uma fratura da tibial. Quarenta e duas fra-
turas da tbia sem consolidao depois ele mais ele 16 semanas
(porm com menos de 32) foram tratadas com imobilizao em
um apare lho gessado que incorporou as bobinas CEMP, com
ativao em apenas 20 das 45 unidades. Os autores observaram
evid ncias radiogrficas de consolidao em nove das fraturas
que tinham sido tratadas com estimulao eletromagntica, em
comparao com apenas trs das fraturas no grupo-controle. Si-
monis et ai. 298 promoveram um estudo duplo-cego similar em
144 Seo l Princpios gerais: aspectos bsicos

34 pacientes com pseudartroses tibiais tratadas com osteotomia
fibular oblqua e fixador externo. O percentual de consolidao
para os pacientes tratados com estimulao eltrica foi de 89 ver-
sus 50% no grupo-controle.
Apesar dos promissores resultados observados em pacientes
com pseudartrose e retardo de consolidao, ainda no se tem
uma clara definio para a aplicao dessa tecnologia ao trata-
mento de fraturas recentes. Embora alguns estudos tenham mos-
trado que as bobinas CEMP influenciam favoravelmente a conso-
lidao das fraturas em animais experimentais 112 e em osteotomias
em pacientes, 46 215 outros estudos no conseguiram demonstrar
clinicamente efeitos significativos. 26 Beck et al.3 1no encontraram
diferenas no tempo at a consolidao em 44 pacientes que fo-
ram designados randomicamente para CCEF ou placebo .
Mollon et al. 230 empreenderam uma metanlise de onze estu-
dos randomizados e controlados que avaliaram a eficcia da es-
timulao eltrica na osteossntese de fraturas. Os autores chega-
ram concluso de que a estimulao eltrica resultava em
benefcio no significativo em casos de retardo de consolidao
ou em pseudartroses de fraturas (p = 0,15), bem como na forma-
o do calo em osteotomias intertrocantricas no fmur. Mas os
benefcios alcanados em termos de alongamento do membro ,
tratamento conservador de fraturas de Colles, fraturas tibiais por
estresse ou operaes para pseudartrose foram mnimos ou ine-
xistentes. Mesmo que alguns estudos tenham indicado um pos-
svel benefcio com o emprego dessa tecnologia , existem limita-
es metodolgicas na literatura contempornea, e no h
qualquer consenso unificado; portanto, no possvel detectar o
impacto da estimulao eltrica no tratamento das fraturas.
Estimulao por ultrassom
Demonstrou-se que USPBl promove o reparo de fraturas e au-
menta a resistncia mecnica do calo da fratura tanto em estudos
com animais260347 como em estudos clnicos. 144192 Em estudos com
animais, comprovou-se que USPBI aumenta a quantidade de os-
teoprogenitores recrutados at o local da fratura ,194 assim atuan-
do como um modulador da osteoinduo.
Em um estudo prospectivo , randomizado e duplo-cego, Heck-
man et al. 144 examinaram o USPBI como adjuvante ao tratamen-
to convencional com um aparelho gessado em 67 pacientes com
fraturas expostas ou fechadas da tbia de grau 1 de Gustilo e An-
derson.1 41 Trinta e trs fraturas foram tratadas com o dispositi-
vo ativo e 34 com placebo. Com a aplicao de critrios clni-
cos e radiogrficos, os autores observaram um decrscimo
estatisticamente significativo do tempo at a consolidao (86
5,8 dias no grupo de tratamento com USPBI vs.114 10,4
dias no grupo-controle) e do tempo at a cura geral (96 4 ,9
dias no grupo com tratamento por ultrassom vs. 154 13,7 dias
nos controles). No houve problemas com a cooperao dos pa-
cientes no grupo de tratamento e nem foram informadas com-
plicaes graves .
Em um estudo multicntrico, prospectivo , randomizado e du-
plo-cego subsequente , Kristiansen et al. 192 avaliaram a eficcia de
USPBI no tratamento de fraturas do tero distal do rdio com an-
gulao dorsal que tinham sido tratadas com reduo fechada e
um aparelho gessado. O tempo at a consolidao foi significati-
vamente mais curto para as fraturas tratadas com USPBI versus
controles (61 3 dias vs. 98 5 dias). Os autores tambm obser-
varam que o tratamento com USPBI estava associado a uma per-
da significativamente menor da reduo (20 6% vs . 43 8%) ,
conforme ficou determinado pelo grau de angulao. Alm dis-
so, comprovou-se decrscimo significativo do tempo mdio at
que cessasse a perda da reduo (12 4 dias vs. 25 4 dias).
So vrios os fatores de risco conhecidos para o retardo de
consolidao ou de pseudartrose, e um dos mais comuns o ta-
bagismo. Cook et al.7 5estudaram USPBI para o tratamento de fra-
turas recentes da tbia e do tero distal do rdio em fumantes. Ca-
racteristicamente, o tempo at a consolidao nessa populao
de pacientes mais demorado : as fraturas tibiais e do tero dis-
tal do rdio necessitaram de 175 27 dias e 98 30 dias, res-
pectivamente, para que ocorresse a consolidao ssea. Nos pa-
cientes tratados com USPBI foi possvel diminuir esse tempo para
103 8 ,3 dias no grupo de fraturas da tbia e para 48 5,1 dias
naqueles com fraturas do tero distal do rdio. O tratamento com
USPBI tambm diminuiu substancialmente a incidncia de retar-
do de consolidao nas tbias de fumantes e no fumantes. Esses
resultados so importantes por sugerirem que USPBI pode con-
tornar alguns dos efeitos prejudiciais que o tabagismo causa na
consolidao das fraturas. Rutten et al. 281analisaram prospectiva-
mente 71 casos de pseudartrose da tbia , tendo observado que o
tratamento com USPBI resultou em 73% de consolidaes e que
esse percentual fo i significativamente mais alto do que aquele
para as consolidaes espontneas. No mbito dos subgrupos
analisados, no houve diferena estatisticamente significativa en-

A,B e
FIGURA 5.9 Radiografias sequenciadas de um paciente que sofreu fratura da tbia de grau li, tratado com irrigao e desb ridamento e com aplicao
de fixador externo. A: Aps 4 meses, o fixador externo fo i removido e o paciente foi considerado como tendo uma consolidao retardada. Ento, ini-
ciou-se o tratamento dirio com estimulao ultrassnica com Exogen (Smith and Nephew, Memphis, Tennessee). B: Depois de l ms de tratamen-
to, o paciente evoluiu para sustentao parcial do peso. C: Aos 2 meses, as radiografias demonstravam progresso contn ua da consolidao. D: Aos 6
meses, o paciente se mostrava capaz de sustentar integralmente seu peso, sem dor. (Cortesia de Paul Tornetta Ili, MD.)
 Captulo 5 Tecnologias biolgicas e biofsicas para a promoo do reparo de fraturas
tre os percentuais de consolidaes em fumantes e no fuman-
tes. Diversos outros estudos comprovaram que USPBI um tra-
tamento bem-sucedido para pseudartroses, tendo resultado em
percentuais de consolidao entre 75 e 86%; foram complicado-
res importantes o tempo a contar da cirurgia inicial, ndice de
massa corporal e hbito do tabagismo (Fig. 5.9). 146 , 168.Z 46 ,27 6
Contrastando com esses achados, os efeitos de USPBI sobre a
consolidao das fraturas podem ser afetados pela presena de
dispositivos de fixao. Emami et a1. wo observaram que , aparen-
temente, o ultrassom no exercia um papel estimulador no repa-
ro de fraturas da tbia em um estudo prospectivo, randomizado,
controlado e duplo-cego que avaliou os efeitos dessa tecnologia
em pacientes com fra turas recentes da tbia e que foram tratados
com uma haste IM fresada e estaticamente bloqueada. Todos os
pacientes foram submetidos ao tratamento com um aparelho de
ultrassom por 20 minutos dirios durante 75 dias , sem que ti-
vessem ideia de que o dispositivo estava ativo. USPBI no abre-
viou o tempo transcorrido at a consolidao, quando compara-
do ao controle inativo. Mas , quando em combinao com a
osteognese por distrao , parece que a tecnologia melhorou o
tempo at a consolidao. Em um estudo randomizado e com
grupo-controle, em que os autores avaliaram o uso da osteog-
nese por distrao isoladamente ou combinado com USPBI, Dud-
da et al. 89 verificaram que, para a maioria dos indicadores de con-
solidao, no foram notadas diferenas expressivas, embora
USPBI tenha reduzido significativamente o perodo de gestao
do fixador.
Em uma metanlise realizada por Bashardoust Tajali et al., 25
fo ram identificados 23 estudos prospectivos ou de coorte que
examinaram USPBI em fraturas recentes, ou em pseudartroses.
Esses autores verificaram que o tempo transcorrido at a conso-
lidao das fraturas ficava significativamente reduzido em fratu-
ras recentes tratadas com USPBI. Isso ficou determinado por um
aumento da reao periosteal ou ela densidade radiogrfica, alm
de a mais rpida melhora nas medidas de desfecho clnicas. Em-
bora esses autores tambm tenham encontrado seis de sete estu-
dos de pseudartroses que informaram maiores percentuais de
consolidao das fraturas com estimulao por USPBI, havia ca-
rncia de medidas de desfecho uniformes; assim, no lhes foi pos-
svel chegar a concluses definitivas. Outra metanlise empreen-
dida por Griffin et al. 136 examinou USPBI no tratamento de
fraturas recentes. Foram vistos doze estudos randomizados com
grupo-controle. Esses autores no observaram melhora significa-
tiva com o uso de USPBI em termos de reduo do tempo at a
consolidao no tratamento inicial das fraturas recentes. Mas foi
mnimo o nmero de comp licaes associadas a essa terapia .
Terapia com ondas de choque extracorpreas
A terapia com ondas de choque extracorpreas (TOCE) com-
preende a produo de ondas sonoras isoladas e de alta amplitu-
de , que originam tenso e foras em determinada rea localiza-
da. Essa ao estimula a formao ssea ao aumentar os fatores
de crescimento inflamatrios e osteognicos, tanto local como
sistemicamente. A onda de choque se traduz na formao de hi-
perpolarizao de membrana e na produo de fatores de cresci-
mento. Wang et al. 340 detectaram concentraes sistmicas de
FTC-[31 , FCEV, BMP-2 e xido ntrico depois ele tratamentos com
TOCE. Esses efeitos so , em parte , estimulados pela criao de
radicais livres que induzem essa resposta osteognica. 339
Vrios estudos examinaram os efeitos da TOCE sobre pseu-
dartroses. Em um estudo prospectivo e randomizado com gru-
po-controle, Cacchio et al.5 9 trataram 126 pacientes com pseu-
dartrose hipertrfi.ca de osso longo com TOCE com densidade
145
de fluxo de energia de 0 ,4 ou 0,7 mj/mm2, ou cirurgia. Aps 6
meses, 70 a 71 % das fraturas tinham evoludo para consolidao
nos grupos tratados com TOCE versus 73% no grupo cirrgico.
Contudo , transcorridos 3 e 6 meses ps-tratamento, os grupos
de TOCE tinham melhorado significativamente a dor e os esco-
res de desfecho funcional , em comparao com os resultados do
grupo cirrgico. No foi observada diferena aps 1 ano. Em
uma reviso retrospectiva realizada por Elster et al. 99 e que abran-
geu 129 pseudartroses da tbia tratadas com TOCE , 80% mos-
traram consolidao completa , com tempo mdio at a conclu-
so da consolidao de 4 a 5 meses. So numerosos os estudos
que apresentam eficcias similares de TOCE no tratamento de
pseudartroses. 287 332 346 Wang et al. 338 trataram 72 pacientes com
pseudartroses em fraturas de osso longo e demonstraram 80% de
consolidaes em seguimento de 1 ano. TOCE funcionou ade-
quadamente em casos de pseudartroses hipertrficas, mas no se
revelou to eficiente em pacientes com pseudartroses atrficas.
Embora tenham sido obtidos resultados preliminares promisso-
res no tratamento de pseuclartroses, ainda no foi publicado um
corpo suficiente de estudos clnicos que permita avaliao da efi-
ccia dessa tecnologia relativamente nova.
MTODO DE TRATAMENTO PREFERIDO PELOS AUTORES
Osteognese por distrao, estimulao eltrica, estimulao
por ultrassom
O uso de micromovimentos controlados com o objetivo de
melhorar a consolidao das fraturas, conforme descrito por
Easley et al., 90 no amplamente praticado e os autores no tm
experincia com esse mtodo. cabvel empregar osteognese
por distrao no tratamento de pseudartroses por cirurgies ex-
perientes na tcnica, mas existe um risco estabelecido de fratu-
ras depois da remoo dos fixadores externos.
H dados publicados em apoio utilizao da estimulao
eltrica para o tratamento de pseudartroses e de retardas de
consolidao. CD, pareamento capacitivo e CEMP so tecnolo-
gias que, sem exceo, revelaram potencial para estimulao da
consolidao de pseudartroses. CEMP tambm podem ser uti-
lizados para tratamento de retarclos de consolidao. Mas limi-
taes metodolgicas e a grande heterogeneidade entre estudos
tornam incerto o impacto da estimulao eletromagntica na
consolidao das fraturas. No se conta com evidncias de que
a estimulao eltrica (qualquer que seja o seu tipo) melhore a
consolidao de fraturas recentes.
A estimulao por ultrassom pode ser empregada no trata-
mento de fraturas fechadas recentes elo tero distal elo rdio e
da tbia quando os pacientes so tratados com aparelho gessa-
do ou dispositivo de fixao externa. Os autores tambm tm
obtido bons resultados no tratamento de fraturas tibiais que
evoluram para retardo de consolidao. Ainda que essa terapia
no tenha condies ele diminuir o percentual de reoperaes,
aparentemente influencia o tempo at a consolidao das fra-
turas e os percentuais de consolidao. At que existam evidn-
cias em apoio de USPBI em pacientes tratados com dispositivos
de fixao, excetuando-se a osteognese por distrao, eles no
recomendam o ultrassom para tratamento de fraturas de pa-
cientes que tenham sido submetidos a uma operao envolven-
do o implante de dispositivos de fixao.
TOCE uma tecnologia relativamente nova , cujo potencial
para a consolidao de fraturas ainda no conta com evidncias
suficientes que permitam uma avaliao favorvel ou contrria
para seu emprego.
146 Seo l Princpios gerais: aspectos bsicos
CONCLUSES E FUTURAS ORIENTAES
Na maiolia dos casos de leses esquelticas, o reparo das fraturas
um evento previsvel. Mas existem circunstncias em que esse re-
paro sofre retardo, ou simplesmente deixa de oc01Ter. Com uma com-
preenso mais abrangente das vias intracelulares e extracelulares im-
plicadas na consolidao ssea, a capacidade de m elhorar, com
sucesso, esse processo de reparo vem avanando constantemente.
Atualmente, limitada a capacidade de promover a consoli-
dao das fraturas . As opes adotadas so o retorno sala cirr- 29. BecerraJ, Gueraclo E, Claros S, et ai. Autologous human-derived bone marrow cells ex-
gica para um procedimento aberto, suplem en tado com algum
tipo de enxerto fisiolgico ou sinttico, rhOP-1 ou rhBMP-2 , es-
timulao eltlica ou mecnica, ou o uso de USPBI. Os tratamen-
tos sistmicos, por exemplo, com estatinas ou hormnios, ainda
se encontram n os estgios de desen volvimento. possvel que ,
no fu turo , os modernos avanos em curso, como mtodos mais
aprimorados para obten o de CTM autgenas e alognicas ,
desenvolvimento de mecanismos de distribuio para a terapia
gentica e progressos nos materiais sintticos para utilizao como
enxerto sseo venham a resultar em condies que possibilitem
melhores reparos das fraturas .
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
L Agholme F, Aspenberg P Wm signaling anel orthopedics, an ove rview. Acta Orthop .
2011;82(2): 125-130.
2. Agholme F, lsaksso n H, Kuhstoss 5, et ai. The effects of Dickkopf-1 antibody on meta-
physeal bone and implant fixation under different load ing conditions . Bane.
2011;48(5):988-996
3. Agholme F, lsa ksson H , Li X, et ai. Anti-sclerostin antibody and mechanical \oading
appear to inluence metaphyseal bone independently in rats. Acta Ort/wp. 2011;82(5):
628-632.
4. Akman 5, Gogus A, Sener N, et ai. Effect of diclofenac sodium on union of tibial rac-
tures in rats. Adv Tlie,: 2002;19(3):119-125.
5. Albee FH. Studi es in bane growth: Tripie calei um phosphale as a stimulus to osteogen-
esis. Ann S,og. 1920;71(1):32-39.
6. Alkhiary YM , Gerstenfeld LC, Krall E, et ai. Enhancement of experimental fracture-heal-
ing by systemic administration of recombinant human parathyroid honnone (HPT 1-34).
J Bone j ointSurgAm. 2005;87(4):731-74[.
7. An HS, Simpson JM, Glover JM , et ai. Comparison between allograft plus demineralized
bane matrix versus autogra fl in anterior cervical fusion. A prospective mu\Licenter study.
Spine. l995 ;20(20):22 1 l-22 l 6.
8. AndradesJA, Han B, Becerraj , et ai. A recombinam human FTC-betal fusion protein
with collage n-binding clomain prometes migration , growth, and differentiation of bane
marrow mesenchymal cells. Exp Ce\l Res. 1999;250(2) :485-498.
9. Andreassen TT, Oxlund H. Local anabolic effects of growth horrnone on intact bane and
healing fractures in rats. Calei[ Tissue /111. 2003;73(3):258-264.
10. Andrew JG, Hoylandj, Free mont AJ, et ai. lnsulinlike growth factor gene expression in
human fracture callus. CalcifTissue ln/. 1993;53(2):9 7-102
11. Anker Cj, Holdriclge SP, Baird B, et aL Ultraporous beta-tricalcium phosphate is well in-
corpora ted in small cavitary clefects. C\in Ortltop Relat Res. 2005;(434):25 1-257.
12. Aro HT, Govender 5, Patel AD , et ai. Recombinam human bane morp hogenetic prOLein-2:
A rando m ized tria i in open tibial frac t ures t reated with rea m ed nai l fi xatio n.
J Bonejoint Su,g Am. 2011;93(9):80 1-808.
13 . Aronson j. Limb-lengthening, skelet.al reconstructi on, anel bone transport with the lliza-
rov me th od . J Bonejoint Su rg Am. 1997;79(8):1243-1258.
14. Aronson J , Goocl B, Stewart C, et ai. Preliminary stuclies of minera lization during d istrac-
tion osteogenesis. Clin Ortltop Relat. Res. 1990;(250):43-49.
15. Arrington ED, Smith WJ, Chambers HG , et ai. Complications of iliac crest bane graft
harvesting. Clin Ortltop Relat Res. 1996;(329):300-309.
16. Artzi Z, Weinreb M, Givol N, et ai. Biomaterial resorption rate and heali ng site mo rphol-
ogy of inorganic bovine bone anel beLa-tricalcium phosphate in the canine : A 24-mo nth
longitudinal histologic stucly and morphometric analysis. l11lj Oral Maxillofac Implanls.
2004 ;19(3):357-368
17. Aspenberg P, Genam HK, Johansso n T, et al. Teriparatide for acceleration of fracture re-
pair in hurnans: A prospeclive, randomized, double-blind study of 102 postmenopausal
women with distal radial fractures.j Bone Min er Res. 2010;25(2):404--414.
18. Bae H, Zhao L, Zhu D, et ai. Variability across ten production lots of a single demineral-
ized bone matrix product. J Bonejoint Su,;g Am. 2010;92(2):427-435.
19. Bae HW, Zhao L, Kanim LE, et ai. lntervariability and intravariability ofbone morpho -
ge neti c proteins in co mmerciall y available demineralized bane matrix products. Spine.
2006;3 I (12): 1299-1306; discussion 1307-1308.
20. Bajada S, Marshall MJ, Wrigh t KT, et ai. Decreased osteogenesis, increased cell senes-
cence and eleva led Dickkopf-1 secretion in human fraclure non union stromal cells. Bane.
2009;45( 4):726-735.
21. Bajammal 55, Zlowoclzki M, Lelwica A, Cl ai. The use of calcium phosphate bone cemem
in frac ture treatm em. A mela-a nal ys is of randomized triais . J Bone Joi nt Surg Am.
2008;90(6):l l86-1196.
22. Bak B,Jorgense n PH, Andreassen TT. The sti mulating effect of growth hormone on frac-
lUre healing is dependem on onsel anel duration of administration. Clin Orllwp Relat Res.
1991 ;(264):295-301.
23. Banwan JC, Asher MA , Hassanein RS. lliac cresl bane graft harvest donor site morbid-
ity. A sta tislical evaluation. Spine. 1995;20(9) :1055-1060.
24. Barriga A, Diaz-de-Rada P, Barroso JL, et ai. Frozen cancellous bane allografts: Positive cul-
tures of implanted grafts in poste rior fusions of the sp ine. Eur Spinej. 2004;13(2):152-156.
25. Bashardoust Tajali S, Houghton P, MacDermid JC, et ai. Effects o f low-i ntensity pulsed
ultrasound therapy on fracwre healing: A systematic review and meta-analysis. Amj Phys
Med Reliabi\. 2012;91(4):349-367.
26. Bassett CA, Mitche ll SN, Gaston SR. Treatment of ununited tibial diaphyseal fractures
with pulsing electromagnetic fields.j B011e j oi11t SurgAm. 1981;63(4):5 11-523 .
27. Bauer DC, Mundy GR,Jamal 5A, et ai. Use of stalins and fracture: Results of 4 prospec-
tive studies anel cumulative meta-analys is of observational studies and controlled triais.
Arei, /nten1 Med. 2004;164(2):146-152.
28. Bauer TW, Muschler GE Bone gra fl materiais. An overview of the basic science. Clin Or-
t/wp Re\at Res. 2000;(37 l): 10-27.
posed to a novel FTC-bernl fusion pro tein for the treatmem of critically sized tibial de-
fect. Regen Med. 2006;1 (2):267-278 .
30. Beck A, 5alem K, Krischak G, et ai. Nonsteroic\al anti-inlammatory drugs (N5A1Ds) in
the perioperative phase in traumatology and orthoped ics effects on bone healing. Oper
Ort/wp Traumato\. 2005;17(6): 569-578.
31. Beck BR, Matheson GO, Be rgman G, et ai. Do capacitively coupled electric fields accel-
erate tibial stress fracture healing? A randomized controllecl triai. Amj Spo rts Med.
2008;36(3) 545-553.
32. Becker W, Becker BE, Caffesse R. A comparison of demi neralizecl freeze-d ried bane and
auto logous bane to induce bane formation in human extraction sockets. J Pe riodontol.
1994;65( 12): 1128-1133.
33 Belthur MV, Conway JD , Jinda l G, et ai. Bone graft harvest us ing a new imramedul\ary
systern . C\in Ortliop Relat Res. 2008;466(12):2973-2980 .
34. Beredjik! ian PK, Hotc hkiss RN, Athanasian EA, et ai. Recalcitran t no nun ion of the d istal
hum e ru s: Trea tm em w ith free vascu la ri ze c\ bo ne graft in g . Clin O rthop Relat Res.
2005;( 435): 134-139
35 . Be rgenstoc k M, Min W, Simon AM, et ai. A compariso n betwee n the effects o f acetamin -
op hen and celecox ib on ba ne fractu re heal ing in rats. J Orthop Trauma . 2005;19(10):
717-723.
36. Berrey BH Jr, Lord C~ Gebhardt MC, et ai. Frac tures o f all ografts. Frequency, treaun ent,
and end-resul ts. J Bonejoint Su rg Am . 1990;72(6):825-833.
37. Bhauacharyya T, Levin R, Vrahas MS, el ai. Nonsteroidal antiinfla m matory drugs anel
nonunion of humeral shaft fractures. Arthritis Rlieum. 2005;53(3):364-367.
38. Bibbo C, Patel DV The effecl of demineralized borre matrix-calcium sulfate with van-
comycin on calcaneal fracture healing and infection rates: A prospective study. Fool An-
h\e /111. 2006;27(7): 487-493.
39. Blom AW, Wylde V, Livesey C, et ai. Impaction bone grafting of the acetabulum at hip re-
vision using a mix of bone chips and a biphasic porous ceramic bane graft subslitute.
Aeta Ortltop. 2009;80(2): 150-154.
40. Bo J, Sudmann E, Marton PF Effect of indomethacin on fracture healing in rats. Acta Or-
thop Scand. 1976;47(6) :588-599.
4 1. Bohner M. Physical and chemical aspects of calei um phosphates used in spinal surgery.
Eur Spinej. 2001;10(suppl 2):5 114-5 121.
42. Bolander ME. Regulatio n of fracture repair by growth factors . Pme Soe Exp Biai Med.
1992;200(2): 165-170.
43. Bolder SB, Verdonschot N, Sc hreurs BW, et ai. The initial stabilily of cemented aceLabu-
lar cups can be augmen ted by mixing morsellized bane grafts with tricalciumphosphate/
hydroxyapati te particles in bone impact ion g ra fting. J Artliroplasty. 2003 ;
18 (8 ) 1056-1063
44. Bong MR, Capla EL, Ego\ KA , et ai. Osteogen ic protein-1 (bo ne mo rphogenic protein-7)
cornbined with various adjuncts in the treatment of h umeral cliaphyseal nonunions. Bul-
letin. 2005;63(1-2):20-23 .
45. Borrel li J Jr, Prickett WD, Ricci WM. Treatment of nonun ions anel osseous defects with
bone graft and calcium sulfate. Clin Ortl10p Relat Res. 2003;(411):245-254.
46. Borsalino G, Bagnacani M, Bettati E, et ai. Electrical stimu lation of h uman femora l inter-
trochanteric osteotomies. Double-bli nd study. C\in Ort/wp Relat Res. 1988;(237):
256-263.
47. Bradbu ry N, Hutchinsonj , 1-Iah n D, et ai. Clavicular non un ion. 31/32 healed after plate
fixa ti on anel bone grafting. Aeta Ort/wp Scancl. 1996;67(4):367-370.
48 . Brighton CT, Friedenberg ZB, Mitche ll El , et ai. Trea tmem of nonunion with consta m di-
rect current. Clin Ortliop Relat Res. 1977;(124): 106-123.
49 . Brighton CT. Treatment of non union of the t bia wi th constam direct currem (1980 Fitts
Lecture A.A.5.T.). J Tra um a. 198 1;21(3): 189-195 .
50 . Brown KM , 5aund ers MM, Kirsch T, et ai. Effecl of COX-2-specific inhi bition on frac-
tu re- healing in the rat femur. J B011e joi11t 5w,: Am. 2004;86-A(l):116-123.
51. Bruno RJ , Cohen M5, Be rzins A, et ai. Bone graft harvesting from the d istal radius, ole-
cranon, iliac crest: A q uantitative ana lysis.J Ha nd Surg Am. 2001 ;26(1):135-141.
52 . Bucho lz RW, Ca rl ton A, J-l ol mes R. lnterporous hydroxyapati te as abone graft substi tUle
in tibial plateau fracltlres. Clin Ortltop Relat Res. 1989;(240):53-62.
53 . Buecker PJ, Gcbhardt MC. Are fibula strul allografts a reliable alternative for periarticu-
lar reconstruction after curcuage for bane tumors? Clin Ordtop Re/at Res. 2007;461:
170-174.
54. Bukata SV Systemic aclministration of pharmacological agents and borre repair: VVhat can
we expect. lnj111y. 2011;42(6) :605-608.
55. Burchardt H. Biology of bone tran sp lantation . Ortl10p Clin Nortlt Am. 1987;18(2):
187-196.
56. Burchardt H, Busbee GA 3 rd , Enneking WF. Repair of experimental autologous grafts of
cortical bone.j Bonej oint SurgAm. 1975 ;57(6):8 14-819.
57. Burd TA, Hughes M5, Anglen JO. Hete rotop ic ossification prophylaxis with indometha-
cin increases the risk o f long-bo ne nonunion. J Bone Joint Surg BI: 2003;85(5):
700-705.
58. Busse JW, Bhandari M, Sprague S, et ai. An economic ana lysis of managemem strategies
for c\osed and open grade I tibial s haft fractures. Acta Ortli op. 2005;76(5 ):
705-712.
59. Cacchio A, Giorclano L, Colafarina O, et ai. Extracorporeal shock-wave lherapy com-
pareci with surge ry for hype nrop hic long-bone nonunions. J Bone Joint Surg Am.
2009;9 1(11):2589-2597.
 Captulo 5 Tecnologias biolgicas e biofsicas para a promoo do reparo de fraturas
60. Canalis E. Effect of platelet-derived growth factor on DNA and protein synthesis in cul-
tured rat calvaria. Mctabo/ism. 1981;30(10):970-975.
61. Canal is E, Centre lia M, McCanhy TL. Regulation of insulin-like growth factor-11 procluc-
tion in bane cultures. Endocrinology. 1991;129(5):2457-2462.
62 Canalis E, McCanhy T, Centrella M. lsolation and characterization of insulin-like growth
factor l (somalOmed in -C) from cultures of fetal ral calvariae. Endocrinolagy.
1988;122(1):22-2 7.
63. Canal is E, McCanhy TL, Cem relia M. Effects of platelet-clerived growth factor on bane
formation in vitro.J Ce/1 Physiol. 1989;140(3):530-537 .
64. Canalis E, Pashj, Gabbitas B, et al. Growth fac tors regulme the synthesis of insulin-like
growth factor-1 in bone cell cu ltures. E"'locrinology. 1993;133(1):33-38.
65. Carlson JR , Simmons BP. Wrist arthrodesis after failed wrist implant anhroplasty.
J Hand Surg Am. l 998;23(5):893-898.
66. Cassidy C, Jupiler JB, Cohen M, et ai. Norian SRS cernem compa reci with conventional
fixalion in distal radial fractures. A randomized study.J Bonejoint Surg Am. 2003;
85-A(l 1):2127-2137
67. Chalidis B, Sachi nis N, Assiotis A, et ai. Stimulation of bone formation and fracture heal-
ing with pulseei electromagnetic fielcls: Bielogie responses anel clinicai implicalions. lnl
J /111munopatl10/ Pharmacol. 20ll;24(1 suppl 2):17-20.
68. Chen WJ,Jingushi S, Aoyama 1, et al. Effects of FCF-2 on metaphyseal fracture repair in
rabbit tibiae.J Bone Miner Metab. 2004;22(4):303-309.
69. Chintamaneni S, Finzel K, Gruber BL. Successful treatment of sternal fracture nonunion
with teriparaticle. Osteoporos lnt. 2010;21(6):1059-1063.
70. Chissas D, Stamawpoulos G, Verettas D, et ai. Can low doses of simvastatin enhance frac-
ture healing' An experimental stud y in rabbits. J11j,11y. 2010;41 (7):687-692.
71. Chmell MJ, McAndrew MP, Thomas R, et ai. Structural allografts for reconstructian of
lower extremity open fractures \vith 10 centimeters or more of acute segmenta} defects.
J Orthop Trauma. 1995;9(3):222-226.
72. Cho TJ, Gerstenfeld LC, Einhorn TA. Differential temporal expression of members of the
transforming growth factor beta superfamily during murine fracture healing.J Bane Miner
Res. 2002;17(3):5 13-520.
73. Claes L, Augat P, Suger G, et ai. lnfluence of size and stability of the osteotorny gap on
the success of fracture healing.J Orlhop Res. 1997;15(4):577-584.
74. Codivilla A. On the means of lengthening, in the lower limbs, the muscles and tissues
which are shonened through cleformity. 1904. Clin Orthop Relat Res. 1994;(301):4-9.
75. Cook SD, Ryaby JP, McCabe J, et ai. Acceleration of tbia and distal radius fracture heal-
ing in patients who smoke. C/in Orlhop Relat Res. 1997;(337) :198-207.
76. Cottrell JA, O'Connor JP Phannacological inhibition of 5-lipoxygenase accelerates anel
en hances fracture-healing. J Bonejoint Su,g A111. 2009;91(11):2653-2665.
77. Critchlow MA, Bland YS, Ashhurst DE. The effect of exogenous transforming growth fac-
tor-beta 2 on healing fractures in the rabbit. Bane. 1995;16(5):521-527.
78. Croteau S, Rauch F, Silvestri A, et al. Bone morphogenetic proteins in onhopedics: from
basic science to clintcal practice. Orthopedics. l 999;22(7):686--695; quiz 696--697.
79. Daculsi G, Passuti N. Effect of the macroporosity for osseous substitution of calei um
phosphate ceramics. Biomate,ials. 1990; 11 :86-87 .
80. Dekel S, Lemhall G, Francis Mj. Release of prostaglanclins from bane anel muscle after
tibial fracture. An experimental study in rabbits.J Bonejoinl Su,g 81: 1981;63-6(2):185-
189.
81. Deli PC, Burchardt H, Glowczewskie FP Jr. A roentgenographic, biomechanical, and his-
wlogical evaluatlon of vasc ularized and non-vascularized segmentai fibular canine amo-
grafts. J Bone}oint Surg Am. l 985;67(1):105-112.
82. Dempster DW, Cosman F, Parisien M, et ai. Anabotic action s of parathyroicl hormone on
bone. Endocr Rev. 1993;14(6):690-709.
83. DiasJJ, Wildin CJ, Bhowal B, et ai. Shoulcl acu te scaphoid fractures be fixed' A ranclom-
ized controlled triai. J Bonejoinl Su,g Am. 2005;87(10):2160-2168.
84. Diefenderfer DL, Osyczka AM, Gari no JP, et ai. Regulation of BMP-inducecl transcription
in cultured human bane marrow stromal ce!ls. J Bone joint Su1:g Am. 2003;85-A(suppl
3) 19-28
85. Oimitriou R, Dahabreh Z, Katsoulis E, et ai. Applicalion of recombinam BMP-7 on per-
sistent upper and lower limb non-unions. btjt11y. 2005;36(suppl 4):551-559.
86. Dimmen S, Nordsletten L, Engebretsen L, et al. Negative effect of parecoxib on bane min-
eral during frac ture healing in rats. Acta Onlwp. 2008;79(3):438-444.
87. Dodd CA, Fergusson CM, Freedman L, et ai. Allograft versus autograft bane in scoliosis
surgery.J Bone}oinl Su,g B,; 1988;70(3):431--434.
88. Dolan CM, HenningJA, Andersen JG, et ai. Randomized prospective study comparing tri-
cortical iliac crest autograft to allograft in the lateral column lengthening component for
o perative correction of adult acquired latfoot deformity. Foot Anklc Jnt. 2007;28(1):8-12.
89. Dudda M, Hauser J, Muhr G, et ai. Low-intensity pulseei ultrasound as a useful adjuvant
cluring distraction osteogenesis: A prospective, randomized comrolled triai.
J Trauma. 2011;71(5):1376--1380.
90. Easley ME, Trnka HJ, Schon LC, et ai. lsolated subtalar anhrodesis. J Bonejoinl Surg Am.
2000;82(5):613-624
91. Ebraheim NA, Elgafy H, Xu R. Bone-graft harvesting from lUac and fibular donor sites:
Techniques and complications. J Am Acad Orthop Surg. 2001;9(3):210-218.
92. Eckardt H, Ding M, Lind M, et ai. Recombinam human vascular endothelial growth fac-
tor enhances bane healing in an experimemal nonunion model. J Bone Jai11t Surg Br
2005;87(10): 14 34-1438.
93. Edwards CJ, Han DJ, Spector TD. Oral Slatins anel increased bane-mineral density in
postmenopausal women. L"ncet. 2000;355(9222):2218-22 l 9.
94. Ego\ KA, Sugi MT, Ong CC, eLai. Fracture site augmentation wilh calcium phosphate
cement reduces screw penetration after open red uction-internal fixation of proximal hu-
meral fractures. J Shouldcr Elbow Surg. 2011;21(6):741-748
95. Einhorn TA. Cox-2: Where are we in 2003? - The role of cyclooxygenase-2 in bone re-
pair. Arth,itis Res The,: 2003;5(]):5-7.
96. Einhorn TA. Enhancement of fracture-healing . J BonejoinL Surg Am. 1995;77(6):
940-956.
97. Einhorn TA, Bonnarens F, Burstein AH. The contributi ons of dietary protein and minera l
LO th e healing of experimental fractures. A biomechanical sltldy. J Ba11ejoi11t Surg Am.
1986;68(9) 1389-1395.
98. Elder S, Frankenburg E, Gouletj, et ai. Biornechanical evaluation of calcium phosphate
cement-augmented fixation of unstable intenrochanteric fractures. J Orthop Trauma.
2000; 14(6):386-393
147
99. Elster EA, Stojadinavic A, ForsbergJ, et ai. Extracorpareal shock wave therapy for non-
union of the tibia. J Orthop Trauma. 2010;24(3): 133-141.
100 Emami A, Petren-'.vtal\min M, Larsson S. No effect of low-intensity ultrasound 011 heal-
in g time o f intramedullary fixecl tibial fractures. J Orthop Trn wna. 1999;13( 4):252-257.
101. Endo K, Sairya K, Komatsubara 5, et ai. Cyclooxygenase-2 inhibitor delays fracture heal-
ing in rats. Acta O,thop. 2005;76(4):470-174.
102. Endo K, Sairyo K, Komatsubara S, et ai. Cyclooxygenase-2 inhibitor inhibits the fracture
healing. J Physiol A11tl,ropol Appl Human Sei. 2002;21(5):235-238.
103 Engh GA, Ammeen Dj. Use of strucltlral allograft in revision total knee anhroplasty in
knees with severe tibial bone loss. J 8011e]oinl Surg A111. 2007;89(12):2640-264 7.
104. Enneking WF, Burchardt H, Puhl JJ , et ai. Physical and biological aspects of repair in dog
conical-bone transplants. J Bonejoinl Surg Am. l 975;57(2):237-252.
105. Enneking VVF, Eady JL, Burchardt H. Auwgenous cortical bone grafts in the reconstruc-
tian of segmentai skeletal clefec ts J Bonejoinl Swg Am. 1980;62(7): 1039-1058.
106. Enneking WF, Mindell ER. Observations on massive retrieved human allografts. j B011e
Joinl Swg Am. 1991;73(8): 1123-1142.
107. Fink B, Pollnau C, Vogel M, eL ai. Histomorphometry of distraction osteogenesis during
ex perimental tibial lengthening. J Onlwp ftunw. 2003 ;17(2):113-118.
108. Finkemeier CG. Bone-grafting and bone-graft substitutes. J Bone]oint Surg Am. 2002 ;84-
A(J):454-464.
109. Fischgrund J, Paley D, Sute r C. Variables affecting time to bone healing during limb
lengthening. C/in Orthop Rcl"t Rcs. 1994;(301):31-37.
110 FlemingJEJr, Co mei] CN, Muschler GF. Bone cells and maLrices in on hopedic tissue en-
gineering. Ortlwp Clin Norlh f\111. 2000;31 (3):357- 374.
111. Fowler BL, Dali BE , Ro,ve DE. Complications associated with harvesting auwgenous il-
iac bane graft. Am} Orthop. 1995;24(12):89 5-903.
112. Friedenberg ZB, Andrews ET, Smolenski Bl, et al. Bone reaction to varying amounts of
clirect current. Surg Gynecol 0/Jstcl. l 970;131(5):894-899.
113. Friedenberg ZB, Harlow MC, Brighton CT. Healing of nonunion of Lhe med ial malleo!us
by mans of direct current: A case repon.J Trauma. 1971:11(10):883-885.
114. Friedl G, Turner RT, Evans GL, et ai. lmermitlent parathyroid hormone (HPT) treatment
and age-dependem effec ts on rat cance llous bone and mineral metabolism.
J Orlhop Rcs. 2007:25(11) : 1454-1464.
115. Friedlaender GE. lmmune responses to osteochondral allografts. Current knowledge anel
future directions. Clin Orthop Relctt Res. l 983;(174):58-68.
11 6. Friedlaender GE, Perry CR, Cole JD, et ai. Osteogenic protein-1 (bane morphogenetic
protein-7) in the treatment of tibial nonunions. J B011ejoint Surg Am. 2001;83-A (suppl
1 Pt 2):5151-5158.
l 17. Frohberg U, MazockJB. A review of morbidity associated with bone harvest from Lhe
proximal tibial metaphysis. Mund Kiefer Gesicl1tscl1i1: 2005;9(2):63-65.
118. Fukada E, Yasuda 1. On the piezoelectric effects af bane . J Phys Soe Japan. 1957;
12:1158.
119. Fukui T, li M, ShoJi T, et al. Therapeutic effect of local administration of low dose sim-
vastatin-conj ugaled gelatin hydrogel for fracture healing. J Bane Miner Res.
2012;27(5):l l 18-1131
120. Galano GJ, GreisbergJK. Tibial plateau fracture with proximal tibia autograft harvest for
foot surgery. A111J Ortlrop. 2009;38(12):621-623.
121. Garre tt IR, Gutierrez GE, Rossini G, et ai. Locally deliverecl lovastatin nanoparticles en-
hance fracture healing in rats. J Orthop Rcs. 2007;25(10): 1351-1357.
122. Garvin K, Feschuk C, Sharp JG, et al. Does the number o r quality of pluripotent bane
marrow stem cells decrease with age? Clin Orthop Releu Res. 2007;465:202-207.
123. Geicleman W, Early JS , Brodsky J. Clinica! results of harvesting au10genous cancellous
graft from the ipsilateral proximal tibia for use in foot and ankle surgetJ'. Foat Ankle lnl.
2004;25(7):451-455.
124. Gerstenfelcl LC, AI-Ghawas M, Alkhiary YM, et ai. Selective and nanselective cyclooxy-
genase -2 inhibitors and expe rimental fracture-healing. Reversibility of effects after shon-
term treatrn ent.J Boncjoin/ Surg A111. 2007;89(1):ll4-125.
125. Gerstenfeld LC, Einhorn TA. COX inhibitors and their effects on bane healing. Expcrt
Opin Dntg Sctf. 2004;3(2):131-136.
126. Gheduzzi S, 'vVebb JJ, Miles A\V. Mechanical characte risation of three percutaneous ver-
tebroplasty biomaterials. J Mater Sei Moler Med. 2006;17(5):42 1-426.
127. Giannoudis PV, Kanakaris NK, Dimitriou R, et ai. The synergistic effect of autograft and BMP-
7 in the treatment of atrophic nonunions. Clin Ortltap Relctl Res. 2009;467(12):3239-3248.
128. Giannoudis PV, MacDonald DA, Matthews SJ, et ai. Non union of the femoral diaphysis.
The influence of reaming anel non-steroidal ami-i nlammatory drugs.J B011ejoi111 Surg Bi:
2000;82(5):655-658
129. Giori NJ , Beaupre GS. Femoral fracture after harvesting of autologous bane graft using a
reamer/irrigator/aspirator. J Orthop Trauma. 2011 ;25(2):el2--el 4.
130. Goldberg VM, Shaffe r JW, Field G. et ai. Biolagy of vascularized bone grafts. Ortlwp C/in
North Am. 1987; 18(2):197-205.
131. Go ldberg VM, Stevenson S. Natura l history of autografts and allografts. Clin Orr/10p Relat
Res. l 987;(225):7-16.
132. Goldbe rg VM, 5tevenson S, Shaffe r JW, et ai. Biological and physical properties of au-
togenous vascularized fibular grafts in clogs. J Bane Joinl Surg Am. 1990;72(6):
801-810.
133. Goodman SB, Ma T, Mitsunaga L, et ai. Temporal effects of a COX-2-selective NSA ID on
bone ingrowth.J Biameei Maler Rcs A. 2005;72(3):279-287.
134. Goulet JA, Senunas LE, DeSilva GL, el ai. Aurngenous iliac crest bane graft. Cornplica-
tions and functional assessment. Clin Ortlrop Relat Rcs. 1997;(339):76--81.
135. Govende r S, Csimma C, Genant HK, et ai. Recombinam human bone morphogenetic
protein-2 for treatment of open tibial fracltlres: A prospective, controlled, randomized
study of four hunclred and nfty pauents. J Bonejoi11t Swg Am. 2002;84-A(12):2123-2134.
136. Griffin XL, Smi th N, Parsons N, et ai. Ultrasound and shockwave therapy for acute frac-
tures in adults. Coclrrane Dntabose Syst Rev. 2012;2:CD008579.
137. GriffhJF, Yeung DK, Tsang PH, et ai. Compromised bone rnarrow perfusion in osteo-
porosis. J Bane Mi11er Res. 2008;23(7): 1068-1075.
138. Grogan DP, Kalen V, Ross TI , et ai. Use of allograft bane for posterior spinal fusion in id-
iopathic scoliosis. Cli11 Ortlrop Relat Res. 1999;(369):273-278.
139. Gruber R, Koch H, Doll BA, et ai. Fracture healing in the elderly patient. Exp Gerontol.
2006;4 l(l l ): 1080-1093.
140 Gurgel BC, Ribeiro FV, Sil va MA, et ai. Selec tive COX-2 inhibitor reduces bane healing
in bone clefects. Braz Oral Res. 2005;19(4):312-316.
148 Seo l Princpios gerais: aspectos bsicos
141. Gustilo RB, Ande rson JT. Prevention o in ection in the treatmem of one thousand and
twemy-five open fractures of long bones: Retrospective and prospective analyses. J Bon e
joint Surg Am. l 976;58(4):453-458.
142. Hatzokos 1, Stavridis SI, losifido u E, et ai. Autologous bone marrow grafting combined
with demineralized bone mmrix improves consolidation of docking site after distraction
osteogenesis. J B011e)oi11t S,11g Am. 2011 ;93(7):671-678.
143. Healey JH, Zimmennan PA, McDonnell JM, et ai. Percutaneous bane rnarrow grafting of
de layed unio n anel nonuni on in cancer patients. Clin Orthop Relat Res l 990;(256):280-
285.
144. Heckma n J D, Ryaby J P, McCabej, et ai. Acceleration of tibial fract ure-healing by non-in-
vasive, low-intensity pulsed ul trasound. J B011ejoin1 Surg Am. 1994;76(1):26-34.
145. Hee SL, Nik lntan Nl, Fazan F. Comparison of hydroxyapalite powders derived from dif-
fere nt reso urces. Med j Malaysia. 2004;59(suppl B):77-78.
146. Hemery X, Ohl X, 5addiki R, et ai. Low-intensity pulsed ultrasound fo r non-union treat-
me nt: A 14-case series evaluatio n. Ortltop Traumatol Su,g Res. 2011;97(1):5 1-57.
147. Hernigou P, Beaujean F. TreaLment of osteonecrosis wh auwlogous bone marrow graft-
ing. Clin Orthop Rela, Rcs. 2002;(405):14-23.
148. Hern igou P, Mathieu G, Poignard A, et ai. Percutaneous autologous bone-marrow graft-
ing fo r nonunio ns . Su rgica l tech ni q ue. J Bonc J oinl Surg Am. 2006;88(suppl l
Pt 2):322-327 .
149. Hernigou P, Po ignard A, Beaujean F, et ai. Percmaneous autologous bone-rnarrow graft-
ing for nonunions. lnluence of the number and concentration of progenitor cells.j Bonc
Joint Surg Am. 2005;87(7): 1430-1437.
150. Hernigo u P, Poignard A, Manicorn O, et ai. The use of percutaneous autologous bone
marrow transplamatian in nanunion and avascu lar necrosis of bane. j Bane j oi111Surg Br.
2005;87(7):896-902.
151. Hierholzer C, Sarna O, Toro JB, et ai. Plate fixat ion of ununited humeral shafl frac tures:
Effect of type of bane graft on healing. J Bonc)oint Su,g Am. 2006;88(7):1442- 144 7.
152. Holli nger JO, Onikepe AO, Mac Krell j , et ai. Acce lera ted frac ture healing in the ge riat-
ric, asteoporotic rat with recomb inam human platclet-derivcd growth factor-BB and an
injectable beta-tricalcium phosphate/collagen matrix. J Ortlwp Res. 2008;26(1):83-90.
153. Hornicek FJ, Zych GA, Hutsonjj , et ai. Salvage of humeral nonunions wi th onlay bone
plate allograft augme ntation. Clin Orthop Relat Res. 2001;(386):203-209.
154. Horowitz MC, Fried laender GE. lnduction of specific T-cell rcspansiveness to allogeneic
bone. J BoncjointSu,gAm. 199 1;73(8):1157-1168.
155. Horst.mann WG, Verheyen CC, Leemans R. An injectable calei um phosphate cernem as
a bone-graft substiture in the treatment of displaced lateral tibial plateau fractures. lnjury.
2003;34(2): 14 1-144.
156. Hou CH, Yang RS, Hou SM. Hospi tal-based allogenic bo ne bank-1 0-yea r experience. J
1-losp lnfect. 2005;59(1):41-45.
157. Hua ng RC, Khan SN, Sandhu HS, et ai. Alendronate inhibits spine fusion in a rat mode l.
Spinc. 2005;30(22):2516-2522.
158. Hurley MM, Abre u C, HarrisonJ R, et ai. Basic fibroblast growth fac tor inhibits type I col-
lage n ge n e exp ressio n in os teo b las t ic MC3 T3-EI ce lls. J Bi ol Cit em. 1993;
268(8):5588-5593
159. llizarov GA. The tension-stress effect on the genesis and grawth of tissues: Part 11 . The
influence o f the rate and frequency of distraction. Clin Orthop Relat Res. 1989;
(239):263-285.
160. ll izarov GA, Kheli mskii AM, Saks RG. [Characte ristics of syste mic growth regulation of
the limbs under the effect of various factors inluencing their growth and lengthJ. Ortop
Travmatol Protcz. 1978;(8): 37-41.
161. llizarov GA, Pereslitskikh PF, Barabash AP. [Closed directed longi tudino-oblique or spi-
nal osteaclasia of Lhe long tubular banes (experimental study)J. Orwp Travmatol Protez.
1978;(1 1):20-23.
162. ln gber DE, Folkmanj. Mechanoc hemical swilching between growth and di ffere nti atio n
during fibroblast growth factor-stirnu lated angiogenesis in vitro: Role of extracellular ma-
trix. J Cell Biol. l 989;109(1):3 17-330.
163. !to H, Koefoed M, Tiyapatanaputi P, et ai. Re modeli ng of cortical bane allografts medi-
ated by adherent rAAV-LRANK anel FCEV gene th era py. Nat Med. 2005;11 (3) :29 1-297.
164. lto h N, O rn itz DM. Evo lu tio n of the FCF a nel FC Fr gene fa milies. Tren ds Ge net.
2004;20(11):563-569.
165. Jarcho M, Kay JF, Gu maer Kl , et ai. Tissue, cell ular and subcellul ar eve nts ata bone-ce-
ram ic hydroxylapat ite interface.) Bioeng. 1977;1(2):79-92.
166. Je pegnanam TS, von Schroeder HP. Rap id resarption af calcium sulfate anel hardware
fai lure fo llowing corrective radius osteotomy: 2 case repans. J Hancl Surg Am.
2012 ;37(3):477-480.
167. Jeyam M, Andrew JG, Muir LT, et ai. Controlled triai of distal radial fractures treated with
a resorbable bone mineral substitute.J 1-land Su ,g Br: 2002;27(2):146-149.
168. Jingushi S, Mizuno K, Matsushita T, et ai. Low-intensity pulseei ultrasou nd treatment fo r
postoperative delayed unian or non union af long bane fractures. J Orthop Sei.
2007;12(1):35-41.
169. Jinno T, Miric A, Feighanj, et ai. The effects af processi ng anel low dose irradiation on
cortical bane grafts. Clin Ortltop Relat Res. 2000;(375):275-285.
170 Johnson EE, Urist MR, Finerman GA. Repair of segmentai dcfects of the tibia wlth can-
cell ous bane grafts augmented with human bane marphogenetic protein . A preli minary
report. Clin Ortlt op Relat Res. 1988;(236):249-257.
171. Jones AL, Bucholz RW, Bosse MJ , et ai. Recombinant human BMP- 2 and allograft com-
pareci with auwgenous bane gra ft for reconstructian of diaphysea l ti bial fractures wi th
co rtical defec ts. A rando mi zed, contro lled triai. J Bone)oint Surg Am. 2006;88(7):
1431- 144 1.
172. Jones DB Jr, Moran SL, Bishop AT, et ai. Free-vascularized medial femoral condyle bane trans-
fer in the rreatment of scaphoid nonunions. Plast Recanso Swg. 2010;125(4): 1176-1184.
173. Ka kar S, Duymaz A, Steinmann S, et ai. Vascularized medial femoral condyle corticope-
riosteal l aps for the trea tment of recalcil ra nl humera l nanun ions. Microsurgery.
2011;31(2):85-92
174. Kakar S, Einhorn TA, Vara S, et ai. Enhanced chand rogenesis and Wnt signali ng in HPT-
trea ted fractures.J Bone Miner Rcs. 2007;22(]2): 1903-1912.
175. Kanakaris NK, Morell D, Gud ipali S, et ai. Reami ng irrigator aspirator system: Early ex-
perience of its mul ti purpose use. lnjury. 20 11 ;42(suppl 4):528-534.
176. Karachalios T, Boursinos L, Poultsides L, el ai. The cffects of lhe shon-term adrn inistra-
tian af \aw therapeutic doses af ami-COX-2 agcnts on the healing of fractures. An exM
pe rimental study in rabbits. J Boncjoint Surg B, 2007;89(9): 1253- 1260.
177. Kawaguchi H, Oka H, Jingushi 5, et ai. A local application of recombinant human fibrob-
last growth factor 2 for tibial shaft fractures: A randomized, placebo-contro lled triai. J
B011e Miner Res. 2010;25(12): 2735-2743.
178. Keating JF, Hajducka CL, Harper j. Mi nimal inte rn ai fixa tion and calcium -phosphate ce-
ment in the treatment of fractures of the tibial plateau. A pilo, study.J Bonejoinl Surg B,:
2003;85(1):68-73.
179. Kcll y CM, Wil kins RM. Treatmem of benign bane lesions with an injectable calcium sulM
fa te-based ba ne graft substitute. Ortltopedics. 2004;27(1 sup pl):sl3 1-sl35.
180 . Kell y CM, Wi lkins RM , Gitelis S, et ai. The use of a surgical grade calcium sulfate as a
bane graft substi tute : Resul ts of a multice nte r triai. Clin Ortltop Relat Rcs. 2001;(382):42-
50.
181. Kenwright J , RichardsonJ B, Goodship AE, et ai. Effec t of comrolled axia l micromove-
ment on healing of tibial fractures. Lancet. 1986;2(8517):1185- 1187.
182. Ke rry RM, Masri BA, Garbuz DS, et ai. The biology of bone graftin g. lnstr Coursc Lect.
1999;48:645- 652.
183. Kha n SN, Bostrom MP, Lane JM. Bone g rowth fac tors. Orthop Clin North Am.
2000;3 1(3):375-388.
184. Khan 5N, Cammisa FP J r, Sandhu HS, et ai. The biology of bone grafti ng. J Am Amei Or-
tltop Surg. 2005;13(1):77-86.
185. Kim HP, Ji YH, Rhee SC, et ai. Enhancement of bane rege neration using osteogenic-in-
duced ad ipose- derived stem cells combined with demineralized bane ma trix in a rat
critically-sized calvaria! defect model. Curr Stem Cell Res The, 20 12;7(3):165- 172.
186. KimJ H, Oh JH , Han 1, et ai. Grafti ng usi ng injectable calci um sulfate in bane tumor su r-
gery: Comparisan with deminerali zed bane matrix- based grafting. Clin Ortlwp Surg.
20 11 ;3(3): 19 1-201.
187. Kl ein S, Giancoui FG, Presta M, et ai. Basic fibroblast growth factor mad ulates in tegrin
ex pression in microvascular endothelial cells. Mo/ Biol Cell. 1993;4(10):973-982.
188. Kloen P, Oi Paola M, Borens O, et ai. BMP signaling components are expressed in human
fracture callus. Bone. 2003;33(3):362-37 1.
189. Kocaoglu M, Eralp L, Sen C, et ai. Management of stiff hype rt rophic nonunions by dis-
traction osteogenesis: A report of 16 cases.) Ortltop Trauma. 2003;17(8):543-548.
190. Kolbeck S, Bail H, 5chmidmaier G, et ai. Homologous growth hormone accelerates bane
healing-a biomechani cal and histological study. Bone. 2003;33(4):628-637.
191. Ko matsu DE, Mary MN, Schroeder RJ , et ai. Modu lation of Wnt signaling inl uences frac-
ture repai r.j Orthop Res. 2010;28(7):928-936.
192. Kristiansen TI<, Ryaby JP, McCabe j , et ai. Accelerated healing of distal radial fractures with
the use of specific, law-intensity ultrasound. A multicenter, prospcctive, randomized, dou-
ble-blind, placebo-controlled study. J Bone Joint Surg Am. 1997; 79(7):961-973.
193. Kucia M, Machalinski B, Ra taj czak MZ. The develop mental deposition of epiblast/ge rm
cell -line derived cells in various organs as a hypothetical exp lanatian of stem cc ll plasM
ticity? Acta Neurobiol Exp (Wars). 2006;66(4):331 - 341.
194. Kumagai K, Takeuchi R, lshikawa H, et ai. Low-intensity pulsed ultrasou nd accelerates
frac ture heali ng by sti rn ulatian of recru itment af bath local and circu lating asteogenic
progenitors. J Orthop Res. 20 12;30(9) :l 5 l 6- 152 1.
195. Ku rmis AP, Ku rmis TP, O'Brien JX, et ai. The effect of nonsteroidal anti -inlam matory
drug ad ministrati on on acute phase fractu re-healing: A review. j Bone Joint Surg Am.
2012;94(9):815-823.
196. Larsson S, Hannink G. InjecLable bone-graft substitutes: Current products, their characM
teristics and indications, new develop ments. lnjury.201 1;42(suppl 2):530-534.
197. Laufs U, Liao JK. Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inh ibitors. Trends Car-
diovasc Med. 2000;10(4):143-148.
198. LeCroy CM, Rizzo M, Gunneson EE, et ai. Free vascularized fibular bone grafting in the
management of femo ral neck nonunion in patiems younger than fifty years. J Orthop
Jiauma . 2002; 16(7):464-472.
199. Lee DY, Cho TJ , Kim JA, et ai. Mob il iza tion of endothelial progenito r cells in frac ture
hea ling and distraction osteogenesis. Bone. 2008;42(5):932-941.
200. Lewallen DG, Chao EY, Kasman RA, et ai. Comparison of the effects of comp ression plates
and exte rn a i fi xato rs on ea rl y bo ne- hea ling. J Bone joi nt Surg Am. 1984;66(7):
[084- 109 1.
20 1. Lewa ndrowski KU, Gresser J D, Wise DL, et ai. Bioresorbablc ba ne graft substitutes of dif-
ferent osteoconductivities: A histologic evaluation of osteointegration of poly(propylene
glycol-co-fumaric acid)-based cement implants in rats. Biomatenals. 2000;21(8):757- 764.
202. U j, Mari S, Kaji Y, et ai. Concen tration of bisphosphonate (incadronate) in call us arca
and its effects on frac ture healing in rats. J Bone Mi ner Rcs. 2000;15(10):2042-2051.
203. Li M, Ke HZ, Qi H, et ai. A novel, non-prosLanoid EP2 receplor-selective prostaglandin
E2 agonist stimulates local bane formation and cnhances fracture healing. j Bane Miner
Res. 2003;18(11):2033-2042.
204. Li X, Ominsky MS, Niu QT, et ai. Targeted deletion of the sclerostin ge ne in mice resuhs
in increased bane formation and bone strength. J Bone Miner Res. 2008;23(6):860-869.
205. Li X, Ominsky MS, Warmingwn KS, et ai. Sclerostin anlibody treatment increases bane
formation, bane mass, bane strength in a rat model of postmenapausal ostcoporosis.
J Bone Mincr Rcs. 2009;24(4):578-588.
206. Li X, Qin L, Bergenstock M, et ai. Parathyroid hormone slimulates osteoblastic expres-
sion a f MCP-1 to recruit and increase thc fusian af pre/osteaclasts. J Biol Cli em.
2007 ;282( 45):33098- 330106.
207. Li X, Warmington KS, Niu QT, et ai. lnhibition of sclerostin by monoclonal amibody in-
creases bane format ion, bane mass, bane strength in aged male rats. j Bone Miner Res.
2010;25(12):264 7- 2656.
208. Lin CH, Wei FC, Levin LS, et ai. Free composite serratus antetior and rib laps fo r tibial
co mposite bane and soft- tissue de fect. Plast Rcconstr Surg. 1997;99(6): 1656- 1665.
209. Lind M, Schumacker B, Soballe K, et ai. Transforming growth factor-beta enhances frac-
ture healing in rabbit tibiae. Acla Orthop Scand. 1993;64(5):553-556.
210. Lobenhoffer P, Gerich T, Wine F. et ai. Use of an injectable calcium phosphate bane ce-
ment in the treatment of Li bial plateau fracturcs: A prospective study of twe ntyMsix cases
wi th twenty- month mean follow-up. J Ortltop Trau ma. 2002;16(3): 143-149.
21 l. Long j , Lewis 5, Kuklo T, et ai. The effect of cyclooxygenase-2 inhibitors on spinal fu-
sion. J Bonejoinl Surg Am. 2002;84-A(IO): 1763-1768.
212. Lord CF, Gebhardt MC, Tomford WW, et ai. lnfection in bane allografts. lncidence, na-
tu re, treatment. J Bonej oinl Surg Am. l 988;70(3):369- 376.
2 13. Lowc JA, Oel\a Rocca GJ, Murtha Y, ct ai. Complicati ons associated with negative pres-
sure reami ng fo r harvesti ng auLO logous bone gra ft: A case series . j OrL110p Tra uma.
2010;24(1):46-52.
 Captulos Tecnologias biolgicas e biofsicas para a promoo do reparo de fraturas
214. Macey LR, Kana SM,J ingush i S, et ai. Defects of early fracture-healing in expe rimental
diabetes. J Bonejoint Surg Am. 1989;71(5):722-733.
215. Mammi Gl, Rocchi R, Cadossi R, et ai. The electrical stimulation oftibial osteotomies.
Double-blind study. Clin Orthop Relat Res. 1993;(288):246-253.
216. Manabe T, Mori S, Mashiba T, et ai. Human parathyroid hormone (1 -34) accelerates nat-
ural racture healing process in the femoral osteotomy model of cynomolgus monkeys.
Bone. 2007;40(6):1475-1482.
217 . Manigrasso MB, O'Connor J l' Accelerated fracture h ea ling in mice lacking the
5-lipoxygenase gene. Aeta Orthop. 20 10;81(6) :748--755.
218. Manjubala 1, Sivakumar M, Sampath Kuma r TS, et ai. Synthesis and characterization of
functional gradient materiais using lndian corais. J Mater Sei Mater Mecl. 2000;1 l(l 1):705-
709.
219. Masquelet AC, Benko PE, Mathevon H, et ai. Harvest of conico-cancellous intramedul-
lary femoral bane gra ft using the Reamer-lrrigator-AspiralOr (RlA). Orthop Traumawl Surg
Rcs. 2012;98(2):227-232.
220. Matsumine A, Kusuzaki K, Matsubara T, et ai. Caleium phosphate cement in muscu-
loskeletal tumor surgery. J Surg Oncol. 2006;93(3):212-220.
221. Mattsson P, Al berts A, Dahlberg G, et ai. Resorbable cement for the augmen tation of in-
ternally-fixed unstable trochameric fractures. A prospective, randomised multicentre
study. J Bonc]oint 5urg B,: 2005;87(9): 1203-1209.
222. Mattsson P, L1rsson 5. Calei um phosphate cement for augmentation did not improve re-
sults after internai fixation of displaced femoral neck fractures: A randomized study of
118 patiems. Acta Orthop. 2006;77(2): 251-256.
223 . Mausson P, Larsson S. Unstable trochanteric fractures augmented with calcium phos-
phate cement. A prospective randomized study using radiostereomeuy to measure frac-
ture stability. Scandj 5urg. 2004;93(3):223-228.
224. Mazziotti G, Bianchi A, Bonadonna S, et ai. lncreased prevalence of radiological spinal
defonnities in aduh patients wi th GH deficiency: Inluence of GH replacement therapy.
J Bone Miner Res. 2006;21(4):520-528.
225. McAndrew MP, Gorman PW, Lange TA Tricalcium phosphate as a bane graft substitute
in trauma: Preli minary repon.J Ortl10p Trauma. 1988;2(4):333-339 .
226. McDonald MM, Dulai 5, Godfrey C, et ai. Bolus or week ly zo ledronic acid ad ministra-
tion does not delay endochondral fracture repair but weekly dosing enhances delays in
hard callus remodeling. Bonc. 2008;43(4):653-662.
227. McDonald MM, Morse A, Mikulec K, et ai. lnhi bilion of sclerostin by systemic treatment
with sclerostin antibody enhances healing of proximal tibia l defects in ovariectomized
rats.J Orthop Res. 2012;30(10):1541-1548.
228. McKee MD, Li-Bland EA, Wild LM, et ai. A prospective, randomized clinicai triai co m-
paring an antibiotic-impregnated bioabsorbable bone substitute with standard antibiot ic-
impregnated cement beads in the treatment of chronic osteomyelitis and infected non-
union. J Ort/wp Trauma. 2010;24(8):483-490.
229. McNamara 1, Deshpande S, Porteous Yi. lmpaction grafting of the acetabulum with a
mixture of frozen, ground irradiated bone graft and porous synthetic bone substilute
(Apapore 60). J Bonejoinl Surg B, 2010;92(5):6 17-623.
230. Mollon B, da Silva V, Busse JW, et ai. Electrical stim ulation for long-bone fracture-heal-
ing: A meta-analysis of randomized contro lled triais. J B011e]oint Surg Am. 2008;
90(11):2322-2330.
231. Moore JR , Wei\and AJ, Daniel RK. Use of free vascularized bone grafts in the treatment
ofbone tumors. Clin Ortl10p Relat Res. 1983;(175):37-44.
232. Moucha CS, Einhom TA. Enhancement of skeletal repair. ln: Browner BD, Jupiter JB,
Levine AM, eds. Sheletal Trauma; Basic Science Ma11ageme11t, and Reconstruction. 3rd ed.
Philadelph ia, PA: Saunders; 2003:639
233. Mullis BI-l, Copland ST, Weinhold PS, et ai. Effect of COX-2 inhibitors and 11011-steroi-
da l anti-inflammatory drugs o n a m ouse fra cture model . /njury. 2006;37(9):
827- 837.
234. Mundy G, Garreu R, Harris S, et ai. Stimulation of bone forma tion in vitro anel in ro-
dems by statins. Scienee. 1999;286(5446):1946-1949.
235. Munns CF, Rauch F, Zeitlin L, et ai. Delayed osteotomy but not fracture healing in pedi-
atric osteogenesis imperfecta patients receiving pamidronate. J Bane Mi11er Res.
2004;19(1 l): 1779-1786.
236. Mumaghan M, Li G, Marsh DR. Nonsteroidal ami-in l ammatory drug-induced fracture
nonunion: An inhibi tion of angioge nesis' J Bane ]oint Surg Am. 2006;88(s uppl 3) :
140-147.
237. Muschler GF, Boehm C, Easley K. Aspiration to obtain osteoblast progenitor cells from
human bone marrow: The inlue nce of aspiration vo lume. J B011e Joint Surg Am.
1997;79(11 ): 1699-1 709.
238. Muschler GF, Niuo H, Boehm CA, et ai. Age- and gender-related changes in the cellular-
ity of human bone marrow and the prevalence of osteoblastic progenitors. J Ortlwp Res.
2001;19(1 ): 11 7-125.
239. Myeroff C, Archdeacon M. Autogenous bone grafl: Donor sites and techniques. j Bane
Joint Surg Am. 2011 ;93(23):2227-2236.
240. Nakajima A, Shimoji N, Shiomi K, et ai. Mechanisms for the enhancement of fracLUre
healing in rats treated with intermittent low-dose human parathyroid hormone 0-34).
J Bone Miner Res. 2002;17(11) :2038--2047.
241. Nakazawa T, Nakaji ma A, Shiomi K, et ai. Effects of low-dose, intermittent treatment
with recombinam hurnan parathyroid hormone (1-34) on chondrogenes is in a model of
experi memal fracture healing. Bone. 2005;37(5):711-719.
242. Nash TJ , Howlett CR, Martin C, et ai. Effect of platelet-derived growth factor on tibial
osteotomies in rabbits. Bone. 1994;15(2):203-208.
243. Nee r RM, Arnaud CD, ZanchettaJR, et ai. Effect o parathyroid hormone {1-34) on frac-
tures and bane mineral density in post menopausal women with osteoporosis.
N Eng/] Med. 2001;344(19):1434-1441.
244. Nevins M, Camelo M, Nevins ML, et ai. Periodontal regeneration in humans using re-
combinam human platelet-derived growth factor-BB (rhFCDP-BB) and alloge ni c bane. J
Periodontol. 2003;74(9): 1282-1292.
245. Nicoll EA. Fractures o f the tibia l shaft. A survey of 705 cases. J Bane Joinl Surg 81:
1964;46:373-387.
246. Noite PA, va n der Krans A, Patka P, et al. Low-imensity pulsed ultrasound in the treat-
ment of nonunions. J Trauma. 2001 ;51(4):693-702; discussion 702-3.
247 . Nusbickel FR, Deli PC, McAndrew MP, et ai. Vascularized autografts for reconstruction
of skeletal defects following lower extremity trauma. A review. Clin Orllwp Rclat Res.
1989;(243):65-70
149
248. O'Keeffe RM Jr, Riemer BL, Butterfi eld SL. Harves ting of autoge nous ca ncellous bone
graft from the proximal tibial metaphysis. A review of 230 cases. j Orthop Trauma.
1991 ;5(4):469-474.
249. Ohlsson C, Bengtsson BA, lsaksson OG, et ai. Growth ho rmone and bone. Endo Rev.
1998;19(1):55-79.
250. Olsen BS, Vaese\ MT, SojbjergJO. Treatment of midshaft clavicular nonunion with plate
fixation and autologous bone grating.J Shou/der Elbaw 5urg. 1995;4(5):337-344.
251. Ominsky MS, Li C, Li X, et ai. lnhibition of sclerostin by monoclonal antibody enhanees
bane healing and improves bone densily and strength of nonfractured banes. j Bane Miner
Res. 2011;26(5):1012-1021.
252. Pacicca DM, Patel N, Lee C, et ai. Expression of angiogenic factors during distract ion os-
teogenesis. Bone. 2003;33(6):889-898.
253. Paralkar VM, Borovecki F, Ke HZ, et ai. An EP2 receptor-selective prostaglandin E2 ago-
nist induces bone healing. Proc Nat\ Acacl Sei USA. 2003;100(11 ):6736-6740.
254. Parikh SN. Bone graft substitutes: Past, prese nt, future. J Postgrad Mcd. 2002;48(2):
142-148.
255. Parker MJ, Raghavan R, Gu rusamy K. lncidence of fracture-healing complications after
femoral neck fracwres. Clin Orthop Relat Res. 2007;458: 175-179.
256. Patel JC, Watson K, Joseph E, et ai. Long-term complications of distal radius bone grafts.
J Hand Surg Am. 2003;28(5):784-788.
257. Peichl P, Holzer LA, Maier R, et ai. Parath yroid hormone 1-84 accelerates fractu re-
healing in pubic bones of elderly osteoporotic women. J Bone]oint Swg Am. 201 1;93(17):
1583-1587.
258. Pelker RR, Friedlaender GE, Markham TC, el ai. Effects of freezing and reeze-drying on
the biomechanical properties of rat bone. J Ort/,op Res. 1984;1(4):405-4 1 l.
259. Peters CL, Hines J L, Bachus KN, et ai. Biological effects of calcium sulfate as abone graft
substit ute in ovi ne metaphyseal defects. J Biomed Mater Res A. 2006;76(3):
456-462.
260. PH!a AA, Mont MA, Nasser PR, et al. Non-invasive low-intensity pulsed ultrasound ac-
celerates bone healing in the rabbit. J Orthop Trauma . l 990;4(3):246-253.
261. Porter RM , Li u F, Pi lapi l C, et ai. Osteogen ic potential of reamer irrigator asp irator
( RI A) asp irate coll ected from patiems undergoing hip an h ro plasty. J Orthop Res.
2009;2 7(1)42-49.
262. Pountos 1, Georgouli T, Blokhuis TJ, et ai. Pharmacological agents and impairment of
fracture healing: What is the evidence? tnJury. 2008;39(4):384-394.
263. Quimera AJ, Tarkin IS, Pape HC Technical tricks when using the reamer irrigator aspi-
rator technique for aw ologous bone graft harvesting. J Orthop Trauma. 2010;24(1 ):
42-45 .
264. Raisz LG. Ph ysiology and pathophysiology of bone remodelin g. Clin Chem. 1999;45(8
Pt 2):1353-1358.
265. Raschke M, Rasmussen MH, Govender S, et ai. Effects of growlh hormone in patients
with tibial fracture : A randomised, double-b\ind, placebo-controlled clinicai triai. Eur J
Endooinol. 2007; 156(3):341-351.
266. Ratajczak MZ, Machalinski B, Wojakowsk i W, el al. A hypothesis for an embryonic ori-
gin of pluripotent Oct-4(+) stem cel\s in adu ll bone marrow and other tissues. Leukeinia.
2007;21(5) 860-867.
267. Ratajczak MZ, Zuba-Surma EK, Machalinski B, et al. Bone-marrow-derived stem cells-
our key to longevity' J Appl Genet. 2007;48(4):307-3 19.
268. Ratajczak MZ, Zuba-Surma EK, Shin DM , et ai. Very small embryo nic-like (VSEL) stem
cells in adult organs anel their potential role in rejuvenation of tissues and longevity. Exp
Gerontol. 2008;43(1 l):1009-1017.
269. Reikeraas O, Engebretsen L. Effects of ketoralac tromethamine and indomethacin on pri-
mary and secondary bane healing. An experimental study in rats. Arch Orthop Trauma
5urg. 1998;118(1-2):50-52.
270. Rhee SH. Synthesis of hydroxyapati te via mechanochemical treatment. Biomaterials.
2002;23(4): l l 4 7-1152.
271. Ripamonti U, Duneas N. Tissue morphogenesis and regeneration by bone morphoge-
netic proteins. Plasl Rcconstr Surg. 1998;101(1):227-239.
272. Ritting AW, Weber EW, Lee MC. Exaggerated inflammatory response and bony resorp-
tion from BMP-2 use in a pediatric forea rm nonunion. J Hand Surg Am. 2012;
37(2):3 16-32 l.
273. Robinson CM, Page RS. Severely impacled valgus proximal humera l fractures .J Bonejoint
Su rg Am. 2004;86-A(suppl 1 Pt 2):143-155.
2 74. Rouleau MF, Mitchell J, Goltzman D. Characterization of the major parathyroid honmone tar-
get cell in the endosteal metaphysis of rat long banes.] Bane Miner Res. 1990;5(10):1043--1053.
275. Rouleau MF, Mitchell J, Goltzman D. ln vivo distribmion of parathyroid hormone recep-
tors in bone: Evidence that a predominant osseous target cell is not the mature osteoblast.
Enclocrinology. 1988;123(1):187-191.
276. Roussignol X, Currey C, Duparc F, et ai. Jndications and results for the Exogen ultra-
sound system in the managernem of non-union: A 59-case pilot study. Orthop Traumatol
Stug Res. 2012;98(2):206-213.
277. Roy DM, Linnehan SK. Hydroxyapa lite formed from coral skeletal carbonate by hydro-
thermal exchange. Nature. 1974;247( 438):220-222.
278. Rozental TD, Vazquez MA, Chacko AT, et ai. Comparison of radiographic fracture heal-
ing in the distal radius for patiems on anel off bisphosphonate therapy. J Hand Su,i Am.
2009;34(4) 595-602.
279. Rund le CH, Miyakoshi N, Ramirez E, et ai. Expression of the fibroblast growth factor re-
ceptor genes in ractu re repair. Clin Orthop Relat Res. 2002;(403):253-263.
280. Russell TA, Leighton RK. Comparison of autogenous bone graft and endothermic calcium
phosphate cernem for defect augmentation in tibial plmeau fracLUres. A multicemer, prospec-
live, randomized study.J Bonejoinl Swg Am. 2008;90(10):2057-2061.
281. Rutten 5, Noite PA, Guit GL, et ai. Use of low-intensity pulseei ultrasound for posttrau-
matic nonunions of the ti bia: A review of patients treated in the Netherlands. J Trauma.
2007;62(4) 902-908.
282. Saag KG, ZanchettaJR, Devogelaer JP, et ai. Effects of teriparatide versus alendronate for
treating glucoconicoid-induced osteoporosis: Thirty-six-month resul ts of a randomized,
double-b lind, control led triai. Arthritis Rheum. 2009;60(11):3346-3355.
283. Sailhan F. Bone \engthening (d istraclion osteogenesis): A literature review. Osteoporos lnt.
2011;22(6):2011-2015.
284. Sanchez-Seteio J, Munuera L, ~1adero R. Treatment of fractures of the distal radius wi th
a remodellable bone cernem: A prospective, ranclomised study using Norian SRS. j Bone
Joint Surg B,: 2000;82(6):856-863.
150 Seo 1 Princpios gerais: aspectos bsicos
285. Sanders RA, SackettJR. Open reduction and internai fixation of delayed union and non -
union of the distal humerus. J Q,-tlwp li-auma. 1990;4(3):254-259.
286. Sarmiento A, Schaeffer JF, Beckerman L, et ai. Fracture healing in rat femora as affected
by functional weight-bearing. J Banejaint Surg Am. 1977;59(3):369-375.
287. Schaden W, Fischer A, Sai Iler A. Extracorporea\ shock wave therapy o nonunion or de-
layed osseous union. Clin Orthap Relat Res. 2001 :(387):90-94.
288. Schildhauer TA , Bauer 1w, Josten C, et ai. Opcn reduction and augmentation of inter-
nai fixation with an injectable skeletal cement for the tremment of complex calcaneal
fractures. J Orthap Trauma. 2000;14(5):309-317.
289. Schindeler A, Birke O, Yu NY, et ai. Distal tibial fracLUre repair in a neurofibromatosis
type 1-dcficient mouse treated with recombinam bone morphogenetic prOLein anda bi-
sphosphonate. J Bane Joint Surg Bi: 2011 :93(8): 1134-l 139.
290. Scott G, King JB. A prospective, double-blind triai of electrical capacitive coupling in the
treaunent of non-u nion of long banes. J Ba11ejoi11t Su,-g Am. 1994;76(6):820-826.
291. Segur JM , Torner P. Garcia 5, et ai. Use of bane allograft in tibial plateau frac tures. Arei,
Orthop Trauma Surg. 1998;117(6-7):357-359.
292. Sen C, Eralp L, Gunes T, et al. An altemative method for the treatmem of nonunion of
the tibia with bane loss.J Bonejoint Surg 8,: 2006;88(6):783-789.
293. Sen C, Kocaoglu M, Eralp L, et al. Bifocal compression-distraction in th e acUle treatment
of grade I li open tibia fractures with bane anel so l-tissue loss: A repon of 24 cases. JOr-
thop Trauma. 2004;18(3):150-157.
294. Sen MK, Miclau T Autologous iliac crest bane graft: Should it still be the galei standard
for treating nonunions' lnju,y. 2007;38(suppl 1):575-580.
295. Shaffer JW, Field GA, Go ldberg VM, et ai. Fate of vascula rized and nonvascularized au-
tografts. Clin Orthop Relat Res. 1985;(197):32-43.
296. Sharrard WJ. A double-blind triai of pulseei electromagnetic fields for delayed union of
tibial fractures. J Bonejoint Su,-g B,: l 990;72(3):34 7-355.
297. Simon AM, O'Connor JP Dose and time-dependent effects of cyclooxygenase-2 inhibi-
tion on fracture-heali ng. J Bonejoint Surg Am. 2007;89(3):500-511.
298. Simon is RB , Parnell EJ, Ray PS, et ai. Elemical treatment of tibial non-union: A prospec-
tive, random ised, double-b lind triai. 1,9wy. 2003;34(5):357-362.
299. Simpson AH, Kenwright J. fracture after distraction osteogenesis. J Bane Joint Surg B,:
2000;82(5):659-665
300. Simpson D, KeatingJF. Outcome of tibial plateau fractures managed with calcium phos-
phate cernem. lnju ry. 2004;35(9):913-918.
301. Skoglund 8, Aspenberg P Locally applied Simvastatin improves fracture healing in mice.
BMC Musculashelet Disord. 2007;8:98.
302. Sloan AV, Manin JR, Li 5, et ai. Parathyroid hormone and bisphosphonate have opposite
effects on st ress fracture repair. Bane. 2010;47(2):235-240.
303. Solchaga LA, Hee CK, Agu iar DJ, et ai. Augment bone graft proclucts compare favorably
with au tologous bone graft in an ovine moclel of lumbar interbody spine fusion. Spine.
2012;3 7(8) E461-E46 7.
304. Solheim E. Growth factors in bane. lnt Orthop. 1998;22(6):410-416.
305. Souter VVA. AulOgenous cancellous strip grafts in the treatment of clelayecl union of long
bane fractures. J Bonejoint Surg 8,: 1969:51(1):63-75.
306. Springfield DS. Massive autogenous bane grafts. Onl10p Clin Narth Am. 1987;18(2):
249-256.
307. Stankewich CJ, Swiontkowski MF, Tencer AF, e1 ai. Augmentalion of femoral neck frac-
ture fixatio n wi th an injectable calcium-phosphale bone mineral cemen t. j Ortlwp Res.
l 996;14(5):786-793.
308. Stevenson S. Biology ofbone grarts. Orthop Clin North Am. 1999;30(4):543-552.
309. Stevenson S, Li XQ, Martin B. The fate of cance llous and cortical bone after transplama-
tion of fresh and frozen tissue-antigen-matched anel mismatched osteochondral allog-
rafts in dogs.J Bonejoint SurgAnt. 1991;73(8):1143-1156.
310. Street J, Winter D, WangJH, et ai. Is human fracture hematoma inherently angiogenic?
Clin Ortlwp Releu Res. 2000:(378):224-237.
311. StreetJT, WangJ H, Wu QD, et ai. The angiogenic response to skeletal injury is preserved
in the eklerly.J Orthop Res. 2001;19(6):1057-1066.
312. Sudmann E, Bang G. lndomethacin-induccd in hibition of haversian remocle ll ing in rab-
bits. Acta Orthop Scand. 1979;50(6 Pt 1):62 1-627.
313. Swiontkowski MF, Aro HT, Donell 5, et ai. Recombinam human bone morphogenetic
protein-2 in open tibial fractures. A subgroup analysis of data comb ined from two pro-
spective randomized studies. J Bonejoint Surg Am. 2006;88(6):1258-1265.
314. TakalaJ, Ruokonen E, Webster NR, et ai. Increased mortality associated with growth hor-
mone treatment in critically ili adults. N Eng/] Med. 1999;341(11):785-792.
315. Tambe AD, CULler L, Murali SR, et ai. ln scaphoid non-union, does the source of graft
affect outcome? ll iac c rest versus dista l end of radius bone gra fl. j Hand Surg B,:
2006:31(1):47-51.
316. Tay BK, Patel W, Bradford DS. Calcium sulfate- and calcium phosphate-based bane sub-
stitutes. Mimicry of the mineral phase of bane. Ortlwp Clin Nortl, Am. l 999;30(4):615-
623.
3 l 7. Tessier P, Kawamoto H, Posnick J, et ai. Compli cat ions of harvesting autogenous bone
grafts: A group experience of 20,000 cases. Plast Rcconstr Swg. 2005: 116(5 suppi):725-735:
discussion 925-945,
318. Thaller SR, Dan A, Tesluk H. The effects of insulin-like growth factor-.l on critical-size
calva ria! clefects in Sprague-Dawley rats. Ann PlastSurg. 1993;31(5):429-433.
3 19. Thompson RCJr, Pickvance EA, Garry D. Fractures in large-segmentallografts.J Bane
Jaint Surg Am. 1993;75(11):1663-1673.
320. Thordarson DB, Bollinger M. SRS cancellous bone cement augmentation of calcaneal
fracture fixation. Foot Ankle lnt. 2005;26(5):347-352.
321. Tomford WW, Mankin Hj. Bane banking. Update on methods and materiais. Orthop C/in
North Am. 1999;30(4):565-570.
322. Toms AD, Barker RL, Jones RS, et ai. lmpaction bone-grafting in revision joint replace-
ment surgery. J Bonejoint Su,-g Am. 2004;86-A(9):2050-2060.
323. Toms AD, McClelland D, Cl1Ua L, et ai. Mechanical testing of impaction bane grafting in
th e tibia: lnitial stabi lity and design of the stem. J Bane Joint Surg Br 2005;87(5):
656-663.
324. Tsuji K, Bandyopadhyay A, Harfe BD, et ai. BMP2 activity, although dispensable for bane
fo rmation, is required for the initiation of fracture healing. Nat Genet. 2006;38(12):1424-
1429.
325. Ueda K, Saito A, Nakano H, et al. Cortical hyperostosis following long-term admin istra-
tion of prostaglandin El in infants with cyanotic congenital heart disease. j Pediall:
l 980;97(5):834-836.
326. Uhthoff HK, Rahn BA. Heali ng patterns of metophyseal frac tures. Clin Ortlwp Re/at Res.
1981 ;(160):295-303.
327. Undale A, Fraser D, Hefferan T, et ai. Induction of rracture repair by mesenchymal cells
derived from human embryonic stem cells ar bane marrow.J Q,-1hop Res. 2011;29(12): 1804-
1811.
328. Urist MR. Bane: Formation by autainduction. Science. 1965;150(3698):893-S99.
329. Urist MR. Osteoinduction in undemineralized bane implants modified by chemica l in-
hibitors of endogenous matrix enzymes. A preliminary report. Clin Orthop Relat Res.
l 972;87:132-137.
330. Urist MR, Silverman BF, Buring K, et ai. The bone induction principie. Clin Orthop Relat
Rcs. 1967;53: 243-283.
331. Uygur F, Ulkur E, Peh livan O, et ai. Soft tissue necrosis following usi ng calcium phos-
phate cement in calcaneal bone cyst: Case report. Arch Orthop Trauma Surg.
2008:128(12): 1397-1401.
332. Valchanou VD, Michailov P High energy shock waves in the treatment of delayecl anel
nonunion of fractures. lnt Orthop. 1991;15(3):181-184.
333. Van der Lely AJ, Lamberts SW,Jauch KW, et ai. Use ofhuman GH in elderly paticnts with
accidental hip fracture. Eur J Endacrinol. 2000;143(5):585-592.
334. van Haaren EH, Smit TH, Phipps K, et al. Tricalciumwphosphate and hydroxyapmitc bonew
gra ft extender for use in impaction graft ing revision surgery. An in vitro study on human
femora.J Bonejoint S,ug B,: 2005;87(2):267-271.
335. Vane JR. Inhibition of prostaglandin symhesis as a mechanism of action for aspirin- like
drugs. Nar New Biai. 1971;231(25):232-235.
336. Vuolteenaho K, Moilanen T, Moilanen E. Non-steroidal anti-inlammatory drugs, cycloox-
ygenase-2 and the bane healing process. Basic Clin Phannaco/ Taxical. 2008;
102(1): 10-14.
337. Wagner ER, Zhu G. Zhang BQ, et ai. The therapeutic potential ofthe Wnt signaling path-
way in bane disorders. Cur,. Mo/ Pha,-macol. 2011 ;4(1 ): l 4-25.
338. Wa ng CJ, Chen HS, Chen CE, et al. Treatmenl of nonunions of long bone fracLUres with
shock waves. Clin Ortlwp Rclat Rcs. 2001;(387):95-101.
339. Wang CJ, Liu HC, Fu TH. The effects of extracorporeal shockwave on acute high-energy
long bone fractu res of the lower exlremity. Arch Orthop Trawna Surg. 2007;
127(2):137-[42 .
340. Wang CJ, Yang KD, Ko JY, et ai. The effects of shockwave on bane healing anel systemic
conce ntrations of nitric oxide (NO), FTC-betal, FCEV and BMP-2 in long bane non-
-unions. Nilfic Oxide. 2009;20(4):298-303.
341. WangJW, Weng LH. Treatment of distal femoral nonunion with interna i fixmio n, cort i-
cal allograft struts, anel autogenous bone-grafting. J Bane Joint Surg Am. 2003;85-A(3):43-
440.
342. \/1./eissberger AJ, Anastasiadis AD, 5Lurgess 1, et ai. Recombinant human growth hormone
Lreatment in elderly patients undergoing elective total hip replacement. Clin Enclocrinol
(Oxf). 2003;58(1):99-107
343. Welch RD, Zhang H, Bronson DG. Experimental tibial plateau fractures augmented with
calei um phosphate cement o r autologous bane graft. j B011e Joinl Surg Am. 2003;85-
A(2):222-23l.
344. Wheeler P, Batt ME. Do non-steroiclal anti-inlammatoiy drugs adversely affect stress frac-
ture healing? A shon rev iew. Brj Sports Med. 2005;39(2):65-69.
345. Wieman TJ, Smiell JM, Su Y. Efficacy and safety of a topical gel fonnulation of reco mbi-
nam human platelet-derivecl growth facwr-BB (becap lermin) in patients with chronic
neuropathic diabetic ulcers. A phase Ili randomized placebo-comrolled double-blind
study. Diabetes care. 1998;21(5):822-827.
346. Xu ZH, Jiang Q, Chen DY, et ai. Extracorporeal shock wave treatment in nonunions of
long bane fractures. lnt Ortl10p. 2009;33(3):789-793.
347. Yang KH, Parvizi J, Wang SJ, et ai. Exposure to low-intensity ultrasound increases ag-
grecan gene expression in a rat remur fracture model.J Orthop Res. 1996; 14(5):
802-809.
348. Yetkinler DN, McClellan RT, Reindel ES, et ai. Biomechanical comparison of convemional
opcn reduction and internai fixation versus calei um phosphate cement fixati on of a cent-
ral depressed tibial plateau fracture.J Orthap Trauma. 2001;15(3):197-206.
349. Younger EM, Chapman MW Morbidity at bane graft danar sites. J Ortlwp Trauma.
1989;3(3): 192-195.
350. Yu B, Han K, Ma H, et ai. Trea1ment of tibial plateau frac1ures with high strength inject-
ablc calei um sulphate. lnt Orthop. 2009;33(4): 1127-1133.
351. Yu HB, Shen GF, VVei FC. Effect of cryopreservation on the immunogenicity of osteo-
blasts. T,ansplant Proc. 2007;39(10):3030-3031.
352. Ziran BH, Hendi P, Smith WR, eL al. Osseous hcaling wi th a com posite of allograft and
demineralized bane matrix: Adverse effects ar smoking. Amj Orlhop. 2007;36(4):
207-209.
353. Ziran BH, Smith WR, Morgan Sj. Use of calcium-based demineralized bane matrix/allo-
graft for nonunions anel posttraumatic reconstruction of the appendicular skeleton: Pre-
liminary results and complications.J Trauma. 2007;63(6):1324-1328.