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1
Diretor Presidente
Dirceu Raposo de Mello
Diretores:
Cludio Maierovitch P. Henriques
Franklin Rubinstein
Maria Ceclia Martins Brito
Vitor Hugo Costa Travassos da Rosa
Elaboradores
Cludia Alves Pereira
Marcelo Vogler de Moraes
Mrcia Oliveira Fernandes
Neriton Ribeiro de Souza
Renata Cristina Eto
Ronaldo Lcio Ponciano Gomes
Svetlana Costa de Carvalho
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ndice:
Introduo.............................................................................................................................. 4
Validao de Limpeza......................................................................................................... 26
Controle de Mudana.......................................................................................................... 50
Documentao.................................................................................................................... 53
Ordem de Produo/Ordem de Embalagem
Aprovao/Liberao de Lote
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Introduo:
O avano tecnolgico e o constante surgimento de novos conceitos no campo da
Tecnologia Farmacutica e na atividade de produo de medicamentos demandam, cada
vez mais ao profissional da rea, uma constante busca por informaes tcnicas com o
objetivo de manter-se sempre atualizado. Essa atualizao importante e possui impacto
direto no cumprimento das Boas Prticas de Fabricao pelas empresas de medicamentos e,
conseqentemente, na qualidade dos medicamentos produzidos no Brasil.
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VALIDAO DE
PROCESSO
PRODUTIVO
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Validao de Processos Produtivos
1 Conceito:
A Validao, segundo o 32th Report da OMS (WHO Technical Report Series 823, 1992),
o ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material,
operao ou sistema realmente conduza aos resultados esperados.
O PMV deve conter os elementos chave do programa de validao. Deve ser conciso e
claro, bem como conter, no mnimo:
No caso de projetos de maior dimenso, como a construo de uma nova fbrica, muitas
vezes melhor elaborar um PMV separado daquele dedicado s antigas instalaes. Em tais
casos, o PMV deve ser parte do gerenciamento do projeto como um todo.
4 Qualificao
A qualificao deve estar completa antes da validao ser conduzida. O processo de qualificao
deve constituir-se em processo sistemtico e lgico, bem como ser iniciado pelas fases de
desenho das instalaes, equipamentos e utilidades.
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Dependendo da funo e operao do equipamento, utilidade ou sistema, em determinadas
situaes, somente se fazem necessrias a qualificao de instalao (IQ) e a qualificao de
operao (OQ). Os equipamentos, utilidades e sistemas devem ser periodicamente monitorados e
calibrados, alm de ser submetidos a manuteno preventiva.
Calibrao
(a) confirmao de calibrao dos equipamentos de calibrao, com referncia aos padres
nacionais apropriados;
(b) calibrao de instrumentos de medio utilizados no estgio de Qualificao
Operacional, em que a confirmao da calibrao no estiver disponvel;
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(c) calibrao de instrumentos de medio relacionados a equipamentos instalados;
(d) identificao dos requisitos de calibrao para instrumentos de medio para uso futuro
do equipamento.
Verificao de Fornecedores
Verificao no Usurio
Qualificao de Instalao
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um sistema ou subsistema. Todos os equipamentos de teste devem ser identificados e
calibrados antes do uso. Os mtodos de teste devem ser aprovados e implementados e os
dados resultantes, coletados e avaliados.
importante nesse estgio garantir que todos os dados de testes operacionais estejam em
conformidade com os critrios de aceitao pr-determinados para os estudos realizados.
Um procedimento efetivo de controle de mudanas deve ser operacional e deve cercar todo
o projeto desde o estgio pr-planejamento at a aprovao final do exerccio de Validao
de Processo.
Quando aplicvel, deve ser usado um produto simulao para conduzir a Qualificao
Operacional.
Os estudos das variveis crticas devem incluir uma condio ou conjunto de condies
englobando as circunstncias e limites superiores e inferiores de operao ou
processamento, comumente referidas como condies de pior caso. Tais condies no
necessariamente induzem a falhas no processo ou produto.
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A concluso satisfatria de exerccios de Qualificao de Instalao e de Operao deve
permitir uma liberao formal do equipamento/planta para o prximo estgio no exerccio
de validao (Validao de Processo). A liberao no deve seguir, a menos que os
requerimentos de calibrao, limpeza, manuteno preventiva e treinamento de operadores
tenham sido finalizados e documentados. A liberao deve ter a forma de autorizaes
escritas para ambas, Qualificao de Instalao e de Operao.
4.3.2 Os resultados de teste devem ser coletados por um perodo de tempo, de forma a
comprovar consistncia.
5 Validao
A validao deve ser conduzida de acordo com protocolos escritos. Os resultados da validao
devem estar contemplados nos relatrios de validao.
A Validao deve ser conduzida durante um espao de tempo, ou seja, no mnimo trs lotes
consecutivos (escala industrial) devem ser validados para demonstrar a consistncia do processo.
O pior caso deve ser considerado.
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Deve haver uma clara distino entre controle em processo e validao. Controle em processo
so testes realizados durante a produo de cada lote usando especificaes e mtodos
estabelecidos na fase de desenvolvimento. O objetivo monitorar o processo continuamente.
Assim, os fabricantes devem identificar o que necessrio validar para provar que os aspectos
crticos de suas operaes esto sob controle. Mudanas significativas nas instalaes,
equipamentos e processos podem afetar a qualidade do produto, fazendo-se necessria a
validao. A avaliao de risco pode/deve ser usada para determinar o escopo e a extenso da
validao.
Os fatores/parmetros crticos que podem afetar a qualidade do produto acabado devem ser
determinados durante a fase de desenvolvimento do produto. Para isso, o processo produtivo
deve ser quebrado em fases, a fim de que cada fase seja avaliada individualmente.
A criticidade desses fatores deve ser determinada atravs do desafio do pior caso, quando
possvel.
A Validao Prospectiva deve ser realizada de acordo com o Protocolo de Validao, que deve
incluir:
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Todos os equipamentos, ambientes de produo e metodologias analticas a serem empregados
devem estar completamente validados.
O pessoal envolvido nas atividades de validao deve estar treinado para a participao no
estudo.
A documentao de fabricao de lote a ser utilizada deve, ento, ser preparada aps a
identificao desses parmetros crticos do processo, bem como determinao e especificao
dos ajustes de mquinas, especificaes dos componentes e condies ambientais.
Um nmero de lotes do produto final deve, ento, ser produzido. O nmero de lotes produzidos
nesse exerccio de validao deve ser suficiente para permitir a determinao da extenso normal
da validao e as tendncias, alm de fornecer dados suficientes para avaliao.
A validao de processo pode ser considerada apropriada quando os dados acerca dos parmetros
finais selecionados, de ao menos trs lotes consecutivos, indicarem que o produto final tem a
qualidade desejada.
Os lotes de validao devem ser, necessariamente, do mesmo tamanho entre si, bem como ser do
mesmo tamanho dos lotes industriais a serem produzidos na rotina e posteriormente
comercializados. Quando isso no for aplicvel, deve ser considerada a substituio por lotes de
tamanho reduzido no desenho do protocolo (lotes-piloto) e, quando for iniciada a produo em
escala comercial, deve ser demonstrada a validade de quaisquer suposies feitas anteriormente.
Um nmero maior de testes deve ser conduzido nas vrias etapas do processo produtivo dos lotes
de validao, inclusive no produto final e em sua embalagem.
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Isso deve ser incorporado na Ordem de Produo/Ordem de Embalagem e/ou nos Procedimentos
Operacionais Padro para seu uso na rotina. Limites e freqncias devem ser especificados,
assim como as aes a serem tomadas em limites excedidos.
Em certos casos, adequado validar um processo durante sua produo de rotina, por
exemplo, no caso de diferentes concentraes do mesmo produto, tendo sido uma delas
validada anteriormente, e ainda nos casos de diferentes formas de comprimidos ou
processos bem conhecidos.
As fontes de dados para esse tipo de validao podem incluir Ordens de Produo, registros
de Controles em Processo, registros de manuteno, registros de mudana de pessoal,
estudos de capabilidade (refletidos em CpK), dados do produto acabado e resultados de
estabilidade. Talvez seja preciso utilizar ensaios adicionais em amostras de referncia
futura para obter a quantidade ou o tipo de dados necessrios.
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Para efeito desse procedimento, geralmente analisam-se dados de 10 a 30 lotes
consecutivos para avaliar a regularidade do processo, no esquecendo das exigncias
quanto obrigatoriedade de ausncia de mudanas nos lotes selecionados.
Vide anexo
O protocolo deve estar aprovado antes do incio da validao propriamente dita. Qualquer
mudana no protocolo deve ser aprovada antes de ser adotada.
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Os Departamentos/Pessoas responsveis pelos trabalhos de qualificao e validao devem
aprovar o relatrio uma vez concludo.
A concluso do relatrio deve expressar de forma clara se a qualificao e/ou validao foi
considerada bem sucedida.
A Garantia de Qualidade deve aprovar o relatrio depois da reviso final. A aprovao deve
ser feita de acordo com o sistema de garantia de qualidade da empresa.
8 Requalificao
Deve haver requalificao peridica, bem como requalificao aps mudanas (tais como
mudanas em utilidades, sistemas, equipamentos, trabalhos de manuteno e
deslocamentos).
9 Revalidao
Devem ser realizadas Revalidaes peridicas, pois mudanas no processo podem ocorrer
gradualmente ao longo de um perodo de tempo, ou devido ao desgaste do equipamento.
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Quando uma revalidao peridica realizada, os seguintes documentos devem ser
considerados:
A revalidao aps mudana deve ser realizada quando a mudana puder afetar o processo,
procedimento, qualidade do produto e/ou as caractersticas do produto. A revalidao deve
ser considerada como parte do procedimento de controle de mudana.
A extenso da revalidao depende da natureza e da significncia da mudana.
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12. Pessoal
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ANEXO
Comentrios Gerais
1.1.2 Nos casos em que o enchimento acontece durante perodos extensos, ex. mais de 24
horas, o teste de simulao do processo deve se estender por todo o perodo padro de
enchimento. Para se prevenir um nmero excessivo de unidades sendo envasadas,
usualmente aceitvel que a mquina seja acionada por um tempo razovel, desde que a
validade da simulao no seja diminuda por esse procedimento.
1.1.3 Deve ser considerado que gases inertes previnem o crescimento de microrganismos
aerbicos. Portanto, para simulaes de processos estreis, ar filtrado deve ser usado em
vez de gases inertes, tambm para quebrar o vcuo. Nos casos em que anaerbios so
detectados no monitoramento ambiental ou teste de esterilidade, o uso de gs inerte deve
ser considerado para uma simulao de processo, j que o gs inerte possibilita o
crescimento de anaerbios.
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1.1.5 Os itens seguintes ilustram os procedimentos de teste para os vrios testes de
simulao para solues produzidas assepticamente, lifilos, suspenses, pomadas e ps, e
resume as consideraes a serem feitas.
1.2.1.1 O meio de crescimento lquido para o teste de simulao preparado como descrito
acima e mantido em tanque de estocagem estril pelo mximo de tempo permitido antes do
incio do teste de simulao. Se a soluo a granel for estocada sob condies refrigeradas
durante o tempo de estocagem, ento, isso tambm deve ser feito com o meio de cultura. Os
frascos e tampas devem ser preparados como para a produo regular.
1.2.3.1 Podem ser usadas ampolas do tipo aberta ou fechada. Elas devem ser esterilizadas
por calor seco e, posteriormente, usadas no processo de simulao como realizado em
produo normal.
1.3.1 Existem duas possibilidades para a simulao desse processo. Ou por enchimento de
meio de cultura lquido em um recipiente ou adio de um p (inerte ou meio de
crescimento) antes ou aps a esterilizao de um diluente (gua para injetveis ou meio de
crescimento). Materiais inertes normalmente usados incluem: polietilenoglicol 8000 e
carboximetilcelulose. Esses materiais so normalmente esterilizados por irradiao.
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parte da simulao. Se adies asspticas so realizadas soluo granel, estas devem ser
simuladas por meio do uso de lquidos/ps inertes e estreis.
1.5.1 A cristalizao do meio deve ser evitada, pois pode reduzir a probabilidade de
recuperao dos organismos.
1.6.1 Para esse teste de simulao, o meio de cultura lquido espessado at a viscosidade
adequada, usada no procedimento de produo rotineiro. Agar e carboximetilcelulose so
agentes espessantes adequados. Outros agentes devem ser validados em relao s suas
propriedades bacteriostticas e fungistticas. Tubos plsticos ou metlicos impedem o
exame do meio in-situ. Normalmente, todo o contedo do tubo deve ser examinado e isso
conseguido espremendo-se todo o contedo do tubo em uma placa de petri. Aps mistura, o
meio examinado quanto turbidez e presena de colnias de fungos sob condies
definidas de luminosidade ou por meio de realizao de teste de esterilidade. Se
propriamente validado, um mtodo alternativo para a deteco de contaminao de
produtos semi-slidos poderia ser o uso de meio que sofra alterao de cor na presena de
contaminao.
1.7.1 Os processos em que o n de unidades muito pequeno (menos que 3.000 unidades)
no permitem uma interpretao como a descrita no prximo item (item 2: Condies do
Teste de Simulao). Assim, qualquer contaminao microbiana deve ser considerada
como limite de alerta. As condies de teste e monitoramento, como incubao ou seleo
de meio de cultura, permanecem as mesmas das corridas de lotes comerciais.
1.7.2 O tamanho dos lotes de simulao de processo para produtos de tamanho de lote
pequeno deve ser, no mnimo, igual ao nmero de frascos envasados no produto comercial.
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2.1.1 O teste de simulao de processo deve seguir o mximo possvel os processos de
fabricao assptica e incluir todas as etapas subseqentes de fabricao. Todos os
equipamentos devem permanecer os mesmos da rotina, sempre que possvel. Devem ser
usadas as combinaes apropriadas de tamanho do recipiente e abertura, bem como a
velocidade da linha de processamento (preferencialmente devem ser usados os extremos).
2.1.2 O teste de simulao deve representar a situao de pior caso e incluir todas as
manipulaes e intervenes de forma a representar a realidade durante um turno de
trabalho.
2.1.3 Condies de pior caso so geralmente supostas quando se usa o maior recipiente com
a boca de abertura mais larga, pois est mais tempo exposto ao ambiente. Entretanto,
existem excees e entre elas esto as corridas com ampolas pequenas na velocidade
mxima da linha, o que pode causar instabilidade das ampolas com quedas freqentes e,
conseqentemente, maior nmero de intervenes do operador.
2.1.4 O volume de enchimento dos recipientes deve ser suficiente para permitir o contato de
toda a superfcie recipiente/tampa quando este invertido e tambm deve ser suficiente
para permitir a deteco de crescimento microbiano.
2.1.5 Se forem produzidos lotes menores que 3.000 unidades, o nmero mnimo de
recipientes usados no processo de simulao deve ser igual ao do tamanho de lote
comercial.
2.1.6 Testes de simulao devem ser realizados em dias e horrios diferentes durante uma
semana e no apenas no incio de um dia de trabalho.
2.1.7 Se o mesmo processo conduzido em uma sala limpa separada, esta tambm deve ser
validada.
2.2.3 A seleo do meio deve ser baseada na flora do local (por exemplo, que tenha sido
isolada de monitoramentos).
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2.2.5 O teste de promoo de crescimento do meio utilizado para os estudos de simulao
deve ser realizado aps o perodo de incubao, para demonstrar a habilidade do meio de
sustentar o crescimento caso exista contaminao. O crescimento deve ser demonstrado
dentro de 5 dias, na mesma temperatura de incubao usada durante o teste de simulao.
2.2.6 Transparncia: O meio deve ser claro para permitir fcil observao de turbidez.
2.3.1 geralmente aceitvel a incubao a 20-25C por um mnimo de 14 dias sem que
tenham sido coletados dados para fundamentar este esquema de incubao. Da mesma
maneira, aceitvel um esquema de incubao de duas temperaturas, 20-25C por um
mnimo de 7 dias seguido imediatamente por incubao a temperatura maior (no
excedendo 35C) por um tempo mnimo total de incubao de 14 dias. Outros esquemas
devem ser baseados em dados que os apiem.
2.3.2 Antes da incubao, os recipientes com o meio de crescimento devem ser invertidos
ou manipulados de forma que toda a superfcie interna, incluindo a superfcie da tampa,
seja perfeitamente molhada pelo meio. Os recipientes no devem ser cheios
completamente, de forma que exista oxignio suficiente para o crescimento de aerbios
estritos. Da mesma forma, os recipientes no devem ser cheios com gases inertes ainda que
o produto seja (ver comentrios gerais do captulo 3.1).
2.5.1 O fabricante deve se basear em suas circunstncias individuais para finalmente decidir
se testes mais freqentes que os requeridos neste captulo devem ser realizados.
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2.5.2 Deve haver distino entre os testes de simulao de liberao e de rotina.
2.5.4 Testes de simulao de liberao devem ser realizados, por exemplo, para novos
processos, novos equipamentos ou aps mudanas crticas no processo, equipamento ou
ambiente, como por exemplo, mudanas significativas de pessoal (novo turno),
modificaes nos equipamentos diretamente em contato com o produto ou modificaes no
sistema de ar.
2.5.6 Testes de simulao de rotina devem ser realizados com cada turno de cada linha de
processo ao menos duas vezes por ano sob a condio de que no tenha havido nenhuma
mudana nos procedimentos normais de produo e que nenhum limite de ao tenha sido
excedido.
3. Interpretao de Resultados
3.1 Aps o perodo de incubao dos recipientes cheios com meio de cultura, estes devem
ser visualmente examinados quanto ao crescimento microbiano. Recipientes contaminados
devem ser examinados quanto evidncia de defeitos no recipiente/tampa, os quais
poderiam comprometer a integridade do sistema de embalagem. Recipientes danificados
no devem ser includos como falhas (resultados positivos) durante a avaliao dos
resultados.
3.2 Outras abordagens podem ser usadas para a determinao de limites e critrios de
aceitao.
3.4 Idealmente, a taxa de contaminao deve ser zero. Entretanto, a taxa de contaminao
atualmente aceita deve ser menos que 0,1% com um limite superior de confiana de 95%,
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de acordo com o Anexo I do Guia de BPF EU/PIC/S. Para se calcular o pior caso da taxa de
contaminao para uma freqncia de falhas observadas, pode-se utilizar a tabela abaixo. O
nmero indicado como limite superior de confiana 95% descreve o nmero mximo de
falhas que pode ser esperado, em uma populao real, para um nmero de falhas observado,
com uma certeza de 95%.
Tabela: Relao entre o nmero observado de falhas e o limite superior de confiana 95%
n de 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
falhas
observadas
LSC 95% 3 4,74 6,3 7,75 9,151 10,51 111,84 13,15 14,43 15,71 16,96
[Ref.: The Use of Simulation Tests in the Evaluation of Processes for the Manufacture
of Sterile Products, Parenteral Society UK, 1993]
3.5 A taxa mxima de contaminao que pode ser esperada com uma certeza de 95% para
uma freqncia de falhas observada pode ser calculada pela seguinte frmula:
3.6 Exemplo 1: Se 3.000 unidades foram cheias e foram observadas duas unidades
contaminadas, o limite de confiana superior de 95% para a taxa de contaminao seria no
mais que 6,3/3.000 x 100% = 0,21%. Essa taxa seria maior que o valor requerido (menor
que 0,1%) e, portanto, seria inaceitvel.
3.7 Exemplo 2: Se 3.000 unidades foram cheias e nenhuma unidade contaminada foi
observada, o limite de confiana superior de 95% para a taxa de contaminao seria no
mais que 3/3.000 x 100% = 0,1%. Sendo 3 um nmero inteiro e considerando-se que o
valor real levemente menor que 3, essa taxa seria menor que o valor requerido (menos
que 0,1%) e, portanto, seria aceitvel.
3.8 Isso significa, por um lado, que o nmero mnimo de recipientes a serem envasados
durante um teste de simulao realizado segundo o Mtodo 2 de 3.000 unidades e, por
outro lado, que no deve haver recipiente contaminado no caso de encher-se o nmero
mnimo de 3.000 unidades.
3.10 O fabricante deve estabelecer limites de alerta e ao para cada tamanho de lote de
simulao de processo.
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Aes Corretivas:
3.13 Taxas de contaminao de testes de simulao acima de 0,1% devem ser investigadas
e so necessrios testes repetidos. Exceder um limite de alerta duas vezes deve ser
considerado como excedendo o limite de ao. O fabricante deve indicar em um POP o que
deve ser feito nesses casos.
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VALIDAO
DE
LIMPEZA
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Validao de Limpeza
1 - Consideraes Iniciais
2 - Procedimento de Limpeza.
Abaixo listamos alguns passos que devem ser verificados no procedimento de limpeza
adotado:
IV. O material utilizado na limpeza deve ser padronizado, o procedimento deve detalhar
ou fazer referncia metodologia de preparao do detergente, estabelecendo sua
concentrao de uso. A concentrao de uso do detergente e sua marca so imutveis aps a
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validao do procedimento de limpeza, qualquer alterao nesses itens deve ser precedida
de novo estudo de validao ou justificativa plausvel antes que o procedimento seja
aplicado na rotina.
VII. Equipamentos ou materiais dedicados podem ser exigidos em alguns casos: filtros
de leitos fluidizados, produtos com alta atividade biolgica ou toxicidade. Em casos de
campanhas, onde so realizadas limpezas parciais entre diferentes lotes de produo, a
validao de limpeza deve definir o tempo mximo de campanha. No estudo, deve ser
considerada tambm a pesquisa das impurezas. Na etiqueta de identificao do status de
limpeza deve constar nome, concentrao, lote do ltimo produto utilizado no equipamento
ou utenslio, prazo de validade da limpeza, nome dos funcionrios que executaram e
supervisionaram a limpeza.
III. Descrio do equipamento a ser usado com identificao do modelo e srie, cdigo de
identificao e localizao do equipamento.
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V. Definio dos critrios utilizados para a escolha do agente de limpeza.
XV. Identificao dos funcionrios que sero responsveis pela limpeza e pela amostragem.
29
XVIII. O critrio de aceitao e sua explicao cientfica abrangendo resduos de produtos
anteriores, detergente, contaminao microbiana e outros que sejam cabveis.
Observaes:
Para equipamentos dedicados ou entre campanhas, a adoo somente do critrio visualmente limpo
aceitvel, mesmo em um estudo de validao de limpeza, desde que haja conjuntamente avaliao e
comprovao de que a contaminao microbiolgica est sob controle e que no esto sendo geradas
impurezas a partir dos resduos do produto anterior.
Durante a execuo do estudo, caso os resultados determinados para os resduos entre diferentes limpezas
estejam muito dispersos, pode ser necessria uma investigao para assegurar que a execuo por parte dos
operadores vem ocorrendo de maneira uniforme. Caso o problema seja considerado como proveniente do
desempenho dos operadores, um novo programa de treinamento dever ser executado.
A validao do procedimento de limpeza estende-se somente s reas onde o produto ou ativo farmacutico
elaborado entra diretamente em contato (superfcie interna de reatores, tanques, envasadoras, equipamentos de
embalagem primria e utenslios de pesagem) ou superfcies que eventualmente possam ter contato com o
produto (selos, flanges, eixos de mistura, ventiladores de estufas e elementos de aquecimento). O
procedimento de limpeza das reas onde o produto ou ativo farmacutico no entra em contato direto no faz
parte do estudo de validao de limpeza.
No mnimo trs aplicaes consecutivas do procedimento de limpeza devem ser executadas demonstrando
sucesso para que o procedimento possa ser considerado validado.
O critrio de testar at limpo no considerado aceitvel. Tal conceito envolve limpeza, amostragem e
teste, com a repetio dessa seqncia at que um limite de resduo aceitvel encontrado. Para um sistema
ou equipamento com o processo de limpeza validado, essa prtica de testar at limpo no deve ser utilizada.
A prtica de testar at limpo no deve substituir a necessidade de validao dos procedimentos de limpeza.
A prpria freqncia de monitorao deve ser omitida ou diminuda aps a validao, sendo seu uso
justificvel somente em situaes especiais, como a execuo do procedimento de limpeza por operador
recm treinado ou sua execuo fora das condies estabelecidas no protocolo.
Os mtodos analticos devem ser desafiados em combinao com os mtodos de amostragem usados para
demonstrar que os contaminantes podem ser recuperados da superfcie do equipamento e para demonstrar a
que nvel os mesmos so recuperados. Essa etapa necessria antes da avaliao dos resultados provenientes
das amostras, pois estes devem ser corrigidos pelos fatores de recuperao. Testes negativos podem ser
resultantes de tcnicas de amostragem incorretas.
Devem ser utilizados agentes de limpeza com composio conhecida e definida.
4. Amostragem.
Abaixo, listamos os dois mtodos de amostragem mais comuns, com suas vantagens e
desvantagens. O mtodo de extrao por placebo ou produto tambm posto, no entanto,
este pouco recomendvel:
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MTODO VANTAGENS DESVANTAGENS
AMOSTRAGEM Resduos secos e insolveis podem A rea a ser amostrada deve permitir livre
DIRETA DA ser retirados. acesso ao operador, o que impraticvel em
SUPERFCIE Permite o estabelecimento do nvel muitos equipamentos.
(SWAB) de contaminao por rea, O solvente e o material do Swab no deve
estabelecendo onde o ser fonte de contaminao adicional ou
procedimento precisa ser interferir na metodologia analtica.
melhorado e se realmente os A porcentagem de recuperao do ativo por
pontos crticos correspondem s parte do Swab deve ser estabelecida
expectativas. utilizando um estudo de recuperao que
Permite a recuperao do mimetiza exatamente o procedimento
contaminante a partir de reas onde utilizado na prtica. (mesmo Swab, placa
a gua de rinsagem teve contato com o mesmo tipo de ao do equipamento,
deficiente. definio da rea).
Possvel interferncia do material de
construo do Swab deve ser avaliada
durante o estudo de validao da
metodologia analtica.
AMOSTRAGEM Permite a amostragem de grandes Causa a diluio do contaminante, o que s
INDIRETA DA reas. vezes compromete ou impossibilita o
SUPERFCIE Permite a amostragem de reas de desempenho da metodologia analtica.
(AMOSTRAS difcil acesso como bicos de O contaminante pode no ser solvel no
envase, tubulaes e pequenas solvente utilizado.
DE
peas. O contaminante pode estar ocludo ou
RINSAGEM) aderido em alguma superfcie, de modo que
a simples rinsagem no capaz de retir-lo.
A metodologia analtica utilizada deve ser
especfica para o contaminante, mtodos no
especficos como a adoo do critrio
farmacopico para a gua utilizada na
rinsagem no so aceitveis.
Em alguns casos, como por exemplo, com
bicos de envase, as primeiras pores
extradas sempre sero as mais
contaminadas. Portanto a uniformizao com
todo o contedo deve ser feita.
EXTRAO No existem vantagens, tal Dilui muito o contaminante e aumenta
POR PLACEBO metodologia no recomendvel. consideravelmente o nmero de possveis
OU PRODUTO interferentes, dificultando o trabalho da
metodologia analtica utilizada.
A contaminao do placebo ou do produto
no uniforme, podendo estar concentrada
nos pontos que passaro primeiro pelas
regies de maior contaminao.
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Observaes:
Recomenda-se que os solventes utilizados para umedecer o swab sejam de grau analtico, de adequada
estabilidade e solubilidade para as substncias ativas a serem amostradas.
O swab deve ser de tamanho especfico e feito de material adequado que no interfira com a metodologia
analtica.
As amostras devem ser manuseadas de acordo com a sua estabilidade antes da execuo da sua anlise. Por
exemplo: protegidas da luz, gaseificadas com nitrognio, congelar ou analisar imediatamente.
Vrias metodologias tm sido propostas para a determinao dos limites de aceitao. Aqui
especificaremos trs delas com suas possveis variaes individuais:
I. Presena de no mais que 0,1%; 1/1000 ou a milsima parte da dose diria mnima do
contaminante na dose diria mxima do produto subseqente.
III. Nenhuma quantidade de resduo deve ser visvel aps a execuo do procedimento de
limpeza.
Recomenda-se a aplicao do mais severo dentre os trs critrios, sendo que o critrio
VISUALMENTE LIMPO deve ser includo em todos os procedimentos de limpeza
executados, exceto naqueles em que a limpeza no pode ser verificada visualmente.
Tais mtodos so aplicveis aos resduos de produtos e de detergentes. No so aplicveis
aos testes microbiolgicos.
Exemplos de clculos utilizados para determinao dos limites de aceitao encontram-se
no ANEXO II.
O pior caso uma situao, s vezes hipottica, onde se estabelece a pior situao que
poderia acontecer em uma linha de produo no que se refere criticidade da limpeza. O
pior caso formado pelo contaminante (produto manipulado previamente na respectiva
linha de produo e que poderia vir a contaminar o subseqente) e subseqente (produto
que ao ser contaminado levaria ao paciente a maior dose do contaminante em questo).
32
Maior Toxicidade.
Menor Dose Teraputica.
O candidato a melhor produto subseqente aquele que apresentar o menor valor para a
razo:
A metodologia analtica utilizada deve prover uma medida que seja correlacionvel a uma
concentrao do contaminante. No so aceitveis mtodos que fazem, por exemplo, a
simples anlise da gua de rinsagem atestando que a mesma atende os critrios
farmacopicos equivalentes ao seu grau de pureza: tais mtodos no so especficos para o
resduo pesquisado.
O uso do equipamento de TOC para a determinao de resduos em validao de limpeza tem crescido. Seu
uso possvel, no entanto, a metodologia criada deve ser validada como qualquer outra, nos mesmos
parmetros, e o limite de aceitao estabelecido deve ser correlacionado a um valor determinado de TOC, no
33
sendo aceitveis, portanto, valores empricos como 500 ppb, pois tais valores no podem por si s estabelecer
uma correlao com a concentrao do contaminante.
Alm disso, para anlises em equipamentos de TOC necessrio que os compostos sejam solveis em gua.
Compostos solveis em gua so raros em validao de limpeza, pois o critrio de escolha para o pior caso
geralmente a insolubilidade em gua, portanto, esse equipamento geralmente mais utilizado para resduos
de detergentes, que so plenamente solveis em gua.
Os resultados obtidos pelas leituras de TOC devem ser corrigidos por brancos analticos, representados pela
gua utilizada no processo de limpeza mais os instrumentos utilizados na amostragem.
Deve ser dada ateno especial validao dos limites de deteco e quantificao. Validao de limpeza
geralmente significa baixos limites de aceitao, o que s vezes dificulta o desempenho do mtodo. Os
mtodos cromatogrficos tm uma grande vantagem em relao ao TOC, pois so especficos, ou seja, o
resultado encontrado gerado pelo contaminante pesquisado. J no TOC, o resultado encontrado pode sofrer
interferncia de qualquer composto orgnico que venha a contaminar a amostra. O limite de aceitao adotado
para o contaminante deve estar dentro do limite de quantificao da metodologia empregada e tal limite de
quantificao deve ter sido testado quanto sua preciso e exatido.
Deve ser dada ateno especial validao dos limites de deteco e quantificao. Essa instrumentao tem
sido muito utilizada para anlise de resduos de detergentes, empregando s vezes mtodos colorimtricos
para tal finalidade. Deve-se avaliar a especificidade do comprimento de onda escolhido para a deteco da
substncia alvo, atestando que o mesmo no sofre interferncia de outros resduos ou do material utilizado na
amostragem (solvente, swab, etc...), sendo que tal verificao faz parte do estudo de validao da
metodologia.
Mtodos no especficos, tais como condutividade, podem ser empregados para resduos de detergentes e
outros compostos inicos, desde que corretamente validados para esse fim.
8. Controle de Mudana
9. Relatrio de Validao
34
III. Descrio e avaliao dos desvios em relao ao planejado.
IV. Concluses e recomendaes, particularmente em relao ao monitoramento necessrio
ou atividades de validao posteriores, se necessrio.
V. Aprovao formal do respectivo mtodo.
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Anexo I
Determinao dos Fatores de Recuperao para Amostragens Diretas (Swab) e Indiretas
(Amostras de Rinsagem) por meio de Estudos de Recuperao.
Introduo.
O mtodo analtico deve ser desafiado em combinao com o mtodo de amostragem
utilizado, a fim de demonstrar que os contaminantes podem ser recuperados da superfcie
do equipamento e demonstrar o nvel de recuperao e sua consistncia. Por nvel
entende-se a porcentagem do resduo que pode ser recuperada no meio em que est aderido,
e por consistncia, a disperso dos valores encontrados para amostragens repetidas feitas
sob a mesma condio. Esse procedimento antecede qualquer discusso a respeito dos
resultados encontrados no estudo de validao de limpeza.
Os itens abaixo so pr-requisitos para que o estudo de recuperao possa ser executado:
Limite Mximo de Contaminante por rea da Rota de Sntese (Passo B do anexo II).
Limite de Aceitao na Amostra Analisada (Passo C do anexo II).
Metodologia Analtica validada, capaz de analisar o item 2.
Swabs de mesmo tipo e material que sero utilizados.
Placas de mesmo material dos pontos de amostragem eleitos, com rea igual que ser
amostrada pelo Swab, geralmente so utilizadas placas de 25cm2. Por mesmo material
entende-se, por exemplo, mesmo tipo de ao e grau de polimento.
Exemplo de carter orientativo:
0,7g/ cm2.
3,5g/ mL.
OK
OK
Placas de Ao Inox 316L com 25cm2
36
Aps a secagem, cada uma delas deve ser amostrada de acordo com os passos abaixo:
O procedimento deve ser repetido com as diferentes pessoas que o executaro na prtica
para evidenciar possveis falhas ou individualidades.
Caso os resultados no sejam satisfatrios, a tcnica de uso do swab deve ser revista, assim
como o tipo de solvente utilizado na extrao. A causa da no conformidade deve ser
investigada, valores dispersos geralmente so oriundos do uso inadequado do swab e
resultados baixos para a recuperao geralmente so devidos a solventes com baixo poder
de extrao.
37
O segundo procedimento requer o posicionamento da placa em uma apropriada quantidade
de solvente de extrao contido no interior de um bquer e agitao cuidadosa do conjunto
por cerca de 30 segundos. A placa e a soluo de extrao so separados a fim de
interromper o processo de extrao e em seguida a ltima analisada.
38
Anexo II
Determinao dos Limites de Aceitao.
Critrio 1 0,1% da dose limite
Passo A: Determinao do limite de aceitao no produto subseqente.
Fator de Segurana: 0,001, milsima parte, 0,1%.
Obs: Em alguns casos, podem ser usados fatores Mnima Dose Diria Tamanho Mnimo do
diferentes. Exemplo: Produtos Tpicos (0,01 ou 1%); do Contaminante Lote do Subseqente
*
Parenterais ou de elevada atividade (0,0001 ou 0,01%) em mg em g ou mL
Fator de Converso:
A = 0,001 x MTDcont x MBSsubs x 1000 mg para g
Limite Mximo do
Contaminante no MaxTDsubs Mxima dose Diria
Subseqente em g do Subseqente na
mesma unidade do
MBS
compartilhada
2
em SRSA
g/ cm
Consideraes:
A rea utilizada nos clculos no pode ser a rea de um nico equipamento, pois, nesse
caso, no estaramos levando em conta a contaminao que o produto pode sofrer ao longo
de toda linha de produo. Deve ser utilizada a rea compartilhada por esses produtos em
sua rota de fabricao. Os termos e as unidades utilizadas podem variar. Quanto s
unidades, somente aquelas que so idnticas podem ser cortadas. A posio dos termos e a
construo das frmulas podem variar, por exemplo, o termo MBSsubs freqentemente
aparece somente no Passo B. Tal ordem no influencia o resultado final.
39
Critrio 2 10 ppm
Nesse caso, o limite de aceitao do contaminante no produto subseqente 10ppm, ou
seja, aceita-se que o produto a ser removido esteja presente na forma farmacutica do
prximo produto em uma concentrao de 10ppm.
Nos clculos, somente o Passo A se altera, passando a figurar como:
A = 10 x MBSsubs Em g ou
Em ppm mL
(g/ mL ou
g/ g)
Os passos B e C so calculados da mesma maneira.
A adoo do limite de 10ppm justificada somente como teto, ou seja, no caso em que os
outros limites baseados em toxicidade ou em dose teraputica se apresentem mais altos,
pois mesmo que os limites altos sejam justificveis, sua adoo foge a lgica da BPF.
Em outros casos no deve ser adotado, pois no cientificamente justificvel, caso ainda
assim o mesmo seja aplicado, a empresa dever apresentar bibliografia que comprove que
esse nvel do contaminante especfico no acarreta riscos sade.
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REVISO
PERIDICA
DE
PRODUTO
(RPP)
41
Reviso Peridica de Produto
Consideraes Iniciais:
Durante a reviso dos dados do produto por um perodo extenso de tempo, pode tornar-se
evidente a necessidade de alterao de suas especificaes. Por exemplo, se a reviso
demonstrar que muitos lotes de um determinado comprimido no atendem s
especificaes de umidade, isso poderia indicar que a alterao plausvel. Certamente,
qualquer alterao de especificao deve ser revisada em relao aos requerimentos de
qualidade do produto e requerimentos regulatrios. Entretanto, se tal aumento de umidade
no comprometer a qualidade do produto (cientificamente comprovado por meio de dados),
a proposta de alterao pode ser justificada.
Similarmente, a reviso de dados de um lote por um perodo extenso de tempo pode indicar
se h necessidade de alguma alterao no processo de fabricao ou controle. Por exemplo,
se alguns desvios de processo ocorreram durante o ano porque o operador determinou
incorretamente a temperatura de resfriamento da formulao, pode ser necessria uma
alterao no procedimento, incluindo-se dupla verificao ou uma alterao nos
instrumentos de controle. Idealmente, essas aes devem ser identificadas e implementadas
durante a investigao dos desvios de temperatura. Entretanto, a reviso pode indicar uma
tendncia nos resultados, levando a uma ao preventiva, mesmo quando desvios ainda no
tenham sido observados.
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produto em forma de p solvel em gua tenham sido rejeitados devido baixa potncia, a
revalidao imediata pode ser necessria, sem que, necessariamente, se espere a data
prevista inicialmente para tal revalidao.
Novamente, um sistema eficiente de investigao de falhas deveria ter resultado na mesma
recomendao, anteriormente stima falha. Entretanto, analisando-se os dados com
ateno maior no momento da reviso peridica desse produto, pode-se chegar a uma
concluso mais slida em relao necessidade de revalidao do que se investigando
falhas que ocorrem vez ou outra.
Durante um ano, possvel que vrias pequenas alteraes ocorram, cada uma tendo sido
considerada, isoladamente, como sem impacto para o produto ou processo. Porm, o efeito
cumulativo dessas vrias alteraes pode ser equivalente a uma mudana maior. O uso da
ferramenta de reviso de produto pode fornecer uma oportunidade de avaliao do efeito
negativo cumulativo.
Aspectos Gerais:
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Os relatrios de reviso peridica de produtos devem ser revisados e aprovados por
membros da gerncia, com o objetivo de fornecer uma oportunidade de se avaliar se o
produto ou processo est sob controle.
O contedo tpico de uma RPP est listado abaixo, com uma descrio sucinta dos aspectos
importantes de cada item.
importante incluir uma descrio detalhada do produto sob reviso. Por exemplo, deve-se
apontar o produto, as apresentaes e embalagens, cdigos para identificao das frmulas
mestras em uso etc. Qualquer referncia indicativa das linhas de produo ou equipamentos
deve ser includa, se necessrio, para se diferenciar os produtos.
Um resumo inicial servir para dar uma viso geral acerca das observaes chave que
tenham sido feitas. Por exemplo, esta seo pode ser usada para indicar que um grande
nmero de desvios foi observado, indicando uma tendncia no processo. O resumo tambm
pode ser usado para notificar um resultado inesperado.
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Os resultados de produto acabado devem ser apresentados, o que pode ser feito de diversas
formas. Entretanto, todos os resultados analticos chave e os parmetros fsicos devem ser
includos nos sumrios apresentados.
Podem ser considerados ainda mais importantes que os resultados do produto acabado.
Uma reviso cuidadosa desses dados pode fornecer pistas em relao integridade e
consistncia dos processos. A RPP deve incluir resultados de controle em processo
analticos e fsicos, bem como parmetros crticos de processo. Por exemplo, pode ser mais
importante rastrear o tempo mdio de secagem para atingir a unidade requerida do que o
valor de umidade final obtido.
VII. Desvios/Investigaes/Retrabalho
A RPP deve incluir todos os desvios de processo ou produto, investigaes conduzidas para
as situaes de no conformidade ou desvio e quaisquer retrabalhos realizados. A chave
desta seo evidenciar questionamentos que surgiram desses eventos e fornecer
evidncias de que aes esto sendo tomadas para corrigir os problemas.
IX. Reclamaes
X. Devolues
Um resumo dos produtos devolvidos por problemas de qualidade deve ser includo na RPP.
XI. Recolhimentos
Qualquer recolhimento de produto deve ser listado na RPP, sendo as razes para o
recolhimento e as aes tomadas resumidas nesta seo.
XII. Concluses
Todas as concluses acerca do produto devem ser listadas neste tpico. Alguns exemplos
de concluses tpicas so: necessria revalidao, no foram encontrados problemas
ou questionamentos acerca dos processos, etc. Qualquer recomendao de mudana deve
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ser includa na seo de recomendaes, bem como as responsabilidades e os prazos para as
aes corretivas.
XIII. Aprovaes
Alm de grficos e tabelas, tambm de grande importncia o resumo dos dados. Por
exemplo, clculos de mdia, desvio padro e desvio padro relativo so teis para a maioria
dos dados analticos. Esses resultados geralmente ilustram problemas evidentes com o
processo. O uso de anlises estatsticas mais refinadas tambm pode ser til para comparar
vrias populaes de resultados ou lotes de um perodo de produo com outro. O uso de
muitos programas estatsticos pode ajudar na preparao dos dados.
Em geral, a concluso da reviso de dados para uma RPP deve resultar em um dos itens
abaixo:
Processo sob controle essa concluso indica que no h anormalidades no
conjunto de dados e confirma que o processo funciona conforme validado;
Aes recomendadas essa concluso indica que algumas aes devem ser
consideradas, mas o processo est funcionando essencialmente como desenhado e validado
- o processo continua a operar em um estado controlado;
Aes corretivas necessrias esta concluso indica a necessidade de aes
corretivas imediatas - o processo no opera em um estado controlado. Algumas
consideraes devem ser feitas, dependendo das circunstncias, para suspender a produo
e avaliar o impacto do problema no produto comercializado.
Para se realizar uma RPP de forma eficiente, no prazo determinado e com efetividade,
deve-se utilizar uma metodologia apropriada. Esta deve envolver os seguintes aspectos:
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Nenhum sistema de RPP pode ser verdadeiramente eficiente se uma nica pessoa no
assumir o processo. Obviamente, uma equipe de pessoas deve participar e dividir as
responsabilidades do RPP. Entretanto, um responsvel necessrio para assegurar que os
membros da equipe participem, contribuam e completem suas tarefas no prazo
determinado. Essa pessoa designada no precisa desempenhar esse papel o tempo todo, mas
quando necessrio para garantir que o processo se conclua de forma satisfatria.
Um Procedimento Operacional Padro (POP) detalhado deve guiar todo o processo de RPP.
Esse POP deve especificar: as responsabilidades durante o processo (coleta, anlise de
dados e aprovao); a periodicidade de avaliao; os objetivos; a lista de produtos; os
documentos que sero avaliados (frmulas mestras, instrues de fabricao/ordem de
produo e embalagem, especificaes etc.); a formatao do documento final e sua
construo; o processo de reviso e aprovao; arquivamento; aes a serem tomadas
quando dvidas surgirem e fechamento da RPP.
V. Cronograma do RPP
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O processo de RPP pode ser mais bem desenvolvido se a equipe se reunir regularmente.
Essas reunies auxiliam na garantia do cumprimento dos objetivos e evitam que ocorram
desvios.
Concluso
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CONTROLE DE
MUDANAS
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Controle de Mudanas
Elaborao;
Avaliao;
Aprovao/ reprovao;
Execuo; e
Monitoramento.
Respeitar as etapas importante para garantir que todo o processo de mudana esteja sob
controle. No entanto, o contedo deste Guia no imperativo, podendo ser adaptado ou
alterado de acordo com o tipo de mudana envolvida e as peculiaridades do processo
produtivo em questo.
Na etapa de elaborao das mudanas, deve estar descrita a mudana propriamente dita e a
sua respectiva justificativa. Qualquer rea da empresa pode solicitar uma mudana, desde
que esta seja formalmente solicitada.
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registros (solicitao e respectiva avaliao) no devem ser descartados, mas mantidos
durante perodo de tempo determinado pela empresa.
As mudanas podem ser necessrias para o cumprimento das BPF, para atender solicitaes
de clientes, para garantir a qualidade dos produtos ou minimizar custos (implementao de
melhorias).
Mudana temporria aquela que pode perdurar por um tempo definido, ou por um nmero
de lotes.
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DOCUMENTAO
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Documentao
Consideraes Gerais:
Ordem de produo
Frmula-mestra/Frmula-padro
Pessoa Autorizada
Ordem de Embalagem
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Ordem de Produo/Ordem de
Embalagem:
Ordem de Produo:
Deve existir uma ordem de produo para cada tamanho de lote, que seja cpia fiel da
frmula padro/mestre. A variao do tamanho do lote apenas permitida se os tamanhos
estiverem presentes no registro do produto e se a validao do processo contemplar os
diferentes tamanhos de lote;
Deve haver registro da data de ocorrncia de cada etapa e dos tempos de execuo, quando
este puder influenciar a qualidade do produto;
As Ordens de Produo devem ser preenchidas a tinta e no devem conter rasuras. Caso
sejam necessrias correes, no devem ser utilizadas tintas corretivas, mas a informao
errada deve ser anulada com um nico risco e em seguida retificada. A pessoa que alterou
as informaes deve rubricar ao lado da alterao efetuada. As Ordens de Produo devem
ser preparadas de forma a que evitem erros de transcrio;
Deve haver registro de verificaes realizadas. Estas devero ser efetuadas por pessoa ou
sistema diferente da que realizou as atividades.
A Ordem de Produo especfica para cada lote produzido e deve conter no mnimo as
seguintes informaes:
III - Lista de todas as matrias-primas a serem utilizadas (com suas respectivas DCB ou
DCI); com a quantidade utilizada de cada uma, usando o nome genrico e referncia que
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so exclusivos para cada material e o(s) nmero(s) de lote de cada matria-prima, registro
dos clculos de correo, quando necessrios, explicao das correes efetuadas e
justificativa. Deve ser feita meno a qualquer substncia que possa desaparecer no
decorrer do processo;
VII - Os mtodos (ou referncia aos mesmos) a serem utilizados no preparo dos principais
equipamentos, como limpeza (principalmente aps mudana de produto), montagem,
calibrao, esterilizao e manuteno;
VIII - Instrues detalhadas das etapas a serem seguidas na produo (verificao dos
materiais, pesagem, pr-tratamentos, a seqncia da adio de materiais, tempos de mistura,
temperaturas);
Todos os registros obtidos durante a produo, como por exemplo, tempo de misturas,
pesos reais, ciclos de esterilizao, rendimentos e condies ambientais devem ser
registrados e assinados (rubricados) pelo operador, e as operaes crticas verificadas e
rubricadas pelo supervisor. Quando forem emitidos registros grficos pelos equipamentos,
estes devem ser anexados Ordem de Produo;
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Os resultados de controle de Qualidade, tanto das etapas intermedirias quanto do produto
acabado, devem ser mantidos na Ordem de Produo;
Ordem de embalagem:
Deve haver registro quanto pessoa responsvel pelo controle dos rtulos e embalagens na
rea de produo;
Deve haver registro da verificao realizada nas reas de embalagem e equipamentos antes
do incio da embalagem de novo lote, para assegurar que no haja resduos de lotes e / ou
produtos anteriores;
O material impresso, mas sem nmero de lote, datas de fabricao e validade, deve ser
devolvido para o almoxarifado por meio de pessoa expressamente designada para tal
atividade. Devem ser registradas as quantidades devolvidas e quem efetuou a devoluo,
bem como o recebimento do material no almoxarifado;
A Ordem de Embalagem especfica para cada lote produzido e deve conter no mnimo as
seguintes informaes:
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VI - Instrues e registro de liberao de linha antes do incio do processo;
VII - Indicao do local de execuo das atividades e dos equipamentos a serem utilizados;
Cada lote de produto terminado deve ser avaliado pela pessoa autorizada antes de sua
liberao para venda.
Antes de liberar um lote de produto acabado, a pessoa responsvel deve se assegurar de que
os seguintes requerimentos foram alcanados:
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A) Ordem de produo / Ordem de Embalagem:
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XIII - A reconciliao dos materiais de embalagem e pessoa responsvel pelo envio do
material impresso para o almoxarifado;
XIV - O clculo do rendimento do lote e, caso seja verificado desvio dos valores tericos,
a investigao para avaliao das possveis causas. Uma vez identificadas as causas, deve-
se avaliar o impacto das no-conformidades na qualidade do produto.
O certificado de anlise deve estar assinado pelo analista e pela pessoa responsvel pelo
controle de qualidade;
Deve ser verificado se os certificados de anlise foram liberados apenas aps avaliao de
pessoa responsvel no controle de qualidade;
Apenas lotes que atendam aos parmetros de qualidade estabelecidos devero ser liberados;
59
REFERNCIAS
BIBLIOGRFICAS
60
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Scheme - PIC/S, Guide to GMP for Medicinal Products, PE 009-5, August 2006.
61