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Imunologia Básica - Abbinhas - RESUMO PDF
Imunologia Básica - Abbinhas - RESUMO PDF
1. Quais são os dois tipos de imunidade adquirida e que tipos de microrganismos essas
respostas imunológicas combatem?
Os dois tipos de imunidade adaptativa são a imunidade mediada por célula e a imunidade
humoral. A imunidade mediada por célula, mediada por células T, é essencial para a proteção
contra patógenos intracelulares. A imunidade humoral ou mediada por anticorpo fornece proteção
primariamente contra patógenos extracelulares.
Os linfócitos virgens (naïve) são células B ou T maduras que ainda não encontraram um antígeno
estranho. Após a ativação, os linfócitos virgensse diferenciam em células que adquirem a
habilidade de proteger contra ou eliminar patógenos. Esses linfócitos são conhecidos como
células efetoras. A maior parte das células efetoras morre, mas um pequeno grupo de linfócitos
ativados adquire a habilidade de viver por períodos longos, e são conhecidos como células de
memória. Os linfócitos de memória não somente se autorrenovam e sobrevivem indefinidamente,
mas também respondem mais rápida e vigorosamente quando desafiados por um antígeno.
Os linfócitos B residem nos folículos ou zonas de células B nos órgãos linfoides secundários. As
células T residem na zona de célula T no córtex parafolicular dos linfonodos. As células B e T são
mantidas nestes locais por citocinas específicas secretadas pelas células estromais no folículo e
córtex parafolicular, respectivamente.
Caio Iezzi – Medicina 2014.2
microrganismos (os indutores das reações imunológicas inatas) e não por substancias não
bacterianas.
Alguns exemplos de substâncias microbianas reconhecidas pelo sistema imune inato incluem
lipopolissacarídeo reconhecido por receptores-4 do tipo toll (TLR-4), flagelina reconhecida por
TLR-5, DNA de dupla-fita reconhecido por TLR-9, e mananas reconhecidas por receptores de
manose, assim como por proteínas ligantes de manose.
4. Quais são os mecanismos pelos quais o epitélio da pele previne a entrada dos
microrganismos?
A pele fornece uma barreira epitelial relativamente impermeável. Essas células epiteliais
secretam antibióticos peptídicos antimicrobianos e a pele também contém linfócitos
intraepiteliais protetores.
6. Qual o papel das moléculas do MHC no reconhecimento das células infectadas pelas
células NK e qual o significado fisiológico desse reconhecimento?
7. Qual o papel das citocinas TNF, IL-12 e interferons tipo I na defesa contra infecções?
A resposta imune inata induz a expressão de coestimuladores nas células dendríticas que
podem fornecer sinais secundários para a ativação da célula T. As células imunes inatas
produzem citocinas que modulam a resposta imune adaptativa. A ativação do complemento
como parte da resposta imune inata pode levar à geração de fragmentos do complemento que
aumentam a ativação do linfócito B.
1. Quando os antígenos entram através da pele, em que órgãos eles se concentram? Que
tipo(s) de célula(s) desempenha(m) um papel importante nesse processo de captura de
antígenos?
Os antígenos que entram através da pele são capturados pelas células dendríticas que residem
na epiderme e derme e são transportados para os linfonodos que drenam a pele, onde os
antígenos são concentrados e apresentados aos linfócitos.
2. O que são as moléculas do MHC? Como as moléculas do MHC humanas são chamadas?
Como as moléculas do MHC foram descobertas e qual é a sua função?
3. Quais são as diferenças entre os antígenos que são apresentados pelas moléculas do
MHC classe I e classe II?
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As proteínas que são produzidas ou entram no citosol são apresentadas pelas moléculas do
MHC de classe I. As proteínas internalizadas nas vesículas por endocitose são apresentadas
pelas moléculas do MHC de classe II.
1. Quais são os domínios (regiões) funcionalmente distintos das moléculas de TCR? Quais
características na sequência de aminoácidos dessas regiões são importantes para suas
funções?
As cadeias de anticorpo e de célula T (TCR) contêm domínios variáveis que estão envolvidos no
reconhecimento de antígeno e domínios constantes que, em casos dos anticorpos, medeiam
funções efetoras. Domínios variáveis contêm resíduos que contribuem para o reconhecimento do
antígeno.
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A união dos segmentos de anticorpo e genes TCR no desenvolvimento dos linfócitos, conhecida
como recombinação VDJ, é responsável pela diversidade de anticorpos e TCRs. Variações nas
sequências de nucleotídeos introduzidos pelo uso de diferentes combinações de segmentos V, D
e J (diversidade combinatorial) e durante a união VDJ (diversidade juncional) contribuem para a
diversidade, mas as alterações juncionais têm uma maior contribuição.
4. Quais são alguns dos pontos de controle durante a maturação dos linfócitos que
asseguram a sobrevivência das células funcionais?
O primeiro ponto de inspeção na maturação das células B e T envolve a seleção de células pré-B
e pré-T que reorganizaram produtivamente o gene de cadeia pesada μ, no caso da linhagem de
células B, e o gene de cadeia TCR β, no caso das células T em desenvolvimento. A seleção
positiva é um processo no qual as células T que podem reconhecer fracamente as próprias
moléculas de MHC sobrevivem e expressam o tipo de correceptor que corresponde ao tipo de
molécula de MHC reconhecida.
2. Cite algumas das moléculas que, quando adicionas ao TCR, são utilizadas pelas células
T para iniciar suas respostas aos antígenos, e quais são as funções dessas moléculas?
Outras moléculas diferentes do TCR que são utilizadas pelas células T para responder aos
antígenos incluem os co-receptores CD4 e CD8, que se ligam às moléculas do MHC de classes I
e II, respectivamente; receptores coestimuladores tais como CD28, que se ligam aos
coestimuladores expressos nas APCs ativadas, e moléculas de adesão. tais como a integrina
LFA-1, que medeia a adesão célula-célula e o controle da migração das células T.
A coestimulação se refere aos sinais liberados a um linfócito que são reconhecidos para a
ativação do linfócito, mas são independentes da sinalização do receptor do antígeno. Sinais
coestimuladores são comumente referidos como um “segundo sinal” e fornecem aos linfócitos
informações de que o antígeno que eles estão reconhecendo pode ser de origem microbiana. B7-
1 e B7-2 são os principais coestimuladores nas células apresentadoras de antígenos que se ligam
ao CD28 nas células T.
Os subtipos de célula T auxiliar CD4+ incluem as células TH1 que produzem interferon-γ, que
então estimula as atividades microbicidas dos fagócitos. As células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-
13 e medeiam respostas alérgicas e anti-helmínticas. As células TH17 produzem IL-17 e
contribuem para o recrutamento de neutrófilos para os locais de infecção.
7. Que sinais são necessários para induzir as respostas das células T CD8 + ?
ligantes, que são eles próprios induzidos sobre as células endoteliais por microrganismos e
por citocinas produzidas durante as respostas imunes inatas aos microrganismos. A
migração das células T é independente do antígeno, mas células que reconhecem
antígenos microbianos nos tecidos são mantidas nesses locais.
As células efetoras do subgrupo Th1 das células T auxiliares CD4+ reconhecem os
antígenos dos microrganismos que foram ingeridos por macrófagos. Essas células T
expressam o ligante CD40 e secretam IFN-ɣ, que funcionam de forma cooperativa ativando
macrófagos.
Os macrófagos ativados produzem substancias, incluindo espécies de oxigênio reativas,
oxido nítrico e enzimas lisossômicas, que destroem microrganismos ingeridos. Os
macrófagos também produzem citocinas que induzem inflamação e alguns macrófagos
produzem citocinas que promovem fibrose e reparo de tecidos.
As células Th17 estimulam o recrutamento de neutrófilos e de monócitos e a inflamação
aguda, que são essenciais para a defesa contra certas bactérias extracelulares e fungos.
As células T auxiliares CD4+ efetoras do subgrupo Th2 estimulam a inflamação eosinofilica e
inibem s funções microbicidas dos macrófagos ativados. Os eosinófilos são importantes
para a defesa do hospedeiro contra parasitas helmínticos. O equilíbrio entre a ativação de
células Th1 e Th2 determina a evolução final de muitas infecções, com as células Th1
promovendo e as células Th2 suprimindo a defesa contra microrganismos intracelulares.
As células T CD8+ se diferenciam em CTL que destroem células infectadas, principalmente
por induzir a fragmentação do DNA e a apoptose. As células T CD4+ e CD8+ com
frequência funcionam em cooperação para erradicar infecções intracelulares.
Muitos microrganismos patogênicos desenvolveram mecanismos para resistir à imunidade
mediada por células. Esses mecanismos incluem inibição da fusão de fagolisossomos,
escape das vesículas dos fagócitos, inibição da montagem de complexos peptídeo-MHC
classe I e produção de citocinas inibitórias ou de receptores para citocinas iscas (decoy)
1. Quais são os tipos de reações imunes mediadas por linfócitos T que eliminam
microrganismos que estão sequestrados nas vesículas de fagócitos e microrganismos que
vivem no citoplasma de células do hospedeiro infectadas?
Os microrganismos intracelulares que residem nos fagossomas são eliminados pelas células T
auxiliares, especialmente aquelas do subtipo TH1 que ativam fagócitos para destruir
microrganismos ingeridos. Os microrganismos que residem no citoplasma podem ser eliminados
pela morte mediada pelas células T CD8+ infectadas, eliminando assim o reservatório da
infecção.
2. Por que as células T efetoras diferenciadas (que foram ativadas por antígenos) migram
preferencialmente para tecidos que são locais de infecção e não para linfonodos?
3. Quais são os mecanismos pelos quais as células T ativam os macrófagos e quais são as
respostas dos macrófagos que acarretam a destruição dos microrganismos ingeridos?
As células T auxiliares ativadas secretam citocinas tais como interferon-γ, que ativam
macrófagos. Estas células T auxiliares também expressam o ligante CD40, que pode ativar
macrófagos através da condensação de CD40. Os macrófagos ativados ativam então a atividade
da NADPH oxidase para gerar espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico sintase, para produzir
óxido nítrico. Estes radicais livres podem destruir os microrganismos ingeridos. Os macrófagos
ativados também produzem quantidades crescentes de enzimas lisossomais, que auxiliam na
destruição dos microrganismos, e outras moléculas que promovem inflamação e atraem mais
leucócitos para a reação.
As células T CD8+ ativadas secretam perforina e granzimas, que entram nas células infectadas
reconhecidas pelos linfócitos T e induzem apoptose dessas células infectadas.
As respostas imunes humorais a antígenos não proteicos são iniciadas pela identificação
dos antígenos por meio de receptores específicos das células B virgens. A ligação do
antígeno realiza uma ligação cruzada com receptores de Ig das células B específicas, e
sinais bioquímicos são enviados para o interior das células B pelas proteínas de sinalização
associadas à Ig. Esses sinais induzem a expansão clonal da célula B e secreção de IgM.
A resposta imunológica humoral a um antígeno proteico, chamada de resposta dependente
de T, é iniciada pela ligação de proteínas a receptores Ig específicos nas células B virgens,
nos folículos linfoides. Isso resulta em geração de sinais que preparam as células B para a
interação com as células T auxiliares. Além disso, as células B internalizam e processam o
antígeno e exibem peptídeos do MGC classe 2 para as células T auxiliares ativadas,
também específicos para o antígeno. As células T auxiliares expressam CD40L e secretam
citocinas, que funcionam juntas para estimular altos níveis de proliferação e diferenciação
de células B. Algumas células T auxiliares, chamadas de células T auxiliares foliculares
(TFH), migram para o centro germinativo e são especialmente eficazes na estimulação da
troca isotípica e na maturação da afinidade.
A troca de isótipo de cadeia pesada (ou troca de classe) é o processo pelo qual o isótipo,
mas não a especifidade, dos anticorpos produzidos em resposta a antígeno muda enquanto
a reposta humoral prossegue. A troca de isótipos depende da combinação de CD40L e das
citosinas, ambas expressas por células T auxiliares. Citocinas diferentes induzem troca de
diferentes isótipos de anticorpos, possibilitando ao sistema imunológico responder de modo
mais efetivo a diferentes tipos de microrganismos.
A maturação da afinidade é o processo pelo qual a afinidade dos anticorpos pelos
antígenos proteicos aumenta devido a uma exposição prolongada ou repetida aos
antígenos. O processo se inicia com sinais das células TFH, resultando na migração das
células B para os folículos e formação de centros germinativos. Nessa situação as células
BG proliferam rapidamente e seus genes Ig V sofrem mutações somáticas extensivas. O
antígeno que formou complexo com o anticorpo secretado é exibido pelas células
dendríticas foliculares nos centros germinativos. As células B que identificam o antígeno
com alta afinidade são selecionadas para sobreviver, dando origem à maturação da
resposta dos anticorpos.
A resposta humoral inicial dependente de T ocorre nos focos extrafolículares e gera níveis
baixos de anticorpos, com pouca troca isotípica, cujos isótipos são produzidos pelos
plasmócitos de vida curta. A resposta humoral tardia desenvolve-se em centros
germinativos e leva a uma extensa troca isotópica e maturação da afinidade, geração de
plasmócitos de vida longa que secretam anticorpos por muitos anos e desenvolvimento de
células B de memória de vida curta, que respondem rapidamente ao se reencontrar com o
antígeno pela proliferação e secreção dos anticorpos de alta afinidade.
Os polissacarídeos, lipídios e outros antígenos não proteicos são chamados de antígenos
independentes de T, porque são capazes de induzir respostas de anticorpos sem auxílio
das células T. A maioria dos antígenos independentes de T contém diversos epítopos
idênticos capazes de realizar ligações cruzadas com diversos receptores de Ig em uma
célula B, fornecendo sinais adequados para as células B mesmo na ausência da ativação
das células T auxiliares. As respostas de anticorpos aos antígenos independentes de T
apresentam menos troca de classe de cadeia pesada e menor maturação da afinidade do
que as respostas aos antígenos proteicos dependentes de T.
Os anticorpos secretados formam imunocomplexos com antígenos residuais e suspendem a
ativação das células B pelo envolvimento de um receptor inibidor Fc nas células B.
1. Quais são os sinais que induzem as respostas das células B a antígenos proteicos e
antígenos polissacarídeos?
células T auxiliares, que incluem citocinas secretadas que se ligam aos receptores de citocinas na
célula B, e ligante CD40 nas células T auxiliares ativadas, que se liga ao CD40 nas células B. Os
sinais que induzem respostas na célula B ao polissacarídeo do antígeno são gerados pela ligação
do polissacarídeo, que é polivalente, a duas ou mais moléculas de Ig de membrana na célula B,
fazendo assim uma ligação cruzada entre dois ou mais receptores de células B e ativando vias de
transdução de sinais. Os fragmentos de complemento ligados aos antígenos ocupam o receptor
CR2 do complemento nas células B, que produz sinais que aumentam a ativação da célula B. Isto
é especialmente importante para polissacarídeos e outros antígenos não proteicos.
As células B expressam moléculas Ig de membrana que ligam proteínas intactas e facilitam sua
endocitose. As proteínas internalizadas são processadas em peptídeos e os peptídeos são
ligados às moléculas do MHC de classe II e apresentadas na superfície da célula B. As células T
auxiliares podem reconhecer o complexo peptídeo-MHC apresentado por uma célula B, levando à
ativação da célula T. Assim, uma célula B e uma célula T reconhecem diferentes partes da
mesma proteína em sequência. O reconhecimento da célula B ocorre primeiro e é independente
da célula T, e o reconhecimento da célula T ocorre em sequência e requer a apresentação da
célula B de um fragmento de peptídeo do antígeno. Após o reconhecimento e ativação do
antígeno, os dois tipos celulares migram um em direção ao outro em resposta às quimiocinas. As
interações iniciais B-T ocorrem na interface das zonas das células B e T nos linfonodos ou baço,
do lado de fora dos folículos.
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Os sinais liberados pelas células T auxiliares induzem troca de isótipo de cadeia pesada nas
células B. Estes sinais incluem o ligante CD40, que se liga ao CD40 das células B, e citocinas
secretadas pelas células T auxiliares, que se ligam aos receptores de citocinas nas células B. Os
sinais das citocinas determinam qual locus do gene de cadeia pesada irá se tornar acessível para
a troca de recombinação e o sinal CD40 inclui a expressão da enzima AID, que é responsável
pelo início das mudanças de DNA necessárias para a troca de recombinação.
5. Quais são os sinais que induzem a troca de isótipo de cadeia pesada e qual é a
importância deste fenômeno na defesa do hospedeiro contra microrganismos diferentes?
A troca de isótipo de cadeia pesada é importante porque permite que a resposta do anticorpo seja
especializada em localizações particulares e tipos de microrganismos. Por exemplo, a IgE é
importante para a erradicação de infecções por vermes; a IgA secretada no intestino é importante
para o combate a patógenos intestinais, e certos subtipos de IgG são transportados através da
placenta e são importantes para a proteção de recém-nascidos contra infecções. A troca de
alguns subtipos de IgG também aumenta a meia-vida dos anticorpos porque a IgG circulante é
protegida contra o catabolismo.
Os recém-nascidos adquirem anticorpos IgG de sua mãe pela placenta e do leite materno
pelo epitélio intestinal, utilizando um receptor Fc neonatal para capturar e transportar os
anticorpos maternos.
Os microrganismos desenvolveram estratégias para resistir e escapar da imunidade
humoral, como a variação dos antígenos e a aquisição de resistência ao complemento e à
fagocitose.
A maioria das vacinas em uso age por meio da estimulação da produção de anticorpos
neutralizantes. Muitas abordagens estão sendo testadas para desenvolver vacinas capazes
de estimular respostas imunes mediadas por células protetoras.
1. Quais são as regiões das moléculas dos anticorpos envolvidas nas funções dos
anticorpos?
A troca de classe permite que os anticorpos realizem diferentes funções efetoras que são
particularmente adequadas a certas infecções, e isso permite a distribuição dos anticorpos a
certos locais de infecção. Por exemplo, algumas subclasses de IgG se ligam bem aos receptores
Fc nos fagócitos, permitindo a internalização e morte dos microrganismos intracelulares. Os
anticorpos IgA são secretados na luz intestinal, onde eles podem se ligar aos microrganismos
patogênicos e prevenir a invasão através da barreira epitelial intestinal.
infectadas. Por exemplo, os vírus têm que entrar nas células para se replicar e a entrada viral
necessita de ligação a receptores específicos nas superfícies celulares, que variam dependendo
do vírus e do tipo celular. A neutralização do anticorpo bloqueia o vírus de se ligar aos seus
receptores. A neutralização também inibe a disseminação dos microrganismos de uma célula
infectada para outra célula.
IgA e algumas IgM são secretadas na luz intestinal ou vias aéreas, onde elas neutralizam
patógenos.
9. Como os neonatos são protegidos contra infecção antes de seu sistema imune ter
atingido a maturidade?
A IgG materna é transportada para dentro da circulação fetal através da placenta, assim o feto
nasce com uma grande variedade de anticorpos contra microrganismos aos quais a mãe foi
exposta no passado. IgA e IgG no leite materno são ingeridas pelo recém-nascido e protegem
contra patógenos intestinais.
O sistema imune adaptativo normalmente não ativa respostas imunes efetivas contra as próprias
moléculas. Este estado de irresponsividade imune a ele próprio é chamado de tolerância e é
importante porque o sistema imune adaptativo irá desenvolver células T e B que expressam
receptores de antígenos que reconhecem os próprios antígenos, e estes linfócitos têm de ser
controlados ou mortos para prevenir a doença autoimune. Também, os mecanismos de indução
de tolerância pode ser usados para inibir respostas imunes prejudiciais aos alérgenos,
autoantígenos e transplantes.
levará à apoptose ou à edição do receptor, pelo que uma nova rodada de recombinação VDJ nos
genes de cadeia leve irá gerar novas especificidades que não serão autorreativas.
A maioria das células T regulatórias são células T CD4+ que expressam a proteína CD25 do
receptor de Il-1 e o fator de transcrição FoxP3. As Tregs se desenvolvem no timo a partir de
timócitos imaturos como consequência do reconhecimento do autoantígeno (chamadas de Tregs
“naturais”). As Tregs também podem se diferenciar a partir de células T virgens nos tecidos
linfoides periféricos, como resultado do reconhecimento de antígeno juntamente com sinais de
citocinas tais como TGF-β (chamadas de Treg “adaptativas” ou “induzidas”). As células T
regulatórias protegem contra a autoimunidade suprimindo a ativação das células T autorreativas
pelas células apresentadoras de antígenos (APCs), ou por inibição direta das células T. Os
mecanismos pelos quais as Tregs suprimem as APCs ou células T envolvem ambos, contato
direto célula-célula e secreção de citocinas (i.e., TGF-β e IL-10).
4. Como a anergia funcional é induzida nas células T? Como esse mecanismo de tolerância
pode falhar em originar os distúrbios autoimunes?
5. Quais são alguns dos genes que contribuem para a autoimunidade? De que maneira os
genes do MHC têm papel no desenvolvimento de doenças autoimunes?
Várias doenças autoimunes raras são causadas por mutações em único gene que interfere com
mecanismos de tolerância. Estas incluem mutações nos genes que codificam AIRE, FoxP3, FAS
e C4 do complemento. Múltiplos genes provavelmente contribuem para o desenvolvimento de
doenças autoimunes comuns. Alelos de MHC particulares são frequentemente associados com
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Os tumores expressam muitas proteínas mutantes que podem parecer estranhas ao sistema
imune e induzir respostas imunes. Os tumores podem superexpressar ou expressar
inapropriadamente antígenos que normalmente são expressos somente em baixos níveis nos
tecidos normais ou somente durante o desenvolvimento e, dessa maneira, não induzem
tolerância. Alguns tumores causados por vírus oncogênicos podem expressar antígenos virais
que induzem respostas imunes.
3. Como as células T CD8 + virgens reconhecem antígenos tumorais e como essas células
são ativadas para diferenciação em CTL efetores?
As células T CD8+ virgens reconhecem antígenos de tumores da mesma maneira que elas
reconhecem antígenos microbianos por ligação do receptor de células T (TCR) aos antígenos
derivados de tumores apresentados nas moléculas do MHC de classe I nas células dendríticas.
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Isto significa que a DC tem que internalizar as células tumorais (ou seus produtos) e processar as
proteínas tumorais internalizadas pela via do MHC de classe I, o que envolve degradação
proteassômica das proteínas em peptídeos. Devido aos proteassomas estarem no citoplasma, a
DC tem que estar disponível para liberar as proteínas tumorais ingeridas no citosol. A
apresentação dos peptídeos derivados das proteínas internalizadas nas moléculas do MHC de
classe I é chamada de apresentação cruzada. A DC exibe não somente os antígenos peptídicos
derivados do tumor às células T CD8+ virgens, mas também os coestimuladores. A combinação
de antígeno e coestimuladores ativa a expansão clonal e a diferenciação da célula T CD8+ virgem
em linfócito T citotóxico efetor.
4. Quais são alguns dos mecanismos pelos quais os tumores se esquivam da resposta
imunológica?
Os mecanismos de evasão imune do tumor incluem regulação negativa das moléculas de MHC
para evitar o reconhecimento da célula T dos antígenos tumorais; perda de antígenos tumorais
por mutação; secreção de citocinas imunossupressoras (p. ex., TGF-β); apresentação de
antígenos tumorais de forma que leve ao engajamento dos receptores inibitórios nas células T (p.
ex., CTLA-4, PD-1) e mascaramento dos antígenos da superfície celular por moléculas do
glicocálice. Os tumores também podem promover outras moléculas supressoras das respostas
imunes, incluindo as células T regulatórias.
5. Quais são algumas das estratégias para melhorar a resposta imunológica do hospedeiro
aos antígenos tumorais?
As respostas imunes do hospedeiro aos antígenos tumorais podem ser aumentadas pela
imunização com células dendríticas pulsadas com antígeno, pelo tratamento do paciente portador
do tumor com fármacos tais como anti-CTLA-4 ou anti-PD-1, que bloqueiam os receptores
inibitórios da célula T, pela transferência de células T específicas do tumor, ou pelo tratamento
sistemático do hospedeiro com citocinas que estimulam as respostas imunes, tais como IL-2 ou
interferons tipo I.
6. Por que células T normais, que reconhecem antígenos peptídeos estranhos ligados a
moléculas do MHC próprio, reagem fortemente contra moléculas alogênicas do MHC de um
enxerto?
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Pacientes com necessidade de transplante podem ser avaliados para testar a presença de
anticorpos séricos que reagem com diferentes moléculas do MHC. Doadores com moléculas do
MHC reconhecidas pelos anticorpos de pacientes não serão utilizados. Receptores podem ser
classificados para os alelos de HLA que eles possuem, e órgãos podem ser escolhidos com os
alelos mais bem combinados. Isto é mais importante para o transplante de medula óssea. A
rejeição é prevenida principalmente com o tratamento do receptor com fármacos
imunossupressores, tais como inibidores de calcineurina (p. ex., ciclosporina, tacrolimus).
Inibidores de mTOR (p. ex., rapamicina), anticorpos anticélulas T, corticosteroides e
antimetabólicos (micofenolato mofetil).
CAPÍTULO 11 – Hipersensibilidade
As respostas imunes que causam injuria tecidual são chamadas de reações de
hipersensibilidade, e as doenças causadas por essas reações são chamadas de doenças
de hipersensibilidade ou doenças inflamatórias imunomediadas.
Reações de hipersensibilidade podem surgir de resposta descontroladas ou anormais a
antígenos estranhos ou repostas autoimunes contra antígenos próprios.
As reações de hipersensibilidade são classificadas de acordo com o mecanismo de lesão
tecidual.
A hipersensibilidade imediata (tipo I, comumente chamada de alergia) é causada pela
produção de anticorpo IgE contra antígenos ambientais ou medicamentos (alérgenos),
sensibilização dos mastócitos pela IgE e degranulação desses mastócitos na exposição
subsequente ao alérgeno.
As manifestações clinicopatológicas da hipersensibilidade imediata resultam das ações dos
mediadores secretados pelos mastócitos: as aminas dilatam os vasos e contraem os
músculos lisos, os metabolitos do ácido araquidônico também contraem os músculos, e as
citocinas induzem a inflamação, o marco da reação de fase tardia. O tratamento das
alergias visa inibir a produção e antagonizar as ações dos mediadores e combater seus
efeitos nos órgãos terminais.
Os anticorpos contra antígenos celulares e teciduais podem causar lesão tecidual e doença
(hipersensibilidade tipo II). Os anticorpos IgM e IgG promovem a fagocitose das células a
que se ligam, induzindo inflamação pelo recrutamento de leucócitos mediado por receptor
de Fc e complemento, e podem interferir nas funções das celulas ao se ligarem a moléculas
e receptores essenciais.
Nas doenças do complexo imune (hipersensibilidade tipo III), os anticorpos podem ligar-se
aos antígenos circulantes para formar os complexos imunes, que são depositados nos
vasos, levando à inflação na parede do vaso (vasculite), que provoca de maneira
secundária a lesão tecidual em função do fluxo sanguíneo comprometido.
Doenças mediadas por célula T (hipersensibilidade tipo IV) resultam de inflamação causada
por citocinas produzidas por células CD4+ Th1 e Th17 ou pelo extermínio de células do
hospedeiro por CTL CD8+.
2. Que tipos de antígenos podem induzir respostas imunes que causam reações de
hipersensibilidade?
Todos os tipos de antígenos podem induzir respostas que causam reações de hipersensibilidade.
Antígenos não infecciosos ambientais podem induzir respostas de anticorpo IgE, levando à
hipersensibilidade imediata. Antígenos microbianos e autoantígenos podem levar a respostas de
anticorpos que formam imunocomplexos, causando vasculite. Os autoantígenos expressos nas
superfícies celulares podem induzir respostas de anticorpos que levam a dano às células
mediado pelo complemento ou fagócito. Os antígenos microbianos também podem induzir as
respostas da célula T auxiliar que levam a reações de hipersensibilidade do tipo retardada.
A exposição a um antígeno ambiental induz a resposta TH2, que por sua vez induz as respostas
de anticorpo IgE ao mesmo antígeno. A IgE se liga com alta afinidade aos receptores de IgE nos
mastócitos em tecidos distribuídos pelo corpo. Na exposição subsequente ao mesmo antígeno, as
moléculas de IgE ligadas aos mastócitos se ligam ao antígeno e fazem uma ponte cruzada,
gerando sinais dos receptores Fcε associados e que levam à liberação do grânulo mastocitário,
geração enzimática de leucotrienos e prostaglandinas e síntese de citocinas. Aminas biogênicas
tais como histamina, liberada dos grânulos, e as prostaglandinas secretadas, causam mudanças
vasculares agudas, levando a aumento na permeabilidade vascular e edema, normalmente dentro
de minutos após a exposição ao antígeno. A reação de fase tardia é uma resposta inflamatória na
qual os leucócitos sanguíneos são recrutados para o local da desgranulação dos mastócitos,
causada por TNF e outras citocinas secretadas pelos mastócitos.
A rinite e sinusite alérgicas são reações de hipersensibilidade imediata a alérgenos inalados, tais
como proteínas do pólen, levando à secreção de histamina pelos mastócitos da mucosa das vias
aéreas superiores, produção de IL-13 pelas células TH2, e inflamação de longa duração devido a
várias citocinas. As alergias alimentares são causadas por alérgenos ingeridos, levando à
liberação de histamina pelos mastócitos da mucosa intestinal e causando peristalse aumentada.
A asma brônquica alérgica é causada por alérgenos inalados que induzem liberação de
mediadores pelos mastócitos brônquicos, incluindo leucotrienos, que causam constrição
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brônquica e obstrução das vias aéreas. A asma crônica envolve eosinófilos na mucosa brônquica
e secreção excessiva de muco nas vias aéreas, assim como hipertrofia e hiperatividade do
músculo liso brônquico. A anafilaxia é uma severa reação de hipersensibilidade imediata
sistêmica, caracterizada por choque e obstrução das vias aéreas resultando em desgranulação
de mastócitos em muitos locais teciduais, normalmente após exposição a um antígeno que é
injetado ou ingerido. A rinite alérgica é tratada com anti-histamínicos, a asma brônquica com
corticosteroides e relaxantes da musculatura lisa brônquica, e a anafilaxia é mais efetivamente
tratada com epinefrina. Muitos pacientes alérgicos são tratados com administração repetida de
pequenas doses de alérgenos, chamada de dessensibilização.
Anticorpos causam injúria tecidual e doença pela ativação de funções efetoras citotóxicas e
inflamatórias, principalmente ativação do complemento e ativação do fagócito via receptores Fc.
Alguns anticorpos podem causar doença pela ligação a uma proteína particular e interferir com a
função normal.
6. Quais são alguns exemplos de doenças causadas por anticorpos específicos para
antígenos de superfície celular ou de matriz tecidual?
Imunocomplexos se depositam nas paredes dos vasos sanguíneos e causam inflamação do vaso
(vasculite), o que leva a coagulação sanguínea na luz vascular (trombose) e perda de aporte
sanguíneo aos tecidos. O local de deposição do imunocomplexos não está relacionado com a
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8. Quais são alguns exemplos de doenças causadas por células T, qual é sua patogênese e
quais são suas principais manifestaçõesclínicas e patológicas?
O diabetes tipo 1 é causado por células T CD4+ ou CD8+ que são específicas para proteínas
celulares das ilhotas pancreáticas e que destroem as células produtoras de insulina, levando a
prejuízo no metabolismo da glicose e doença cardiovascular. A esclerose múltipla é causada por
células T CD4+ que são específicas para as proteínas da membrana mielina no sistema nervoso
central (SNC), levando a desmielinização e sintomas motores e sensoriais no SNC. A
hipersensibilidade de contato (p. ex., envenenamento por hera, hipersensibilidade ao níquel) é
causada por células T específicas para proteínas cutâneas que são modificadas por toxinas de
plantas, metais e outros agentes químicos, levando a inflamação e bolhas.
(gp120) para se ligar ao CD4 e aos receptores de quimiocina. O RNA viral é transcrito
inversamente e o DNA resultante se integra ao genoma do hospedeiro e pode ser ativado
para produzir vírus infecciosos. As células infectadas morrem durante este processo de
replicação viral, e a morte das células do sistema imunológico é o principal mecanismo pelo
qual o vírus causa imunodeficiência.
O curso clinico da infecção pelo HIV em geral consiste em uma viremia aguda, latência
clinica com destruição progressiva de células T CD4+ e dissolução de tecidos linfoides e,
finalmente, AIDS, com imunodeficiência grave resultando em infecções oportunistas,
algumas neoplasias, perda de peso e, às vezes, demência. O tratamento da infecção pelo
HIV é desenvolvido para interferir com o ciclo de vida do vírus. O desenvolvimento de
vacina está em andamento.
2. Quais são algumas das proteínas afetadas por mutações que podem bloquear a
maturação de linfócitos T e B em imunodeficiências humanas?
3. Quais são algumas das mutações que podem bloquear a ativação ou função efetora de
células T CD4 + e células B maduras e quais as consequências clinicopatológicas dessas
mutações?
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A deficiência do MHC de classe II (veja a Questão 2) resulta em uma fraca imunidade mediada
por célula e fracas respostas de células B dependentes de células T, levando à suscetibilidade a
uma variedade de infecções. Mutações no ligante de CD40 (CD40L) resultam na síndrome da
super-IgM ligada ao X, caracterizada por uma inabilidade das células T auxiliares em ativar
ambos, as células B e os macrófagos, resultando em respostas de células B dependentes de
células T defeituosas e ativação errônea de macrófagos. Os meninos afetados têm poucas IgG e
são suscetíveis a infecções bacterianas extracelulares e infecções com o fungo intracelular
Pneumocystis jiroveci.
O HIV entra nas células T por se ligar ao CD4 e aos receptores de quimiocina CXCR4 nas células
T e CCR5 nos macrófagos, levando a uma fusão das membranas do vírus e do hospedeiro. Uma
vez dentro da célula, o vírus é descoberto pela protease viral, seu RNA genômico é copiado em
DNA pela transcriptase reversa viral, e o DNA se integra com o DNA da célula do hospedeiro pela
ação da integrase viral. O DNA viral integrado é transcrito em mRNA pelas enzimas do
hospedeiro, proteínas virais são traduzidas (também pelas enzimas do hospedeiro) e novas
partículas virais são formadas e liberadas pela célula através de brotamentos na superfície.
5. Quais são as principais manifestações clínicas de infecção por HIV avançada e qual a
patogênese dessas manifestações?
Os principais problemas clínicos causados pelas infecções por HIV são infecções oportunísticas,
certos tumores associados a vírus, demência e definhamento. As infecções são causadas por
uma profunda perda da imunidade mediada por células T e por células T dependentes de
anticorpo, principalmente devido à morte das células T CD4+ infectadas. O aumento nos tumores
reflete a reduzida vigilância imune mediada pelas células T contra vírus oncogênicos. A demência
reflete a perda de funções da micróglia, talvez pela infecção pelo HIV. A síndrome do
definhamento é causada por metabolismo alterado e reduzida ingestão calórica, possivelmente
como resultado das citocinas produzidas durante infecções repetidas e crônicas.
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1
QUESTÕ ES PARA
INTEGRADA E
TESTES!!!!!!!!!!
1) A principal função do sistema imune é:
2) Um menino previamente saudável, de 8 anos de idade, é infectado com um vírus do trato respiratório
superior pela primeira vez. Durantes as primeiras horas de infecção, qual dos seguintes eventos deve
ocorrer?
a) O sistema imune adaptativo responde rapidamente ao vírus e mantem a infecção viral sob controle
b) O sistema imune inato responde rapidamente à infecção viral e a mantem sob controle
c) A imunidade passiva, mediada por anticorpos maternos, limita a disseminação da infecção
d) Linfócitos B e T reconhecem o vírus e estimulam a resposta imune inata.
e) O vírus causa transformação maligna nas células epiteliais da mucosa respiratória e as células
malignas são reconhecidas pelo sistema imune adaptativo
3) Aos 15 meses de idade, uma criança recebeu uma vacina contra sarampo, caxumba e rubéola (MMR). Aos
22 anos de idade, ela está vivendo com uma família no México que não foi vacinada e ela é exposta ao
sarampo. Apesar da exposição, ela não é infectada. Qual das seguintes propriedades do sistema imune
adaptativo é melhor ilustrada por este cenário?
a) Especificidade.
b) Diversidade.
c) Especialização
d) Memória.
e) Não reatividade ao próprio.
1
* Gabaritos no Final. :D
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a) Células T CD4+
b) Células T CD8+
c) Células B.
d) Células Natural Killer.
e) Células plasmáticas.
6) Um menino de 5 anos de idade, com infecções recorrentes, é diagnosticado com uma deficiência genética
que impede a maturação de células B. Quais das seguintes anormalidades são mais comumente encontradas
nestes pacientes?
a) Plasma.
b) Soro.
c) Linfa.
d) Água.
e) Urina.
9) Quais das seguintes afirmativas constituem a maior importância das diferenças isotípicas entre os
anticorpos?
10) O complexo de histocompatibilidade maior (MHC) foi originalmente descoberto por qual dos seguintes
tipos de estudo?
11) Um paciente com injúria renal crônica sofre um transplante de um dos rins, doado pelo seu irmão mais
velho. Durante o primeiro mês após o transplante, ocorreu evidência clínica de rejeição imunológica do
enxerto. Qual das seguintes afirmações sobre o paciente é verdadeira?
a) A rejeição do enxerto foi principalmente devido à resposta imune do paciente à forma alélica da
molécula MHC encontrada nas células do paciente e do seu irmão.
b) Futuras tentativas de transplante neste paciente devem apresentar complicações pela presença de
anticorpos pré formados, específicos para os alelos MHC do seu irmão.
c) Células T CD4+ do paciente reconheceram moléculas MhC de classe I alogenicas expressas por
células presentes no rim enxertado.
d) O paciente e seu irmão não podem compartilhar nenhum alelo MHC de classe II
e) O rim enxertado era singeneico ao do paciente.
12) Uma criança de 2 anos de idade sofre de infecções bacteriana e viral recorrentes. Diagnóstico
laboratorial imunológico do paciente revelou baixa ou expressão ausente de moléculas MHC de classe II em
todas as células examinadas, incluindo células dendríticas e células B. Qual das seguintes mutações é uma
causa comum da expressão impedida de MHC de classe II neste paciente?
13) Células apresentadoras de antígenos (APCs) apresentam quais das seguintes funções na resposta imune
adaptativa?
15) A maioria dos linfócitos T tem uma especificidade dual para qual dos seguintes pares de moléculas?
17) Após 2 anos de trabalho árduo, um estudante de graduação finalmente tem sucesso na criação de um
camundongo geneticamente deficiente que não expressa CD4. O estudante é particularmente cuidadoso em
manter esta linhagem de camundongos em um biotério livre de patógenos porque é esperado que estes
camundongos apresentem:
18) Qual das seguintes afirmações sobre a seleção negativa durante o desenvolvimento de linfócitos é mais
verdadeira?
a) O mecanismo de seleção negativa é baseado na morte de células cujos receptores de antígeno não
são estimulados por antígenos próprios.
b) O mecanismo de seleção negativa é baseado na apoptose ativa, induzida pelo reconhecimento entre
antígeno e receptor de antígenos próprios.
c) A seleção negativa assegura um repertorio de linfócitos T com MHC restrito ao próprio.
d) A seleção negativa ocorre somente na maturação de células T e não na maturação de células B.
e) O principal mecanismo de seleção negativa é baseado na inibição da expressão de receptores de
antígenos.
19) Uma criança de 1 ano de idade é homozigoto para uma mutação no gene que codifica RAG-1 e sofre de
infecções múltiplas com risco de vida. Quais tipos celulares devem estar presentes neste paciente?
a) Células plasmáticas.
b) Timocitos duplo-positivos.
c) Células B secretoras de IgA.
d) Linfócitos T citolíticos.
e) Células Natural Killer.
20) Quais enzimas contribuem para a diversidade juncional do receptor de antígeno pela adição randômica
de nucleotídeos nas junções entre os segmentos V, D, e J, e é também importante marcador de neoplasia
em células pró-B e pró-T?
21) Qual dos seguintes tipos de células deve ser mais potente na ativação de células T virgens?
a) Células Kupffer.
b) Células B.
c) Células dendríticas foliculares.
d) Neutrófilos.
e) Células de Langerhans.
22) Quais das moléculas de sinalização, se sofressem mutação, poderiam afetar a maturação e a função
primária de células B, sem afetar a função de células T?
a) Btk
b) Itk
c) Tec
d) PI-3 kinase
e) Zap-70
23) Qual das seguintes afirmações a respeito da resposta imune humoral é verdadeira?
a) Células B virgens são necessárias para o início da resposta primária e memória de células B é
necessária para o início das respostas secundárias.
b) Respostas de anticorpos a antígenos polissacarídeos bacterianos necessitam de células T CD4+
auxiliadoras.
c) A mudança de isotipos da cadeia pesada ocorre, tipicamente, em resposta a antígenos
polissacarídeos bacterianos.
d) Afinidade de maturação não necessita de células T auxiliadoras.
e) Células secretoras de anticorpos geradas durante uma resposta imune humoral vivem somente por
poucas horas
24) Quais das seguintes estruturas antigênicas podem ativar a produção de anticorpos por células B sem o
auxilio de células T?
a) Lisozima.
b) Benzeno.
c) Glucose-6-fosfato.
d) Antígeno do grupo sanguíneo ABO
e) Antígenos do fator Rh
a) Rejeição a aloenxerto.
b) Autoimunidade.
c) Atopia.
d) Anergia.
e) Acne
27) Qual dos seguintes fatores geralmente favorece a tolerância a um antígeno e não estimula a resposta do
sistema imune?
28) Interleucina (IL)-2 é uma citocina produzida por linfócitos T que atua como um fator de crescimento para
linfócitos T. Uma célula T deve ligar-se e responder à mesma molécula de IL-2 que ela secreta. Qual dos
seguintes termos melhor descreve este modelo de ação de uma citocina?
a) Endócrino.
b) Parácrino
c) Autócrino.
d) Autoimune.
e) Holócrino.
29) Uma mulher de 19 anos de idade é consultada por um médico devido a infecções intracelulares severas e
sistêmicas por Mycobacterium avium. Ela tinha uma historia de três infecções micobacterianas similares
entre as idades de 4 e 17 anos e apresentou infecções sistêmicas severas por Salmonella do tipo B quando
ela tinha 4, 7 e 14 anos de idade. Nenhuma anormalidade no número ou marcadores de superfície de células
T, células B, células natural killer ou macrófagos foi detectada. Células mononucleares do sangue da paciente
produzem pouco interferon- os com células de doadores
saudáveis. O paciente respondeu bem ao tratamento com terapia antibiótica. Qual das seguintes afirmações
é a melhor explicação para o histórico médico da paciente?
30) Um homem mendigo de 67 anos de idade é levado ao departamento de emergência após ter sido
encontrado na porta de um bar, durante uma temperatura congelante. Na sua chegada, ele estava com
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muitos calafrios, febre e uma tosse que produzia um escarro manchado por sangue. Uma radiografia peitoral
demonstrou consolidações lombares consistentes com pneumonia bacteriana. Culturas sanguíneas foram
positivas para Streptococcus pneumoniae. Qual dos seguintes padrões moleculares reconhecidos por
receptores do tipo Toll, expressos na superfície de fagócitos do paciente, é importante para a ativação do
sistema imune inato contra esta infecção de bactéria gram-positiva?
a) Peptidoglicana.
b) RNA de dupla fita.
c) Lipopolissacarídeo (LPS)
d) Lipoarabinomanana.
e) Fosfatidilinositol dimasosídeo.
31) Qual dos seguintes é o receptor expresso em macrófagos que é especifico para uma estrutura produzida
por bactéria, mas não por células de mamíferos?
32) A ativação do complemento no sistema imune inato pode ser iniciada na ausência de anticorpo. Qual dos
seguintes componentes moleculares do sistema complemento está envolvido na iniciação da ativação do
complemento independente de anticorpo?
a) C1.
b) C9.
c) Lectina ligadora de manose.
d) CR2.
e) Receptor de manose.
33) A diferenciação de células TH2 de precursores de células virgens é dependente de qual dos seguintes?
34) Qual das seguintes moléculas NÃO é importante na interação entre um linfócito T citolítico e uma célula-
alvo?
a) B7-1
b) ICAM-1
c) LFA-1.
d) Receptor de célula T.
e) MHC de classe I.
35) Qual das seguintes regiões anatômicas é normalmente protegida de patógenos somente pela resposta
imune humoral e não por resposta imune mediada por células?
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a) Pele.
b) Lúmen intestinal.
c) Epitélio intestinal.
d) Sistema nervoso central.
e) Baço.
36) O tratamento de anticorpos com a enzima papaína sob condições de proteólise limitada resulta em
clivagem na região de dobradiça, resultando em fragmentos monovalentes de ligação ao antígeno que
perdem uma região constante. Qual função efetora dos anticorpos os fragmentos Fab são capazes de
desenvolver?
37) Uma estratégia através da qual os micróbios sobrevivem à resposta imune do hospedeiro envolve
mudanças na estrutura das moléculas que eles produzem, tanto que não são mais reconhecidos pelo
sistema imune do hospedeiro. Esta estratégia, chamada variação antigênica, é mais provável permitir a
evasão de qual tipo de reconhecimento imune?
a) Reconhecimento de micróbios dependente de receptores do tipo Toll por células do sistema imune
inato.
b) Reconhecimento de micróbios dependente de receptores de manose por células do sistema imune
inato.
c) Reconhecimento por anticorpos de moléculas de superfície de micróbios.
d) Receptores inibitórios de células natural killer que reconhecem a molécula do complexo de
histocompatibilidade maior de classe I (MHC) em células infectadas.
e) Reconhecimento por receptores de célula T de antígenos lipídicos de parede celular microbial.
38) Uma cirurgia de urgência de retirada do baço foi feita em uma menina de 5 anos de idade devido à
ruptura do baço durante um acidente de automóvel. Ela se recuperou da cirurgia sem complicações, mas
durante o decorrer do próximo ano ela apresentou três infecções sérias, necessitando hospitalização e
tratamento intravenoso com antibióticos. Qual dos seguintes organismos microbianos é a espécie mais
comum de infecções em crianças?
a) Listeria monocytogenes.
b) Mycobacterium tuberculosis.
c) Vibrio cholerae.
d) Legionella monocytogenes.
e) Streptococcus pneumoniae.
39) Uma mulher de 57 anos de idade, com um longo histórico de diabetes mellitus, está apresentando
injúria renal persistente. Ela precisou de diálise durante os últimos 3 anos e sua situação clínica continua a se
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deteriorar. Um transplante de fígado foi feito por um doador, o qual é seu irmão gêmeo. Qual das seguintes
situações descreveria o transplante?
a) Transplante alogeneico.
b) Transplante autólogo.
c) Transplante singeneico.
d) Transplante xenogeneico.
e) Transplante congênito.
40) Uma reação leucocitária mista (MLR) é um ensaio de cultura in vitro para testar a alorreatividade entre
leucócitos de dois indivíduos. Em algumas variações deste teste, as células devem estar “inativadas” (ou seja,
irradiadas ou tratadas com fármacos para bloquear sua proliferação). Qual das seguintes afirmações melhor
descreve uma MLR primária?
41) O primeiro experimento que demonstrou o efeito protetor da resposta imune adaptativa contra tumores
envolveu transplante de tumores induzidos por carcinógenos químicos entre roedores. Qual dos seguintes
fatos a seguir foi demonstrado por esses experimentos?
a) Existe apenas um limitado número de antígenos que pode evocar uma resposta protetora
antitumor.
b) Sarcomas transplantados podem evocar resposta protetora de linfócitos T citolíticos.
c) Os carcinomas expressam antígenos do tumor que são reconhecidos por linfócitos T.
d) A resposta imune protetora contra os tumores é amplamente mediada por anticorpos.
e) Tumores que surgem espontaneamente geralmente são erradicados por linfócitos T citolíticos.
42) Uma menina de 17 anos de idade do sul da China apresentou inflamação de garganta e febre por 1
semana. Após exame físico, foi notada uma linfoadenopatia generalizada. Um rápido teste para detecção de
infecção streptococal foi negativo e um CBC mostrou a presença de 20% de linfócitos atípicos. Um teste
Monospot para a presença de anticorpos heterófilos foi positivo. Esta doença está associada com o eventual
desenvolvimento de qual das seguintes malignidades?
a) Sarcoma de Kaposi.
b) Carcinoma cervical.
c) Linfoma folicular.
d) Linfoma de célula T humana.
e) Carcinoma nasofaringeal.
43) Pacientes com qual das seguintes desordens devem ser MENOS prováveis para o desenvolvimento de
linfoma de Burkitt associado com o vírus Epstein-Barr?
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a) AIDS.
b) Doença de Bruton.
c) Síndrome de DiGeorge (ausência congênita do timo)
d) Infecção por malária.
e) Terapia imunossupressiva para enxerto renal.
44) Qual das seguintes é a causa mais comum de doenças mediadas por hipersensibilidade?
45) Qual tipo de doença mediada por hipersensibilidade é causada pelo depósito de complexos antígeno-
anticorpo nas paredes dos vasos sanguíneos?
a) Tipo I
b) Tipo II
c) Tipo III
d) Tipo IV
e) Tipo V
46) Indivíduos com o alelo HLA-B27 de classe I apresentam 90 vezes mais chance de desenvolver qual das
seguintes doenças inflamatórias em relação a indivíduos com HLAB27 negativo?
a) Artrite reumatoide.
b) Espondilite anquilosante.
c) Pênfigo vulgar.
d) Diabetes mellitus do tipo 1 (dependente de insulina).
e) Esclerose múltipla.
47) Qual das seguintes é a desordem imune mais comum que afeta 20% de todos os indivíduos nos Estados
Unidos?
a) Atopia.
b) Diabetes mellitus.
c) Leucemia.
d) Deficiência de IgA.
e) Infecção latente por tuberculose.
48) O alérgeno associado com ácaros de casas é uma cisteína protease. Para agir como um alérgeno, uma
molécula deve ser:
49) É esperado que uma biópsia de linfonodo de um jovem com agamaglobulinemia ligada ao X demonstre
qual das seguintes características histológicas?
50) Qual das seguintes é a imunodeficiência primária mais comum, com uma prevalência de 1 em 700
indivíduos brancos?
a) Agamaglobulinemia ligada ao X.
b) Deficiência seletiva de IgA.
c) Imunodeficiência variável comum.
d) Doença granulomatosa crônica.
e) Síndrome de Chediak-Higashi.
GABARITO
1. C – O sistema imune tem evoluído de acordo com as pressões seletivas impostas por infecções
microbiais. Embora ocorra uma resposta imune contra o câncer, o conceito de que a
“imunovigilância” contra o câncer é a principal função do sistema imune é controverso. O reparo de
tecidos lesados deve ser uma consequência secundária da resposta imune e inflamação. Apesar de o
sistema imune ter características regulatórias que são necessárias para prevenir a inflamação
excessiva, a prevenção de doenças inflamatórias não é uma função primária. O sistema imune pode
proteger contra toxinas microbiais, mas geralmente não oferece proteção contra toxinas de origem
não-biológica.
2. B - A resposta imune inata a micróbios se desenvolve dentro de horas após a infecção, bem antes da
resposta imune adaptativa. Linfócitos B e T são componentes da resposta imune adaptativa e estas
células não seriam capazes de responder à recente infecção pelo vírus antes da resposta imune
inata. Um menino de 8 anos de idade não apresenta mais anticorpos maternos vindos da
transferência transplacentária passiva e não se alimenta mais por amamentação, o que é outra fonte
potencial de anticorpos maternos. A transformação maligna demora meses ou anos para
desenvolver.
3. D – A proteção contra infecções após a vacinação é devido à memória imunológica do sistema imune
adaptativo. A memória é manifestada através de um desenvolvimento mais rápido e uma resposta
mais vigorosa a repetidas exposições ao antígeno, quando comparado coma primeira exposição. A
especificidade e diversidade são propriedades relacionadas a uma variedade de estruturas
antigênicas reconhecidas pelo sistema imune, e especialização é a habilidade do sistema imune
adaptativo de usar mecanismos efetores distintos para diferentes infecções.
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4. A – Setenta a 85% dos linfócitos sanguíneos são células T e, geralmente, existem duas vezes mais
células T CD4+ do que células T CD8+.
7. B – Os coágulos são formados de elementos celulares do sangue, incluindo plaquetas e uma série de
proteínas relacionadas à coagulação. A fase fluida acelular que sobra após à coagulação é chamada
soro, a qual contém a maioria das proteínas solúveis do sangue integral, exceto fatores de
coagulação. Plasma é a fração fluida acelular do sangue não coagulado e contém todas as proteínas
solúveis componentes do sangue integral, incluindo os anticorpos. Linfa é o fluido extracelular
derivado do sangue; esta deve conter anticorpos. Urina é o fluido filtrado do sangue, exclusivamente
produzido e excretado pelos rins. Ela normalmente não contém anticorpos.
8. C – Isotipos são definidos pela estrutura das regiões constantes das cadeias pesadas, as quais são as
porções da molécula do anticorpo que interagem com receptores de Ig nas células e proteínas do
complemento. Não existem características das regiões variáveis das cadeias pesadas e leves que são
tipicamente de um isotipo partículas. A cadeia J é uma proteína que serve para ligar as subunidades
de IgA ou IM. As regiões determinantes de complementaridade são as dobras hipervariáveis das
regiões variáveis das cadeias pesadas e leves.
9. D – Diferenças isotípicas refletem diferenças estruturais nas regiões constantes das cadeias pesadas,
as quais são as regiões que interagem com receptores de Ig nas células e com proteínas do
complemento. Portanto, o transporte de anticorpos entre os compartimentos do corpo, a
eliminação de anticorpos por células fagocíticas e as funções dos anticorpos relacionadas à
fagocitose de antígenos cobertos por anticorpos ou ativação do complemento variam de um isotipo
para o outro. A especificidade do anticorpo para antígenos estranhos ou próprios é uma função da
região variável e não do isotipo. Embora exista alguma variante alélica de cada isotipo, todos os
indivíduos normais produzem todos os isotipos de Ig. Isotipos não devem ser confundidos com
isótopo elemental, alguns dos quais são radioativos.
11. B – A exposição a moléculas MHC de outros indivíduos devido a transfusões sanguíneas anteriores,
transplante de órgãos ou gravidez induz a produção de aloanticorpos específicos para MHC. Estes
anticorpos podem mediar a rejeição de enxertos expressando moléculas MHC para os quais os
anticorpos são específicos. O paciente não reagirá a proteínas MHC codificadas por alelos
compartilhados devido à autotolerância. Células T CD4+ reconhecem moléculas MHC de classe II,
mas não moléculas MHC de classe I. O paciente e seu irmão irão compartilhar alguns alelos MHC de
classe II, que ambos herdaram dos mesmos pais, mas eles são geneticamente idênticos; portanto, o
enxerto não é singeneico ao paciente.
12. A – CIITA (Ativador de transcrição de classe II) é uma proteína necessária para a ativação
transcripcional dos genes MHC de classe II e as mutações de CIITA são causa de doença mediada por
imunodeficiência grave em crianças. Interferon-ɣ induz a expressão de MHC de classe I, mas não é
necessário para a expressão de MHC de classe II. A cadeia pesada de Ig€, uma parte da molécula de
IgE, não apresenta efeito direto sobre a expressão de MHC de classe II. HLAA é uma molécula MHC
de classe I e TAP está envolvido no transporte do peptídeo e molécula MHC de classe I, não MHC de
classe II.
17. B – Camundongos geneticamente deficientes para a expressão de CD4 não contêm células T restritas
ao MHC maturas porque o correceptor CD4 tem um papel essencial na maturação de células T no
timo. A maioria das células T CD4 restritas ao MHC de classe II auxiliam a produção de citocinas e
participam na defesa contra micróbios intracelulares. Estas células T auxiliadoras são críticas na
ativação de células B para a produção de anticorpos e para ativação de macrófagos para uma
eficiente fagocitose e morte dos micróbios. Camundongos geneticamente deficientes, que não
expressam CD4, não apresentam células T auxiliadoras. A produção de anticorpos IgM não é
dependente da ajuda de células T CD4+. Devido ao fato de CD8 ainda ser expresso, células T virgens
restritas a classe I ainda estão presentes e são capazes de responder a infecções intracelulares,
embora esta habilidade deva ser diminuída pela perda de células T auxiliadoras. A produção de
neutrófilos pela medula óssea deve ser relativamente normal.
19. E – Células Natural Killer (NK) não expressam receptores de antígenos distribuídos clonalmente e
codificados por genes formados pela recombinação VDJ dependente de RAG-1 e RAG-2 (ou seja,
estas células não expressam Ig ou TCRs). Assim, células NK são esperadas em um numero normal ou
até aumentado em pacientes com deficiências em linfócitos B e T. Timócitos duplo positivos sofrem
maturação de précélulas T em resposta a sinais gerados por um pré TCR funcional, o qual apresenta
uma cadeia β do TCR. RAG-1 e RAG-2 são necessários para formar um gene funcional de cadeia.
Células plasmáticas, células B secretoras de IgA e linfócitos T citolíticos são todos linfócitos efetores
diferenciados. O desenvolvimento e diferenciação destes linfócitos requerem a expressão de
receptores de antígeno funcionais codificados por genes formados pela recombinação VDJ
dependente de RAG-1 e RAG-2.
20. A – A transferase deoxirribucleotidil terminal (TdT) é uma enzima que adiciona nucleotídeos não
modelos de uma maneira aleatória às junções entre os segmentos V, D e J, principalmente nos genes
recombinados das cadeias pesada de Ig e TRs. A enzima é expressa principalmente durante o
desenvolvimento de células B e T, quando os genes das cadeias IgH e TCR sofrem recombinação.
Deaminase induzida por ativação é uma enzima envolvida na mutação somática e mudança de
isotipos dos genes de IG. Recombinase ativadora do gene-1(RAG-1) e proteína quinase dependente
de DNA são componentes de recombinase V(D)J que medeiam a junção discreta de segmentos de
genes, mas estas enzimas não contribuem, de fato, para a diversidade juncional.
21. E – Células apresentadoras de antígeno (APCs) são responsáveis por apresentar o complexo MHC-
peptídeo e moléculas coestimulatórias às células T virgens; isto leva à ativação de células T. A APC
mais potente são células dendríticas, pois elas expressam, constitutivamente, altos níveis de
moléculas coestimulatórias. Células de Langerhans são células dendríticas encontradas na epiderme.
Outras APCs incluem macrófagos encontrados no fígado. Neutrófilos ou células dendríticas
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foliculares (FDCs) não estão envolvidas na apresentação de antígeno para células T. FDCs não são
relacionadas às células dendríticas e são encontradas nos centros germinais dos linfonodos.
22. A – Btk é uma família Tec de proteínas tirosina quinase que é particularmente importante na
sinalização do complexo de receptor de células pré-B e, portanto, na maturação e ativação de
células B. Mutações na Btk são responsáveis pela agamaglobulinemia ligada ao X. Itk e Tec são
outros membros da família Tec que são importantes para as células T. A quinase PI-3 é uma quinase
fosfolipídica envolvida na sinalização em muitos tipos de células, incluindo células B e T, e Zap-70 é
uma proteína tirosina quinase particularmente importante na sinalização do TCR em células T.
25. C – A tolerância imunológica é designada a não resposta do sistema imune a um antígeno particular
e se desenvolve sob prévia exposição ao antígeno. Embora as exatas necessidades para a indução de
tolerância não sejam claramente definidas, os fatores que influenciam a tolerância incluem a
concentração do antígeno, o modo de administração do antígeno e a presença de moléculas
coestimulatórias nas células apresentadoras de antígenos para antígenos peptídicos.
26. B – Autoimunidade é uma reação imune contra autoantígenos (autólogo). Para esta reação
acontecer, um mecanismo normal de tolerância deve falhar. Rejeição de aloenxerto é uma reação
imune contra antígeno alogênico, mas não autólogos. Atopia é o nome para doenças alérgicas, as
quais são causadas por uma resposta imune a antígenos estranhos mediada por mastócitos e IgE.
Acne é uma infecção do folículo piloso na pele e foi incluída como uma escolha porque começa com
a letra A; esta não é uma doença autoimune.
27. A – Altas doses de um antígeno favorecem a deleção tímica (se o antígeno é um autoantígeno) ou
deleção periférica por morte celular induzida por ativação. Antígenos que induzem uma resposta
imune geralmente estão presentes por curta duração, entram pela pele e são associados com
adjuvantes que aumentam a apresentação de antígenos e a expressão de moléculas
coestimulatórias.
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28. C – Quando uma célula responde às citocinas que ela produz, a citocina está atuando de uma
maneira autócrina. Parácrino descreve a ação de uma citocina em células próximas à célula que a
produziu. Endócrino refere-se à ação de citocinas (ou hormônios) em células distantes das céluas
que a produziu e necessita do transporte da citocina através do sangue. Autoimune não se refere a
ação da citocina, mas ao reconhecimento de moléculas próprias pelo sistema imune adaptativo.
Holócrino não é um termo imunológico, mas refere-se à secreção por uma glândula composta de
partes celulares.
29. A – Esta paciente é suscetível à infecção por bactéria que vive e se replica dentro de fagolisossomos
em macrófagos, como espécies de mycobacterium e Salmonella. A defesa contra estes organismos
necessita da ativação de macrófagos por interferon (IFNɣ), o qual é dependente da produção de
interleucina (IL-12) durante a resposta imune inata a estes organismos. Portanto, um defeito na
expressão do receptor de IL-12 deve justificar o quadro clínico. Vários indivíduos com defeito
genético na expressão de cadeias de sinalização do receptor de IL-12 (IL12Rb1) foram identificados
após apresentarem infecções bacterianas intracelulares. IL-23, a qual apresenta funções sobrepostas
com IL-12 também se liga a um receptor que utiliza a mesma cadeia de sinalização do IL-12Rb1, e, no
entanto, as consequências da deficiência de IL-12Rb1 devem ser em parte relacionada à perda da
resposta ao IL-23. Um defeito na sinalização do receptor de IL-4 deveria diminuir a resposta Th2,
incluindo uma redução na produção de IgE, a qual não impediria a defesa contra bactéria
intracelular. Defeitos na produção de anticorpos também não teriam impactado na erradicação de
micróbios intracelulares. Um defeito funcional em linfócito T citolítico seria esperado resultar em
suscetibilidade a infecções virais, assim como a infecções bacterianas, IL-7 é necessária para o
desenvolvimento de linfócitos, e, portanto, a perda da expressão do receptor de IL-7 deveria levar a
um reduzido número de ambos os linfócitos T e B.
30. A -Bactéria gram positiva contém parede celular rica em peptidoglicana. Quando liberado por
bactéria como Streptococcus pneumoniae, peptidoglicanas servem como ligante para receptores do
tipo Toll2 (TLR2), estimulando a resposta imune inata. As outras escolhas listadas também são
ligantes que estimulam TLRs, mas eles não estão presentes em bactérias gram-positivas. O RNA de
dupla fita é encontrado em vírus em replicação, o lipopolissacarídeo (LPS) é um componente da
parede celular externa de bactérias gram-negativas, e tanto lipoarabinomanana como
fosfatidilnositol dimanosideo estão presentes em micobactéria.
32. C – A lectina ligadora de manose (MBL) é um componente solúvel do soro que é estruturalmente
similar ao C1 da via clássica do complemento. MBL liga-se a resíduos de manana nas superfícies
microbianas e promove a clivagem proteolítica e ativação de componentes do sistema
complemento. C9 não está envolvido na iniciação da ativação do complemento, mas faz parte da via
final do complexo de ataque à membrana (MAC). CR2 é um receptor de superfície celular para
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33. D – GATA-3 é um fator de transcrição que é expresso durante a diferenciação e é necessário par aa
diferenciação de células TH2. T-bet é uma proteína que regula mudanças genéticas necessárias para
a diferenciação de células TH1. Em geral, a resposta imune inata, muito das quais são estimuladas
por produtos microbianos que ligam-se a receptores do tipo Toll(TLRs) em células apresentadoras de
antígeno (APCs), promove a diferenciação de células TH1. Em parte, a influência positiva da resposta
imune inata sob a diferenciação de células TH1 é mediada por citocinas secretadas por APCs
ativadas, incluindo interleucina-12 e interferons do tipo 1.
34. A – Embora células T virgens CD8+ necessitem de um segundo sinal, como a coestimulação por B7,
para se diferenciarem em linfócito T citolíticos (CTL) efetores, uma vez diferenciados, os CTL podem
matar células-alvo que não expressam moléculas coestimulatórias. Os CTL necessitam somente de
um sinal para matar células-alvo, o qual depende de receptores na célula T e da ligação destes a um
complexo MHC de classe I ligado ao peptídeo presentes na superfície das células-alvo. Uma forte
adesão entre os CTL e células-alvos também é necessária, e geralmente isto é mediado pela
integrina LFA-1 nas células T e sua ligação ao ICAM-1 em células-alvo.
35. B – O lúmen de tecidos delineados por mucosa, como o lúmen intestinal e bronquial, são protegidos
por IgA, as quais são ativamente secretadas nestes sítios. Células T normalmente não migram para
esses lúmens e geralmente estão envolvidas na resposta imune a organismos que transpassam
superfície que delineia estas estruturas. A camada epitelial do tecido mucoso e a pele contem
linfócitos que protegem contra patógenos invasores. Ambos os anticorpos e células T estão
envolvidos na resposta a infecções na maioria dos outros tecidos.
36. E – Fragmentos Fab perdem a região constante FC e, então, não são reconhecidos pelas células
imunes efetoras ou o complemento. Além disso, eles são monovalentes e, portanto, são incapazes
de ligar cruzadamente ao antígeno. Entretanto, os fragmentos Fab são capazes de ligar e neutralizar
toxinas, e inibir a atividade dos patógenos por comprometer a função de proteínas de superfície
celular. Estes efeitos, chamados de “neutralização” do patógeno, são os únicos mecanismos de ação
do anticorpo que dependem somente da ligação ao antígeno.
37. C – Variações antigênicas permitem aos micróbios evadirem ao reconhecimento pelo sistema imune
adaptativo, geralmente por anticorpos, mas também por células. Variações antigênicas envolvem
mutações ou eventos de recombinação em genes microbianos que codificam proteínas de
superfícies ou enzimas envolvidas na síntese de moléculas de açúcar presentes na superfície celular.
O resultado promove a mudança de antígenos de superfície de micróbios. Esta é uma estratégia
efetiva porque muitas estruturas microbianas antigênicas que o sistema imune adaptativo
reconhece não são essenciais para a sobrevivência ou virulência do micróbio. Em contraste, muitas
estruturas reconhecidas pelos receptores do sistema imune inato (ex.: ligantes de receptores do tipo
Toll e de receptores scavenger) são essenciais para a sobrevivência do micróbio, e, como tal, não
podem sofrer variação antigênica. Embora alguns vírus devessem bloquear a expressão de complexo
de histocompatibilidade maior de classe I (MHC) por suscetíveis à morte mediada por células natural
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killer, e não é uma variação antigênica pelo vírus. Somente um pequeno subtipo de células T
reconhece antígenos lipídicos, geralmente em associação com moléculas de CD1. Não existe
evidencia para a variação antigênica de antígenos lipídicos reconhecidos por essas células T.
38. E – Pacientes que não tem o baço apresentam um risco maior de infecções sérias, geralmente
disseminadas, causadas por bactérias encapsuladas por polissacarídeo, incluindo Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitides. Estas infecções são mais comuns em
crianças, as quais vão desenvolver níveis de anticorpos protetores ao polissacarídeo bacteriano
entre as idades de 2 e 5 anos. O baço contribui para a proteção contra esses organismos através da
produção de anticorpos IgM e anticorpos IgG independente de célula T específicos ao polissacarídeo
bacteriano, e por fagocitose desse organismo. Listeria monocytogenes são bactérias intracelulares e
a imunidade mediada por célula é essencial para a sua erradicação. Vibrio cholerae é um abactéria
extracelular gram-negativa. A imunidade contra o Vibio cholerae é amplamente mediada pela
secreção de IgA de mucosa, a qual não é impedida após a retirada do baço.
39. A – Aloenxertos são enxertos entre membros geneticamente diferentes de uma mesma espécie. Os
gêmeos não são idênticos (um irmão, uma irmã); eles são indivíduos geneticamente diferentes e,
portanto, o transplante é alogênico. Transplantes autólogos, também chamados autoenxertos, são
órgãos ou tecidos removidos de um indivíduo e transplantado de volta para aquele mesmo
indivíduo. Enxertos autólogos de pele são feitos em pacientes com queimaduras e transplante
autólogo de medula óssea é feito em alguns protocolos de tratamento de câncer. Enxertos
singeneicos são feitos entre indivíduos geneticamente idênticos, membros de uma mesma espécie,
como gêmeos idênticos ou camundongos isogênicos. Transplante xenogeneico ocorre entre
indivíduos de espécies diferentes. Congênito é um termo usado para descrever duas linhagens de
animais isogênicos que diferem geneticamente em apenas um lócus particular, como resultado de
uma reprodução seletiva. Camundongo congênito no lócus do gene de MHC tem sido instrumento
par ao estudo de rejeição de transplante.
40. C – A reação leucocitária primária mista é feita para acessar o potencial de rejeição do enxerto
mediado por célula T e necessita da cocultura de leucócitos mononucleares sanguíneos do
recipiente com leucócitos mononucleares inativados do doador. A resposta proliferativa das células
do recipiente é então medida.
carcinoma e nem provam que existe resposta imune protetora contra tumores que se desenvolvem
espontaneamente em pessoas.
43. B – O vírus de Epstein-Barr (EBV) é um vírus de DNA de dupla fita da família do herpesvírus que
infecta células do epitélio nasofaringeal, bem como células B. O vírus estabelece uma infecção
latente nestas células e a imunidade mediada por células T é necessária para o controle da infecção
por EBV e, em particular, para a morte de células B infectadas pelo EBV. Tem sido demonstrado que
a perda da função normal de células T permite a latência de células B infectadas e a progressão para
a transformação maligna. Então, pacientes com desordens que causam imunodeficiências em células
T (ex.: AIDS, síndrome de DiGeorge, infecção por malária e pacientes transplantados que recebem
terapias imunossupressoras) apresentam um risco maior para desenvolver linfoma de Burkitt. A
doença de Bruton é uma deficiência de célula B isolada devido à mutação em Btk, uma tirosina
quinase necessária para a maturação de células B na medula óssea. Portanto, pacientes com doença
de Bruton comumente não desenvolvem linfoma de célula B.
44. D – As doenças de hipersensibilidade são causadas pela resposta imune. Uma condição comum que
leva ao desenvolvimento de doença mediada por hipersensibilidade é a falha de autotolerância, com
subsequente resposta imune direta contra autoantígenos (doenças autoimunes). Doença mediada
por hipersensibilidade também deve resultar de uma resposta não controlada ou excessiva contra
antígenos estranhos, incluindo micróbios e substâncias ambientais. A falha da maturação de
linfócitos, a terapia com corticoesteróides e a desnutrição são associadas com imunodeficiências.
45. C – Doenças mediadas por hipersensibilidade geralmente são categorizadas por designação
numérica. Tipo III é uma doença de imunocomplexos. Tipo I é uma doença de hipersensibilidade
imediata (alérgica). Tipo II é uma doença causada pela ligação de anticorpos a antígenos nos tecidos.
Tipo IV é uma doença mediada por célula T. Não existe hipersensibilidade do tipo V.
46. B – Indivíduos que são positivos para o alelo HLA-B27 de classe I apresentam de 90 a 100 vezes mais
chance de desenvolver espondilite anquilosante com relação a indivíduos sem B27. Esta constitui a
mais forte associação de doença mediada por HLA descrita até o momento. Espondilite anquilosante
é uma doença autoimune que afeta as junções vertebrais. Artrite reumatoide, pênfigo vulgar,
diabetes mellitus e esclerose múltipla são mais comumente desenvolvidas em indivíduos com certos
alelos MHC de classe II, mas esses apresentam menos risco relativo.
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47. A – Atopia, ou alergia, é a desordem imune mas comum e afeta 20% dos indivíduos nos Estados
Unidos. Dentro desta categoria, rinite alérgica é talvez a doença alérgica mais comum e
consequência de uma reação de hipersensibilidade imediata a alérgenos comuns, como pólen e
ácaros de casas, que ocorre no trato respiratório superior após inalação do alérgeno. A deficiência
seletiva de IgA é a imunodeficiência primária mais comum.
48. A – Um alérgeno é definido como um antígeno que elícita uma reação de hipersensibilidade
imediata. Porque estas reações são dependentes de células T, alérgenos devem ser proteínas, ou
agentes químicos ligados a proteínas, que induzem resposta mediadas por anticorpo IgE em
indivíduos atópicos. Portanto, antígenos independentes de célula T, como polissacarídeos, não são
alérgenos, a menos que eles formem conjugado hapteno-carreador (ex.: uma pequena molécula de
fármaco conjugada a resíduos de aminoácido de uma proteína própria). Embora muitos alérgenos,
como as proteases cisteína de ácaros de casas, sejam enzimas, a importância da atividade enzimática
em desencadear uma reação de hipersensibilidade imediata não é conhecida. Proteínas alergênicas
são produzidas por animais, plantas e fungos.
50. B – A deficiência seletiva de Riga é a imunodeficiência primária mais comum e é estimado afetar
aproximadamente 1 em 700 indivíduos brancos. A maioria dos casos ocorre esporadicamente.
Enquanto muitos pacientes não demonstram sintomas clínicos, outros apresentam infecção
respiratória e diarreia ocasional. Em casos raros, os pacientes apresentam infecções severas e
recorrentes que levam à injuria permanente intestinal e das vias respiratórias, com outras desordens
autoimunes associadas.