GENÉTICA E CITOGENÉTICA 2012 1º SEMESTRE

Meiose equacional 2 ........................ 163 ERROS INATOS DO METABOLISMO

DEFINIÇÃO ........................................... 151
Prófase 2 .............................................. 163 (EIM) .............................................. 174
CITOGENÉTICA...................................... 151 Metáfase 2 ........................................... 163
Anáfase 2 ............................................. 163 Manifestações clínicas ..................... 174
MATERIAL GENÉTICO .......................... 151 Telófase 2............................................. 163 Consequência ................................... 174
Genoma ............................................ 151 Bases moleculares ............................ 174
Gene 151 HERANÇA MONOGÊNICA......................164
GRUPO 1 ............................................... 174
MOLÉCULA DE DNA ............................. 152 EXPERIÊNCIA DE MENDEL ................... 164 Doenças de depósitos lisossômicos .. 174
Ácido desoxirribose DNA .................. 152 Conclusões de Mendel ...................... 165 Esfingolipidoses .................................... 174
Nucleotídeo ...................................... 152 1ª lei de Mendel................................... 165 Doença de Gaucher .............................. 174
Estrutura helicoidal .......................... 153 2ª lei de Mendel................................... 165 Doença de Niemann-Pick ..................... 175
Ácido ribonucleico (RNA) .................. 153 DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS .............. 166 Mucopolissacarídeos ............................ 175
Classes .................................................. 153 Padrões de herança .......................... 166 Doença de Pompe ................................ 175
EXPRESSÃO GÊNICA............................. 154 Padrões de herança autossômica ........ 166 Doença dos peroxissomos ................ 175
Padrões de herança autossômica Síndrome de Zellweger ........................ 175
Replicação semiconservativa............ 154
recessiva ................................... 166 Defeito de uma enzima
componentes da replicação.............. 154
Herança ligada ao X ............................. 166 peroxissoma ............................ 175
Replicação do DNA ........................... 155
Adrenoleucodistrofia-ALD .................... 175
Fragmentos de Okazak ......................... 155 BASES CROMOSSÔMICAS .................... 167
GRUPO 2 ............................................... 176
CÓDIGO GENÉTICO .............................. 156 MONOIBRIDISMO EM SERES
HUMANOS ................................... 167 Aminoácidopatias ............................ 176
TRANSCRIÇÃO DO RNA ........................ 157
Heredograma ................................... 167 Fenilcetonúria ...................................... 176
TRADUÇÃO DO CÓDIGO GENÉTICO ..... 157
Homocistinúria ..................................... 176
Síntese de proteínas ......................... 158 HERANÇA LIGADA AO SEXO ..................169
Defeito do ciclo da ureia .................. 176
Mecanismo de síntese de proteína ...... 158
ALTERAÇÕES CROMOSSOMIAIS .......... 169 Hipermetininemia ................................ 176
Terminação ........................................... 159
CitrulinemiaI ......................................... 176
MUTAÇÕES .......................................... 159 Alterações numéricas ....................... 169
Tirosina tipo 1 ...................................... 176
CROMOSSOMOS ................................. 160 Síndrome de Down .............................. 169
Acidemia orgânica ........................... 176
TIPOS DE CROMOSSOMOS ............... 160 Alterações estruturais ...................... 169
Inversão ............................................... 169 Intolerância a açúcares .................... 176
Cromossomos sexuais....................... 160 GRUPO 3 ............................................... 177
Duplicação ........................................... 170
CARIÓTIPOS ......................................... 160 Doenças de depósito de glicogênio .. 177
Translocação ........................................ 170
CICLO CELULAR ..................................... 161 Deleção ................................................ 170 Doença de Von Gierke.......................... 177
ALTERAÇÕES NOS CROMOSSOMOS Doença de Mcardle .............................. 177
Regulação do ciclo ............................ 161 Defeitos mitocondriais ..................... 177
SEXUAIS ........................................ 171
Ponto de verificação ............................. 161
Síndrome de Turner .......................... 171 Defeitos da β- oxidação dos ácidos
Ciclinas e cinases dependentes de
Síndrome de Klinefelter .................... 171 graxos ...................................... 177
ciclinas ....................................... 161
Interfase ........................................... 162 Síndrome do Poli-X ........................... 171
G1.......... ................................................ 162Homem duplo Y ................................ 171
S........... ................................................. 162
CÂNCER ................................................172
G2......... ................................................. 162
MITÓSE ................................................ 162 ONCOGENES........................................ 172
Profase ............................................. 162 Tumores............................................ 172
Metáfase .......................................... 162 GENES SUPRESSORES TUMORAIS........ 173
Anáfase............................................. 162 Genes protetores .............................. 173
Telófase ............................................ 162 Gene TP53 ............................................ 173
MEIOSE ................................................ 163 Gene RB1 ............................................. 173
Prófase 1 ............................................... 163 Gene APC ............................................. 173
Crossing-over ........................................ 163 Genes de mutações .......................... 173
Metáfase 1 ............................................ 163 Gene BRCA1 e BRCA2........................... 173
Anáfase 1 .............................................. 163 Genes MMR ......................................... 173
Telófase 1 ............................................. 163

150
 DEFINIÇÃO
É a parte da biologia que estuda as leis da
hereditariedade, ou seja, como as informações
dos genes são transmitidas de pais para filhos
através das gerações. A genética humana é a
ciência da variação e da hereditariedade dos
seres vivos. A genética médica lida com o
subgrupo da variação genética humana que tem o
significado na prática da medicina e nas pesquisas
Figura 1: (a) organismo; (b) o corpo humano é feito de trilhões
médicas. de células; (c) cada núcleo celular contém um complemento
idêntico de cromossomos em duas copias. Cada cópia é um
genoma; (d) um par especifico do DNA, e os genes são regiões
CITOGENÉTICA funcionais desse DNA; (e) cada cromossomo é uma longa
É o estudo dos cromossomos, de sua estrutura, molécula de DNA, e os genes são as regiões funcionais desse
suas funções individuais e de sua herança. Essa DNA; (f) o DNA é uma dupla hélice.
ciência data a partir de 1956, quando Tijo e
Levam desenvolveram técnicas efetivas de
análises cromossômicas e estabeleceram que o
número normal de cromossomos humanos é 46.

MATERIAL GENÉTICO

Genoma
Consiste em grandes quantidades de ácidos
desoxirribonucleico (DNA), que contém em sua
estrutura a informação genética necessária para
especificar todos os aspectos da embriologia, do
desenvolvimento, do crescimento, do metabolismo Figura 2: (a) cromossomo mitocondrial; (b) cromossomos
e da reprodução. nucleares; (c) cromossomo de cloroplasto.

Gene
Os genes controlam a hereditariedade dos pais
aos filhos, e o funcionamento celular, ao
determinarem quais serão as substâncias que
serão sintetizadas pelas células. Cada gene
controla a formação de outro ácido nucleico, o
ácido ribonucleico (RNA), que se difunde por
toda a célula e controla a formação de proteínas
específicas. Algumas dessas proteínas são
estruturas que, associadas a vários lipídios e
carboidratos formam a estrutura de muitas das
organelas.
As proteínas são, em sua maioria, enzimas que
catalisam as diferentes reações químicas que
ocorrem nas células e provêm vários tipos de
compostos químicos. Para a formação de cada
proteína celular só existe, um par de genes em
cada célula. No ser humano é estimado que tenha
mais de 100.000 pares de genes.
A maioria dos genes é interrompida por uma ou
mais regiões não-codificantes. Essas sequências
intercalares, chamadas íntrons, são inicialmente
transcrita em RNA no núcleo, mas não estão
presente no RNAm final no citoplasma. Assim as
informações das sequências íntronicas
normalmente não são representadas no produto
proteico final. Os íntrons alternam-se, com
sequência codificantes, ou éxons, que finalmente
codificam a sequência de aminoácidos das
proteínas.

151
 MOLÉCULA DE DNA
Descoberta em 1868, por Friedrich Miescher,
sendo confirmada apenas em 1952. Um ano
depois James Dewey Whatson e Francis Harry
Compton Crick, descobriram que o DNA tinha
uma forma de dupla hélice.
Figura 3: (A) Friedrich Miescher (1844-1895) Bioquímico suíço,
na época em que descobriu o RNA causou certo impacto na
população religiosa; (B) James Dewey Whatson (1928) Biólogo
molecular, geneticista e zoologista norte americano, ele chocou
à comunidade mundial ao dizer que os africanos tem o nível de
inteligência diferente das outras pessoas; (C) Francis Harry
Compton Crick (1916-2004) Biólogo molecular biofísico e
neurocientista britânico dedicou boa parte de sua vida à
neurociência, morreu de câncer.
A estrutura em dupla hélice permite que elas se
repliquem precisamente pela separação dos dois
filamentos, seguida pela síntese de dois novos
filamentos complementares, de acordo com a
sequência dos filamentos moldes originais.
Quando necessário à complementaridade permite
um reparo eficiente e correto da molécula de DNA
danificada. Os dois filamentos helicoidais são
formados pelo ácido fosfórico e pela desoxirribose,
representando o arcabouço da molécula do DNA,
enquanto as bases ficam entre os dois filamentos,
ligando-as.

Ácido desoxirribose DNA

Uma molécula de DNA é uma macromolécula de
ácido nucleico composto de três tipos de
unidades:
 Desoxirribose;
 Base nitrogenada;
 Grupo fosfato.
As bases são de dois tipos, purinas e
pirimidinas, temos duas bases purinas, adenina
(A) e guanina (G), e duas bases pirimidinas:
timinas (T) e citocina (C).

Figura 5: (A) modelo simplificado mostrando a estrutura

helicoidal do DNA. Os bastões representam pares de bases, e as
fitas arcabouços açúcar-fosfato das duas cadeias de polaridade
inversa. (B) um diagrama da dupla hélice de DNA, desenrolado
para mostrar os arcabouços açúcar-fosfato. Os arcabouços
correm em sentido oposto as pontas 5´ e 3´ são denominadas
pela orientação dos átomos de carbono 5´ e ´3 dos anéis de
açúcar. (a) arcabouço açúcar-fosfato; (b) par de bases; (c) uma
unidade de nucleotídeo monofosfato; (d) ligação fosfato.

Figura 4: (1) Purina; (a) adenina; (b) guanina. (2) pirimidina. (a) Nucleotídeo
timina; (b) citosina. É a combinação de uma molécula de ácido
fosfórico, uma molécula de desoxirribose e uma
Os nucleotídeos, polimerizam-se em longas molécula de uma das quatro bases.
cadeias polinucleotidicas por ligação fosfodiéster
de 5´- 3´, formadas entre unidades adjacentes de
desoxirriboses. A estrutura do DNA leva a
informação química que permite a transmissão
exata da informação genética de uma célula, para
suas células filhas e de uma geração para à
seguinte. Ao mesmo tempo, a estrutura primária
do DNA especifica as sequencias de aminoácidos
das cadeias polipeptídicas das proteínas. A
estrutura helicoidal parece com uma escada em
caracol com giro para a direita, na qual suas duas
cadeias polinucleotidicas ocorrem em sentidos
opostos, mantidos juntos por pontes de 1H entre
os pares de bases. O conhecimento da sequência Figura 6: (1) ácido nucleico. (a) fosfato; (b) açúcar; (c) base.
(2) polinucleotideo.
de nucleotídeos em um filamento nos permite
determinar a sequência de bases do outro
filamento.

152
 Estrutura helicoidal
Os filamentos externos são formados, por ácido
fosfórico e pelo açúcar desoxirribose. As
moléculas internas, unindo os dois filamentos da
hélice são as bases de purina e de pirimidina
elas determinam o código do gene. Entre as bases
de purina e de pirimidina, devem ser notado que:
 A base purina adenina (A) sempre se liga à
base pirimidina timina (T);
 A base purina guanina (G) sempre se liga à
base pirimidina citosina (C).
Assim a sequência de pares complementares é
C-G, G-C, A-T, T-A, essas bases são interligadas
por pontes de 1H.
Figura 7: (A) diagrama em fitas destaca o empilhamento de
pares de bases; (B) mostra o sulco maior e menor. (a) sulco
maior; (b) sulco menor; (c) pares de bases; (d) arcabouço
açúcar-fosfato.
Figura 8: (a) citocina; (b) guanina; (c) timina; (d) citocina.
153
Ácido ribonucleico (RNA)
O RNA é uma cadeia de nucleotídeos
unifilamentares. Ele é muito flexível e pode formar
uma variedade grande de formas moleculares. O
RNA tem o açúcar ribose, em vez da
desoxirribose. Como o nome sugere, os dois
açúcares diferem na presença ou ausência
apenas de um átomo de 8O, o açúcar do RNA
contém um grupo OH ligado ao átomo de 6C 2,
enquanto o açúcar do DNA tem apenas um átomo
de 1H ligado ao 6C 2. Os nucleotídeos de RNA
contêm bases adenina, guanina e citosina, mas a
base uracila (U) está presente no lugar da timina.
A uracila forma pontes de 1H com adenina do
mesmo modo que a timina faz. Uracila também é
capaz de fazer pareamento de bases com
guanina. as bases U-G formam pares de bases
durante o dobramento do RNA e não durante a
transcrição.
Figura 9: Uracila.
O RNA participa ativamente da síntese de
proteínas, funcionando como um elo molecular
entre o código do DNA e a sequência de
aminoácidos nas proteínas.
Classes
Os RNAs podem ser agrupados em duas classes:
1. Um grupo de RNA codifica a informação
precisa para fazer as cadeias polipeptídicas.
a. RNA-mensageiros (RNAm): Eles servem
como intermediários e passam a informação
do DNA para a proteína. O RNA transcrito é
apenas um intermediário necessário para a
síntese de proteína, que é o produto final
funcional que influência o fenótipo;
b. RNA-transportador (RNAt): são moléculas
responsáveis por levar aminoácido correto
para o RNAm na tradução;
c. RNA-ribossômico (RNAr): são
macromoléculas que guiam a montagem da
cadeia de aminoácidos pelo RNAt e RNAm.
2. O outro grupo é RNAf porque ele não codifica
a informação para fazer a proteína. Em vez
disso, o próprio RNA é o produto funcional
final.
a. RNA-funcional (RNAf): As principais classes
de RNAf contribuem para várias etapas na
transferência da informação do DNA para a
proteína, no processamento de outros RNA e
na regulação do RNA e níveis de proteínas na
célula.
 EXPRESSÃO GÊNICA componentes da replicação
O fluxo de informação do gene para o Em 1955, Arthur Kornberg descobriu que a
polipeptídeos envolve várias etapas. O início da enzima DNA-polimerase coordenava a replicação
transcrição de um gene está sob a influência dos do DNA. Nos anos seguintes foram descobertas:
promotores e de outros elementos reguladores, As enzimas Iniciase, Helicase, Polimerase, Ligase
bem como de proteínas especificas, conhecidas e Topoimerase.
como fatores de transcrição, que interagem com  DNA-iniciase: Inicia a síntese do fragmento de
sequências específicas dentro dessas regiões. RNA iniciador;
A transcrição de um gene é iniciada no ponto de  DNA-helicase: Desenrola a dupla hélice de
início transcricional no DNA cromossômico, DNA;
antecedente às sequências codificantes e
contínua ao longo do cromossomo, indo de várias
centenas de pares a mais de um milhão de pares
de bases, ao longo tanto de íntrons quanto de
éxons e além do final das sequências codificantes.
Após a modificação das pontas 5´-3´ do transcrito
primário de RNA, as partes correspondentes a Figura 13: DNA-helicase.
íntrons são removidas e os segmentos  DNA-polimerase: Adiciona ou remove os
correspondente a éxons são reunidos. Após a nucleotídeos durante a síntese;
recomposição do RNA, o RNAm resultante é
transportado do núcleo para o citoplasma, onde é
finalmente traduzido na sequência de aminoácidos
do polipeptídio codificado.

Figura 14: DNApolimerase.

Figura 10: transcrição do DNA. (a) dupla hélice; (b) RNAm; (c)
transcrição; (d) desvio; (e) volta.
Replicação semiconservativa
Após Whatson e Crick, alguns cientistas
argumentaram que a duplicação do DNA poderia
ser semiconservativa. Em 1957, Matthew
Menselson e Franklin Stahl, confirmaram a
replicação semiconservativa do DNA por meio de
experimentos com a bactéria Escherichia Coli.
Eles demonstraram que a fita dupla se separa
como um zíper e cada fita simples servem de
molde para a formação de uma cadeia
complementar.
 DNA-ligase: Une os nucleotídeos correto à fita
em síntese;
 DNA-topoisômerase: No início a ligase
quebra as pontes de hidrogênio e desenrola a
dupla-hélice originando duas estruturas em
forma de Y, a forquilha de replicação. Elas
são complementares em direção oposta. Para
manter a forquilha, aberta proteínas
específicas ligam-se às fitas simples
mantendo-as afastadas.

Figura 11: modelo semiconservativo da replicação do DNA. (a)

novo; (b) antigo; (c) os dois filamentos da dupla hélice
desenrola-se a cada um específico um novo filamento-filho pelas
regras de pareamento de bases.

Figura 12: (a) Franklin William Stahl (1929-x) Biólogo molecular

americano professor emérito de biologia na universidade do
Oregon. (b) Matthew Menselson (1930-x) Geneticista e biólogo
americano, ativista e consultor em armas químicas e biológicas.

154
 Replicação do DNA
A medida que o DNA-polimerase avança, a dupla
hélice é continuamente desenrolada, na frente da
enzima para expor mais os filamentos únicos de
DNA que atuarão como moldes.
Como o DNA-polimerase sempre adiciona
nucleotídeo na ponta 3´ crescente, apenas um dos
dois filamentos de polaridade inversa pode servir
como molde para a replicação no sentido da
forquilha de replicação. O novo filamento Figura 16: replicação na forquilha. (a) dupla hélice sendo aberta;
sintetizado nesse molde é chamado de filamento (b) Topoisomerase; (c) fragmento de Okazaki; (d) revestimento
contínuo. A síntese deve ser iniciada por um da fita de DNA; (e) brecha; (f) remoção do primer; (g) primer
RNA; (h) DNA polimerase; (i) primer; (j) dirige a fita de DNA.
primer, uma cadeia curta de nucleotídeo que se
liga ao rolamento molde para formar um segmento
de ácido nucleico dúplice. A DNA-ligase junta a
ponta 3´ do DNA preenchedor do espaço à ponta
5´ do fragmento do Okazak posterior. O novo
filamento formado é chamado de filamento
contínuo. Uma DNA ligase une os pedaços
quebrados do DNA, catalisando a formação de
uma ligação fosfodiéster entre a extremidade 5´
fosfato de um fragmento e o grupo 3´-OH
adjacente de outro fragmento.
Figura 17: a forquilha de replicação move-se na síntese de DNA à
medida que a dupla hélice continuamente se abre. A síntese do
filamento contínuo pode continuar sem interrupção no sentido
do movimento da forquilha de replicação, mas a síntese do
filamento descontínuo deve ocorrer no sentido oposto
afastando-se da forquilha de replicação. (a) filamento-molde; (b)
movimento de forquilha; (c) sentido da síntese; (d) filamento
lagging; (e) filamento finalizador; (f) sentido da síntese.

Figura 15: etapas na síntese do filamento descontínuo. (A) A
síntese de DNA ocorre pela síntese contínua do filamento
condutor e pela síntese descontínua do filamento descontínuo. A
primase sintetiza oligonucleotídeo curtos de RNA (primer)
copiados do DNA; (B) a DNA polimerase alonga a primers com
novo DNA; (C) DNApolimerase remove o RNA na ponta 5´ do
fragmento vizinho e preenche o espaço; (D) a DNA ligase
conecta fragmentos adjacentes. (a) primer de RNA; (b) novo
DNA; (c) fragmento de Okazak; (d) ligação.
Ela começa quando a iniciase liga-se numa
sequência de nucleotídeos que constitui a origem
de replicação e forma um fragmento curto de
RNA-iniciador, que será substituído pelo DNA. A
enzima DNA-polimerase desloca-se na fita líder de
modo contínuo, orientando a colocação dos
nucleotídeos que são unidos pela ligase, ao
mesmo tempo, a helicase desenrola o DNA e a
topoisomerase desfaz as regiões de super
dobramento da dupla hélice.
Fragmentos de Okazak
A DNA-polimerase sintetiza o DNA somente no
sentido 5´-3´. Então, a fita invertida teria que
sintetizar o DNA no sentido 3´-5´. Na década de
1960, o cientista Reiji Okazak descobriu como a
fita invertida se replicava de modo descontínuo,
em pedaços curtos de DNA.
A DNA-iniciase começa o processo de síntese do
DNA num movimento de costura para trás. Desse
modo, os curtos fragmentos são sintetizados no
sentido 5´-3´, e depois, unidos pela enzima DNA-
ligase, originando a fita complementar.
Figura 18: (A) Renji Okazak (1930-1975) Biólogo molecular
japonês descobriu o papel dos fragmentos de Okazak junto com
sua esposa Tsuneko Okazak. Morreu de leucemia. (B) Arthur
Kornberg (1918-2007) Bioquímico americano ganhador do Nobel
de fisiologia e medicina de 1959, por seus trabalhos para
obtenção da síntese biológica de ácidos nucleicos.

155
 CÓDIGO GENÉTICO
Os cientistas Marshall Nirenberg e Heinrich
foram os primeiros no estudo da tradução do
código genético em 1961, fizeram experiências
com a Escherichia coli, descobriram que a trinca
UUU codificava o aminoácido fenilalanina.
Baseando-se nisso, aceitaram que cada trinca do
RNAm (códon) seria interpretada por um trio de
bases do RNAt (anticódon) durante a tradução.

Figura 19: (A) Marshall Nirenberg (1927-2010) Bioquímico

americano ganhador de fisiologia e medicina de 1968, por ter
decifrado a primeira sequência de nucleotídeos DNA. (B) J.
Henrich Mattahaei (1929) Bioquímico alemão foi um membro da
sociedade Max Planck, em Gottingen.

Uma molécula de RNAm é lida de uma ponta Figura 21: transmissão da informação genética. (a)
para outra, apenas com as quatro bases transcrição; (b) tradução.
diferentes: A, U, G ou C. se as palavras tivessem
três letras de tamanho, então 43=64 palavras. Por
exemplo, AUU, GCG ou UGC. A palavra código
consiste em, três nucleotídeos.
O código genético é redundante, significado está
dentro do código. Para o código ser redundante,
alguns dos aminoácidos devem ser especificados
por pelo menos duas ou mais trincas. Ele é usado
por todos os seres vivos. Um códon possui três
bases nitrogenadas. Como existem quatro tipos de
bases no RNA, o código genético é formado por
64 códons. Desse total, 61 combinações codificam
aminoácidos, enquanto três são usadas como
sinais de parada da síntese proteica. O códon
UAG, chamado de códon âmbar. Os outros
códons de fim são UGA e UAA. O UGA é
chamado de códon opala e UAA é chamado de
códon ocre.

Figura 20: desnaturação e renaturação. (a) desnaturação; (b)

renaturação.

156
 TRANSCRIÇÃO DO RNA
A transcrição de genes codificantes de proteínas
pela RNA-polimerase é iniciada antes da primeira
sequência codificante no ponto inicial de
transcrição, o ponto que corresponde à ponta 5´
do produto final de RNA. A síntese do transcrito
primário de RNA ocorre no sentido 5´-3´, enquanto
o filamento do gene transcrito e de fato lido no
sentido 3´-5´ com relação à direção da estrutura
desoxirribose fosfodiéster 3´-5´ este filamento de
DNA não transcrito é chamado de codificante, o
filamento de DNA 3´-5´ transcrito é chamado de
não-codificante.
O transcrito primário de RNA é processado pela
adição de uma estrutura química cap na ponta 5´
do RNA e uma clivagem na ponta 3´ num ponto
especifico ao final da informação codificante. Esta
clivagem é seguida pela adição de uma cauda
poli-A na ponta 3´ do RNA. A cauda poli-A parece
aumentar a estabilidade do RNA poliadenilado
resultante. O ponto de poliadenilação é
especificado em parte pela sequência AAUAAA.
O RNA totalmente processado agora é chamado
de RNAm e é transportado para o citoplasma,
onde ocorre a tradução. É a síntese do RNA a
partir de um filamento do DNA. Esse processo
depende da participação da RNA-polimerase. Ela
liga-se à região promotora, uma sequência de
nucleotídeos de DNA, abre a dupla hélice e
movimenta-se na fita molde no sentido 3´-5´,
adicionando os nucleotídeos até encontrar a
região de terminação a enzima separa-se da fita
molde do DNA e libera a molécula de RNA recém-
produzida.
Figura 22: a topoisomerase e a helicase desenrolam e a abrem a
dupla hélice na preparação para a replicação do DNA. Quando a
dupla hélice está desenrolada as proteínas de ligação a um só
filamento impedem que a dupla hélice se reconstitua. (a)
movimento da forquilha da réplica; (b) helicase; (c) fragmento de
Okazak seguinte começará aqui; (d) primer de RNA; (e) primer do
RNA; (f) fragmento de Okazak; (g) proteína de ligação
unifilamentar; (h) DNA-polimerase; (i) filamento lagging; (j)
ligase; (l) dímero de DNApolimerase 2 (m) filamento leading; (n)
grampo β; (o) primase; (p) topoisomerase.
157
TRADUÇÃO DO CÓDIGO GENÉTICO
No citoplasma, o RNAm é traduzido em proteínas
pela ação de uma variedade de molécula de
RNAt, cada uma específica para um determinado
aminoácido. Estas moléculas, têm a função de
transferir os aminoácidos corretos para suas
posições ao longo do molde de RNAm, para que
sejam adicionadas à cadeias polipeptídicas
crescentes.
A síntese de proteínas ocorre nos ribossomos,
complexos macromoleculares feitos de RNAt e
várias dúzias de proteínas ribossômicas. A chave
para a tradução de um código que relacione
aminoácidos específicos para um determinado
aminoácido. Em qualquer posição existem quatro
possibilidades (A, T, C ou G). Assim, existem
quatro combinações possíveis em uma sequência
de n base. Para três bases há 64, combinações
possíveis de trincas. Estes 64 códons constituem
o código genético. Como existem apenas 20
aminoácidos e 64 possíveis códons, a maioria dos
aminoácidos é dito degenerados. Três dos
códons são chamados de códons finalizadores
porque designam o término da tradução do RNAm
neste ponto.
A tradução de um RNAm é sempre iniciada em
um códon que especifica metionina que é o
primeiro aminoácido codificado de cada cadeia
polipeptídica, embora em geral seja removida
antes que a síntese da proteína esteja completa.
Um determinado sítio de cada RNAt forma um
anticódon com três bases que é complementar a
um códon especifico no RNAm. A ligação entre o
códon e o anticódon coloca o aminoácido
apropriado na posição seguinte no ribossomo para
a ligação pela formação de uma ligação peptídica
com a ponta carboxila e a cadeia polipeptídica
crescente. O ribossomo então desliza ao longo do
RNAm a cada três bases, a linha do códon
seguinte para o reconhecimento por outro RNAt
com o aminoácido seguinte.
A estrutura do RNAm possui o segredo da
especificidade entre um códon do RNA e o
aminoácido que ele designa. A molécula do RNAt
tem forma de trevo com quatro hastes de dupla
hélice e três alças. A alça do meio de cada RNAt é
chamada de alça do anticódon porque leva uma
trinca de nucleotídeo chamado de anticódon.
Essa sequência é complementar ao códon no
RNAm ligando-se a um pareamento específico de
bases RNA com RNA. Como os códons no RNAm
são lidos no sentido 5´-3´ nos anticódons são
orientados e escritos no sentido 3´-5´.

Figura 23: (1) translocação; (2) estágio da translocação; (a)
iniciação; (b) alongação; (c) terminação.
Figura 24: (A) a estrutura do RNAt de alanina de levedura,
mostrando o anticódon do RNAt ligando-se ao códon
complementar no RNAm; (B) diagrama da estrutura
tridimensional do RNAt de fenilalanina de levedura. (a) sítio de
ligação do aminoácido; (b) 5´ códon para alanina 3´ RNAm; (c)
alça do anticódon; (d) alça DHU; (e) alça DHU; (f) alça T ψ C; (f)
anticódon; (h) alça de anticódon; (i) ligação de aminoácido.
Figura 25: transcrição e tradução numa célula eucarionte. Numa
célula eucariótica, o RNAm é transcrito do DNA no núcleo e,
transportado para o citoplasma para a tradução numa cadeia
polipeptídica.
Síntese de proteínas
Esse mecanismo é o mesmo em todos os seres
vivos. O ribossomo orienta o processo, o RNAt
conduz o aminoácido até o ribossomo interpretar a
informação genética do RNAm, dispondo cada
aminoácido na posição determinada pelo códon.
Mecanismo de síntese de proteína
Os ribossomos deslocam-se pelo filamento de
RNAm no sentido 5´-3´. A medida que os
anticódons traduzem os códons, os aminoácidos
são inseridos na cadeia proteica. Esse processo
pode ser dividido em três fases: Iniciação,
Alongamento e Terminação.
1. Iniciação: A subunidade menor liga-se à fita
de RNAm pela extremidade que está o códon
de iniciação (AUG). O RNAt insere a
metionina, o aminoácido de iniciação, e a
subunidade maior acopla-se.
Figura 26: o complexo de iniciação forma-se na ponta 5´ do
RNAm e o percorre no sentido 3´ à procura de um códon de
início. Esse reconhecimento dispara a montagem do ribossomo
completo e a dissociação dos fatores de iniciação. A hidrolise de
ATP fornece energia para ativar o processo de varredura. (a)
subunidade 40S com componentes de iniciação; (b) complexo de
iniciação 80S. (1) subunidade 60S; (2) fatores de iniciação.
Alongamento: Etapa de construção da cadeia
polipeptídica. É dividida em três subfases:
1. Encaixe do próximo aminoácido;
Ex.: O códon é GCC, o anticódon é CGG do RNA
fará a tradução e posicionará o aminoácido
alanina no sítio A.
2. Formação da ligação péptica;
Ex.: ocorre a formação do laço peptídico entre os
dois primeiros aminoácidos, reação catalisada
pela enzima peptídeo sintetase.
3. Passo ribossômico;
Ex.: após a tradução do códon GCC e a formação
do laço peptídeo, o ribossomo movimenta-se pela
fita de RNAm.
Figura 27: etapas no alongamento da tradução. (a) complexo
ternário; (b) aminoacil-RNAt liga-se ao sítio A; (c) forma-se
ligação péptica; (d) translocação; (e) aminoacil-RNAt liga-se
ao sítio A; (f) sai o RNAt do sítio E.
158
 Terminação
O final da síntese ocorre quando o ribossomo
identifica um dos códons de terminações UAA ou
UAG ou UGA. Esses códons, não correspondem a
nenhum RNAt, por isso, não há adição de
aminoácidos. Para finalizar uma molécula
peptídica existente no citoplasma liga-se ao sitio
A. Essa molécula é o fator de terminação porque,
funciona como um sinal para o ribossomo, que se
movimenta e encerra o processo de síntese. Ha
liberação do RNAt e da molécula de proteína
recém-sintetizada. No final, o RNAm, o RNAt e as
subunidades ficam livres e a maquinaria da
síntese é desfeita.
Figura 28: a tradução é terminada quando os fatores de
liberação reconhecem os códons de fim, no sítio A do
ribossomo.
159
MUTAÇÕES
As informações transmitidas durante a replicação
e a transcrição são organizadas pelos genes. As
alterações na sequência dos genes no DNA pode
conduzir a um códon diferente. A posição pode
resultar em mudanças na sequência dos
aminoácidos correspondente a uma mutação.
Basicamente temos três tipos de mutações
envolvendo nucleotídeos:
4. Deleção;
5. Inserção
6. Substituição.
Com a substituição, a consequência depende de
como um códon estará alterado. Distinguimos dois
tipos de substituições:
 A transição (mudança de uma purina por
outra purina ou uma pirimidina por outra);
 A transversão (mudança de uma purina por
uma pirimidina ou vice-versa).
A substituição pode alterar um códon então,
colocando um aminoácido no lugar errado, não
ocorrendo leitura nesse local. Uma deleção ou
inserção causa uma mudança de leitura, desse
modo a sequência que não é um código longo
para um gene funcional.
Figura 29: tipos de mutações. (a) DNA normal; (b)
substituição; (c) deleção; (d) inserção.
 CROMOSSOMOS
As hélices de DNA no núcleo ficam contidas nos
cromossomos. O ser humano contém 46
cromossomos dispostos em 23 pares. No
cromossomo, além do DNA, também há grande
quantidade de proteínas chamadas histonas. As
histonas tem importante papel na regulação da
atividade do DNA, enquanto o DNA estiver
densamente enrolado, não poderá funcionar como
molde para a formação de RNA ou para a
replicação de novo DNA.
Figura 30: DNA cromossômico enrolado ao redor de histonas. (1)
um modelo de um nucleossoma mostra o DNA envolvendo um
octâmero de histona; (a) octâmero de histona; (b) DNA. (2) visão
lateral e terminal, mostrando os octâmero como discos
púrpuras; (a) cerne octamérico de histona; (b) nucleossoma; (c)
histona H1; (d) octâmero de histona; (e) histona H1; (f) DNA.
Antes de uma célula se dividir, cada cromossomo
se duplica e aparece como dois filamentos
compactos, chamados de cromátides que são
ligadas por uma região, o centrômero. As
cromátides dos mesmos cromossomos são
chamadas de cromátides-irmãs, as não irmãs
são localizadas em cromossomos diferentes.
No centrômero há o cinetócoro, disco de
proteína ao qual se prendem os filamentos do fuso
cromático. A ponta do cromossomo é chamada de
telômero (telo=final). A cada divisão celular ela
perde um pequeno pedaço.
Figura 31: (a) cromátide; (b) cinetócoro; (c) centrômero; (d)
telômero.
O cromossomo X é maior que o cromossomo Y, o
pareamento entre esses dois cromossomos
durante a meiose é parcial. Os cromossomos X
têm genes exclusivos que determinam a herança
ligada ao sexo, como o daltonismo e a hemofilia.
O cromossomo X têm genes exclusivos que
determinam a herança restrita ao sexo,
características que só aparecem nos homens,
como exemplo, o desenvolvimento dos testículos.
Figura 32: (a) mulher XX; (b) homem XY.
TIPOS DE CROMOSSOMOS
Conforme a posição do centrômero, os
cromossomos podem ser divididos em:
Metacêntrico: centro no meio; Submetacêntrico:
centrômero um pouco afastado do centro;
Acrocêntricos; centrômero bem próximo a um
dos polos; Telocêntrico: centrômero nos polos.
Figura 33: (a) metacêntrico; (b) submetacêntrico; (c)
acrocêntrico; (d) telocêntrico.
Cromossomos sexuais
Os cromossomos podem ser de dois tipos:
 Autossomos: determinam as características
corporais.
 Heterossomos: determinam as características
sexuais. No ser humano, a mulher possui
cariótipo 46=44 A+XX, e o homem apresenta
cariótipo 46=44 A+XY.
CARIÓTIPOS
É uma representação fotográfica de uma
distribuição de metáfase marcada com coloração
em que os cromossomos estão arranjados em
ordem de tamanho decrescente. Com a técnica de
Giemsa muito usada (bandeamento G), podemos
observar que cada série cromossômica tem um
padrão distinto de bandas claras e escuras
alternadas de amplitude variável. O uso de
técnicas de bandeamentos permite a identificação
de cada cromossomo e é possível detectar e
localizar anormalidades estruturais, grandes o
suficiente para produzirem mudanças no padrão
de bandeamento. Essas mudanças normalmente
são designados com uma abreviação citogenética
na qual p denota o braço curto de um
cromossomo e q o braço longo. Cada braço
divide-se então em regiões numeradas (1,2,3, e
assim por diante) do centrômero para fora e,
dentro de cada região, as bandas são ordenadas
numericamente. Assim, 2q34 indica o
cromossomo 2, braço longo, região 3, banda 4.
Figura 34: cariótipo com banda G de um homem normal (46, Xy).
(a) braço; (b) região; (c) banda; (d) sub-banda.
160
 CICLO CELULAR
É o intervalo entre duas divisões mitóticas
sucessivas que resultam na produção de duas
células-filhas. O ciclo é dividido em duas fases:
 Interfase;
 Mitose.
O ciclo de divisão da maioria das células consiste
em cinco processos:
1. Crescimento celular;
2. Replicação do DNA;
3. Distribuição dos cromossomas;
4. Duplicação das células-filhas;
5. Divisão celular.
O ciclo celular é controlado por uma série de
pontos de controle que determinam a duração de
cada etapa na mitose. A interfase é dividida em
três períodos:
 G1 (gap 1);
 S (síntese);
 G2 (gap 2).
A G1 é seguida da fase S1 que é o estágio de
síntese do DNA, durante este estágio, cada
cromossomo, que em G1 era uma única molécula
de DNA, replicasse para formar um cromossomo
bipartido que consiste em duas cromátides irmãs,
cada uma das quais contém uma cópia idêntica da
molécula original linear de DNA. A síntese de DNA
durante a fase S não sincrônica em duas
cromátides irmãs, cada uma das quais contém
uma cópia idêntica da molécula original linear de
DNA. A síntese do DNA durante a fase S é não
sincrônica em todos os cromossomos, ou mesmo
dentro de um único cromossomo. Ao contrário, ao
longo de cada cromossomo ela começa em
centenas a milhares de pontos, chamados de
origens de replicação do DNA.
No final da fase S, o conteúdo do DNA da célula
dobrou, e a célula entra num estágio chamado G2.
Durante todo o ciclo celular, os RNAs e as
proteínas são produzidos, e as células aumentam
de modo gradual, eventualmente em mitose, que
começa quando os cromossomos individuais
iniciam um condensamento e tornam-se visíveis
ao microscópio. As diferentes fases do ciclo
celular podem ser distinguidas pelo seu conteúdo
em DNA: g1 (2n); fase S (2n-4n) e G2/M (4n).
Figura 35: fases do ciclo celular. A duração da fase G1 varia
dependendo de vários fatores, como a duração do total do ciclo.
A fase S dura aproximadamente 8 horas e a fase G2 de 2,5 a 3
horas. (a) prófase; (b) metáfase; (c) anáfase; (e) telófase.
161
Regulação do ciclo
O ponto principal da regulação do ciclo celular
ocorre no final de G1 e controla a passagem de G1
para S. Ultrapassado este ponto as células estão
destinadas a entrar em fase S e consequente
divisão celular, a sua regulação é feita por sinais
extracelulares, ou pela disponibilidade de
nutrientes no meio. O ponto Start é regulado
quase exclusivamente pelos fatores de
crescimento extracelulares. Na ausência de
estímulos para a proliferação às células passam
de G1 para G0, onde podem permanecer
indefinidamente.
Ponto de verificação
A função dos pontos de verificação é assegurar
que os cromossomos incompletos ou danificados
não se repliquem e sejam passados para as
células-filhas. Um ponto marcante de verificação
ocorre em G2, onde os cromossomos estão
replicados. A continuação do ciclo celular é
bloqueada em G2 caso existam erros no DNA,
quer sejam estes resultantes de agentes
mutagênicos, ou se erros na replicação, o que
previne a passagem de DNA mudado para as
células filhas. Em células de mamíferos o ponto de
bloqueio em G1 é mediado pela ação de uma
proteína, a p53, cuja expressão é induzida em
resposta ao DNA danificado. Este é um gene que
se encontram mudados em pacientes com câncer,
pois permite a proliferação das células mesmo que
essa possua danos no seu genoma. Outro ponto
de verificação ocorre no final da mitose, este
assegura que os cromossomos se encontrem
corretamente posicionado no fuso mitótico, para
que estes sejam distribuídos de forma exata para
as células-filhas.
Ciclinas e cinases dependentes de ciclinas
A passagem de G1 para a fase S é regulada por
Cdk2 e Cdk4 em associação com as ciclinas D-E.
Sendo que a associação do Cdk4 e que a Cdk2 e
ciclinas-E são necessárias para a transição para a
fase S e o início da replicação do DNA. Durante a
fase S existe uma associação entre a ciclina-A e
Cdk2, enquanto que a transição de G2 para M é
promovido pela associação de Cdkc2 com ciclina
B.
Figura 36: (A) Ciclina A-Cdk1; B-cdk1; A-Cdk2. (B) Ciclina D-
Cdk4, D-cdk6; E-cdk2.
 Interfase
G1
Dura aproximadamente 25 horas, é a fase
anterior à duplicação do DNA, a célula cresce e
realiza seu metabolismo normal. É a fase em que
ocorre a transcrição do RNA e síntese de
proteínas que dá o sinal para o início da divisão.
S cromossomos. A mitose é um processo contínuo
Dura aproximadamente 8 horas, é a fase em que
ocorre a replicação do DNA e duplicação dos
filamentos de cromatina, a síntese de histonas e a
duplicação dos centríolos.
G2
Dura aproximadamente duas horas, é o intervalo
entre a duplicação do DNA e o início da divisão
celular, ocorre síntese de proteínas e de
moléculas necessárias à divisão, como os
componentes dos microtúbulos, que formarão o
fuso acromático. É a fase em que ocorre a
transcrição do RNA e síntese de proteínas. O
ponto de verificação em G2 evita a iniciação da
mitose antes da conclusão da fase S,
assegurando-se que todos os cromossomos são
replicados uma única vez e de forma íntegra. A
síntese do DNA no núcleo em G2 é bloqueada por
um mecanismo que evita nova replicação do
genoma até que ocorra uma mitose.
Figura 37: interfase; células que não está em divisão mitótica.
MITÓSE
Na mitose uma célula mãe se divide em duas,
recebendo cada nova célula um jogo
cromossômico igual ao da célula mãe. Este
processo consiste, na duplicação dos
cromossomos e na sua distribuição para as
células-filhas. Dura aproximadamente 1 hora, é a
fase que ocorre a duplicação do número de
que é dividido em fases por razões didáticas.
Profase
(pro=antes): A cromatina começa a se enrolar,
formando o cromossomo. As cromátides estão
unidas pelo centrômero. Duplicados os centríolos
migram para os polos, rodeados por um conjunto
de filamentos, que crescem iniciando a formação
do fuso acromático. O núcleo se fragmenta e os
nucléolos desaparecem.
Metáfase
(meta= metade): Os centríolos estão nos polos
equatorial, cada cromátide estão presas às fibras
do fuso pelo cinetócoro. Os cromossomos ocupam
a região mediana da célula. Cada cromossomo,
cujo DNA já está duplicado, divide-se
longitudinalmente em duas cromátides, que
prendem aos microtúbulos do fuso mitótico por
meio de uma região especial, o cinetócoro
localizado próximo ao centrômero.
Anáfase
(ana=movimento): As cromátides separam-se e
são levadas para os polos da célula pelo
encurtamento dos filamentos do fuso. Nesse
deslocamento os centrômeros seguem na frente e
são acompanhadas pelo resto do cromossomo. O
centrômero é uma região mais estreita do
cromossomo, que mantém as cromátides juntas
até o inicio da anáfase.
Telófase
(telo= final): Os cromossomos chegam aos
polos, e começam a se desenrolar e adquirem de
novo o aspecto de filamento de cromatina. A
membrana nuclear e o nucléolo voltam a ser
formados. A divisão do material nuclear é
acompanhada pela divisão do citoplasma por um
processo denominado citocinese, que se inicia na
anáfase e termina após a telófase.
Figura 38: (A) Prófase; (B) Metáfase; (C) Anáfase; (D) Telofase;
(E) Citocinese.
162
 MEIOSE
É a divisão celular que forma as células sexuais.
A meiose consiste numa rodada de síntese de
DNA seguida de duas rodadas de segregação
cromossômica e divisão celular. As duas divisões
meióticas sucessivas são chamadas de meiose I e
II. Figura 39: (a) Leptóteno; (b) zigóteno; (c) paquíteno; (d)
diploteno; (e) diacinese.
A meiose I é conhecida como divisão reducional,
nela o número de cromossomos é reduzido de
diploides para haploides, pelo pareamento de
homólogos na prófase e pela sua segregação para Crossing-over
células diferentes na anáfase da meiose I. nela É a troca de genes entre cromátides não-irmãs de
ocorre a recombinação genética (Crossing over) dois cromossomos homólogos. As cromátides não
nele os segmentos homólogos de DNA são irmãs fragmentam-se, trocando pedaços
trocados entre as cromátides não-irmãs de um par cromáticos entre si. Nessa troca, os genes são
de cromossomos homólogos, garantindo que permutados, o que caracteriza a recombinação
nenhum dos gametas produzidos pela meiose, gênica, fenômeno que favorece a variabilidade e a
seja idêntica a outro. evolução das espécies.
Meiose II segue-se à meiose sem uma etapa
intercalar de replicação do DNA. As cromátides Metáfase 1
separam-se e uma cromátide de cada O fuso de divisão está completamente formado,
cromossomo para todas as células filha. os cromossomos homólogos estão pareados
sobre o equador celular, os cromossomos ainda
Prófase 1 estão desfazendo os últimos quiasmas.
Os cromossomos tornam-se curtos e espessos,
ficando pareados ou em sinapse. Durante o Anáfase 1
pareamento, os cromossomos homólogos unem- Não há separação de centrômero por isso os
se ao complexo sinptonêmico, uma estrutura cromossomos voltam aos polos com duas
formada por proteínas. Os cromossomos cromátides.
homólogos iniciam o afastamento e as regiões em
contato entre as cromátides não irmãs, tornam-se Telófase 1
visíveis. Os cromossomos duplos chegam aos polos, e há
 Leptóteno: os cromossomos, que se replicam o aparecimento da carioteca e do nucléolo,
ocorrendo à divisão do citoplasma ou citocinese.
durante a fase S anterior, tornam-se visíveis
como filamentos finos que estão começando a
Meiose equacional 2
se condensar. Neste estágio, as duas
Prófase 2
cromátides irmãs de todos os cromossomos
Há condensação dos 23 cromossomos duplos,
estão em tal proximidade que não podem ser
distintas; fragmentação da carioteca e do nucléolo,
formação do fuso e deslocamento dos
 Zigóteno: os cromossomos homólogos
cromossomos para o equador celular.
começam a se parear, ou sinapse,
normalmente é muito preciso, colocando
Metáfase 2
sequencias correspondentes de DNA em
Organização dos 23 cromossomos duplos no
alinhamento ao longo do tamanho de todo o
equador celular.
cromossomo.
 Paquíteno: beste estágio, os cromossomos
Anáfase 2
tornam-se mais helicoidizados. A sinapse está
Separação dos centrômeros e duplicação dos
completa e cada par de homólogos apresenta-
cromossomos, que retornam aos polos.
se como bivalente. É nele que ocorre a
crossing over.
Telófase 2
 Diploteno: após a recombinação, o complexo A carioteca reaparece e envolvem os 23
sinaptinêmico desaparece, e os dois cromossomos simples em cada um dos polos
componentes de todos os bivalentes agora ocorrem a citocinese final com formação de quatro
começam a se separem-se, cada um de seus células-filhas haploides.
centrômeros permanente intacto, de modo que
cada conjunto de cromátides irmãs
inicialmente permanece unidas.
 Diacinese: neste estágio, os cromossomos
atingem a condensação máxima.

163
 HERANÇA MONOGÊNICA
Sabemos que o veículo da hereditariedade são os
genes. Antes de isso ser descoberto, as bases da
hereditariedade começaram a ser desvendadas
por Gregor Mendel em um mosteiro da cidade de
Brünn na Áustria. As características monogênicas
são geralmente chamadas de Mendelianas, elas
ocorrem em média em proporções fixas entre a
prole de tipos específicos de reprodução.
O trabalho de Mendel foi publicado em 1866, mas
não recebeu a atenção que merecia. Apenas em
1900, os pesquisadores Carl Corrnes, Hugo de
Vries e Erich Von Tschermak redescobriram seu
trabalho.

Figura 41: os cruzamentos de Mendel resultaram em

proporções fenotípicas específicas. (1) F1 amarelo
autofecundado, (a) amarela; (b) cresce; (c) flores
autopolinizadas; (d) sementes da prole; (e) total. Mendel
obteve uma proporção fenotípica de 3/1 em sua
autopolinização de F1. (2) F1 amarela X verde. (a) amarela; (b)
verde; (c) cresce; (d) flores de polinização cruzada; (e)
Figura 40: (A) Gregor Mendel (1822-1884) Monge agostiniano, ambos; (f) sementes da prole; (g) total. Uma proporção
botânico e meteorologista austríaco, conhecido como o pai fenotípica de 1/1 em seu cruzamento de F1 amarela com
da genética, morreu de uma doença renal crônica; (B) Carl verde.
Corrnes (1864-1933) Botânico alemão, órfão de mãe, a maior
parte de seu trabalho foi destruída pelos bombardeiros de
1945; (C) Erich Von Tschermak (1871-1962)Botânico austríaco
foi geneticista de planta, empregando as leis de Mendel sobre
a hereditariedade; (D)Hugo Marie de Vries (1848-1935) Biólogo
neerlandês, em 1878 ocupou um posto de professor na
universidade de Amsterdam, onde ficou por 30 anos.

EXPERIÊNCIA DE MENDEL
Mendel supôs que, se uma planta tinha semente
amarela, ela possuiria algum elemento
responsável por essa cor. O mesmo ocorreria com
a planta de semente verde. Ele procurou cruzar
plantas de sementes amarelas com verdes. Para
isso, ele escolheu indivíduos apenas com essas
características. Com ervilhas puras Mendel fez um
cruzamento entre a parte masculina de uma planta
de semente amarela e a feminina de uma semente
verde.
Essa primeira geração foi chamada de parental
Figura 42: (A) geração P; (B) fecundação cruzada; (C)
ou P na geração seguinte (F1) todas as ervilhas sementes amarelas; (D) sementes verdes; (E) geração F1; (F)
apresentavam sementes amarelas. Mendel todas as ervilhas são amarelas; (G) autofecundação; (H)
chamou esses indivíduos de híbridos, uma vez geração F2; (I) contagem das ervilhas; (J) 75% (3/40) amarelas;
(L) 25% (1/4) verde.
que descendiam de pais com características
diferentes. Analisando as plantas resultantes (F2),
encontrou cerca de 75% das sementes amarelas e
35% das sementes verdes, na geração F2 havia a
proporção média de 3 sementes amarelas para
uma verde. O aparecimento de sementes verdes
permitiu a conclusão que o fator para verde não
tinha sido destruído, apenas não se manifestou na
presença do fator amarelo. Com isso resolveu
chamar a característica da ervilha amarela de
dominante e a característica da ervilha verde de
recessiva.

164
 Conclusões de Mendel
1ª lei de Mendel
A geração F1 tinha características dominantes,
F2 apresentava uma proporção média de três
dominantes para um recessivo. Os resultados de
Mendel podem ser explicados com as seguintes
hipóteses:
 Cada organismo possui um par de fatores
responsáveis pelo aparecimento de
determinadas características. Fatores
recebidos dos indivíduos paterno e materno;
 Quando um organismo possui os dois fatores
diferentes apenas um pode manifestar-se
(dominantes) e a outra não aparecer
(recessiva). Os fatores de um par contrastante
não se misturavam. Durante a formação dos
gametas, os fatores aparecem em dose
simples, cada gameta possui apenas um fator.
Esta ultima conclusão ficou conhecida como
primeira lei de Mendel.
Interpretação da 1ª lei de Mendel: As células do
corpo da ervilha são diploides (2n) os
cromossomos de um mesmo par homólogo. Neles
os genes situados na mesma posição controlam o
mesmo tipo de característica e são chamadas de
genes alelos. Apesar de controlar os mesmos
tipos de características, eles podem ter efeitos
diferentes. Ex.: na ervilha existem sete fatores de
cromossomos homólogos, em um desses pares,
está o gene que pode ter o gene que determina
cor púrpura e o seu cromossomo pode ter o gene
que determina cor branca. Por convenção,
usamos a letra inicial do caráter recessivo para
denominar os genes alelos, o gene dominante é
indicado pela letra maiúscula e o recessivo pela
minúscula.
Assim, o gene para flor púrpura é chamado de B
e o gene para flor branca de b. em outro par de
cromossomos homólogos estão, os alelos
responsáveis pela forma da semente. Como o
caráter liso é dominante, o gene para rugoso é r e
o gene para liso é R. O par de alelos para a cor da
semente localiza-se em um terceiro par de
cromossomos homólogos. Nesse caso, o gene
para amarelo (dominante) é chamado de V e o
gene para verde v.
 Amarela e lisa 9/16
 Amarela e rugosa 9/16
 Verde e lisa 3/16
 Verde e rugosa 1/16
O fenótipo amarela liso e verdes rugosas, já eram
conhecidas, mas os tipos amarelos e rugosos e
verdes lisas não estavam presentes na geração
paterna nem na F1. A partir disso Mendel
concluiu que a herança da cor era independente
da herança da superfície da semente.
Interpretação da 2ª lei de Mendel: Usando a cor
e a forma da semente, concluímos que o genótipo
do indivíduo puro de semente amarela e lisa é
VVRR.
 V: gene amarelo;
 R: gene liso.
O genótipo dos indivíduos recessivos de
sementes verdes e rugosas é vvrr. Por meiose o
indivíduo VVRR produz células VR, o indivíduo na
geração F1: VvRr. Este indivíduo é diíbrido e
produz por meiose quatro tipos de células. No total
são produzidas quatro tipos de gametas:
 VR;
 Vr;
 vR;
 vr.
Todos podem ocorrer com a mesma frequência de
25% ou ¼. Para encontrar todos os genótipos e
fenótipos em cruzamento: Achamos os gametas
que cada indivíduo produz. Ex.: ervilha VvRr
produz gametas, que podem ser achados por
análises combinatória:
Depois podemos esquematizar um quadrado
Depunnet, analisando as diagonais do quadrado,
fica mais fácil achar os indivíduos que aparecem
retidos e forma a proposição de genótipos.

2ª lei de Mendel
Em cruzamentos em que estejam envolvidos dois
ou mais caracteres, os fatores que determinam Figura 43: quadrado Depunnet.
cada um se separam de forma independente
durante a formação dos gametas, se recombinam
ao acaso e formam todas as combinações
possíveis. Mendel cruzou ervilhas puras para
semente amarela e para superfície lisa com
ervilhas de semente verde e superfície rugosa. Na
geração F1 eram todas sementes amarelas e lisas.
Ao provocar a autofecundação de um indivíduo F1,
observou que a geração F2 era composta de
quatro tipos de semente:

165
 DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS
São distúrbios onde a herança é devido a um
único gene mutante. São reconhecidos devido a
uma alteração no fenótipo do individuo afetado.
No caso dos adultos, as alterações, fenotípicas
podem não se tornar obvias até muito tempo
depois da puberdade, embora o gene anormal
esteja sempre deste a concepção. Os distúrbios
monogênicos são separados em autossômicas e
ligados ao X, transmitidos por uns cromossomos
autossômicos ou pelo cromossomo X.
Um distúrbio monogênico é o determinado pelos
alelos num único lócus. Um alelo variante, que
surge por mutação em algum momento do
passado recente ou remoto e em geral é
relativamente raro, substitui um alelo selvagem
num ou em ambos os cromossomos. Quanto uma
pessoa tem um par de alelos idênticos ela é, dita
como sendo homozigota. Quando os alelos são
diferentes, ela é heterozigota.
Os distúrbios monogênicos são caracterizados
por seu padrão de transmissão nas famílias. Para
estabelecer por seu padrão de transmissão nas
famílias. para estabelecer o padrão de
transmissão, em geral a primeira etapa é obter
informações sobre a história familiar do paciente e
resumir os detalhes sob a forma de um
heredograma.
Padrões de herança
Os genes contidos nos autossomas exibem
diferentes padrões de herança, comparadas com
os genes herdados do cromossomo X.
Dominantes e recessivos referem-se a uma das
duas situações: se o fenótipo da doença produzida
pelos alelos mutantes é manifestados ou
observados quando apenas uma única cópia do
alelo anormal está presente (dominante) ou seja
se a expressão requer que nenhum alelo normal
esteja presente. Existem muitas formas
moleculares para um alelo mutante exercer um
efeito, como por bloqueio monogênico é rara. Se
eles são comuns, isso reflete:
 Seleção durante a evolução;
 Que a população venha de poucos
fundadores, um dos quais era portado da
mutação;
 Que o gene possui uma alta de mutações.
Padrões de herança autossômica
Cada um dos indivíduos afetados possui um
genitor afetado, de quem o gene para a condição
foi passado. Ocasionalmente aparece uma
mutação e está presente na célula germinativa
que formou o individuo autossômico dominantes,
homens e mulheres são afetados em números
iguais. Espera-se que o individuo afetado tenha
um número igual de filhos gerados e não-afetados.
As crianças normais de indivíduos afetados têm
apenas prole normal.
Nas características autossômicas herdadas
dominantemente, existe uma chance de 50% de
que uma criança herdará a característica. Na
herança autossômica dominante clássica, num
estado homozigoto, isto é, quando existem dois
genes anormais, se diz que o fenótipo não é pior
do que quando um gene anormal está presente. A
distinção entre genótipo e fenótipo é que o
genótipo refere-se ao gene efetivo e o fenótipo
refere-se à expressão clinicas daquele gene em
uma característica funcional ou estrutural.
Os genótipos são descritos como homozigotos ou
heterozigotos, implicando a existência de dois
genes, e, se eles tiverem genes diferentes, diz que
são heterozigotos. Entretanto, se a pessoa
afetada possui dois genes anormais, elas são
chamadas homozigotas.
Padrões de herança autossômica recessiva
São clinicamente aparentes quando o gene
responsável está no estado, homozigoto. Uma
característica de um traço autossômico herdado
recessivamente é que os pais são geralmente
fenotipicamente normais. Homens e mulheres são
afetados em proporções iguais, e vários irmãos
podem ser afetados. Se o individuo afetado se
casam com um individuo normal que é homozigoto
normal, nenhum de seus filhos será afetado, mas
todos serão portadores heterozigotos de um gene
mutante. Se dois indivíduos que são homozigotas
se casam, todos os seus filhos serão homozigotos
afetados.
Herança ligada ao X
Refere-se aos genes localizados no cromossomo
X. As mulheres possuem dois cromossomos X
elas são heterozigotas ou homozigotas para os
genes mutantes. Os homens possuem apenas um
cromossomo X e um conjunto de genes ligado ao
X, de modo que se aquele alelo for anormal eles
serão afetados. Como homens tem apenas um
cromossomo X seria de esperar que eles
expressem uma característica ligada ao X quer
seja recessiva ou dominante. A maioria das
características e doenças ligadas ao X é
recessiva e consequentemente, as mulheres não
manifestam esses distúrbios ou doença. Se o pai
de uma mulher tem o distúrbio e sua mãe é
portadora, ela tem uma chance de 50% de ser
afetada.
166
 BASES CROMOSSÔMICAS
Compreendem os pares de genes que estão
situados em pares de cromossomos, e são os
membros de um par de cromossomos que na
verdade segregam levando os genes consigo. .
A replicação produz pares de cromátides-irmãs
idênticas, que se tornam visíveis no começo da
mitose quando uma célula se divide, cada membro
de um par de cromátides-irmãs é levado para
cada célula filha, onde assume o papel de um
cromossomo comum. Assim cada célula-filha tem
o mesmo conteúdo cromossômico que a célula
original. Os homozigotos são as pessoas que têm
um par de alelos idênticos quando os alelos são
diferentes, ela é heterozigota.
O comportamento dos cromossomos durante a
meiose explica a lei de Mendel da segregação
igual. Consideremos um heterozigoto do tipo geral
A/a. podemos simplesmente seguir o resumo
precedente considerando o que ocorre com os
alelos desse gene:
 Começo: um homólogo leva A e um leva a;
 Replicação: uma díade é AA e uma é AA;
 Pareamento: A/A/a/a;
 Produtos da primeira divisão: uma célula
AA, a outra célula AA;
 Produtos da segunda divisão: quatro
células, duas do tipo A e duas do tipo a.
Assim, os produtos da meiose de um meiócito
heterozigoto A/a são ½ A e ½ a, lei de Mendel.
Heredograma
É um conjunto de símbolos que mostra a
transferência de um caráter das gerações. Na
representação do heredograma:
 O macho é representado por um quadrado;
 A fêmea é representada por um círculo;
 Um descendente que não tem o sexo
identificado é representado por um losango;
 Cada geração devem ser representados por
números romanos;
 Todos os membros de uma geração devem ser
alinhados horizontalmente;
 Indivíduos da mesma geração devem ser
identificados por algarismos arábicos, iniciando
se a numeração da esquerda para a direita, de
modo que o mais velho à esquerda;
 O heredograma deve ser iniciado de baixo
para cima, iniciando-se pela geração mais
nova;

MONOIBRIDISMO EM SERES HUMANOS

Figura 45: quadrado - homem; redondo – mulher. (a) normais;
A transmissão de algumas características (b) afetados; (c) casamento; (d) casamento consanguíneo; (e)
humanas obedece à primeira lei de Mendel. São irmandade em ordem cronológica; (f) gêmeos monozigóticos;
característica autossômica, que se deve a genes (g) gêmeos dizigóticos; (h) portadores heterozigótico; (i)
quatro pessoas do sexo feminino; (j) sexo desconhecido; (l)
presentes nos autossomos e não nos falecida; (m) casal com um filho e uma filha.
cromossomos sexuais. Elas surgem de genes que
sofreram modificações e são transmitidas aos Ex.: 1 O heredograma seguinte refere-se ao caso
descendentes. Um exemplo é o albinismo, falta do de braquidactilia na espécie humana, um caráter
pigmento melanina, provocada por um gene em que há redução no tamanho dos dedos.
recessivo. Uma forma de descobrir como ocorre a
herança das características humanas é elaborar
heredogramas ou árvores genealógicas,
esquemas que apresentam, com uma série de
símbolos, os indivíduos de uma família.
Esses símbolos indicam o grau de parentesco, o
sexo, a geração, a ordem de nascimento, a
presença de um caráter afetado por determinada
anomalia. Ex.:

Figura 44: mostra os símbolos usados nos heredogramas e seus

significado, é um heredograma de uma família com casos de Figura 46: O heredograma é de herança autossômica dominante,
albinismos: o indivíduo 11 é uma menina albina, sua avó paterna pois há homens e mulheres igualmente afetados e a
(2) e seu avô materno (3) também são albinos. característica ocorre em todas as gerações sem pular nenhuma.

167
Ex.: 2 Na espécie humana há um tipo de surdez
hereditária que é determinada por um par de
genes. No heredograma a seguir, as pessoas
surdas estão representadas por símbolos
preenchidos.

Figura 47: Trata-se de herança autossômica recessiva, pois

os dois sexos são igualmente afetados e os indivíduos
afetados são geralmente filhos de pais normais.

Ex.: 3 Observe o heredograma abaixo

Figura 48: É um caso de herança recessiva ligada ao sexo,

porque é comum nos homens e raro ou ausente nas
mulheres. Os homens afetados são filhos de mulheres
normais que por sua vez, são filhas de homens afetados.

Figura 49: Heredograma mostrando um distúrbio recessivo

ligado ao X tal como a hemofilia A. transmitida a partir de um
homem afetado através das mulheres para um neto afetado e
um bisneto afetado.

168
 HERANÇA LIGADA AO SEXO
Os cromossomos X e Y possuem pequenas
regiões homólogas que se emparelham na
meiose. Na parte homóloga do X estão vários
genes que controlam diversas funções no
organismo. Os genes dessa região são chamados
de genes ligados ao sexo. Elas podem aparecer
em dose dupla nas mulheres, mas no homem só
aparece um.
Os homens têm apenas um X e, são ditos
emizigotos com relação aos genes ligados ao X
em vez de homozigotos ou heterozigotos. Os
homens 46XY nunca são heterozigotos para
características ligadas ao X para compensar o
complemento duplo de genes ligados ao X nas
mulheres, os alelos para a maioria dos genes
ligados ao X são expressos por apenas um dos
dois cromossomos X em qualquer célula
determinada de uma mulher.
ALTERAÇÕES CROMOSSOMIAIS
Erros durante a divisão celular podem alterar os
cromossomos das células. Essas alterações
podem ser numéricas ou estruturais.
Alterações numéricas
Euplodia: ocorre quando há redução ou aumento
de toda a coleção de cromossomos, com a
formação de células n, 3n, 4n e assim por diante.
Aneuploidia: acontece quando o número de certo
tipo de cromossomo sofre alterações podendo
haver trissomia, monossomia e polissomia.
Síndrome de Down
Afeta um em cada mil recém-nascidos. Termo
Dowm vem do nome do médico inglês John
Langdom Down, que descreveu o problema em
1866. Os portadores apresentam sinais
característicos, como a língua protrusa (para fora
da boca), altura abaixo da média, orelhas com
implantação baixa, pescoço grosso adiposo, mão
curtas e largas, com uma única linha palmar, e
olhos oblíquos com uma prega cutânea na
pálpebra superior, deficiência mental, problemas
cardíacos, maior risco de infecção, leucemia e
expectativa de vida menor. Essa anomalia
corresponde a uma trissomia do cromossomo 21,
o cariótipo dos portadores é representado por 47
XY + 21 homens, ou 47, XX + 21 mulheres.
Figura 50: John Langdon Haydon Down (1828-1896) Médico
britânico, conhecido por seu trabalho com crianças com
deficiência mental. Ele foi atacado pelo vírus influenza
em1890 e nunca se recuperou.
169
Figura 51: (1) características físicas de um portador de síndrome
de Down. (a) pés: separação grande entre o primeiro e o segundo
dedo; (b) mãos: linha única na mão, maior dobra do quinto dedo;
(c) boca: céu da boca mais curvado, menos número de dentes,
pode acontecer de colocar a língua para fora; (d) orelha: orelhas
pequenas estão localizadas na linha abaixo dos olhos; (e) olhos:
olhos puxados; (f) cabelo: liso e finos; (g) cabeça: cabeça
achatada na parte de trás; (h) nariz: nariz pequeno achatado; (i)
pescoço: muita gordura na nuca; (j) tônus muscular: músculos
moles chamados de hipotemia. (2) cariótipo de um portador de
síndrome de Down.
Alterações estruturais
Correspondem a modificações na sequência dos
genes ao longo dos filamentos. Quando ocorrem
durante a mitose, seus efeitos são mínimos, pois
apenas algumas células serão atingidas, em
alguns casos, a célula cancerosa vai formar um
tumor. Se acontecerem na meiose, como
resultado, por exemplo, uma permutação anormal
elas podem ser transmitidas aos descendentes,
que terão cromossomos anormais em todas as
células. As alterações podem ser:
 Inversão;
 Deleção;
 Duplicação;
 Translocação.
Inversão
Caso ocorra uma ruptura em determinado trecho
de um cromossomo e um pedaço desse
cromossomo se solte, ele sofrerá uma
remontagem em posição invertida, ocorrerá
inversão na sequência de gene. As inversões são
de dois tipos básicos. Se o centrômero fica fora da
inversão, ela é dita paracêntrica. As inversões que
envolvem o centrômero são pericêntricas. Os
indivíduos com inversões em geral são normais,
se não ocorrerem quebras dentro, dos genes. Se
o gene tem uma função essencial, então o ponto
de quebra atua como uma mutação letal ligado a
inversão.
Figura 52: inversão.
 Duplicação
É o cromossomo que recebeu o pedaço do outro
cromossomo apresentará duplicação na
sequência de seus genes. As regiões duplicadas
pode ser situadas adjacentes a uma à outra,
chamada de duplicação em tantem, ou a cópia
extra pode estar situada em outra parte do
genoma, chamado de duplicação insercional.

Figura 53: duplicação.

Translocação
É quando o pedaço do cromossomo que se soltou
se liga ao cromossomo não homólogo. Para
formar uma translocação é preciso que dois
cromossomos troquem fragmentos acêntricos
criados por duas quebras cromossômicas
simultâneas.

Figura 54: translocação.

Deleção
É quando ocorre a falta de um segmento do
cromossomo. o processo de deleção requer duas
quebras cromossômicas para remover o segmento
intercalar. O fragmento deletado não tem
centrômero, não pode ser levado para um polo do
fuso na divisão celular e é perdido. Um exemplo, é
a síndrome do miado do gato, em que falta um
segmento do cromossomo 5. Deleções visíveis
indicam que parte do cromossomo está faltando.
Elas podem ocorrer como deleções simples ou
como deleções com uma duplicação. As deleções
podem ser localizados na extremidade de um
cromossomo. As deleções visíveis geralmente
estão associados a retardo mental ou mal-
formação.

Figura 55: Deleção.

170
 ALTERAÇÕES NOS CROMOSSOMOS Síndrome do Poli-X
SEXUAIS Ocorre em mulheres com cromossomos X
Nas células de uma mulher existe uma mancha extras, o número de cromatinas sexuais é igual ao
mais corada que o resto do núcleo, a cromatina do cromossomo X menos 1. Essas mulheres
sexual ou corpúsculo de Barr. Consiste em um possuem aspecto normal, outras podem ter
cromossomo X que permanece enrolado durante a dificuldades iniciais de aprendizagem.
interfase. Com o exame desse cromossomo é
possível identificar diversas anomalias sexuais
como as:
 Síndrome de Turner;
 Síndrome de Klinefelter;
 Síndrome do Poli-X.

Síndrome de Turner
Resulta de uma não disjunção durante a
formação do espermatozoide, e a pessoa afetada
Figura 57: (1) portadores da síndrome do poli-X; (2) cariótipo
é uma mulher com monossomia do cromossomo de um portador da síndrome do poli-X.
X. O cariótipo é 45, X (45 – 1 cromossomo X) não
apresentando a cromatina sexual. A portadora Homem duplo Y
apresenta: Podem ser mais ativos e apresentam
 Baixa estatura; amadurecimento mental pouco mais lento,
 Pescoço alado; estrutura acima da média e a fertilidade é normal.
 Malformação das orelhas;
 Problemas renais e cardiovasculares;
 Quase sempre estéril.

Síndrome de Klinefelter
É o resultado de um cromossomo X a mais.
Resultado de uma não disjunção na formação do
óvulo. Sendo uma doença do sexo masculino. O
portador apresenta:
 Pouca ou nenhuma fertilidade;
 Desenvolvimento exagerado das glândulas
mamárias;
 Altura acima da média.

Figura 56: (1) características físicas de um portador da síndrome

de Klinefelter. (a) braços e pernas compridos; (b) ancas largas;
(c) ombro estreito; (d) fraco crescimento da barba; (e) calvície
frontal ausente; (f) tendência para crescer menos pêlos; (g)
desenvolvimento dos seios; (h) pêlos púbicos femininos; (i)
testículos reduzidos.

171
 CÂNCER
As células cancerosas dividem-se
indefinidamente, não respondendo ao mecanismo
de controle da divisão celular, de acordo com as
necessidades do organismo. Elas também podem
migrar para outras partes do corpo através do
sangue ou da linfa (metástase) e interferir no
funcionamento normal dos órgãos invadidos.
Os genes que promovem a divisão celular estão
ativos na vida embrionária, mas inativos na vida
adulta. Porém se forem ativadas em momentos
inadequados, elas se transformam em
Oncogenes (onco=tumor) e provocam câncer
(Proto-congens).
O câncer pode ser formado por mutações que
ativam um oncogenes ou suprimem ou inativam
um gene supressor da divisão celular, essas
mudanças podem ser provocadas por:
 Radiação;
 Vírus;
 Substâncias químicas (cigarros e álcool);
 Modificação na posição dos genes;
 Radicais livres.
Figura 58: câncer. (a) células normais; (b) divisão celular; (c)
célula mudada; (d) reprodução celular; (e) câncer.
ONCOGENES
É um gene celular que ativa ou aumenta a
proliferação de uma célula ou diminui a sua morte.
Basta uma cópia do oncogene no genoma para
causar a transformação da célula normal em
cancerosa. Os principais segmentos do DNA que
participam do aparecimento de tumores são os
anti-oncogenes e os oncogenes, os primeiros
codificam proteínas que mantém as células G-zero
fora do ciclo celular. Os oncogenes são derivados
de genes normais denominados proto-congenes,
que levam a célula a perder o controle do ciclo
mitótico, dividindo-se continuamente. Portanto,
são vários os fatores que levam o indivíduo a
contrair um câncer.
Figura 59: (a) agente causador; (b) proto-oncogenes; (c)
oncogenes; (d) célula cancerosa.
Tumores
São célula com DNA danificado e que escapam
dos mecanismos de controle do ciclo celular. O
câncer surge de uma única célula que sofre
mutação, multiplicando-se por mitose, e suas
descendentes vão acumulando outras mutações
até darem origem a uma célula cancerosa, a
incidência destes tumores se caracteriza pela
proliferação celular anormal, fato esse
denominado de Neoplasia.
Existem dois tipos de tumores, os malignos e os
benignos, só o primeiro causa câncer, nos
tumores benignos as células permanecem
localizadas onde se originou o tumor, não
contaminando outros tecidos.
Os genes que participam da formação de tumores
são os que estão envolvidos com o controle do
ciclo celular, reparação do DNA danificado e
apoptose. São os genes supressores de tumores
os anti-oncogenes e os oncogenes. Os anti-
oncogenes são recessivos, o efeito cancerígeno
só aparece quando eles estão ausentes ou são
defeituosos nos dois cromossomos do genoma.
Os oncogenes codificam proteínas que promovem
a perda do controle sobre o ciclo mitótico e levam
as células a se tornarem cancerosas, esses genes
resultam de mutações somáticas, e são
dominantes. O câncer, basicamente, é uma
doença do DNA.
Figura 60: (1) tumor benigno. (2) tumor maligno; (a)
multiplicação das células tumorais; (b) e (c) células
metásticas; (d) carcinoma pulmonar; (e) tumor; (f) vaso
sanguíneos; (g) TC; (h) células epiteliais respiratórias; (i)
células tumorais; (j) vaso linfático; (l) músculo liso.
172
 GENES SUPRESSORES TUMORAIS incidência de mutações de ponto no DNA e
Expressam produtos que regulam negativamente tendência à instabilidade dos microssatélites.
o ciclo celular são divididos em dois grupos:
 Genes protetores.
 Genes de manutenção.

Genes protetores
Regulam diretamente o ciclo celular:

Gene TP53
Gene oncossupressor, caso haja alteração do
DNA este gene decide atrasar o ciclo para permitir
a reparação do DNA, ou induz a morte celular. A
disfunção desse gene faz com que a o ciclo
celular prossiga mesmo que haja uma mutação no
DNA, transmitindo-a as células descendentes e
iniciando um processo neoplásico.

Gene RB1
Produz uma proteína que bloqueia o ciclo celular
quando hipofosforilada. Esse bloqueio ocorre
quando a proteína se liga a determinados fatores
de transcrição inativando-os. Este gene mudado
faz com que seu produto seja permanentemente
hiperfosforilado, permitindo a progressão do ciclo
e dando inicio a um processo neoplásico.

Gene APC
Produz a proteína APC que regula a quantidade
de 𝛽-catenina livre no citoplasma. Em condições
normais, quando a célula não precisa se
multiplicar, a β-catenina se encontra ligada a um
complexo E-caderina, inibindo a progressão do
ciclo celular. Caso esteja mudada, produzirá uma
proteína truncada, responsável pelo aumento da
porção livre de β-catenina, que é transportada
para o núcleo ativando a transcrição de genes de
proliferação celular.

Genes de mutações
Atuam no reparo a danos no DNA, mantendo a
integridade e evitando a instabilidade genética.

Gene BRCA1 e BRCA2

Respectivamente são ativados nas fases G1 e S
do ciclo celular. Seus produtos estão em um
mesmo complexo multiproteíco e são
responsáveis pela resposta celular às quebras do
DNA que ocorrem na recombinação do DNA. Se a
alteração predispõem ao aparecimento de câncer
de mama e de ovário.

Genes MMR
São genes responsáveis por reparar erros de
pareamento do DNA. Existem inúmeros genes de
reparo, mas somente alguns já Foram
identificados como causadores de tumores.
Mutações nesses genes provocam aumento da

173

ERROS INATOS DO METABOLISMO (EIM)
Os EIM são distúrbios de natureza genética que
geralmente correspondem a um defeito
enzimático, capaz de acarretar a interrupção de
uma via metabólica. Ocasionam, alguma falha de
síntese, degradação, armazenamento ou
transporte de moléculas no organismo. Esses
erros apresentam cerca de 10% das doenças
genéticas. Os EIM são tão raros, que a incidência
de 1/5000. Deixar de reconhecer um EIM pode ser
devastador, porém o diagnóstico precoce e um
tratamento precoce, muitas vezes aumentam as
chances das crianças ter um desenvolvimento
normal. a espectrometria de massa é uma
revolucionária metodologia que permite identificar
mais de 20 erros inatos do metabolismo.
Historia: Os estudos com EIM iniciaram-se na
década de 20 com Archibald Garrod. Que
descreveu a alcaptonúria. A ele deve-se o termo
erro inato do metabolismo. Os aspectos
bioquímicos e genéticos foram melhores
esclarecidos em 1941, quando George Beadlen e
Edward Tatum, propuseram a hipótese um gene-
uma enzima considerando que todos os processos
bioquímicos do organismo ocorre por mutações
gênicas.
Figura 61: (a) Archibald Garrod (1857-1936) Médico inglês,
considerado o pai da química genética, serviu como médico
na 1º guerra mundial perdeu dois filhos na guerra; (b) Edward
Tatum(1909-1975) Microbiologista norte americano, ganhador
do Nobel de 1958, por realizar pesquisas com mutações
hereditárias; (c) George Beadlen (1903-1989) Biólogo e
geneticista norte americano ganhou o Nobel de medicina em
195 por pesquisa genética.
Manifestações clínicas
Podem ser decorrentes de:
 Acúmulo do substrato de uma reação;
 Falta de produto dessa mesma reação;
 Acúmulo de uma substância originada via
metabólica alternativa.
Consequência
Acúmulo de substâncias normalmente presentes
em pequenas quantidades.
Deficiência de produtos intermediários críticos.
Deficiência de produtos finais específicos.
Excesso nocivo de produto das vias metabólico
acessório.
Bases moleculares
Mutação genética em loc enzimático que afeta:
Ativador de proteína ou cofatores para enzimas;
Transporte de proteínas;
Sistemas carreadores;
Reconhecimento de receptores.
CLASSIFICAÇÃO
Tratando-se de alterações metabólicas bastantes
distintas, os Erros Inatos do Metabolismo
possuem diversas classificações. No entanto, é
conveniente descrever aquela estabelecida por
Saudubray e Charpentier. As EIM são
classificadas em três grupos:
Grupo 1
Apresentam sintomas permanentes que tendem
a acentuar com o passar do tempo, engloba as
alterações que afetam um único sistema orgânico
ou apenas um órgão, como o sistema imunológico
e os fatores de coagulação ou túbulos renais e
eritrócitos, defeito na síntese de moléculas
complexas.
Doenças de depósitos lisossômicos
Esfingolipidoses
Doenças de armazenamento na quais as células
acumulam lipídeos complexos, componentes da
membrana celular. Elas decorrem da falta de uma
enzima da via de degradação, chamada de
hidrolase. Seu substrato ausente ou defeituoso
acumula-se, geralmente dentro dos lisossomos, já
que nelas estão as enzimas. Com o passar do
tempo, o citoplasma das células fica abarrotado de
lisossomo contendo lipídeos não digeridos. Os
locais mais afetados são o cérebro e as células do
SER.
Doença de Gaucher
.Foi descrita pela primeira vez pelo médico francês
Philippe Charles Ernes Gauchen. É o EIM de
maior frequência no grupo das doenças
lisossômico. É uma doença autossômica recessiva
definida pela presença de dois alelos mutantes
para o gene da β-glicosidade ácida. Sua
deficiência de atividade dessa enzima leva ao
acúmulo de grande quantidade de
glicocerebrosídeos.
 Deficiência de glicocerebrosidade
 Acumulo de glicocerebrosídeo
Figura 62: Philippe Charlos Ernes Gauchen (1854-1918)
Dermatologista francês. Ele descreveu uma doença que
levaria seu nome a doença de Gaucher. Observada em uma
mulher de 32 anos com o baço largo.
174
 Doença de Niemann-Pick
É uma doença rara, lisossômica ou de
acumulação em que a deficiência de uma enzima
específica tem como resultado a acumulação de
esfingomielina, um produto do metabolismo das
gorduras. É considerada uma doença grave.
 Deficiência de esfingomielinase
 Acumulo de esfingomielina
Mucopolissacarídeos
Nelas ocorre deficiência ou falta de enzimas que
digerem substâncias chamadas de
glicosaminoglicanos. Elas são moléculas formadas
por açucares, que se ligam a uma proteína
central,absorvendo grande quantidade de água.
Quando digeridos corretamente, eles ficam
depositados no interior dos lisossomos e também
são eliminados pela urina.
Doença de Pompe
Doenças por depósito de glicogênio são erros
raros inatos do metabolismo que levam ao
acúmulo de glicogênio em um ou mais tecidos. A
glicogenose tipo II ou a doença de Pompe é uma
forma clássica da infância, que é fatal nos
primeiros anos de vida caracterizada por uma
deposição de glicogênio em tecido, especialmente
o miocárdio, músculo esquelético e fígado. Causa
do deposito de glicogênio é a deficiência da
atividade de uma enzima lisossômica, transmitida
através de um gene autossômico recessivo.
 Deficiência de α-1,4-glicosidase
 Acumulo de glicogênio.
175
Doença dos peroxissomos
Comprometimento severo é a principal
característica dos distúrbios peroxissomais já
descrito. No plasma de indivíduos acometidos com
estes distúrbios, os ácidos pipecólico, os ácidos
biliares e os ácidos pristânicos e fitâmicos
acumulam-se em graus variados. Sua incidência é
maior que 1/25.000. As doenças peroxissomias
são subdivididas em dois grupos:
 Desordens da biogênes do peroxissoma.
 Defeito de uma única enzima
peroxissomal.
Desordem da biogênese do peroxissoma:
Nessas doenças, a organela é formada
normalmente e muitas de suas funções estão
alteradas. Essa disfunção afeta toda a via
metabólica do peroxissomo. Essas doenças
incluem a síndrome de Zellweger.
Síndrome de Zellweger
Redução ou ausência dos peroxissomos.
Diminuição da desintoxicação das moléculas
tóxicas.
É uma doença rara, congênita, caracterizada pela
redução ou ausência de peroxissomas nas células
do fígado , rins e cérebro . As células não têm a
capacidade de executar, nos peroxissomas, a
beta-oxidação de ácidos de cadeia longa. Isto é
devido a uma deficiência genética em um dos
vários genes envolvidos na biogênese
peroxissomal. Tipicamente apresenta-se no
período neonatal e é normalmente fatal. As
características clínicas incluem hipotonia, ossos
faciais e cranianos dismórficos, prejuízo visual,
convulsões multifocais, hepatomegalia, disgenesia
biliar e dificuldades de deglutição.
Defeito de uma enzima peroxissoma
Nestas doenças, a estrutura está intacta,
ocorrendo defeito numa única proteína
peroxissomal. Fazendo com que uma via
metabólica seja afetada. Um exemplo desta
doença é a adrenoleucodistrofia-ALD.
Adrenoleucodistrofia-ALD
Doença causada por um defeito em uma simples
enzima peroxissomal, ligada ao cromossomo X,
prejudicando a função da enzima AGCML-CoA
sintetase, causando acúmulo de ácidos graxos de
cadeias muito longas no SNC, córtex da adrenal e
células testiculares. (filme óleo de lorenço).
 Grupo 2
Compreendem as aminoacidopatias, os defeitos
dos ácidos orgânicos e do ciclo da ureia e as
intolerâncias aos açúcares. Abrange um grupo de
doenças cujo defeito bioquímico compromete uma
via metabólica comum a diversos órgãos, como as
doenças lisossomais, ou restrito a um órgão
apenas, porém com manifestações humorais e
sistêmicas, como a hiperamonemia nos defeitos
do ciclo da ureia defeito no metabolismo
intermediário.
Aminoácidopatias
São causadas pela deficiência de enzimas
responsáveis pelo metabolismo dos aminoácidos
utilizados pelo organismo. Pode ocorrer pela
ausência ou pela deficiência da enzima,
provocando um acúmulo do aminoácido e de seus
catabólitos.
Fenilcetonúria
É um distúrbio no metabolismo de herança
autossômica recessiva. Pessoas com
fenilcetonúria tem dificuldade para degradar o
aminoácido fenilalanina. Os sintomas e sinais já
aparecem na infância, sua consequência é o
retardo mental, diminuição da pigmentação,
erupção da pele, crises convulsivas,modo anormal
de andar e a urina apresenta odor incomum. Seu
tratamento consiste em proteínas, com alimentos
que contenham teores baixos de fenilalanina,mas
o consumo suficiente para evitar sua carência.
Homocistinúria
É um distúrbio do metabolismo dos aminoácidos
que contém enxofre em sua composição,
resultante da ineficiência da enzima Cistationina
sintase na degradação da metionina, a partir dos
alimentos ingeridos no sangue. Causa, crises
convulsivas vermelhidão malar, osteoporose,
possível diminuição da pigmentação da
pele,cabelo e íris. Seu tratamento é o uso de
suplementos com piridoxina, restrição dietética de
metionina com suplementação de L-cisteina S.
Defeito do ciclo da ureia
O ciclo da ureia é via metabólica hepática que
metaboliza a amônia em metabólito não tóxico que
é excretado na urina. As enfermidades deste
grupo são de herança autossômica recessiva, que
é ligada ao cromossomo X.
Hipermetininemia
É uma doença metabólica causada pela
deficiência hepática da enzima metionina S-
adenosiltransferase, que leva ao acúmulo
plasmático de metionina elevado nível de
metionina no plasma e na urina. Seus sinais e
sintomas são retardo mental, edema e
desmielinização cerebral.
CitrulinemiaI
É um distúrbio do metabolismo dos aminoácidos.
É caracterizado pela deficiência da síntese do
ácido argininossucinico para citrulina que pertence
aos grupos de condições chamadas distúrbios do
ciclo da ureia. Sua função é auxiliar o catabolismo
de certos aminoácidos e remover a amônia do
organismo. Seus sinais e sintomas são coma letal,
crises convulsivas, anorexia, vômitos, letargia,
perda de apetite, sonolência extrema, dificuldade
em caminhar e desequilíbrio. Seu tratamento
consiste na dieta hipoproteíca, suplementação de
arginina e aminoácidos essenciais.
Tirosina tipo 1
Doença hereditária causada pela deficiência da
enzima fumarilacetoacetase presente no fígado e
nos rins. O acúmulo nos rins e fígado de
fumarilacetoacetato, metabólito tóxico e
causadores de dano hepatorrenal, é umadas
manifestações da doença. Seus sinais e sintomas
podem manifestar-se deste o nascimento até a
idade adulta. Sua forma aguda caracteriza-se por
insuficiência hepática na forma crônica, leve
visceromegalia, raquitismo. O tratamento é
baseado em uma dieta restrita em fenilalanina e
tirosina.
Acidemia orgânica
Este grupo de doenças é caracterizado por
acúmulo de ácidos orgânicos, seus ésteres
conjugados, em tecidos e fluidos corpóreos,
principalmente urina.
Intolerância a açúcares
Doença causada pela deficiência, primária ou
secundária, da enzima responsável pela hidrólise
da lactose. Este distúrbio manifesta-se na forma
de uma não absorção de açúcar, a lactose,
presente no leite, podendo causar grande
desconforto abdominal e diarreia. A criança que
não metaboliza a lactose terá diarreia e poderá
não ganhar peso. O adulto apresentará
176
borborismo, distensão abdominal flatulência,
náuseas, diarreias e cólicas abdominais.
Grupo 3
Defeito na produção ou utilização de
energia.Inclui doenças cuja clínica é decorrente de
alterações de produção e consumo energéticos.
Em sua maioria, são provenientes de distúrbios do
fígado, miocárdio, músculo e cérebro.Sintoma
decorrente do acúmulo de substâncias tóxicas ou
déficit de energia.
Doenças de depósito de glicogênio
Doenças decorrentes de erros metabólicos,
hereditário que resultam em a normalidade da
concentração ou da estrutura do glicogênio em
qualquer tecido do organismo.
Crianças e adultos com "DOAG" não possuem
disponibilidade de energia prontamente. É muito
ampla a forma de apresentação dos "DOAG".
Na tabela abaixo podem ser encontrados os
fenótipos clínicos associados aos diversos
"DOAG".
 Cardiomiopatia dilatada;
 Hipoglicemia hipocetótica;
 Miopatia Esquelética.
Atraso do desenvolvimento, hipotonia,
(convulsões, microcefalia)
O tratamento para "DOAG" envolve diversas
abordagens. O mais importante é evitar o jejum
por 4 - 6 horas. Um período de jejum,
especialmente quando associado a uma
enfermidade infecciosa pode desencadear uma
"crise metabólica" levando à hipoglicemia e
letargia, necessitando de hospitalização. Se a
criança for hospitalizada é imperativo, de acordo
com especialistas em "DOAG", que seja iniciado
de imediatoglicose a 10% endovenosa, logo após
a coleta de sangue para análises bioquímicas.

Doença de Von Gierke

Causada pela deficiência da enzima glicose-G, no
fígado e nos rins. Doença de herança autossômica
recessiva. Seus sintomas incluem, retardo do
crescimento e acúmulo de glicogênio nos
hepatócitos.

Doença de Mcardle
Causada pela ausência da enzima fosforilase
muscular, que faz o glicogênio não ser
metabolizado, seus sintomas são câimbras e
fadiga fácil, incapacidade de realizar trabalhos
muscular intenso ou prolongado e acúmulo
subsarcolemais de glicogênio nas fibras
musculares.

Defeitos mitocondriais
As mudanças do DNA pode causar falhas no
processo de obtenção de energia. Os tecidos nas
células o que caracteriza as doenças
mitocondriais. Os tecidos mais acometidos são os
com maior necessidade de ATP como o sistema
nervoso central. As manifestações mais comuns
da doença pode ser miclônica, ataxia e nistagimo.
Alguns pacientes apresentam atrofia óptica,
anormalidade da sensibilidade profunda e pé
cavo, demência e perda auditiva.

Defeitos da β- oxidação dos ácidos graxos

Os distúrbios da oxidação dos ácidos graxos
(DOAG) são deficiências genéticas metabólicas
nas quais o organismo é incapaz de oxidar os
ácidos graxos para produzir energia, devido à
ausência ou mau funcionamento de uma enzima
específica.

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