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GENÉTICA E CITOGENÉTICA 2012 1º SEMESTRE

Meiose equacional 2 ........................ 163 ERROS INATOS DO METABOLISMO


DEFINIÇÃO ........................................... 151
Prófase 2 .............................................. 163 (EIM) .............................................. 174
CITOGENÉTICA...................................... 151 Metáfase 2 ........................................... 163
Anáfase 2 ............................................. 163 Manifestações clínicas ..................... 174
MATERIAL GENÉTICO .......................... 151 Telófase 2............................................. 163 Consequência ................................... 174
Genoma ............................................ 151 Bases moleculares ............................ 174
Gene 151 HERANÇA MONOGÊNICA......................164
GRUPO 1 ............................................... 174
MOLÉCULA DE DNA ............................. 152 EXPERIÊNCIA DE MENDEL ................... 164 Doenças de depósitos lisossômicos .. 174
Ácido desoxirribose DNA .................. 152 Conclusões de Mendel ...................... 165 Esfingolipidoses .................................... 174
Nucleotídeo ...................................... 152 1ª lei de Mendel................................... 165 Doença de Gaucher .............................. 174
Estrutura helicoidal .......................... 153 2ª lei de Mendel................................... 165 Doença de Niemann-Pick ..................... 175
Ácido ribonucleico (RNA) .................. 153 DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS .............. 166 Mucopolissacarídeos ............................ 175
Classes .................................................. 153 Padrões de herança .......................... 166 Doença de Pompe ................................ 175
EXPRESSÃO GÊNICA............................. 154 Padrões de herança autossômica ........ 166 Doença dos peroxissomos ................ 175
Padrões de herança autossômica Síndrome de Zellweger ........................ 175
Replicação semiconservativa............ 154
recessiva ................................... 166 Defeito de uma enzima
componentes da replicação.............. 154
Herança ligada ao X ............................. 166 peroxissoma ............................ 175
Replicação do DNA ........................... 155
Adrenoleucodistrofia-ALD .................... 175
Fragmentos de Okazak ......................... 155 BASES CROMOSSÔMICAS .................... 167
GRUPO 2 ............................................... 176
CÓDIGO GENÉTICO .............................. 156 MONOIBRIDISMO EM SERES
HUMANOS ................................... 167 Aminoácidopatias ............................ 176
TRANSCRIÇÃO DO RNA ........................ 157
Heredograma ................................... 167 Fenilcetonúria ...................................... 176
TRADUÇÃO DO CÓDIGO GENÉTICO ..... 157
Homocistinúria ..................................... 176
Síntese de proteínas ......................... 158 HERANÇA LIGADA AO SEXO ..................169
Defeito do ciclo da ureia .................. 176
Mecanismo de síntese de proteína ...... 158
ALTERAÇÕES CROMOSSOMIAIS .......... 169 Hipermetininemia ................................ 176
Terminação ........................................... 159
CitrulinemiaI ......................................... 176
MUTAÇÕES .......................................... 159 Alterações numéricas ....................... 169
Tirosina tipo 1 ...................................... 176
CROMOSSOMOS ................................. 160 Síndrome de Down .............................. 169
Acidemia orgânica ........................... 176
TIPOS DE CROMOSSOMOS ............... 160 Alterações estruturais ...................... 169
Inversão ............................................... 169 Intolerância a açúcares .................... 176
Cromossomos sexuais....................... 160 GRUPO 3 ............................................... 177
Duplicação ........................................... 170
CARIÓTIPOS ......................................... 160 Doenças de depósito de glicogênio .. 177
Translocação ........................................ 170
CICLO CELULAR ..................................... 161 Deleção ................................................ 170 Doença de Von Gierke.......................... 177
ALTERAÇÕES NOS CROMOSSOMOS Doença de Mcardle .............................. 177
Regulação do ciclo ............................ 161 Defeitos mitocondriais ..................... 177
SEXUAIS ........................................ 171
Ponto de verificação ............................. 161
Síndrome de Turner .......................... 171 Defeitos da β- oxidação dos ácidos
Ciclinas e cinases dependentes de
Síndrome de Klinefelter .................... 171 graxos ...................................... 177
ciclinas ....................................... 161
Interfase ........................................... 162 Síndrome do Poli-X ........................... 171
G1.......... ................................................ 162Homem duplo Y ................................ 171
S........... ................................................. 162
CÂNCER ................................................172
G2......... ................................................. 162
MITÓSE ................................................ 162 ONCOGENES........................................ 172
Profase ............................................. 162 Tumores............................................ 172
Metáfase .......................................... 162 GENES SUPRESSORES TUMORAIS........ 173
Anáfase............................................. 162 Genes protetores .............................. 173
Telófase ............................................ 162 Gene TP53 ............................................ 173
MEIOSE ................................................ 163 Gene RB1 ............................................. 173
Prófase 1 ............................................... 163 Gene APC ............................................. 173
Crossing-over ........................................ 163 Genes de mutações .......................... 173
Metáfase 1 ............................................ 163 Gene BRCA1 e BRCA2........................... 173
Anáfase 1 .............................................. 163 Genes MMR ......................................... 173
Telófase 1 ............................................. 163

150
DEFINIÇÃO
É a parte da biologia que estuda as leis da
hereditariedade, ou seja, como as informações
dos genes são transmitidas de pais para filhos
através das gerações. A genética humana é a
ciência da variação e da hereditariedade dos
seres vivos. A genética médica lida com o
subgrupo da variação genética humana que tem o
significado na prática da medicina e nas pesquisas
Figura 1: (a) organismo; (b) o corpo humano é feito de trilhões
médicas. de células; (c) cada núcleo celular contém um complemento
idêntico de cromossomos em duas copias. Cada cópia é um
genoma; (d) um par especifico do DNA, e os genes são regiões
CITOGENÉTICA funcionais desse DNA; (e) cada cromossomo é uma longa
É o estudo dos cromossomos, de sua estrutura, molécula de DNA, e os genes são as regiões funcionais desse
suas funções individuais e de sua herança. Essa DNA; (f) o DNA é uma dupla hélice.
ciência data a partir de 1956, quando Tijo e
Levam desenvolveram técnicas efetivas de
análises cromossômicas e estabeleceram que o
número normal de cromossomos humanos é 46.

MATERIAL GENÉTICO

Genoma
Consiste em grandes quantidades de ácidos
desoxirribonucleico (DNA), que contém em sua
estrutura a informação genética necessária para
especificar todos os aspectos da embriologia, do
desenvolvimento, do crescimento, do metabolismo Figura 2: (a) cromossomo mitocondrial; (b) cromossomos
e da reprodução. nucleares; (c) cromossomo de cloroplasto.

Gene
Os genes controlam a hereditariedade dos pais
aos filhos, e o funcionamento celular, ao
determinarem quais serão as substâncias que
serão sintetizadas pelas células. Cada gene
controla a formação de outro ácido nucleico, o
ácido ribonucleico (RNA), que se difunde por
toda a célula e controla a formação de proteínas
específicas. Algumas dessas proteínas são
estruturas que, associadas a vários lipídios e
carboidratos formam a estrutura de muitas das
organelas.
As proteínas são, em sua maioria, enzimas que
catalisam as diferentes reações químicas que
ocorrem nas células e provêm vários tipos de
compostos químicos. Para a formação de cada
proteína celular só existe, um par de genes em
cada célula. No ser humano é estimado que tenha
mais de 100.000 pares de genes.
A maioria dos genes é interrompida por uma ou
mais regiões não-codificantes. Essas sequências
intercalares, chamadas íntrons, são inicialmente
transcrita em RNA no núcleo, mas não estão
presente no RNAm final no citoplasma. Assim as
informações das sequências íntronicas
normalmente não são representadas no produto
proteico final. Os íntrons alternam-se, com
sequência codificantes, ou éxons, que finalmente
codificam a sequência de aminoácidos das
proteínas.

151
MOLÉCULA DE DNA A estrutura em dupla hélice permite que elas se
Descoberta em 1868, por Friedrich Miescher, repliquem precisamente pela separação dos dois
sendo confirmada apenas em 1952. Um ano filamentos, seguida pela síntese de dois novos
depois James Dewey Whatson e Francis Harry filamentos complementares, de acordo com a
Compton Crick, descobriram que o DNA tinha sequência dos filamentos moldes originais.
uma forma de dupla hélice. Quando necessário à complementaridade permite
um reparo eficiente e correto da molécula de DNA
danificada. Os dois filamentos helicoidais são
formados pelo ácido fosfórico e pela desoxirribose,
representando o arcabouço da molécula do DNA,
enquanto as bases ficam entre os dois filamentos,
Figura 3: (A) Friedrich Miescher (1844-1895) Bioquímico suíço, ligando-as.
na época em que descobriu o RNA causou certo impacto na
população religiosa; (B) James Dewey Whatson (1928) Biólogo
molecular, geneticista e zoologista norte americano, ele chocou
à comunidade mundial ao dizer que os africanos tem o nível de
inteligência diferente das outras pessoas; (C) Francis Harry
Compton Crick (1916-2004) Biólogo molecular biofísico e
neurocientista britânico dedicou boa parte de sua vida à
neurociência, morreu de câncer.

Ácido desoxirribose DNA


Uma molécula de DNA é uma macromolécula de
ácido nucleico composto de três tipos de
unidades:
 Desoxirribose;
 Base nitrogenada;
 Grupo fosfato.
As bases são de dois tipos, purinas e
pirimidinas, temos duas bases purinas, adenina
(A) e guanina (G), e duas bases pirimidinas:
timinas (T) e citocina (C).

Figura 5: (A) modelo simplificado mostrando a estrutura


helicoidal do DNA. Os bastões representam pares de bases, e as
fitas arcabouços açúcar-fosfato das duas cadeias de polaridade
inversa. (B) um diagrama da dupla hélice de DNA, desenrolado
para mostrar os arcabouços açúcar-fosfato. Os arcabouços
correm em sentido oposto as pontas 5´ e 3´ são denominadas
pela orientação dos átomos de carbono 5´ e ´3 dos anéis de
açúcar. (a) arcabouço açúcar-fosfato; (b) par de bases; (c) uma
unidade de nucleotídeo monofosfato; (d) ligação fosfato.

Figura 4: (1) Purina; (a) adenina; (b) guanina. (2) pirimidina. (a) Nucleotídeo
timina; (b) citosina. É a combinação de uma molécula de ácido
fosfórico, uma molécula de desoxirribose e uma
Os nucleotídeos, polimerizam-se em longas molécula de uma das quatro bases.
cadeias polinucleotidicas por ligação fosfodiéster
de 5´- 3´, formadas entre unidades adjacentes de
desoxirriboses. A estrutura do DNA leva a
informação química que permite a transmissão
exata da informação genética de uma célula, para
suas células filhas e de uma geração para à
seguinte. Ao mesmo tempo, a estrutura primária
do DNA especifica as sequencias de aminoácidos
das cadeias polipeptídicas das proteínas. A
estrutura helicoidal parece com uma escada em
caracol com giro para a direita, na qual suas duas
cadeias polinucleotidicas ocorrem em sentidos
opostos, mantidos juntos por pontes de 1H entre
os pares de bases. O conhecimento da sequência Figura 6: (1) ácido nucleico. (a) fosfato; (b) açúcar; (c) base.
(2) polinucleotideo.
de nucleotídeos em um filamento nos permite
determinar a sequência de bases do outro
filamento.

152
Estrutura helicoidal Ácido ribonucleico (RNA)
Os filamentos externos são formados, por ácido O RNA é uma cadeia de nucleotídeos
fosfórico e pelo açúcar desoxirribose. As unifilamentares. Ele é muito flexível e pode formar
moléculas internas, unindo os dois filamentos da uma variedade grande de formas moleculares. O
hélice são as bases de purina e de pirimidina RNA tem o açúcar ribose, em vez da
elas determinam o código do gene. Entre as bases desoxirribose. Como o nome sugere, os dois
de purina e de pirimidina, devem ser notado que: açúcares diferem na presença ou ausência
 A base purina adenina (A) sempre se liga à apenas de um átomo de 8O, o açúcar do RNA
base pirimidina timina (T); contém um grupo OH ligado ao átomo de 6C 2,
 A base purina guanina (G) sempre se liga à enquanto o açúcar do DNA tem apenas um átomo
base pirimidina citosina (C). de 1H ligado ao 6C 2. Os nucleotídeos de RNA
Assim a sequência de pares complementares é contêm bases adenina, guanina e citosina, mas a
C-G, G-C, A-T, T-A, essas bases são interligadas base uracila (U) está presente no lugar da timina.
por pontes de 1H. A uracila forma pontes de 1H com adenina do
mesmo modo que a timina faz. Uracila também é
capaz de fazer pareamento de bases com
guanina. as bases U-G formam pares de bases
durante o dobramento do RNA e não durante a
transcrição.

Figura 7: (A) diagrama em fitas destaca o empilhamento de


pares de bases; (B) mostra o sulco maior e menor. (a) sulco
maior; (b) sulco menor; (c) pares de bases; (d) arcabouço Figura 9: Uracila.
açúcar-fosfato. O RNA participa ativamente da síntese de
proteínas, funcionando como um elo molecular
entre o código do DNA e a sequência de
aminoácidos nas proteínas.

Classes
Os RNAs podem ser agrupados em duas classes:
1. Um grupo de RNA codifica a informação
precisa para fazer as cadeias polipeptídicas.
a. RNA-mensageiros (RNAm): Eles servem
como intermediários e passam a informação
do DNA para a proteína. O RNA transcrito é
apenas um intermediário necessário para a
síntese de proteína, que é o produto final
Figura 8: (a) citocina; (b) guanina; (c) timina; (d) citocina.
funcional que influência o fenótipo;
b. RNA-transportador (RNAt): são moléculas
responsáveis por levar aminoácido correto
para o RNAm na tradução;
c. RNA-ribossômico (RNAr): são
macromoléculas que guiam a montagem da
cadeia de aminoácidos pelo RNAt e RNAm.
2. O outro grupo é RNAf porque ele não codifica
a informação para fazer a proteína. Em vez
disso, o próprio RNA é o produto funcional
final.
a. RNA-funcional (RNAf): As principais classes
de RNAf contribuem para várias etapas na
transferência da informação do DNA para a
proteína, no processamento de outros RNA e
na regulação do RNA e níveis de proteínas na
célula.

153
EXPRESSÃO GÊNICA componentes da replicação
O fluxo de informação do gene para o Em 1955, Arthur Kornberg descobriu que a
polipeptídeos envolve várias etapas. O início da enzima DNA-polimerase coordenava a replicação
transcrição de um gene está sob a influência dos do DNA. Nos anos seguintes foram descobertas:
promotores e de outros elementos reguladores, As enzimas Iniciase, Helicase, Polimerase, Ligase
bem como de proteínas especificas, conhecidas e Topoimerase.
como fatores de transcrição, que interagem com  DNA-iniciase: Inicia a síntese do fragmento de
sequências específicas dentro dessas regiões. RNA iniciador;
A transcrição de um gene é iniciada no ponto de  DNA-helicase: Desenrola a dupla hélice de
início transcricional no DNA cromossômico, DNA;
antecedente às sequências codificantes e
contínua ao longo do cromossomo, indo de várias
centenas de pares a mais de um milhão de pares
de bases, ao longo tanto de íntrons quanto de
éxons e além do final das sequências codificantes.
Após a modificação das pontas 5´-3´ do transcrito
primário de RNA, as partes correspondentes a Figura 13: DNA-helicase.
íntrons são removidas e os segmentos  DNA-polimerase: Adiciona ou remove os
correspondente a éxons são reunidos. Após a nucleotídeos durante a síntese;
recomposição do RNA, o RNAm resultante é
transportado do núcleo para o citoplasma, onde é
finalmente traduzido na sequência de aminoácidos
do polipeptídio codificado.

Figura 14: DNApolimerase.


 DNA-ligase: Une os nucleotídeos correto à fita
em síntese;
Figura 10: transcrição do DNA. (a) dupla hélice; (b) RNAm; (c)  DNA-topoisômerase: No início a ligase
transcrição; (d) desvio; (e) volta. quebra as pontes de hidrogênio e desenrola a
dupla-hélice originando duas estruturas em
Replicação semiconservativa forma de Y, a forquilha de replicação. Elas
Após Whatson e Crick, alguns cientistas são complementares em direção oposta. Para
argumentaram que a duplicação do DNA poderia manter a forquilha, aberta proteínas
ser semiconservativa. Em 1957, Matthew específicas ligam-se às fitas simples
Menselson e Franklin Stahl, confirmaram a mantendo-as afastadas.
replicação semiconservativa do DNA por meio de
experimentos com a bactéria Escherichia Coli.
Eles demonstraram que a fita dupla se separa
como um zíper e cada fita simples servem de
molde para a formação de uma cadeia
complementar.

Figura 11: modelo semiconservativo da replicação do DNA. (a)


novo; (b) antigo; (c) os dois filamentos da dupla hélice
desenrola-se a cada um específico um novo filamento-filho pelas
regras de pareamento de bases.

Figura 12: (a) Franklin William Stahl (1929-x) Biólogo molecular


americano professor emérito de biologia na universidade do
Oregon. (b) Matthew Menselson (1930-x) Geneticista e biólogo
americano, ativista e consultor em armas químicas e biológicas.

154
Replicação do DNA
A medida que o DNA-polimerase avança, a dupla
hélice é continuamente desenrolada, na frente da
enzima para expor mais os filamentos únicos de
DNA que atuarão como moldes.
Como o DNA-polimerase sempre adiciona
nucleotídeo na ponta 3´ crescente, apenas um dos
dois filamentos de polaridade inversa pode servir
como molde para a replicação no sentido da
forquilha de replicação. O novo filamento Figura 16: replicação na forquilha. (a) dupla hélice sendo aberta;
sintetizado nesse molde é chamado de filamento (b) Topoisomerase; (c) fragmento de Okazaki; (d) revestimento
contínuo. A síntese deve ser iniciada por um da fita de DNA; (e) brecha; (f) remoção do primer; (g) primer
RNA; (h) DNA polimerase; (i) primer; (j) dirige a fita de DNA.
primer, uma cadeia curta de nucleotídeo que se
liga ao rolamento molde para formar um segmento
de ácido nucleico dúplice. A DNA-ligase junta a
ponta 3´ do DNA preenchedor do espaço à ponta
5´ do fragmento do Okazak posterior. O novo
filamento formado é chamado de filamento
contínuo. Uma DNA ligase une os pedaços
quebrados do DNA, catalisando a formação de
uma ligação fosfodiéster entre a extremidade 5´
fosfato de um fragmento e o grupo 3´-OH
adjacente de outro fragmento.
Figura 17: a forquilha de replicação move-se na síntese de DNA à
medida que a dupla hélice continuamente se abre. A síntese do
filamento contínuo pode continuar sem interrupção no sentido
do movimento da forquilha de replicação, mas a síntese do
filamento descontínuo deve ocorrer no sentido oposto
afastando-se da forquilha de replicação. (a) filamento-molde; (b)
movimento de forquilha; (c) sentido da síntese; (d) filamento
lagging; (e) filamento finalizador; (f) sentido da síntese.

Fragmentos de Okazak
A DNA-polimerase sintetiza o DNA somente no
sentido 5´-3´. Então, a fita invertida teria que
Figura 15: etapas na síntese do filamento descontínuo. (A) A sintetizar o DNA no sentido 3´-5´. Na década de
síntese de DNA ocorre pela síntese contínua do filamento 1960, o cientista Reiji Okazak descobriu como a
condutor e pela síntese descontínua do filamento descontínuo. A
primase sintetiza oligonucleotídeo curtos de RNA (primer) fita invertida se replicava de modo descontínuo,
copiados do DNA; (B) a DNA polimerase alonga a primers com em pedaços curtos de DNA.
novo DNA; (C) DNApolimerase remove o RNA na ponta 5´ do
fragmento vizinho e preenche o espaço; (D) a DNA ligase
A DNA-iniciase começa o processo de síntese do
conecta fragmentos adjacentes. (a) primer de RNA; (b) novo DNA num movimento de costura para trás. Desse
DNA; (c) fragmento de Okazak; (d) ligação. modo, os curtos fragmentos são sintetizados no
sentido 5´-3´, e depois, unidos pela enzima DNA-
Ela começa quando a iniciase liga-se numa ligase, originando a fita complementar.
sequência de nucleotídeos que constitui a origem
de replicação e forma um fragmento curto de
RNA-iniciador, que será substituído pelo DNA. A
enzima DNA-polimerase desloca-se na fita líder de
modo contínuo, orientando a colocação dos
nucleotídeos que são unidos pela ligase, ao
mesmo tempo, a helicase desenrola o DNA e a
topoisomerase desfaz as regiões de super
dobramento da dupla hélice.
Figura 18: (A) Renji Okazak (1930-1975) Biólogo molecular
japonês descobriu o papel dos fragmentos de Okazak junto com
sua esposa Tsuneko Okazak. Morreu de leucemia. (B) Arthur
Kornberg (1918-2007) Bioquímico americano ganhador do Nobel
de fisiologia e medicina de 1959, por seus trabalhos para
obtenção da síntese biológica de ácidos nucleicos.

155
CÓDIGO GENÉTICO
Os cientistas Marshall Nirenberg e Heinrich
foram os primeiros no estudo da tradução do
código genético em 1961, fizeram experiências
com a Escherichia coli, descobriram que a trinca
UUU codificava o aminoácido fenilalanina.
Baseando-se nisso, aceitaram que cada trinca do
RNAm (códon) seria interpretada por um trio de
bases do RNAt (anticódon) durante a tradução.

Figura 19: (A) Marshall Nirenberg (1927-2010) Bioquímico


americano ganhador de fisiologia e medicina de 1968, por ter
decifrado a primeira sequência de nucleotídeos DNA. (B) J.
Henrich Mattahaei (1929) Bioquímico alemão foi um membro da
sociedade Max Planck, em Gottingen.

Uma molécula de RNAm é lida de uma ponta Figura 21: transmissão da informação genética. (a)
para outra, apenas com as quatro bases transcrição; (b) tradução.
diferentes: A, U, G ou C. se as palavras tivessem
três letras de tamanho, então 43=64 palavras. Por
exemplo, AUU, GCG ou UGC. A palavra código
consiste em, três nucleotídeos.
O código genético é redundante, significado está
dentro do código. Para o código ser redundante,
alguns dos aminoácidos devem ser especificados
por pelo menos duas ou mais trincas. Ele é usado
por todos os seres vivos. Um códon possui três
bases nitrogenadas. Como existem quatro tipos de
bases no RNA, o código genético é formado por
64 códons. Desse total, 61 combinações codificam
aminoácidos, enquanto três são usadas como
sinais de parada da síntese proteica. O códon
UAG, chamado de códon âmbar. Os outros
códons de fim são UGA e UAA. O UGA é
chamado de códon opala e UAA é chamado de
códon ocre.

Figura 20: desnaturação e renaturação. (a) desnaturação; (b)


renaturação.

156
TRANSCRIÇÃO DO RNA TRADUÇÃO DO CÓDIGO GENÉTICO
A transcrição de genes codificantes de proteínas No citoplasma, o RNAm é traduzido em proteínas
pela RNA-polimerase é iniciada antes da primeira pela ação de uma variedade de molécula de
sequência codificante no ponto inicial de RNAt, cada uma específica para um determinado
transcrição, o ponto que corresponde à ponta 5´ aminoácido. Estas moléculas, têm a função de
do produto final de RNA. A síntese do transcrito transferir os aminoácidos corretos para suas
primário de RNA ocorre no sentido 5´-3´, enquanto posições ao longo do molde de RNAm, para que
o filamento do gene transcrito e de fato lido no sejam adicionadas à cadeias polipeptídicas
sentido 3´-5´ com relação à direção da estrutura crescentes.
desoxirribose fosfodiéster 3´-5´ este filamento de A síntese de proteínas ocorre nos ribossomos,
DNA não transcrito é chamado de codificante, o complexos macromoleculares feitos de RNAt e
filamento de DNA 3´-5´ transcrito é chamado de várias dúzias de proteínas ribossômicas. A chave
não-codificante. para a tradução de um código que relacione
O transcrito primário de RNA é processado pela aminoácidos específicos para um determinado
adição de uma estrutura química cap na ponta 5´ aminoácido. Em qualquer posição existem quatro
do RNA e uma clivagem na ponta 3´ num ponto possibilidades (A, T, C ou G). Assim, existem
especifico ao final da informação codificante. Esta quatro combinações possíveis em uma sequência
clivagem é seguida pela adição de uma cauda de n base. Para três bases há 64, combinações
poli-A na ponta 3´ do RNA. A cauda poli-A parece possíveis de trincas. Estes 64 códons constituem
aumentar a estabilidade do RNA poliadenilado o código genético. Como existem apenas 20
resultante. O ponto de poliadenilação é aminoácidos e 64 possíveis códons, a maioria dos
especificado em parte pela sequência AAUAAA. aminoácidos é dito degenerados. Três dos
O RNA totalmente processado agora é chamado códons são chamados de códons finalizadores
de RNAm e é transportado para o citoplasma, porque designam o término da tradução do RNAm
onde ocorre a tradução. É a síntese do RNA a neste ponto.
partir de um filamento do DNA. Esse processo A tradução de um RNAm é sempre iniciada em
depende da participação da RNA-polimerase. Ela um códon que especifica metionina que é o
liga-se à região promotora, uma sequência de primeiro aminoácido codificado de cada cadeia
nucleotídeos de DNA, abre a dupla hélice e polipeptídica, embora em geral seja removida
movimenta-se na fita molde no sentido 3´-5´, antes que a síntese da proteína esteja completa.
adicionando os nucleotídeos até encontrar a Um determinado sítio de cada RNAt forma um
região de terminação a enzima separa-se da fita anticódon com três bases que é complementar a
molde do DNA e libera a molécula de RNA recém- um códon especifico no RNAm. A ligação entre o
produzida. códon e o anticódon coloca o aminoácido
apropriado na posição seguinte no ribossomo para
a ligação pela formação de uma ligação peptídica
com a ponta carboxila e a cadeia polipeptídica
crescente. O ribossomo então desliza ao longo do
RNAm a cada três bases, a linha do códon
seguinte para o reconhecimento por outro RNAt
com o aminoácido seguinte.
A estrutura do RNAm possui o segredo da
especificidade entre um códon do RNA e o
aminoácido que ele designa. A molécula do RNAt
tem forma de trevo com quatro hastes de dupla
hélice e três alças. A alça do meio de cada RNAt é
chamada de alça do anticódon porque leva uma
trinca de nucleotídeo chamado de anticódon.
Essa sequência é complementar ao códon no
Figura 22: a topoisomerase e a helicase desenrolam e a abrem a RNAm ligando-se a um pareamento específico de
dupla hélice na preparação para a replicação do DNA. Quando a bases RNA com RNA. Como os códons no RNAm
dupla hélice está desenrolada as proteínas de ligação a um só
filamento impedem que a dupla hélice se reconstitua. (a) são lidos no sentido 5´-3´ nos anticódons são
movimento da forquilha da réplica; (b) helicase; (c) fragmento de orientados e escritos no sentido 3´-5´.
Okazak seguinte começará aqui; (d) primer de RNA; (e) primer do
RNA; (f) fragmento de Okazak; (g) proteína de ligação
unifilamentar; (h) DNA-polimerase; (i) filamento lagging; (j)
ligase; (l) dímero de DNApolimerase 2 (m) filamento leading; (n)
grampo β; (o) primase; (p) topoisomerase.

157
Síntese de proteínas
Esse mecanismo é o mesmo em todos os seres
vivos. O ribossomo orienta o processo, o RNAt
conduz o aminoácido até o ribossomo interpretar a
informação genética do RNAm, dispondo cada
aminoácido na posição determinada pelo códon.

Mecanismo de síntese de proteína


Os ribossomos deslocam-se pelo filamento de
RNAm no sentido 5´-3´. A medida que os
anticódons traduzem os códons, os aminoácidos
são inseridos na cadeia proteica. Esse processo
pode ser dividido em três fases: Iniciação,
Alongamento e Terminação.
1. Iniciação: A subunidade menor liga-se à fita
de RNAm pela extremidade que está o códon
de iniciação (AUG). O RNAt insere a
Figura 23: (1) translocação; (2) estágio da translocação; (a) metionina, o aminoácido de iniciação, e a
iniciação; (b) alongação; (c) terminação.
subunidade maior acopla-se.

Figura 26: o complexo de iniciação forma-se na ponta 5´ do


RNAm e o percorre no sentido 3´ à procura de um códon de
início. Esse reconhecimento dispara a montagem do ribossomo
completo e a dissociação dos fatores de iniciação. A hidrolise de
ATP fornece energia para ativar o processo de varredura. (a)
subunidade 40S com componentes de iniciação; (b) complexo de
iniciação 80S. (1) subunidade 60S; (2) fatores de iniciação.

Figura 24: (A) a estrutura do RNAt de alanina de levedura,


mostrando o anticódon do RNAt ligando-se ao códon Alongamento: Etapa de construção da cadeia
complementar no RNAm; (B) diagrama da estrutura polipeptídica. É dividida em três subfases:
tridimensional do RNAt de fenilalanina de levedura. (a) sítio de
ligação do aminoácido; (b) 5´ códon para alanina 3´ RNAm; (c)
1. Encaixe do próximo aminoácido;
alça do anticódon; (d) alça DHU; (e) alça DHU; (f) alça T ψ C; (f) Ex.: O códon é GCC, o anticódon é CGG do RNA
anticódon; (h) alça de anticódon; (i) ligação de aminoácido. fará a tradução e posicionará o aminoácido
alanina no sítio A.
2. Formação da ligação péptica;
Ex.: ocorre a formação do laço peptídico entre os
dois primeiros aminoácidos, reação catalisada
pela enzima peptídeo sintetase.
3. Passo ribossômico;
Ex.: após a tradução do códon GCC e a formação
do laço peptídeo, o ribossomo movimenta-se pela
fita de RNAm.

Figura 25: transcrição e tradução numa célula eucarionte. Numa Figura 27: etapas no alongamento da tradução. (a) complexo
célula eucariótica, o RNAm é transcrito do DNA no núcleo e, ternário; (b) aminoacil-RNAt liga-se ao sítio A; (c) forma-se
transportado para o citoplasma para a tradução numa cadeia ligação péptica; (d) translocação; (e) aminoacil-RNAt liga-se
polipeptídica. ao sítio A; (f) sai o RNAt do sítio E.

158
Terminação MUTAÇÕES
O final da síntese ocorre quando o ribossomo As informações transmitidas durante a replicação
identifica um dos códons de terminações UAA ou e a transcrição são organizadas pelos genes. As
UAG ou UGA. Esses códons, não correspondem a alterações na sequência dos genes no DNA pode
nenhum RNAt, por isso, não há adição de conduzir a um códon diferente. A posição pode
aminoácidos. Para finalizar uma molécula resultar em mudanças na sequência dos
peptídica existente no citoplasma liga-se ao sitio aminoácidos correspondente a uma mutação.
A. Essa molécula é o fator de terminação porque, Basicamente temos três tipos de mutações
funciona como um sinal para o ribossomo, que se envolvendo nucleotídeos:
movimenta e encerra o processo de síntese. Ha 4. Deleção;
liberação do RNAt e da molécula de proteína 5. Inserção
recém-sintetizada. No final, o RNAm, o RNAt e as 6. Substituição.
subunidades ficam livres e a maquinaria da Com a substituição, a consequência depende de
síntese é desfeita. como um códon estará alterado. Distinguimos dois
tipos de substituições:
 A transição (mudança de uma purina por
outra purina ou uma pirimidina por outra);
 A transversão (mudança de uma purina por
uma pirimidina ou vice-versa).
A substituição pode alterar um códon então,
colocando um aminoácido no lugar errado, não
Figura 28: a tradução é terminada quando os fatores de ocorrendo leitura nesse local. Uma deleção ou
liberação reconhecem os códons de fim, no sítio A do
ribossomo.
inserção causa uma mudança de leitura, desse
modo a sequência que não é um código longo
para um gene funcional.

Figura 29: tipos de mutações. (a) DNA normal; (b)


substituição; (c) deleção; (d) inserção.

159
CROMOSSOMOS TIPOS DE CROMOSSOMOS
As hélices de DNA no núcleo ficam contidas nos Conforme a posição do centrômero, os
cromossomos. O ser humano contém 46 cromossomos podem ser divididos em:
cromossomos dispostos em 23 pares. No Metacêntrico: centro no meio; Submetacêntrico:
cromossomo, além do DNA, também há grande centrômero um pouco afastado do centro;
quantidade de proteínas chamadas histonas. As Acrocêntricos; centrômero bem próximo a um
histonas tem importante papel na regulação da dos polos; Telocêntrico: centrômero nos polos.
atividade do DNA, enquanto o DNA estiver
densamente enrolado, não poderá funcionar como
molde para a formação de RNA ou para a
replicação de novo DNA.
Figura 33: (a) metacêntrico; (b) submetacêntrico; (c)
acrocêntrico; (d) telocêntrico.

Cromossomos sexuais
Os cromossomos podem ser de dois tipos:
 Autossomos: determinam as características
corporais.
 Heterossomos: determinam as características
sexuais. No ser humano, a mulher possui
Figura 30: DNA cromossômico enrolado ao redor de histonas. (1)
um modelo de um nucleossoma mostra o DNA envolvendo um cariótipo 46=44 A+XX, e o homem apresenta
octâmero de histona; (a) octâmero de histona; (b) DNA. (2) visão cariótipo 46=44 A+XY.
lateral e terminal, mostrando os octâmero como discos
púrpuras; (a) cerne octamérico de histona; (b) nucleossoma; (c)
histona H1; (d) octâmero de histona; (e) histona H1; (f) DNA. CARIÓTIPOS
É uma representação fotográfica de uma
Antes de uma célula se dividir, cada cromossomo distribuição de metáfase marcada com coloração
se duplica e aparece como dois filamentos em que os cromossomos estão arranjados em
compactos, chamados de cromátides que são ordem de tamanho decrescente. Com a técnica de
ligadas por uma região, o centrômero. As Giemsa muito usada (bandeamento G), podemos
cromátides dos mesmos cromossomos são observar que cada série cromossômica tem um
chamadas de cromátides-irmãs, as não irmãs padrão distinto de bandas claras e escuras
são localizadas em cromossomos diferentes. alternadas de amplitude variável. O uso de
No centrômero há o cinetócoro, disco de técnicas de bandeamentos permite a identificação
proteína ao qual se prendem os filamentos do fuso de cada cromossomo e é possível detectar e
cromático. A ponta do cromossomo é chamada de localizar anormalidades estruturais, grandes o
telômero (telo=final). A cada divisão celular ela suficiente para produzirem mudanças no padrão
perde um pequeno pedaço. de bandeamento. Essas mudanças normalmente
são designados com uma abreviação citogenética
na qual p denota o braço curto de um
cromossomo e q o braço longo. Cada braço
divide-se então em regiões numeradas (1,2,3, e
assim por diante) do centrômero para fora e,
Figura 31: (a) cromátide; (b) cinetócoro; (c) centrômero; (d) dentro de cada região, as bandas são ordenadas
telômero.
numericamente. Assim, 2q34 indica o
cromossomo 2, braço longo, região 3, banda 4.
O cromossomo X é maior que o cromossomo Y, o
pareamento entre esses dois cromossomos
durante a meiose é parcial. Os cromossomos X
têm genes exclusivos que determinam a herança
ligada ao sexo, como o daltonismo e a hemofilia.
O cromossomo X têm genes exclusivos que
determinam a herança restrita ao sexo,
características que só aparecem nos homens,
como exemplo, o desenvolvimento dos testículos.

Figura 32: (a) mulher XX; (b) homem XY. Figura 34: cariótipo com banda G de um homem normal (46, Xy).
(a) braço; (b) região; (c) banda; (d) sub-banda.

160
CICLO CELULAR Regulação do ciclo
É o intervalo entre duas divisões mitóticas O ponto principal da regulação do ciclo celular
sucessivas que resultam na produção de duas ocorre no final de G1 e controla a passagem de G1
células-filhas. O ciclo é dividido em duas fases: para S. Ultrapassado este ponto as células estão
 Interfase; destinadas a entrar em fase S e consequente
 Mitose. divisão celular, a sua regulação é feita por sinais
O ciclo de divisão da maioria das células consiste extracelulares, ou pela disponibilidade de
em cinco processos: nutrientes no meio. O ponto Start é regulado
1. Crescimento celular; quase exclusivamente pelos fatores de
2. Replicação do DNA; crescimento extracelulares. Na ausência de
3. Distribuição dos cromossomas; estímulos para a proliferação às células passam
4. Duplicação das células-filhas; de G1 para G0, onde podem permanecer
5. Divisão celular. indefinidamente.
O ciclo celular é controlado por uma série de
pontos de controle que determinam a duração de Ponto de verificação
cada etapa na mitose. A interfase é dividida em A função dos pontos de verificação é assegurar
três períodos: que os cromossomos incompletos ou danificados
 G1 (gap 1); não se repliquem e sejam passados para as
 S (síntese); células-filhas. Um ponto marcante de verificação
 G2 (gap 2). ocorre em G2, onde os cromossomos estão
A G1 é seguida da fase S1 que é o estágio de replicados. A continuação do ciclo celular é
síntese do DNA, durante este estágio, cada bloqueada em G2 caso existam erros no DNA,
cromossomo, que em G1 era uma única molécula quer sejam estes resultantes de agentes
de DNA, replicasse para formar um cromossomo mutagênicos, ou se erros na replicação, o que
bipartido que consiste em duas cromátides irmãs, previne a passagem de DNA mudado para as
cada uma das quais contém uma cópia idêntica da células filhas. Em células de mamíferos o ponto de
molécula original linear de DNA. A síntese de DNA bloqueio em G1 é mediado pela ação de uma
durante a fase S não sincrônica em duas proteína, a p53, cuja expressão é induzida em
cromátides irmãs, cada uma das quais contém resposta ao DNA danificado. Este é um gene que
uma cópia idêntica da molécula original linear de se encontram mudados em pacientes com câncer,
DNA. A síntese do DNA durante a fase S é não pois permite a proliferação das células mesmo que
sincrônica em todos os cromossomos, ou mesmo essa possua danos no seu genoma. Outro ponto
dentro de um único cromossomo. Ao contrário, ao de verificação ocorre no final da mitose, este
longo de cada cromossomo ela começa em assegura que os cromossomos se encontrem
centenas a milhares de pontos, chamados de corretamente posicionado no fuso mitótico, para
origens de replicação do DNA. que estes sejam distribuídos de forma exata para
No final da fase S, o conteúdo do DNA da célula as células-filhas.
dobrou, e a célula entra num estágio chamado G2.
Durante todo o ciclo celular, os RNAs e as Ciclinas e cinases dependentes de ciclinas
proteínas são produzidos, e as células aumentam A passagem de G1 para a fase S é regulada por
de modo gradual, eventualmente em mitose, que Cdk2 e Cdk4 em associação com as ciclinas D-E.
começa quando os cromossomos individuais Sendo que a associação do Cdk4 e que a Cdk2 e
iniciam um condensamento e tornam-se visíveis ciclinas-E são necessárias para a transição para a
ao microscópio. As diferentes fases do ciclo fase S e o início da replicação do DNA. Durante a
celular podem ser distinguidas pelo seu conteúdo fase S existe uma associação entre a ciclina-A e
em DNA: g1 (2n); fase S (2n-4n) e G2/M (4n). Cdk2, enquanto que a transição de G2 para M é
promovido pela associação de Cdkc2 com ciclina
B.

Figura 35: fases do ciclo celular. A duração da fase G1 varia


dependendo de vários fatores, como a duração do total do ciclo.
A fase S dura aproximadamente 8 horas e a fase G2 de 2,5 a 3
horas. (a) prófase; (b) metáfase; (c) anáfase; (e) telófase. Figura 36: (A) Ciclina A-Cdk1; B-cdk1; A-Cdk2. (B) Ciclina D-
Cdk4, D-cdk6; E-cdk2.

161
Interfase MITÓSE
G1 Na mitose uma célula mãe se divide em duas,
Dura aproximadamente 25 horas, é a fase recebendo cada nova célula um jogo
anterior à duplicação do DNA, a célula cresce e cromossômico igual ao da célula mãe. Este
realiza seu metabolismo normal. É a fase em que processo consiste, na duplicação dos
ocorre a transcrição do RNA e síntese de cromossomos e na sua distribuição para as
proteínas que dá o sinal para o início da divisão. células-filhas. Dura aproximadamente 1 hora, é a
fase que ocorre a duplicação do número de
S cromossomos. A mitose é um processo contínuo
Dura aproximadamente 8 horas, é a fase em que que é dividido em fases por razões didáticas.
ocorre a replicação do DNA e duplicação dos
filamentos de cromatina, a síntese de histonas e a Profase
duplicação dos centríolos. (pro=antes): A cromatina começa a se enrolar,
formando o cromossomo. As cromátides estão
G2 unidas pelo centrômero. Duplicados os centríolos
Dura aproximadamente duas horas, é o intervalo migram para os polos, rodeados por um conjunto
entre a duplicação do DNA e o início da divisão de filamentos, que crescem iniciando a formação
celular, ocorre síntese de proteínas e de do fuso acromático. O núcleo se fragmenta e os
moléculas necessárias à divisão, como os nucléolos desaparecem.
componentes dos microtúbulos, que formarão o
fuso acromático. É a fase em que ocorre a Metáfase
transcrição do RNA e síntese de proteínas. O (meta= metade): Os centríolos estão nos polos
ponto de verificação em G2 evita a iniciação da equatorial, cada cromátide estão presas às fibras
mitose antes da conclusão da fase S, do fuso pelo cinetócoro. Os cromossomos ocupam
assegurando-se que todos os cromossomos são a região mediana da célula. Cada cromossomo,
replicados uma única vez e de forma íntegra. A cujo DNA já está duplicado, divide-se
síntese do DNA no núcleo em G2 é bloqueada por longitudinalmente em duas cromátides, que
um mecanismo que evita nova replicação do prendem aos microtúbulos do fuso mitótico por
genoma até que ocorra uma mitose. meio de uma região especial, o cinetócoro
localizado próximo ao centrômero.

Anáfase
(ana=movimento): As cromátides separam-se e
são levadas para os polos da célula pelo
encurtamento dos filamentos do fuso. Nesse
deslocamento os centrômeros seguem na frente e
são acompanhadas pelo resto do cromossomo. O
Figura 37: interfase; células que não está em divisão mitótica. centrômero é uma região mais estreita do
cromossomo, que mantém as cromátides juntas
até o inicio da anáfase.

Telófase
(telo= final): Os cromossomos chegam aos
polos, e começam a se desenrolar e adquirem de
novo o aspecto de filamento de cromatina. A
membrana nuclear e o nucléolo voltam a ser
formados. A divisão do material nuclear é
acompanhada pela divisão do citoplasma por um
processo denominado citocinese, que se inicia na
anáfase e termina após a telófase.

Figura 38: (A) Prófase; (B) Metáfase; (C) Anáfase; (D) Telofase;
(E) Citocinese.

162
MEIOSE
É a divisão celular que forma as células sexuais.
A meiose consiste numa rodada de síntese de
DNA seguida de duas rodadas de segregação
cromossômica e divisão celular. As duas divisões
meióticas sucessivas são chamadas de meiose I e
II. Figura 39: (a) Leptóteno; (b) zigóteno; (c) paquíteno; (d)
diploteno; (e) diacinese.
A meiose I é conhecida como divisão reducional,
nela o número de cromossomos é reduzido de
diploides para haploides, pelo pareamento de
homólogos na prófase e pela sua segregação para Crossing-over
células diferentes na anáfase da meiose I. nela É a troca de genes entre cromátides não-irmãs de
ocorre a recombinação genética (Crossing over) dois cromossomos homólogos. As cromátides não
nele os segmentos homólogos de DNA são irmãs fragmentam-se, trocando pedaços
trocados entre as cromátides não-irmãs de um par cromáticos entre si. Nessa troca, os genes são
de cromossomos homólogos, garantindo que permutados, o que caracteriza a recombinação
nenhum dos gametas produzidos pela meiose, gênica, fenômeno que favorece a variabilidade e a
seja idêntica a outro. evolução das espécies.
Meiose II segue-se à meiose sem uma etapa
intercalar de replicação do DNA. As cromátides Metáfase 1
separam-se e uma cromátide de cada O fuso de divisão está completamente formado,
cromossomo para todas as células filha. os cromossomos homólogos estão pareados
sobre o equador celular, os cromossomos ainda
Prófase 1 estão desfazendo os últimos quiasmas.
Os cromossomos tornam-se curtos e espessos,
ficando pareados ou em sinapse. Durante o Anáfase 1
pareamento, os cromossomos homólogos unem- Não há separação de centrômero por isso os
se ao complexo sinptonêmico, uma estrutura cromossomos voltam aos polos com duas
formada por proteínas. Os cromossomos cromátides.
homólogos iniciam o afastamento e as regiões em
contato entre as cromátides não irmãs, tornam-se Telófase 1
visíveis. Os cromossomos duplos chegam aos polos, e há
 Leptóteno: os cromossomos, que se replicam o aparecimento da carioteca e do nucléolo,
ocorrendo à divisão do citoplasma ou citocinese.
durante a fase S anterior, tornam-se visíveis
como filamentos finos que estão começando a
Meiose equacional 2
se condensar. Neste estágio, as duas
Prófase 2
cromátides irmãs de todos os cromossomos
Há condensação dos 23 cromossomos duplos,
estão em tal proximidade que não podem ser
distintas; fragmentação da carioteca e do nucléolo,
formação do fuso e deslocamento dos
 Zigóteno: os cromossomos homólogos
cromossomos para o equador celular.
começam a se parear, ou sinapse,
normalmente é muito preciso, colocando
Metáfase 2
sequencias correspondentes de DNA em
Organização dos 23 cromossomos duplos no
alinhamento ao longo do tamanho de todo o
equador celular.
cromossomo.
 Paquíteno: beste estágio, os cromossomos
Anáfase 2
tornam-se mais helicoidizados. A sinapse está
Separação dos centrômeros e duplicação dos
completa e cada par de homólogos apresenta-
cromossomos, que retornam aos polos.
se como bivalente. É nele que ocorre a
crossing over.
Telófase 2
 Diploteno: após a recombinação, o complexo A carioteca reaparece e envolvem os 23
sinaptinêmico desaparece, e os dois cromossomos simples em cada um dos polos
componentes de todos os bivalentes agora ocorrem a citocinese final com formação de quatro
começam a se separem-se, cada um de seus células-filhas haploides.
centrômeros permanente intacto, de modo que
cada conjunto de cromátides irmãs
inicialmente permanece unidas.
 Diacinese: neste estágio, os cromossomos
atingem a condensação máxima.

163
HERANÇA MONOGÊNICA
Sabemos que o veículo da hereditariedade são os
genes. Antes de isso ser descoberto, as bases da
hereditariedade começaram a ser desvendadas
por Gregor Mendel em um mosteiro da cidade de
Brünn na Áustria. As características monogênicas
são geralmente chamadas de Mendelianas, elas
ocorrem em média em proporções fixas entre a
prole de tipos específicos de reprodução.
O trabalho de Mendel foi publicado em 1866, mas
não recebeu a atenção que merecia. Apenas em
1900, os pesquisadores Carl Corrnes, Hugo de
Vries e Erich Von Tschermak redescobriram seu
trabalho.

Figura 41: os cruzamentos de Mendel resultaram em


proporções fenotípicas específicas. (1) F1 amarelo
autofecundado, (a) amarela; (b) cresce; (c) flores
autopolinizadas; (d) sementes da prole; (e) total. Mendel
obteve uma proporção fenotípica de 3/1 em sua
autopolinização de F1. (2) F1 amarela X verde. (a) amarela; (b)
verde; (c) cresce; (d) flores de polinização cruzada; (e)
Figura 40: (A) Gregor Mendel (1822-1884) Monge agostiniano, ambos; (f) sementes da prole; (g) total. Uma proporção
botânico e meteorologista austríaco, conhecido como o pai fenotípica de 1/1 em seu cruzamento de F1 amarela com
da genética, morreu de uma doença renal crônica; (B) Carl verde.
Corrnes (1864-1933) Botânico alemão, órfão de mãe, a maior
parte de seu trabalho foi destruída pelos bombardeiros de
1945; (C) Erich Von Tschermak (1871-1962)Botânico austríaco
foi geneticista de planta, empregando as leis de Mendel sobre
a hereditariedade; (D)Hugo Marie de Vries (1848-1935) Biólogo
neerlandês, em 1878 ocupou um posto de professor na
universidade de Amsterdam, onde ficou por 30 anos.

EXPERIÊNCIA DE MENDEL
Mendel supôs que, se uma planta tinha semente
amarela, ela possuiria algum elemento
responsável por essa cor. O mesmo ocorreria com
a planta de semente verde. Ele procurou cruzar
plantas de sementes amarelas com verdes. Para
isso, ele escolheu indivíduos apenas com essas
características. Com ervilhas puras Mendel fez um
cruzamento entre a parte masculina de uma planta
de semente amarela e a feminina de uma semente
verde.
Essa primeira geração foi chamada de parental
Figura 42: (A) geração P; (B) fecundação cruzada; (C)
ou P na geração seguinte (F1) todas as ervilhas sementes amarelas; (D) sementes verdes; (E) geração F1; (F)
apresentavam sementes amarelas. Mendel todas as ervilhas são amarelas; (G) autofecundação; (H)
chamou esses indivíduos de híbridos, uma vez geração F2; (I) contagem das ervilhas; (J) 75% (3/40) amarelas;
(L) 25% (1/4) verde.
que descendiam de pais com características
diferentes. Analisando as plantas resultantes (F2),
encontrou cerca de 75% das sementes amarelas e
35% das sementes verdes, na geração F2 havia a
proporção média de 3 sementes amarelas para
uma verde. O aparecimento de sementes verdes
permitiu a conclusão que o fator para verde não
tinha sido destruído, apenas não se manifestou na
presença do fator amarelo. Com isso resolveu
chamar a característica da ervilha amarela de
dominante e a característica da ervilha verde de
recessiva.

164
Conclusões de Mendel  Amarela e lisa 9/16
1ª lei de Mendel  Amarela e rugosa 9/16
A geração F1 tinha características dominantes,  Verde e lisa 3/16
F2 apresentava uma proporção média de três  Verde e rugosa 1/16
dominantes para um recessivo. Os resultados de O fenótipo amarela liso e verdes rugosas, já eram
Mendel podem ser explicados com as seguintes conhecidas, mas os tipos amarelos e rugosos e
hipóteses: verdes lisas não estavam presentes na geração
 Cada organismo possui um par de fatores paterna nem na F1. A partir disso Mendel
responsáveis pelo aparecimento de concluiu que a herança da cor era independente
determinadas características. Fatores da herança da superfície da semente.
recebidos dos indivíduos paterno e materno; Interpretação da 2ª lei de Mendel: Usando a cor
 Quando um organismo possui os dois fatores e a forma da semente, concluímos que o genótipo
diferentes apenas um pode manifestar-se do indivíduo puro de semente amarela e lisa é
(dominantes) e a outra não aparecer VVRR.
(recessiva). Os fatores de um par contrastante  V: gene amarelo;
não se misturavam. Durante a formação dos  R: gene liso.
gametas, os fatores aparecem em dose O genótipo dos indivíduos recessivos de
simples, cada gameta possui apenas um fator. sementes verdes e rugosas é vvrr. Por meiose o
Esta ultima conclusão ficou conhecida como indivíduo VVRR produz células VR, o indivíduo na
primeira lei de Mendel. geração F1: VvRr. Este indivíduo é diíbrido e
Interpretação da 1ª lei de Mendel: As células do produz por meiose quatro tipos de células. No total
corpo da ervilha são diploides (2n) os são produzidas quatro tipos de gametas:
cromossomos de um mesmo par homólogo. Neles  VR;
os genes situados na mesma posição controlam o  Vr;
mesmo tipo de característica e são chamadas de  vR;
genes alelos. Apesar de controlar os mesmos
 vr.
tipos de características, eles podem ter efeitos
Todos podem ocorrer com a mesma frequência de
diferentes. Ex.: na ervilha existem sete fatores de
25% ou ¼. Para encontrar todos os genótipos e
cromossomos homólogos, em um desses pares,
fenótipos em cruzamento: Achamos os gametas
está o gene que pode ter o gene que determina
que cada indivíduo produz. Ex.: ervilha VvRr
cor púrpura e o seu cromossomo pode ter o gene
produz gametas, que podem ser achados por
que determina cor branca. Por convenção,
análises combinatória:
usamos a letra inicial do caráter recessivo para
denominar os genes alelos, o gene dominante é
indicado pela letra maiúscula e o recessivo pela
minúscula.
Assim, o gene para flor púrpura é chamado de B
e o gene para flor branca de b. em outro par de
cromossomos homólogos estão, os alelos
responsáveis pela forma da semente. Como o
caráter liso é dominante, o gene para rugoso é r e Depois podemos esquematizar um quadrado
o gene para liso é R. O par de alelos para a cor da Depunnet, analisando as diagonais do quadrado,
semente localiza-se em um terceiro par de fica mais fácil achar os indivíduos que aparecem
cromossomos homólogos. Nesse caso, o gene retidos e forma a proposição de genótipos.
para amarelo (dominante) é chamado de V e o
gene para verde v.

2ª lei de Mendel
Em cruzamentos em que estejam envolvidos dois
ou mais caracteres, os fatores que determinam Figura 43: quadrado Depunnet.
cada um se separam de forma independente
durante a formação dos gametas, se recombinam
ao acaso e formam todas as combinações
possíveis. Mendel cruzou ervilhas puras para
semente amarela e para superfície lisa com
ervilhas de semente verde e superfície rugosa. Na
geração F1 eram todas sementes amarelas e lisas.
Ao provocar a autofecundação de um indivíduo F1,
observou que a geração F2 era composta de
quatro tipos de semente:

165
DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS Nas características autossômicas herdadas
São distúrbios onde a herança é devido a um dominantemente, existe uma chance de 50% de
único gene mutante. São reconhecidos devido a que uma criança herdará a característica. Na
uma alteração no fenótipo do individuo afetado. herança autossômica dominante clássica, num
No caso dos adultos, as alterações, fenotípicas estado homozigoto, isto é, quando existem dois
podem não se tornar obvias até muito tempo genes anormais, se diz que o fenótipo não é pior
depois da puberdade, embora o gene anormal do que quando um gene anormal está presente. A
esteja sempre deste a concepção. Os distúrbios distinção entre genótipo e fenótipo é que o
monogênicos são separados em autossômicas e genótipo refere-se ao gene efetivo e o fenótipo
ligados ao X, transmitidos por uns cromossomos refere-se à expressão clinicas daquele gene em
autossômicos ou pelo cromossomo X. uma característica funcional ou estrutural.
Um distúrbio monogênico é o determinado pelos Os genótipos são descritos como homozigotos ou
alelos num único lócus. Um alelo variante, que heterozigotos, implicando a existência de dois
surge por mutação em algum momento do genes, e, se eles tiverem genes diferentes, diz que
passado recente ou remoto e em geral é são heterozigotos. Entretanto, se a pessoa
relativamente raro, substitui um alelo selvagem afetada possui dois genes anormais, elas são
num ou em ambos os cromossomos. Quanto uma chamadas homozigotas.
pessoa tem um par de alelos idênticos ela é, dita
como sendo homozigota. Quando os alelos são Padrões de herança autossômica recessiva
diferentes, ela é heterozigota. São clinicamente aparentes quando o gene
Os distúrbios monogênicos são caracterizados responsável está no estado, homozigoto. Uma
por seu padrão de transmissão nas famílias. Para característica de um traço autossômico herdado
estabelecer por seu padrão de transmissão nas recessivamente é que os pais são geralmente
famílias. para estabelecer o padrão de fenotipicamente normais. Homens e mulheres são
transmissão, em geral a primeira etapa é obter afetados em proporções iguais, e vários irmãos
informações sobre a história familiar do paciente e podem ser afetados. Se o individuo afetado se
resumir os detalhes sob a forma de um casam com um individuo normal que é homozigoto
heredograma. normal, nenhum de seus filhos será afetado, mas
todos serão portadores heterozigotos de um gene
Padrões de herança mutante. Se dois indivíduos que são homozigotas
Os genes contidos nos autossomas exibem se casam, todos os seus filhos serão homozigotos
diferentes padrões de herança, comparadas com afetados.
os genes herdados do cromossomo X.
Dominantes e recessivos referem-se a uma das Herança ligada ao X
duas situações: se o fenótipo da doença produzida Refere-se aos genes localizados no cromossomo
pelos alelos mutantes é manifestados ou X. As mulheres possuem dois cromossomos X
observados quando apenas uma única cópia do elas são heterozigotas ou homozigotas para os
alelo anormal está presente (dominante) ou seja genes mutantes. Os homens possuem apenas um
se a expressão requer que nenhum alelo normal cromossomo X e um conjunto de genes ligado ao
esteja presente. Existem muitas formas X, de modo que se aquele alelo for anormal eles
moleculares para um alelo mutante exercer um serão afetados. Como homens tem apenas um
efeito, como por bloqueio monogênico é rara. Se cromossomo X seria de esperar que eles
eles são comuns, isso reflete: expressem uma característica ligada ao X quer
 Seleção durante a evolução; seja recessiva ou dominante. A maioria das
 Que a população venha de poucos características e doenças ligadas ao X é
fundadores, um dos quais era portado da recessiva e consequentemente, as mulheres não
mutação; manifestam esses distúrbios ou doença. Se o pai
 Que o gene possui uma alta de mutações. de uma mulher tem o distúrbio e sua mãe é
portadora, ela tem uma chance de 50% de ser
Padrões de herança autossômica afetada.
Cada um dos indivíduos afetados possui um
genitor afetado, de quem o gene para a condição
foi passado. Ocasionalmente aparece uma
mutação e está presente na célula germinativa
que formou o individuo autossômico dominantes,
homens e mulheres são afetados em números
iguais. Espera-se que o individuo afetado tenha
um número igual de filhos gerados e não-afetados.
As crianças normais de indivíduos afetados têm
apenas prole normal.

166
BASES CROMOSSÔMICAS Heredograma
Compreendem os pares de genes que estão É um conjunto de símbolos que mostra a
situados em pares de cromossomos, e são os transferência de um caráter das gerações. Na
membros de um par de cromossomos que na representação do heredograma:
verdade segregam levando os genes consigo. .  O macho é representado por um quadrado;
A replicação produz pares de cromátides-irmãs  A fêmea é representada por um círculo;
idênticas, que se tornam visíveis no começo da  Um descendente que não tem o sexo
mitose quando uma célula se divide, cada membro identificado é representado por um losango;
de um par de cromátides-irmãs é levado para  Cada geração devem ser representados por
cada célula filha, onde assume o papel de um números romanos;
cromossomo comum. Assim cada célula-filha tem  Todos os membros de uma geração devem ser
o mesmo conteúdo cromossômico que a célula alinhados horizontalmente;
original. Os homozigotos são as pessoas que têm  Indivíduos da mesma geração devem ser
um par de alelos idênticos quando os alelos são identificados por algarismos arábicos, iniciando
diferentes, ela é heterozigota. se a numeração da esquerda para a direita, de
O comportamento dos cromossomos durante a modo que o mais velho à esquerda;
meiose explica a lei de Mendel da segregação  O heredograma deve ser iniciado de baixo
igual. Consideremos um heterozigoto do tipo geral para cima, iniciando-se pela geração mais
A/a. podemos simplesmente seguir o resumo nova;
precedente considerando o que ocorre com os
alelos desse gene:
 Começo: um homólogo leva A e um leva a;
 Replicação: uma díade é AA e uma é AA;
 Pareamento: A/A/a/a;
 Produtos da primeira divisão: uma célula
AA, a outra célula AA;
 Produtos da segunda divisão: quatro
células, duas do tipo A e duas do tipo a.
Assim, os produtos da meiose de um meiócito
heterozigoto A/a são ½ A e ½ a, lei de Mendel.

MONOIBRIDISMO EM SERES HUMANOS


Figura 45: quadrado - homem; redondo – mulher. (a) normais;
A transmissão de algumas características (b) afetados; (c) casamento; (d) casamento consanguíneo; (e)
humanas obedece à primeira lei de Mendel. São irmandade em ordem cronológica; (f) gêmeos monozigóticos;
característica autossômica, que se deve a genes (g) gêmeos dizigóticos; (h) portadores heterozigótico; (i)
quatro pessoas do sexo feminino; (j) sexo desconhecido; (l)
presentes nos autossomos e não nos falecida; (m) casal com um filho e uma filha.
cromossomos sexuais. Elas surgem de genes que
sofreram modificações e são transmitidas aos Ex.: 1 O heredograma seguinte refere-se ao caso
descendentes. Um exemplo é o albinismo, falta do de braquidactilia na espécie humana, um caráter
pigmento melanina, provocada por um gene em que há redução no tamanho dos dedos.
recessivo. Uma forma de descobrir como ocorre a
herança das características humanas é elaborar
heredogramas ou árvores genealógicas,
esquemas que apresentam, com uma série de
símbolos, os indivíduos de uma família.
Esses símbolos indicam o grau de parentesco, o
sexo, a geração, a ordem de nascimento, a
presença de um caráter afetado por determinada
anomalia. Ex.:

Figura 44: mostra os símbolos usados nos heredogramas e seus


significado, é um heredograma de uma família com casos de Figura 46: O heredograma é de herança autossômica dominante,
albinismos: o indivíduo 11 é uma menina albina, sua avó paterna pois há homens e mulheres igualmente afetados e a
(2) e seu avô materno (3) também são albinos. característica ocorre em todas as gerações sem pular nenhuma.

167
Ex.: 2 Na espécie humana há um tipo de surdez
hereditária que é determinada por um par de
genes. No heredograma a seguir, as pessoas
surdas estão representadas por símbolos
preenchidos.

Figura 47: Trata-se de herança autossômica recessiva, pois


os dois sexos são igualmente afetados e os indivíduos
afetados são geralmente filhos de pais normais.

Ex.: 3 Observe o heredograma abaixo

Figura 48: É um caso de herança recessiva ligada ao sexo,


porque é comum nos homens e raro ou ausente nas
mulheres. Os homens afetados são filhos de mulheres
normais que por sua vez, são filhas de homens afetados.

Figura 49: Heredograma mostrando um distúrbio recessivo


ligado ao X tal como a hemofilia A. transmitida a partir de um
homem afetado através das mulheres para um neto afetado e
um bisneto afetado.

168
HERANÇA LIGADA AO SEXO
Os cromossomos X e Y possuem pequenas
regiões homólogas que se emparelham na
meiose. Na parte homóloga do X estão vários
genes que controlam diversas funções no
organismo. Os genes dessa região são chamados
de genes ligados ao sexo. Elas podem aparecer
em dose dupla nas mulheres, mas no homem só
aparece um.
Os homens têm apenas um X e, são ditos
emizigotos com relação aos genes ligados ao X
em vez de homozigotos ou heterozigotos. Os
homens 46XY nunca são heterozigotos para
características ligadas ao X para compensar o
complemento duplo de genes ligados ao X nas
Figura 51: (1) características físicas de um portador de síndrome
mulheres, os alelos para a maioria dos genes de Down. (a) pés: separação grande entre o primeiro e o segundo
ligados ao X são expressos por apenas um dos dedo; (b) mãos: linha única na mão, maior dobra do quinto dedo;
dois cromossomos X em qualquer célula (c) boca: céu da boca mais curvado, menos número de dentes,
pode acontecer de colocar a língua para fora; (d) orelha: orelhas
determinada de uma mulher. pequenas estão localizadas na linha abaixo dos olhos; (e) olhos:
olhos puxados; (f) cabelo: liso e finos; (g) cabeça: cabeça
ALTERAÇÕES CROMOSSOMIAIS achatada na parte de trás; (h) nariz: nariz pequeno achatado; (i)
pescoço: muita gordura na nuca; (j) tônus muscular: músculos
Erros durante a divisão celular podem alterar os moles chamados de hipotemia. (2) cariótipo de um portador de
cromossomos das células. Essas alterações síndrome de Down.
podem ser numéricas ou estruturais.

Alterações numéricas Alterações estruturais


Euplodia: ocorre quando há redução ou aumento Correspondem a modificações na sequência dos
de toda a coleção de cromossomos, com a genes ao longo dos filamentos. Quando ocorrem
formação de células n, 3n, 4n e assim por diante. durante a mitose, seus efeitos são mínimos, pois
Aneuploidia: acontece quando o número de certo apenas algumas células serão atingidas, em
tipo de cromossomo sofre alterações podendo alguns casos, a célula cancerosa vai formar um
haver trissomia, monossomia e polissomia. tumor. Se acontecerem na meiose, como
resultado, por exemplo, uma permutação anormal
Síndrome de Down elas podem ser transmitidas aos descendentes,
Afeta um em cada mil recém-nascidos. Termo que terão cromossomos anormais em todas as
Dowm vem do nome do médico inglês John células. As alterações podem ser:
Langdom Down, que descreveu o problema em  Inversão;
1866. Os portadores apresentam sinais  Deleção;
característicos, como a língua protrusa (para fora  Duplicação;
da boca), altura abaixo da média, orelhas com  Translocação.
implantação baixa, pescoço grosso adiposo, mão
curtas e largas, com uma única linha palmar, e Inversão
olhos oblíquos com uma prega cutânea na Caso ocorra uma ruptura em determinado trecho
pálpebra superior, deficiência mental, problemas de um cromossomo e um pedaço desse
cardíacos, maior risco de infecção, leucemia e cromossomo se solte, ele sofrerá uma
expectativa de vida menor. Essa anomalia remontagem em posição invertida, ocorrerá
corresponde a uma trissomia do cromossomo 21, inversão na sequência de gene. As inversões são
o cariótipo dos portadores é representado por 47 de dois tipos básicos. Se o centrômero fica fora da
XY + 21 homens, ou 47, XX + 21 mulheres. inversão, ela é dita paracêntrica. As inversões que
envolvem o centrômero são pericêntricas. Os
indivíduos com inversões em geral são normais,
se não ocorrerem quebras dentro, dos genes. Se
o gene tem uma função essencial, então o ponto
de quebra atua como uma mutação letal ligado a
inversão.
Figura 50: John Langdon Haydon Down (1828-1896) Médico
britânico, conhecido por seu trabalho com crianças com
deficiência mental. Ele foi atacado pelo vírus influenza
Figura 52: inversão.
em1890 e nunca se recuperou.

169
Duplicação
É o cromossomo que recebeu o pedaço do outro
cromossomo apresentará duplicação na
sequência de seus genes. As regiões duplicadas
pode ser situadas adjacentes a uma à outra,
chamada de duplicação em tantem, ou a cópia
extra pode estar situada em outra parte do
genoma, chamado de duplicação insercional.

Figura 53: duplicação.

Translocação
É quando o pedaço do cromossomo que se soltou
se liga ao cromossomo não homólogo. Para
formar uma translocação é preciso que dois
cromossomos troquem fragmentos acêntricos
criados por duas quebras cromossômicas
simultâneas.

Figura 54: translocação.

Deleção
É quando ocorre a falta de um segmento do
cromossomo. o processo de deleção requer duas
quebras cromossômicas para remover o segmento
intercalar. O fragmento deletado não tem
centrômero, não pode ser levado para um polo do
fuso na divisão celular e é perdido. Um exemplo, é
a síndrome do miado do gato, em que falta um
segmento do cromossomo 5. Deleções visíveis
indicam que parte do cromossomo está faltando.
Elas podem ocorrer como deleções simples ou
como deleções com uma duplicação. As deleções
podem ser localizados na extremidade de um
cromossomo. As deleções visíveis geralmente
estão associados a retardo mental ou mal-
formação.

Figura 55: Deleção.

170
ALTERAÇÕES NOS CROMOSSOMOS Síndrome do Poli-X
SEXUAIS Ocorre em mulheres com cromossomos X
Nas células de uma mulher existe uma mancha extras, o número de cromatinas sexuais é igual ao
mais corada que o resto do núcleo, a cromatina do cromossomo X menos 1. Essas mulheres
sexual ou corpúsculo de Barr. Consiste em um possuem aspecto normal, outras podem ter
cromossomo X que permanece enrolado durante a dificuldades iniciais de aprendizagem.
interfase. Com o exame desse cromossomo é
possível identificar diversas anomalias sexuais
como as:
 Síndrome de Turner;
 Síndrome de Klinefelter;
 Síndrome do Poli-X.

Síndrome de Turner
Resulta de uma não disjunção durante a
formação do espermatozoide, e a pessoa afetada
Figura 57: (1) portadores da síndrome do poli-X; (2) cariótipo
é uma mulher com monossomia do cromossomo de um portador da síndrome do poli-X.
X. O cariótipo é 45, X (45 – 1 cromossomo X) não
apresentando a cromatina sexual. A portadora Homem duplo Y
apresenta: Podem ser mais ativos e apresentam
 Baixa estatura; amadurecimento mental pouco mais lento,
 Pescoço alado; estrutura acima da média e a fertilidade é normal.
 Malformação das orelhas;
 Problemas renais e cardiovasculares;
 Quase sempre estéril.

Síndrome de Klinefelter
É o resultado de um cromossomo X a mais.
Resultado de uma não disjunção na formação do
óvulo. Sendo uma doença do sexo masculino. O
portador apresenta:
 Pouca ou nenhuma fertilidade;
 Desenvolvimento exagerado das glândulas
mamárias;
 Altura acima da média.

Figura 56: (1) características físicas de um portador da síndrome


de Klinefelter. (a) braços e pernas compridos; (b) ancas largas;
(c) ombro estreito; (d) fraco crescimento da barba; (e) calvície
frontal ausente; (f) tendência para crescer menos pêlos; (g)
desenvolvimento dos seios; (h) pêlos púbicos femininos; (i)
testículos reduzidos.

171
CÂNCER Tumores
As células cancerosas dividem-se São célula com DNA danificado e que escapam
indefinidamente, não respondendo ao mecanismo dos mecanismos de controle do ciclo celular. O
de controle da divisão celular, de acordo com as câncer surge de uma única célula que sofre
necessidades do organismo. Elas também podem mutação, multiplicando-se por mitose, e suas
migrar para outras partes do corpo através do descendentes vão acumulando outras mutações
sangue ou da linfa (metástase) e interferir no até darem origem a uma célula cancerosa, a
funcionamento normal dos órgãos invadidos. incidência destes tumores se caracteriza pela
Os genes que promovem a divisão celular estão proliferação celular anormal, fato esse
ativos na vida embrionária, mas inativos na vida denominado de Neoplasia.
adulta. Porém se forem ativadas em momentos Existem dois tipos de tumores, os malignos e os
inadequados, elas se transformam em benignos, só o primeiro causa câncer, nos
Oncogenes (onco=tumor) e provocam câncer tumores benignos as células permanecem
(Proto-congens). localizadas onde se originou o tumor, não
O câncer pode ser formado por mutações que contaminando outros tecidos.
ativam um oncogenes ou suprimem ou inativam Os genes que participam da formação de tumores
um gene supressor da divisão celular, essas são os que estão envolvidos com o controle do
mudanças podem ser provocadas por: ciclo celular, reparação do DNA danificado e
 Radiação; apoptose. São os genes supressores de tumores
 Vírus; os anti-oncogenes e os oncogenes. Os anti-
 Substâncias químicas (cigarros e álcool); oncogenes são recessivos, o efeito cancerígeno
 Modificação na posição dos genes; só aparece quando eles estão ausentes ou são
 Radicais livres. defeituosos nos dois cromossomos do genoma.
Os oncogenes codificam proteínas que promovem
a perda do controle sobre o ciclo mitótico e levam
as células a se tornarem cancerosas, esses genes
resultam de mutações somáticas, e são
dominantes. O câncer, basicamente, é uma
doença do DNA.

Figura 58: câncer. (a) células normais; (b) divisão celular; (c)
célula mudada; (d) reprodução celular; (e) câncer.

ONCOGENES
É um gene celular que ativa ou aumenta a
proliferação de uma célula ou diminui a sua morte.
Basta uma cópia do oncogene no genoma para
causar a transformação da célula normal em
cancerosa. Os principais segmentos do DNA que
participam do aparecimento de tumores são os
anti-oncogenes e os oncogenes, os primeiros
codificam proteínas que mantém as células G-zero
fora do ciclo celular. Os oncogenes são derivados
de genes normais denominados proto-congenes, Figura 60: (1) tumor benigno. (2) tumor maligno; (a)
que levam a célula a perder o controle do ciclo multiplicação das células tumorais; (b) e (c) células
metásticas; (d) carcinoma pulmonar; (e) tumor; (f) vaso
mitótico, dividindo-se continuamente. Portanto, sanguíneos; (g) TC; (h) células epiteliais respiratórias; (i)
são vários os fatores que levam o indivíduo a células tumorais; (j) vaso linfático; (l) músculo liso.
contrair um câncer.

Figura 59: (a) agente causador; (b) proto-oncogenes; (c)


oncogenes; (d) célula cancerosa.

172
GENES SUPRESSORES TUMORAIS incidência de mutações de ponto no DNA e
Expressam produtos que regulam negativamente tendência à instabilidade dos microssatélites.
o ciclo celular são divididos em dois grupos:
 Genes protetores.
 Genes de manutenção.

Genes protetores
Regulam diretamente o ciclo celular:

Gene TP53
Gene oncossupressor, caso haja alteração do
DNA este gene decide atrasar o ciclo para permitir
a reparação do DNA, ou induz a morte celular. A
disfunção desse gene faz com que a o ciclo
celular prossiga mesmo que haja uma mutação no
DNA, transmitindo-a as células descendentes e
iniciando um processo neoplásico.

Gene RB1
Produz uma proteína que bloqueia o ciclo celular
quando hipofosforilada. Esse bloqueio ocorre
quando a proteína se liga a determinados fatores
de transcrição inativando-os. Este gene mudado
faz com que seu produto seja permanentemente
hiperfosforilado, permitindo a progressão do ciclo
e dando inicio a um processo neoplásico.

Gene APC
Produz a proteína APC que regula a quantidade
de 𝛽-catenina livre no citoplasma. Em condições
normais, quando a célula não precisa se
multiplicar, a β-catenina se encontra ligada a um
complexo E-caderina, inibindo a progressão do
ciclo celular. Caso esteja mudada, produzirá uma
proteína truncada, responsável pelo aumento da
porção livre de β-catenina, que é transportada
para o núcleo ativando a transcrição de genes de
proliferação celular.

Genes de mutações
Atuam no reparo a danos no DNA, mantendo a
integridade e evitando a instabilidade genética.

Gene BRCA1 e BRCA2


Respectivamente são ativados nas fases G1 e S
do ciclo celular. Seus produtos estão em um
mesmo complexo multiproteíco e são
responsáveis pela resposta celular às quebras do
DNA que ocorrem na recombinação do DNA. Se a
alteração predispõem ao aparecimento de câncer
de mama e de ovário.

Genes MMR
São genes responsáveis por reparar erros de
pareamento do DNA. Existem inúmeros genes de
reparo, mas somente alguns já Foram
identificados como causadores de tumores.
Mutações nesses genes provocam aumento da

173
Sistemas carreadores;
Reconhecimento de receptores.
ERROS INATOS DO METABOLISMO (EIM) CLASSIFICAÇÃO
Os EIM são distúrbios de natureza genética que Tratando-se de alterações metabólicas bastantes
geralmente correspondem a um defeito distintas, os Erros Inatos do Metabolismo
enzimático, capaz de acarretar a interrupção de possuem diversas classificações. No entanto, é
uma via metabólica. Ocasionam, alguma falha de conveniente descrever aquela estabelecida por
síntese, degradação, armazenamento ou Saudubray e Charpentier. As EIM são
transporte de moléculas no organismo. Esses classificadas em três grupos:
erros apresentam cerca de 10% das doenças
genéticas. Os EIM são tão raros, que a incidência Grupo 1
de 1/5000. Deixar de reconhecer um EIM pode ser Apresentam sintomas permanentes que tendem
devastador, porém o diagnóstico precoce e um a acentuar com o passar do tempo, engloba as
tratamento precoce, muitas vezes aumentam as alterações que afetam um único sistema orgânico
chances das crianças ter um desenvolvimento ou apenas um órgão, como o sistema imunológico
normal. a espectrometria de massa é uma e os fatores de coagulação ou túbulos renais e
revolucionária metodologia que permite identificar eritrócitos, defeito na síntese de moléculas
mais de 20 erros inatos do metabolismo. complexas.
Historia: Os estudos com EIM iniciaram-se na
década de 20 com Archibald Garrod. Que Doenças de depósitos lisossômicos
descreveu a alcaptonúria. A ele deve-se o termo Esfingolipidoses
erro inato do metabolismo. Os aspectos Doenças de armazenamento na quais as células
bioquímicos e genéticos foram melhores acumulam lipídeos complexos, componentes da
esclarecidos em 1941, quando George Beadlen e membrana celular. Elas decorrem da falta de uma
Edward Tatum, propuseram a hipótese um gene- enzima da via de degradação, chamada de
uma enzima considerando que todos os processos hidrolase. Seu substrato ausente ou defeituoso
bioquímicos do organismo ocorre por mutações acumula-se, geralmente dentro dos lisossomos, já
gênicas. que nelas estão as enzimas. Com o passar do
tempo, o citoplasma das células fica abarrotado de
lisossomo contendo lipídeos não digeridos. Os
locais mais afetados são o cérebro e as células do
SER.

Doença de Gaucher
.Foi descrita pela primeira vez pelo médico francês
Figura 61: (a) Archibald Garrod (1857-1936) Médico inglês, Philippe Charles Ernes Gauchen. É o EIM de
considerado o pai da química genética, serviu como médico
na 1º guerra mundial perdeu dois filhos na guerra; (b) Edward maior frequência no grupo das doenças
Tatum(1909-1975) Microbiologista norte americano, ganhador lisossômico. É uma doença autossômica recessiva
do Nobel de 1958, por realizar pesquisas com mutações
hereditárias; (c) George Beadlen (1903-1989) Biólogo e
definida pela presença de dois alelos mutantes
geneticista norte americano ganhou o Nobel de medicina em para o gene da β-glicosidade ácida. Sua
195 por pesquisa genética. deficiência de atividade dessa enzima leva ao
acúmulo de grande quantidade de
Manifestações clínicas glicocerebrosídeos.
Podem ser decorrentes de:  Deficiência de glicocerebrosidade
 Acúmulo do substrato de uma reação;  Acumulo de glicocerebrosídeo
 Falta de produto dessa mesma reação;
 Acúmulo de uma substância originada via
metabólica alternativa.

Consequência
Acúmulo de substâncias normalmente presentes
em pequenas quantidades.
Deficiência de produtos intermediários críticos.
Deficiência de produtos finais específicos.
Excesso nocivo de produto das vias metabólico Figura 62: Philippe Charlos Ernes Gauchen (1854-1918)
acessório. Dermatologista francês. Ele descreveu uma doença que
levaria seu nome a doença de Gaucher. Observada em uma
mulher de 32 anos com o baço largo.
Bases moleculares
Mutação genética em loc enzimático que afeta:
Ativador de proteína ou cofatores para enzimas;
Transporte de proteínas;
174
Doença de Niemann-Pick Doença dos peroxissomos
É uma doença rara, lisossômica ou de Comprometimento severo é a principal
acumulação em que a deficiência de uma enzima característica dos distúrbios peroxissomais já
específica tem como resultado a acumulação de descrito. No plasma de indivíduos acometidos com
esfingomielina, um produto do metabolismo das estes distúrbios, os ácidos pipecólico, os ácidos
gorduras. É considerada uma doença grave. biliares e os ácidos pristânicos e fitâmicos
 Deficiência de esfingomielinase acumulam-se em graus variados. Sua incidência é
 Acumulo de esfingomielina maior que 1/25.000. As doenças peroxissomias
são subdivididas em dois grupos:
Mucopolissacarídeos  Desordens da biogênes do peroxissoma.
Nelas ocorre deficiência ou falta de enzimas que  Defeito de uma única enzima
digerem substâncias chamadas de peroxissomal.
glicosaminoglicanos. Elas são moléculas formadas Desordem da biogênese do peroxissoma:
por açucares, que se ligam a uma proteína Nessas doenças, a organela é formada
central,absorvendo grande quantidade de água. normalmente e muitas de suas funções estão
Quando digeridos corretamente, eles ficam alteradas. Essa disfunção afeta toda a via
depositados no interior dos lisossomos e também metabólica do peroxissomo. Essas doenças
são eliminados pela urina. incluem a síndrome de Zellweger.

Doença de Pompe Síndrome de Zellweger


Doenças por depósito de glicogênio são erros Redução ou ausência dos peroxissomos.
raros inatos do metabolismo que levam ao Diminuição da desintoxicação das moléculas
acúmulo de glicogênio em um ou mais tecidos. A tóxicas.
glicogenose tipo II ou a doença de Pompe é uma É uma doença rara, congênita, caracterizada pela
forma clássica da infância, que é fatal nos redução ou ausência de peroxissomas nas células
primeiros anos de vida caracterizada por uma do fígado , rins e cérebro . As células não têm a
deposição de glicogênio em tecido, especialmente capacidade de executar, nos peroxissomas, a
o miocárdio, músculo esquelético e fígado. Causa beta-oxidação de ácidos de cadeia longa. Isto é
do deposito de glicogênio é a deficiência da devido a uma deficiência genética em um dos
atividade de uma enzima lisossômica, transmitida vários genes envolvidos na biogênese
através de um gene autossômico recessivo. peroxissomal. Tipicamente apresenta-se no
 Deficiência de α-1,4-glicosidase período neonatal e é normalmente fatal. As
 Acumulo de glicogênio. características clínicas incluem hipotonia, ossos
faciais e cranianos dismórficos, prejuízo visual,
convulsões multifocais, hepatomegalia, disgenesia
biliar e dificuldades de deglutição.

Defeito de uma enzima peroxissoma


Nestas doenças, a estrutura está intacta,
ocorrendo defeito numa única proteína
peroxissomal. Fazendo com que uma via
metabólica seja afetada. Um exemplo desta
doença é a adrenoleucodistrofia-ALD.

Adrenoleucodistrofia-ALD
Doença causada por um defeito em uma simples
enzima peroxissomal, ligada ao cromossomo X,
prejudicando a função da enzima AGCML-CoA
sintetase, causando acúmulo de ácidos graxos de
cadeias muito longas no SNC, córtex da adrenal e
células testiculares. (filme óleo de lorenço).

175
Grupo 2 Defeito do ciclo da ureia
Compreendem as aminoacidopatias, os defeitos O ciclo da ureia é via metabólica hepática que
dos ácidos orgânicos e do ciclo da ureia e as metaboliza a amônia em metabólito não tóxico que
intolerâncias aos açúcares. Abrange um grupo de é excretado na urina. As enfermidades deste
doenças cujo defeito bioquímico compromete uma grupo são de herança autossômica recessiva, que
via metabólica comum a diversos órgãos, como as é ligada ao cromossomo X.
doenças lisossomais, ou restrito a um órgão
apenas, porém com manifestações humorais e Hipermetininemia
sistêmicas, como a hiperamonemia nos defeitos É uma doença metabólica causada pela
do ciclo da ureia defeito no metabolismo deficiência hepática da enzima metionina S-
intermediário. adenosiltransferase, que leva ao acúmulo
plasmático de metionina elevado nível de
metionina no plasma e na urina. Seus sinais e
sintomas são retardo mental, edema e
desmielinização cerebral.

CitrulinemiaI
É um distúrbio do metabolismo dos aminoácidos.
É caracterizado pela deficiência da síntese do
ácido argininossucinico para citrulina que pertence
aos grupos de condições chamadas distúrbios do
ciclo da ureia. Sua função é auxiliar o catabolismo
de certos aminoácidos e remover a amônia do
organismo. Seus sinais e sintomas são coma letal,
Aminoácidopatias crises convulsivas, anorexia, vômitos, letargia,
São causadas pela deficiência de enzimas perda de apetite, sonolência extrema, dificuldade
responsáveis pelo metabolismo dos aminoácidos em caminhar e desequilíbrio. Seu tratamento
utilizados pelo organismo. Pode ocorrer pela consiste na dieta hipoproteíca, suplementação de
ausência ou pela deficiência da enzima, arginina e aminoácidos essenciais.
provocando um acúmulo do aminoácido e de seus
catabólitos. Tirosina tipo 1
Doença hereditária causada pela deficiência da
Fenilcetonúria enzima fumarilacetoacetase presente no fígado e
É um distúrbio no metabolismo de herança nos rins. O acúmulo nos rins e fígado de
autossômica recessiva. Pessoas com fumarilacetoacetato, metabólito tóxico e
fenilcetonúria tem dificuldade para degradar o causadores de dano hepatorrenal, é umadas
aminoácido fenilalanina. Os sintomas e sinais já manifestações da doença. Seus sinais e sintomas
aparecem na infância, sua consequência é o podem manifestar-se deste o nascimento até a
retardo mental, diminuição da pigmentação, idade adulta. Sua forma aguda caracteriza-se por
erupção da pele, crises convulsivas,modo anormal insuficiência hepática na forma crônica, leve
de andar e a urina apresenta odor incomum. Seu visceromegalia, raquitismo. O tratamento é
tratamento consiste em proteínas, com alimentos baseado em uma dieta restrita em fenilalanina e
que contenham teores baixos de fenilalanina,mas tirosina.
o consumo suficiente para evitar sua carência.
Acidemia orgânica
Homocistinúria Este grupo de doenças é caracterizado por
É um distúrbio do metabolismo dos aminoácidos acúmulo de ácidos orgânicos, seus ésteres
que contém enxofre em sua composição, conjugados, em tecidos e fluidos corpóreos,
resultante da ineficiência da enzima Cistationina principalmente urina.
sintase na degradação da metionina, a partir dos
alimentos ingeridos no sangue. Causa, crises Intolerância a açúcares
convulsivas vermelhidão malar, osteoporose, Doença causada pela deficiência, primária ou
possível diminuição da pigmentação da secundária, da enzima responsável pela hidrólise
pele,cabelo e íris. Seu tratamento é o uso de da lactose. Este distúrbio manifesta-se na forma
suplementos com piridoxina, restrição dietética de de uma não absorção de açúcar, a lactose,
metionina com suplementação de L-cisteina S. presente no leite, podendo causar grande
desconforto abdominal e diarreia. A criança que
não metaboliza a lactose terá diarreia e poderá
não ganhar peso. O adulto apresentará
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borborismo, distensão abdominal flatulência, Crianças e adultos com "DOAG" não possuem
náuseas, diarreias e cólicas abdominais. disponibilidade de energia prontamente. É muito
Grupo 3 ampla a forma de apresentação dos "DOAG".
Defeito na produção ou utilização de Na tabela abaixo podem ser encontrados os
energia.Inclui doenças cuja clínica é decorrente de fenótipos clínicos associados aos diversos
alterações de produção e consumo energéticos. "DOAG".
Em sua maioria, são provenientes de distúrbios do  Cardiomiopatia dilatada;
fígado, miocárdio, músculo e cérebro.Sintoma  Hipoglicemia hipocetótica;
decorrente do acúmulo de substâncias tóxicas ou  Miopatia Esquelética.
déficit de energia. Atraso do desenvolvimento, hipotonia,
(convulsões, microcefalia)
O tratamento para "DOAG" envolve diversas
abordagens. O mais importante é evitar o jejum
por 4 - 6 horas. Um período de jejum,
especialmente quando associado a uma
enfermidade infecciosa pode desencadear uma
"crise metabólica" levando à hipoglicemia e
letargia, necessitando de hospitalização. Se a
criança for hospitalizada é imperativo, de acordo
Doenças de depósito de glicogênio com especialistas em "DOAG", que seja iniciado
Doenças decorrentes de erros metabólicos, de imediatoglicose a 10% endovenosa, logo após
hereditário que resultam em a normalidade da a coleta de sangue para análises bioquímicas.
concentração ou da estrutura do glicogênio em
qualquer tecido do organismo.

Doença de Von Gierke


Causada pela deficiência da enzima glicose-G, no
fígado e nos rins. Doença de herança autossômica
recessiva. Seus sintomas incluem, retardo do
crescimento e acúmulo de glicogênio nos
hepatócitos.

Doença de Mcardle
Causada pela ausência da enzima fosforilase
muscular, que faz o glicogênio não ser
metabolizado, seus sintomas são câimbras e
fadiga fácil, incapacidade de realizar trabalhos
muscular intenso ou prolongado e acúmulo
subsarcolemais de glicogênio nas fibras
musculares.

Defeitos mitocondriais
As mudanças do DNA pode causar falhas no
processo de obtenção de energia. Os tecidos nas
células o que caracteriza as doenças
mitocondriais. Os tecidos mais acometidos são os
com maior necessidade de ATP como o sistema
nervoso central. As manifestações mais comuns
da doença pode ser miclônica, ataxia e nistagimo.
Alguns pacientes apresentam atrofia óptica,
anormalidade da sensibilidade profunda e pé
cavo, demência e perda auditiva.

Defeitos da β- oxidação dos ácidos graxos


Os distúrbios da oxidação dos ácidos graxos
(DOAG) são deficiências genéticas metabólicas
nas quais o organismo é incapaz de oxidar os
ácidos graxos para produzir energia, devido à
ausência ou mau funcionamento de uma enzima
específica.

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