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ABSTRACT
calcium excretion, which may be further stimulated parácrina entre células tumorais e o microambiente
by loop diuretics. Intravenous bisphosphonates are ósseo favorece o desenvolvimento das metástases.
the most effective agents to control hypercalcemia, Os mecanismos que tornam o esqueleto um
as they block osteoclastic osteolysis and also have
solo propício ao desenvolvimento das sementes
antitumoral effects, decreasing bone metastases.
New approaches to control the skeletal manifesta- metastáticas foram recentemente discutidos em simpó-
tions of malignancies are anti-PTHrP and anti-RANKL sio realizado em Davos, Suíça, em março de 2005 (3).
antibodies, osteoprotegerin, and also proteasome Em parte, o osso se torna receptivo às metástases por
inhibitors in the case of multiple myeloma. (Arq Bras facilitar a aderência das mesmas, um processo que
Endocrinol Metab 2005;49/5:816-824) envolve a produção de integrina v3 pelas células
ósseas. Em trabalho experimental, a adição de antago-
Keywords: Hypercalcemia; Cancer; PTHrP; Metas-
nistas desta integrina resultou na inativação dos osteo-
tases; Bisphosphonates
clastos, sendo tão eficiente quanto o ácido zoledrônico
em previnir e tratar o crescimento das metástases ósseas
e em prolongar a vida do animal. Foi também enfati-
A HIPERCALCEMIA ASSOCIADA À MALIGNIDADE é bas-
tante freqüente, estimando-se que 20 a 30% dos
pacientes com câncer apresentará esta complicação em
zada a grande influência de fatores de crescimento e
citoquinas, liberados a partir da matriz óssea durante o
algum momento ao longo da evolução da doença, processo de reabsorção ou produzidos pelas células
mais freqüentemente na fase terminal. Esta incidência ósseas ou pelas células do sistema imune, sobre o com-
pode estar caindo devido ao amplo uso de bisfos- portamento das células malignas no osso. Estudos em
fonatos no mieloma múltiplo e no câncer de mama, câncer de mama mostram que citoquinas (PTHrP, IL-
mas não há dados definidos. Considerando que o 6, IL-11 e outras) liberadas pelas células malignas
quadro pode evoluir para falência renal, coma e morte, influenciam as células osteoblásticas a produzir
é fundamental reconhecer a hipercalcemia, conhecer RANKL, e o processo é amplificado pela liberação de
sua fisiopatologia e instituir tratamento. Uma abor- fatores de crescimento armazenados na matriz (TGFb,
dagem concisa e atual do tema consta de recente arti- IGF-1) durante o processo de reabsorção óssea, que
go de revisão, que recomendamos (1). estimulam as células malignas e fecham o círculo
A hipercalcemia associada às malignidades pode vicioso. A produção de RANKL pelas células ósseas
ser classificada em: hipercalcemia osteolítica local hospedeiras aumenta a formação e a atividade dos
(HOL); hipercalcemia humoral maligna (HHM); osteoclastos (4). Por outro lado, células do câncer de
hiperparatireoidismo ectópico; e 1,25 dihidroxivitami- mama tratadas com RANKL produzem vários fatores
na D produzida pelo tumor. osteotrópicos e angiogênicos, além de metaloprotea-
HOL: As malignidades que habitualmente cur- ses, que favorecem a invasão da metástase no osso.
sam com metástases esqueléticas localizadas são os Células do câncer de mama também estimulam as pla-
tumores sólidos, como os de mama, próstata e pul- quetas a produzir ácido lisofosfatídico no local da
mão, o mieloma múltiplo, os linfomas e outras malig- metástase, acarretando crescimento tumoral e destrui-
nidades hematológicas (2). ção óssea mediada por citoquinas (5). Todos esses
No caso dos tumores sólidos, o esqueleto é o ter- mecanismos favorecem a osteólise e a hipercalcemia.
ceiro sítio mais freqüente de metástase, só precedido A gênese das metástases osteoblásticas, comuns
pelo fígado e pelos pulmões. As metástases podem ser nos carcinomas de mama e de próstata, é menos enten-
osteolíticas e osteoblásticas, mas é comum ambos os dida. Embora fatores de crescimento no microambi-
tipos coexistirem num mesmo paciente. As metástases ente ósseo possam estar envolvidos, outro mecanismo
osteolíticas são mais freqüentes, caracterizando-se por foi recentemente proposto. Yin e cols. (6) reproduzi-
grande reabsorção óssea nas áreas afetadas, dor intensa, ram metástases osteoblásticas utilizando a linhagem
fratura a mínimo trauma, síndrome de compressão celular ZR-75-1 do câncer de mama; segundo os
medular por obstrução do forâmen e hipercalcemia nos autores, a capacidade dessas células em formar metás-
casos avançados. O esqueleto axial é o mais acometido, tases é determinada pela expressão de receptores para
especialmente vértebras, bacia, parte proximal dos ossos endotelina-1 nos osteoblastos, não nas células malig-
longos e crânio. Uma vez detectadas metástases ósseas, nas propriamente ditas, sugerindo uma relação com-
a doença maligna é considerada incurável. plexa entre latência, sobrevida e crescimento das célu-
As células dos tumores sólidos migram e inva- las tumorais abrigadas no nicho osteoblástico. Como
dem outros órgãos a distância por mecanismos ainda contraprova, o tratamento com antagonista do recep-
pouco definidos. Sabe-se, entretanto, que a interação tor da endotelina inibiu intensamente as metástases.
Em recente publicação, Strewler (7) tece inte- Doença de Hodgkin, linfomas de células B, lin-
ressantes comentários sobre esse estado de latência em fomas de células T e linfoma de Burkitt podem acarretar
que células de certos cânceres podem permanecer por hipercalcemia. Os linfomas de células T são freqüente-
longos meses e anos, assim como os mecanismos mente associados ao HTLV1, um retrovírus oncogêni-
envolvidos nesse equilíbrio instável, cujo rompimento co relacionado ao vírus HIV. Na maioria desses casos, a
desencadeia a doença clínica. Proliferação e apoptose hipercalcemia parece decorrer da reabsorção óssea
estariam balanceados numa fase de micrometástases induzida por fatores produzidos localmente pelas célu-
pré-angiogênicas, que se tornariam invasivas após o las neoplásicas, como o PTHrP, e conseqüente ativação
tumor ser invadido por vasos sanguíneos. do sistema OPG-RANKL-RANK (2). Recentemente,
O mieloma múltiplo (MM) é uma malignidade Okada e cols. (10) sugeriram que o fator estimulante
caracterizada pelo acúmulo de plasmócitos na medula dos macrófagos MIP-1alfa, produzido pelas células da
óssea. É a segunda malignidade hematológica mais leucemia de células T dos adultos, promoveria a pro-
comum em adultos e ainda considerada incurável. dução autócrina de RANKL no osso; assim, o principal
Quase todos os pacientes com MM sofrem destruição mecanismo da hipercalcemia nesses pacientes seria
óssea progressiva e devastadora, principalmente ao mediado pelo RANKL e isso poderia ter implicações
longo do esqueleto axial, resultando em dor óssea terapêuticas. Outras malignidades hematológicas
intratável, fraturas patológicas, hipercalcemia e com- podem levar à hipercalcemia, como a leucemia linfocíti-
pressão da medula espinhal. A osteólise causada pelas ca crônica, a leucemia aguda e a leucemia crônica mie-
células do MM é mediada pela produção de citoquinas logênica, especialmente na fase blástica.
na cavidade medular, que estimulam os osteoclastos HHM: O termo hipercalcemia humoral
adjacentes a reabsorver osso; por outro lado, o maligna refere-se a uma síndrome em que o tumor se-
microambiente ósseo favorece o crescimento das células creta fatores calcemiantes, que são levados pela circu-
MM, que estimularão ainda mais a reabsorção osteo- lação aos órgãos-alvo: osso e rins. Embora caibam
clástica, fechando o círculo vicioso. Diversos mecanis- nesta definição a excessiva produção de PTH ou de
mos parecem envolvidos nessa interação. A IL-6 pro- 1,25-dihidroxivitamina D pelos tumores malignos,
duzida por osteoblastos e osteoclastos possui efeito habitualmente o termo HHM é restrito à produção de
mitogênico e reduz apoptose das células MM, enquan- PTHrP. A HHM corresponde a 80% dos casos de
to o IGF-1 produzido por células do estroma da medu- hipercalcemia associada à malignidade (11).
la óssea contribui para a sobrevivências das células MM. O PTHrP é uma proteína normalmente expres-
Por outro lado, a destruição óssea pelas células MM é sa em diversos órgãos e tecidos, e essencial à vida. Os
mediada por fatores capazes de estimular a reabsorção genes do PTH e do PTHrP possuem a mesma origem
osteoclástica, como linfotoxina, IL-1, IL-6, PTHrP, ancestral, justificando sua homologia na porção
HGF (fator de crescimento dos hepatócitos), MIP-1alfa amino-terminal, que lhes permite dividir o mesmo
(proteína inflamatória produzida por macrófagos) e receptor na superfície celular: o receptor PTH1. Ao
RANKL (8). Recentemente, foi demonstrado que as contrário do gene do PTH, expresso apenas nas
células do MM se ligam, internalizam e degradam OPG, paratireóides e hipotálamo, o gene do PTHrP expres-
justificando níveis séricos reduzidos de OPG e abrindo sa-se na maioria dos tecidos. O PTHrP habitualmente
possibilidade de tratar esses pacientes com OPG (9). exerce seus efeitos de forma autócrina ou parácrina;
Outra substância produzida pelas células do MM e pelas excluindo-se o período da lactação, ele costuma ser
células mesenquimais da medula óssea, chamada Dick- indetectável na corrente sanguínea. Somente nas
kopf 1 (DKK1), se relaciona diretamente ao número e à malignidades produtoras de PTHrP os elevados níveis
gravidade das lesões ósseas, além de impedir a função circulantes atuarão nos receptores PTH1 no rim e no
osteoblástica. Assim, substâncias que limitam a pro- osso, assim produzindo hipercalcemia.
dução de DKK1 (inibidores de proteossomos) são novas A grande reabsorção esquelética difusa será a
armas no tratamento do MM. principal fonte de cálcio a gerar hipercalcemia. Ao con-
A despeito da extensa osteólise, só 20 a 40% dos trário do hiperparatireoidismo primário, o aumento da
pacientes desenvolve hipercalcemia, possivelmente osteólise osteoclástica não é contrabalançado por estí-
pelo envolvimento renal próprio do MM, com alte- mulo osteoblástico, caracterizando desacoplamento da
ração da filtração glomerular e da função tubular. Ou- remodelação (11). Nos rins, o excesso de PTHrP pro-
tras peculiaridades são a tendência à hiperfosfatemia, move fosfatúria (com conseqüente hipofosfatemia),
fosfatase alcalina no limite da normalidade e scan ósseo mas não estimula a síntese de 1,25 dihidroxivitamina
negativo (2). D. Seu principal efeito renal é o recentemente
demonstrado aumento da taxa de reabsorção tubular bexiga (28) e um de pulmão (29). Por outro lado,
de cálcio e conseqüente menor excreção fracionária de deve-se sempre considerar a hipótese de hiper-
cálcio na urina, o que contribui para a hipercalcemia paratireoidismo primário (HPT1) associado às neo-
(12,13). Recentemente, outro mecanismo de ação plasias. Pesquisando 100 mulheres com câncer de
completamente distinto foi descrito, envolvendo mama pouco agressivo, Fierabracci e cols. (30) detec-
translocação do PTHrP para o interior do núcleo celu- taram HPT1 em sete (confirmado em seis pela extir-
lar (14,15). A conseqüência fisiológica da entrada do pação de adenoma de paratireóide); além disso, o
PTHrP no núcleo parece variar de célula para célula. grupo com câncer de mama apresentou valores médios
Também foi descrito que o PTHrP induz, de maneira de cálcio e PTH séricos significativamente mais eleva-
intracrínica, a produção de IL-8 nas células do câncer dos que as mulheres saudáveis e as pacientes com car-
de próstata (16). Sabe-se que a IL-8 é potente fator cinoma de tireóide avaliadas como controle. Por isso,
angiogênico, contribuindo para a atividade tumori- os autores sugerem pesquisar HPT1 em todas as
gênica de várias malignidades. Assim, essa recém-des- pacientes com câncer de mama.
coberta ação do PTHrP nuclear pode mediar seus A hipercalcemia causada pela produção de
efeitos na progressão do câncer de próstata. 1,25dihidroxivitamina D pelo tumor maligno, cau-
Por outro lado, a hipercalcemia é capaz de sando aumento da absorção intestinal de cálcio, tam-
estimular a síntese de PTHrP por células normais e bém pode ser englobada no grupo HHM. Os linfomas
malignas ativando o receptor de cálcio (CaSR) (17). são os tumores mais comumente envolvidos, como os
Estudando tumores testiculares usados como modelo linfomas T associados ao HTLV1 (2), mas também em
experimental de HHM, Tfelt-Hansen e cols. (18) iden- linfomas de ovário (31), linfomas de células B confina-
tificaram que a hipercalcemia também estimula, via do ao baço (32) e disgerminomas (33).
CaSR, a síntese do oncogene relacionado à angiogê-
nese PTTG (pituitary tumor transforming gene), resul- Quadro clínico
tando em maior produção do fator de crescimento vas- Os sintomas e sinais de hipercalcemia leve são de
cular endotelial (VEGF), o que justifica a angiogênese. difícil reconhecimento por serem inespecíficos, prin-
Os tumores que habitualmente secretam PTHrP cipalmente quando se desconhece que existe doença,
são os de células escamosas (cabeça, pescoço, esôfago, como no caso do hiperparatireoidismo primário. Nas
cérvix, pulmões, pâncreas), carcinoma de rim, bexiga, malignidades, o quadro clínico é mais exuberante, e
ovário, endométrio, de mama e os linfomas associados deve ser sempre pesquisado. Os sintomas relaciona-
ao HTLV-1. Entretanto, pelo fato de diversos órgão dos ao sistema nervoso central predominam, tais
terem o potencial de produzir PTHrP, em tese todos os como progressivo declínio da capacidade cognitiva,
tumores malignos podem causar HHM. Corroborando estupor e coma. As alterações na função renal (inca-
este fato, a hipercalcemia associada ao PTH-rP tem sido pacidade de concentrar a urina acarretando poliúria)
descrita também no melanoma metastático (19), em e no trato gastrointestinal (anorexia, náuseas e vômi-
carcinoma anaplástico de tireóide cujas células apresen- tos) corroboram para a desidratação e agravam a
tam padrão misto papilar e escamoso (20), em carcino- hipercalcemia. Alterações no aparelho cardiovascular,
ma de cólon com metástases cutâneas (21) e neoplasias tais como hipertensão, bradicardia, encurtamento do
endócrinas pancreáticas (22). intervalo QT, bloqueio AV, assim como fraqueza
O termo hiperparatireoidismo ectópico re- muscular, dores ósseas e artralgias, fazem parte do
fere-se à produção de PTH por outros tumores que quadro. Em geral, as complicações neurológicas e
não os da paratireóide. A tendência atual é englobar renais são proporcionais ao grau da hipercalcemia,
esses raros casos no grupo HHM. O hiperpa- considerado de pequena intensidade quando o cálcio
ratireoidismo assim caracterizado tem sido descrito em total está entre 10,5 a 11,9mg/dL, moderado quan-
tumores de ovário (23-25), carcinoma pulmonar de do o cálcio está entre 12 e 13,9mg/dL, e grave
pequenas células metastático (26), leucemia linfoblás- quando igual ou acima de 14mg/dL. Entretanto, a
tica em criança associada à redução da função glo- velocidade de elevação do cálcio sanguíneo e o grau
merular e nefrocalcinose (27), carcinoma escamoso de de comprometimento neurológico e cognitivo
pulmão, timoma, tumor neuroendócrino indiferencia- prévio, principalmente nos idosos, costumam estar
do e carcinoma papilífero de tireóide (11). Há casos diretamente relacionados à gravidade das manifes-
descritos em que o tumor produzia PTHrP e PTH, tações clínicas. O uso concomitante de sedativos e
simultaneamente, causando hipercalcemia humoral narcóticos também agrava as manifestações de hiper-
mediada por ambos os hormônios: um carcinoma de calcemia (1,34).
Tabela 1. Bisfosfonatos usados para corrigir a hipercalcemia da malignidade, com respectivas dose para aplicação intra-
venosa.
NOME DOSE
Pamidronato 60-90mg diluídos em 50 a 200mL de solução salina ou glicose a 5%, infundido ao longo
de 2 horas
Clodronato 300mg diluídos em 500mL solução salina, infundidos por 2 horas
Ibandronato 6mg diluídos em 200mL salina e infundidos durante 1-2 horas
Ácido zoledrônico 4mg diluídos em 50mL de solução salina ou glicose a 5%, infundidos por 15 minutos
Em comum, possuem como efeito colateral sín- A apoptose celular talvez possa ser otimizada
drome tipo resfriado (“flu-like”) com calafrios, mialgia e com associação de medicamentos. Neville-Webbe e
febre nas primeiras 24–48h. São excretados principal- cols. (49) trataram células de câncer de mama e de
mente por via renal, mas não é necessário reduzir as doses próstata com ácido zoledrônico isolado, doxorrubicina
preconizadas desde que a creatinina sérica esteja abaixo isolada e ambas as drogas em seqüência (doxo antes ou
de 3mg/dL num paciente adequadamente hidratado. depois do bisfosfonato). O nível de morte celular por
Há diversos trabalhos na literatura focalizando apoptose foi determinado pela morfologia do núcleo
cada tipo de bisfosfonato: ibandronato (35), clodrona- celular. A apoptose máxima foi obtida quando as célu-
to (36), pamidronato (37) e ácido zoledrônico (38- las eram pré-tratadas por 24h com doxo e depois
40). Estudo comparativos sugerem equivalência entre expostas ao ácido zoledrônico, e esse achado pode ter
ibandronato e pamidronato (41,42), mas este último é implicações clínicas.
menos eficiente que o ácido zoledrônico (43,44). A Segundo Clézardin e cols. (50), há crescentes
despeito da praticidade na aplicação, o ácido zole- evidências, a partir de estudos pré-clínicos, de que os
drônico é mais dispendioso, fato que deve ser consi- bisfosfonatos exibem atividade antitumoral in vitro e
derado quando da escolha do bisfosfonato (1). in vivo. Eles parecem afetar mecanismos moleculares
Já não há lugar para o uso isolado da calcito- envolvidos na adesão, invasão e proliferação das célu-
nina de salmão como agente anti-reabsortivo, pois ela las tumorais. Os bisfosfonatos também teriam efeito
promove queda rápida mas não sustentada da cal- sinérgico com agentes antineoplásicos, além de
cemia. Trabalhos recentes sugerem sua associação com exibirem efeitos antiangiogênicos e imunomodu-
bisfosfonatos em crianças com linfoma linfoblástico ladores. Esses achados abrem a possibilidade de se
agudo (45) ou com leucemia linfoblástica aguda (46). otimizar o tratamento do câncer aproveitando todo o
O nitrato de gálio tem efeito anti-tumoral e potencial dos bisfosfonatos.
anti-reabsortivo, e reduz a calcemia quando usado em Vários estudos clínicos buscam avaliar se os bis-
infusão contínua por 5 dias (47); é nefrotóxico e fosfonatos possuem efeito antitumoral e impacto na
pouco utilizado na prática clínica. Também a plicami- sobrevida. Hillner e cols. (37), avaliando a eficácia do
cina pode ser empregada nas hipercalcemias, mas causa
pamidronato em pacientes com câncer de mama, e
hepatoxicidade, nefrotoxicidade e trombicitopenia,
Rosen e cols. (51), estudando o efeito do ácido zole-
que limitam muito seu uso (34).
drônico em pacientes com câncer de pulmão e outros
Além de deter a osteólise, os bisfosfonatos pare-
tumores sólidos, concluem que esses medicamentos
cem ter efeitos diretos sobre o tumor maligno. Estu-
são capazes de reduzir as complicações relacionadas ao
dos in vitro sugerem que os bisfosfonatos são capazes
esqueleto, mas aparentemente não prolongam a sobre-
de causar apoptose das células malignas, inibir a
vida dos pacientes. Ross e cols. (52) fizeram revisão
angiogênese e a invasividade tumoral (3).
sistemática e detalhada de 30 estudos analisando a
Vicenzi e cols. (48) observaram que alguns
resposta dos tumores malignos aos bisfosfonatos, e
pacientes com câncer de mama avançado respondiam a
concluem que esses medicamentos são eficientes em
uma única infusão de ácido zoledrônico 4mg com
controlar a hipercalcemia, prolongam o tempo decor-
redução dos níveis circulantes do fator de crescimento
do endotélio vascular (VEGF), espelhando o efeito rido até o primeiro sinal de envolvimento esquelético,
antiangiogênico deste bisfosfonato. Esse grupo demo- reduzem o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais,
rou mais tempo para exibir metástases ósseas e teve mas não aumentam a sobrevida.
progressão mais lenta das mesmas que o grupo não O papel dos marcadores bioquímicos da remo-
respondedor, mas não houve diferença na sobrevida. delação óssea no seguimento dos pacientes com
Assim, o VEGF seria fator prognóstico de boa respos- doenças malignas e metástases ósseas foi o tema de três
ta da doença maligna ao bisfosfonato. recentes revisões.
Em seu extenso estudo com diversos biomar- metástases ósseas (62). Em outro modelo animal, a
cadores, Fohr e cols. (53) concluem que eles não per- OPG foi capaz de prevenir e reverter a HHM causada
mitem o diagnóstico precoce do envolvimento ósseo, por tumores de cólon (63). Em recente revisão,
mas são úteis para monitorizar a resposta ao tratamen- Younes & Kadin (64) focalizam as implicações clínicas
to anti-tumoral/anti-reabsortivo com bisfosfonatos. do emprego de quatro membros da família TNF no
Além disso, marcadores de reabsorção muito elevados tratamento do câncer como alternativas promissoras
e marcadores de formação suprimidos parecem ser de tratamento antineoplásico.
fatores independentes de mau prognóstico.
Pectasides e cols. (54) mediram apenas mar- Considerações finais
cadores no soro: N-telopeptídeo do colágeno tipo 1 Como consideração final, lembramos que o controle
(NTX) e fosfatase alcalina ósteoespecífica (FAO). No da hipercalcemia visa basicamente dar tempo para o
basal, ambos os marcadores estavam mais elevados nos tratamento antineoplásico agir. Assim, quando este
pacientes com metástases blásticas que naqueles com último falha e a doença maligna progride inexoravel-
metástases líticas, e também mais elevados nos mente, temos que concordar com Stewart (1) ser de
pacientes com metástases difusas quando comparados bom senso e até mesmo um ato de humanidade inter-
aos que apresentavam poucas metástases ósseas. A romper o tratamento da hipercalcemia, mesmo que
administração de 4mg de ácido zoledrônico a cada 3- isso abrevie o coma e o êxito letal.
4 semanas promoveu redução media de 43% do NTX
basal; por outro lado, a elevação do NTX relacionou-
REFERÊNCIAS
se à progressão da doença.
Brown e cols. (55) confirmam que o NTX pos-
1. Stewart AF. Hypercalcemia associated with cancer. N
sui maior valor preditivo de progressão da doença Engl J Med 2005;352:373-9.
maligna que a FAO em pacientes com câncer de prós-
2. Clines GA, Guise TA. Hypercalcemia in hematologic
tata, pulmão e outros tumores sólidos. malignancies and in solid tumors associated with
Finalmente, à guisa de atualização, é importante extensive localized bone destruction. In: Favus MF, ed.
mencionar que se tem buscado uma nova abordagem Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disor-
ders of Mineral Metabolism. 5th ed. Washington
para deter a invasão óssea dos tumores malignos, visan- D.C.:American Society for Bone and Mineral Research,
do interferir no microambiente ósseo e assim deter o 2003.p.251-6.
processo de reabsorção, seja ele local (controlado por 3. Coleman RE, Martin TJ, Mundy GR. Meeting report from
fatores locais como citoquinas, fatores de crescimento, the Vth international conference on cancer-induced
PTHrP e membros da família dos fatores de necrose bone diseases. BoneKEy-Osteovision 2005;2:15-21.
tumoral TNF: sistema OPG/RANKL/RANK), ou 4. Khosla S. Minireview: The OPG / RANKL / RANK system.
Endocrinology 2001;142:5050-5.
humoral (mediado pelo PTHrP circulante) (56).
Anticorpos anti-PTHrP têm sido testados visan- 5. Boucharaba A, Serre CM, Grès S, Saulnier-Blanche JS,
Bordet JC, Guglielmi J, et al. Platelet-derived lysophos-
do frear a invasão óssea por células malignas e a reab- phatidic acid supports the progression of osteolytic
sorção óssea osteclástica. Em animais de experimen- bone metastases in breast cancer. J Clin Invest
tação com tumor pulmonar, esses anticorpos inibiram 2004;114:1714-25.
a hipercalcemia e a caquexia (57). Em outro estudo, os 6. Yin JJ, Mohammad KS, Kakonen SM, Harris S, Wu-Wong
anticorpos anti-PTHrP foram eficientes em controlar a JR, Wessale JL, et al. A causal role for endothelin-1 in the
pathogenesis of osteoblastic bone metastases. Proc
hipercalcemia em ratos que haviam recebido implantes Natl Acad Sci USA 2003;100:10954-9.
de carcinomas humanos de pâncreas e pulmão (58).
7. Strewler G. Awakened from sleep: dormancy in stem
Essas pesquisas abrem a possibilidade de emprego de cells and bone metastases. BoneKEy-Osteovision
anticorpos anti-PTHrP em pacientes com doenças 2004;1:3-5.
malignas diversas. 8. Giuliani N, Bataille R, Mancini C, Lazzaretti M, Barillé S.
O sistema OPG/RANKL/RANK também tem Myeloma cells induce imbalance in the osteoprote-
sido alvo de estudos visando combater metástases gerin / osteoprotegerin ligand system in the human
bone marrow environment. Blood 2001;98:3527-33.
ósseas. Inicialmente, tanto a osteoprotegerina (59)
quanto anticorpos anti-RANKL (60) já demonstraram 9. Standal T, Seidel C, Hjertner Ø, Plesner T, Sanderson RD,
Waage A, et al. Osteoprotegerin is bound, internalized,
efeito anti-reabsortivo em mulheres após a menopausa. and degraded by multiple myeloma cells Blood
Em modelos experimentais de câncer, a osteoprotege- 2002;100:3002-7.
rina mostrou-se eficiente em deter o processo de reab- 10. Okada Y, Tsukada J, Nakano K, Tonai S, Mine S, Tanaka
sorção óssea (61) e a dor óssea causada por extensas Y. Macrophage inflammatory protein-1alpha induces
hypercalcemia in adult T-cell leukemia. J Bone Miner
37. Hillner BE, Ingle JN, Berenson JR, Janjan NA, Albain KS, 52. Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, Patel S, Broadley KE,
Lipton A, et al. American society of clinical oncology Johnston SRD. Systematic review of the role of bisphos-
guideline on the role of bisphosphonates in breast can- phonates on skeletal morbidity in metastatic cancer.
cer. J Clin Oncol 2000;18:1378-91. BMJ 2003;327:469-74.
38. Body JJ, Lortholary A, Romieu G, Vigneron AM, Ford J. A 53. Fohr B, Dunstan CR, Seibel MJ. Markers of bone remod-
dose-finding study of zoledronate in hypercalcemic eling in metastatic bone disease. J Clin Endocrinol
cancer patients. J Bone Miner Res 1999;14:1557-61. Metab 2003;88:5059-75.
39. Major PP, Coleman RE. Zoledronic acid in the treatment 54. Pectasides D, Nikolaou M, Farmakis D, Kanakis I, Gaglia
of hypercalcemia of malignancy: results of the interna- A, Kountourakis P, et al. Clinical values of bone remod-
tional clinical development program. Semin Oncol eling markers in patients with bone metastases treated
2001;28:17-24. with zoledronic acid. Anticancer Res 2005;25:1457-63.
40. Kawada K, Minami H, Okabe K, Watanabe T, Inoue K, 55. Brown JE, Cook RJ, Major P, Lipton A, Saad F, Smith M, et
Sawamura M, et al. A multicenter and open label clini- al. Bone turnover markers as predictors of skeletal com-
cal trial of zoledronic acid 4mg in patients with hyper- plications in prostate cancer, lung cancer, and other
calcemia of malignancy. Jpn J Clin Oncol 2005;35:28- solid tumors. J Natl Cancer Inst 2005;97:59-69.
33.
56. Martin TJ. Manipulating the environment of cancer cells
41. Body JJ. Dosing regimens and main adverse events of in bone: a novel therapeutic approach. J Clin Invest
bisphosphonates. Semin Oncol 2001;28:49-53. 2002;110:1399-401.
42. Pecherstorfer M, Steinhauer EU, Rizzoli R, Wetterwald M, 57. Sato K, Onuma E, Yocum RC, Ogata E. Treatment of
Bergstrom B. Efficacy and safety of ibandronate in the malignancy-associated hypercalcemia and cachexia
treatment of hypercalcemia of malignancy: a random- with humanized anti-parathyroid hormone-related pro-
ized multicentric comparison to pamidronate. Support tein antibody. Semin Oncol 2003;suppl.16:167-73.
Care Cancer 2003;11:539-47.
58. Onuma E, Sato K, Saito H, Tsunenari T, Ishii K, Esaki K, et
43. Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi E, Mills G, Menssen al. Generation of a humanized monoclonal antibody
HD, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in against human parathyroid hormone-related protein
the treatment of hypercalcemia of malignancy: a and its efficacy against humoral hypercalcemia of
pooled analysis of two randomized, controlled clinical malignancy. Anticancer Res 2004;24:2665-73.
trials. J Clin Oncol 2001;19:558-67.
59. Bekker PJ, Holloway D, Nakanishi A, Arrighi M, Leese PT,
44. Wenzel C, Bartsch R, Hussian D, Pluschnig U, Locker GJ,
Dunstan CR. The effect of a single dose of osteoprote-
Sevelda U, et al. Zoledronate in a patient with
gerin in postmenopausal women. J Bone Miner Res
pamidronate refractory hypercalcemia syndrome.
2001;16:348-60.
Support Care Cancer 2004;12:678-81.
45. Schmid I, Stachel D, Schon C, Bauer M, Haas RJ. 60. Bekker PJ, Holloway D, Rasmunssen AS, Murphy R, Mar-
Pamidronate and calcitonin as therapy of acute can- tin SW, Leese PT, et al. A single-dose placebo-controlled
cer-related hypercalcemia in children. Klin Padiatr trial of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to
2001;213:30-4. RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res
2004;19:1059-66.
46. Mathur M, Sykes JA, Saxena VR, Rao SP, Goldman GM.
Treatment of acute lymphoblastic leukemia-induced 61. Morony S, Capparelli C, Sarosi I, Lacey DL, Dunstan CR,
extreme hypercalcemia with pamidronate and calci- Kostenuik PJ. Osteoprotegerin inhibits osteolysis and
tonin. Pediatr Crit Care Med 2003;4:252-5. decreases skeletal tumor burden in syngeneic and
nude mouse models of experimental bone metastasis.
47. Leyland-Jones B. Treatment of cancer-related hypercal- Cancer Res 2001;61:4432-6.
cemia: the role of gallium nitrate. Semin Oncol
2003;30:13-9. 62. Luger NM, Honore P, Sabino MAC, Schwei MJ, Rogers
SD, Mach DB, et al. Osteoprotegerin diminishes
48. Vicenzi B, Santini D, Dicuonzo G, Battistoni F, Gavasci M, advanced bone cancer pain. Cancer Res 2001;
La Cesa A, et al. Zoledronic acid-related angiogenesis 61:4038-47.
modifications and survival in advanced breast cancer
patients. J Interferon Cytokine Res 2005; 25:144-51. 63. Capparelli C, Kostenuik PJ, Morony S, Starnes C,
Weimann B, Van G, et al. Osteoprotegerin prevents
49. Neville-Webbe HL, Rostami-Hodjegan A, Evans CA, and reverses hypercalcemia in a murine model of
Coleman RE, Holen I. Sequence-and schedule-depen- humoral hypercalcemia of malignancy Cancer Res
dent enhancement of zoledronic acid induced apop- 2000; 6 0 : 7 8 3 - 7 .
tosis by doxorubicin in breast and prostate cancer cells.
Int J Cancer 2005;113:364-71. 64. Younes A, Kadin ME. Emerging applications of the
tumor necrosis factor family of ligands and receptors in
50. Clézardin P, Ebetinof H, Fournier PGJ. Bisphosphonates cancer therapy. J Clin Oncol 2003;21:3526-34.
and cancer-induced bone disease: beyond their
antiresorptive activity. Cancer Res 2005;65:4971-4.
Endereço para correspondência:
51. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, Yanagihara R,
Hirsh V, Krzakowski M, et al. Zoledronic acid versus
placebo in the treatment of skeletal metastases in
Maria Lucia Fleiuss de Farias
patients with lung cancer and other solid tumors: a
Rua Santa Clara 196, ap. 501
phase III, double-blind, randomized trial — the zole-
dronic acid lung cancer and other solid tumors study 22041-010 Rio de Janeiro, RJ
group. J Clin Oncol 2003;21:3150-7. E-mail: fleiuss@hucff.ufrj.br