Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
H ORM•NIOS
Os horm†nios sƒo substˆncias bioqu…micas ativas que apresentam ritmos de secre‚ƒo e quantidades
fisiol€gicas, com padrƒo de secre‚ƒo pulsŠtil, diurno, c…clico, dependente da presen‚a de substˆncias circulantes. Eles
operam obedecendo a sistemas de controle de retroalimenta‚ƒo (mecanismo de feed back) afetando apenas as c•lulas
que apresentam os seus receptores espec…ficos. Sƒo inativados pelo f…gado, que os torna mais sol‹veis para excre‚ƒo
renal.
Os horm†nios sƒo liberados em resposta a altera‚‡es no meio ambiente celular ou no intuito de manter regulada
a concentra‚ƒo de determinadas substˆncias ou outros horm†nios. A sua secre‚ƒo • regulada por fatores qu…micos
humorais, hormonais ou neurais.
TRANSPORTE HORMONAL
Os horm†nios sƒo liberados no sistema circulat€rio pelas glˆndulas end€crinas. Os hormônios hidrossolúveis
circulam livres, na forma nƒo-ligada „ prote…nas plasmŠticas. JŠ os hormônios lipossolúveis circulam
fundamentalmente ligados a uma prote…na plasmŠtica – proteína transportadora.
Esta prote…na pode ser a albumina, mas quase sempre • uma glicoprote…na da classe das globulinas, espec…fica
para a classe do horm†nio: globulina transportadora de horm†nios sexuais, globulina transportadora de testosterona.
1
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
HIPOTÁLAMO ENDÓCRINO
O hipotálamo tem apenas conexões eferentes com
a hipófise, sendo estas conexões geralmente associadas à
síntese e secreção de hormônios. O hipotálamo endócrino
é constituído por núcleos de neurônios especializados em
secretar hormônios peptídicos através dos tractos
hipotálamo-hipofisário e túbero-infundibular.
Estes neurônios apresentam as mesmas
propriedades elétricas das outras células nervosas,
deflagrando potencial de ação gerado no corpo celular que
trafega pelo axônio, induzindo a abertura de canais de
cálcio voltagem dependente e secreção de vesículas
contendo os hormônios.
As secreções hipotalâmicas são hormônios
estimuladores/inibidores da hipófise anterior
(andenohipófise) ou hormônios que são armazenados na
hipófise posterior (neurohipófise) para que, só depois,
sejam secretados por esta glândula.
Desta forma, podemos destacar os dois tractos que
comunicam o hipotálamo endócrino e os dois lobos da
hipófise da seguinte forma:
Tracto túbero-infundibular: é constituído de fibras neurossecretoras que se originam em neurônios pequenos
(parvicelulares) do núcleo arqueado e áreas vizinhas do hipotálamo tuberal. Seus axônios convergem para a região
hipotalâmica chamada de eminência mediana e na haste infundibular, onde vários hormônios são secretados diretamente no
sistema porta-hipotálamo-hipofisário. São hormônios secretados por esta via: GRH, TSH, ACTH, etc.
Tracto hipotálamo-hipofisário: é formado por fibras que se originam nos grandes neurônios (magnocelulares) dos núcleos
supra-óptico e paraventricular, e terminam na neuro-hipófise (hipófise posterior). As fibras deste tracto constituem os
principais componentes estruturais da neuro-hipófise, sendo elas ricas em neuro-secreção. As células do núcleo supra-óptico
produzem o hormônio anti-diurético (ADH), enquanto que as células do núcleo paraventricular produzem a ocitocina.
2
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
Os sistemas parvicelular e magnocelular estƒo sob influ‰ncia de vŠrias regi‡es do SNC. As afer‰ncias
noradern•rgicas originam-se principalmente do bulbo e ponte; as afer‰ncias seroton•rgicas originam-se principalmente
do n‹cleo da rafe do mesenc•falo, as afer‰ncias colin•rgicas originam-se do sistema l…mbico pela vias c€rtico-
hipotalˆmica da am…gdala e do tŠlamo. A afer‰ncia dopamin•rgica origina-se do n‹cleo arqueado para a emin‰ncia
mediana, de modo que a dopamina exerce controle sobre a secre‚ƒo dos horm†nios adeno-hipofisŠrios.
HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS
Hormônio liberador de tirotrofina (TRH):
o Fun‚‡es: Estimular a secre‚ƒo de TSH. A expressƒo dos seus receptores • estimulada estr€genos e
inibida por horm†nios da tire€ide e cortic€ides. A morfina inibe sua secre‚ƒo.
o A‚‡es centrais: altera padrƒo do sono; produz anorexia; libera noradrenalina e dopamina; aumenta
pressƒo arterial; op‡e-se a a‚ƒo do etanol, fenobarbital, diazepam, clorpromazina sobre o tempo do
sono e hipotermia.
Ocitocina: horm†nio produzido pelo hipotŠlamo, mas sendo armazenado e secretado pela hip€fise posterior.
Tem a fun‚ƒo de promover as contra‚‡es musculares uterinas durante o parto e a eje‚ƒo do leite durante a
amamenta‚ƒo.
Hormônio anti-diurético (ADH) ou vasopressina: tamb•m produzido pelo hipotŠlamo, mas secretado pela
neurohip€fise, o ADH tem a fun‚ƒo de conservar a volemia (manter os l…quidos do organismo) diminuindo a
excre‚ƒo de Šgua pelos rins (atua nas aquaporinas do t‹bulo contorcido distal, impedindo que a Šgua seja
eliminada pelo ducto coletor), sendo secretado, principalmente, em resposta a traumas ou hipovolemia. Este
horm†nio • chamado de vasopressina, pois aumenta a pressƒo sangu…nea ao induzir uma vasoconstri‚ƒo
moderada sobre as arter…olas do corpo. O Šlcool (do consumo de bebidas alc€olicas) suprime a produ‚ƒo do
ADH, aumentando a diurese.
3
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
HIPÓFISE
A hip€fise humana, pequena glˆndula end€crina conectada ao hipotŠlamo e situada no assoalho do III ventr…culo
encefŠlico, divide-se basicamente em duas por‚‡es: a hip€fise anterior (adenohipófise) e a hip€fise posterior
(neurohipófise).
Hipófise anterior.
Histologicamente, as c•lulas da hip€fise anterior organizam-se em cord‡es irregulares que recebem um intenso
fluxo sangu…neo. Ela pode ser dividida em rela‚ƒo a resposta de suas c•lulas a determinados corantes, e portanto em 03
Šreas distintas:
Acid€filas (tirotr€ficas, gonadotr€ficas, corticotr€ficas): coram com eosina,
Bas€filas (somatotr€ficas, lactrotr€ficas): coram com eosina, hematoxilina
Crom€foba: com baixa colora‚ƒo citoplasmŠtica. As c•lulas crom€fobas sƒo c•lulas que apresentam alta
secre‚ƒo hormonal, sem grandes estoques de horm†nios e pouca afinidade por corantes.
Hormônio tireóide estimulante ou tirotrofina (TSH): horm†nio glicoprote…co, formado por duas cadeias:
alfa e beta.
o Fun‚ƒo: Estimula a s…ntese e secre‚ƒo dos horm†nios tireoidianos – Tiroxina (T4), Triiodotironina
(T3); efeito tr€fico sobre a glˆndula da tire€ide;
o A inibi‚ƒo da s…ntese • feita pelos horm†nios tireoidianos e o controle hipotalˆmico negativo.
Gonadotrofinas (LH, FSH): Horm†nio glicoprote…co, formado por duas cadeias: alfa e beta
o FSH: Matura‚ƒo folicular e ovula‚ƒo, prepara‚ƒo da mama para lacta‚ƒo; Espermatog‰nese,
trofismo testicular e peniano.
o LH: Ovula‚ƒo, s…ntese do estradiol, e progesterona; S…ntese de testosterona.
o A inibi‚ƒo • feita em feedback pelos horm†nios gonadais.
Hormônio do crescimento: • um horm†nio prot•ico que atua primariamente estimulando a produ‚ƒo dos
insulin growth factors (IGF-1), cujos receptores estƒo expressos em todos os tecidos.
o Fun‚‡es do IGF-1: prolifera‚ƒo celular e est…mulo da s…ntese de colŠgeno em n…vel da placa epifisŠria
€ssea – Crescimento; Aumento da capta‚ƒo de aminoŠcidos e s…ntese prot•ica – Metabolismo
prot•ico; Aumento da lip€lise – Metabolismo dos lip…deos; Aumento do consumo de glicose no
m‹sculo card…aco, ac‹mulo de glicog‰nio nos m‹sculos do diafragma, mas diminui‚ƒo na capta‚ƒo
de glicose pelo m‹sculo esquel•tico – Metabolismo dos carboidratos.
Prolactina: • um horm†nio prot•ico que tem importante papel no processo de lacta‚ƒo, exercendo a‚‡es
fundamentais na prepara‚ƒo e manuten‚ƒo da glˆndula mamŠria para secre‚ƒo do leite.
o Fun‚‡es: inibe a fun‚ƒo reprodutora por suprimir o GnRH; inibe o impulso sexual; sua secre‚ƒo •
inibida pelo PIF.
Hipófise posterior.
A hip€fise posterior nƒo produz horm†nios, mas apenas armazena e secreta dois horm†nios produzidos por
n‹cleos hipotalˆmicos: o ADH e a Ocitocina.
ADH: Produzido pelo N. supra-€ptico, promove a reabsor‚ƒo de Šgua pelos t‹bulos coletores renais.
Ocitocina: contra‚ƒo da musculatura do ‹tero, eje‚ƒo do leite durante a lacta‚ƒo.
CORRELAÇÕES CLÍNICAS
Doenças hipotalâmicas: Les‡es nos n‹cleos paraventriculares, supra-€ptico, e ventromedias podem levar ao pan-
hipopituitarismo, diabetes insipidus central, obesidade hipotalˆmica. As doen‚as hipotalˆmicas podem ser cong‰nitas,
cromossomiais, neoplŠsicas.
Distúrbios congênitos do hipotálamo: Sƒo as s…ndromes da linha mediana – tratos €ptico e olfativo, fibras que ligam os
dois hemisf•rios cerebrais como o corpo caloso, o septo pel‹cido, comissura anterior. O mais comum •: o lábio leporino.
Síndrome de Prade-Willi: ocorre uma microdele‚ƒo do cromossomo 15. A doen‚a • caracterizada por: hipotonia muscular;
hiperfagia hipotalˆmica; hipogonadismo hipoganadotr€fico (criptorquidismo, micr€falo); altera‚‡es crˆnio-faciais
(dolicocefalia, olhos de am‰ndoa); mƒos e p•s pquenos, retardo mental; defici‰ncia de GnRH, GH.
4
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
Síndrome de Kallman: hŠ um dist‹rbio gen•tico ligado ao X. A doen‚a • caracterizada por: anosmia ou hiposmia;
hipogonadismo hipoganadotr€fico; Indiv…duo com hŠbito eunuco: alta estatura, imberbe, microfalo, test…culos pr•puberais, voz
fina; defici‰ncia da prote…na que auxilia a migra‚ƒo dos neur†nios produtores de GnRH e dos neur†nios do bulbo olfat€rio.
Craniofaringeoma: • um tumor pouco comum do SNC que se caracteriza por lesƒo expansiva do crˆnio, causando um
quadro de cefal•ia, v†mitos e dist‹rbios visuais. Al•m disso, pode causar: diabetes insipidus; pan-hipopituitarismo;
hiperprolactatemia; d•ficit de crescimento na infˆncia, hipogonadismo no adulto, hipotiroidismo, hipoadrenalismo. A
caracter…stica mais marcante • a tend‰ncia a calcifica‚ƒo e infiltra‚‡es de cristais de colesterol. A corre‚ƒo deve ser feita por
cirurgia de ressec‚ƒo e/ou radioterapia.
Apoplexia hipofisária: • definida como uma hemorragia da hip€fise que evolui para necrose, levando ao pan-
hipopituitarismo s‹bito. Os sinais sƒo: forte cefal•ia, nŠuseas e v†mitos, com queda do estado de consci‰ncia, choque
refratŠrio „ reposi‚ƒo vol‰mica e hiponatremia grave. Pode ocorrer compressƒo de estruturas perihipofisŠrias (quiasma
€ptico, nervos cranianos). A principal causa • o sangramento por macroadenomas com infarto tumoral.
Hipopituitarismo:
Deficiência de GH: causa nanismo hipofisŠrio. Nos adultos, • assintomŠtica.
Deficiência de LH/FSH ou GnRH: hipoganadismo hipogonadotr€fico secundŠrio (hip€fise), terciŠrio (hipotŠlamo).
Crian‚as: puberdade tardia
Mulheres: amenorr•ia, atrofia mamŠria, dispaureunia, perda da libido, osteoporose
Homens: redu‚ƒo da massa muscular, perda da libido, redu‚ƒo dos pelos corporais, fraqueza, osteoporose.
Deficiência de TSH ou TRH: hipotireoidismo secundŠrio (hip€fise), terciŠrio (hipotŠlamo). Semelhante ao
hipotireoidismo primŠrio.
Deficiência de ACTH ou CRH: insufici‰ncia suprarrenal secundŠria (hip€fise), terciŠria (hipotŠlamo). Anorexia,
fraqueza, fadiga, hipotensƒo arterial, hipoglicemia, hiponatremia, nŠuseas, v†mitos – hipocortsolismo. Nƒo ocorre
hiperpigmenta‚ƒo cutˆnea – ACTH
Diagn€stico: TC ou RNM – aumento da sela t‹rcica (sela vazia) e/ou calcifica‚‡es supraselares.
Testes de fun‚ƒo hipofisŠria:
Teste da insulina – obter glicemia e GH
Teste do GnRH – dosar LH, FSH, testosterona e estradiol
Dosar TSH e T4
Dosagem do ACTH
Prolactinoma: • o tumor hipofisŠrio mais freqŽente com hiperprolactinemia. Manifesta‚‡es cl…nicas: em mulheres,
amenorre…a, galactor•ia, infertilidade, perda da libido; em homens, impot‰ncia, infertilidade, hipogonadismo, galactorr•ia.
Diagn€stico: dosagem da prolactina (150ng/ml), TC ou RNM. Para excluir hipotireoidismo, dosa-se TSH e T4.
5
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
TIREƒIDE
A glândula tireóide estŠ localizada na por‚ƒo superior da
traqu•ia, pr€ximo do terceiro anel traqueal. A tire€ide •
constitu…da por dois lobos (direito e esquerdo) unidos por um
istmo. Posteriormente aos lobos da glˆndula tire€ide,
encontramos quatro glˆndulas paratire€ides: duas superiores (de
localiza‚ƒo mais fixa) e duas inferiores (de localiza‚ƒo menos
fixa). A glˆndula recebe essa denomina‚ƒo por sua semelhan‚a a
um escudo greco-romano.
O suprimento arterial • realizado pelas art•rias tire€ideas superiores e inferiores. A drenagem venosa • feita
pelas veias tire€ideas superior, m•dia e inferior. O nervo lar…ngeo superior se relaciona com A. tire€ide superior e o nervo
lar…ngeo recorrente (responsŠvel por inervar a maioria dos m‹sculos lar…ngeos da fona‚ƒo, o que explica a rouquidƒo
apresentada por pacientes com tire€ide aumentada) passa rente „ A. tire€ide inferior.
As doen‚as da tir€ide afetam cerca de 750 milh‡es de pessoas em todo o mundo. A cirurgia da tire€ide •
procedimento mais realizado por cirurgi‡es de cabe‚a e pesco‚o.
HISTOLOGIA DA TIREÓIDE
Do ponto de vista histol€gico, dizemos que a unidade funcional da tire€ide • o folículo tireoidiano: c•lulas
epiteliais cub€ides (epit•lio folicular) que envolvem um l‹men preenchido por um colóide (constitu…do por grande
concentra‚ƒo de tireoglobulina - TGB). Os fol…culos ativos sƒo cil…ndricos e responsŠveis pela s…ntese dos hormônios
tireoidianos.
As c•lulas parafoliculares (c•lulas C) sƒo c•lulas do fol…culo tireoidiano que nƒo participam da produ‚ƒo da
tireoglobulina, mas secretam calcitonina em resposta aos altos n…veis de cŠlcio ionizado no soro.
2
OBS : O col€ide, regiƒo circundada pelo epit•lio folicular
da tire€ide, nada mais • que uma ampla regiƒo de
armazenamento da grande glicoprote…na tireoglobulina
(TGB). Cada mol•cula de tireoglobulina tem
aproximadamente 140 res…duos de um ‹nico aminoŠcido:
a tirosina. Este aminoŠcido • secretado pelas c•lulas
foliculares adjacentes ao col€ide e armazenado neste
col€ide. Este col€ide, portanto, funciona como um
reservat€rio de tireoglobulina.
FISIOLOGIA DA TIREÓIDE
A fun‚ƒo primŠria da tire€ide • a produ‚ƒo e secre‚ƒo dos hormônios tireoidianos. A produ‚ƒo dos horm†nios
tireoidianos pela glˆndula normal • regulada pelo horm†nio pituitŠrio TSH.
A tiroxina (T4) • o horm†nio primŠrio liberado. T4 s€ • convertido em T3 nos tecidos perif•ricos;
A triiodotironina (T3) • pelo menos 10 vezes mais biologicamente mais ativo.
Esses horm†nios tireoidianos sƒo os ‹nicos horm†nios do corpo que utilizam o mineral iodo (I) que, como todo
mineral, nƒo • produzido pelo nosso organismo. Portanto, deve ser ingerido junto a alimentos e, para que ele seja
-
absorvido, al•m de ter que se apresentar na forma de iodeto (I-), • dependente da concentra‚ƒo de cloreto (Cl ) na luz
+
intestinal (e dependente do gradiente de s€dio – Na – sangu…neo para a produ‚ƒo da tireoglobulina). Por isso que o sal
de cozinha • o alimento preferencial para o enriquecimento com iodo, uma vez que na dieta comum, nƒo o iodo nƒo se
apresenta na forma de iodeto.
A membrana basal da c•lula folicular, que estŠ em contato direto com os capilares sangu…neos (que inclusive, a
glˆndula tire€ide • uma das glˆndulas end€crinas mais irrigadas do corpo), apresenta uma prote…na transportadora de
membrana do iodeto que o capta quando este circula pelo sangue. Acontece que este transportador tamb•m transporta
s€dio para a luz da c•lula folicular (sendo esta prote…na transportadora, portanto, responsŠvel por realizar uma simporte
iodeto-sódio). Como a concentra‚ƒo de s€dio deve ser maior fora da c•lula, este Na+ que entrou (juntamente ao iodeto)
na c•lula folicular deve ser lan‚ado fora, fun‚ƒo esta desempenhada pela bomba Na+/K+ ATPase. Portanto, a absor‚ƒo
de iodo para a c•lula folicular • totalmente dependente de Na+ e, mesmo que nesse primeiro processo nƒo haja gasto
de energia (por se tratar de um simporte ou co-transporte), diz-se que o transporte de iodo para a c•lula folicular • ATP-
dependente, pois a bomba de s€dio-potŠssio • dependente desse ATP para manter as concentra‚‡es plasmŠticas de
Na+.
JŠ na membrana luminal da c•lula folicular (membrana voltada para o l‹men), hŠ a presen‚a de outro complexo
prot•ico denominado peroxidase, responsŠvel por oxidar o iodeto (I-), transformando-o em iodo metŠlico (I0). • s€ nesta
forma oxidada (ou metŠlica) que o iodo pode ser incorporado aos res…duos de tirosina.
6
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
A própria peroxidase é responsável por introduzir o iodo metálico a molécula de tirosina, realizando uma reação
denominada de organificação, ou seja, incorporação de um elemento inorgânico a uma molécula orgânica. Se a
molécula de tirosina receber duas moléculas de iodo, formará a diiodotirosina (DIT), mas se receber apenas uma
molécula, formará a monoiodotirosina (MIT), que se acumularão no colóide.
3
OBS : O Perclorato e o Tilcianato, utilizados para o tratamento de hipertireoidismo, bloqueiam a captação de iodo,
diminuindo a produção de T3 e T4. Porém, essas drogas quase não são mais utilizadas na prática médica, sendo elas
substituídas pelo Propiltiouracil (PTU) e Metimazol, que bloqueiam o complexo peroxidase, inibindo, portanto, a
organificação da TGB, reduzindo a produção do T3 e T4.
Quando dois DIT se acoplam, há a formação da tiroxina (T2+T2 = T4). Se um MIT se acopla a um DIT, há a
formação da triiodotironina (T1+T2=T3). Acontece que o complexo peroxidase é muito mais eficiente em formar DIT do
que MIT, tanto que a relação fisiológica é de 20 moléculas de DIT para 1 de MIT.
Como vimos, o hormônio que regula a produção de T3 e T4 é o TSH hipofisário (produzido pela hipófise
anterior sob estímulo do TSH hipotalâmico), induzindo os seguintes fatores: o TSH aumenta a síntese de TGB; induz a
divisão e o desenvolvimento das células foliculares (que de cubóides, passam para um formato cilíndrico, aumentando
em volume e em número); aumenta a ação das peroxidades; aumenta a quantidade de transportadores de iodeto na
membrana basal das células foliculares. Os hormônios T4 e T3 atuam como controle negativo (feedback) para liberação
do TSH hipofisário.
O TRH atua na hipófise por meio de receptores específicos.
2+
Estes receptores, por meio do Ca como segundo mensageiro, ativa a
PKC, responsável por ativar RNAm que levam a transcrição do TSH.
O TSH, portanto, liga-se ao seu receptor na membrana basal da
célula folicular e, por transdução de sinal, aumenta os níveis de AMPc.
Quando há a ligação do TSH com o seu receptor, este sofre uma
mudança conformacional que ativa a proteína G que, por sua vez, ativa
uma adenilato ciclase responsável por converter ATP em AMPc. Este
ativa a PKA que por diversos mecanismos induz:
A síntese e ativação do transporte do iodeto
A síntese da tireoglobulina (TGB)
A síntese da tireoperoxidase
A liberação dos hormônios T4/T3
Efeito trófico na glândula tireóide: Hipertrofia e hiperplasia das
células foliculares
7
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
4
OBS : Eixo hipotálamo-hipófise-tireóide: o TRH (horm†nio liberador de tireotrofina) a libera‚ƒo de TSH (horm†nio
estimulante da tire€ide), o qual estimula, por meio do AMPc, a produ‚ƒo de T4 e T3 (que agem no metabolismo basal
corporal), sendo estes responsŠvel por inibir a hip€fise (principalmente esta) e o hipotŠlamo de secretarem seus
respectivos horm†nios.
5
OBS : Distúrbios da Tireóide:
Primário: o dist‹rbio • em n…vel da glˆndula tire€ide.
No caso de hipertireoidismo primŠrio, por exemplo, encontramos concentra‚‡es plasmŠticas de T4 e T3
elevadas, mas o TSH estŠ em taxas menores que o n…vel basal.
No hipotireoidismo primŠrio, o T3 e T4 estƒo mais baixos que o normal, e o TSH nas alturas.
Secundário: o dist‹rbio • em n…vel da hip€fise.
Um hipertireoidismo secundŠrio apresenta, al•m de grandes concentra‚‡es plasmŠticas de T4 e T3, o
TSH tamb•m encontra-se elevado. As principais causas de hipertireoidismo secundŠrio sƒo os tumores
de hip€fise hipersecretores de TSH, que realizam uma secre‚ƒo aut†noma que nƒo • suprimida pelos
n…veis de T4 e T3.
Um hipotireidosimo secundŠrio, associado geralmente a um hipopituitarismo (necrose hipofisŠria), nƒo
hŠ produ‚ƒo de TSH, estando seus n…veis baixos assim como o T3 e T4.
Terciário: o dist‹rbio estŠ relacionado ao hipotŠlamo.
HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
Como vimos, a produ‚ƒo de T4 • 20 vezes maior que a
de T3. Por•m, este • o horm†nio tireoidiano biologicamente
ativo e funcional, e • oriundo, nos tecidos a partir do T4. Se
fosse o contrŠrio, o ser humano viveria em quadros de
hipertoxicose permanente (tempestade tireoidiana). De fato, isso
nƒo ocorre pois o T4, que • produzido em propor‚‡es bem
maiores que o T3, s€ • convertido neste em n…vel tecidual
perif•rico.
O TSH, ao se ligar ao seu receptor na c•lula folicular,
induz a produ‚ƒo da tireoglobulina (TGB). Esta • secretada por
exocitose vesicular no l‹men para formar o col€ide para ser
armazenada. A peroxidase • responsŠvel por realizar a
iodina‚ƒo dos res…duos de tirosina da TGB.
Na secre‚ƒo dos horm†nios, hŠ o processo inverso ao armazenamento
do col€ide: primeiramente, parte desse col€ide • endocitada, forma-se uma
ves…cula e funde-se com os lisossomos. As proteases dos lisossomos quebram
as liga‚‡es pept…dicas da TGB, liberando DITs e MITs no citoplasma. Estes
reagirƒo e produzirƒo T4 e T3 (em uma propor‚ƒo de 20:1). O T4, na realidade, •
um pr€-horm†nio que serŠ convertido, na regiƒo tecidual, em T3.
O T3 e T4 sƒo horm†nios hidrof€bicos e nƒo podem circular de maneira
livre na corrente sangu…nea, sendo transportados por prote…nas globulinas
espec…ficas, como a TBG (tiroxin binding globulin). Aproximadamente 99,98% do
T4 estŠ ligado a 3 prote…nas s•ricas:
A TBG ~ 75%
A Pre-Albumina ligadora de tiroxina (TBPA) ~ 15 – 20%
Albumina ~ 5 – 10%
Apenas ~ 0,02% do T4 total • o T4 livre
Apenas ~ 0,4% do T3 total • livre
6
OBS : Devemos reparar, por•m que, embora a fra‚ƒo livre dos horm†nios tireoidianos seja m…nima, ela estŠ em
equil…brio com a fra‚ƒo ligada, de modo que sempre haverŠ as duas fra‚‡es no plasma, mesmo que seja em
quantidades desproporcionais um com rela‚ƒo a outra. Isto •, toda vez que um horm†nio tireoidiano livre • captado para
o tecido, um horm†nio previamente ligado „ prote…na s•rica • liberado para circular e interagir com os tecidos da mesma
maneira, mantendo uma rela‚ƒo equilibrada.
8
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
METABOLISMO DO T3 E T4
Como vimos, a tire€ide produz o
horm†nio T4 em maiores quantidades quando
comparado ao horm†nio biologicamente ativo
T3. Por•m, esse T4 • transformado em T3 nos
tecidos perif•ricos „ tire€ide. HŠ uma perda de
um iodo do anel externo do T4, resultando
em T3 biologicamente ativo, por uma enzima
denominada desionidase. Por•m, se a
desionidase retirar o iodo do anel interno do
T4, haverŠ a forma‚ƒo do T3 reverso (rT3),
que por ser inativo, nƒo tem fun‚ƒo biol€gica.
O iodo resultante dessa conversƒo
pode ser reutilizado ou • excretado. A forma
de elimina‚ƒo dos horm†nios da tire€ide • na
forma de T2.
Existem tr‰s desiodinases que catalisam a forma‚ƒo do horm†nio bioativo e seu produto inativo: as D1 e D2
geram T3 bioativo por retirarem um Štomo de iodo do anel externo; a D3 gera o T3r, que • inativo, por retirar o iodo do
anel interno.
7
OBS : Um paciente pode ser considerado hipotireoideo s€ por apresentar uma hiperatividade da enzima D3, a qual
produzirŠ muito mais T3r. Este, por ser inativo, nƒo realiza nenhuma fun‚ƒo comum dos horm†nios tireoidianos,
caracterizando o hipotireoidismo periférico, por•m, haverŠ taxas de TRH e TSH normais e dos horm†nios tireoidianos.
Com isso, conclui-se que defeitos do horm†nio T3, t‰m-se um grave caso de subdesenvolvimento corporal. A
car‰ncia cong‰nita de T3, faltando inclusive da vida fetal, cria um quadro chamado de cretinismo, em que hŠ uma
inadequada forma‚ƒo €ssea, muscular e nervosa. Abortos de repeti‚ƒo podem ser causados, inclusive, por
hipotireoidismo.
9
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
CORRELAÇÕES CLÍNICAS
De um modo fisiológico, no que diz respeito à função endócrina da glândula, podemos classificar, de um modo
geral, os distúrbios da tireóide como hipertireoidismo ou hipotireoidismo, a depender dos níveis dos hormônios T3 e T4:
Hipertireoidismo: altos níveis de T3 e T4. Clinicamente, caracteriza-se por nervosismo, perda de peso,
intolerância ao calor, palpitações, tremores, fraqueza, sudorese, inquietação, pele quente e úmida, diarréia,
insônia, exolftalmia, mixedema pré-tibial, bócio.
Hipotireoidismo: baixos níveis de T3 e T4. O paciente apresenta-se com as seguintes manifestações clínicas:
letargia, rouquidão, perda auditiva, pele seca e espessa, constipação, intolerância ao frio (pois não produz ATP),
dificuldade de perda de peso, sonolência, bradicardia, amenorréia, perda da libido, disfunção erétil, bócio, etc.
Podemos ainda classificar o tipo de distúrbio tireoidiano, a depender do local onde está havendo a difunção:
Primário: o distúrbio é em nível da glandula tireóide.
No caso de hipertireoidismo primário, por exemplo, encontramos concentrações plasmáticas de T4 e T3
elevadas, mas o TSH está em taxas menores que o nível basal.
No hipotireoidismo primário, o T3 e T4 estão mais baixos que o normal, e o TSH elevados.
Secundário: o distúrbio é em nível da hipófise.
Um hipertireoidismo secundário apresenta, além de grandes concentrações plasmáticas de T4 e T3, o
TSH também encontra-se elevado. As principais causas de hipertireoidismo secundário são os tumores
de hipófise hipersecretores de TSH, que realizam uma secreção autônoma que não é suprimida pelos
níveis de T4 e T3.
Um hipotireidosimo secundário, associado geralmente a um hipopituitarismo, não há produção de TSH,
estando seus níveis baixos assim como o T3 e T4.
Terciário: o distúrbio afeta o hipotálamo e envolve o TRH.
Subclínico: ocorre quando, mesmo diante de níveis normais de T4 livre, o TSH apresenta-se alterado. Desta
forma, temos:
Hipertireoidismo subclínico: embora os níveis de T4 livre estejam normais, os níveis de TSH estão altos.
Hipotireoidismo subclínico: embora os níveis de T4 livre estejam normais, os níveis de TSH estão baixos.
10
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
Tireotoxicose: Estado no qual os tecidos respondem quando expostos a um excesso de T4/T3. Exame f…sico:
nervosismo, perda de peso, intolerˆncia ao calor, palpita‚‡es, tremores, fraqueza, sudorese, inquieta‚ƒo, pele
quente e ‹mida, diarr•ia, ins†nia, exolftalmia, mixedema pr•-tibial.
Doença de Graves: doen‚a auto-imune causada quando as IgG se voltam
contra receptores do TSH. Pode ser estimulat€rio (a grande maioria) ou inibit€rio.
Sinais cl…nicos: b€cio geralmente presente; desenvolvimento da exolfalmia
(devido „ presen‚a de um edema retro-ocular por ac‹mulo de
mucopolissacar…deos, o que gera uma extrusƒo do globo ocular e uma
compressƒo do nervo €ptico); mixedema pr•-tibial (edema com aspecto de casca
de laranja); baqueteamento dos dedos (dilata‚ƒo das extremidades digitais).
Tratamento: medicamentoso (Iodeto; PTU, Metimazol, beta-bloqueadores), RAI
(rŠdio-iodo abla‚ƒo com Iodo-131) e cirurgia.
Adenoma tóxico: Conhecida como Doença de Plummer, onde apresenta um ‹nico n€dulo tireoidiano
hiperfuncionante que secreta quantidades suprafisiol€gicas de T4/T3. Ocorre muta‚ƒo somŠtica nos
receptores TSH de um grupo de c•lulas foliculares, tornando-o mais biologicamente ativo. Diagn€stico por
cintilografia tireoidiana que mostra um n€dulo “quente” (que capta muito is€topo), usualmente maiores que
3 cm.
Bócio Multinodular Tóxico: O BMT predomina em idosos, onde o paciente pode apresentar sinais de
tireotoxicose. O b€cio pode atingir grande dimens‡es que pode levar efeitos compressivos como disfagia,
rouquidƒo, dificuldade respirat€ria. Diagn€stico pela cintilografia tireoidiana que apresenta m‹ltiplos
n€dulos.
Tempestade tireoidiana: N…veis excessivamente altos de horm†nios da tire€ide. Normalmente precedida
de estresse, infec‚ƒo, cirurgia, RAI abla‚ƒo, ingestƒo de amiodarona. Causa insufici‰ncia card…aca,
respirat€ria, coma e hipertermia.
Tireoidite: Doen‚as tireoidianas caracterizadas pela infiltra‚ƒo de leuc€citos, fibrose da glˆndula ou ambas. Sƒo
de dois tipos:
Hashimoto: • a forma mais comum de tireoidite e a principal causa de hipotireoidismo. • uma t…pica
doen‚a auto-imune, mas envolve uma susceptibilidade gen•tica com heran‚a polig‰nica.
Quervain: O hist€rico do paciente relata intensa dor Šlgica associada ap€s relatos de doen‚as virais
(caxumba, var…ola, rub•ola). Apresenta-se como hipertireodismo seguido de hipotireoidismo e por fim
eutireoidismo cerca de 3 meses ap€s.
11
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
ADRENAL (S UPRARENAL)
A adrenal é um a glândula localizada acima do pólo superior dos rins (daí a designação suprarenal), em situação
retroperitoneal, sendo ela de extrema importância para a vida humana. Encontram-se ao nível da 12ª vértebra torácica, e
são irrigadas pelas artérias supra-renais.
Medula da adrenal: porção mais interna da glândula de coloração vermelho escuro ou cinza. Deriva,
embriologicamente, da crista neural (neuroectoderme) e funciona como neurônio pós-ganglionar do sistema
nervoso simpático. Desta forma, a medula da adrenal recebe uma longa fibra pré-ganglionar (diferentemente das
curtas fibras pré-ganglionares do restante do SN simpático) que faz com que suas células (células cromafins)
secretem na corrente sanguínea catecolaminas (na proporção de 20% de noradrenalina e 80% de adrenalina,
e ainda, uma pequena quantidade de dopamina).
8
OBS : As gônadas também são responsáveis pela produção de parte dos hormônios sexuais, uma vez que, nestas
estruturas, estão presentes enzimas que participam da biossíntese dos esteróides. Desta forma, os testículos produzem
testosterona e os ovários, estradiol.
12
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
EIXO HIPOT‚LAMO-HIPƒFISE-ADRENAL
A partir de um estímulo neuronal, o sistema parvocelular secreta o hormônio liberador de corticotrofina (CRH), o
qual chega a hipófise por meio do sistema porta. Nas células corticotróficas da adenohipófise, por meio do estímulo do
CRH O hipotálamo, há a liberação do ACTH. Este hormônio estimula a secreção de hormônios pela adrenal. Os níveis
plasmáticos de cortisol são os responsáveis por inibir a secreção de ACTH (alça curta) e de CRH (alça longa).
Na zona glomerulosa (responsável pela síntese da aldosterona), o colesterol sofre ação de uma primeira enzima
denominada de desmolase, que o converte em um composto chamado de pregmenolona. Este sofre ação de um
complexo enzimático composto por duas enzimas conjugadas (complexo isomerase: 3-β-hidroxi-ester‡ide-
desidrogenase-δ-5,4-isomerase) e é convertido em progesterona (que já é um hormônio sexual, fundamental
durante o período da gravidez). A progesterona sofre ação de uma terceira enzima chamada de 21-hidroxilase que
a transforma em um composto chamado de 11-desoxi-corticosterona. Esta sofre ação de uma quarta enzima, a
11-hidroxilase, convertendo-se em corticosterona que sofre ação, por sua vez, de uma quinta enzima, que na
realidade é um outro complexo enzimático (complexo 18: 18-hidroxilase-18-β-hidroxi-ester‡ide-desidrogenase,
com atividade restrita na zona glomerulosa), transformando-se, finalmente, em aldosterona. O aldosterona é
responsável por promover a reabsorção de sódio e excreção de potássio e hidrogênio e sua secreção é estimulada
pela angiotensina II.
Na zona fasciculada (região produtora de cortisol), o colesterol sofre ação do complexo desmolase, sendo também
convertida em pregmenolona. Esta sofre ação do complexo isomerase e é convertida em progesterona. Daí,
temos a diferença: só na região fasciulada, há atividade da enzima 17-hidroxilase (com atividade restrita a zona
fasciculada e zona reticulada), responsável por hidroxilar a progesterona no carbono 17, produzindo a 17-hidroxi-
progesterona. Esta, por sua vez, sofre ação da enzima 21-hidroxilase, formando um composto chamado 11-
desoxi-cortisol, que sofre ação da enzima 11-hidroxilase e é convertida finalmente no composto chamado de
cortisol. O cortisol é um glicocorticóide ligado ao metabolismo dos carboidratos. Este cortisol inibe a secreção do
ACTH.
13
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
Na zona reticulada (regiƒo produtora de andr€genos, horm†nios sexuais masculinizantes), o colesterol sofre a‚ƒo
do complexo desmolase, sendo tamb•m convertida em pregmenolona. Esta sofre a‚ƒo do complexo isomerase
e • convertida em progesterona. Da…, temos a diferen‚a: s€ na regiƒo fasciulada, hŠ atividade da enzima 17-
hidroxilase (com atividade restrita a zona fasciculada e zona reticulada), responsŠvel por hidroxilar a progesterona
no carbono 17, produzindo a 17-hidroxi-progesterona. Por•m, nesta zona, a 17-hidroxi-progesterona sofre a‚ƒo
da enzima 17-liase, formando androstenediona (que jŠ • um andr€geno, com a‚ƒo semelhante a testosterona).
Nesta zona, hŠ a alta atividade da 17-hidroxilase, que converte a pregmenolona em 17-hidroxipregmenolona,
que se sofrer a‚ƒo do complexo 17-liase, haverŠ a forma‚ƒo do dehidroepiandrosterona (DHEA), de extrema
importˆncia agindo tamb•m como um andr€geno. Nos test…culos, nas c•lulas de Leydig, a s…ntese at• este ponto • a
mesma. Por•m, neste local, hŠ a‚ƒo exclusiva de uma pen‹ltima enzima chamada de 17-β-hidroxi-esteroide-
desidrogenase que converte androstenediona em testosterona, que • responsŠvel por todas as caracter…sticas
masculinizantes secundŠrias. No ovŠrio, a s…ntese • exatamente a mesma, mas nesse local, a testosterona sofre
a‚ƒo da enzima aromatase, convertendo-se em estradiol ou estrona (estr‡genos), sendo estes dois os principais
estr€genos femininos.
A testosterona, horm†nio responsŠvel por todas as caracter…sticas masculinizantes secundŠrias (como o aumento
da massa €ssea e muscular, aumento da espessura das pregas vocais, aumento peniano, espermatog‰nese, etc.),
ela • transformada perifericamente, nos homens, em estradiol, importante por estimular o impulso sexual pelo sexo
oposto ao aromatizar o hipotŠlamo. A testosterona, al•m de se transformar em estradiol, • convertida pela enzima
5-α-redutase, transformando-se no mais potente andr€geno conhecido: diidro-testosterona.
HORM…NIOS ESTERƒIDES
Em resumo, temos:
Aldosterona: • um horm†nio ester€ide (da fam…lia dos mineralocortic‡ides) sintetizado na zona glomerulosa
do c€rtex das glˆndulas supra-renais. • responsŠvel pela regula‚ƒo do balan‚o de s€dio e potŠssio no sangue e,
consequentemente, controla o volume vascular circulante (homeostase dos fluidos). Em resumo, suas principais
fun‚‡es sƒo:
Transporte ativo de s€dio da c•lula tubular renal para o espa‚o extracelular.
Reabsor‚ƒo passiva de s€dio do filtrado urinŠrio.
Secre‚ƒo de ions de hidrog‰nio para o filtrado urinŠrio, com consequente aumento do pH do sangue (alcalose).
Aumento de reabsor‚ƒo de Šgua, com consequente aumento da pressƒo arterial e da volemia (volume de sangue
circulante).
O controle da produ‚ƒo de aldosterona • estabelecido pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona (gra‚as „
a‚ƒo da angiotensina) que, quando ativado, • responsŠvel por: diminui‚ƒo da pressƒo na art•ria renal aferente;
diminui‚ƒo de potŠssio; diminui‚ƒo de s€dio; est…mulo nos nervos renais.
Cortisol: • um horm†nio da fam…lia dos glicocortic‡ides sintetizado na zona fasciculada da glˆndula adrenal. •
considerado a principal secre‚ƒo da adrenal. Sua produ‚ƒo • mediada pelo ACTH, produzido pelo lobo anterior
da hip€fise (adenohip€fise), cuja s…ntese • diminu…da pela pr€pria a‚ƒo em feedback do cortisol (por esta razƒo,
doen‚as que cursam com s…ntese diminu…da de cortisol apresentam altos n…veis de ACTH e uma glˆndula
adrenal aumentada). • um horm†nio essencial para a sobreviv‰ncia humana, e suas principais fun‚‡es sƒo:
Metabolismo da glicose (sua atua‚ƒo no organismo • antag†nica „ insulina, porconseguinte sendo anŠloga „ do
glucagon) e lip…dios.
A‚ƒo inotr€pica no cora‚ƒo
Diminui a forma‚ƒo e aumenta a reabsor‚ƒo €ssea
Diminui s…ntese de colŠgeno
D•bito card…aco, tono capilar, permeabilidade vascular
Diminui filtra‚ƒo glomerular
Estimula a matura‚ƒo fetal
Antagoniza respostas imunol€gicas e inflamat€rias
Inibe a secre‚ƒo de ACTH
14
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
Como todo horm†nio hidrof€bico (pois sƒo derivados do colesterol), os ester€ides atravessam a membrana
celular e agem com um receptor intracelular. Este receptor vai para o n‹cleo e induz uma transcri‚ƒo g‰nica. Defeitos
nos receptores desencadeiam uma falta de efeito dos horm†nios. Isso acontece com indiv…duos geneticamente homens
(pois apresentam XY) e n…veis de testosterona normais, mas devido ao fato da car‰ncia de receptores e a exist‰ncia da
aromatase (que passarŠ a degradar o excesso de testosterona em horm†nios femininos como o estradiol e estrona),
haverŠ apenas a expressƒo de estr€genos, o que faz com que esses indiv…duos desenvolvam caracter…sticas fenot…picas
feminilizantes: apresentam genitŠlia masculina pouco desenvolvida e amb…gua, nunca tiveram a semenarca (primeira
ejacula‚ƒo), etc.
9
OBS : Indiv…duos que apresentam altos n…veis de testosterona e grande atividade da 5-α-redutase, apresentam como
consequ‰ncia altas taxas de diidro-testosterona, que • bem mais potente que a testosterona. Em geral, esses indiv…duos
apresentam hipertricose e quase sempre, desenvolvem calv…cie. A droga Finasteride • uma droga que inibe a 5-α-
redutase, sendo importante no tratamento ou retardo da calv…cie. Contudo, seu uso cr†nico tende a diminuir os n…veis de
diidro-testosterona e, consequentemente, diminuindo um pouco mais o libido.
10
OBS : A androg‰nese adrenal • importante para o homem, mas • muito mais importante para a mulher. Isso porque a
capacidade do ovŠrio de produzir androstenediona e DEA • baixa e, portanto, o ovŠrio estŠ sempre necessitando de
andr€genos adrenais para convert‰-los em estrona ou estradiol. Suponhamos, entƒo, que uma paciente do sexo
feminino tenha defici‰ncia da enzima 21-hidroxilase (responsŠvel por converter progesterona em 11-desoxi-
corticosterona), teria uma dificuldade de produ‚ƒo de aldosterona (hipoaldosteronismo, apresentando hiponatremia e
hipercalemia) e de cortisol (responsŠvel por aumentar a glicemia e inibir a ACTH), e a paciente apresentaria quadros de
hipoglicemia. Apresentaria hipotensƒo, tontura, fraqueza e arritmia. Portanto, o bloqueio dessas duas vias faz com que
haja desvio de substratos para a zona reticulada que • responsŠvel pela produ‚ƒo de andr‡genos, uma vez que o
ACTH continua funcionando (pois o cortisol estŠ baixo) e estimulando cada vez mais a produ‚ƒo da adrenal. Com isso,
hŠ uma hiperplasia congŠnita da adrenal, e esse excesso na produ‚ƒo de andr€genos, gera o desenvolvimento de
uma genitŠlia amb…gua (com hipertrofia clitoriana).
11
OBS : Modifica‹Œo P‡s-Traducional do gene POMC. Na hip€fise, o gene que codifica o ACTH • denominado de pro-
opiomelanocortina (POMC). Quando ele • traduzido, sofre uma modifica‚ƒo p€s-traducional. Entre as prote…nas que este
gene produz, estƒo o ACTH e o MSH (Horm•nio Estimulador de Melan‡citos). Percebe-se, entƒo, o porqu‰ que os
pacientes com hipersecre‚ƒo de ACTH apresentam hiperpigmenta‹Œo da pele. Al•m do ACTH e MSH, o POMC produz
tamb•m endorfinas, que promovem sensa‚‡es de analgesia.
GLICOCORTICƒIDES – CORTISOL
O fato da s…ntese da mineralocortic€ide aldosterona e do glicocortic€ide cortisol compartilharem das mesmas
enzimas (na sua maioria), considera que cada um desses cortic€ides realizam fun‚‡es semelhantes e rec…procas. Nas
concentra‚‡es fisiol€gicas os glicocortic€ides:
Ajudam no controle da pressƒo sangu…nea (estabilidade cardiovascular). O cortisol, como jŠ foi dito, apresenta
uma s…ntese muito semelhante „ da aldosterona. Com isso, ele passa ainda a apresentar fun‚‡es end€genas
semelhantes como a reabsor‚ƒo de s€dio nos rins. Percebe-se, entƒo, o porque que indiv…duos que fazem uso
de cortic€ides apresentam uma grande reten‚ƒo h…drica.
Controlam a glicemia (homeostase metab€lica), sendo ele hiperglicemiante, uma vez que aumenta a produ‚ƒo
hepŠtica de glicose (gliconeog‰nese). Por esse fator, o excesso de cortic€ides desencadeiam um excesso de
glicose circulante, a qual vai ser estocada e causa ganho de peso ao indiv…duo.
O controle da disposi‚ƒo corporal (manuten‚ƒo da integridade das fun‚‡es do SNC
O controle da temperatura (resposta ao estresse)
A secre‚ƒo de cortisol se dŠ de maneira c…clica, tendo seu maior pico „s 8 horas da manha, sendo este o
per…odo ideal para a coleta de avalia‚ƒo da cortisolemia de um paciente. O menor pico de cortisol se dŠ a noite (por volta
da meia noite), estimulando a secre‚ƒo de CRH e ACTH. Durante a madrugada, os n…veis de ACTH e CRH vƒo
aumentando concomitantemente ao de cortisol, o qual, ciclicamente, atinge seu pico „s 8 horas.
O transporte de cortisol no sangue se dŠ pela globulina ligadora de corticoster‡ides (CBG), uma
glicoprote…na Šcida com PM 52.000 produzida pelo f…gado, pulm‡es, rins e test…culos. Ela regula a libera‚ƒo do cortisol
para os tecidos. Desse modo, temos duas fra‚‡es de cortisol: uma fra‚ƒo livre (biologicamente ativa) e uma fra‚ƒo ligada
que, estando em equil…brio, formam juntas o cortisol total plasm•tico.
Para impor o seu mecanismo de a‚ƒo, o cortisol, ao entrar no n‹cleo, liga-se ao seu receptor espec…fico. Este
passo desloca uma prote…na co-repressora que faz com que o RNA polimerase e a prote…na ativadora se associe ao
DNA e produza RNAm para produzir prote…nas. Com isso, conclui-se que o efeito dos cortic€ides • um efeito mais
demorado, por•m mais efetivo e persistente.
O cortisol • o prot€tipo dos glicocortic€ides, tendo efeito direto no metabolismo dos carboidratos. Os efeitos
metab€licos dos glicocortic€ides sƒo em geral opostos aos efeitos da insulina: enquanto que a insulina promove a
capta‚ƒo de glicose pelo tecido muscular e adiposo (tecidos dependentes de insulina para a capta‚ƒo de glicose), os
glicocortic€ides inibem a capta‚ƒo de glicose. O cortisol aumenta a capta‚ƒo hepŠtica de glicose e diminui a
sensibilidade „ insulina dos tecidos perif•ricos.
15
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
12
OBS : Pacientes que apresentam s…ndrome de ovŠrio polic…stico (SOP) tendem a ter uma resist‰ncia „ a‚ƒo da insulina,
pois os ester€ides da adrenal (que estƒo em altas concentra‚‡es), de uma maneira geral, inibem a capta‚ƒo de glicose
pelos tecidos. Esses pacientes sƒo tratados com Meformina, que • uma droga que aumenta a capta‚ƒo de glicose pelos
tecidos, diminuindo a resist‰ncia „ insulina e, assim, a hiperinsulinemia.
O cortisol tamb•m influencia no metabolismo das prote•nas. A insulina realiza anabolismo prot•ico, causando
aumento da s…ntese prot•ica e diminui‚ƒo da libera‚ƒo de aminoŠcidos. JŠ o cortisol, por ser um horm†nio
hiperglicemiante, necessitarŠ de aminoŠcidos para a gliconeog‰nese, realizando o catabolismo e degrada‚ƒo das
prote…nas (inclusive as musculares) e aumento da libera‚ƒo dos aminoŠcidos. Esse fato explica a fraqueza muscular
apresentada por indiv…duos com hipercortisolemia.
Com rela‚ƒo ao metabolismo dos lip•dios, o efeito cortis€lico tamb•m • o contrŠrio da insulina. Esta, realiza o
anabolismo e o aumento da s…ntese dos lip…deos, diminui‚ƒo a libera‚ƒo dos Šcidos graxos. JŠ o cortisol realiza o
catabolismo dos lip…dios, aumento da lip€lise e aumento da libera‚ƒo dos Šcidos graxos. O cortisol provoca uma
redistribui‚ƒo do tecido adiposo pelo cortisol. Indiv…duos com hipercortisolemia apresenta uma distribui‚ƒo centr…peta da
gordura corporal.
O cortisol • um agente extremamente antiinflamat€rio. O cortisol inibe a resposta inflamat€ria, por inibir a
produ‚ƒo de mediadores pr€-inflamat€rios, que sƒo eles: os metab€litos do Šcido aracd†nico (prostaglandinas e
leucotrienos); fator de ativa‚ƒo das plaquetas (PAF); fator de necrose tumoral (TNF); Interleucina – 1 (IL-1); • ativador de
plasminog‰nio; promove a estabiliza‚ƒo das membranas lisossomais e destrui‚ƒo dos eosin€filos. Um paciente com
hiporcortisolemia tende a apresentar, mais facilmente, infec‚‡es oportunistas. Em geral, quando se faz uso de
corticoideterapia, pode-se fazer uso associado de antibi€ticos. Em contrapartida, os cortic€ides sƒo extremamente
indicados para o tratamento de asma cr†nica devido a sua a‚ƒo destruidora de eosin€filos, diminuindo a descarga
histam…nica na asma.
13
OBS : Principais usos cl•nicos dos cortic‡ides: Os medicamentos antiinflamat€rios esteroidais (cortic€ides,
corticoster€ides ou glicocortic€ides) sƒo drogas que agem semelhantemente ao cortisol end‡geno (glicocortic€ide).
Estes medicamentos apresentam as mesmas fun‚‡es que os medicamentos antiinflamat€rios nƒo-esteroidais (MAINEs)
exercem, sendo adicionada a a‹Œo imunossupressora. Alguns exemplos sƒo: Hidrocortisona, Dexametasona,
Prednisolona, etc.
Terapia de reposi‹Œo: para suprir a car‰ncia de horm†nios na insufici‰ncia adrenal.
A‹Œo anti-inflamat‡ria: tratamento de doen‚as auto-imunes, processos inflamat€rios granulomatosos,
processos inflamat€rios pulmonares (ASMA, por exemplo), etc.
ImunossupressŒo: ‹teis para diminuir a resposta imunol€gica ap€s transplante de €rgƒos ou em doen‚as auto-
imunes.
SupressŒo androgŠnica: em caso de s…ndromes masculinizantes.
14
OBS : No feto, o cortisol favorece a matura‚ƒo do SNC, retina, pele, tracto gastrointestinal e, principalmente, o sistema
pulmonar. O cortisol auxilia a diferen‚ia‚ƒo da mucosa intestinal do fen€tipo fetal para o fen€tipo adulto, o que permite „
crian‚a usar dissacar…deos presentes no leite materno. No pulmƒo passa-se algo semelhante, a velocidade de
desenvovimento alveolar e do epit•lio respirat€rio • acentuada pelo cortisol; e, mais importante, nas ‹ltimas semanas de
gesta‚ƒo os glicocortic€ides aumentam a s…ntese de surfactante (sendo usados para induzir a maturidade pulmonar em
rec•m-nascidos prematuros), sendo ‹til a sua administra‚ƒo at•, aproximadamente, a 34” semana de gesta‚ƒo.
MINERALOCORTICƒIDE – ALDOSTERONA
A aldosterona • o prot€tipo dos
mineralocortic€ides, sendo estimulada a sua secre‚ƒo
pela Angiotensina II. Seu mecanismo de a‚ƒo
primŠrio ocorre nos t‹bulos renais: a aldosterona
aumenta a reabsor‚ƒo de s€dio e excre‚ƒo de
potŠssio e hidrog‰nio. O efeito primŠrio • o aumento
da natremia e diminui‚ƒo da calemia, e a Šgua segue
o …on s€dio. Ela induz ainda a expressƒo aumentada
da Na-K-ATPase, de canais de s€dio e da s…ntese de
ATP mitocondrial. Al•m disso, a aldosterona aumenta
a excre‚ƒo de am†nia.
Tem como tecidos alvos: Rins, glˆndulas salivares e sudor…paras, osso, trato GI, m‹sculos. A aldosterona
estimula ainda a prolifera‚ƒo de mi€citos card…acos. Pacientes que apresentam insufici‰ncia card…aca congestiva tendem
a evoluir uma hipertrofia ventricular esquerda. Quando o mesmo faz uso de fŠrmacos inibidores de ECA (como o
Captopril ou Enalapril), seus n…veis de aldosterona tendem a cair juntamente aos de angiotensina II.
16
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
CORTICÓIDES: ESTRUTURA-FUNÇÃO
13
Assim como vimos previamente na OBS , os principais cortic€ides do mercado sƒo: Hidrocortisona (com
estrutura similar ao cortisol end€geno, apresentando, portanto, potencia 1); Prednisolona (apresenta uma liga‚ƒo dupla a
mais que a anterior); Metil-prednisolona (apresenta um radical metil a mais que a anterior); Cortisona (apresenta uma
mol•cula oxig‰nio a mais que a anterior); Prednisona (com uma liga‚ƒo dupla a mais que a anterior); e Dexametasona
(apresenta fl‹or adicionado a sua estrutura assim como mais um grupo metil), sendo esta cerca de 25 vezes mais
potente que a hidrocortisona. A dexametasona tem seu efeito mineralocortic€ide totalmente abolido, sem ter fun‚ƒo
nenhuma de reter s€dio.
Pacientes com defici‰ncia de aldosterona sƒo tratados com 9-α-fluorocortisone, pois este • um potente
cortic€ide, mas com a‚ƒo mineralocortic€ide, apresentando capacidade para reter s€dio. Isso acontece porque
adicionando um grupo fl‹or na posi‚ƒo 9-α, hŠ um aumento da atividade mineralocortic€ide do cortic€ide.
15
OBS : Pot‰ncia glicocortic€ide: Dexametasona > Prednisona > Cortisol
CORRELAÇÕES CLÍNICAS
Insuficiência Adrenal: quadro em que ocorre uma
secre‚ƒo inapropriadamente baixa de ester€ides da
adrenal, apresentando: insufici‰ncia de aldosterona,
insufici‰ncia de cortisol e insufici‰ncia de ester€ides
sexuais. A insufici‰ncia adrenal pode ser classificada
em primária (se afeta a glˆndula adrenal), secundária
(se afeta a hip€fise) e terciária (se ela afeta o
hipotŠlamo).
17
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
Insuficiência adrenal primária (Doença de Addison): Doen‚a descrita primeiramente por Thomas Addison
(1793-1860). Na insufici‰ncia primŠria, as adrenais sƒo destru…das, e a aldosterona • igualmente afetada.
Como hŠ uma produ‚ƒo carente de cortisol, o
gene POMC serŠ transcrito exacerbadamente,
produzindo, al•m do ACTH, grandes
quantidades de MSH (o que explica o
escurecimento cutˆneo caracter…stico da Doen‚a
de Addison). Em 80% dos casos de Doen‚a de
Addison, a etiologia se dŠ por uma doen‚a auto-
imune, afetando todas as regi‡es da adrenal.
Entre outras causas, temos: infec‚‡es
(tuberculose, citomegalov…rus, fungos); vascular
(hemorragia, trombose, arterite); metŠstases (em
pacientes com cˆncer); adrenoleucodistrofia (em
homens jovens).
Os sinais e sintomas sƒo: perda de peso,
anorexia, desidrata‚ƒo (devido ‘a presen‚a de
s€dio nos t‹bulos renais), fraqueza muscular,
hiperpigmenta‚ƒo da pele, hipotensƒo, etc. A
falta de aldosterona (hipoaldosteronismo) leva a
tontura pela hiponatremia, al•m de causar
hipotensƒo e hipercalemia.
Insuficiência adrenal secundária e terciária: disfun‚‡es na hip€fise (sem secre‚ƒo de ACTH e de cortisol,
com aumento do CRH) e no hipotŠlamo (sem secre‚ƒo de nenhum dos horm†nios), respectivamente. As
principais causas sƒo: doen‚as vasculares (necrose P€s-Parto, chamada de S…ndrome de Sheehan); doen‚as
infiltrativas (Sarcoidose, compressƒo tumoral); P€s-cirurgia ou radioterapia; Tratamento cr†nico com
cortic€ides. Os n…veis de aldosterona estƒo normais por ser ela estimulada pela angiotensina II,
diferentemente da insufici‰ncia adrenal primŠria, na qual a aldosterona • comprometida pois todo o c€rtex da
adrenal • comprometido. Sintomas: fadiga, indisposi‚ƒo moderada, fraqueza muscular proximal. Sinais: Nƒo
ocorre hiperpigmenta‚ƒo, nem hipotensƒo postural.
Crise adrenal: a crise adrenal geralmente • causada pela retirada de cortic€ide ex€geno abruptamente. O
paciente apresenta hiperpigmenta‚ƒo, hiponatremia, hipercalemia, hipoglicemia, hipotensƒo resistente a
catecolaminas. Se nƒo tratada imediatamente, a crise adrenal pode levar o paciente a morte. Pode ser causada,
por exemplo: por hemorragias (doen‚a tromboemb€lica ou terapia anticoagulante); drogas que diminuem a
produ‚ƒo de glicocortic€ides (cetoconazol, metirapone); drogas que aumentam a produ‚ƒo de GC (fenobarbital,
rifomicina).
Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC): HŠ um defeito gen•tico na s…ntese do cortisol e aldosterona, resultando
em insufici‰ncia adrenal primŠria. As causas mais prevalentes da HAC • defici‰ncia da enzima 21-hidroxilase.
Ocorre um aumento de CRH e ACHT. O ACHT aumentado estimula a adrenal e resulta no desvio de
precurssores para s…ntese de outros horm†nios. ACTH estimula o crescimento (hiperplasia) das adrenais.
A 21-hidroxilase da zona fasciculada (converte 17-hidroxi-progesterona em 11-desoxi-cortisol) • uma hidroxilase
mais branda. Seu defeito causa uma HAC nƒo-perdedora de sal (pois a produ‚ƒo de aldosterona estaria normal
na zona glomerulosa). O paciente apresentaria quadros de hipoglicemia devido a car‰ncia na produ‚ƒo do
cortisol.
A forma mais grave da doen‚a ocorre quando a defeitos na enzima 21-hidroxilase das duas zonas mais externas
do c€rtex da adrenal, fazendo com que o paciente tenha car‰ncia tanto de cortisol quanto de aldosterona,
desencadeando uma HAC perdedora de sal. O paciente apresenta uma desidrata‚ƒo severa. Como nƒo hŠ
18
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
Hipoaldosteronismo: baixas taxas sangu…neas de aldosterona, havendo pouca reabsor‚ƒo de s€dio com baixos
…ndices de natremia (…ndices de s€dio no sangue), ou seja, hiponatremia com hipercalemia (elevadas taxas de
potŠssio), implicando pois, nos seguintes sintomas: disritmias card…acos (altera‚‡es no ECG devido a altas
concentra‚‡es de potŠssio), hipotensƒo (devido a baixas taxas de s€dio sangu…neo).
16
OBS : De um modo geral, temos:
Hipoaldosteronismo Hipotensƒo, Hipercalemia e Hiponatremia
Hipocortisolismo Fadiga, Hipotensƒo, Hipoglicemia
Causas de hipercortisolismo: causas fisiol€gicas (gravidez, estresse e exerc…cio excessivo); causas patol€gicas
(S…ndrome de Cushing, Diabetes Melitus, Hipertireoidismo, Anorexia nervosa, S…ndrome do pˆnico, Transtorno
Obsessivo-compulsivo, Cortic€ides ex€geno).
Defici‰ncia de DHEAS no macho (fadiga, altera‚ƒo do humor); nas f‰meas (fadiga, altera‚ƒo do humor,
disfun‚ƒo sexual).
19
Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2
Por•m, mesmo sendo feito os testes de triagem, a maioria dos pacientes apresentam valores “borderlines” (sem
muita especificidade). Faz-se, necessŠrio, portanto, o uso de testes específicos. Um dos mais utilizados teste de
estimulação com ACTH, que consiste em aplicar doses de ACTH em pacientes com suspeita e observar resultados. Se
o paciente for normal, o ACTH serŠ capaz de estimular a s…ntese de cortisol, aumentando a sua concentra‚ƒo
plasmŠtica. Caso contrŠrio, se nƒo houver aumento do cortisol, o paciente • acometido de insufici‰ncia adrenal primŠria.
O teste a tolerância à insulina pode ainda ser realizado. A insulina, ao estimular a hipoglicemia, estimula o eixo
HipotŠlamo-Hip€fise-Adrenal para que o cortisol seja produzido e aumente a glicemia plasmŠtica. DŠ-se entƒo insulina
ao paciente e espera, ap€s a queda da glicemia do paciente, o aumento do cortisol e a diminui‚ƒo do ACTH. Baixos
n…veis de cortisol ap€s a hipoglicemia, tem-se insufici‰ncia primŠria.
20