30/05/2021

HARVEY WILLIAMS CUSHING (1932)

Hiperadrenocorticismo
Síndrome de Cushing

Síndrome
de Cushing
Profa. Vanessa Uemura da Fonseca

2021

1 2

HARVEY WILLIAMS CUSHING (1932)

Hiperadrenocorticismo
Síndrome de Cushing Hiperadrenocorticismo x Síndrome de Cushing

• Transição na terminologia?
• Hipercortisolismo x Hiperadrenocorticismo x
Síndrome de Cushing

Minnie, G (UNISA, 2020)

A primeira paciente atendida pelo Dr Cushing

3 4

Definição de Síndrome de Cushing

“É uma síndrome, constituída de diversas

anormalidades clínicas e laboratoriais que
resultam da exposição crônica a concentrações
excessivas de glicocorticoides ENDÓGENOS OU
EXÓGENOS”
Aldosterona
sintase

Adaptado de CERUNDOLO et al,. 2003

WENGER et al., 2004; REUSCH, 2010

5 6
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Adrenais de cães
Adrenal E Formatos adrenais

vasos frenicoabdominais
Adrenal E: bilobada, oito, casca de amendoim
vasos renais Adrenal D: cunha, vírgula, bumerangue ou alongada

D E D E

D E

(DYCE, 2010)

7 8

Fisiologia adrenal

Córtex 80%

Medula 20%

9 10

Histologia Adrenal
Fisiologia Adrenal 25%
60%

15%

Reticular
Fasciculada

Glomerulosa

11 12
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Fisiologia Adrenal

Glicocorticoides
(p.ex. cortisol)
Reticular
e
Fasciculada hormônios sexuais
Glomerulosa

Aldosterona
sintase

Mineralocorticoides
(p.ex., aldosterona) Adaptado de CERUNDOLO et al,. 2003
WENGER et al., 2004; REUSCH, 2010

13 14

Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
CRH
Hiperadrenocorticismo CRH

1. Espontâneo
Hipófise Hipófise
Hipófise
ACTH DEPENDENTE
• Origem hipofisária
ACTH ACTH INDEPENDENTE ACTH
• Origem adrenal

Adrenais 2. Iatrogênico Adrenais

Glicocorticoides
Glicocorticoides

15 16

HAC ACTH dependente (>80%) HAC ACTH independente (15-20%)

•Microadenomas 85-90%
•<1cm
•Macroadenomas 10-15% CRH
CRH
•>1 cm

Hipófise Hipófise

Retroalimentação Feedback
ACTH
negativa ACTH negativo
•Adenomas
•Carcinomas
•Invasivos
•metástase

Cortisol
Adrenais Adrenais

Cortisol

17 18
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Apresentação clínica
Raça
Raça Incidência
Poodle 16%
Teckel 11%
Terriers (Yorkshire, Scotish) 10%

Beagle 7%
Pastor Alemão 6%

Labrador Retriver 5%
Maltês 4%
Cocker Spaniel 4%
Schnauzer 3%
Lhasa Apso 3% (Feldman e Nelson, 2014)

Boxer 2%

19 20

Apresentação clínica

Raça

Idade: 6-16 anos (11,3 anos)

Sexo: 55-60% fêmeas

21 22

Efeito dos glicocorticoides no organismo

• Estímulo da gliconeogênese
• Em concentrações fisiológicas importante para manutenção glicemia no jejum Manifestações clínicas
prolongado
Poliúria e Polidipsia
• Resistência insulínica 80-85%
• Se hipercortisolemia pode contrapor o efeito da insulina e paciente progredir para Normal: ingestão hídrica
Diabetes mellitus
de 40-60mL/kg/dia
Alterado: >100mL/kg/dia
• Ação antiinflamatória x Imunossupressão
• Concentração fisiológica x hipercortisolemia Fonte: Arquivo pessoal

• Adaptação do organismo à situações de estresse

 Polifagia
 >90%
• Catabolismo proteíco, lipólise periférica e deposição gordura intra-
abdominal
• Hipercortisolismo

23 24
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Manifestações clínicas
Manifestações clínicas
 Abdomen pendular
 Alopecia simétrica bilateral  Hepatomegalia

Fonte: Arquivo pessoal

Fonte: Arquivo pessoal

25 26

Manifestações clínicas Manifestações clínicas

 Abdômen pendular
 Hepatomegalia
 Atrofia muscular
 Telangiectasia

Atrofia cutânea

Fonte: Arquivo pessoal Fonte: Arquivo pessoal

27 28

Manifestações clínicas Manifestações clínicas

Calcinose Calcinose

29 30
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Manifestações clínicas Manifestações clínicas

Calcinose Mílias

31 32

Manifestações clínicas
Calcinose  Obesidade
Comedos
Piodermite  Letargia
Prurido secundário!!!
Respiração ofegante
Estrias

Fonte: Ettinger, 2010

Fonte: Arquivo pessoal

33 34

Manifestações clínicas

 Ruptura de ligamento

*Mais comum ligamento

Manifestações clínicas menos

cruzado cranial

frequentes
Fonte: Feldman & Nelson, 2004

35 36
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Manifestações clínicas Manifestações clínicas

 Pseudomiotonia Pseudomiotonia

37 38

Diferencial cegueira no Compressão nervo óptico no

Hiperadrenocorticismo ACTH macroadenoma
dependente

 Cegueira súbita
SARDS- Síndrome da degeneração
retiniana adquirida súbita
Compressão nervo óptico
Descolamento de retina
Caudal Rostral

39 40

Achados laboratoriais
•Hematologia
Neutrófilos

Exames complementares
Eosinófilos
Linfócitos

Tecido

Vaso
Realizar check up sempre antes das dosagens hormonais!!!
Juntar evidências, peças, informações!!!

Paciente + diagnóstico = anamnese + exame físico + exames complementares + dosagem hormonal

41 42
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Achados laboratoriais Achados laboratoriais

•Leucograma de estresse:
Neutrofilia sem desvio à esquerda •Eritrocitose e trombocitose
Eosinopenia
Linfopenia

Tecido

Vaso
Estímulo de
glicocorticoides

Neutrófilos hipersegmentados

43 44

Achados laboratoriais Achados laboratoriais

• Aumento FA e ALT
• Aumento FA esteróide induzida
•Hiperlipidemia •Dosagem isoformas da FA
•Total
•Óssea
•Hepática
•Induzida por esteroide

45 46

•Hiperlipidemia Achados laboratoriais

•> triglicérides • Hiperglicemia discreta (3 dígitos)
•DM 5-10%

•Ureia e creatinina valores reduzidos(*)

•Densidade urinária: <1,015

Cortisol

•Infecção no trato urinário

•Proteinúria
Cortisol
•Hipertensão arterial

47 48
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Comuns Menos comuns Raros

PU/PD Letargia Tromboembolismo
PF Hiperpigmentação Ruptura de ligamentos
Ofegância Comedos Paralisia nervo facial
Abdomen abaulado Pele atrófica Pseudomiotonia
Hepatomegalia Incontinência urinária Atrofia testicular
Alopecia simétrica bilateral Baixo taxa repilação Anestro persistente
Fraqueza muscular Diabetes mellitus
Hipertensão arterial

49 50

Outros achados

• ATENÇÃO:

•70% dos cães com HAC:

•T4 total, T4 livre e T3 reduzidos
Eutireoideo doente

Não dosar, a menos que tenha grande evidência!

51 52

US abdominal
• Lipidose hepática
• Hepatomegalia, hiperecogenicidade
• Nódulos regenerativos

• Lama biliar densa/ Mucocele

• Mesich et al, 2009:
• 14% das mucoceles: hipotireoidismo
• 21%: HAC
• 3%: DM

Mesich et al, 2009

Mesich et al, 2009

53 54
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Diagnóstico por imagem

ULTRASSONOGRAFIA ABDOMINAL

• Grupos
< 10 kg (n=15)
10–30 kg (n=15)
> 30 kg (n=15)

(Pennick & d´Anjou, 2008)

55 56

• RESULTADOS
GRUPO VALOR DE VALOR DE
CORTE (adr E) CORTE (adr D)
GRUPO VALOR DE CORTE
2,5-5kg 0,51 cm 0,53 cm
< 10 kg 0,54 cm
5–10 kg 0,55 cm 0,68 cm
10–30 kg 0,68 cm
10-20 kg 0,64 cm 0,75 cm
> 30 kg 0,80 cm
20-40 kg 0,73 cm 0,87 cm

57 58

Diagnóstico por imagem

ULTRASSONOGRAFIA ABDOMINAL Fadinha, poodle, F; 12 anos, 7kg

Arquivo: MV Lilian Kamikawa Cassia Garcia Silva, PROVET, 2013

59 60
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Nicki, can, poodle F, 9 anos, 8kg Qual a importância de tentar

diferenciar HAC com origem
adrenal do hipofisário?
PROGNÓSTICO!
Neoplasia adrenal: 50% carcinomas

-Escolha do tratamento:
-Medicamentoso inicialmente
-Possibilidade cirúrgica

Cassia Garcia Silva, PROVET, 2014

61 62

Dosagens hormonais
Diagnóstico definitivo • DOSAGEM DE CORTISOL BASAL
• Nunca para triagem ou diagnóstico
Dosagens hormonais • Discutível para monitoramento terapêutico
(vide novos trabalhos na literatura)

Realizar check up sempre antes das dosagens hormonais!!!

Juntar evidências, peças, informações!!!

Paciente + diagnóstico = anamnese + exame físico + exames complementares + dosagem hormonal

63 64

Teste de supressão Teste de supressão com dexametasona

com dexametasona
Hipófise • 0,01mg/kg fosfato de sódio de dexametasona

ACTH

Dexametasona
• Sensibilidade 85-100%
• Especificidade 44-73%

Adrenais

Cortisol

65 66
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Teste de supressão com dexametasona Teste de supressão com dexametasona

DOSE BAIXA 0,01mg/kg/IV
2 amostras 3 amostras

BASAL BASAL • Importante sobre “janela diagnóstica”:

Dexametasona Dexametasona
4 HORAS

8 HORAS

Cortisol > 1,4 µg/dL: 8 HORAS

HAC Cortisol > 1,4µg/dL:
HAC
1,0- 1,4 ug/dl-suspeito
*0,01mg/kg fosfato de sódio de dexametasona
> 1,4 ug/dl- positivo

67 68

Teste de supressão com dexametasona

DOSE BAIXA 0,01mg/kg/IV
2 amostras 3 amostras

BASAL BASAL Falha em sugerir que

é hipofisário: 70%

Dexametasona Dexametasona <1,0µg/dL:

4 HORAS Sugere
hipofisário
8 HORAS

Cortisol > 1,4µg/dL: 8 HORAS

HAC Cortisol > 1,4µg/dL:
HAC

69 70

Teste de supressão com dexametasona

Teste de supressão com dexametasona
3 amostras
2 amostras

71 72
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Teste de supressão com dexametasona

TESTE DE ESTIMULAÇÃO COM ACTH
3 amostras
Hipófise

ACTH

ACTH SINTÉTICO
SYNACTHEN®
5µg/kg/IV
(Kerl et al., JAVMA, 1999)
Referência:
Adrenais
Cortisol basal: 1,0- 4,6µg/dL
Cortisol pós 1h: 5,0- 17,0µg/dL Cortisol
HAC: > 22µg/dL

73 74

Teste de estimulação com ACTH

• Em tumores de adrenal sensibilidade 57-63%

• Perde muito em sensibilidade diagnóstica!
• Hipofisário 80-83%

• Especificidade 59-93%

75 76

TESTE DE ESTIMULAÇÃO COM ACTH Supressão sempre primeiro teste

77 78
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Dosagem para diferenciação DOSAGEM ACTH

DOSAGEM ACTH

HHD HAD

<10pg/ml- ACTH independente

>45 pg/ml- ACTH dependente

10% ACTH dep- 10-45pg/ml

(Feldman & Nelson, 2004)

79 80

HAC

ABORDAGEM TERAPÊUTICA ACTH

dependente
ACTH
independente
Hipofisário x adrenal
Trilostano Mitotano
Hipofisectomia
Radioterapia
Trilostano
Mitotano Adrenalectomia

81 82

VETORYL® (Trilostano)

-1998: primeiro uso por Hurley

TRATAMENTOS MEDICAMENTOSOS
Trilostano
Mitotano

83 84
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Dose
Pico trilostano 2-3 horas
Dose inicial TRILOSTANO: 0,5mg/kg/BID

Dose máxima: 10mg/kg/dia

85 86

16
14
12
10
Cortisol (µg/dL)

8
6 2 a 5 µg/dL
4
2 Pico
Qual valor de cortisol?
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Horas

(Midence et al, JVIM, 2015)

Arquivo pessoal

87 88

Sobrevida
Mitotano Trilostano

Mediana 662 (8-1971) 708 (33-1399)

720 900

Fator de impacto: idade ao diagnóstico

Arquivo pessoal

89 90
 30/05/2021

Can, M, poodle, 13 anos

Antes Depois Trilostano 0,58mg/kg/BID

Arquivo pessoal

92

91 92

Can, M, poodle, 13 anos

VETORYL® (Trilostano)

-1998: primeiro uso por Hurley MITOTANO

94

93 94

LYSODREN® (op´DDD)- Mitotano

-Causa necrose progressiva no córtex adrenal
LYSODREN® (op´DDD)- Mitotano

-Destrói seletivamente a Z. Fasciculada e Reticular Protocolo habitual:

-Observar e mensurar ingestão hídrica, apetite e comportamento
2-5 dias antes da indução
-Período de indução 3-15 dias
-Dose de indução: 25mg/kg/BID
-Manutenção inicial: 25mg/kg/BID/1xsemana

Reticular

Fasciculada

Glomerulosa

95 96
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LYSODREN® (op´DDD)- Mitotano

LYSODREN® (op´DDD)- Mitotano

Momento de parar a medicação

Principais desvantagens e riscos:
-risco de insuficiência adrenal

“Desaparecer um dos sintomas” -Variabilidade do paciente: dose x dias de indução x intolerância

-Pacientes diabéticos

OU -Pacientes que não apresentem a sintomatologia clássica:

PU/PD/PF
- Risco de hepatopatia aguda
-Surgimento de efeitos colaterais
-êmese
Acompanhamento: teste de estimulação com ACTH
-diarreia
-prostação
-anorexia

97 98

TESTE DE ESTIMULAÇÃO COM ACTH Mitotano

2 fases

<1 µg/dL 1-5µg/dL 5-8µg/dL >8 µg/dL INDUÇÃO MANUTENÇÃO

Parar 2 semanas Manifestações clínicas?

+Na/K
Prednisona 0,2mg/kg
Não Sim
Testar

Manutenção
25mg/kg/BID/ Reindução
1xsemana 3-7 dias

99 100

Mitotano Mitotano
2 fases 2 fases

INDUÇÃO MANUTENÇÃO INDUÇÃO MANUTENÇÃO

Dose diária: Dose semanal:

25mg/kg/BID 25mg/kg/BID
Com alimento
Relatório diário:
manifestações clínicas

101 102
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NEOPLASIA ADRENAL

TRATAMENTO • Pré-cirúrgico: estabilização hormonal (trilostano)

• Dosagem de ACTH prévio
• US abdominal sugestivo
CIRÚRGICO •
•
Tomografia de crânio, tórax e abdômen
Sem reposição hormonal

ADRENALECTOMIA

103 104

HAC origem adrenal (15-20%) HAC origem adrenal (15-20%)

CRH CRH
2) Hipófise 2) Hipófise
normal, normal,
Hipófise responde ao Hipófise responde ao
feedback feedback
negativo negativo
Feedback Feedback
negativo
ACTH 3) Neoplasia negativo
ACTH 3) Neoplasia
não para a não para a
produção do produção do
cortisol cortisol

4) Contralateral atrofia Adrenais 1) Secreção 4) Contralateral atrofia Adrenais 1) Secreção

por falta do estímulo do autônoma por falta do estímulo do autônoma
Cortisol do cortisol Cortisol do cortisol
ACTH ACTH

105 106

Benefício do tratamento com trilostano 3 Mínimo 48h internação

a 4 semanas antes da cirurgia
• Monitorar glicemia, Na/K, PAS
• Controle de dor!!!
• Reduz: • > Risco de TEP nas primeiras 24
• Risco TEP • Tirar animal da baia para andar um pouco a cada 3 horas
• Pancreatite
• Hipoadrenocorticismo após remoção cirúrgica da formação

107 108