Introdução à toxicologia

Conceituando Relacionados:

“Todas as substâncias são venenos, não existe nenhuma que não 1. Ao agente químico:
seja. A dose correta diferencia o veneno do remédio” Paracelsus
- propriedades físico-químicas;
(1493 / 1541).
- impurezas e contaminantes;
A toxicologia é uma “ciência que estuda os efeitos nocivos dos
agentes químicos sobre os mecanismos biológicos”. Sucintamente é a - formulação (veículo, adjuvantes).
avaliação da segurança e risco na utilização de substâncias químicas.
2. Ao organismo:
Todo indivíduo está exposto diariamente a substâncias químicas em
doses subtóxicas por meio da contaminação alimentar e ambiental. - espécie, linhagem, fatores genéticos;

Classificação da toxicologia - fatores imunológicos, estado nutricional, dieta;

1. Toxicologia Analítica: métodos exatos, precisos, de sensibilidade - sexo, estado hormonal, idade, peso corpóreo;

adequada p/ a identificação do toxicante.

- estado emocional, estado patológico.

2. Toxicologia Clínica: atendimento do paciente exposto ao toxicante.

3. À exposição:

3. Toxicologia experimental: estudos para a elucidação dos

- via de introdução;
mecanismos de ação dos agentes tóxicos sobre o sistema biológico
e avaliação dos efeitos decorrentes dessa ação. - dose ou concentração.

 Áreas de atuação: toxicologia de alimentos, toxicologia ambiental, 4. Ao ambiente:

toxicologia de medicamentos e fitoterápicos, toxicologia ocupacional,

- temperatura, pressão, radiações, luz, umidade, etc.
toxicologia social toxicologia forense.
Classificação dos efeitos tóxicos

Efeito indesejável x efeitos adversos ou nocivos

1. Reações Idiossincráticas ou Idiossincrasias químicas:

São respostas quantitativamente anormais a certos agentes tóxicos

provocados, geralmente, por alterações genéticas.

2. Reações Alérgicas ou Alergia química:

São reações adversas que ocorrem somente após uma prévia

sensibilidade do organismo ao AT, ou a um produto quimicamente
semelhante.

3. Efeito Imediato, Crônico e Retardado:

Fatores que influenciam na toxicidade
 Introdução à toxicologia
-Imediatos ou agudos são aqueles que aparecem imediatamente. Antagonismo químico, Antagonismo funcional, Antagonismo não-
competitivo, metabólico ou farmacocinético, Antagonismo
-Efeitos crônicos são aqueles resultantes de uma exposição crônica,
competitivo, não-metabólico ou farmacodinâmico.
ou seja, exposição a pequenas doses, durante vários meses ou anos.
Pode advir de dois mecanismos: Intoxicação

a) somatória ou acúmulo do agente tóxico no organismo. Conjunto de sinais e sintomas que revelam um desequilíbrio orgânico
produzido pela interação entre um agente tóxico e um sistema
b) somatória de efeitos.
biológico.

-Efeitos retardados são aqueles que só ocorrem após um período de

Agente tóxico ou toxicante: toda substância química definida ou não,
latência, mesmo quando já não mais existe a exposição. O exemplo
que interagindo com um sistema biológico seja capaz de produzir
mais conhecido é o efeito carcinogênico.
uma intoxicação.

4.
Toxicidade X Risco: Risco é o termo que traduz a probabilidade
5. Efeitos Reversíveis e Irreversíveis:
estatística de uma substância química provocar efeitos nocivos em

A manifestação de um ou outro efeito vai depender, via de regra, da condições definidas de exposição.

capacidade do tecido lesado em se recuperar.

6. Efeitos Locais e Sistêmicos:

O efeito local refere-se àquele que ocorre no local do primeiro

contato entre o AT e o organismo. Já o sistêmico exige uma
absorção e distribuição da substância, de modo a atingir o sítio de
ação, onde se encontra o receptor biológico.

7. Efeitos Resultantes da Interação de Agentes Químicos:

O termo interação entre substâncias químicas é utilizado todas as

vezes que uma substância altera o efeito de outra. A interação pode
ocorrer durante as fases de exposição, toxicocinética ou
toxicodinâmica.
Obs: quanto ao tempo. Aguda: dose única ou prazo de 24 hs; Sub-
a) Efeito Aditivo ou Adição; aguda: 24 hs a uma semana; Crônica: mais de uma semana, meses e
até anos; e Sub-crônica: anos, podendo ser a vida toda.
b) Efeito Sinérgico ou Sinergismo;
Toxicologia clínica: é a area da toxicologia responsavel por abordar e
c) Potenciação;
tratar sobre a prevencao, diagnostico e tratamento da intoxicacao
d) Efeito Antagônico ou Antagonismo. humana por diversos meios, como intoxicacao por agua, ar, alimento
e ingestao de medicamentos.
 Introdução à toxicologia
Tratamento

 Tratamento de suporte;
 Carvão ativado para intoxicações orais sérias;
 Uso ocasional de antídotos específicos ou diálise;
 Raramente, esvaziamento gástrico.

Conceitos

Droga: é toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema

fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de
benefício do organismo receptor.

Fármaco: toda substância de estrutura química definida, capaz de

modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em
benefício do organismo receptor.

Essa area está fundamentada na sintomatologia do paciente, nos

Agente tóxico (AT) ou toxicante: substância química capaz de causar
relatos (quando houver) e na suspeita, procede-se a investigação
dano a um sistema biológico
laboratorial..
Ação tóxica: maneira de ação do agente tóxico nas estruturas
-Deve-se considerar pacientes com consciência alterada ou sintomas
teciduais.
inexplicáveis.
Xenobióticos: substâncias estranhas ao organismo, quali ou
-Histórico de todas as fontes disponíveis.
quantitativamente. Por ex. chumbo, independente da quantidade

-Teste direto e seletivo.

-Quali: independente da quantidade.

-Quanti: depende da quantidade.

Antídoto: é um agente capaz de antagonizar os efeitos tóxicos de

substância.

Veneno: termo popular usado para designar a substância química, ou

mistura de substâncias químicas que provoca a intoxicação ou morte
com baixas doses.

Risco: é a probabilidade de aparecer um efeito nocivo devido à

exposição a uma substância química perigosa.

Toxicidade refere-se à sua capacidade de causar dano em um órgão

determinado, alterar os processos bioquímicos ou alterar um sistema
enzimático.
 Introdução à toxicologia
Roupas de proteção e equipamentos de respiração evitam Mais Hidrofóbica – Mais LIPOSSOLÚVEL - Apolar – Mais Permeável
exposição. Todas as substâncias, naturais ou sintéticas são
Mais Hidrofílica – Mais HIDROSSOLÚVEL - Polar – Menos Permeável
potencialmente tóxicas; em outras palavras, podem produzir efeitos
adversos para a saúde em alguma condição de exposição. É  Vias de introdução do agente tóxico (Absorção):
incorreto denominar algumas substâncias químicas como tóxicas e
outras como não tóxicas. As substâncias diferem muito na toxicidade. Fatores que influenciam a absorção gastrintestinal:

As condições de exposição e a dose são fatores que determinam os

a) pKa do composto (ácidos ou bases fracos).
efeitos tóxicos. (Ottoboni, 1991).
b) Grau de lipossolubilidade da forma não ionizada.
Toxicocinética
c) pH (estômago ou intestino).
É o estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que
atua sobre um organismo e a concentração dele no sangue, d) Velocidade de esvaziamento gástrico.
relacionando os processos de absorção, distribuição,
e) Veículo e formulação farmacêutica.
biotransformação e excreção do agente em função do tempo.
f) Estabilidade química do agente tóxico.
Vias de exposição:
g) Possibilidade de circulação êntero-hepático (eliminado na bile ou/e
- Oral (trato gastrintestinal)
biotransformado – efeito de primeira passagem).
- Pulmonar (inalação)
Obs: Absorção pela mucosa oral evita o efeito de primeira
- Dérmica (pele) passagem; ou ainda, alguns alimentos de alto conteúdo gorduroso
(leite) podem facilitar a absorção gastrintestinal de substâncias
- Outras vias parenterais.
lipossolúveis.

Absorção:
As principais vias de absorção de agentes tóxicos no organismo são

É a passagem da substância do local de contato para a circulação gastrointestinal, dérmica (pele e mucosas) e respiratória.

sanguínea. Nessa passagem, os agentes atravessam várias barreiras

1. Absorção pelo trato gastrintestinal:
que são as membranas (epitélio estratificado da pele, do TGI).
Há a eliminação pré-sistêmica (efeito de primeira passagem). Refere-
Os xenobióticos atravessam as membranas por diferentes
se ao fenômeno em que substâncias são eliminadas antes de sua
mecanismos dependendo das suas propriedades físico-químicas. São
entrada na circulação sistêmica. Uma substância administrada
elas: transporte ativo; difusão simples; difusão facilitada; pinocitose.
oralmente pode ser extraída pelo fígado e excretada na bile com ou
sem biotransformação.

Uma vez que o conteúdo gástrico é ácido e o intestino é quase

neutro, a lipossolubilidade de ácidos e bases fracas pode ser diferente
nessas áreas.

2. Absorção pela via inalatória:

 Introdução à toxicologia
A via respiratória é uma excelente porta de entrada para agentes filamentos protéicos do stratum corneum hidratado, enquanto
tóxicos devido à extensa área alveolar, ricamente vascularizada e moléculas não-polares se difundem através da matriz lipídica.
ausência de barreiras como a pele. Destacando-se sólidos e líquidos
4. Absorção através de outras vias:
suspensos no ar (poeira); substâncias voláteis (vapores); e gases. Os
agentes tóxicos absorvidos pelos pulmões são geralmente gases - Intraperitoneal (principalmente em estudos com animais);
(monóxido de carbono, dióxido de enxofre), vapores de líquidos
voláteis (benzeno, tolueno) e aerossóis. - Subcutânea;

Alguns fatores que afetam essa absorção inalatória são as narinas - Intramuscular;

(filtro para algumas substâncias) e o coeficiente sangue/ar alveolar.

- Intravenosa (não há absorção).
Atentar-se também ao tamanho das partículas:
Distribuição
- Partículas > 5m: depositadas na região nasofaríngea. Aquelas
depositadas na porção não ciliada nas narinas tendem a • No sangue, quase todas as drogas se subdividem em duas partes:

permanecerem no local até serem removidas. Partículas solúveis

– Droga livre (dissolvida no plasma);
podem se dissolver no muco e serem carregadas até a faringe ou
serem absorvidas através do epitélio nasal. – Droga ligada às proteínas plasmáticas (especialmente à albumina);

- Partículas de 2 a 5 m são depositadas na região
traqueobronquiolar. Removidas por movimentos retrógrados nas
porções ciliadas do trato respiratório. Podem ser deglutidas e
absorvidas pelo trato GI.
- Partículas menores que 1 m penetram nos sacos alveolares dos
pulmões. Estes podem ser absorvidos até o sangue ou removidos
pelo sistema linfático após serem capturados por macrófagos.
• A droga e proteína formam uma ligação reversível;
• Somente a droga é que pode ser distribuída, atravessar o endotélio
vascular e atingir o compartimento extravascular.
• A droga ligada representa uma forma de reserva;
Obs: em resumo, os xenobióticos são transportados pelo sangue e
pela linfa para os diversos tecidos.

3. Absorção via dérmica (pele e mucosas): O equilíbrio de distribuição é atingido rapidamente nos tecidos que
recebem grande circulação de fluidos (coração, cérebro e fígado) e
A epiderme é formada por uma camada densa de queratina que é
lentamente nos órgãos pouco irrigados (ossos, unhas, dentes). Nesse
carregada eletronegativamente; Além disso, apresenta um filme
sentido, na fase inicial de distribuição, os órgãos altamente irrigados
lipídico que evita a absorção de compostos inorgânicos (íons) e
recebem grande quantidade de xenobióticos, mas, após algum
hidrossolúveis: ânions são repelidos, impedem penetração profunda
tempo, os órgãos menos irrigados, podem acumular altas quantidades
de cátions e compostos hidrossolúveis são barrados pela barreira
do agente.
lipídica.
O grau de ligação das drogas depende: afinidade entre drogas e
PELE: Não é muito permeável e é relativamente boa barreira para
proteínas plasmáticas; concentração sanguínea da droga; e
separar o meio interno do ambiente. Entretanto, algumas substâncias
concentração das proteínas sanguíneas.
podem ser absorvidas pela pele em quantidade suficiente para
produzir efeitos sistêmicos. Agentes tóxicos atravessam a pele por Fatores relacionados à distribuição:
difusão passiva. Substâncias polares parecem se difundir através de
 Introdução à toxicologia
a) Volume de distribuição (VD) Não é uma barreira absoluta para a passagem de agentes tóxicos
para o SNC. Ela representa, na verdade, um local menos permeável
-  VD indicam que xenobiótico é distribuído á vários
que as outras áreas do organismo.
compartimentos do organismo com pequena fração no plasma.
Placenta
-  VD indicam que xenobiótico permanece no plasma ligado a
proteínas plasmáticas. Por muitos anos o termo barreira placentária era associado com o
conceito que a principal função da placenta seria proteger o feto
- A toxicidade do xenobiótico depende do VD, mas nem sempre o
contra a passagem de substâncias nocivas. Entretanto, ela tem outras
local de maior distribuição é o local mais lesado, às vezes o órgão
funções: ela provém nutrição para o concepto, trocas gasosas e
funciona como simples depósito.
mantém a complexa regulação hormonal da gravidez.

Ex. Agentes lipofílicos como anestésicos e pesticidas acumulam se no

Muitos agentes tóxicos atravessam a placenta por difusão simples, no
tecido adiposo e, se houver a mobilização rápida de gordura, suas
entanto, possui capacidade de biotransformação que previne que
concentrações aumentam e podem causar toxicidade.
algumas substâncias tóxicas alcancem o feto.

b) Irrigação dos tecidos:

Obs: o processo de Redistribuição é determinado pelo fluxo

Quanto maior a vascularização, maior é a distribuição; sanguíneo de vários órgãos. Órgãos bem perfundidos como o fígado
podem alcançar altas concentrações iniciais de um xenobiótico.
c) Lipossolubilidade: Entretanto, após um determinado tempo, os xenobióticos são
distribuídos para tecidos com maior afinidade.
Para uma boa distribuição é necessário certa lipossolubilidade, no
entanto, quando em excesso promoverá seu acúmulo em tecidos Biotransformação
adiposos.
Os xenobióticos são excretados de forma inalterada ou modificados
d) Proteínas plasmáticas: quimicamente  Os xenobióticos são excretados de forma
inalterada ou modificados quimicamente. Diante disso, ocorre o
Alta ligação a proteínas plasmáticas (albumina, β-globulina e
processo de biotransformação que corresponde a alteração que
glicoproteína ácida) repercute em baixa eliminação e,
ocorre na estrutura química da substância no organismo. Cujos
consequentemente, maior duração de efeito; antagonicamente,
objetivos são:
quando há baixa ligação a proteínas, alta será a eliminação e menor
duração de efeito. • Inativar o xenobiótico substância estranha;

e) Reservatórios e volume de distribuição:
As drogas podem ficar armazenadas em alguns compartimentos, que
vão sendo liberadas para os demais tecidos à medida que vão sendo
excretadas. Esses compartimentos são: Proteínas plasmáticas; Tecido
adiposo; Ossos;
Barreira hematoencefálica
• Formar derivados mais polares e solúveis em água para facilitar sua
excreção.
Locais onde ocorrem as reações metabólicas: fígado, Intestino
delgado e grosso, mucosa nasal, rins e pulmões são outros locais.
Locais onde se encontram as enzimas: enzimas microssomais,
localizadas na parte lisa do retículo endoplasmático das células
(principalmente hepáticas); enzimas não microssomais, existentes nas
 Introdução à toxicologia
mitocôndrias, lisossomas, citoplasma e plasma sanguínea; Enzimas da
flora intestinal, elaboradas por bactérias do intestino.
Estágios da biotransformação:
1. Reações de Fase I ou de Funcionalização ou oxidativa
(reações pré-sintéticas): ocorre Hidrólise, oxidação e
redução. Introdução de grupos funcionais polares. Pequeno
aumento da hidrossolubilidade A oxidação (da fase I) se da
através do citocromo p-450, pois ele metaboliza a maioria
dos xenobióticos lipossolúveis.
2. Reações de Fase I ou de Conjugação (reações sintéticas):
Glicuronidação, sulfonação, acetilação, metilação,
conjugação com glutationa e conjugação com a.a. (glicina,
taurina, ác. glutâmico). Resulta em grande aumento de
hidrossolubilidade e conseqüente aumento da excreção.
Obs: A Fase I pode ou não ser precedida da Fase I.
Indução ou inibição enzimática:
1) Substâncias indutoras: aumentam a velocidade de biotransformação.
Ex: Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (benzopirenos);
Barbitúricos (fenobarbital); Praguicidas (DDT, Aldrin); Contaminantes
ambientais (dioxina).
2) Inibidores enzimáticos: Ex. Imipramina inibe a biotransformação de
pentobarbital; Etilmorfina e codeína inibem a biotransformação de
hexobarbital; Disulfiram (Antabuse) inibe a aldeído desidrogenase.
Fatores que modificam a biotransformação:
-Fatores internos: constitucionais seriam a espécie, gênero,
variabilidade genética, idade; e condicionais, que seriam a dieta e
estado nutricional, além do estado patológico.
- Fatores externos: indução enzimática; indução enzimática.
Excreção
Processo pelo qual uma substância é expulsa do organismo. É
diferente da eliminação por biotransformação, que corresponde ao
processo pelo qual as substâncias mudam de estrutura, mas
continuam no organismo sob a forma de metabólito.
Vias de eliminação: Renal (através da urina); Pulmonar (através do ar
expirado); Biliar (através da bile); Suor; Saliva; Leite; Gastrintestinal
(pelas fezes).
Fatores que influenciam: Tamanho da partícula; Ligação com
proteínas; polaridade; Presença de transportadores para secreção; e
pH da urina (Eliminar xenobiótico ácido depende de urina básica e
Eliminar xenobiótico básico depende de urina ácida).
1. Excreção urinária:
EXCREÇÃO TUBULAR POR DIFUSÃO PASSIVA: Processo de menor
significância uma vez que a filtração é muito mais rápida do que a
difusão passiva. Além disso, o gradiente de concentração é
geralmente mais favorável à reabsorção do que a excreção.
Exceções à essa regra seriam obtidas para alguns ácidos orgânicos
(pKa 3 a 5) e bases (pka  7 a 9) que seriam amplamente
ionizados e “aprisionados” devido ao pH da urina (pH  6).
SECREÇÃO TUBULAR ATIVA: Ex. Penicilina é ativamente secretada
nos rins. A utilização de probenicida juntamente com a penicilina tem
por objetivo a competição pelo sistema de secreção. Ácido úrico
também é secretado ativamente nos túbulos renais. Isto é de
relevância clínica, uma vez que a administração de substâncias que
são secretadas pelo mesmo sistema transportador aumente a
concentração plasmática de ácido úrico, precipitando a formação de
gota.
2. Excreção biliar:
A maior parte das substâncias absorvidas pelo intestino passa pelo
fígado antes de alcançar a circulação sistêmica.
 Introdução à toxicologia
3. Excreção pulmonar:

Substâncias que existem predominantemente na fase gasosa em

temperatura corpórea são eliminadas principalmente pelos pulmões.
Líquidos altamente voláteis como éter dietílico são excretados quase
exclusivamente pelos pulmões.

4. Outras vias de excreção:

LEITE: Toxicantes podem passar da mãe para a criança pelo leite

materno; Toxicantes podem passar da vaca às pessoas através de
produtos lácteos.

SUOR E SALIVA: A excreção de agentes tóxicos em suor e saliva é

quantitativamente de menor importância. A excreção depende da
difusão da forma não-ionizada do agente. Substâncias tóxicas
excretadas no suor podem produzir dermatite; Substâncias
excretadas na saliva geralmente são deglutidas e alcançam o trato GI.