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Carlos Sinogas
Transplantes e Rejeição
- A Doença Graft vs. Host -
Helena Costa n.º 15377
Pedro Vale n.º 14827
Ricardo Águas n.º 15147
Imunologia 2002/03 Transplantes e Rejeição – A Doença Graft vs. Host
Índice
1 Introdução .............................................................................................................3
1.1 Tipos de Transplante .........................................................................................3
2 Bases imunológicas da rejeição.....................................................................................3
2.1 MHC e HLA .....................................................................................................3
2.2 O papel dos linfócitos T ......................................................................................4
3 Manifestações clínicas da rejeição .................................................................................6
3.1 Rejeição hiperaguda ..........................................................................................6
3.2 Rejeição aguda ................................................................................................6
3.3 Rejeição crónica ..............................................................................................6
4 Terapia Imunossupressora ...........................................................................................6
4.1 Antimetabólitos e Inibidores mitóticos ....................................................................6
4.2 Corticosteróides ...............................................................................................7
4.3 Metabólitos fúngicos como imunosupressores.............................................................7
4.4 Terapia de combinação ......................................................................................8
4.5 Radiação........................................................................................................8
4.6 Terapia antilinfócito..........................................................................................8
4.7 Bloqueio de sinais co-estimulatórios .......................................................................9
5 Tolerância a alografts................................................................................................9
5.1 Aceitação de incompatibilidades em alguns locais .......................................................9
5.2 Exposição precoce a aloantigénios .........................................................................9
6 Graft vs. host..........................................................................................................9
6.1 Base imunológica..............................................................................................9
6.2 Causas e Sintomas........................................................................................... 10
6.3 Tratamento .................................................................................................. 10
6.4 Graft vs leucemia ........................................................................................... 10
6.5 Prevenção .................................................................................................... 10
6.6 Infusão do linfócito do doador ou infusão do linfócito retardada (DLI) ............................. 10
6.7 Antigénios de histocompatibilidade menor em GVH e reacções GVL ................................ 11
6.7.1 mHAgs definidos por clones de linfócitos T .......................................................... 11
6.7.2 Identificação de genes que codificam mHAgs........................................................ 11
6.7.3 Função de mAgs na GVH ................................................................................ 12
6.7.4 Função de mHAgs na GVL ............................................................................... 12
7 Considerações finais................................................................................................ 12
8 Bibliografia .......................................................................................................... 12
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Imunologia 2002/03 Transplantes e Rejeição – A Doença Graft vs. Host
1 Introdução
Transplantação, do modo que o termo é usado em imunologia, refere-se ao acto de transferir células,
tecidos ou órgãos de um local para outro. O desejo de realizar transplantes nasceu da compreensão de
que era possível curar muitas doenças pela implantação de células, tecidos ou órgãos saudáveis de um
indivíduo para outro.
O desenvolvimento de técnicas cirúrgicas que permitem uma fácil re-implantação de tecidos constituiu um
importante avanço para o sucesso dos transplantes. No entanto, levantada esta barreira, restam muitas
outras a ultrapassar para que a transplantação de órgãos se torne um tratamento médico rotineiro. Uma
das principais lacunas é, sem dúvida, a extrema escassez de órgãos. A maioria dos órgãos disponíveis é
fornecida por vítimas de acidente e, em alguns poucos casos, por doadores vivos. Porém, existem mais
pacientes a necessitarem de transplante do que órgãos disponíveis. Para além desta barreira, a acção do
sistema imunitário na rejeição de tecidos transplantados continua a ser um sério impedimento ao sucesso
desta intervenção médica. O sistema imunitário desenvolveu elaborados e eficazes mecanismos para
proteger o organismo do ataque de agentes externos e esses mesmos mecanismos provocam a rejeição do
transplante de qualquer indivíduo que não seja geneticamente idêntico ao receptor. Ao longo deste
trabalho iremos tentar elucidar e perceber alguns destes mecanismos. Iremos abordar também um caso
específico de rejeição de transplantes onde o rejeitado é o hospedeiro, que é reconhecido pelo tecido
transplantado como non-self. Esta reacção é conhecida como Graft vs. Host.
Até à altura, o obstáculo da rejeição de transplantes tem vindo a ser solucionada com a utilização de
agentes imunossupressores. Estes agentes poderão ser fármacos e anticorpos específicos desenvolvidos
para diminuírem a resposta imunitária aos transplantes. No entanto, a maioria destes agentes tem um
efeito imunossupressor global, sendo o seu uso a longo termo deletério. Novos métodos de indução de
tolerância específica ao transplante, sem suprimir outras respostas imunitárias estão a ser desenvolvidos,
prometendo uma maior sobrevivência dos transplantes sem comprometer a imunidade do receptor.
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leukocyte antigens) e o seu elevado polimorfismo permite ao sistema imunitário reconhecer antigénios self
e non-self. Os genes MHC podem ser divididos em duas classes:
Os MHC de classe I (HLA-A, HLA-B e HLA-C) encontram-se em praticamente todas as superfícies celulares.
Esta classe de MHC reconhece antigénios proteicos externos, incluindo tecidos transplantados e são
reconhecidos por linfócitos T com especificidade antigénica. Geralmente, as moléculas de classe I são
reconhecidas por linfócitos T citotóxicos ou CD8+.
Por outro lado, os MHC de classe II (HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ) apenas se encontram em células que
apresentam antigénios (APC – antigen-presenting cells) como os linfócitos B, macrófagos e células
dendríticas. Pensa-se que os MHC de classe II são os que desempenham o papel predominante na resposta
imunitária inicial a antigénios de tecidos transplantados. Ao entrarem em contacto com um antigénio non-
self, os HLA de classe II activam os linfócitos TH (helper ou CD4+) que, por sua vez, sofrem uma expansão
clonal através da produção de citoquinas reguladoras (figura 1).
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4 Terapia Imunossupressora
O objectivo da terapia imunossupressora após a transplantação é prevenir o reconhecimento do alograft
como non-self e a subsequente destruição dos tecidos transplantados. Actualmente, são usados quatro
grandes grupos de terapias imunossupressoras gerais: antimetabólitos, corticosteróides, metabólitos
fúngicos e radiação X. Outros tratamentos mais específicos envolvem anticorpos monoclonais e o bloqueio
dos sinais co-estimulatórios de linfócitos específicos. Contrariamente às terapias gerais, estas não
comprometem tanto o estado imunitário do paciente, visto que não afectam o sistema imune na sua
globalidade. Idealmente, o necessário seria um imunossupressor específico para um antigénio que
reduzisse a resposta imunitária aos aloantigénios do transplante, enquanto preservasse a capacidade de
resposta a outros antigénios.Outra terapia que poderá ter um carácter mais ou menos específico é a
terapia antilinfócito, que poderá utilizar anticorpos policlonais ou monoclonais.
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monofosfato (GMP), atrasando a proliferação celular. Outros inibidores mitóticos são metotrexate, um
inibidor da biossíntese purínica e a ciclofosfamida que actua directamente na cadeia de DNA. O facto
destes inibidores mitóticos actuarem em todas as células de divisão rápida e não especificamente em
células envolvidas na resposta contra o transplante poderá levar a reacções deletérias ao impedir a divisão
de outras células funcionais.
O mofetilo micofenolato é uma droga que se converte rapidamente em acido micofenólico, sendo um
inibidor reversível de inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), a enzima que controla um passo crucial
na conversão de inosina monofosfato (IMP) em GMP. A inibição de IMPDH faz decrescer a quantidade de
guanosina trifosfato (GTP) disponível para a célula e impede a proliferação de linfócitos. Em muitos locais,
o mofetilo micofenolato substituiu completamente a azatioprina como o antimetabolito primário usado em
transplantação clinica.
A supressão da medula óssea e o aumento do risco do transplante ser maligno são os principais problemas
associados aos antimetabólitos. O mofetilo micofenolato está associado a mais efeitos gastrointestinais do
que a azatioprina. O Allopurinol prolonga o tempo de meia vida da azatioprina o que pode causar uma
depressão significativa da medula óssea.
4.2 Corticosteróides
Os corticosteróides são agentes anti-inflamatórios e têm efeitos a vários níveis da resposta imunitária.
Usados desde o inicio dos anos 60, acredita-se que bloqueiam a produção de IL-1 e IL-6 pelas células
apresentadoras de antigénios. Estas drogas são normalmente dadas aos pacientes de transplantes
juntamente com um inibidor mitótico, como por exemplo, a azatioprina, para prevenir a rejeição aguda.
Os efeitos adversos dos corticosteróides incluem a hipertensão, hiperlipidemia, doença da úlcera,
diabetes, obesidade, cataratas e susceptibilidade a infecções. À maioria dos pacientes de transplantes são
administradas doses baixas de corticosteróides na duração de vida do transplante, apesar de alguns
métodos já eliminarem o seu uso.
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que se apresenta mais eficaz para prevenir a rejeição e níveis tóxicos demasiado elevados, é manter os
níveis entre 5 e 15 ng/mL durante 12 horas.
4.5 Radiação
Devido à elevada sensibilidade dos linfócitos aos raios-x, a irradiação com estes raios poderá ser utilizada
para eliminá-los. Desta forma, antes do transplante, são irradiados os nódulos linfáticos, o timo e o baço,
resultando na eliminação dos linfócitos do receptor.Devido a este processo, o paciente encontra-se num
estado imunossuprimido, não rejeitando com tanta facilidade o novo tecido ou órgão. Visto que a medula
óssea não é exposta à radiação inicialmente, as células estaminais da linha linfóide proliferam e renovam
a população de linfócitos. Estes linfócitos aparentam ser mais tolerantes aos antigénios do transplante.
Naturalmente, a situação de imunossupressão geral bloqueia a resposta imune na totalidade, colocando o
paciente numa situação fragilizada.
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5 Tolerância a alografts
Em alguns casos, o alograft poderá ser aceite sem correr ao uso de medidas imunossupressoras. No caso de
tecidos desprovidos de aloantigénios como cartilagens, válvulas coronárias, não existem barreiras
imunológicas à transplantação. Existem duas classes principais de aceitação do alograft: uma ocorre
quando as células ou tecidos são transplantados para um chamado “sítio privilegiado” que está
sequestrado da vigilância do sistema imunitário. A segunda ocorre quando um estado de tolerância é
induzido biologicamente, normalmente por exposição prévia aos antigénios, por forma a causar tolerância
em vez de sensibilização.
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6.3 Tratamento
Tanto a doença crónica como a aguda são tratadas com fármacos semelhantes a cortisona, agentes
imunossupressores como a ciclosporina ou com γ-globulina. Infecções com um vírus em particular, o
citomegalovirus (CMV), são tão comuns que alguns especialistas defendem que devem ser tratadas antes
mesmo de ocorrerem.
6.5 Prevenção
A doença GVH pode ser evitada se os linfócitos T do doador forem removidos do transplante de medula,
mas a eliminação das células T aumenta o risco de ocorrer uma recaída da leucemia, devido ao efeito
antitumor benéfico concedido por estas células (graft vs. leucemia). A doença graft vs. host associada à
transfusão (TAGVH) pode ser prevenida pela radiação gama dos componentes celulares do sangue
(glóbulos vermelhos, plaquetas, granulócitos).
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A imunoterapia celular, como infusões de linfócitos do doador original da medula, está actualmente a ser
utilizada mundialmente para tratar com sucesso as recaídas em pacientes com leucemia que se
submeteram a um transplante. Este tratamento, muitas vezes referido como infusão do linfócito do
doador ou infusão do linfócito retardada (DLI), tem tido particular sucesso nos tratamentos a recaídas de
CML, com taxas de sucesso a atingir os 80%. Uma problemática deste tratamento é saber se podemos
decrescer o factor GVH, sem afectar os efeitos benéficos da GVL.
Uma investigação sobre infusão do linfócito retardada (DLI) e subsequentes GVH e GVL chegou a resultados
importantes:
− Uma DLI com células de MHC do doador incompatíveis podem ser usadas sem causar GVH 4
semanas após o transplante;
− T-subsets de CD4+ ou CD8+ 21 dias após transplantação não causam GVH;
− Os linfócitos T CD8+ do doador são as principais células efectoras da resposta GVL induzida por
DLI;
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7 Considerações finais
Os transplantes de tecidos e de órgãos são um importante para a sobrevivência de muitas pessoas.
Porém, apesar do desenvolvimento feito na área das terapias imunossupressoras, existem ainda
muitos obstáculos para que esta se torne uma prática 100% eficaz e segura. Afinal, faz todo o
sentido que corpo se queira proteger de tudo o que lhe é estranho. Daí que tenha se defenda destes
tecidos externos através do sistema imune. Para além destes constrangimentos, há que relembrar a
extrema escassez de órgãos disponíveis e compatíveis provindos de doadores. Em relação a isto,
uma possível solução seria a utilização de xenografts a partir de outros animais, com todas as
implicações médicas e éticas que poderão acarretar.
8 Bibliografia
1. Bryon D. Johnson, Emily E. Becker, Robert L. Truitt (1999), Transplantation Graft-vs.-host and graft-
vs.-leukemia reactions after delayed infusions of donor T-subsets, American Society for Blood and
Marrow, #45
2. Goldsby, Richard A.; Kindt, Thomas J.; Osborne, Bárbara A.; Kuby,Janis (2003). Immunology.
Freeman, fifth edition.
3. Stanley R. Riddell, Marc Gavin, Yoshiki Akatsuka, Makoto Murata, Philip D. Greenberg, Edus H. Warren
(2001), Autologous Blood and Marrow Transplantation X: Proceedings of the Tenth International
Symposium, Chapter 7, Karel A. Dicke & Armand Keating
4. http://www.novartis-transplant.com/
5. http://www.ctsnet.org/
6. http://tpis.upmc.edu/
7. http://www.brisbio.ac.uk/
8. http://www.ehendrick.org/healthy/000606.htm
9. http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/M/Monoclonals.htm
10. http://www.kidneyatlas.org/book5/adk5-09.pdf
11. http://www.pharmacy.wisc.edu/courses/718-430/Handouts/tisgraft.pdf
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