P. 1
IMUNOSSUPRESSORES

IMUNOSSUPRESSORES

|Views: 9.066|Likes:
Publicado porGesiane G. Ferreira
Trabalho sobre imunossupressores para a disciplina de Farmacologia. Curso de Farmácia.
Trabalho sobre imunossupressores para a disciplina de Farmacologia. Curso de Farmácia.

More info:

Published by: Gesiane G. Ferreira on Jul 05, 2010
Direitos Autorais:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

06/07/2013

pdf

text

original

GESIANE G.

FERREIRA

TRABALHO DE FARMACOLOGIA IMUNOSSUPRESSORES

UNIVERSIDADE PRESIDENTE ANTONIO CARLOS – UNIPAC IPATINGA 2010

GESIANE G. FERREIRA

IMUNOSSUPRESSORES

Trabalho de apresentado como exigência do Curso de graduação em Farmácia, a Universidade Presidente Antônio Carlos – UNIPAC

UNIVERSIDADE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS – UNIPAC IPATINGA Junho de 2010

SUMÁRIO

LISTA DE QUADROS E FIGURAS.........................................................................................5 RESUMO....................................................................................................................................6 ABSTRACT................................................................................................................................7 INTRODUÇÃO..........................................................................................................................8 ELEMENTOS DO SISTEMA IMUNE......................................................................................8 i. Respostas imunes normais.......................................................................................................8 ii. Respostas imunes anormais....................................................................................................9 1. AGENTES CITOTÓXICOS.................................................................................................11 1.1 Antagonistas do Folato........................................................................................................11 1.1.1 Metotrexato .....................................................................................................................11 1.1.1.1 Farmacocinética............................................................................................................11 1.1.1.2 Mecanismo de ação.......................................................................................................12 1.1.1.3 Indicações terapêuticas.................................................................................................12 1.1.1.4 Posologia ......................................................................................................................13 1.1.1.5 Reações adversas...........................................................................................................13 1.1.1.6 Interações medicamentosas...........................................................................................14 1.2 Análogos da Purina ........................................................................................................... 14 1.2.1 Azatioprina ..................................................................................................................... 14 1.2.1.1 Farmacocinética........................................................................................................... 14 1.2.1.2 Mecanismo de ação.......................................................................................................15 1.2.1.3 Indicações terapêuticas.................................................................................................15 1.2.1.4 Posologia.......................................................................................................................16 1.2.1.5 Reações adversas.......................................................................................................... 16 1.2.1.6 Interações medicamentosas.......................................................................................... 16 1.2.1.7 Contraindicações ..........................................................................................................17 1.2.2 Análogos nucleosídicos....................................................................................................17 1.2.2.1 Fludarabina e Cladribina.............................................................................................. 17 1.2.2.1.1 Farmacocinética.........................................................................................................17 1.2.2.1.2 Mecanismo de ação...................................................................................................17 1.2.2.1.3 Posologia ..................................................................................................................18 1.2.2.1.3.1 Fludarabina.............................................................................................................18 1.2.2.1.3.2 Cladribina................................................................................................................18

1.2.2.1.4 Reações adversas .......................................................................................................18 1.2.2.1.4.1 Fludarabina..............................................................................................................18 1.2.2.1.4.2 Cladribina................................................................................................................18 1.2.2.1.5 Interações medicamentosas .......................................................................................19 1.2.2.1.5.1 Fludarabina..............................................................................................................19 1.2.2.1.5.2 Cladribina................................................................................................................19 1.2.2.1.6 Contraindicações........................................................................................................19 1.2.2.1.6.1 Fludarabina..............................................................................................................19 1.2.2.1.6.2 Cladribina................................................................................................................20 1.3 Agentes alquilates.............................................................................................................. 20 1.3.1 Ciclofosfamida................................................................................................................ 20 1.3.1.1 Farmacocinética............................................................................................................20 1.3.1.2 Mecanismo de ação...................................................................................................... 20 1.3.1.3 Indicações terapêuticas.................................................................................................21 1.3.1.4 Posologia.......................................................................................................................21 1.3.1.5 Reações adversas...........................................................................................................22 1.3.1.6 Interações medicamentosas...........................................................................................22 1.3.2 Clorambucil .....................................................................................................................22 2. MICOFENOLATO MOFETIL ............................................................................................23 2.1 Farmacocinética..................................................................................................................23 2.2 Mecanismo de ação.............................................................................................................23 2.3 Indicações terapêuticas.......................................................................................................24 2.4 Posologia............................................................................................................................24 2.5 Reações adversas................................................................................................................24 2.6 Interações medicamentosas.................................................................................................24 3. LEFLUNOMIDA.................................................................................................................25 3.1 Farmacocinética..................................................................................................................25 3.2 Mecanismo de ação............................................................................................................25 3.3 Indicações terapêuticas.......................................................................................................25 3.4 Posologia.............................................................................................................................25 3.5 Reações adversas.................................................................................................................26 3.6 Interações medicamentosas.................................................................................................26 4. CICLOSPORINA.................................................................................................................26 4.1 Farmacocinética..................................................................................................................26 4.2 Mecanismo de ação.............................................................................................................27

4.3 Indicações terapêuticas.......................................................................................................27 4.4 Posologia.............................................................................................................................28 4.5 Reações adversas.................................................................................................................28 4.6 Interações medicamentosas ............................................................................................... 28 5. TACROLIMO...................................................................................................................... 28 5.1 Farmacocinética..................................................................................................................29 5.2 Mecanismo de ação............................................................................................................29 5.3 Indicações terapêuticas.......................................................................................................30 5.4 Posologia.............................................................................................................................30 5.5 Reações adversas.................................................................................................................31 5.6 Interações medicamentosas.................................................................................................31 6. SIROLIMO...........................................................................................................................31 6.1 Farmacocinética..................................................................................................................31 6.2 Mecanismo de ação.............................................................................................................32 6.3 Indicações terapêuticas.......................................................................................................32 6.4 Reações adversas................................................................................................................ 32 6.5 Interações medicamentosas.................................................................................................32 7. CORTICOSTEROIDES ..................................................................................... .................32 7.1 Farmacocinética..................................................................................................................33 7.2 Mecanismo de ação.............................................................................................................33 7.3 Indicações terapêuticas.......................................................................................................34 7.4 Posologia.............................................................................................................................34 7.5 Reações adversas.................................................................................................................35 7.6 Interações medicamentosas.................................................................................................35 8. TALIDOMIDA.....................................................................................................................36 8.1 Mecanismo de ação.............................................................................................................36 8.2 Indicação terapêutica...........................................................................................................37 9 CONCLUSÃO.......................................................................................................................38 10 BIBLIOGRAFIA.................................................................................................................39

LISTA DE QUADROS E FIGURAS

Figura 1. Locais de ação dos agentes imunossupressores sobre a resposta imune..................10 Quadro 1. Interações dos corticosteróides com alguns fármacos e suas conseqüências.........36 Quadro 2. Relação de alguns medicamentos utilizados para a imunossupressão....................37

RESUMO

Os imunossupressores são utilizados para suprimir a rejeição de órgão e tecidos transplantados, como rins, medula óssea, coração, fígado, etc.. Também são utilizados para suprimir doenças do tipo enxerto-versus-hospedeiro em transplante de medula óssea. Para tratamentos de afecções com um componente autoimune em sua patogênese, incluindo púrpura trombocitopênica idiopática, algumas formas de anemia hemolítica e de glomerulonefrite, miastenia grave, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, psoríase e colite ulcerativa e inclusive para o tratamento sistêmico gravidez ectópica. De uma maneira geral, os agentes imunossupressores inibem as respostas imunológicas celulares ou humorais, enquanto os agentes antiinflamatórios suprimem as funções de células inflamatórias inespecíficas, como os macrófagos, netrófilos, basófilos e mastócitos. Palavras chave: Imunossupressores, Tratamento, Doenças autoimune.

ABSTRACT

Immunosuppressants drugs are used to suppress rejection response of organs and tissue transplants such as kidneys, bone marrow, heart, liver, etc. These drugs are also used to suppress diseases like graft-versus-host disease for the bone marrow transplantation. Also for treatment of disorders with an autoimmune component in its pathogenesis, including idiopathic thrombocytopenic purpura, some type of hemolytic anemia and glomerulonephritis, myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, psoriasis and ulcerative colitis and moreover, for the systemic treatment ectopic pregnancy. Generally, the immunosuppressive drugs inhibit the cellular or humoral immune responses, the while anti-inflammatory drugs suppress the function of nonspecific inflammatory cells such as macrophages, neutrophils, basophils and mast cells.

Keywords: Immunosuppressive drugs, Treatment, Autoimmune diseases.

INTRODUÇÃO Os agentes que suprimem o sistema imune desempenham um importante papel na retenção de enxertos de órgãos ou tecidos e no tratamento de certas doenças que surgem em conseqüência de distúrbios da resposta imune. Embora os detalhes dos mecanismos de ação de vários desses agentes ainda são estejam esclarecidos totalmente, é preciso ter um conhecimento dos elementos fundamentais do sistema imune para entender seus mecanismos e efeitos. (KATZUNG, 2003) Os agentes que alteram seletivamente o equilíbrio de vários componentes do sistema imune também estão adquirindo importância no tratamento de certas doenças, como o câncer, a AIDS e as doenças autoimunes ou inflamatórias. Um número crescente de outras doenças, por exemplo, infecções, doenças cardiovasculares (KATZUNG, 2003), gravidez ectópica (ELITO JUNIOR,1998), também podem ser tornar candidatos à manipulação imunológica. (KATZUNG, 2003) A maioria destes fármacos atua durante a fase de indução da resposta imunológica, reduzindo a proliferação de linfócitos, embora outros também inibam aspectos da fase efetora. (RANG, 2007) De uma maneira geral, os agentes imunossupressores inibem as respostas imunológicas celulares ou humorais, enquanto os agentes antiinflamatórios suprimem as funções de células inflamatórias inespecíficas, como os macrófagos, netrófilos, basófilos e mastócitos. Na prática, a distinção entre agentes imunossupressores e agentes antiinflamatórios nem sempre é evidente, devido às intensas interações entre a resposta imunológica e a inflamação e visto que ambos os tipos de fármaco podem afetar mais de um tipo de células. (PARSLOW, 2004)

ELEMENTOS DO SISTEMA IMUNE i. Respostas imunes normais O sistema imune destina-se a proteger o hospedeiro contra patógenos invasores e a eliminá-los, enquanto reconhece os antígenos “próprios” aos quais é tolerante. A proteção contra infecções e doenças é proporcionada por dois componentes principais: o sistema imune inato e o sistema imune adaptativo ou adquirido. O sistema imune inato constitui a primeira linha de defesa contra uma agressão antigênica. É formado por componentes físicos como a pele; agentes bioquímicos como a lisozima, e agentes celulares como os macrófagos e neutrófilos. O sistema imune adaptativo é mobilizado por sinais emitidos pela resposta inata quando esta última é inadequada para vencer a infecção. Este mecanismo possui características singulares como a capacidade de responder a uma variedade de antígenos e maneira específica e de diferenciar entre antígenos estranhos e autoantígenos do hospedeiro. Também, respondem de uma maneira organizada a um antígeno ao qual foi previamente exposto ao iniciar uma intensa resposta de memória. Essa resposta adaptativa resulta na produção de anticorpos, que são os efetores da imunidade humoral, e na ativação dos linfócitos T, que são efetores da imunidade celular. O repertório de especificidades antigênicas das células T é geneticamente determinado e origina-se do rearranjo do gene do receptor destas células. (KATZUNG, 2003) ii. Respostas imunes anormais Existem situações clínicas em que uma resposta inapropriada leva à ocorrência de lesão tecidual extensa, denominada hipersensibilidade, à reatividade contra auto-antígeno, chamada autoimunidade, ou pode levar ainda ao comprometimento da reatividade, a imunodeficiência. A hipersensibilidade pode ser classificada em imediata ou tardia, dependendo do tempo necessário para que os sintomas clínicos se tornem manifestos após exposição do hospedeiro ao antígeno sensibilizante. Hipersensibilidade imediata é geralmente mediada por anticorpos, com aparecimento dos sintomas dentro de alguns minutos a poucas horas após exposição do paciente ao antígeno. Hipersensibilidade tardia é mediada por células, e as respostas manifestam-se em até 3 dias após a exposição ao antígeno sensibilizante. Induz uma resposta inflamatória local e

provoca lesão tecidual extensa, caracterizada pelo influxo de células inflamatórias antígenoinespecíficas, particularmente macrófagos e neutrófilos. Essas células são recrutadas sob a influência de citocinas produzidas por células T. A autoimunidade surge quando o corpo desenvolve uma resposta imune dirigida contra ele próprio, devido a uma incapacidade de distinguir os tecidos e células, próprios dos antígenos estranhos ou não-prórpios. Esse fenômeno decorre da ativação de linfócitos T e B auto-reativos que geram respostas imunes celulares ou humorais dirigidas contra autoantígenos. As conseqüências patológicas dessa reatividade consistem no desenvolvimento de doença auto-imune. (KATZUNG, 2003) Figura 1. Locais de ação dos agentes imunossupressores sobre a resposta imune.

KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. 1054 p: Figura 56.7, p. 840.

1 AGENTES CITOTÓXICOS Os agentes citotóxicos têm a propriedade de matar as células. Esses fármacos foram introduzidos na prática clínica para o tratamento das doenças neoplásicas, a partir daí, foram então reconhecidas as suas capacidades imunossupressoras, levando ao seu uso no tratamento de doenças imunologicamente mediadas e da rejeição de transplantes. A decisão quanto ao uso desses fármacos não deve ser tomada levianamente, visto que cada uma dessas drogas está associada a um risco de grave toxicidade, incluindo suscetibilidade à infecção e desenvolvimento de neoplasia. (PARSLOW, 2004) 1.1 Antagonistas do Folato 1.1.1 Metotrexato Nome cormecial: Metotrexato (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010) O metotrexato tem atividade citotóxica e imunossupressora. (RANG, 2007) É o fármaco modificador de doenças (PARSLOW, 2004) de primeira escolha (RANG, 2007) no tratamento da artrite reumatóide e também utilizado em uma variedade de outras doenças imunologicamente mediadas. (PARSLOW, 2004). Seu início de ação é mais rápido que de outros ARMDs (Antireumático modificador da doença), porém, o tratamento deve ser monitorado atentamente, em razão de discrasias sanguíneas, que podem ser fatais, e cirrose hepática. (RANG, 2007) O metotrexato em baixas doses semanalmente parece ter efeitos tanto antiinflamatórios quanto imunossupressores. (PARSLOW, 2004) 1.1.1.1 Farmacocinética Quando utilizado no tratamento da doença inflamatória, o metotrexato é administrado na forma de pulso semanal, habitualmente por via oral. As doses empregadas são baixas em comparação com os esquemas quimioterápicos utilizados para as doenças neoplásicas. (PARSLOW, 2004) Após a sua administração oral, a maior parte do fármaco é eliminada pelos rins, e por isso deve ser utilizado com muita cautela na presença de insuficiência renal. O metotrexato é

também convertido no interior das células, em forma de poliglutamato, que são retidos por intervalos prolongados e atuam como potentes inibidores da diidrofolato redutase e da AICAR-transformilase. (PARSLOW, 2004) 1.1.1.2 Mecanismo de ação O metotrexato, um análogo do folato, afeta as vias que dependem do folato. O aspecto mais notável é a sua capacidade de inibir a enzima diidrofolato redutase, impedindo a redução dos folatos oxidados a tetraidrofolato. Diversas vias de síntese importantes necessitam de folatos totalmente reduzidos como cofatores, incluindo a via de síntese do timidilato, que é necessário para a síntese de DNA. Em conseqüência, a inibição da diidrofolato redutase bloqueia as células em proliferação na fase S do ciclo celular, levando à sua morte. (PARSLOW, 2004) A inibição da diidrofolato redutase é responsável por grande parte da atividade antineoplásica do metotrexato e por muitos dos seus efeitos colaterais. Porém, ainda ao está estabelecido se a inibição da diidrofolato redutase constitui o fator responsável pela eficácia do metotrexato na artrite reumatóide e em outras doenças inflamatórias. (PARSLOW, 2004) Nas baixas doses utilizadas para o tratamento de doenças imunologicamente mediadas, o metotrexato não parece produzir uma redução das células T e B, como seria de esperar se seus efeitos citotóxicos fossem críticos. Em baixas doses, seus alvos importantes não foram definidos com precisão, porém um possível candidato seria a enzima (AICAR)transformilase. A inibição da AICAR-transformilase leva ao acúmulo de AICAR que, por sua vez, estimula a liberação extracelular de adenosina. A adenosina exerce diversos efeitos antiinflamatórios e imunomoduladores, que podem contribuir para os efeitos terapêuticos do metotrexato. (PARSLOW, 2004) 1.1.1.3 Indicações terapêuticas O metotrexato é utilizado no tratamento de uma ampla variedade de condições inflamatórias, incluindo artrite reumatóide, psoríase, espondiloartropatias, polimiosite, lúpus eritematoso sistêmicos, esclerose múltipla, doença de Crohn, vasculite e doença do enxertoversus-hospedeiro. O metotrexato é mais extensamente usado em artrite reumatóide. Cerca de 70% dos pacientes com artrite reumatóide apresentam uma resposta clínica ao medicamento, todavia, as remissões completas são raras, e até mesmo pacientes com respostas clínicas

significativas frequentemente exibem alguma inflamação articular residual. As respostas podem persistir por vários anos, porém a doença invariavelmente sofre recidiva com a interrupção do tratamento. (PARSLOW, 2004) O tratamento sistêmico com metotrexato é uma conduta consagrada, podendo ser indicado como primeira opção de tratamento para a gravidez ectópica íntegra (ARRUDA, 2008) e tornou-se conduta alternativa para tradicional atitude cirúrgica. (ELITO JUNIOR, 1998) Os principais critérios para indicação do metotrexato são estabilidade hemodinâmica, β-hCG <5.000 mUI/mL, massa anexial <3,5 cm e ausência de embrião vivo. (ARRUDA, 2008) 1.1.1.4 Posologia O metotrexato é indicado inicialmente por via oral, na dose mínima de 10 mg/sem e máxima de 25 mg/semana. A elevação de AST/ALT acima de 3 vezes o limite superior do valor normal, por pelo menos três vezes, justifica a suspensão temporária do metotrexato, podendo-se reinstituir com a normalização dos valores encontrados. O metotrexato é seguro a longo prazo. (PEREIRA, 2009) Para o tratamento da gravidez ectópica, a dose única de 50 mg/m 2 intramuscular é a preferencial por ser mais fácil, mais prática e com menores efeitos colaterais. (ARRUDA, 2008) 1.1.1.5 Reações adversas A toxicidade constitui uma importante limitação para o uso do metotrexato em baixas doses semanais. Nos estudos iniciais de artrite reumatóide, até 60% dos pacientes relataram efeitos colaterais atribuíveis ao fármaco. Os efeitos tóxicos mais comuns resultaram da inibição da diidrofolato redutase e consequente morte das células em proliferação: mucosite (que se manifesta na forma de ulceração oral, dispepsia e diarréia) e supressão da medula óssea (resultando em citopenias). O folato oral reduz significativamente a incidência de mucosite e de citopenia, porém não diminui a eficácia do metotrexano na artrite reumatóide. Entretanto, os suplementos de folatos, que hoje em dia são comumente utilizados, não protegem contra a toxicidade pulmonar induzida pelo metotrexato, que constitui uma reação de hipersensibilidade, nem contra a hepatotoxicidade. Esta última está correlacionada com a

dose cumulativa e, após vários anos de terapia, pode causar fibrose hepática, resultando em cirrose em uma pequena percentagem dos pacientes. (PARSLOW, 2004) O metotrexato é teratogênico e, por isso, não deve ser utilizado durante a gravidez ou na ausência de contracepção adequada. (PARSLOW, 2004) Apesar de serem raras, podem ocorrer infecções oportunistas com o uso de baixas doses semanais de metrotexato. Além disso, vários estudos relataram o desenvolvimento de linfomas B de baixo grau, que regrediram com a suspensão do tratamento. (PARSLOW, 2004) 1.1.1.6 Interações medicamentosas Recomenda-se combinação do metotrexato com drogas antirreumáticas modificadoras da doença (DMARDs), embora haja risco de maior toxicidade. Devem-se solicitar hemograma, creatinina, AST/ALT, sorologia para vírus B e C da hepatite e raio X de tórax. (PEREIRA, 2009) O uso de álcool, > 100 g/semana, deve ser evitado. (PEREIRA, 2009)

1.2 Análogos da Purina 1.2.1 Azatioprina Nome comercial: Imunen®, Imuran®, Imussuprex® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010) O derivado do imidazol da 6-MP (6-mercaptopurina) é o análogo da purina atualmente utilizado para imunossupressão. (PARSLOW, 2004) Ela interfere com a síntese de purinas e é citotóxica. (RANG, 2007) Podem bloquear a imunidade celular, bem como as respostas primárias e secundárias dos anticorpos séricos. (KATZUNG, 2003) 1.2.1.1 Farmacocinética A azatioprina é administrada via oral (PARSLOW, 2004) e bem absorvida pelo trato gastrintestinal. Primariamente é metabolizada à mercaptopurina.

A xantina oxidase cliva grande parte do material ativo, formando ácido 6-tioúrico antes de sua excreção na urina. (KATZUNG, 2003) Após a administração de azatioprina, verifica-se também a excreção renal de pequenas quantidades do fármaco inalterado e de mercaptopurina, podendo ocorrer um aumento de até duas vezes na toxicidade em pacientes anéfricos ou anúricos (KATZUNG, 2003), o que exige muita cautela para estes casos. (PARSLOW, 2004) 1.2.1.2 Mecanismo de ação É uma “pró-droga” que é convertida em 6-MP ativa in vivo (PARSLOW, 2004), inibe a proliferação clonal durante a fase de indução da resposta imunológica por ação citotóxica sobre as células em divisão. (RANG, 2007) A 6-MP, um agente específico da fase S do ciclo celular, inibe a síntese de DNA (PARSLOW, 2004; RANG, 2007) e seus derivados também podem incorporar-se ao DNA, porém o significado desse processo ainda não foi esclarecido. A administração de azatioprina pode causar linfocitopenia de células T e células B e pode inibir a imunidade tanto celular quanto humoral. A azatioprina bloqueia as respostas imunológicas primárias mais eficazmente do que as respostas secundárias. (PARSLOW, 2004) 1.2.1.3 Indicações terapêuticas A azatioprina tem sido utilizada durante várias décadas como base para a prevenção da rejeição de enxerto após transplante renal e de outros órgãos. Mesmo que a disponibilidade de formas alternativas de imunossupressão tenha reduzido seu uso, ainda assim, a azatioprina continua sendo amplamente prescrita para evitar a rejeição de transplantes, frequentemente em associação com prednisona e ciclosporina. Porém, raramente constitui o fármaco de primeira escolha para o tratamento da artrite reumatóide. Todavia, desempenha um importante papel no tratamento de uma ampla variedade de doenças imunologicamente mediadas, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, polimiosite, doença intestinal inflamatória, esclerose múltipla e penfigóide bolhoso (PARSLOW, 2004), esclerose múltipla, doença de Crohn e na manutenção de aloenxertos renais e também podem ser de grande valia no transplante de outros tecidos, bem como em anemias hemolíticas autoimunes. (KATZUNG, 2003) Nesses casos, a azatioprina frequentemente facilita a redução da dose de corticosteróide

necessária para controlar a atividade da doença, sendo, por este motivo, considerada como agente “poupador de esteróides”. (PARSLOW, 2004) 1.2.1.4 Posologia Para o transplante renal por via oral dado em dose inicial - 3 a 5 mg por kg de peso corporal por dia, em dose única, iniciando no dia do transplante ou mesmo de 1 a 3 dias antes dele. E dose de manutenção, 1 mg a 3 mg por kg de peso corporal por dia. (MedicinaNet, 2010) Para a artrite reumatóide grave: iniciar com 1 mg por kg de peso corporal (cerca de 50 mg a 100 mg) por dia, em dose única ou dividida em 2 tomadas. Após 6 a 8 semanas, se a resposta for insatisfatória, a dose pode ser aumentada em 0,5 mg por kg de peso corporal, com intervalos de 4 semanas até um máximo de 2,5 mg por kg de peso corporal por dia. Se após 12 semanas não houver resposta satisfatória, descontinuar o uso. A dose de manutenção deve ser a menor dose efetiva possível. (MedicinaNet, 2010) 1.2.1.5 Reações adversas O principal efeito tóxico é a depressão da medula óssea (RANG, 2007), levando à leucopenia (PARSLOW, 2004). Também ocorrem distúrbios gastrintestinais, que habitualmente se manifestam na forma de náusea e vômitos. Em uma minoria dos pacientes (PARSLOW, 2004), pode haver erupções cutâneas (RANG, 2007). Outro efeito tóxico importante é a hepatite, mas costuma regredir com a interrupção do tratamento. (PARSLOW, 2004) 1.2.1.6 Interações medicamentosas Como grande parte da inativação do fármaco depende da xantina oxidase, os pacientes que também fazem uso do alopurinol, usado para tratamento da Gota, no controle da hiperurucemia, deve-se reduzir a dose de azatioprina de 25-33% da dose habitual, a fim de evitar o aparecimento de toxicidade excessiva por este medicamento. (KATZUNG, 2003)

1.2.1.7 Contraindicações Excretado no leite em pequenas quantidades; pelo risco de efeitos adversos na criança (tumores), não amamentar. (MedicinaNet, 2010)

1.2.2 Análogos nucleosídicos 1.2.2.1 Fludarabina e Cladribina Nome comercial da Cladribina: Leustatin® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010) Nome comercial da Fludarabina: Fludalibbs®, Fludara® (MedicinaNet, 2010) 1.2.2.1.1 Farmacocinética A fludarabina e a cladribina produzem linfopenia significatica e prolongada de linfócitos virgens e linfócitos de memória in vivo. Estudos realizados sugerem que ambos os fármacos podem ser eficazes no tratamento da artrite reumatóide grave, nefrite do lúpus e outras doenças refratárias imunologicamente mediadas, que estão associadas a um risco aumentado de infecção, particularmente a herpes zoster. (PARSLOW, 2004) Não existem evidências clínicas que comprovem os benefícios da associação de fludarabina com ciclofosfamida e rituximab para o tratamento de leucemia linfóide crônica, mesmo que esta combinação induza um alto índice de resposta clínica completa, associada a uma maior probabilidade de sobrevida. (LLACER, 2005) 1.2.2.1.2 Mecanismo de ação Ambos atuam seletivamente contra os linfócitos e são utilizados primariamente no tratamento de doenças linfoproliferativas de baixo grau, como a leucemia de células pilosas, a leucemia linfolítica crônica e os linfomas foliculares. Esses fármacos atravessam a membrana plasmática por um mecanismo de transporte facilitado e são fosforilados pela enzima desoxicitidina-quinase em derivados de trifosfato, que causam ruptura dos filamentos de DNA e interferem nos processos de reparo do DNA. (PARSLOW, 2004)

1.2.2.1.3 Posologia 1.2.2.1.3.1 Fludarabina Para o uso oral em casos de leucemia linfocítica crônica, administram-se 40 mg/m2 de superfície corporal, 1 vez por dia, por 5 dias consecutivos. Cada ciclo de tratamento de 5 dias deve começar a cada 28 dias. É importante que os comprimidos sejam administrados até que se obtenha uma resposta máxima, remissão completa ou parcial que pode levar, normalmente 6 ciclos, e então descontinuar. (MedicinaNet, 2010) 1.2.2.1.3.2 Cladribina Administrada por infusão Intravenosa. Para adultos 0,09 mg/kg de peso corporal por dia, durante 7 dias consecutivos. (MedicinaNet, 2010) 1.2.2.1.4 Reações adversas 1.2.2.1.4.1 Fludarabina As reações mais comuns e que requerem atenção médica seriam: anemia; angina; inchaço; infecção; diminuição dos neutrófilos; dor; pneumonia; pneumonite alérgica; diminuição das plaquetas; hemorragia pulmonar; pneumonite alérgica; hemorragia gastrintestinal. (MedicinaNet, 2010) 1.2.2.1.4.2 Cladribina Sintomas com a anemia podem ocorrem em 37% dos pacientes; arrepios; aumento do ácido úrico no sangue; aumento dos batimentos do coração; coceira; constipação intestinal; diarréia; diminuição das plaquetas; diminuição do apetite; dor de cabeça; dor muscular; dor na barriga; dor nas articulações; dor no tronco; erupção na pele; fadiga; febre; fraqueza; inchaço; infecção; insônia; insuficiência renal aguda; mal-estar; mielossupressão; náusea; neutropenia intensa; pequenas hemorragias na pele; problemas na boca; reação no local da injeção; respiração curta; sangramento nasal; sons anormais na

respiração ou no tórax; suores; tontura; tosse; vermelhidão na pele; vômito. (MedicinaNet, 2010)

1.2.2.1.5 Interações medicamentosas

1.2.2.1.5.1 Fludarabina Pode ser necessário acertar as doses de medicamentos como o alopurinol; colchicina; probenecida; sulfimpirazona. Também pode ter seus efeitos depressores de medula óssea aumentados com a radioterapia; outros depressores da medula óssea. Pode aumentar o risco de toxicidade pulmonar fatal quando administrado com pentostatina. Ainda, pode aumentar os riscos de reações adversas com vacinas de vírus vivos e aumentar as taxas de ácido úrico. (MedicinaNet, 2010) 1.2.2.1.5.2 Cladribina Como a fludarabina, a cladribina pode aumentar as taxas de ácido úrico e também pode haver necessidade de ajustar as doses de: alopurinol; colchicina; probenecida; sulfimpirazona. Pode ter seus efeitos sangüíneos aumentados por medicamentos que causam alterações sangüíneas, aumentada suas ações depressoras de medula óssea com quando administrada com outros depressores de medula óssea; terapia radioativa. Ainda, diminuir a ação de vacinas de vírus mortos e aumentar os riscos de suas reações adversas. A febre que aparece durante o tratamento muitas vezes é sinal de infecção que requer tratamento com antibióticos. (MedicinaNet, 2010) 1.2.2.1.6 Contraindicações 1.2.2.1.6.1 Fludarabina Pacientes com insuficiência renal moderada, faz-se a redução de 20% da dose. E para pacientes com insuficiência renal grave, não se deve administrar o medicamento. Ainda não se sabe se há excreção no leite, por isso não é aconselhável amamentar. (MedicinaNet, 2010)

1.2.2.1.6.2 Cladribina Não se sabe se é excretado no leite; pelo risco potencial tóxico para a criança, não amamentar. (MedicinaNet, 2010) A administração deste produto após (ou simultaneamente com) outras medicações mielossupressoras deve ser feita com extrema cautela. (MedicinaNet, 2010) 1.3 Agentes alquilates 1.3.1 Ciclofosfamida Nome comercial: Cycram®, Genuxal®, Ciclocris® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010) A ciclofosfamida é um fármaco importante para o tratamento das formas mais graves de doenças imunologicamente mediadas. (PARSLOW, 2004) 1.3.1.1 Farmacocinética Os agentes alquilatnes ligam-se a macromoléculas, formando ligações covalentes por alquilação de determinados grupos, como grupos fosfato e amino. Os agentes alquilantes são tóxicos para as células que se encontram na fase de repouso (G0), porém exibem toxicidade máxima para as células em ativa proliferação. (PARSLOW, 2004) 1.3.1.2 Mecanismo de ação A ciclofosfamida é um agente tanto antiinflamatório quando imunossupressor. Sua administração reduz o número de linfócitos, verificando-se maior sensibilidade das células B em comparação com as células T. Em geral, a ciclofosfamida deprime a imunidade humoral, particularmente as respostas primárias dos anticorpos. E as respostas primárias são inibidas mais facilmente que as respostas secundárias. (PARSLOW, 2004)

1.3.1.3 Indicações terapêuticas Constitui o fármaco essencial para p tratamento de vasculites potencialmente fatais, incluindo granulomatose de Wegener, poliarterite microscópica, poliarterite nodosa e angiite isolada do sistema nervoso central. É também utilizada no tratamento do comprometimento grave e órgãos-alvo, particularmente doença renal, bom como no lúpus eritematso sistêmico e na fibrose pulmonar, tanto idiopática quanto secundária a doença reumática. A ciclofosfamida em si não apresenta nenhuma propriedade alquilante e precisa sofrer ativação através de seu metabolismo no fígado. Seus metabólitos são excretados pelos rins e acumulam-se na presença de insuficiência renal. Quando utilizada para doenças imunologicamente mediadas, é administrada em baixas doses por via oral ou em pulso intravenoso mensais. Os esquemas orais com baixas doses parecem ser mais eficazes para suprimir a atividade da doença, porém estão associados a um risco de maior toxicidade. (PARSLOW, 2004) 1.3.1.4 Posologia Quando administrada por via oral deve ser feito com o estômago vazio mas, se não for possível, pode ser tomado durante refeição. De preferência, não tomar o produto ao deitar. As doses são de 1 a 5 mg por kg de peso corporal por dia e quando superiores a 400 mg por dia, são melhor toleradas quando divididas em diversas tomadas. (MedicinaNet, 2010) Para crianças: De 2 a 8 mg por kg de peso corporal, em doses divididas, durante 6 dias e manutenção de 2 a 5 mg por kg de peso corporal, 2 vezes por semana. (MedicinaNet, 2010) Por via intravenosa direta ou infusão intravenosa para adultos, iniciar com 40 a 50 mg por kg de peso corporal, em doses divididas num período de 2 a 5 dias, ou 10 a 15 mg por kg de peso corporal cada 7 ou 10 dias. E para crianças: de 2 a 8 mg por kg de peso corporal por dia, em doses divididas, durante 6 ou mais dias e manutenção de 10 a 15 mg por kg de peso corporal, cada 7 ou 10 dias. (MedicinaNet, 2010)

1.3.1.5 Reações adversas As reações adversas geralmente perda do podem apetite; vômito; ser alterações cistite no

sangue; náusea; perda de cabelos; (MedicinaNet, 2010)

hemorrágica.

A toxicidade exige uma cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios potenciais. A mielossupressão, particularmente a neutropenia, constitui uma grave complicação comum deste fármaco. A acroleína, um metabólito da ciclofosfamida de excreção renal, é tóxica para a bexiga e pode causar cistite hemorrágica grave, particularmente em pacientes que fazem o uso por via oral e até mesmo carcinoma da bexiga, quando em terapia é a longo prazo. A hidratação e a administração intravenosa de mesma, que se liga à acroleína e a inativa, ajudam a minimizar o risco de cistite após a administração intravenosa de ciclofosfamida em pulsos. Outros efeitos colaterias incluem distúrbios gastrintestinais, alopecia, fibrose pulmonar e desenvolvimento de leucemias, linfomas e outras neoplasias. A terapia com ciclofosfamida, particularmente em associação com corticóides, apresenta um risco aumentado de infecção. (PARSLOW, 2004) 1.3.1.6 Interações medicamentosas Pode aumentar a ação de anticoagulantes orais e succinilcolina. Os efeitos sangüíneos aumentados por medicamentos que causam alterações sangüíneas. Aumento das suas ações depressoras de medula óssea com outros depressores de medula óssea; terapia radioativa e aumento dos riscos de cardiomiopatia de citarabina, podendo levar a morte. A ciclofosfamida também pode aumentar os riscos de infecção e desenvolvimento de neoplasias quando administrada juntamente com a azatioprina; clorambucil; corticosteróides (glicocorticóides); ciclosporina; mercaptopurina; muromonab-CD3. (MedicinaNet, 2010) 1.3.2 Clorambucil Nome comercial: Leukeran® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010) O clorambucil também de trata de um outro agente alquilante que também é utilizado no tratamento da doença imunologicamente mediada, mas não na mesma extensão que a ciclofosfamida. Estudos comprovam que o clorambucil pareça ser menos imunossupressor e

menos eficaz do que a ciclofosfamida. É administrado por via oral e compartilha muitos dos efeitos tóxicos da ciclofosfamida, com a notável exceção da cistite hemorrágica. (PARSLOW, 2004) 2. MICOFENOLATO MOFETIL Nome cormecial: Cellcept® (Bulas, 2010) O micofenolato mofetila é um derivado semi-sintético de um antibiótico (RANG, 2007) isolado do fungo Penicillium glaucum (KATZUNG, 2003) e utilizado na prevenção da rejeição após transplante de órgãos alogênicos. (PARSLOW, 2004) 2.1 Farmacocinética O micofenolato mofenil é administrado por via oral e é bem absorvido (RANG, 2007) ou pode ser administrado através de infusão intravenosa. A droga original é rapidamente hidrolisada à forma ativa (PARSLOW, 2004), o ácido micofenólico passa pelo ciclo enteroepático, é então convertido em metabólitos inativos e eliminado pelos rins. (RANG, 2007) 2.2 Mecanismo de ação O micofenolato mofetil é convertido in vivo em ácido micofenólico, um metabólito ativo (PARSLOW, 2004) que inibe a proliferação de linfócitos T e B e reduz a produção de linfócitos T citotóxicos por inibição de uma enzima crucial para a biossítese de novo de purinas nos linfócitos T e B. Desta maneira, o fármaco tem uma ação razoavelmente seletiva (RANG, 2007), afetando as células T e B em maior grau do que outros tipos de células. O ácido micofenólico in vitro inibe as respostas proliferativas dos linfócitos. (PARSLOW, 2004) 2.3 Indicações terapêuticas Atualmente, o micofenolato mofenil é aprovado para suo após transplante renal e cardíaco. A seletividade relativa do micofenolato mofenil para os linfócitos sugere que este

fármaco pode ser útil no tratamento de doenças autoimunológicas, porém a experiência com o micofenolato mofetil para esta indicação, ainda é limitada. (PARSLOW, 2004) Indicado também, como alternativa do tratamento com ciclosporina ou tacrolimo em pacientes que não toleram esses fármacos e promete ser útil ao substituir a azatioprina para reduzir a incidência de episódios de rejeição sem efeitos colaterais significativos. (KATZUNG, 2003) 2.4 Posologia Uma administração de 2-3g/dia juntamente com tacrolimo, reduz significativamente os episódios de rejeição aguda. (KATZUNG, 2003) 2.5 Reações adversas São comuns os efeitos indesejáveis gastrintestinais. (PARSLOW, 2004; KATZUNG, 2003) 2.6 Interações medicamentosas Os estudos de comparação do micodenolato mofenil e da azatioprina constataram que, quando utilizados em associação com corticosteróides e ciclosporina, houve menos episódios de rejeição de aloenxerto renal com o micofenolato mofenil do que com a azatioprina. (PARSLOW, 2004) Em combinação com a prednisona, oferece resultados promissores na terapia de emergência para casos de rejeição refratária. (KATZUNG, 2003) O hidróxido de magnésio e de alumínio comprometem a absorção e a colestiramina e reduz suas concentrações plasmáticas. (PARSLOW, 2004)

3 LEFLUNOMIDA Nome comercial: Arava® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010) Tem efeito inibitório relativamente específico sobre linfócitos T ativados. (RANG, 2007) 3.1 Farmacocinética É administrada via oral e bem absorvida no trato gastrintestinal. Tem meia-vida plasmática longa e o metabólito ativo sofre circulação enteropática. (RANG, 2007) 3.2 Mecanismo de ação A leflunomida é convertida em metabólito ativo, que inibe uma enzima chave para a síntese de novo das pirimidinas. As células T dependem desta via como principal fonte de pirimidinas. (PARSLOW, 2004) 3.3 Indicações terapêuticas Estudos revelaram ser a eficácia deste fármaco comparável à do metotrexano no tratamento da artrite reumatóide, porém é muito limitado se tratando de outros distúrbios imunologicamente mediados. (PARSLOW, 2004) 3.4 Posologia É administrada via oral e a dose para pacientes adultos segue-se em iniciar com dose de ataque de 100 mg, em dose única diária, durante 3 dias; a seguir: 20 mg, em dose única diária. Dependendo da resposta clínica, a dose de manutenção pode cair para 10 mg por dia. A dose limite é de 20 mg por dia, durante a manutenção do tratamento. (MedicinaNet, 2010)

3.5 Reações adversas Em geral, a leflunomida é bem tolerada, e os efeitos tóxicos consistem em efeitos colaterais gastrintestinais (PARSLOW, 2004), diarréia, alopecia (queda de cabelo) (RANG, 2007), exantema e anormalidades de exames de função do fígado por elevação das enzimas hepática havendo risco de insuficiência hepática. A meia-vida prolongada aumenta o risco de toxicidade cumulativa. (RANG, 2007) 3.6 Interações medicamentosas Aumenta os riscos de reações adversas e toxicidade no fígado com medicamentos hepatotóxicos, como o metotrexato. Pode ter suas concentrações aumentadas pela rifampicina e diminuídas por carvão ativado e colestiramina. (MedicinaNet, 2010) 4. CICLOSPORINA Nome comercial: Restasis®, Sandimmun®, Sandimmun

Neoral®, Sigmasporin®, Sigmasporin Microoral® (Bulas, 2010) Possui uma potente atividade imunossupressora, mas sem efeito sobre a reação antiinflamatória aguda em si. Sua atividade incomum, que não envolve citotoxicidade, porém atua de várias formas sobre diferentes tipos de células. Suas ações significativas para a imunossupressão são: a diminuição da proliferação clonal de linfócitos T; a redução da função dos linfócitos T efetores responsáveis pelas respostas mediadas por células (diminuição da hipersensibilidade tardia) e uma certa redução das respostas de linfócitos B dependentes de linfócitos T. (RANG, 2007) 4.1 Farmacocinética A ciclosporina sofre absorção lenta e incompleta de 20 a 50% após administração oral. Possui meia-vida plasmática de 24 horas. (KATZUNG, 2003; RANG, 2007) Porém, pode ser administrada por infusão intravenosa. (RANG, 2007) Em virtude de sua absorção variável, são monitorados os níveis sanguíneos durante a terapia. (PARSLOW, 2004)

Em caso de administração oral, as concentrações plasmáticas máximas são normalmente atingidas após 3-4 horas. Ocorre metabolismo no fígado e a maioria dos metabólitos é eliminada na bile. (RANG, 2007) A ciclosporina acumula-se na maioria dos tecidos em concentrações três a quatro vezes maiores que as observadas no plasma. Uma parte do fármaco permanece no tecido linfomielóide e em depósitos de gorduras por algum tempo depois de suspensa o tratamento. (RANG, 2007) O metabolismo da droga é quase total e sua excreção é feita na bile. (KATZUNG, 2003) 4.2 Mecanismo de ação A ciclosporina é um polipeptídeo cíclico incomum isolado do fungo Tolypocladium inflatum Gams. A droga, que é muito lipofílica e penetra nas células ligando-se à ciclofilina, uma proteína citoplasmática. Todavia, os efeitos imunossupressores da ciclosporina não são derivados à inibição da atividade de isomerase da ciclofilina. Na verdade, o complexo ciclosporina-ciclofilina adquire a capacidade de inibir a calcineurina que desempenha um papel decisivo na transmissão de sinais do receptor de antígenos das células T para o núcleo. Assim, o NF-AT (fator nuclear das células T ativadas) fosforilado permanece no citosol, no qual é incapaz de promover a transcrição gênica. A ciclosporina é um potente inibidor da ativação das células T, além disso, é relativamente seletiva para as células T, mas também atingem outras células que possuem níveis relativos de calcineurina, por exemplo, as células do músculo cardíaco. (PARSLOW, 2004) 4.3 Indicações terapêuticas A ciclosporina é principalmente utilizada para prevenir a rejeição de transplantes de órgãos e também possui eficácia comprovada em uma variedade de doenças imunologicametne mediadas, incluindo doença do enxerto-versus-hospedeiro, psoríase, artrite reumatóide refratária, doença de Behçet, polimiosite e glomerulonefrite membranosa. (PARSLOW, 2004)

4.4 Posologia Dose de 7,5-25mg/Kg/dia. Em doses menores, < 7,5mg/kg/dia, também mostrou-se útil numa variedade de distúrbios autoimunes, incluindo uveíte, artrite reumatóide e tratamento do diabetes tipo 1. (KATZUNG, 2003) 4.5 Reações adversas Seus efeitos adversos são consideráveis, embora menos graves do que os dos corticosteróides e de outraos agnetes citotóxicos para a imunossupressão. (KATZUNG, 2003) A nefrotoxicidade, mesmo não relacionada à inibição da calcineurina (RANG, 2007), constitui um a importante limitação para o uso de ciclosporina. Outros efeitos tóxicos incluem hipertensão, anormalidade das provas de função hepática, efeitos colaterais neurológicos, incluindo tremor e convulsões, hirsutismo (crescimento de pêlos na mulher, onde geralmente é comum para os homens), hipertrofia gengival e distúrbios gastrintestinais (PARSLOW, 2004), hepatotoxicidade, anorexia, letargia, parestesia (formigamentos). A ciclosporina não tem efeito depressor sobre a medula óssea. (RANG, 2007) 4.6 Interações medicamentosas Para transplantes de órgão ou medula óssea, a coclosporina geralmente é combinada a um glicocorticóide, um citotóxico ou uma imunoglobulina antilinfócito. (RANG, 2007) A ciclosporina, como único agente imunossupressor ou em combinação com prednisona, apresenta menor incidência de rejeição e complicações infecciosas do que combinações de fármacos como azatioprina, prednisona e anticorpos antilinfócitos. Para aquela combinação ocorre pouca toxicidade da medula óssea, porém, há relatos de um aumento na incidência de linfoma (KATZUNG, 2003) e outros cânceres como o carcinoma da pele. (PARSLOW, 2004)

5 TACROLIMO Nome comercial: Prograf®, Protopic® (Bulas, 2010;MedicinaNet, 2010) O tacrolimo é um antibiótico macrolítico produzido por Streptomyces tsukubaensis (KATZUNG, 2003) e é um potente inibidor da ativação das células T (PARSLOW, 2004), ligando-se inicialmente a uma proteína intracelular e formando um complexo que é responsável por inibir a atividade da fosfatase-calcineurina. Este efeito previne posteriores processos de desfosforilação e translocação do fator nuclear das células T ativadas (NF-AT), um componente nuclear encarregado em iniciar a transcrição do gene e formação de linfocinas. (MedicinaNet, 2010) 5.1 Farmacocinética O tacrolimo pode ser administrado por via oral, intravenosa ou em pomada para doença inflamatória da pele. É metabilizado 99% pelo fígado e tem meia-vida de aproximadamente 7 horas(RANG, 2007), 9-12 horas. (KATZUNG, 2003) Após administração oral, as concentrações máximas são alcançadas depois de 1-4 horas. (KATZUNG, 2003) Alguns dados disponíveis demonstram que a penetração de tacrolimo na sua fórmula farmacêutica tópica em pele intacta é muito limitada ou inexistente após aplicação única ou repetida em voluntários sadios. Mas, outros estudos clínicos em pacientes com dermatite atópica demonstraram que a tacrolimo em pomada é absorvido de forma mínima na circulação sistêmica após aplicação única ou repetida em concentrações de 0,03% a 0,3%. Apesar da aplicação tópica prolongada e repetida durante períodos de até 1 ano, não existem comprovações que evidenciam o acúmulo de tacrolimo de forma sistêmica. A aplicação de tacrolimo pomada, 0,03% - 0,3%, não afetou a pigmentação cutânea em animais de experimentação. Ainda, o tacrolimo em pomada não afeta a síntese de colágeno, reduz a espessura da pele ou causa atrofia da pele em humanos. (MedicinaNet, 2010) 5.2 Mecanismo de ação Apesar de não ser estruturalmente relacionado com a ciclosporina, compartilha um mecanismo semelhante de ação tendo por alvo a calcineurina (PARSLOW, 2004), mas tem

potência consideravelmente maior (RANG, 2007), cerca de 10-100 vezes. (KATZUNG, 2003) O seu mecanismo de ação envolve a formação de um complexo que também inibe a calcineurina e impede a desfosforilação do NF-AT citoplasmático e consequentemente inibindo a transcrição dependente. (PARSLOW, 2004) 5.3 Indicações terapêuticas Indicado para a prevenção da rejeição de aloenxerto hepático. O fármaco também é utilizado como alternativa da ciclosporina na profilaxia contra rejeição em receptores de transplante renal e de outros órgãos. Pode ser também, eficaz em doenças imunologicamente mediadas, como a psoríase, a artrite reumatóide grave, embora as experiências nessas doenças ainda sejam limitadas. (PARSLOW, 2004) Os pimecrolimos, ou pimecrolimus foi apresentado é indicado contra inflamação da pele, sua ação substitui a dos cremes à base de corticosteróides e possui um perfil de segurança muito maior, pois sua absorção é mínima e não interfere com a produção normal de corticosteróides pelo organismo. Indicado para o tratamento de dermatite atópica leve, psoríase, liquen plano e vitiligo. Apesar de que, poucos trabalhos foram apresentados comprovando os seus efeitos positivos no tratamento de algumas destas doenças, sendo necessário ainda que estudos sejam realizados. (DermatologiaNET) 5.4 Posologia O tacrolimo como solução injetável não deve ser administrada antes de 6 horas depois do transplante. A dose inicial injetável é de 0,03-0,05 mg/kg/dia em forma de infusão intravenosa contínua. E esta infusão intravenosa contínua deve ocorrer somente até o paciente conseguir tolerar a administração oral de tacrolimo em Cápsulas. A primeira dose de terapia oral deve ser administrada de 8-12 horas depois da descontinuação da infusão intravenosa. A dose oral inicial recomendada é de 0,10-0,15 mg/kg/dia, administrada em duas doses diárias a cada 12 horas. (MedicinaNet, 2010) Doses menores tacrolimo podem ser suficientes como terapia de manutenção. Para o uso tópico de tacrolimo 0,03% ou a 0,1% devem ser aplicados de forma tópica duas vezes ao dia como uma fina camada sobre as áreas afetadas da pele. O uso da

pomada sob oclusão não foi estudado, portanto, não é recomendado usar proteções oclusivas. (MedicinaNet, 2010) 5.5 Reações adversas O perfil de toxicidade do tacrolimo assemelha-se ao da ciclosporina (PARSLOW, 2004), porém mais intensos (RANG, 2007) e mais graves. (KATZUNG, 2003) A incidência de nefrotoxicidade e neutotoxicidade é mais alta, mas a de hirsutismo é mais baixa. (RANG, 2007) Podem ocorre distúrbios gastrintestinais e metabólicos como a hiperglicemia. Têm sido relatados trombocitopenia e hiperlipidemia, mas respondem à redução da dosagem. (RANG, 2007) 5.6 Interações medicamentosas Devido ao potencial de insuficiência renal aditiva ou sinérgica, deve-se tomar cuidado ao administrar o tacromilo juntamente com medicamentos que podem estar relacionados com disfunção renal, como os aminoglicosídeos, anfotericina B e cisplatina. (MedicinaNet, 2010) Experimentos clínicos com a co-administração de tacrolimo e ciclosporina resultaram em nefrotoxicidade aditiva/sinérgica. Fármacos que podem aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue são os bloqueadores de canal de cálcio, antibióticos macrolídeos, agentes antifúngicos, agentes gastrintestinais prócinéticos. E os fármacos que podem diminuir a concentração de tacrolimo no sangue são os anticonvulsivantes, antimicrobianos e alguns fitoterápicos, como por exemplo, Erva de São João. (MedicinaNet, 2010) Também vale lembrar que o uso de vacinas vivas deve ser evitado. (MedicinaNet, 2010)

6 SIROLIMO Nome comercial: Rapamune® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010) 6.1 Farmacocinética O sirolimo, também conhecido como rapamicina, é outro antibiótico macrolítico (PARSLOW, 2004), derivado de Streptomyces hygroscopicus (KATZUNG, 2003), com propriedades imunossupressoras e está estruturalmente relacionado ao tacrolimo (PARSLOW, 2004) e à ciclosporina. (KATZUNG, 2003) 6.2 Mecanismo de ação O seu mecanismo de ação, ao contrário do tacrolimo e da ciclosporina, não inibe a calcineurina, mas atua num estágio muito mais tardio da ativação das células T, bloqueando a progressão da fase G1 para a fase S do ciclo celular. (PARSLOW, 2004) Em geral, trata-se de um potente inibidor da proliferação de células B e da produção de imunoglobulinas. (KATZUNG, 2003) 6.3 Indicações terapêuticas É indicado para prevenir rejeição de órgão depois de transplante. (RANG, 2007) 6.4 Reações adversas As reações adversas relatadas em mais de 20% dos pacientes tratados com sirolimo e ciclosporina para prevenção de rejeição são: dor abdominal, astenia, febre, enxaqueca, hipertensão, constipação, diarréia, dispepsia, náusea, anemia, trombocitopenia, hipercolesteremia, hiperlipemia, hipofosfatemia, edema periférico. Artralgia, tremores, dispnéia, faringite, acne e infecção do trato urinário. (MedicinaNet, 2010) 6.5 Interações medicamentosas Em vista de seus diferentes alvos, não é surpreendente que a ciclosporina e o sirolimo exerçam aparentemente efeitos sinérgicos na inibição da função celular das células T.

Recentemente, a FDA (Food and Drug Administration) aprovou o sirolimo para uso em combinações com a ciclosporina e os corticosteróides na prevenção da rejeição aguda de aloenxerto renal (PARSLOW, 2004), psoríase e da aveorretinite. (KATZUNG, 2003) O sirolimo antagoniza as respostas das células T induzidas pelo tacrolimo. (KATZUNG, 2003)

7 CORTICOSTEROIDES Nome comercial: Meticorten®, Predson®, Prednisona A classe dos corticosteroides foi a primeira de agentes hormonais com propriedades linfolíticas reconhecidas. (KATZUNG, 2003) São imunossupressores principalmente porque restringem a proliferação clonal das células T, no entanto, eles também diminuem a transcrição de muitos outros genes de citocinas tanto na fase de indução como na efetora da resposta imunológica. Estes efeitos sobre a transcrição são mediados através da inibição de fatores de transcrição. (RANG, 2007) 7.1 Farmacocinética Os corticosteroides podem ser classificados de acordo com sua meia-vida, sua potência e sua duração de ação. Esta caracterização de duração de ação, por curta, intermediária ou longa, tem como base a duração da supressão do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) após dose única, com atividade antiinflamatória equivalente a 50 mg de prednisona. São considerados corticosteroides de ação curta a cortisona e a hidrocortisona, pois suprimem o ACTH por 8 a 12 horas; Os de ação intermediária são: a prednisona, a prednisolona, a metilprednisolona e a triamcinolona, que suprimem o ACTH por 12 a 36 horas; e finalmente os de ação longa: a dexametasona e a betametasona que, promovem supressão do ACTH por 36 a 72 horas. (ANTI, 2008) A potência dos corticosteroides é avaliada pela sua afinidade aos receptores citoplasmáticos e pela duração de sua ação. (ANTI, 2008) 7.2 Mecanismo de ação A administração de um glicocorticoide, por exemplo, prednisona, reduz o tamanho e o conteúdo linfóide dos linfonodos e do baço, embora não tenham nenhum efeito tóxico sobre as células-tronco mieloides ou eritroides em proliferação na medula óssea. (KATZUNG, 2003) Os glicocorticoides são muito citotóxicos para determinados subgrupos de células T, porém seus efeitos imunológicos resultam provavelmente mais de sua capacidade de modificar as funções celulares do que de sua citotoxicidade direta.

Nos monócitos e neutrófilos, os glicocorticoides produzem redução da quimiotaxia e comprometimento das atividades bacteriana e fungicida, mas não alteram sua capacidade de fagocitose. Os corticóides podem alterar a distribuição dos leucócitos levando a linfopenia, provavelmente devido ao seqüestro dos tecidos linfoides, e neutrofilia, devido à desmarginação e redução do extravasamento de neutrófilos. A imunidade celular é mais afetada que a humoral. A administração contínua de prednisona reduz a concentração efetiva de anticorpos específicos. A hipersensibilidade tardia cutânea é habitualmente anulada pela terapia com corticosteroide. (KATZUNG, 2003) 7.3 Indicações terapêuticas Devido as suas propriedades imunossupressoras e antiinflamatórias, são utilizados numa ampla variedade de situações clínicas. As indicações incluem distúrbios autoimunes, com anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, doença intestinal inflamatória, lúpus eritematosos e alguns casos de tireóide de Hashimoto. Os corticosteróides modulam as reações alérgicas e mostram-se úteis na asma brônquica. São de grande valia durante a crise de rejeição, visto que a dose pode ser aumentada sem temor de toxicidade na medula óssea. (KATZUNG, 2003) 7.4 Posologia Para a prednisona com agente imunossupressor é de 10-100mg ao dia, por via oral. (KATZUNG, 2003) As doses de glicocorticóides para o uso em pacientes com doenças Reumatológicas podem ser classificadas em: Dose baixa ≤ 7,5mg em prednisona/ dia ou equivalente Dose média > 7,5mg, mas ≤ 30mg em prednisona/ dia ou equivalente Dose alta > 30mg, mas ≤ 100mg em prednisona/dia ou equivalente Pulsoterapia ≥ 250mg até 1,0g em metilprednisolona/dia por 1 dia ou poucos dias (contínuos ou alternados). (ANTI, 2008) A administração intramuscular oferece biodisponibilidade variável e, algumas vezes, pouco previsível do fármaco, o que limita sua utilização na prática clínica. A administração

tópica, cutânea, é de utilidade nas enfermidades dermatológicas, respiratórias, e nas doenças oculares, sob a forma de colírios. A pulsoterapia trata-se da administração intravenosa de metilprednisolona na dose de 15 a 20 mg/kg/dose, com dose máxima de 1 g/dose, por três dias e deve é indicada a pacientes com doença grave e risco de morte ou com lesão de órgão-alvo vital. Lembrando que a suspensão ou redução das doses de corticosteroides deve ser lenta e gradual em usuários crônicos. (ANTI, 2008) 7.5 Reações adversas Os efeitos adversos incluem supressão renal, debilidade muscular proximal, diabetes, sangramento gastrintestinal, retenção de líquidos e várias infecções virais, bacterianas e fúngicas. (KATZUNG, 2003) São constatados também aumento da glicose sérica e o glicogênio hepático e resistência à insulina, depressão da função tireoidiana e consequentemente diminuição da função reprodutiva e a síntese de hormônios sexuais. Existe a interferência na absorção intestinal de cálcio, antagonizando a ação intestinal da vitamina D causada pelos corticosteróides. (ANTI, 2008) Aliás, por promoverem as mudanças na síntese, liberação e ação de neurotransmissores e neuropeptídios, particularmente as catecolaminas, fazem com que haja aumento do comportamento de euforia. Os corticosteróides também suprimem o crescimento dos osteoblastos e a produção de osteoprotegerina, diminuem a proliberação de fibroblastos, síntese de DNA e colágeno. Suprimem a migração de neutrófilos, eosinófilos e monócitos. (ANTI, 2008) 7.6 Interações medicamentosas Diversos fármacos podem influenciar na ação farmacológica dos corticosteroides. O Quadro representa algumas das principais interações medicamentosas. (ANTI, 2008)

Quadro 1. Interações dos corticosteróides com alguns fármacos e suas conseqüências.

ANTI, Sônia Maria Alvarenga; GIORGI, Rina Dalva Neubarth; CHAHADE, Wiliam Habib. Antiinflamatórios hormonais: Glicocorticóides. Einstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S165:p.161.

8 TALIDOMIDA É um agente sedativo que foi retirado do mercado, em virtude de seus efeitos teratogênicos desastrosos quando administrados durante a gravidez. Entretanto, a talidomida possui ações imunossupressoras muito importantes e está se tornando aceita devido a seu amplo espectro de usos clínicos potenciais. (KATZUNG, 2003) 8.1 Mecanismo de ação Seu modo de ação permanece desconhecido, mas pode relacionar-se a um desvio no padrão de respostas de células T aos antígenos e mitógenos. (KATZUNG, 2003)

8.2 Indicação terapêutica Mostra-se útil no controle das manifestações cutâneas do lúpus eritematoso. A utilização da talidomida ainda necessita estudos direcionados aos seus efeitos imunossopressores para que sejam determinadas suas doses referentes ao tratamento com a intenção de imunossupressão, assim como seus mecanismos, interações e prováveis reações nas doses designadas para esta forma de tratamento. (KATZUNG, 2003) Quadro 2. Relação de alguns medicamentos utilizados para a imunossupressão. Agentes Imunossupressores Utilizados Doenças autoimunes Púrpura trombocitopênica idiopática Anemia hemolítica autoimune Glomerulonefrite aguda Anticorpos teciduais “auto-reativos” (doenças autoimunes)2 Transplante de órgãos Prednisona1, ocasionalmente ciclofosfamida, mercaptopurina ou azatioprina Prednisona1, ciclofosfamida, clorambucil, mercaptopurina, azatioprina. Prednisona1, mercaptopurina, ciclofosfamida Ciclofosfamida mais fator XIII Respostas Geralmente boa Geralmente boa Geralmente boa Geralmente boa

Renal Coração Fígado Medula óssea
1 2

Ciclosporina, azatioprina, prednisona, tacrolimo. Ciclosporina, ciclofosfamida, prednisona, metotrexato.

Muito boa

Muito boa

Fármaco de escolha Incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, esclerodermia, dermatomiosite, doença mista do tecido conjuntivo, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, hepatite crônica ativa, nefrose lipóide, doença intestinal inflamatória.
(Modificado de KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. 1054 p:Quadro 56.1 p. 847.).

CONCLUSÃO

Os imunossupressores são usados na terapia de doenças autoimunes e com o objetivo de prevenir ou tratar rejeição de transplantes de órgãos ou tecidos. Porém, comprometem as respostas imunológicas e trazem riscos de uma diminuição da resposta a infecções e facilitando desta forma, a emergência de linhagens celulares malignas e complicações do estado de saúde devido a infecções oportunistas. No entanto, a relação entre estes adversos e a potência para prevenir rejeição de enxertos varia entre os estes fármacos. Hoje, a terapia imunossupressora representa uma opção para o tratamento da asma crônica grave, para qual a ciclosporina parece ser eficaz, enquanto a rapamicina também constitui uma alternativa. O tacrolimo encontra-se em fase de pesquisa clínica para o tratamento de hepatite crônica ativa autoimune e da esclerose múltipla. Os fármacos como a prednisona, a ciclosporina, a ciclofosfamida, a mercaptopurina credita-se que suas propriedades imunossupressoras sejam responsáveis pela melhora obtida nessas doenças autoimunes. Os efeitos antiinflamatórios de alguns desses fármacos também podem contribuir para sua eficácia nos tratamentos. Com o desenvolvimento de novas pesquisas e descobertas sobre os mecanismos de ação e interações dos novos agentes imunossupressores, espera-se que estes logo terão aplicações no controle de muitas doenças autoimunes e até mesmo nos distúrbios alérgicos.

BIBLIOGRAFIA

ANTI, Sônia Maria Alvarenga; GIORGI, Rina Dalva Neubarth; CHAHADE, Wiliam Habib. Antiinflamatórios hormonais: Glicocorticóides. Einstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S165. ARRUDA, Maurício de Souza; CAMARGO JUNIOR, Hélio Sebastião Amâncio de. Gravidez ectópica na cicatriz uterina de cesárea: relato de caso. Rev. Bras. Ginecol. Obstet., Rio de Janeiro, v. 30, n. 10, Oct. 2008 . Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S010072032008001000007&lng=en&nrm=iso>. access on 03 June 2010. doi: 10.1590/S010072032008001000007. Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas: Bulário de Medicamentos. Metotrexato. Disponível em < http://www.bulas.med.br/p/metotrexato6330.html > Acessaso em 21 de maio de 2010, 20:22h. Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas: Bulário de Medicamentos. Azatioprina. Disponíve em < http://webcache.googleusercontent.com/search? q=cache:XNbwm2C5WxwJ:www.bulas.med.br/p/azatioprina-8084.html+azatioprina&hl=ptBR&gl=br&strip=0> Acessado em 21 de maio de 2010, 20:32h. Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas: Bulário de Medicamentos. Leustatin. Disponível em < http://www.bulas.med.br/p/leustatin+-4845.html> Acessado em 21 de maio de 2010, 20:55h. Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas: Substâncias. Ciclofosfamida. Disponível em <http://www.bulas.med.br/p/ciclofosfamida-9418.html> Acessado em 21 de maio de 2010, 21:01h. Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas: Bulário de Medicamentos. Prednisona. Disponível em <http://www.bulas.med.br/p/prednisona9009.html> Acessado em 22 de maio de 2010, 23:04h. Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas: Bulário de Medicamentos. Leukeran. Disponível em < http://www.bulas.med.br/p/leukeran+comprimidos-4581.html > Acessado em 21 de maio de 2010, 21:05h. Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas: Bulário de Medicamentos. Cellcept. Disponível em < http://www.bulas.med.br/p/cellcept-4943.html> Acessado em 21 de maio de 2010, 21:11h. Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas: Bulário de Medicamentos. Arava. Disponível em < http://www.bulas.med.br/p/arava-5344.html> Acessado em 21 de maio de 2010, 21:14h. Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas. Substâncias. Ciclosporina. Disponível em < http://www.bulas.med.br/p/ciclosporina-8245.html> Acessado em 21 de maio de 2010, 21:19h. Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas. Bulário de Medicamentos. Prograf. Disponível em <http://www.bulas.med.br/p/prograf+-6456.htm> Acessado em 21 de maio de 2010, 21:30h.

Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas. Bulário de Medicamentos. Rapamune. Disponível em <http://www.bulas.med.br/p/rapamune-7336.html> Acessado em 21 de maio de 2010, 21:35h. Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas. Bulário de Medicamentos. Questran light. Disponível em < http://www.bulas.med.br/p/questran+light-4557.html> Acessado em 22 de maio de 2010, 10:16h. Dermatologia.NET. Notícias da pele: Novo medicamento atua na inflamação. Disponível em: <http://www.dermatologia.net/neo/base/noticias/pimecrolimus.htm> Acessado em 03 de junho de 2010, 23:50h. ELITO JUNIOR, J.; UCHIYAMA, M.; CAMANO, L.. Evolução dos níveis de beta-hCG após tratamento sistêmico da gravidez ectópica íntegra. Rev. Assoc. Med. Bras., São Paulo, v. 44, n. 1, Mar. 1998 . Available from <http://www.scielo.br/scielo.php? script=sci_arttext&pid=S0104-42301998000100003&lng=en&nrm=iso>. access on 03 June 2010. doi: 10.1590/S0104-42301998000100003. KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. 1054 p. LLACER, Pedro E. Dorlhiac. Quimioimunoterapia como primeira linha de tratamento da leucemia linfóide crônica: uma visão crítica. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., São José do Rio Preto, v. 27, n. 4, Dec. 2005 . Available from <http://www.scielo.br/scielo.php? script=sci_arttext&pid=S1516-84842005000400013&lng=en&nrm=iso>. access on 03 June 2010. doi: 10.1590/S1516-84842005000400013. MedicinaNet. Remédio: Bula: Prograf xl. Disponível em <http://www.medicinanet.com.br/bula/7908/prograf_xl.htm > Acessado em 03 de junho de 2010, 11:07h. MedicinaNet. Remédio: Bula: Rapamune. Disponível em <http://webcache.googleusercontent.com/search? q=cache:pQljmQx4jK4J:www.medicinanet.com.br/bula/4416/rapamune.htm+Rapamune&cd= 3&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br> Acessado em 21 de maio de 2010, 21:37h. MedicinaNet. Remédio: Bulas: Azatioprina. Disponível em < http://webcache.googleusercontent.com/search? q=cache:6DIaM4pWXZEJ:www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos/185/azatiopri na.htm+azatioprina&cd=5&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br > Acessado em 21 de maio de 2010, 20:31h. MedicinaNet. Remédio: Bulas: Cladribina. Disponível em < http://webcache.googleusercontent.com/search? q=cache:uricTleQ0xUJ:www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos/579/cladribina.ht m+cladribina&cd=4&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br> Acessado em 21 de maio de 2010, 20:48h. MedicinaNet. Remédio: Bulas: Fludarabina. Disponível em <http://webcache.googleusercontent.com/search? q=cache:FjcrCFTPX9cJ:www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos/480/fludarabina. htm+fludarabina&cd=1&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br> Acessado em 21 de maio de 2010, 20:42h. MedicinaNet. Remédio: Substância: Ciclofosfamida. http://webcache.googleusercontent.com/search? Disponível em <

q=cache:8WX2PtE32KgJ:www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos/561/ciclofosfa mida.htm+ciclofosfamida&cd=6&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br> Acessado em 21 de maio de 2010, 20:59h. MedicinaNet. Remédio: Substância: Ciclosporina. Disponível em < http://webcache.googleusercontent.com/search? q=cache:BDNs6A6pUFwJ:www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos/564/ciclospori na.htm+Ciclosporina&cd=4&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br> Acessado em 21 de maio de 2010, 21:18h. MedicinaNet. Remédio: Substância: Clorambucil. Disponível em <http://webcache.googleusercontent.com/search? q=cache:u_wcPMhdDb4J:www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos/596/clorambuc il.htm+clorambucil&cd=1&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br> Acessado em 21 de maio de 2010, 21:08h. MedicinaNet. Remédio: Substância: Leflunomida. Disponível em < http://webcache.googleusercontent.com/search? q=cache:wPEIUs2hXGwJ:www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos/628/leflunomi da.htm+Leflunomida&cd=1&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br> Acessado em 21 de maio de 2010, 21:15h. MedicinaNet. Remédios: Bula: Metotrezato. Disponível em < http://www.medicinanet.com.br/bula/3363/metotrexato.htm > Acessado em 21 de maio de 2010, 20:24h. NetDrugs.Info: Medicamentos online: Azatiprina. Diusponível em http://www.netdrugs.info/dci/azatio.shtml> Acessado em 21 de maio de 2010, 20:34h. <

PARSLOW, T. G. et al. Imunologia médica. 10ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 684 p. PEREIRA, Ivânio Alves et al . Recomendações nacionais baseadas em evidências científicas e opiniões dos especialistas sobre o uso do metotrexato nas doenças reumáticas, especialmente na artrite reumatoide: resultados da iniciativa 3E do Brasil. Rev. Bras. Reumatol., São Paulo, v. 49, n. 4, Aug. 2009 . Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S048250042009000400003&lng=en&nrm=iso>. access on 03 June 2010. doi: 10.1590/S048250042009000400003. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 829 p.

You're Reading a Free Preview

Descarregar
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->