Você está na página 1de 44

GESIANE G.

FERREIRA

TRABALHO DE FARMACOLOGIA
IMUNOSSUPRESSORES

UNIVERSIDADE PRESIDENTE ANTONIO CARLOS – UNIPAC


IPATINGA
2010
GESIANE G. FERREIRA

IMUNOSSUPRESSORES

Trabalho de apresentado como


exigência do Curso de graduação em
Farmácia, a Universidade Presidente
Antônio Carlos – UNIPAC

UNIVERSIDADE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS – UNIPAC


IPATINGA
Junho de 2010
SUMÁRIO

LISTA DE QUADROS E FIGURAS.........................................................................................5


RESUMO....................................................................................................................................6
ABSTRACT................................................................................................................................7
INTRODUÇÃO..........................................................................................................................8
ELEMENTOS DO SISTEMA IMUNE......................................................................................8
i. Respostas imunes normais.......................................................................................................8
ii. Respostas imunes anormais....................................................................................................9
1. AGENTES CITOTÓXICOS.................................................................................................11
1.1 Antagonistas do Folato........................................................................................................11
1.1.1 Metotrexato .....................................................................................................................11
1.1.1.1 Farmacocinética............................................................................................................11
1.1.1.2 Mecanismo de ação.......................................................................................................12
1.1.1.3 Indicações terapêuticas.................................................................................................12
1.1.1.4 Posologia ......................................................................................................................13
1.1.1.5 Reações adversas...........................................................................................................13
1.1.1.6 Interações medicamentosas...........................................................................................14
1.2 Análogos da Purina ........................................................................................................... 14
1.2.1 Azatioprina ..................................................................................................................... 14
1.2.1.1 Farmacocinética........................................................................................................... 14
1.2.1.2 Mecanismo de ação.......................................................................................................15
1.2.1.3 Indicações terapêuticas.................................................................................................15
1.2.1.4 Posologia.......................................................................................................................16
1.2.1.5 Reações adversas.......................................................................................................... 16
1.2.1.6 Interações medicamentosas.......................................................................................... 16
1.2.1.7 Contraindicações ..........................................................................................................17
1.2.2 Análogos nucleosídicos....................................................................................................17
1.2.2.1 Fludarabina e Cladribina.............................................................................................. 17
1.2.2.1.1 Farmacocinética.........................................................................................................17
1.2.2.1.2 Mecanismo de ação...................................................................................................17
1.2.2.1.3 Posologia ..................................................................................................................18
1.2.2.1.3.1 Fludarabina.............................................................................................................18
1.2.2.1.3.2 Cladribina................................................................................................................18
1.2.2.1.4 Reações adversas .......................................................................................................18
1.2.2.1.4.1 Fludarabina..............................................................................................................18
1.2.2.1.4.2 Cladribina................................................................................................................18
1.2.2.1.5 Interações medicamentosas .......................................................................................19
1.2.2.1.5.1 Fludarabina..............................................................................................................19
1.2.2.1.5.2 Cladribina................................................................................................................19
1.2.2.1.6 Contraindicações........................................................................................................19
1.2.2.1.6.1 Fludarabina..............................................................................................................19
1.2.2.1.6.2 Cladribina................................................................................................................20
1.3 Agentes alquilates.............................................................................................................. 20
1.3.1 Ciclofosfamida................................................................................................................ 20
1.3.1.1 Farmacocinética............................................................................................................20
1.3.1.2 Mecanismo de ação...................................................................................................... 20
1.3.1.3 Indicações terapêuticas.................................................................................................21
1.3.1.4 Posologia.......................................................................................................................21
1.3.1.5 Reações adversas...........................................................................................................22
1.3.1.6 Interações medicamentosas...........................................................................................22
1.3.2 Clorambucil .....................................................................................................................22
2. MICOFENOLATO MOFETIL ............................................................................................23
2.1 Farmacocinética..................................................................................................................23
2.2 Mecanismo de ação.............................................................................................................23
2.3 Indicações terapêuticas.......................................................................................................24
2.4 Posologia............................................................................................................................24
2.5 Reações adversas................................................................................................................24
2.6 Interações medicamentosas.................................................................................................24
3. LEFLUNOMIDA.................................................................................................................25
3.1 Farmacocinética..................................................................................................................25
3.2 Mecanismo de ação............................................................................................................25
3.3 Indicações terapêuticas.......................................................................................................25
3.4 Posologia.............................................................................................................................25
3.5 Reações adversas.................................................................................................................26
3.6 Interações medicamentosas.................................................................................................26
4. CICLOSPORINA.................................................................................................................26
4.1 Farmacocinética..................................................................................................................26
4.2 Mecanismo de ação.............................................................................................................27
4.3 Indicações terapêuticas.......................................................................................................27
4.4 Posologia.............................................................................................................................28
4.5 Reações adversas.................................................................................................................28
4.6 Interações medicamentosas ............................................................................................... 28
5. TACROLIMO...................................................................................................................... 28
5.1 Farmacocinética..................................................................................................................29
5.2 Mecanismo de ação............................................................................................................29
5.3 Indicações terapêuticas.......................................................................................................30
5.4 Posologia.............................................................................................................................30
5.5 Reações adversas.................................................................................................................31
5.6 Interações medicamentosas.................................................................................................31
6. SIROLIMO...........................................................................................................................31
6.1 Farmacocinética..................................................................................................................31
6.2 Mecanismo de ação.............................................................................................................32
6.3 Indicações terapêuticas.......................................................................................................32
6.4 Reações adversas................................................................................................................ 32
6.5 Interações medicamentosas.................................................................................................32
7. CORTICOSTEROIDES ..................................................................................... .................32
7.1 Farmacocinética..................................................................................................................33
7.2 Mecanismo de ação.............................................................................................................33
7.3 Indicações terapêuticas.......................................................................................................34
7.4 Posologia.............................................................................................................................34
7.5 Reações adversas.................................................................................................................35
7.6 Interações medicamentosas.................................................................................................35
8. TALIDOMIDA.....................................................................................................................36
8.1 Mecanismo de ação.............................................................................................................36
8.2 Indicação terapêutica...........................................................................................................37
9 CONCLUSÃO.......................................................................................................................38
10 BIBLIOGRAFIA.................................................................................................................39
LISTA DE QUADROS E FIGURAS

Figura 1. Locais de ação dos agentes imunossupressores sobre a resposta imune..................10


Quadro 1. Interações dos corticosteróides com alguns fármacos e suas conseqüências.........36
Quadro 2. Relação de alguns medicamentos utilizados para a imunossupressão....................37
RESUMO

Os imunossupressores são utilizados para suprimir a rejeição de órgão e tecidos


transplantados, como rins, medula óssea, coração, fígado, etc.. Também são utilizados para
suprimir doenças do tipo enxerto-versus-hospedeiro em transplante de medula óssea. Para
tratamentos de afecções com um componente autoimune em sua patogênese, incluindo
púrpura trombocitopênica idiopática, algumas formas de anemia hemolítica e de
glomerulonefrite, miastenia grave, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, psoríase e
colite ulcerativa e inclusive para o tratamento sistêmico gravidez ectópica.
De uma maneira geral, os agentes imunossupressores inibem as respostas imunológicas
celulares ou humorais, enquanto os agentes antiinflamatórios suprimem as funções de células
inflamatórias inespecíficas, como os macrófagos, netrófilos, basófilos e mastócitos.

Palavras chave: Imunossupressores, Tratamento, Doenças autoimune.


ABSTRACT

Immunosuppressants drugs are used to suppress rejection response of organs and tissue
transplants such as kidneys, bone marrow, heart, liver, etc. These drugs are also used to
suppress diseases like graft-versus-host disease for the bone marrow transplantation. Also for
treatment of disorders with an autoimmune component in its pathogenesis, including
idiopathic thrombocytopenic purpura, some type of hemolytic anemia and glomerulonephritis,
myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, psoriasis and
ulcerative colitis and moreover, for the systemic treatment ectopic pregnancy.
Generally, the immunosuppressive drugs inhibit the cellular or humoral immune
responses, the while anti-inflammatory drugs suppress the function of nonspecific
inflammatory cells such as macrophages, neutrophils, basophils and mast cells.

Keywords: Immunosuppressive drugs, Treatment, Autoimmune diseases.


INTRODUÇÃO

Os agentes que suprimem o sistema imune desempenham um importante papel na


retenção de enxertos de órgãos ou tecidos e no tratamento de certas doenças que surgem em
conseqüência de distúrbios da resposta imune. Embora os detalhes dos mecanismos de ação
de vários desses agentes ainda são estejam esclarecidos totalmente, é preciso ter um
conhecimento dos elementos fundamentais do sistema imune para entender seus mecanismos
e efeitos. (KATZUNG, 2003)
Os agentes que alteram seletivamente o equilíbrio de vários componentes do sistema
imune também estão adquirindo importância no tratamento de certas doenças, como o câncer,
a AIDS e as doenças autoimunes ou inflamatórias. Um número crescente de outras doenças,
por exemplo, infecções, doenças cardiovasculares (KATZUNG, 2003), gravidez ectópica
(ELITO JUNIOR,1998), também podem ser tornar candidatos à manipulação imunológica.
(KATZUNG, 2003)
A maioria destes fármacos atua durante a fase de indução da resposta imunológica,
reduzindo a proliferação de linfócitos, embora outros também inibam aspectos da fase efetora.
(RANG, 2007)
De uma maneira geral, os agentes imunossupressores inibem as respostas imunológicas
celulares ou humorais, enquanto os agentes antiinflamatórios suprimem as funções de células
inflamatórias inespecíficas, como os macrófagos, netrófilos, basófilos e mastócitos. Na
prática, a distinção entre agentes imunossupressores e agentes antiinflamatórios nem sempre é
evidente, devido às intensas interações entre a resposta imunológica e a inflamação e visto
que ambos os tipos de fármaco podem afetar mais de um tipo de células. (PARSLOW, 2004)
ELEMENTOS DO SISTEMA IMUNE

i. Respostas imunes normais

O sistema imune destina-se a proteger o hospedeiro contra patógenos invasores e a


eliminá-los, enquanto reconhece os antígenos “próprios” aos quais é tolerante. A proteção
contra infecções e doenças é proporcionada por dois componentes principais: o sistema imune
inato e o sistema imune adaptativo ou adquirido.
O sistema imune inato constitui a primeira linha de defesa contra uma agressão
antigênica. É formado por componentes físicos como a pele; agentes bioquímicos como a
lisozima, e agentes celulares como os macrófagos e neutrófilos.
O sistema imune adaptativo é mobilizado por sinais emitidos pela resposta inata quando
esta última é inadequada para vencer a infecção.
Este mecanismo possui características singulares como a capacidade de responder a uma
variedade de antígenos e maneira específica e de diferenciar entre antígenos estranhos e auto-
antígenos do hospedeiro. Também, respondem de uma maneira organizada a um antígeno ao
qual foi previamente exposto ao iniciar uma intensa resposta de memória. Essa resposta
adaptativa resulta na produção de anticorpos, que são os efetores da imunidade humoral, e na
ativação dos linfócitos T, que são efetores da imunidade celular. O repertório de
especificidades antigênicas das células T é geneticamente determinado e origina-se do
rearranjo do gene do receptor destas células. (KATZUNG, 2003)

ii. Respostas imunes anormais

Existem situações clínicas em que uma resposta inapropriada leva à ocorrência de lesão
tecidual extensa, denominada hipersensibilidade, à reatividade contra auto-antígeno, chamada
autoimunidade, ou pode levar ainda ao comprometimento da reatividade, a imunodeficiência.
A hipersensibilidade pode ser classificada em imediata ou tardia, dependendo do tempo
necessário para que os sintomas clínicos se tornem manifestos após exposição do hospedeiro
ao antígeno sensibilizante.
Hipersensibilidade imediata é geralmente mediada por anticorpos, com aparecimento dos
sintomas dentro de alguns minutos a poucas horas após exposição do paciente ao antígeno.
Hipersensibilidade tardia é mediada por células, e as respostas manifestam-se em até 3
dias após a exposição ao antígeno sensibilizante. Induz uma resposta inflamatória local e
provoca lesão tecidual extensa, caracterizada pelo influxo de células inflamatórias antígeno-
inespecíficas, particularmente macrófagos e neutrófilos. Essas células são recrutadas sob a
influência de citocinas produzidas por células T.
A autoimunidade surge quando o corpo desenvolve uma resposta imune dirigida contra
ele próprio, devido a uma incapacidade de distinguir os tecidos e células, próprios dos
antígenos estranhos ou não-prórpios. Esse fenômeno decorre da ativação de linfócitos T e B
auto-reativos que geram respostas imunes celulares ou humorais dirigidas contra auto-
antígenos. As conseqüências patológicas dessa reatividade consistem no desenvolvimento de
doença auto-imune. (KATZUNG, 2003)

Figura 1. Locais de ação dos agentes imunossupressores sobre a resposta imune.

KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. 1054 p: Figura
56.7, p. 840.
1 AGENTES CITOTÓXICOS

Os agentes citotóxicos têm a propriedade de matar as células. Esses fármacos foram


introduzidos na prática clínica para o tratamento das doenças neoplásicas, a partir daí, foram
então reconhecidas as suas capacidades imunossupressoras, levando ao seu uso no tratamento
de doenças imunologicamente mediadas e da rejeição de transplantes. A decisão quanto ao
uso desses fármacos não deve ser tomada levianamente, visto que cada uma dessas drogas
está associada a um risco de grave toxicidade, incluindo suscetibilidade à infecção e
desenvolvimento de neoplasia. (PARSLOW, 2004)

1.1 Antagonistas do Folato

1.1.1 Metotrexato

Nome cormecial: Metotrexato (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010)

O metotrexato tem atividade citotóxica e imunossupressora. (RANG, 2007) É o fármaco


modificador de doenças (PARSLOW, 2004) de primeira escolha (RANG, 2007) no
tratamento da artrite reumatóide e também utilizado em uma variedade de outras doenças
imunologicamente mediadas. (PARSLOW, 2004). Seu início de ação é mais rápido que de
outros ARMDs (Antireumático modificador da doença), porém, o tratamento deve ser
monitorado atentamente, em razão de discrasias sanguíneas, que podem ser fatais, e cirrose
hepática. (RANG, 2007)
O metotrexato em baixas doses semanalmente parece ter efeitos tanto antiinflamatórios
quanto imunossupressores. (PARSLOW, 2004)

1.1.1.1 Farmacocinética

Quando utilizado no tratamento da doença inflamatória, o metotrexato é administrado na


forma de pulso semanal, habitualmente por via oral. As doses empregadas são baixas em
comparação com os esquemas quimioterápicos utilizados para as doenças neoplásicas.
(PARSLOW, 2004)
Após a sua administração oral, a maior parte do fármaco é eliminada pelos rins, e por
isso deve ser utilizado com muita cautela na presença de insuficiência renal. O metotrexato é
também convertido no interior das células, em forma de poliglutamato, que são retidos por
intervalos prolongados e atuam como potentes inibidores da diidrofolato redutase e da
AICAR-transformilase. (PARSLOW, 2004)

1.1.1.2 Mecanismo de ação

O metotrexato, um análogo do folato, afeta as vias que dependem do folato. O aspecto


mais notável é a sua capacidade de inibir a enzima diidrofolato redutase, impedindo a redução
dos folatos oxidados a tetraidrofolato. Diversas vias de síntese importantes necessitam de
folatos totalmente reduzidos como cofatores, incluindo a via de síntese do timidilato, que é
necessário para a síntese de DNA. Em conseqüência, a inibição da diidrofolato redutase
bloqueia as células em proliferação na fase S do ciclo celular, levando à sua morte.
(PARSLOW, 2004)
A inibição da diidrofolato redutase é responsável por grande parte da atividade
antineoplásica do metotrexato e por muitos dos seus efeitos colaterais. Porém, ainda ao está
estabelecido se a inibição da diidrofolato redutase constitui o fator responsável pela eficácia
do metotrexato na artrite reumatóide e em outras doenças inflamatórias. (PARSLOW, 2004)
Nas baixas doses utilizadas para o tratamento de doenças imunologicamente mediadas, o
metotrexato não parece produzir uma redução das células T e B, como seria de esperar se seus
efeitos citotóxicos fossem críticos. Em baixas doses, seus alvos importantes não foram
definidos com precisão, porém um possível candidato seria a enzima (AICAR)-
transformilase. A inibição da AICAR-transformilase leva ao acúmulo de AICAR que, por sua
vez, estimula a liberação extracelular de adenosina. A adenosina exerce diversos efeitos
antiinflamatórios e imunomoduladores, que podem contribuir para os efeitos terapêuticos do
metotrexato. (PARSLOW, 2004)

1.1.1.3 Indicações terapêuticas

O metotrexato é utilizado no tratamento de uma ampla variedade de condições


inflamatórias, incluindo artrite reumatóide, psoríase, espondiloartropatias, polimiosite, lúpus
eritematoso sistêmicos, esclerose múltipla, doença de Crohn, vasculite e doença do enxerto-
versus-hospedeiro. O metotrexato é mais extensamente usado em artrite reumatóide. Cerca de
70% dos pacientes com artrite reumatóide apresentam uma resposta clínica ao medicamento,
todavia, as remissões completas são raras, e até mesmo pacientes com respostas clínicas
significativas frequentemente exibem alguma inflamação articular residual. As respostas
podem persistir por vários anos, porém a doença invariavelmente sofre recidiva com a
interrupção do tratamento. (PARSLOW, 2004)
O tratamento sistêmico com metotrexato é uma conduta consagrada, podendo ser
indicado como primeira opção de tratamento para a gravidez ectópica íntegra (ARRUDA,
2008) e tornou-se conduta alternativa para tradicional atitude cirúrgica. (ELITO JUNIOR,
1998) Os principais critérios para indicação do metotrexato são estabilidade hemodinâmica,
β-hCG <5.000 mUI/mL, massa anexial <3,5 cm e ausência de embrião vivo. (ARRUDA,
2008)

1.1.1.4 Posologia

O metotrexato é indicado inicialmente por via oral, na dose mínima de 10 mg/sem e


máxima de 25 mg/semana. A elevação de AST/ALT acima de 3 vezes o limite superior do
valor normal, por pelo menos três vezes, justifica a suspensão temporária do metotrexato,
podendo-se reinstituir com a normalização dos valores encontrados. O metotrexato é seguro a
longo prazo. (PEREIRA, 2009)
Para o tratamento da gravidez ectópica, a dose única de 50 mg/m 2 intramuscular é a
preferencial por ser mais fácil, mais prática e com menores efeitos colaterais. (ARRUDA,
2008)

1.1.1.5 Reações adversas

A toxicidade constitui uma importante limitação para o uso do metotrexato em baixas


doses semanais. Nos estudos iniciais de artrite reumatóide, até 60% dos pacientes relataram
efeitos colaterais atribuíveis ao fármaco. Os efeitos tóxicos mais comuns resultaram da
inibição da diidrofolato redutase e consequente morte das células em proliferação: mucosite
(que se manifesta na forma de ulceração oral, dispepsia e diarréia) e supressão da medula
óssea (resultando em citopenias). O folato oral reduz significativamente a incidência de
mucosite e de citopenia, porém não diminui a eficácia do metotrexano na artrite reumatóide.
Entretanto, os suplementos de folatos, que hoje em dia são comumente utilizados, não
protegem contra a toxicidade pulmonar induzida pelo metotrexato, que constitui uma reação
de hipersensibilidade, nem contra a hepatotoxicidade. Esta última está correlacionada com a
dose cumulativa e, após vários anos de terapia, pode causar fibrose hepática, resultando em
cirrose em uma pequena percentagem dos pacientes. (PARSLOW, 2004)
O metotrexato é teratogênico e, por isso, não deve ser utilizado durante a gravidez ou na
ausência de contracepção adequada. (PARSLOW, 2004)
Apesar de serem raras, podem ocorrer infecções oportunistas com o uso de baixas doses
semanais de metrotexato. Além disso, vários estudos relataram o desenvolvimento de
linfomas B de baixo grau, que regrediram com a suspensão do tratamento. (PARSLOW,
2004)

1.1.1.6 Interações medicamentosas

Recomenda-se combinação do metotrexato com drogas antirreumáticas modificadoras da


doença (DMARDs), embora haja risco de maior toxicidade.
Devem-se solicitar hemograma, creatinina, AST/ALT, sorologia para vírus B e C da
hepatite e raio X de tórax. (PEREIRA, 2009)
O uso de álcool, > 100 g/semana, deve ser evitado. (PEREIRA, 2009)

1.2 Análogos da Purina

1.2.1 Azatioprina

Nome comercial: Imunen®, Imuran®, Imussuprex® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010)

O derivado do imidazol da 6-MP (6-mercaptopurina) é o análogo da purina atualmente


utilizado para imunossupressão. (PARSLOW, 2004) Ela interfere com a síntese de purinas e é
citotóxica. (RANG, 2007) Podem bloquear a imunidade celular, bem como as respostas
primárias e secundárias dos anticorpos séricos. (KATZUNG, 2003)

1.2.1.1 Farmacocinética

A azatioprina é administrada via oral (PARSLOW, 2004) e bem absorvida pelo trato
gastrintestinal. Primariamente é metabolizada à mercaptopurina.
A xantina oxidase cliva grande parte do material ativo, formando ácido 6-tioúrico antes
de sua excreção na urina. (KATZUNG, 2003)
Após a administração de azatioprina, verifica-se também a excreção renal de pequenas
quantidades do fármaco inalterado e de mercaptopurina, podendo ocorrer um aumento de até
duas vezes na toxicidade em pacientes anéfricos ou anúricos (KATZUNG, 2003), o que exige
muita cautela para estes casos. (PARSLOW, 2004)

1.2.1.2 Mecanismo de ação

É uma “pró-droga” que é convertida em 6-MP ativa in vivo (PARSLOW, 2004), inibe a
proliferação clonal durante a fase de indução da resposta imunológica por ação citotóxica
sobre as células em divisão. (RANG, 2007) A 6-MP, um agente específico da fase S do ciclo
celular, inibe a síntese de DNA (PARSLOW, 2004; RANG, 2007) e seus derivados também
podem incorporar-se ao DNA, porém o significado desse processo ainda não foi esclarecido.
A administração de azatioprina pode causar linfocitopenia de células T e células B e pode
inibir a imunidade tanto celular quanto humoral. A azatioprina bloqueia as respostas
imunológicas primárias mais eficazmente do que as respostas secundárias. (PARSLOW,
2004)

1.2.1.3 Indicações terapêuticas

A azatioprina tem sido utilizada durante várias décadas como base para a prevenção da
rejeição de enxerto após transplante renal e de outros órgãos. Mesmo que a disponibilidade de
formas alternativas de imunossupressão tenha reduzido seu uso, ainda assim, a azatioprina
continua sendo amplamente prescrita para evitar a rejeição de transplantes, frequentemente
em associação com prednisona e ciclosporina. Porém, raramente constitui o fármaco de
primeira escolha para o tratamento da artrite reumatóide. Todavia, desempenha um
importante papel no tratamento de uma ampla variedade de doenças imunologicamente
mediadas, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, polimiosite, doença intestinal inflamatória,
esclerose múltipla e penfigóide bolhoso (PARSLOW, 2004), esclerose múltipla, doença de
Crohn e na manutenção de aloenxertos renais e também podem ser de grande valia no
transplante de outros tecidos, bem como em anemias hemolíticas autoimunes. (KATZUNG,
2003) Nesses casos, a azatioprina frequentemente facilita a redução da dose de corticosteróide
necessária para controlar a atividade da doença, sendo, por este motivo, considerada como
agente “poupador de esteróides”. (PARSLOW, 2004)

1.2.1.4 Posologia

Para o transplante renal por via oral dado em dose inicial - 3 a 5 mg por kg de peso
corporal por dia, em dose única, iniciando no dia do transplante ou mesmo de 1 a 3 dias antes
dele. E dose de manutenção, 1 mg a 3 mg por kg de peso corporal por dia. (MedicinaNet,
2010)
Para a artrite reumatóide grave: iniciar com 1 mg por kg de peso corporal (cerca de 50
mg a 100 mg) por dia, em dose única ou dividida em 2 tomadas. Após 6 a 8 semanas, se a
resposta for insatisfatória, a dose pode ser aumentada em 0,5 mg por kg de peso corporal,
com intervalos de 4 semanas até um máximo de 2,5 mg por kg de peso corporal por dia. Se
após 12 semanas não houver resposta satisfatória, descontinuar o uso. A dose de manutenção
deve ser a menor dose efetiva possível. (MedicinaNet, 2010)

1.2.1.5 Reações adversas

O principal efeito tóxico é a depressão da medula óssea (RANG, 2007), levando à


leucopenia (PARSLOW, 2004). Também ocorrem distúrbios gastrintestinais, que
habitualmente se manifestam na forma de náusea e vômitos. Em uma minoria dos pacientes
(PARSLOW, 2004), pode haver erupções cutâneas (RANG, 2007). Outro efeito tóxico
importante é a hepatite, mas costuma regredir com a interrupção do tratamento. (PARSLOW,
2004)

1.2.1.6 Interações medicamentosas

Como grande parte da inativação do fármaco depende da xantina oxidase, os pacientes


que também fazem uso do alopurinol, usado para tratamento da Gota, no controle da
hiperurucemia, deve-se reduzir a dose de azatioprina de 25-33% da dose habitual, a fim de
evitar o aparecimento de toxicidade excessiva por este medicamento. (KATZUNG, 2003)
1.2.1.7 Contraindicações

Excretado no leite em pequenas quantidades; pelo risco de efeitos adversos na criança


(tumores), não amamentar. (MedicinaNet, 2010)

1.2.2 Análogos nucleosídicos

1.2.2.1 Fludarabina e Cladribina

Nome comercial da Cladribina: Leustatin® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010)


Nome comercial da Fludarabina: Fludalibbs®, Fludara® (MedicinaNet, 2010)

1.2.2.1.1 Farmacocinética

A fludarabina e a cladribina produzem linfopenia significatica e prolongada de linfócitos


virgens e linfócitos de memória in vivo. Estudos realizados sugerem que ambos os fármacos
podem ser eficazes no tratamento da artrite reumatóide grave, nefrite do lúpus e outras
doenças refratárias imunologicamente mediadas, que estão associadas a um risco aumentado
de infecção, particularmente a herpes zoster. (PARSLOW, 2004)
Não existem evidências clínicas que comprovem os benefícios da associação de
fludarabina com ciclofosfamida e rituximab para o tratamento de leucemia linfóide crônica,
mesmo que esta combinação induza um alto índice de resposta clínica completa, associada a
uma maior probabilidade de sobrevida. (LLACER, 2005)

1.2.2.1.2 Mecanismo de ação

Ambos atuam seletivamente contra os linfócitos e são utilizados primariamente no


tratamento de doenças linfoproliferativas de baixo grau, como a leucemia de células pilosas, a
leucemia linfolítica crônica e os linfomas foliculares. Esses fármacos atravessam a membrana
plasmática por um mecanismo de transporte facilitado e são fosforilados pela enzima
desoxicitidina-quinase em derivados de trifosfato, que causam ruptura dos filamentos de DNA
e interferem nos processos de reparo do DNA. (PARSLOW, 2004)
1.2.2.1.3 Posologia

1.2.2.1.3.1 Fludarabina

Para o uso oral em casos de leucemia linfocítica crônica, administram-se 40 mg/m2 de


superfície corporal, 1 vez por dia, por 5 dias consecutivos. Cada ciclo de tratamento de 5 dias
deve começar a cada 28 dias.
É importante que os comprimidos sejam administrados até que se obtenha uma resposta
máxima, remissão completa ou parcial que pode levar, normalmente 6 ciclos, e então
descontinuar. (MedicinaNet, 2010)

1.2.2.1.3.2 Cladribina

Administrada por infusão Intravenosa. Para adultos 0,09 mg/kg de peso corporal por dia,
durante 7 dias consecutivos. (MedicinaNet, 2010)

1.2.2.1.4 Reações adversas

1.2.2.1.4.1 Fludarabina

As reações mais comuns e que requerem atenção médica seriam: anemia; angina;
inchaço; infecção; diminuição dos neutrófilos; dor; pneumonia; pneumonite alérgica;
diminuição das plaquetas; hemorragia pulmonar; pneumonite alérgica; hemorragia
gastrintestinal. (MedicinaNet, 2010)

1.2.2.1.4.2 Cladribina

Sintomas com a anemia podem ocorrem em 37% dos pacientes; arrepios; aumento do
ácido úrico no sangue; aumento dos batimentos do coração; coceira; constipação intestinal;
diarréia; diminuição das plaquetas; diminuição do apetite; dor de cabeça; dor muscular; dor
na barriga; dor nas articulações; dor no tronco; erupção na pele; fadiga; febre; fraqueza;
inchaço; infecção; insônia; insuficiência renal aguda; mal-estar;
mielossupressão; náusea; neutropenia intensa; pequenas hemorragias na pele; problemas na
boca; reação no local da injeção; respiração curta; sangramento nasal; sons anormais na
respiração ou no tórax; suores; tontura; tosse; vermelhidão na pele; vômito. (MedicinaNet,
2010)

1.2.2.1.5 Interações medicamentosas

1.2.2.1.5.1 Fludarabina

Pode ser necessário acertar as doses de medicamentos como o alopurinol;


colchicina; probenecida; sulfimpirazona. Também pode ter seus efeitos depressores de
medula óssea aumentados com a radioterapia; outros depressores da medula óssea. Pode
aumentar o risco de toxicidade pulmonar fatal quando administrado com pentostatina.
Ainda, pode aumentar os riscos de reações adversas com vacinas de vírus vivos e
aumentar as taxas de ácido úrico. (MedicinaNet, 2010)

1.2.2.1.5.2 Cladribina

Como a fludarabina, a cladribina pode aumentar as taxas de ácido úrico e também pode
haver necessidade de ajustar as doses de: alopurinol; colchicina; probenecida; sulfimpirazona.
Pode ter seus efeitos sangüíneos aumentados por medicamentos que causam alterações
sangüíneas, aumentada suas ações depressoras de medula óssea com quando administrada
com outros depressores de medula óssea; terapia radioativa. Ainda, diminuir a ação de
vacinas de vírus mortos e aumentar os riscos de suas reações adversas.
A febre que aparece durante o tratamento muitas vezes é sinal de infecção que requer
tratamento com antibióticos. (MedicinaNet, 2010)

1.2.2.1.6 Contraindicações

1.2.2.1.6.1 Fludarabina

Pacientes com insuficiência renal moderada, faz-se a redução de 20% da dose. E para
pacientes com insuficiência renal grave, não se deve administrar o medicamento.
Ainda não se sabe se há excreção no leite, por isso não é aconselhável amamentar.
(MedicinaNet, 2010)
1.2.2.1.6.2 Cladribina

Não se sabe se é excretado no leite; pelo risco potencial tóxico para a criança, não
amamentar. (MedicinaNet, 2010)
A administração deste produto após (ou simultaneamente com) outras medicações
mielossupressoras deve ser feita com extrema cautela. (MedicinaNet, 2010)

1.3 Agentes alquilates

1.3.1 Ciclofosfamida

Nome comercial: Cycram®, Genuxal®, Ciclocris® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010)

A ciclofosfamida é um fármaco importante para o tratamento das formas mais graves de


doenças imunologicamente mediadas. (PARSLOW, 2004)

1.3.1.1 Farmacocinética

Os agentes alquilatnes ligam-se a macromoléculas, formando ligações covalentes por


alquilação de determinados grupos, como grupos fosfato e amino. Os agentes alquilantes são
tóxicos para as células que se encontram na fase de repouso (G0), porém exibem toxicidade
máxima para as células em ativa proliferação. (PARSLOW, 2004)

1.3.1.2 Mecanismo de ação

A ciclofosfamida é um agente tanto antiinflamatório quando imunossupressor. Sua


administração reduz o número de linfócitos, verificando-se maior sensibilidade das células B
em comparação com as células T. Em geral, a ciclofosfamida deprime a imunidade humoral,
particularmente as respostas primárias dos anticorpos. E as respostas primárias são inibidas
mais facilmente que as respostas secundárias. (PARSLOW, 2004)
1.3.1.3 Indicações terapêuticas

Constitui o fármaco essencial para p tratamento de vasculites potencialmente fatais,


incluindo granulomatose de Wegener, poliarterite microscópica, poliarterite nodosa e angiite
isolada do sistema nervoso central.
É também utilizada no tratamento do comprometimento grave e órgãos-alvo,
particularmente doença renal, bom como no lúpus eritematso sistêmico e na fibrose pulmonar,
tanto idiopática quanto secundária a doença reumática.
A ciclofosfamida em si não apresenta nenhuma propriedade alquilante e precisa sofrer
ativação através de seu metabolismo no fígado. Seus metabólitos são excretados pelos rins e
acumulam-se na presença de insuficiência renal. Quando utilizada para doenças
imunologicamente mediadas, é administrada em baixas doses por via oral ou em pulso
intravenoso mensais.
Os esquemas orais com baixas doses parecem ser mais eficazes para suprimir a atividade
da doença, porém estão associados a um risco de maior toxicidade. (PARSLOW, 2004)

1.3.1.4 Posologia

Quando administrada por via oral deve ser feito com o estômago vazio mas, se não for
possível, pode ser tomado durante refeição. De preferência, não tomar o produto ao deitar.
As doses são de 1 a 5 mg por kg de peso corporal por dia e quando superiores a 400 mg
por dia, são melhor toleradas quando divididas em diversas tomadas. (MedicinaNet, 2010)
Para crianças: De 2 a 8 mg por kg de peso corporal, em doses divididas, durante 6 dias e
manutenção de 2 a 5 mg por kg de peso corporal, 2 vezes por semana. (MedicinaNet, 2010)
Por via intravenosa direta ou infusão intravenosa para adultos, iniciar com 40 a 50 mg
por kg de peso corporal, em doses divididas num período de 2 a 5 dias, ou 10 a 15 mg por kg
de peso corporal cada 7 ou 10 dias. E para crianças: de 2 a 8 mg por kg de peso corporal por
dia, em doses divididas, durante 6 ou mais dias e manutenção de 10 a 15 mg por kg de peso
corporal, cada 7 ou 10 dias. (MedicinaNet, 2010)
1.3.1.5 Reações adversas

As reações adversas geralmente podem ser alterações no


sangue; náusea; perda de cabelos; perda do apetite; vômito; cistite hemorrágica.
(MedicinaNet, 2010)
A toxicidade exige uma cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios potenciais. A
mielossupressão, particularmente a neutropenia, constitui uma grave complicação comum
deste fármaco. A acroleína, um metabólito da ciclofosfamida de excreção renal, é tóxica para
a bexiga e pode causar cistite hemorrágica grave, particularmente em pacientes que fazem o
uso por via oral e até mesmo carcinoma da bexiga, quando em terapia é a longo prazo. A
hidratação e a administração intravenosa de mesma, que se liga à acroleína e a inativa, ajudam
a minimizar o risco de cistite após a administração intravenosa de ciclofosfamida em pulsos.
Outros efeitos colaterias incluem distúrbios gastrintestinais, alopecia, fibrose pulmonar e
desenvolvimento de leucemias, linfomas e outras neoplasias.
A terapia com ciclofosfamida, particularmente em associação com corticóides, apresenta
um risco aumentado de infecção. (PARSLOW, 2004)

1.3.1.6 Interações medicamentosas

Pode aumentar a ação de anticoagulantes orais e succinilcolina. Os efeitos sangüíneos


aumentados por medicamentos que causam alterações sangüíneas. Aumento das suas ações
depressoras de medula óssea com outros depressores de medula óssea; terapia radioativa e
aumento dos riscos de cardiomiopatia de citarabina, podendo levar a morte.
A ciclofosfamida também pode aumentar os riscos de infecção e desenvolvimento de
neoplasias quando administrada juntamente com a azatioprina; clorambucil; corticosteróides
(glicocorticóides); ciclosporina; mercaptopurina; muromonab-CD3. (MedicinaNet, 2010)

1.3.2 Clorambucil

Nome comercial: Leukeran® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010)

O clorambucil também de trata de um outro agente alquilante que também é utilizado no


tratamento da doença imunologicamente mediada, mas não na mesma extensão que a
ciclofosfamida. Estudos comprovam que o clorambucil pareça ser menos imunossupressor e
menos eficaz do que a ciclofosfamida. É administrado por via oral e compartilha muitos dos
efeitos tóxicos da ciclofosfamida, com a notável exceção da cistite hemorrágica. (PARSLOW,
2004)

2. MICOFENOLATO MOFETIL

Nome cormecial: Cellcept® (Bulas, 2010)

O micofenolato mofetila é um derivado semi-sintético de um antibiótico (RANG, 2007)


isolado do fungo Penicillium glaucum (KATZUNG, 2003) e utilizado na prevenção da
rejeição após transplante de órgãos alogênicos. (PARSLOW, 2004)

2.1 Farmacocinética

O micofenolato mofenil é administrado por via oral e é bem absorvido (RANG, 2007) ou
pode ser administrado através de infusão intravenosa. A droga original é rapidamente
hidrolisada à forma ativa (PARSLOW, 2004), o ácido micofenólico passa pelo ciclo
enteroepático, é então convertido em metabólitos inativos e eliminado pelos rins. (RANG,
2007)

2.2 Mecanismo de ação

O micofenolato mofetil é convertido in vivo em ácido micofenólico, um metabólito ativo


(PARSLOW, 2004) que inibe a proliferação de linfócitos T e B e reduz a produção de
linfócitos T citotóxicos por inibição de uma enzima crucial para a biossítese de novo de
purinas nos linfócitos T e B. Desta maneira, o fármaco tem uma ação razoavelmente seletiva
(RANG, 2007), afetando as células T e B em maior grau do que outros tipos de células. O
ácido micofenólico in vitro inibe as respostas proliferativas dos linfócitos. (PARSLOW,
2004)

2.3 Indicações terapêuticas

Atualmente, o micofenolato mofenil é aprovado para suo após transplante renal e


cardíaco. A seletividade relativa do micofenolato mofenil para os linfócitos sugere que este
fármaco pode ser útil no tratamento de doenças autoimunológicas, porém a experiência com o
micofenolato mofetil para esta indicação, ainda é limitada. (PARSLOW, 2004)
Indicado também, como alternativa do tratamento com ciclosporina ou tacrolimo em
pacientes que não toleram esses fármacos e promete ser útil ao substituir a azatioprina para
reduzir a incidência de episódios de rejeição sem efeitos colaterais significativos.
(KATZUNG, 2003)

2.4 Posologia

Uma administração de 2-3g/dia juntamente com tacrolimo, reduz significativamente os


episódios de rejeição aguda. (KATZUNG, 2003)

2.5 Reações adversas

São comuns os efeitos indesejáveis gastrintestinais. (PARSLOW, 2004; KATZUNG,


2003)

2.6 Interações medicamentosas

Os estudos de comparação do micodenolato mofenil e da azatioprina constataram que,


quando utilizados em associação com corticosteróides e ciclosporina, houve menos episódios
de rejeição de aloenxerto renal com o micofenolato mofenil do que com a azatioprina.
(PARSLOW, 2004)
Em combinação com a prednisona, oferece resultados promissores na terapia de
emergência para casos de rejeição refratária. (KATZUNG, 2003)
O hidróxido de magnésio e de alumínio comprometem a absorção e a colestiramina e
reduz suas concentrações plasmáticas. (PARSLOW, 2004)
3 LEFLUNOMIDA

Nome comercial: Arava® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010)

Tem efeito inibitório relativamente específico sobre linfócitos T ativados. (RANG, 2007)

3.1 Farmacocinética

É administrada via oral e bem absorvida no trato gastrintestinal. Tem meia-vida


plasmática longa e o metabólito ativo sofre circulação enteropática. (RANG, 2007)

3.2 Mecanismo de ação

A leflunomida é convertida em metabólito ativo, que inibe uma enzima chave para a
síntese de novo das pirimidinas. As células T dependem desta via como principal fonte de
pirimidinas. (PARSLOW, 2004)

3.3 Indicações terapêuticas

Estudos revelaram ser a eficácia deste fármaco comparável à do metotrexano no


tratamento da artrite reumatóide, porém é muito limitado se tratando de outros distúrbios
imunologicamente mediados. (PARSLOW, 2004)

3.4 Posologia

É administrada via oral e a dose para pacientes adultos segue-se em iniciar com dose de
ataque de 100 mg, em dose única diária, durante 3 dias; a seguir: 20 mg, em dose única
diária. Dependendo da resposta clínica, a dose de manutenção pode cair para 10 mg por dia.
A dose limite é de 20 mg por dia, durante a manutenção do tratamento. (MedicinaNet,
2010)
3.5 Reações adversas

Em geral, a leflunomida é bem tolerada, e os efeitos tóxicos consistem em efeitos


colaterais gastrintestinais (PARSLOW, 2004), diarréia, alopecia (queda de cabelo) (RANG,
2007), exantema e anormalidades de exames de função do fígado por elevação das enzimas
hepática havendo risco de insuficiência hepática. A meia-vida prolongada aumenta o risco de
toxicidade cumulativa. (RANG, 2007)

3.6 Interações medicamentosas

Aumenta os riscos de reações adversas e toxicidade no fígado com medicamentos


hepatotóxicos, como o metotrexato.
Pode ter suas concentrações aumentadas pela rifampicina e diminuídas por carvão
ativado e colestiramina. (MedicinaNet, 2010)

4. CICLOSPORINA

Nome comercial: Restasis®, Sandimmun®, Sandimmun


Neoral®, Sigmasporin®, Sigmasporin Microoral® (Bulas, 2010)

Possui uma potente atividade imunossupressora, mas sem efeito sobre a reação
antiinflamatória aguda em si. Sua atividade incomum, que não envolve citotoxicidade, porém
atua de várias formas sobre diferentes tipos de células. Suas ações significativas para a
imunossupressão são: a diminuição da proliferação clonal de linfócitos T; a redução da função
dos linfócitos T efetores responsáveis pelas respostas mediadas por células (diminuição da
hipersensibilidade tardia) e uma certa redução das respostas de linfócitos B dependentes de
linfócitos T. (RANG, 2007)

4.1 Farmacocinética

A ciclosporina sofre absorção lenta e incompleta de 20 a 50% após administração oral.


Possui meia-vida plasmática de 24 horas. (KATZUNG, 2003; RANG, 2007) Porém, pode ser
administrada por infusão intravenosa. (RANG, 2007) Em virtude de sua absorção variável,
são monitorados os níveis sanguíneos durante a terapia. (PARSLOW, 2004)
Em caso de administração oral, as concentrações plasmáticas máximas são normalmente
atingidas após 3-4 horas. Ocorre metabolismo no fígado e a maioria dos metabólitos é
eliminada na bile. (RANG, 2007)
A ciclosporina acumula-se na maioria dos tecidos em concentrações três a quatro vezes
maiores que as observadas no plasma. Uma parte do fármaco permanece no tecido
linfomielóide e em depósitos de gorduras por algum tempo depois de suspensa o tratamento.
(RANG, 2007) O metabolismo da droga é quase total e sua excreção é feita na bile.
(KATZUNG, 2003)

4.2 Mecanismo de ação

A ciclosporina é um polipeptídeo cíclico incomum isolado do fungo Tolypocladium


inflatum Gams. A droga, que é muito lipofílica e penetra nas células ligando-se à ciclofilina,
uma proteína citoplasmática.
Todavia, os efeitos imunossupressores da ciclosporina não são derivados à inibição da
atividade de isomerase da ciclofilina. Na verdade, o complexo ciclosporina-ciclofilina adquire
a capacidade de inibir a calcineurina que desempenha um papel decisivo na transmissão de
sinais do receptor de antígenos das células T para o núcleo. Assim, o NF-AT (fator nuclear
das células T ativadas) fosforilado permanece no citosol, no qual é incapaz de promover a
transcrição gênica.
A ciclosporina é um potente inibidor da ativação das células T, além disso, é
relativamente seletiva para as células T, mas também atingem outras células que possuem
níveis relativos de calcineurina, por exemplo, as células do músculo cardíaco. (PARSLOW,
2004)

4.3 Indicações terapêuticas

A ciclosporina é principalmente utilizada para prevenir a rejeição de transplantes de


órgãos e também possui eficácia comprovada em uma variedade de doenças
imunologicametne mediadas, incluindo doença do enxerto-versus-hospedeiro, psoríase, artrite
reumatóide refratária, doença de Behçet, polimiosite e glomerulonefrite membranosa.
(PARSLOW, 2004)
4.4 Posologia

Dose de 7,5-25mg/Kg/dia. Em doses menores, < 7,5mg/kg/dia, também mostrou-se útil


numa variedade de distúrbios autoimunes, incluindo uveíte, artrite reumatóide e tratamento do
diabetes tipo 1. (KATZUNG, 2003)

4.5 Reações adversas

Seus efeitos adversos são consideráveis, embora menos graves do que os dos
corticosteróides e de outraos agnetes citotóxicos para a imunossupressão. (KATZUNG, 2003)
A nefrotoxicidade, mesmo não relacionada à inibição da calcineurina (RANG, 2007),
constitui um a importante limitação para o uso de ciclosporina. Outros efeitos tóxicos incluem
hipertensão, anormalidade das provas de função hepática, efeitos colaterais neurológicos,
incluindo tremor e convulsões, hirsutismo (crescimento de pêlos na mulher, onde geralmente
é comum para os homens), hipertrofia gengival e distúrbios gastrintestinais (PARSLOW,
2004), hepatotoxicidade, anorexia, letargia, parestesia (formigamentos). A ciclosporina não
tem efeito depressor sobre a medula óssea. (RANG, 2007)

4.6 Interações medicamentosas

Para transplantes de órgão ou medula óssea, a coclosporina geralmente é combinada a


um glicocorticóide, um citotóxico ou uma imunoglobulina antilinfócito. (RANG, 2007)
A ciclosporina, como único agente imunossupressor ou em combinação com prednisona,
apresenta menor incidência de rejeição e complicações infecciosas do que combinações de
fármacos como azatioprina, prednisona e anticorpos antilinfócitos. Para aquela combinação
ocorre pouca toxicidade da medula óssea, porém, há relatos de um aumento na incidência de
linfoma (KATZUNG, 2003) e outros cânceres como o carcinoma da pele. (PARSLOW, 2004)
5 TACROLIMO

Nome comercial: Prograf®, Protopic® (Bulas, 2010;MedicinaNet, 2010)

O tacrolimo é um antibiótico macrolítico produzido por Streptomyces tsukubaensis


(KATZUNG, 2003) e é um potente inibidor da ativação das células T (PARSLOW, 2004),
ligando-se inicialmente a uma proteína intracelular e formando um complexo que é
responsável por inibir a atividade da fosfatase-calcineurina. Este efeito previne posteriores
processos de desfosforilação e translocação do fator nuclear das células T ativadas (NF-AT),
um componente nuclear encarregado em iniciar a transcrição do gene e formação de
linfocinas. (MedicinaNet, 2010)

5.1 Farmacocinética

O tacrolimo pode ser administrado por via oral, intravenosa ou em pomada para doença
inflamatória da pele. É metabilizado 99% pelo fígado e tem meia-vida de aproximadamente 7
horas(RANG, 2007), 9-12 horas. (KATZUNG, 2003)
Após administração oral, as concentrações máximas são alcançadas depois de 1-4
horas. (KATZUNG, 2003)
Alguns dados disponíveis demonstram que a penetração de tacrolimo na sua fórmula
farmacêutica tópica em pele intacta é muito limitada ou inexistente após aplicação única ou
repetida em voluntários sadios. Mas, outros estudos clínicos em pacientes com dermatite
atópica demonstraram que a tacrolimo em pomada é absorvido de forma mínima na
circulação sistêmica após aplicação única ou repetida em concentrações de 0,03% a 0,3%.
Apesar da aplicação tópica prolongada e repetida durante períodos de até 1 ano, não existem
comprovações que evidenciam o acúmulo de tacrolimo de forma sistêmica. A aplicação de
tacrolimo pomada, 0,03% - 0,3%, não afetou a pigmentação cutânea em animais de
experimentação. Ainda, o tacrolimo em pomada não afeta a síntese de colágeno, reduz a
espessura da pele ou causa atrofia da pele em humanos. (MedicinaNet, 2010)

5.2 Mecanismo de ação

Apesar de não ser estruturalmente relacionado com a ciclosporina, compartilha um


mecanismo semelhante de ação tendo por alvo a calcineurina (PARSLOW, 2004), mas tem
potência consideravelmente maior (RANG, 2007), cerca de 10-100 vezes. (KATZUNG,
2003)
O seu mecanismo de ação envolve a formação de um complexo que também inibe a
calcineurina e impede a desfosforilação do NF-AT citoplasmático e consequentemente
inibindo a transcrição dependente. (PARSLOW, 2004)

5.3 Indicações terapêuticas

Indicado para a prevenção da rejeição de aloenxerto hepático. O fármaco também é


utilizado como alternativa da ciclosporina na profilaxia contra rejeição em receptores de
transplante renal e de outros órgãos. Pode ser também, eficaz em doenças imunologicamente
mediadas, como a psoríase, a artrite reumatóide grave, embora as experiências nessas doenças
ainda sejam limitadas. (PARSLOW, 2004)
Os pimecrolimos, ou pimecrolimus foi apresentado é indicado contra inflamação da pele,
sua ação substitui a dos cremes à base de corticosteróides e possui um perfil de segurança
muito maior, pois sua absorção é mínima e não interfere com a produção normal de
corticosteróides pelo organismo. Indicado para o tratamento de dermatite atópica
leve, psoríase, liquen plano e vitiligo. Apesar de que, poucos trabalhos foram apresentados
comprovando os seus efeitos positivos no tratamento de algumas destas doenças, sendo
necessário ainda que estudos sejam realizados. (DermatologiaNET)

5.4 Posologia

O tacrolimo como solução injetável não deve ser administrada antes de 6 horas depois do
transplante. A dose inicial injetável é de 0,03-0,05 mg/kg/dia em forma de infusão intravenosa
contínua. E esta infusão intravenosa contínua deve ocorrer somente até o paciente conseguir
tolerar a administração oral de tacrolimo em Cápsulas. A primeira dose de terapia oral deve
ser administrada de 8-12 horas depois da descontinuação da infusão intravenosa. A dose oral
inicial recomendada é de 0,10-0,15 mg/kg/dia, administrada em duas doses diárias a cada 12
horas. (MedicinaNet, 2010)
Doses menores tacrolimo podem ser suficientes como terapia de manutenção.
Para o uso tópico de tacrolimo 0,03% ou a 0,1% devem ser aplicados de forma tópica
duas vezes ao dia como uma fina camada sobre as áreas afetadas da pele. O uso da
pomada sob oclusão não foi estudado, portanto, não é recomendado usar proteções oclusivas.
(MedicinaNet, 2010)

5.5 Reações adversas

O perfil de toxicidade do tacrolimo assemelha-se ao da ciclosporina (PARSLOW, 2004),


porém mais intensos (RANG, 2007) e mais graves. (KATZUNG, 2003)
A incidência de nefrotoxicidade e neutotoxicidade é mais alta, mas a de hirsutismo é
mais baixa. (RANG, 2007)
Podem ocorre distúrbios gastrintestinais e metabólicos como a hiperglicemia. Têm sido
relatados trombocitopenia e hiperlipidemia, mas respondem à redução da dosagem. (RANG,
2007)

5.6 Interações medicamentosas

Devido ao potencial de insuficiência renal aditiva ou sinérgica, deve-se tomar cuidado ao


administrar o tacromilo juntamente com medicamentos que podem estar relacionados com
disfunção renal, como os aminoglicosídeos, anfotericina B e cisplatina. (MedicinaNet, 2010)
Experimentos clínicos com a co-administração de tacrolimo e ciclosporina resultaram em
nefrotoxicidade aditiva/sinérgica.
Fármacos que podem aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue são os
bloqueadores de canal de cálcio, antibióticos macrolídeos, agentes antifúngicos, agentes
gastrintestinais prócinéticos. E os fármacos que podem diminuir a concentração de tacrolimo
no sangue são os anticonvulsivantes, antimicrobianos e alguns fitoterápicos, como por
exemplo, Erva de São João. (MedicinaNet, 2010)
Também vale lembrar que o uso de vacinas vivas deve ser evitado. (MedicinaNet, 2010)
6 SIROLIMO

Nome comercial: Rapamune® (Bulas, 2010; MedicinaNet, 2010)

6.1 Farmacocinética

O sirolimo, também conhecido como rapamicina, é outro antibiótico macrolítico


(PARSLOW, 2004), derivado de Streptomyces hygroscopicus (KATZUNG, 2003), com
propriedades imunossupressoras e está estruturalmente relacionado ao tacrolimo (PARSLOW,
2004) e à ciclosporina. (KATZUNG, 2003)
6.2 Mecanismo de ação

O seu mecanismo de ação, ao contrário do tacrolimo e da ciclosporina, não inibe a


calcineurina, mas atua num estágio muito mais tardio da ativação das células T, bloqueando a
progressão da fase G1 para a fase S do ciclo celular. (PARSLOW, 2004) Em geral, trata-se de
um potente inibidor da proliferação de células B e da produção de imunoglobulinas.
(KATZUNG, 2003)

6.3 Indicações terapêuticas

É indicado para prevenir rejeição de órgão depois de transplante. (RANG, 2007)

6.4 Reações adversas

As reações adversas relatadas em mais de 20% dos pacientes tratados com sirolimo e
ciclosporina para prevenção de rejeição são: dor abdominal, astenia, febre, enxaqueca,
hipertensão, constipação, diarréia, dispepsia, náusea, anemia, trombocitopenia,
hipercolesteremia, hiperlipemia, hipofosfatemia, edema periférico. Artralgia, tremores,
dispnéia, faringite, acne e infecção do trato urinário. (MedicinaNet, 2010)

6.5 Interações medicamentosas

Em vista de seus diferentes alvos, não é surpreendente que a ciclosporina e o sirolimo


exerçam aparentemente efeitos sinérgicos na inibição da função celular das células T.
Recentemente, a FDA (Food and Drug Administration) aprovou o sirolimo para uso em
combinações com a ciclosporina e os corticosteróides na prevenção da rejeição aguda de
aloenxerto renal (PARSLOW, 2004), psoríase e da aveorretinite. (KATZUNG, 2003)
O sirolimo antagoniza as respostas das células T induzidas pelo tacrolimo. (KATZUNG,
2003)
7 CORTICOSTEROIDES

Nome comercial: Meticorten®, Predson®, Prednisona

A classe dos corticosteroides foi a primeira de agentes hormonais com propriedades


linfolíticas reconhecidas. (KATZUNG, 2003) São imunossupressores principalmente porque
restringem a proliferação clonal das células T, no entanto, eles também diminuem a
transcrição de muitos outros genes de citocinas tanto na fase de indução como na efetora da
resposta imunológica. Estes efeitos sobre a transcrição são mediados através da inibição de
fatores de transcrição. (RANG, 2007)

7.1 Farmacocinética

Os corticosteroides podem ser classificados de acordo com sua meia-vida, sua potência e
sua duração de ação. Esta caracterização de duração de ação, por curta, intermediária ou
longa, tem como base a duração da supressão do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) após
dose única, com atividade antiinflamatória equivalente a 50 mg de prednisona. São
considerados corticosteroides de ação curta a cortisona e a hidrocortisona, pois suprimem o
ACTH por 8 a 12 horas; Os de ação intermediária são: a prednisona, a prednisolona, a
metilprednisolona e a triamcinolona, que suprimem o ACTH por 12 a 36 horas; e finalmente
os de ação longa: a dexametasona e a betametasona que, promovem supressão do ACTH por
36 a 72 horas. (ANTI, 2008)
A potência dos corticosteroides é avaliada pela sua afinidade aos receptores
citoplasmáticos e pela duração de sua ação. (ANTI, 2008)

7.2 Mecanismo de ação

A administração de um glicocorticoide, por exemplo, prednisona, reduz o tamanho e o


conteúdo linfóide dos linfonodos e do baço, embora não tenham nenhum efeito tóxico sobre
as células-tronco mieloides ou eritroides em proliferação na medula óssea. (KATZUNG,
2003)
Os glicocorticoides são muito citotóxicos para determinados subgrupos de células T,
porém seus efeitos imunológicos resultam provavelmente mais de sua capacidade de
modificar as funções celulares do que de sua citotoxicidade direta.
Nos monócitos e neutrófilos, os glicocorticoides produzem redução da quimiotaxia e
comprometimento das atividades bacteriana e fungicida, mas não alteram sua capacidade de
fagocitose.
Os corticóides podem alterar a distribuição dos leucócitos levando a linfopenia,
provavelmente devido ao seqüestro dos tecidos linfoides, e neutrofilia, devido à
desmarginação e redução do extravasamento de neutrófilos.
A imunidade celular é mais afetada que a humoral.
A administração contínua de prednisona reduz a concentração efetiva de anticorpos
específicos. A hipersensibilidade tardia cutânea é habitualmente anulada pela terapia com
corticosteroide. (KATZUNG, 2003)

7.3 Indicações terapêuticas

Devido as suas propriedades imunossupressoras e antiinflamatórias, são utilizados numa


ampla variedade de situações clínicas.
As indicações incluem distúrbios autoimunes, com anemia hemolítica autoimune,
púrpura trombocitopênica idiopática, doença intestinal inflamatória, lúpus eritematosos e
alguns casos de tireóide de Hashimoto. Os corticosteróides modulam as reações alérgicas e
mostram-se úteis na asma brônquica. São de grande valia durante a crise de rejeição, visto que
a dose pode ser aumentada sem temor de toxicidade na medula óssea. (KATZUNG, 2003)

7.4 Posologia

Para a prednisona com agente imunossupressor é de 10-100mg ao dia, por via oral.
(KATZUNG, 2003)
As doses de glicocorticóides para o uso em pacientes com doenças
Reumatológicas podem ser classificadas em:
Dose baixa ≤ 7,5mg em prednisona/ dia ou equivalente
Dose média > 7,5mg, mas ≤ 30mg em prednisona/ dia ou equivalente
Dose alta > 30mg, mas ≤ 100mg em prednisona/dia ou equivalente
Pulsoterapia ≥ 250mg até 1,0g em metilprednisolona/dia por 1 dia ou poucos dias
(contínuos ou alternados). (ANTI, 2008)
A administração intramuscular oferece biodisponibilidade variável e, algumas vezes,
pouco previsível do fármaco, o que limita sua utilização na prática clínica. A administração
tópica, cutânea, é de utilidade nas enfermidades dermatológicas, respiratórias, e nas doenças
oculares, sob a forma de colírios.
A pulsoterapia trata-se da administração intravenosa de metilprednisolona na dose de 15
a 20 mg/kg/dose, com dose máxima de 1 g/dose, por três dias e deve é indicada a pacientes
com doença grave e risco de morte ou com lesão de órgão-alvo vital.
Lembrando que a suspensão ou redução das doses de corticosteroides deve ser lenta e
gradual em usuários crônicos. (ANTI, 2008)

7.5 Reações adversas

Os efeitos adversos incluem supressão renal, debilidade muscular proximal, diabetes,


sangramento gastrintestinal, retenção de líquidos e várias infecções virais, bacterianas e
fúngicas. (KATZUNG, 2003)
São constatados também aumento da glicose sérica e o glicogênio hepático e resistência à
insulina, depressão da função tireoidiana e consequentemente diminuição da função
reprodutiva e a síntese de hormônios sexuais.
Existe a interferência na absorção intestinal de cálcio, antagonizando a ação intestinal da
vitamina D causada pelos corticosteróides. (ANTI, 2008)
Aliás, por promoverem as mudanças na síntese, liberação e ação de neurotransmissores e
neuropeptídios, particularmente as catecolaminas, fazem com que haja aumento do
comportamento de euforia.
Os corticosteróides também suprimem o crescimento dos osteoblastos e a produção de
osteoprotegerina, diminuem a proliberação de fibroblastos, síntese de DNA e colágeno.
Suprimem a migração de neutrófilos, eosinófilos e monócitos. (ANTI, 2008)

7.6 Interações medicamentosas

Diversos fármacos podem influenciar na ação farmacológica dos corticosteroides. O


Quadro representa algumas das principais interações medicamentosas. (ANTI, 2008)
Quadro 1. Interações dos corticosteróides com alguns fármacos e suas conseqüências.

ANTI, Sônia Maria Alvarenga; GIORGI, Rina Dalva Neubarth; CHAHADE, Wiliam Habib. Antiinflamatórios
hormonais: Glicocorticóides. Einstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S165:p.161.
8 TALIDOMIDA

É um agente sedativo que foi retirado do mercado, em virtude de seus efeitos


teratogênicos desastrosos quando administrados durante a gravidez. Entretanto, a talidomida
possui ações imunossupressoras muito importantes e está se tornando aceita devido a seu
amplo espectro de usos clínicos potenciais. (KATZUNG, 2003)

8.1 Mecanismo de ação

Seu modo de ação permanece desconhecido, mas pode relacionar-se a um desvio no


padrão de respostas de células T aos antígenos e mitógenos. (KATZUNG, 2003)

8.2 Indicação terapêutica

Mostra-se útil no controle das manifestações cutâneas do lúpus eritematoso.


A utilização da talidomida ainda necessita estudos direcionados aos seus efeitos
imunossopressores para que sejam determinadas suas doses referentes ao tratamento com a
intenção de imunossupressão, assim como seus mecanismos, interações e prováveis reações
nas doses designadas para esta forma de tratamento. (KATZUNG, 2003)

Quadro 2. Relação de alguns medicamentos utilizados para a imunossupressão.


Agentes Imunossupressores Utilizados Respostas
Doenças autoimunes
Púrpura trombocitopênica Prednisona1, ocasionalmente ciclofosfamida, Geralmente
idiopática mercaptopurina ou azatioprina boa

Anemia hemolítica Prednisona1, ciclofosfamida, clorambucil, Geralmente


autoimune mercaptopurina, azatioprina. boa

Glomerulonefrite aguda Prednisona1, mercaptopurina, ciclofosfamida Geralmente


boa

Anticorpos teciduais Ciclofosfamida mais fator XIII Geralmente


“auto-reativos” (doenças boa
autoimunes)2

Transplante de órgãos
Renal Ciclosporina, azatioprina, prednisona, Muito boa
Coração tacrolimo.
Fígado

Medula óssea Ciclosporina, ciclofosfamida, prednisona, Muito boa


metotrexato.
1
Fármaco de escolha
2
Incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, esclerodermia, dermatomiosite, doença mista do
tecido conjuntivo, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, hepatite crônica ativa, nefrose lipóide, doença
intestinal inflamatória.
(Modificado de KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.
1054 p:Quadro 56.1 p. 847.).
CONCLUSÃO

Os imunossupressores são usados na terapia de doenças autoimunes e com o objetivo de


prevenir ou tratar rejeição de transplantes de órgãos ou tecidos. Porém, comprometem as
respostas imunológicas e trazem riscos de uma diminuição da resposta a infecções e
facilitando desta forma, a emergência de linhagens celulares malignas e complicações do
estado de saúde devido a infecções oportunistas. No entanto, a relação entre estes adversos e a
potência para prevenir rejeição de enxertos varia entre os estes fármacos.
Hoje, a terapia imunossupressora representa uma opção para o tratamento da asma
crônica grave, para qual a ciclosporina parece ser eficaz, enquanto a rapamicina também
constitui uma alternativa. O tacrolimo encontra-se em fase de pesquisa clínica para o
tratamento de hepatite crônica ativa autoimune e da esclerose múltipla. Os fármacos como a
prednisona, a ciclosporina, a ciclofosfamida, a mercaptopurina credita-se que suas
propriedades imunossupressoras sejam responsáveis pela melhora obtida nessas doenças
autoimunes. Os efeitos antiinflamatórios de alguns desses fármacos também podem contribuir
para sua eficácia nos tratamentos.
Com o desenvolvimento de novas pesquisas e descobertas sobre os mecanismos de ação
e interações dos novos agentes imunossupressores, espera-se que estes logo terão aplicações
no controle de muitas doenças autoimunes e até mesmo nos distúrbios alérgicos.
BIBLIOGRAFIA

ANTI, Sônia Maria Alvarenga; GIORGI, Rina Dalva Neubarth; CHAHADE, Wiliam Habib.
Antiinflamatórios hormonais: Glicocorticóides. Einstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S165.
ARRUDA, Maurício de Souza; CAMARGO JUNIOR, Hélio Sebastião Amâncio de.
Gravidez ectópica na cicatriz uterina de cesárea: relato de caso. Rev. Bras. Ginecol.
Obstet., Rio de Janeiro, v. 30, n. 10, Oct. 2008 . Available from
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-
72032008001000007&lng=en&nrm=iso>. access on 03 June 2010. doi: 10.1590/S0100-
72032008001000007.
Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas: Bulário de
Medicamentos. Metotrexato. Disponível em < http://www.bulas.med.br/p/metotrexato-
6330.html > Acessaso em 21 de maio de 2010, 20:22h.
Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas: Bulário de
Medicamentos. Azatioprina. Disponíve em <
http://webcache.googleusercontent.com/search?
q=cache:XNbwm2C5WxwJ:www.bulas.med.br/p/azatioprina-8084.html+azatioprina&hl=pt-
BR&gl=br&strip=0> Acessado em 21 de maio de 2010, 20:32h.
Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas: Bulário de
Medicamentos. Leustatin. Disponível em < http://www.bulas.med.br/p/leustatin+-4845.html>
Acessado em 21 de maio de 2010, 20:55h.
Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas: Substâncias.
Ciclofosfamida. Disponível em <http://www.bulas.med.br/p/ciclofosfamida-9418.html>
Acessado em 21 de maio de 2010, 21:01h.
Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas: Bulário de
Medicamentos. Prednisona. Disponível em <http://www.bulas.med.br/p/prednisona-
9009.html> Acessado em 22 de maio de 2010, 23:04h.
Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas: Bulário de
Medicamentos. Leukeran. Disponível em <
http://www.bulas.med.br/p/leukeran+comprimidos-4581.html > Acessado em 21 de maio de
2010, 21:05h.
Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas: Bulário de
Medicamentos. Cellcept. Disponível em < http://www.bulas.med.br/p/cellcept-4943.html>
Acessado em 21 de maio de 2010, 21:11h.
Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas: Bulário de
Medicamentos. Arava. Disponível em < http://www.bulas.med.br/p/arava-5344.html>
Acessado em 21 de maio de 2010, 21:14h.
Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas. Substâncias.
Ciclosporina. Disponível em < http://www.bulas.med.br/p/ciclosporina-8245.html> Acessado
em 21 de maio de 2010, 21:19h.
Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas. Bulário de
Medicamentos. Prograf. Disponível em <http://www.bulas.med.br/p/prograf+-6456.htm>
Acessado em 21 de maio de 2010, 21:30h.
Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas. Bulário de
Medicamentos. Rapamune. Disponível em <http://www.bulas.med.br/p/rapamune-7336.html>
Acessado em 21 de maio de 2010, 21:35h.
Bulas.med.br. Bulas de medicamentos pela internet: Centralx Bulas. Bulário de
Medicamentos. Questran light. Disponível em <
http://www.bulas.med.br/p/questran+light-4557.html> Acessado em 22 de maio de 2010,
10:16h.
Dermatologia.NET. Notícias da pele: Novo medicamento atua na inflamação. Disponível
em: <http://www.dermatologia.net/neo/base/noticias/pimecrolimus.htm> Acessado em 03 de
junho de 2010, 23:50h.
ELITO JUNIOR, J.; UCHIYAMA, M.; CAMANO, L.. Evolução dos níveis de beta-hCG
após tratamento sistêmico da gravidez ectópica íntegra. Rev. Assoc. Med. Bras., São
Paulo, v. 44, n. 1, Mar. 1998 . Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S0104-42301998000100003&lng=en&nrm=iso>. access on 03 June
2010. doi: 10.1590/S0104-42301998000100003.
KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2003. 1054 p.
LLACER, Pedro E. Dorlhiac. Quimioimunoterapia como primeira linha de tratamento da
leucemia linfóide crônica: uma visão crítica. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., São José do
Rio Preto, v. 27, n. 4, Dec. 2005 . Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S1516-84842005000400013&lng=en&nrm=iso>. access on 03 June
2010. doi: 10.1590/S1516-84842005000400013.
MedicinaNet. Remédio: Bula: Prograf xl. Disponível em
<http://www.medicinanet.com.br/bula/7908/prograf_xl.htm > Acessado em 03 de junho de
2010, 11:07h.
MedicinaNet. Remédio: Bula: Rapamune. Disponível em
<http://webcache.googleusercontent.com/search?
q=cache:pQljmQx4jK4J:www.medicinanet.com.br/bula/4416/rapamune.htm+Rapamune&cd=
3&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br> Acessado em 21 de maio de 2010, 21:37h.
MedicinaNet. Remédio: Bulas: Azatioprina. Disponível em <
http://webcache.googleusercontent.com/search?
q=cache:6DIaM4pWXZEJ:www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos/185/azatiopri
na.htm+azatioprina&cd=5&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br > Acessado em 21 de maio de 2010,
20:31h.
MedicinaNet. Remédio: Bulas: Cladribina. Disponível em <
http://webcache.googleusercontent.com/search?
q=cache:uricTleQ0xUJ:www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos/579/cladribina.ht
m+cladribina&cd=4&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br> Acessado em 21 de maio de 2010, 20:48h.
MedicinaNet. Remédio: Bulas: Fludarabina. Disponível em
<http://webcache.googleusercontent.com/search?
q=cache:FjcrCFTPX9cJ:www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos/480/fludarabina.
htm+fludarabina&cd=1&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br> Acessado em 21 de maio de 2010,
20:42h.
MedicinaNet. Remédio: Substância: Ciclofosfamida. Disponível em <
http://webcache.googleusercontent.com/search?
q=cache:8WX2PtE32KgJ:www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos/561/ciclofosfa
mida.htm+ciclofosfamida&cd=6&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br> Acessado em 21 de maio de
2010, 20:59h.
MedicinaNet. Remédio: Substância: Ciclosporina. Disponível em <
http://webcache.googleusercontent.com/search?
q=cache:BDNs6A6pUFwJ:www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos/564/ciclospori
na.htm+Ciclosporina&cd=4&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br> Acessado em 21 de maio de 2010,
21:18h.
MedicinaNet. Remédio: Substância: Clorambucil. Disponível em
<http://webcache.googleusercontent.com/search?
q=cache:u_wcPMhdDb4J:www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos/596/clorambuc
il.htm+clorambucil&cd=1&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br> Acessado em 21 de maio de 2010,
21:08h.
MedicinaNet. Remédio: Substância: Leflunomida. Disponível em <
http://webcache.googleusercontent.com/search?
q=cache:wPEIUs2hXGwJ:www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos/628/leflunomi
da.htm+Leflunomida&cd=1&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br> Acessado em 21 de maio de 2010,
21:15h.
MedicinaNet. Remédios: Bula: Metotrezato. Disponível em <
http://www.medicinanet.com.br/bula/3363/metotrexato.htm > Acessado em 21 de maio de
2010, 20:24h.
NetDrugs.Info: Medicamentos online: Azatiprina. Diusponível em <
http://www.netdrugs.info/dci/azatio.shtml> Acessado em 21 de maio de 2010, 20:34h.
PARSLOW, T. G. et al. Imunologia médica. 10ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2004. 684 p.
PEREIRA, Ivânio Alves et al . Recomendações nacionais baseadas em evidências
científicas e opiniões dos especialistas sobre o uso do metotrexato nas doenças
reumáticas, especialmente na artrite reumatoide: resultados da iniciativa 3E do
Brasil. Rev. Bras. Reumatol., São Paulo, v. 49, n. 4, Aug. 2009 . Available from
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0482-
50042009000400003&lng=en&nrm=iso>. access on 03 June 2010. doi: 10.1590/S0482-
50042009000400003.
RANG, H. P. et al. Farmacologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 829 p.