Universidade Paulista – UNIP

Instituto de Céncias da Sáude

MELHORANDO O USO DE AGENTES

IMUNOSSUPRESSORES EM PACIENTES COM
TRANSPLANTES DE ORGÃOS.

ALEX RIBEIRO DOS SANTOS, RA: G1750B1

DANYELLE ORTEGA FEIJÓ MARTINS, RA: C4098A1
GIULIANA TABATA PENELUC SILVA, RA: F20CJI9
SILVANA ERMINIA DOS SANTOS, RA: F14FIJ6
TALITA GUINATTO DE LIMA DUARTE, RA: G1560D3

SÃO PAULO
2021
 Universidade Paulista – UNIP
Instituto de Céncias da Sáude

MELHORANDO O USO DE AGENTES

IMUNOSSUPRESSORES EM PACIENTES COM
TRANSPLANTES DE ORGÃOS.

ALEX RIBEIRO DOS SANTOS, RA: G1750B1

DANYELLE ORTEGA FEIJÓ MARTINS, RA: C4098A1
GIULIANA TABATA PENELUC SILVA, RA: F20CJI9
SILVANA ERMINIA DOS SANTOS, RA: F14FIJ6
TALITA GUINATTO DE LIMA DUARTE, RA: G1560D3

Trabalho apresentado para a disciplina Atividades

Práticas Supervisionada à Universidade Paulista
- UNIP

Prof. Me. Marco Roberto Marcomini

APROVADO: NOTA 8,0

SÃO PAULO
2021
 RESUMO

Os medicamentos imunossupressores são empregados em todos os pacientes

transplantados e atuam em diferentes etapas da ativação do sistema imunológico
bloqueando a resposta imune e prevenindo a rejeição do órgão transplantado. A partir
da identificação dos mecanismos envolvidos, na compatibilidade e resposta
imunológica (celular e humoral), tenta-se controlá-los adequadamente, minimizando
ou eliminando a rejeição a curto, médio e longo prazos. Neste trabalho serão abordadas
as drogas imunossupressoras, em dosagens baixas, e seus mecanismo de ação
visando para manutenção da vitalidade do enxerto, aomesmo tempo que se tentam
evitar efeitos colaterais, potencialmente muito deletérios.

PALAVRAS CHAVES: imunossupressão, transplante, linfócitos, corticosteroides,

inibidores da calcineurina, agentes antiproliferativos, anticorpos monoclonais,
anticorpos poli clonais.
 1 INTRODUÇÃO

O transplante consiste no processo de transferência de um tecido ou órgão de

um local para outro na mesma pessoa ou entre diferentes pessoas (IOUNNIDOU &
MAKRIS, 2003). O número de transplantes tem crescido constantemente,
incorporando técnicas cada vez mais sofisticadas, e tornando possível salvar vidas de
milhares de pessoas em todo o mundo (RAPAPORT, 1999). Existem quatro tipos de
transplantes, classificados de acordo com os doadores:

• Autotransplante ou transplante autólogo: Ocorre quando setransplantam tecidos

do mesmo organismo, de uma região lugar para outra (IOUNNIDOU & MAKRIS,
2003);
• Isotransplante: Transplante entre indivíduos geneticamente idênticos, como gémeos
monozigóticos, sendo possível transplantar tecidos/órgãos sem que exista rejeição
(ROITT, 2003);
• Alotransplante: Trata-se de transplante de órgãos ou tecidos de um organismo para
outro entre indivíduos da mesma espécie, mas geneticamente diferetnes sendo este
tipo de transplantes o mais comum (ROITT, 2003);
• Xenotransplante: Transplante de órgãos ou tecidos entre indivíduos de espécies
diferentes (CHADBAN et al., 2008).

A eliminação da rejeição é o ponto central num transplante de órgãos bem

sucedido; sendo assim, os agentes imunossupressores são cruciais para a
funcionalidade do órgão (FUCHS & COUSTAN, 2007). Os imunossupressores atuam
inibindo a divisão celular de maneira inespecífica. Deste modo, diminuem o processo
inflamatório (ABREU, 1997).
O objetivo da imunossupressão é evitar a rejeição do órgão transplantado e
preservar a função do mesmo. Devido ao risco de rejeição do órgão ser maior nos três
meses após o transplante, o nível de imunossupressão é inicialmente elevado e, em
seguida, reduzido para níveis de manutenção durante 6 a 12 meses (FUCHS &
COUSTAN, 2007).
Embora não haja consenso sobre o regime de manutenção ideal para pacientes
transplantados, a maioria dos regimes incluem uma combinação de
imunossupressores com diferentes mecanismos de ação para permitir efeitos
sinérgicos, minimizando a toxicidade da droga (FUCHS & COUSTAN, 2007).

2 TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS

Nos últimos quarenta anos, a transplantação de órgãos teve um avanço

extraordinário, podendo ser considerada uma das grandes conquistas terapêuticas da
medicina moderna. O desenvolvimento de novas drogas imunossupressoras, visando
evitar a rejeição aguda ao aloenxerto, associada à melhora na preservação do órgão
e nos cuidados com o paciente, contribuíram significativamente para a melhora de
sobrevida do paciente e do enxerto (FARIA, 2008).
Apesar dos extraordinários avanços, estamos observando um momento de
intensa produção científica e investimentos na compreensão da imunologia da
rejeição ao aloenxerto. Um grande avanço no sucesso dos transplantes foi a
descoberta de novas drogas imunossupressoras, aumentando a sobrevida ao enxerto
substancialmente (ANNUNZIATO, 2002).
Segundo ANNUNZIATO (2002), apesar do aumento da sobrevida do enxerto
em curto prazo, em praticamente todos os tipos de transplante, a taxa de meia vida
do enxerto e o sucesso a longo prazo não aumentaram significativamente. A menos
que doador e receptor sejam geneticamente idênticos, os antígenos do enxerto são
capazes de desencadear uma forte resposta imunológica e, consequentemente,
destrutiva do mesmo, processo este denominado de rejeição (BURNET, 1976).

2.1 REJEIÇÃO

A incompatibilidade entre doador e receptor pode causar rejeição do

hospedeiro contra o enxerto (HVG) e, em alguns casos, do enxerto contra o
hospedeiro (GVH), podendo ambas as respostas coexistirem. O MHC,que codifica o
HLA é o empecilho imunológico mais grave para os aloenxertos (MACEDO & FALCÃO,
2011).
Segundo MACEDO & FALCÃO (2011), outros antígenos também representam
barreira imunológica aos aloenxertose são vários os mecanismos de rejeição. Para
 tentar evitar uma possível rejeição, o transplante de órgãos vem sendo baseado na
imunossupressão. Desde então, o desenvolvimento de drogas imunossupressoras
tem se tornado peça-chave no sucesso doprocedimento.

Figura 1: Linfócitos envolvidos na rejeição a enxertos (MACEDO & FALCÃO, 2011)

2.2 TIPOS DE REJEIÇÃO

Vários mecanismos imunológicos podem contribuir para a rejeição, rejeição

esta que pode ocorrer imediatamente após o transplante ou que pode levar mais
tempo para se manifestar. Segundo DELVES et al. (2013), os três tipos principais de
rejeição, com base no tempo levado para a sua ocorrência, são:

• Rejeição hiperaguda: Ocorre poucos minutos após o transplante e resulta de

anticorpos pré-existentes no receptor, dirigidos contra o doador, que se ligam ao
endotélio dos vasos sanguíneos no órgão doado.
• Rejeição aguda: Porcesso de rejeição que leva vários dias ou semanas após o
transplante e é mediada por linfócitos.
• Rejeição crônica: Este tipo de rejeição leva meses ou anos para se manifestar e
envolve mecanismos que, com frequência, ainda estão pouco definidos.

Os transplantes são, em sua maioria, aloenxertos, e é praticamente impossível

obter compatibilidade plena entre doador e receptor. Por esse motivo, é necessário
administrar fármacos imunossupressores potentes e potencialmente tóxicos de modo
a limitar a rejeição imunológica (DELVES, 2013).

3 TERAPIA IMUNOSSUPRESSORA

Nos últimos anos, o desenvolvimento da terapia imunossupressora tem

garantido maior segurança ao paciente transplantado, reforçando os benefícios do
transplante (BRAHM, 2012).

3.1 IMUNOSSUPRESSÃO

Os medicamentos imunossupressores são empregados em todos os pacientes

transplantados e atuam em diferentes etapas da ativação do sistema imunológico
bloqueando a resposta imune e prevenindo a rejeição do órgão transplantado.
Geralmente é prescrita uma associação de três diferentes imunossupressores que
devem ser ingeridos pelo receptor de transplante diariamente, uma a duas vezes por
dia, de acordo com a prescrição médica (TAKEAMOTO et al., 2007).
Uma terapia imunossupressora ótima para transplantes, como o renal, ainda
não está estabelecida. Os principais agentes imunossupressores que atualmente
estão sendo utilizados em diversos regimes de combinação são os corticosteroides
(principalmente prednisona), azatioprina, micofenolato mofetil, micofenolato de sódio,
ciclosporina, tacrolimu, everolimu, sirolimu, timoglobina, basiliximab, rituximab,
muronomab e plasmaferese.
Esquemas de manutenção convencionais consistem em uma combinação de
agentes imunossupressores que diferem em seus mecanismos de ação. Segundo os
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) vigentes a partir de 2012, está
estratégia minimiza a morbidade e a mortalidade associadas a cada classe de agente,
maximizando a eficácia global.
Segundo MANGINI & MELO (2003), o uso de drogas imunossupressoras
(metotrexato, corticoterapia, ciclosporina, azatioprina, etc), tem implicado no
desenvolvimento de infecções oportunísticas e esta preocupação também deve incluir
os agentes anti-TNF (fator de necrose tumoral). A inibição do TNF- alfa, uma
 importante citocina na regulação do sistema imunológico, diminui a resistência às
infecções causadas por patógenos intracelulares, entre eles o bacilo da tuberculose,
especialmente quando associado a outras drogas imunossupressoras, como
metotrexato e corticoides. Está bem documentada a associação da tuberculose com
o uso de corticosteroides em doses imunossupressoras (> 2 mg/kg), enquanto que,
com doses baixas de corticoides, a incidência aumentada de infecções estaria mais
relacionada quando este se combina com outras drogas (metotrexate, por exemplo).
Na tentativa de controlar os efeitos deletérios dos imunossupressores, novas
drogas têm sido desenvolvidas, com efeito específico de inibir a função dos linfócitos
TH, através da inibição da produção de interleucinas. São os "imunossupressores
seletivos", como a ciclosporina A. O efeito indesejável mais importante com o uso
desta droga é a nefrotoxicidade, embora também seja considerada hepatotóxica. Para
controle destes efeitos, deve-se controlara pressão arterial, os níveis de creatinina não
devem ultrapassar 30% dos níveis iniciais (antes do tratamento), além de estarem
indicados controles de bilirrubinas e fosfatase alcalina (ABREU, 1997).
Segundo GILMAN et al. (2003), a terapia imunossupressora tem como base
cinco fatores importantes:

• Preparação dos pacientes e seleção do melhor doador em termos de HLA e ABO

compatíveis para doação do órgão;
• Administração de terapia imunossupressora em doses baixas, utilizando vários
fármacos com alvos moleculares diferentes de forma a dar início ao efeito
imunossupressor;
• No momento do transplante ou quando existirem os primeiros sinais de rejeição,
aplicação de uma terapia de indução intensiva, com doses elevadas de
imunossupressores;
• Em cada episódio de disfunção do transplante deve ser avaliado uma possível
rejeição, os efeitos tóxicos dos fármacos e infeções associadas a essa disfunção;
• Redução ou interrupção do uso de um agente imunossupressor quando os seus
efeitos tóxicos forem superiores ao seu benefício.
4. FARMÁCO IMUNOSSUPRESOR E SEU MODO DE AÇÃO

As drogas imunossupressoras podem ser divididas em quatro categorias:

anticorpos monoclonais e policlonais, glicocorticóides, inibidores da calcineurina e
agentes antiproliferativos (MUELLER, 2004). As drogas imunossupressoras mais
prescritas, em função dos eu mecanismos de ação, são:

4.1 OKT3

O OKT3 é um anticorpo monoclonal aprovado disponível para a terapia em

seres humanos (1981) e é indicado no tratamento da rejeição aguda de transplantes
(HAWKSWORTH et al., 2009). Trata-se de uma imunoglobulina produzida pela
técnica do hibridoma que reconhece, liga-se e bloqueia o complexo CD3 no receptor
das células T humanas. A imunossupressão alcançada advém da sua capacidade de
inibição do TCR, evitando assim o reconhecimento do aloantigénio (CHOI et al., 2002).

4.2 CORTICOSTERÓIDES

Utilizados no cenário dos transplantes de fígado, os corticosteroides são os

fármacos mais amplamente utilizados, já que compõe a terapia de base na
imunossupressão de indução, de manutenção e no tratamento das rejeições (JARA,
2010).
Segundo KERN e SUCHER (2012), além dos corticosteroides, a terapia de
manutenção atual inclui ainda os inibidores da calcineurina (ICN), os antiproliferativos
e os inibidores da proteína alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR). Os
corticosteroides (esteroides do córtex suprarrenal e análogos sintéticos) englobam os
glicocorticoides e os mineralocorticoides; o cortisol é o principal glicocorticoide que
produzimos endogenamente (OSSWALD & GUIMARÃES, 2001).
Os glicocorticoides são os agentes imunossupressores mais comumente
utilizados para a gestão e prevenção da rejeição no entanto as suas propriedades
causam vários efeitos secundários não desejados (PAN et al., 2015); estas hormonas
atravessam a membrana celular devido à sua capacidade lipofílica, onde se ligam aos
recetores esteroides. O complexo formado, passa para o núcleo da célula e associa-
se ao ADN, alterando a transcrição genética, nomeadamente inibindo a transcrição
dos genes de ciclooxigenase-2, colagenases, de citoquinas e de moléculas de adesão
celular (OSSWALD &GUIMARÃES, 2001)

4.3 TACROLIMUS

Este medicamento atua como inibidor da calcineurina adotado na terapia

imunossupressora em pacientes transplantados. Seu uso é cada vez mais frequente,
pois sua administração está associada à diminuição de casos de rejeição aguda do
enxerto. Devido às suas características farmacocinéticas este imunossupressor é forte
candidato a sofrer interação com diversos medicamentos que podem atuar como
indutores ou inibidores do complexo citocromo P450 (COSTA, 2012)

4.4 AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS OU ANTIMETABOLITOS

Estes medicamentos atuam inibindo a proliferação linfocitária que se segue à

ativação antigénica (OSSWALD & GUIMARÃES, 2001). Esta categoria inclui os
agentesque diretamente ou indiretamente inibem a expansão de clones de células T
e de células B aloactivadas: a azatioprina, micofenolato de mofetil (MMF) e o sirolimus
são os agentes antiproliferativos atualmente mais utilizados (MULLER, 2004).
Com relação ao mecanismo de ação e à farmacocinética, o metabólito ativo da
azatioprina é a 6- tioguanina, um análogo da purina, estruturalmente similar à guanina
e à adenina; em vez de conter um grupo hidroxila ou amino, contém um grupamento
tiol. A incorporação da 6-tioguaninaao DNA e ao RNA inibe o metabolismo da purina
e a divisão celular. Outras atividades da 6-tioguanina são supressão da função da
célula T e da produção de anticorpos pelas células B, redução do número de células
de Langerhans na pele e inibição da sua capacidade de apresentar antígenos. Ou
seja, inibe as imunidades celular e humoral e a fase efetora da resposta imune (NETO
et al., 2008)
5 RISCO DA TERAPIA IMUNOSSUPRESORA

A adesão ao tratamento é de suma importância para o paciente transplantadopara

evitar quaisquer problemas relacionados à rejeição do procedimento. Além disso, o
paciente deve estar em constante acompanhamento médico e atento aos efeitos
colaterais e riscos da terapia imunossupressora, sendo que os principais riscos
associados à terapia imunossupressora são:

5.1 REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE

Alguns organismos são predispostos a apresentarem resposta imunológica acentuada

a antígenos ambientais inofensivos à maioria dos pacientes. As reações de
hipersensibilidade ou alérgicas quando exageradas, produzem dano tecidual e podem
gerar graves afecções. Segundo MACEDO & FALCÃO (2011), as reações de
hipersensibilidade são classificadas em quatro tipos, sendo os anticorpos os agentes
efetivos nos tipos I, II, III e os linfócitos no tipo IV.

5.2 INSUFICIÊNCIA CARDIACA

A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica resultante de anormalidades

estruturais e/ou funcionais do miocárdio, no qual o coração se torna incapaz de
oferecer adequadamente oxigênio para os tecidos. É possível apresentar-se sob duas
condições: disfunção sistólica ou função diastólica (MACEDO e FALCÃO, 2011)

5.3 COMPLICAÇÕES METABÓLICAS, ÓSSEAS E OCULARES

A terapia imunossupressora usada em transplantes, principalmente a terapia

por corticoides, tacrolimus e ciclosporina, está relacionada a efeitos colaterais
metabólicos como a obesidade, hipercatabolismo proteico, hiperlipidemia, diabetes,
hipertensão arterial e hipercalemia que afetam o paciente durante o período pós-
transplante. (BOND et al., 2005; PAPINI et al., 1996).
O uso de corticoides e demais fármacos acima referidos, são a causa mais
comum de osteoporose, snedo que a perda óssea é maior nos primeiros meses de
doze a dezoito meses de terapia estando relacionada com a dose e a duração da
mesma (SOUZA, 2009).
As complicações oculares geralmente são descritas como secundárias a
medicamentos pós-transplante. A terapia pós-operatória com esteroides, ciclosporina,
tacrolimus, e outros imunossupressores, têm sido associadas com o desenvolvomento
de cataratas, doenças da superfície ocular, e retinopatias (BRADFIELD et. al.,2005;
LANZETTA, 2004).

5.4 NEFROTOXICIDADE E OUTROS RISCOS

Segundo MENDES & BURDMANN (2002), a ciclosporina, principal

medicamento usado na terapia imunossupressora, tem como seu principal efeito
colateral a nefrotoxicidade, que pode apresentar-se de forma aguda ou crônica. A
nefrotoxicidade aguda tipifica o comprometimento renal de natureza funcional e
reversível, sem a presença de alterações histológicas renais significativas.
A nefrotoxicidade crônica caracteriza-se pelo desenvolvimento no parênquima
renal de fibrose intersticial irreversível, atrofia tubular e hialinose da arteríola aferente
acompanhadas por queda progressiva da filtração glomerular. Sua etiopatogenia
parece estar relacionada à isquemia mantida por vasoconstrição pró-fibrogênicos em
tecido renal. Essa forma de nefrotoxicidade é provavelmente o maior fator limitante
para o uso clínico da ciclosporina, pois está relacionada à perda crônica de função em
enxerto renal, desenvolvimento de insuficiência renal crônica terminal em transplantes
cardíacos e hepáticos, fibrose renal e alterações funcionais em pacientes com
doenças autoimunes tratados com a ciclosporina (MENDES & BURDMANN, 2002).
Além da nefrotoxicidade, o paciente transplantado deve se atentar ao rissco de
hepatoxidade, possíveis complicações infecciosas, principalmente por citomegalovírus; e
supressão medular, com aumento de chance de desenvolvimento de anemia (SOARES,
2019)
6 CONSIDERAÇÕES FINAIS

A fraca adesão à prescrição de fármacos imunossupressores aumenta o risco

de rejeição e estima-se que seja responsável por 25% de mortes após o transplante,
cerca de 60% de rejeições agudas e alguns casos de rejeição crónica. A
combinação da terapia imunossupressora assegura baixos índices de rejeição aguda
do transplante, diminuição das hipóteses de rejeição crónica e aumento da vida do
transplantado.
Uma terapia imunossupressora ótima para transplantes ainda não está
estabelecida e o desafio atual é evitar o excesso de imunossupressão e os problemas
de infeção e malignidade que acompanham a imunossupressão excessiva e não
específica
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