Monkeypox

Human Monkeypox: estado atual do
conhecimento e implicações para o futuro

Katy Brown 1, 2, * e Peter A. Leggat 1
John Frean, Editor Acadêmico
Publicado online em 20 de dezembro de 2016
Informações sobre o autor Notas sobre o artigo Informações sobre direitos
autorais e licença Isenção de responsabilidade
Abstrato
A zoonose da varíola humana (MPX) foi descoberta em 1970, doze

anos apó s a descoberta do vírus da varíola do macaco (MPXV) em
um laborató rio dinamarquês em 1958. Historicamente confinada
à Á frica Ocidental (WA) e à bacia do Congo (CB), novas epidemias
no Sudã o e os Estados Unidos da América (EUA) alimentaram
novas pesquisas que destacam os fatores ambientais que
contribuem para a expansã o geográ fica do vírus da varíola dos
macacos (MPXV). Uma revisã o sistemá tica da literatura foi
realizada no MEDLINE ® (Ovid), MEDLINE ®(PubMed) e Google
Scholar utilizando os termos de busca: monkeypox, MPXV e
“human monkeypox”. A literatura revelou que a MPX apresenta
sintomas prodrô micos clá ssicos seguidos de erupçã o cutâ nea
total. A ú nica característica clínica distinta de outras doenças
semelhantes à varíola é a linfadenopatia profunda. O diagnó stico
laboratorial do MPX é essencial, um teste adequado para á reas
endêmicas está em desenvolvimento, mas ainda nã o está
disponível. Por enquanto, anticorpos anti-poxvírus em um
indivíduo nã o vacinado com histó rico de doença grave e erupçã o
cutâ nea podem sugerir infecçã o por MPX. O hospedeiro
reservató rio permanece indescritível, mas o esquilo de corda e o
rato com bolsa gambiana parecem ser os candidatos mais
prová veis. A transmissã o inclui fô mites, gotículas, contato direto
com humanos ou animais infectados e consumo de carne
infectada. Embora a vacinaçã o contra a varíola seja protetora
contra o MPXV, novas geraçõ es não imunes contribuem para o
aumento da incidência. Fatores ambientais estã o aumentando a
frequência de contato com potenciais hospedeiros, aumentando
assim o risco de transmissã o animal-humano. O aumento do risco
de transmissã o pela globalizaçã o, conflitos e influências
ambientais torna a MPX uma ameaça mais realista para países
anteriormente nã o afetados. A formaçã o dos profissionais de
saú de e o desenvolvimento e acessibilidade de testes de
diagnó stico adequados, vacinaçõ es e tratamento antiviral estã o a
tornar-se cada vez mais necessá rios. conflitos e influências
ambientais tornam a MPX uma ameaça mais realista para países
tornar-se cada vez mais necessá rios. conflitos e influências
ambientais tornam a MPX uma ameaça mais realista para países
tornar-se cada vez mais necessá rios.
Palavras-chave: varíola humana, varíola dos macacos,

MPXV, MPX
Vamos para:
1. Introduçã o
Apó s a erradicaçã o da varíola em 1980, a varíola humana (MPX)

foi descrita em 1987 como o ortopoxvírus mais importante
(OPXV) ocorrendo em humanos na época [ 1 ]. Existem
atualmente 10 espécies conhecidas no gênero OPXV, incluindo a
varíola (varíola) [ 1 ]. Com uma taxa de letalidade de 30% (CFR) e
alta virulência, a varíola é descrita como uma das doenças mais
temidas conhecidas pela humanidade [ 2 ]. Monkeypox virus
(MPXV) é altamente patogênico [ 3 , 4 ], causando manifestaçõ es
clínicas semelhantes à varíola. A vacinaçã o contra a varíola é
conhecida por fornecer imunidade cruzada com até 85% de
proteçã o contra a infecçã o [ 5,6 ] ou reduçã o na gravidade da
doença [ 7 ], 8 , 9 , 10 ].
O MPXV foi descoberto pela primeira vez durante um surto entre
macacos em um laborató rio dinamarquês em 1958 [ 11 ]. No
entanto, não foi reconhecida como uma doença humana até 1970,
quando uma criança de nove meses foi infectada na Repú blica
Democrá tica do Congo (RDC), anteriormente conhecida como
Zaire [ 12 ]. MPX é normalmente encontrado nas florestas
tropicais da bacia do Congo (CB) e Á frica Ocidental (WA) [ 7 ], e a
RDC continua a relatar a maioria dos casos a cada ano [ 13 , 14 ],
principalmente em crianças menores de 10 anos [ 15 ]. A ú ltima
epidemia ocorreu na Repú blica Centro-Africana (RCA) em outubro
de 2016, resultando em 26 casos, dos quais três foram
confirmados laboratorialmente [ 16 , 17 ].
Em 2003, o primeiro surto de MPX a ocorrer fora da Á frica foi

relatado nos Estados Unidos da América (EUA), apó s 800
pequenos mamíferos africanos terem sido enviados de Gana para
o Texas [ 11 , 15 , 18 , 19 ]. Entre o carregamento estavam três
esquilos de corda, dois ratos gigantes e nove arganazes infectados
com MPXV [ 20 ]. Os roedores infectados foram vendidos a
distribuidores atacadistas, onde foram mantidos em estreita
proximidade com cã es da pradaria nativos americanos (PD). Em
seguida, o PD foi infectado com MPXV antes de ser vendido a um
segundo distribuidor de animais [ 11 , 15 ]. Posteriormente a MPX
se espalhou para cinco estados com um total de 47 casos [ 6 , 15]
desencadeando uma proibiçã o de importaçã o de todos os
roedores africanos para os EUA [ 5 , 6 ]. O surto sudanês de 2005
constitui a segunda epidemia de MPX registrada fora das regiõ es
CB e WA [ 21 ] (Verfigura 1para o cronograma do surto).
figura 1
Linha do tempo de surtos de varíola humana relatados. Fonte: com base em dados
dos Centros de Controle e Prevençã o de Doenças [ 6 ], Formenty et al. (2010) [ 21 ],
Aprendido et al. (2005) [ 22 ], Federaçã o Internacional das Sociedades da Cruz
Vermelha e do Crescente Vermelho (2016) [ 23 ], Damon et al. 2006 [ 24 ].
MPXV é um vírus envelopado em forma de tijolo medindo 200-

250 nm, que se replica no citoplasma, nã o no nú cleo [ 14 ]. Dois
clados de MPXV foram identificados através de sequenciamento
genô mico: WA e CB clades [ 15 ]. WA e CB MPXV diferem em
virulência [ 11 , 18 ] e sã o geneticamente distintos [ 25 ]. Sugere-
se que o WA MPXV seja atenuado e menos transmissível que o CB
[ 14 , 26 , 27 ]. No entanto, as diferenças na gravidade da doença
também podem ser afetadas pela via de transmissã o,
suscetibilidade do hospedeiro e a quantidade de vírus
inoculada .]. A dose necessá ria para induzir a doença clínica varia
consideravelmente. MPXV é uma zoonose típica em que a maioria
das infecçõ es documentadas sã o de origem animal
[ 5 , 28 , 29 ]. Durante o programa de vigilâ ncia ativa da OMS na
RDC entre 1981 e 1986, 72% dos casos de MPX foram
encontrados como transmissã o zoonó tica [ 28 ]. Anticorpos para
MPXV foram detectados em vá rias espécies animais, sugerindo
que o ciclo de vida natural é uma interaçã o complexa de
reservató rio e hospedeiros incidentais [ 9 , 11 ]. Embora o MPXV
nã o seja tã o virulento quanto o vírus da varíola [ 14 ], a
transmissã o de humano para humano é possível [ 22 ]; humanos
sã o considerados hospedeiros incidentais.14 ].
A epidemia nos EUA foi a primeira oportunidade de estudar MPX

fora da Á frica [ 8 ] e a maior série de casos de MPX do clado WA
[ 30 ]. Quase cinco décadas apó s a descoberta do MPX, vá rios
aspectos do MPXV requerem esclarecimentos, incluindo: a
ecologia do vírus na vida selvagem, uma imagem completa do
modo de transmissã o da vida selvagem para os seres humanos e a
extensã o da transmissã o de pessoa para pessoa [ 7 ]. ]. Apesar da
abundâ ncia de novas informaçõ es, esses elementos fundamentais
permanecem sem resposta.
Este artigo revisa o estado atual do conhecimento do MPX, com

ênfase nas características clínicas, transmissã o, diagnó stico e
prevençã o. Sã o identificadas descobertas à luz da epidemia nos
EUA e questõ es críticas que impactam o futuro da MPX.
Vamos para:
2. Materiais e métodos
Uma busca sistemá tica da literatura foi realizada no

MEDLINE ® (Ovid), MEDLINE ®(PubMed) e bancos de dados Google
Scholar. Foram utilizados os seguintes termos de busca e
operadores booleanos: monkeypox OR MPXV OR “human
monkeypox”. Nenhum intervalo de datas foi especificado na
pesquisa inicial do Pubmed para fornecer uma perspectiva
histó rica e capturar a pesquisa inicial. Os termos de pesquisa
foram então modificados aplicando os limites de data 2000–2016
ao pesquisar nas bases de dados restantes. A motivaçã o para isso
foi focar em estudos contemporâ neos realizados desde a epidemia
de 2003 nos EUA. A busca nã o se limitou a estudos em humanos,
pois MPXV é uma zoonose. Além disso, nenhum limite de idioma
foi estabelecido, pois muitos países de interesse falam francês,
embora todos os artigos recuperados estejam em inglês. Apó s a
remoçã o de duplicatas e artigos nã o relevantes de acordo com o
título, 132 artigos permaneceram para triagem de resumos. Assim
como na tela de título, artigos foram excluídos se o conteú do do
resumo estivesse fora do escopo deste artigo em termos de
especializaçã o de assunto e foco restrito de assunto; 74 foram
removidos nesta fase. Além disso, artigos editoriais e de
correspondência foram excluídos. Portanto, dos 58 artigos em
texto completo avaliados para elegibilidade, seis foram rejeitados
para especializaçã o em virologia e imunologia; 16 devido à
qualidade do estudo e seis devido à inacessibilidade (Figura
2). Por fim, restaram 30 artigos, que foram complementados com
mais 25 artigos de buscas manuais de listas de referências e fontes
adicionais. Por fim, foram citados 10 sites seminais e de apoio.
Figura 2
Diagrama de fluxo de revisã o sistemá tica. Fonte: baseado na declaraçã o PRISMA
[ 31 ].
Vamos para:
3. Resultados
3.1. Características clínicas
As características clínicas mais prevalentes da MPX sã o mostradas

emtabela 1. Os sintomas prodrô micos com duraçã o de 2 a 4 dias
incluem febre, fadiga e linfadenopatia, acompanhados de alguma
dor de cabeça e dor nas costas [ 7 , 14 , 15 , 19 ]. A febre diminui 3
dias apó s o início de uma erupçã o semelhante à da varíola, que
começa na face e rapidamente se espalha centrifugamente pelo
corpo [ 7 , 13 ], incluindo mucosa oral, genitá lia e palmas das mãos
e solas dos pés, como mostrado emFigura 3[ 13 , 14 , 21 ]. A
erupçã o dura aproximadamente 2 a 4 semanas, começando como
má culas seqü encialmente formadas, que se transformam em
pá pulas, vesículas, pú stulas e finalmente crostas
[ 14 , 32 , 33 , 34 ].
Figura 3
Erupçã o de varíola. Fonte: Centros de Controle e Prevençã o de Doenças [ 6 ].
tabela 1
Principais características clínicas da varíola humana.
Pesquisa Pesquisa
Sintomas específicos
Primária 1 Secundária 2
Bavari &
Whitehouse (2005)
Huhn et
[ 28 ]
ai. (2005) [ 35 ]
Macneil et al. (2009)
Reed et al. (2004)
[ 3 ]
[ 19 ]
Venda et al. (2006)
Reynolds et
Febre e fadiga [ 15 ]
al. (2006) [ 29 ]
Di Giulio & Eckberg
Formenty et
(2004) [ 5 ]
al. (2010) [ 21 ]
Nolen et al. (2015)
Jezek et al. (1987)
[ 33 ]
[ 32 ]
Parker et al. (2007)
[ 14 ]
Bavari &
Whitehouse (2005)
Huhn et [ 28 ]
ai. (2005) [ 35 ] Macneil et al. (2009)
Reed et al. (2004) [ 3 ]
[ 19 ] Venda et al. (2006)
Reynolds et [ 15 ]
Irritação na pele
al. (2006) [ 29 ] Di Giulio & Eckberg
Formenty et (2004) [ 5 ]
al. (2010) [ 21 ] Nolen et al. (2015)
Jezek et al. (1987) [ 33 ]
[ 32 ] Parker et al. (2007)
[ 14 ]
Breman (2000) [ 34 ]
Huhn et Bavari &

ai. (2005) [ 35 ] Whitehouse (2005)
Linfadenopatia
Reed et al. (2004) [ 28 ]
[ 19 ] Macneil et al. (2009)
Pesquisa Pesquisa
Sintomas específicos
Primária 1 Secundária 2
[ 3 ]
Venda et al. (2006)
Reynolds et
[ 15 ]
al. (2006) [ 29 ]
Di Giulio & Eckberg
Formenty et
(2004) [ 5 ]
al. (2010) [ 21 ]
Nolen et al. (2015)
Jezek et al. (1987)
[ 33 ]
[ 32 ]
[ 14 ]
Bavari &
Whitehouse (2005)
Huhn et
[ 28 ]
ai. (2005) [ 35 ]
Macneil et al. (2009)
Reed et al. (2004)
[ 3 ]
[ 19 ]
Lesões (incluindo Venda et al. (2006)
Reynolds et
palmas das mãos e solas dos [ 15 ]
al. (2006) [ 29 ]
pés) Di Giulio & Eckberg
Formenty et
(2004) [ 5 ]
al. (2010) [ 21 ]
Nolen et al. (2015)
Jezek et al. (1987)
[ 33 ]
[ 32 ]
[ 14 ]
Reed et
ai. (2004) [ 19 ]
Reynolds et Parker et
al. (2006) [ 29 ] ai. (2007) [ 14 ]
Sintomas respiratórios
Formenty et Di Giulio & Eckberg
al. (2010) [ 21 ] (2004)
Jezek et al. (1987)
[ 32 ]
Abrir em uma janela separada
Indica estudos originais e trabalhos de pesquisa. 2 Indica agrupamento/síntese de
1
pesquisas existentes.
Variando de 0,5 a 1 cm de diâ metro e até vá rios milhares em

nú mero [ 7 ], as pú stulas tornam-se deprimidas centralmente,
crosta (crosta) e depois descamam [ 5 , 14 , 33 ], o que leva cerca
de 12 dias [ 19 ]. Tem sido geralmente aceito que o início da
erupçã o cutâ nea marcou o início do período infeccioso
[ 6 , 10 , 36 , 37 ]. No entanto, os Centros de Controle e Prevençã o
de Doenças (CDC) afirmam que uma pessoa pode à s vezes ser
contagiosa durante o período prodrô mico [ 6 ]. O período de
incubaçã o é de aproximadamente 12 dias [ 14 , 15 ], mas pode
chegar a 21 dias [6 ].
Em 1987, a linfadenopatia pronunciada foi identificada como o

ú nico sinal clínico que diferencia a MPX da varíola e da varicela
(varicela) [ 5 , 32 , 35 ]. Embora a linfadenopatia continue sendo
uma característica distintiva chave, a aparência e a evoluçã o das
lesõ es na varicela sã o marcadamente diferentes. As lesõ es da
varicela tendem a ser mais superficiais, menores e, ao contrá rio da
distribuiçã o centrífuga da MPX, sã o localizadas centralmente e
evoluem em 'cultivos' ao longo de 3 a 5 dias, em comparaçã o com
a média de 12 dias da MPX [ 34 ]. Assim, uma maturaçã o mais
lenta das lesõ es cutâ neas é uma diferenciaçã o importante ao
analisar as lesõ es cutâ neas [ 7]. Deve-se notar que nem todos os
casos de MPX apresentam lesõ es mú ltiplas. Na epidemia dos EUA,
uma mulher de 28 anos que teve contato direto com um DP
infectado e desenvolveu sintomas prodrô micos seguidos de
linfadenopatia (e posteriormente testou positivo para MPXV em
testes soroló gicos) apresentou apenas uma lesã o [ 19 , 38 ]. Além
disso, nenhum está gio de 'crosta' foi descrito pelo paciente
[ 38 ]. Este caso destaca a fragilidade do reconhecimento clínico
por si só (uma realidade frequente em países endêmicos) no
diagnó stico de OPXV ou diferenciais. Em países endêmicos, lesõ es
mucosas ou erupçõ es cutâ neas eruptivas incomuns associadas a
linfadenopatia pronunciada, sintomas gastrointestinais e
anormalidades hematoló gicas devem incluir MPX no diagnó stico
diferencial.35 ].
As complicaçõ es da MPX incluem encefalite [ 35 , 39 ] e
desidrataçã o grave secundá ria a vô mitos e diarreia (ou
dificuldade em beber devido a lesõ es na boca) [ 13 , 39 ]. Além
disso, amigdalite, faringite [ 7 , 19 ], edema das pá lpebras e
conjuntivite sã o complicaçõ es comuns [ 7 ]. Os sintomas
respirató rios nã o sã o mencionados com frequência (vertabela 1),
e sã o amplamente identificadas como uma complicaçã o, como a
broncopneumonia [ 13 ]. O efeito duradouro daqueles que
sobrevivem à MPX é a cicatriz sem caroço [ 6 , 13 ]. Além disso, a
cicatrizaçã o da có rnea pode causar danos extensos e permanentes
aos olhos [ 22 ]. Os pacientes nos EUA tinham características
clínicas semelhantes aos casos africanos de MPX, mas eram mais
leves em gravidade [ 5 ].
A bioquímica mostrou leucocitose, níveis elevados de

transaminases, baixo nível de nitrogênio ureico no sangue e
hipoalbuminemia [ 35 ]. A carga de doenças é alta na Á frica e
mú ltiplas comorbidades podem deprimir a resposta imune e
aumentar a vulnerabilidade [ 9 , 14 ]. Aproximadamente 20% dos
pacientes pediá tricos nos EUA apresentaram complicaçõ es graves
que podem ter sido fatais se o tratamento intensivo nã o estivesse
disponível [ 35 ]. O CFR varia entre epidemias; no entanto, o CDC o
coloca em aproximadamente 10% na Á frica [ 6 ]. O surto mais
recente na RCA documentou duas mortes dos 26 casos entre
agosto e outubro de 2016 [ 17 ] - o que corresponderia a uma CFR
de 7,7%.mesa 2mostra CFRs registrados de surtos anteriores.
mesa 2
Taxa de letalidade de casos registrados de varíola humana 1970–2005.
19
70-1979
2
D África 2
1981–1986 1996 005
ata e Central 003
RDC –1998 RDC Sudão
local e EUA
do Sul
Ocident
al
T 17 9,8 1 [ 41 , 4 1,5 2 [ S S
19
70-1979
2
D África 2
1981–1986 1996 005
ata e Central 003
RDC –1998 RDC Sudão
local e EUA
do Sul
Ocident
al
axa de
em em
mortalid
mortes mortes
ade de [ 40 ] 2 , 43 ] 44 ]
registrad registrad
casos
as as
(%)
Especificamente entre 1981 e 1985 o CFR registrado foi de 9% [ 43 ]; 2 A baixa
1
CFR entre 1996 e 1997 foi sugestiva de varicela e nã o de MPXV [ 28 ].
3.2. Anfitrião do Reservatório
Embora o hospedeiro natural permaneça desconhecido, o rato e o

esquilo de corda da Gâ mbia parecem ser os candidatos mais
prová veis [ 1 , 9 , 11 , 13 , 45 ]. Ambas as espécies estavam entre os
roedores infectados importados para os EUA em 2003
[ 9 , 20 , 45 ]. Além disso, o esquilo de corda foi identificado como
um hospedeiro reservató rio já em 1985 [ 46 ]. Isso foi reafirmado
por Thomassen et al. (2013), quando mapearam a distribuiçã o
geográ fica de MPX e potenciais hospedeiros de reservató rios na
RDC [ 9 ]. Recentemente, MPXV foi isolado no macaco mangabey
fuliginoso (encontrado morto na Costa do Marfim, 2012) [ 4]. Esta
descoberta é relativamente nova e, como resultado, não é
identificada com frequência na literatura, mas pode ser vital na
identificaçã o do hospedeiro reservató rio (VerTabela 3).
Tabela 3
Suspeito de hospedeiro do reservató rio do vírus Monkeypox.
Anfitrião do Pesquisa Pesquisa
Reservatório Suspeito primária secundária
Guarner et
Fuller et ai. (2004) [ 18 ]
ai. (2011) [ 45 ] Sale et al. (2006)
Esquilo de corda Thomassen et [ 15 ]
( Funisciurus sp.) al. (2013) [ 9 ] Di Giulio & Eckberg
Khodakevich et (2004) [ 5 ]
al. (1986) [ 46 ] Parker & Buller (2013)
[ 11 ]
Parker & Buller

(2013) [ 11 ]
Sale et al. (2006)
[ 15 ]
Rato com bolsa
Hutson et Fuller et al. (2011)
gambiana ( Cricetomys
ai. (2015) [ 1 ] [ 45 ]
gambinus )
Di Giulio & Eckberg
(2004) [ 5 ]
Formenty et al. (2010)
[ 21 ]
Macaco mangabey Radonic et Nolen et

fuliginoso ( Cercocebus atys ) ai. (2014) [ 4 ] ai. (2015) [ 33 ]
3.3. Diagnóstico
O diagnó stico rá pido é crucial para limitar os surtos, mas nã o

pode ser feito apenas em observaçõ es clínicas [ 5 , 28 ]. O MPXV
pode causar doença clinicamente indistinguível de outras doenças
semelhantes à varíola, portanto, a confirmaçã o laboratorial é
essencial [ 3 , 5 ]. A OMS identifica varíola, varicela, sarampo,
infecçõ es bacterianas da pele, sarna, alergia a medicamentos e
sífilis entre os diagnó sticos diferenciais [ 47 ].
Durante a epidemia nos EUA, a avaliaçã o laboratorial de casos
suspeitos de MPX incluiu ensaios de PCR, microscopia eletrô nica,
imuno-histoquímica, cultura de material de amostras de erupçõ es
cutâ neas e testes soroló gicos para anticorpos específicos de
OPXV.Tabela 4) [ 30 ]. Infelizmente, muitos países
sobrecarregados com MPX sofrem com recursos materiais
limitados para coleta e armazenamento de amostras, portanto,
foram necessá rios testes no local de atendimento que podem ser
usados em ambientes muito bá sicos com treinamento
limitado. Desde 2003, um diagnó stico rá pido no local de
atendimento (Tetracore Orthopox BioThreat Alert ® ) foi
desenvolvido, particularmente para uso em campo [ 13 , 48 ]. Em
2012, o primeiro piloto do BioThreat Alert ® foi realizado,
concluindo que era aplicá vel como um diagnó stico de ponto de
atendimento para casos suspeitos de MPX, bem como uma valiosa
ferramenta de triagem para priorizar amostras que exigiam testes
adicionais [ 48 ]. O Alerta BioThreat ®é o primeiro ensaio de
detecçã o baseado em fluxo lateral para OPXV [ 48 ], e embora
comercialmente disponível, atualmente nã o há descriçã o de seu
uso em países endêmicos de MPX.
Tabela 4
Testes de diagnó stico para Monkeypox ou Orthopoxvirus.
Teste Descrição
Cultura O vírus vivo é cultivado e caracterizado a

viral/isolamento partir de uma amostra de paciente
Imagem clara de uma partícula em forma

Microscópio
de tijolo para classificação visual de um
eletrônico
poxvírus
Testes para a presença de antígenos

Imuno-histoquímica
específicos de OPXV
PCR (incluindo PCR Testes para a presença de assinaturas

em tempo real) de DNA específicas do MPXV
Testes para a presença de anticorpos

IgG anti-OPXV
OPXV
Teste Descrição
Testes para a presença de anticorpos

Anti-OPXV IgM
OPXV
Tetracore Teste de alerta para a presença de

OrthopoxBioThreat antígenos OPXV
Fonte: adaptado de McCollum & Damon (2014) [ 13 ]: “Testes de diagnó stico para
varíola dos macacos ou ortopoxvírus”.
O teste soroló gico fornece evidências de exposiçã o ao vírus, mas

este teste tem limitaçõ es no diagnó stico, pois detectará respostas
imunes a outras exposiçõ es ou vacinaçõ es ao
OPXV [ 5,30 ] . Estudos mostraram que as respostas de anticorpos
antivirais e células T aumentam na época do início da doença,
portanto, novas técnicas imunoló gicas altamente sensíveis podem
melhorar o diagnó stico de MPX durante uma epidemia
[ 8 ]. Enquanto isso, anticorpos anti-poxvírus em um indivíduo
nã o vacinado com histó ria de doença grave e erupçã o cutâ nea
podem sugerir um diagnó stico de MPX [ 28 ].
3.4. Transmissão
Tabela 5exibe os modos de transmissã o identificados. O PD

demonstrou alta suscetibilidade ao MPXV, tornando-se
hospedeiros amplificadores infectando até 47 pessoas (nenhum
dos outros animais importados infectou humanos) [ 11 ]. A
descoberta do MPXV nos pulmõ es da DP foi a primeira sugestã o
de que a transmissã o pode ter ocorrido por meio de gotículas
infecciosas [ 18 ]. Alguns pacientes dos EUA foram infectados por
feridas existentes, outros por mordidas ou arranhõ es de DP
infectado [ 15 ]. As exposiçõ es invasivas (em comparaçã o com a
exposiçã o a fô mites ou gotículas) resultaram em doenças
sistêmicas mais graves, sugerindo que a rota de infecçã o afeta a
gravidade dos sintomas [ 29 ]. Curiosamente, comer carne de caça
ou macacos infectados parece ser o menos documentado em
termos de transmissã o zoonó tica.
Tabela 5
Modos de transmissã o do vírus Monkeypox.
Pesquisa Pesquisa
Transmissão
primária secundária
Guarner et Rimoin et
ai. (2004) [ 18 ] ai. (2010) [ 50 ]
Jezek et al. (1988) [ 7 ] Parker & Buller
Meyer et al. (2002) (2013) [ 11 ]
[ 49 ] Sale et al. (2006)
Contato direto com
Reed et al. (2004) [ 19 ] [ 15 ]
humanos ou animais
Reynolds et al. (2006) Hammarlund et
infectados
[ 29 ] al. (2005) [ 8 ]
Aprendeu et al. (2005) Hutson et al. (2015)
[ 22 ] [ 1 ]
Formenty et al. (2010) McCollum & Damon
[ 21 ] (2014) [ 13 ]
Guarner et
ai. (2004) [ 18 ] Parker &
Hammarlund et Buller (2013) [ 11 ]
Respiratório
al. (2005) [ 8 ] Hutson et al. (2015)
Reynolds et al. (2006) [ 1 ]
[ 29 ]
Hammarlund et
ai. (2005) [ 8 ]
Nolen et al. (2015)
[ 33 ] Parker &
Fómites
Reynolds et al. (2006) Buller (2013) [ 11 ]
[ 29 ]
Formenty et al. (2010)
[ 21 ]
Meyer et Parker &

Consumir carnes
ai. (2002) [ 49 ] Buller (2013) [ 11 ]
infectadas
Nakouné E, Kazanji M Sale et al. (2006)
Pesquisa Pesquisa
Transmissão
primária secundária
[ 15 ]
(2012) [ 51 ] Thomassen et
al. (2013) [ 9 ]
Agora está confirmado que o MPXV é disseminado através de

grandes gotículas exaladas [ 14 ], embora estas sejam incapazes
de viajar mais do que alguns metros, portanto, o contato pró ximo
prolongado é necessá rio para a transmissã o de humano para
humano [ 6 . , 8 ]. Os primeiros estudos acreditavam que a
transmissã o de MPX de humano para humano era insustentá vel e,
portanto, não considerada uma séria ameaça à saú de pú blica
[ 5 , 7 ]. No entanto, um surto de CB MPXV na Repú blica do Congo
em 2003 encontrou seis passagens sequenciais de transmissã o
[ 22]. Além disso, um estudo da RDC de 2013 identificou
recentemente mais de sete eventos suspeitos de transmissã o de
humano para humano, resultando em 42 casos aparentes. No
entanto, eles nã o conseguiram determinar definitivamente se
ocorreram mú ltiplas introduçõ es, humanas ou zoonó ticas. Eles
concluíram que a taxa média de ataque domiciliar foi de 50% em
uma á rea com um aumento de 600 vezes nos casos de MPX, o
maior já relatado [ 16 ]. Nã o há casos registrados de transmissã o
sustentada de humano para humano com WA MPXV [ 6 ].
Os fatores de risco identificados para a transmissã o de MPX de

pessoa para pessoa incluem dormir no mesmo quarto/cama que
uma pessoa infectada e atividades que introduzem o vírus
diretamente na mucosa oral, como compartilhar o mesmo prato e
copos que uma pessoa infectada [ 33 ]. ].
Os fatores de risco para transmissã o zoonó tica do MPXV incluem

viver em á reas florestadas ou recentemente desmatadas
[ 50 ]; sem vacinaçã o contra varíola [ 50 ]; manusear ou comer
carne de animais mortos ou macacos [ 49 , 51 ] e dormir no chã o
(em á reas endêmicas) [ 33 ].
3.5. Prevenção e Tratamento
Em 1979, a Comissã o Global para a Certificaçã o da Erradicaçã o da

Varíola determinou que a vacinaçã o contra a varíola para prevenir
a MPX nã o era justificada [ 5 ]. Em 2010, um estudo comparando
dados de vigilâ ncia ativa de uma zona de saú de na RDC da década
de 1980 e dados da mesma zona de saú de em 2006/7 mostrou um
aumento de 20 vezes na incidência de MPX. Além disso, mais de
90% dos casos identificados nasceram apó s a interrupçã o do
programa de erradicaçã o da varíola, destacando o impacto do
declínio da cobertura vacinal contra a varíola [ 50 ]. Na epidemia
de 2003 nos EUA, o CDC recomendou a vacinaçã o contra a varíola
(ACAM2000™) até 14 dias apó s a exposiçã o ao MPXV, para
reduçã o dos sintomas, mas nã o para prevençã o da doença
[ 6 , 52]. A vacina contra a varíola atualmente nã o está disponível
ao pú blico [ 6 ], nem usada em á reas endêmicas de MPXV [ 41 ]
devido a preocupaçõ es de custo, segurança do uso de uma vacina
contendo vírus vaccinia vivo e os efeitos desconhecidos da vacina
em pessoas imunocomprometidas [ 41 ] 16 ].
Os países endêmicos do MPXV sã o encontrados apenas na Á frica

Subsaariana, e essa regiã o do mundo também é responsá vel por
71% da carga global do vírus da imunodeficiência humana (HIV)
[ 53 ]. As pessoas imunocomprometidas correm maior risco de
complicaçõ es graves da vacina, incluindo vaccinia progressiva
(um evento adverso raro, mas potencialmente fatal apó s a
vacinaçã o contra a varíola, causando destruiçã o progressiva da
pele e dos tecidos) [ 54 , 55 ] e efeitos colaterais potencialmente
fatais, como pneumonia e criptocó cica meningite [ 56 ]. Uma das
vacinas de destaque usadas na campanha global de erradicaçã o da
varíola foi a Dryvax ® [ 57]. No entanto, causou grande quantidade
de complicaçõ es cardíacas entre os receptores, e quando usado
em pessoas imunocomprometidas foram observadas reaçõ es
maiores [ 58 , 59 ]. Devido a essas preocupaçõ es, o fim da
campanha de erradicaçã o da varíola viu o desenvolvimento de
uma nova vacina replicante contra a varíola. As recomendadas
pelo CDC incluem a vacina de segunda geraçã o ACAM2000™
(vacina viva atenuada originá ria de Dryvax ® ), e a vacina de
vaccinia Ankara (MVA) modificada de terceira geraçã o ainda mais
atenuada, Imvamune [ 58 ]. Desde 2007, os EUA estocam o
ACAM2000™ [ 57 ] e atualmente o recomendam para uso pó s-
exposiçã o em casos de MPX (até 14 dias), para reduzir os
sintomas, mas não necessariamente prevenir a doença [6 ]. O
ACAM2000™ é semelhante ao Dryvax ® em termos de
imunogenicidade, mas infelizmente também causa uma frequência
semelhante de eventos adversos cardíacos [ 57 ]. Além disso, sua
segurança nã o foi testada em pessoas com infecçã o pelo HIV
[ 56 ]. No momento da redaçã o deste artigo, não havia nenhum
conselho específico do CDC sobre a vacina contra a varíola em
pessoas imunocomprometidas que foram expostas ao MPXV. No
entanto, desde 2015, o CDC recomenda que pessoas com infecçã o
por HIV e contagens de células CD4 de 50–199
células/mm 3 (aquelas com contagens de células CD4 <50
células/mm 3 podem nã o se beneficiar da vacina contra varíola
[ 56 ]), que foram expostas à varíola, devem ser vacinadas com
Imvamune (quando os antivirais nã o estã o disponíveis). Se a
contagem de CD4 estiver acima de 200 células/mm 3O
ACAM2000™ é recomendado, pois atualmente acredita-se que seja
mais eficaz (em estudos em animais de macacos infectados com
MPXV, o ACAM2000™ alcançou a supressã o viral completa,
enquanto o Imvamune nã o [ 58 ].) [ 56 ].
A necessidade de uma vacina contra a varíola mais segura é

evidente, pois atualmente se uma vacinaçã o em massa ocorrer, 1
em cada 145 pessoas vacinadas poderia desenvolver complicaçõ es
cardíacas como miopericardite [ 57 ] e, conforme citado pela OMS,
em um país como a Alemanha com uma populaçã o de 82 milhõ es,
poderiam ser esperadas entre 46 e 268 mortes, usando as vacinas
atuais de segunda geraçã o [ 58 ]. Por esta razã o, o CDC, a OMS e o
Comitê Consultivo em Prá ticas de Imunizaçã o (ACIP) nã o
recomendam a vacinaçã o pré-evento contra a varíola fora de
certos grupos identificados, incluindo pesquisadores de campo,
veteriná rios, pessoal de controle animal e militar, e profissionais
de laborató rio e de saú de que estã o investigando ou sã o
respondedores de primeira linha em risco de exposiçã o ao vírus
OPXV [ 5 ,58 , 60 ].
Devido à s deficiências das vacinas contra a varíola atualmente
disponíveis, a exploraçã o de outras terapias, como
imunoglobulina e terapias antivirais, sã o de grande importâ ncia
na prevençã o de infecçõ es graves ou fatais por OPXV entre
pessoas imunocomprometidas [ 54 ]. Em novembro de 2016, dois
principais medicamentos antivirais estavam em desenvolvimento,
a saber, ST-246 (Tecovirimat) e CMX001 (Brincidofovir, derivado
do medicamento antiviral licenciado cidofovir) [ 61 ]. Embora
armazenado nos EUA, o uso de ST-246 como profilaxia ainda está
sob o status de Investigational New Drug (IND) pela Food and
Drug Administration (FDA) [ 6 , 62]. Categorizado como um
produto de biodefesa, o tratamento para uso terapêutico está em
fase III de ensaios e o desenvolvimento para uso como adjuvante
com vacinas contra a varíola (para prevenir doenças e reduzir
complicaçõ es relacionadas à vacina) está em está gio de ensaio
pré-clínico [ 62 ]. O uso de antivirais para o tratamento da doença
OPXV em estudos com animais tem se mostrado bem-sucedido,
sem grandes eventos adversos. Em 2010, um estudo randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo foi realizado com a inoculaçã o
de uma dose letal de MPXV em macacos cinomolgos, e descobriu
que o uso de ST-246 três ou quatro dias apó s a infecçã o nã o
apenas protegeu os animais da infecçã o mortal, mas também
formaçã o de lesã o reduzida e níveis de DNA viral no sangue
[ 54 , 63]. Até agora, os ensaios clínicos de Fase I mostraram que o
ST-246 é uma terapêutica segura para o tratamento de infecçõ es
por OPXV em humanos (nos está gios iniciais), e até previne
doenças se administrado no período de incubaçã o
[ 54 , 63 ]. Durante o surto nos EUA, o CDC recomendou o uso de
ST-246, mas ainda está estabelecendo a eficá cia de seu uso no
tratamento de MPXV em humanos [ 6 ]. O desenvolvimento de
documentos de orientaçã o para o uso de antivirais para OPXV pelo
CDC estava em andamento no momento da redaçã o [ 56 ].
Com relaçã o à imunoglobulina, o CDC recomenda apenas a

imunoglobulina vaccinia (VIG) para uso profilá tico em pessoas
gravemente imunodeficientes expostas ao MPXV, pois não houve
benefício comprovado no tratamento de complicaçõ es da varíola
[ 6 ]. Assim como o ST-246, o VIG também permanece na categoria
IND [ 6 ]. Os avanços nas vacinaçõ es e tratamentos antivirais
desde a erradicaçã o da varíola sã o encorajadores.
O desenvolvimento adicional de vacinas MVA de terceira geraçã o,

incluindo ACAM3000 e TBC-MVA, está em andamento [ 58 ], e os
ensaios clínicos continuam para terapias antivirais. Em ú ltima
aná lise, até que esses avanços estejam disponíveis para aqueles
que vivem em ambientes endêmicos remotos, a prevençã o do MPX
requer contato reduzido com animais infectados e prevençã o da
transmissã o de humano para humano por meio de isolamento e
higiene bá sica [ 33 , 41 ]. As atividades educativas baseadas em
filmes têm sido eficazes na conscientizaçã o sobre MPX na RDC
[ 39 ], mas sã o necessá rias mais campanhas de educaçã o em saú de
focadas no manejo de possíveis reservató rios animais [ 50 ].
Vamos para:
4. Discussã o
A erupçã o cutâ nea semelhante à varíola e os sintomas

prodrô micos clá ssicos podem dificultar a diferenciaçã o da MPX de
outras doenças semelhantes à varíola. No entanto, linfadenopatia
acentuada e lesõ es na mucosa, palmas e plantas dos pés sã o as
principais características clínicas distintivas da MPX. A epidemia
nos EUA aprofundou nossa compreensã o clínica do MPX,
revelando achados bioquímicos que antes eram difíceis de obter e
estimulando novas pesquisas. No entanto, atualmente temos uma
compreensã o incompleta da transmissã o MPXV [ 1 ].
Nã o se sabe se as espécies animais endêmicas dos EUA podem

manter um ciclo zoonó tico de MPXV [ 5 ]. No entanto, acredita-se
que a reintroduçã o animal repetida de MPXV seja necessá ria para
sustentar a doença na populaçã o humana [ 64 ]. Apesar da
importâ ncia das espécies do reservató rio na transmissã o, estudos
sugerem que a sobrevivência do MPXV é afetada pelas condiçõ es
ambientais [ 9 ]. As teorias comuns incluem: (i) condiçõ es
específicas de temperatura e luz aumentam o tempo de
sobrevivência do MPXV fora de um hospedeiro [ 9 ]; (ii) o
desmatamento e as inundaçõ es podem aumentar os habitats para
espécies portadoras do MPXV, causando aumento da frequência e
contato, portanto, risco de transmissã o [ 9 ], como visto nas
inundaçõ es de 2005 no Sudã o e subsequente surto de MPX
[ 9 ]21 ]; e (iii) a expansã o da floresta tropical impulsionada por
condiçõ es mais quentes e ú midas pode permitir que o MPXV e
seus reservató rios também expandam sua á rea geográ fica,
potencialmente levando à disseminaçã o acelerada do vírus [ 65 ].
Como a transmissã o de humano para humano parece ser limitada,

a maioria dos casos de MPX está intimamente ligada à transmissã o
por transbordamento de reservató rios animais, portanto, a á rea
geográ fica de MPX será influenciada pelo habitat das espécies do
reservató rio [ 45 , 50 ] . Se o estabelecimento do MPXV em um
reservató rio fora da Á frica for possível, o retrocesso global da
saú de pú blica seria considerá vel [ 19 ]. Isso resultaria em uma
oportunidade perdida de combater a infecçã o enquanto seu
territó rio geográ fico atual é limitado [ 50 ].
A vigilâ ncia do MPX é difícil devido aos recursos e infraestrutura

limitados, material diagnó stico inadequado, dificuldades de acesso
à s á reas de conflito [ 9 , 41 ] e falta de reconhecimento clínico do
MPX [ 13 , 45 ]. O conhecimento das principais características
clínicas do MPX ajudará na detecçã o clínica. Além disso, o
desenvolvimento de testes rá pidos fá ceis de usar em combinaçã o
com algoritmos diagnó sticos simples [ 3 ] ajudaria no diagnó stico
e, portanto, na contençã o de uma epidemia de MPX [ 5 ].
Vamos para:
5. Conclusõ es
A vacinaçã o contra a varíola permitiu uma incidência

relativamente baixa de MPX [ 9 ]. No entanto, uma geraçã o mais
jovem e nã o imune combinada com populaçõ es dependentes da
caça para alimentaçã o resultaram em ressurgimento [ 28 , 50 ]. A
vacinaçã o contra a varíola é contra-indicada em indivíduos
imunodeficientes. O desenvolvimento adicional de vacinas MVA
está em andamento, mas o licenciamento completo de opçõ es de
tratamento antiviral para complementar as atividades de
prevençã o deve ser considerado [ 61 ]. Evitar fazê-lo implica
ignorar a morbidade e mortalidade por MPX atualmente sofridas
pelas populaçõ es indígenas, principalmente na RDC endêmica
[ 50 ].
A epidemia nos EUA provou que o MPXV tem a capacidade de

infectar e causar altos níveis de morbidade em uma variedade de
hospedeiros em todo o mundo [ 11 , 50 ]. Se fosse o clado CB mais
agressivo, uma alta mortalidade pode ter ocorrido [ 14 ]. A
globalizaçã o significa que os países não devem ignorar o que antes
eram considerados agentes infecciosos geograficamente restritos
[ 5 ]. É necessá ria uma vigilâ ncia melhorada para estratégias
destinadas à reduçã o da transmissã o [ 50 ] e aumentar o
conhecimento da carga da doença [ 13 ]. O componente silvestre
do ciclo significa que a erradicaçã o não é possível [ 28], portanto, a
prevençã o torna-se primordial. À luz dos impactos ambientais,
mais pesquisas para identificar o hospedeiro ou hospedeiros do
reservató rio e programas educacionais direcionados sã o
necessá rios para proteger os mais vulnerá veis.
Vamos para:
Agradecimentos
Os autores agradecem a Lachlan McIver por seu incentivo

acadêmico. Agradecemos também a Daniel Rowe Serrano pela
assistência técnica de ediçã o.
Vamos para:
Conflitos de interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Vamos para:
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Situação da varíola humana: doença clínica,
epidemiologia e pesquisa
Os links do autor abrem o painel de sobreposição
Inger K. Damon
30 de dezembro de 2011
Abstrato
Monkeypox, uma doença de erupção vesico-pustulosa, foi inicialmente
descoberto como causador de infecção humana em 1970 através dos
esforços patrocinados pela Organização Mundial da Saúde (OMS) da
Comissão para Certificar a Erradicação da Varíola na África Ocidental e
na Bacia do Congo. Descobriu-se que o vírus causava uma doença
exantemática de primatas não humanos em 1958, e por isso foi
chamado de varíola dos macacos. Os agentes causadores das doenças
da varíola dos macacos e da varíola são espécies
de Orthopoxvirus . Orthopoxvirus monkeypox, quando infecta
humanos como uma epizootia, produz um quadro clínico semelhante
ao da varíola humana comum. Desde 1970, extensas pesquisas em
epidemiologia, virologia, ecologia e saúde pública permitiram uma
melhor caracterização do vírus da varíola dos macacos e da doença
humana associada. Este trabalho revisa o progresso neste corpo de
pesquisa e revisa os estudos dessa doença zoonótica “recentemente”
emergente.
1 . Identificação inicial
Monkeypox, uma doença de erupção vesico-pustulosa, foi inicialmente
descoberto como causador de infecção humana em 1970 através dos
esforços patrocinados pela Organização Mundial da Saúde (OMS) da
Comissão para Certificar a Erradicação da Varíola na África Ocidental e
na Bacia do Congo. De 1969 a 1971, de 1.177 amostras enviadas aos
Centros Colaboradores da OMS em Atlanta ou Moscou, 182 foram
positivas para varíola e 9 foram positivas para o vírus da varíola dos
macacos. Das amostras positivas para o vírus da varíola dos macacos,
do Zaire, Nigéria, Costa do Marfim, Serra Leoa e Libéria, todas eram
casos únicos ou considerados co-primários (de uma fonte animal
comum não humana). A maioria dos estudos, até 1987, sobre esse vírus
e doenças associadas foram resumidas em uma monografia de
coautoria de Jezek e Fenner [1]. O vírus Monkeypox foi anteriormente
identificado como um membro do Orthopoxvirusgênero em 1958, em
uma época em que havia um aumento no uso de macacos e seus tecidos
para testes de segurança e crescimento inicial das vacinas de poliovírus
inativado e vivo atenuado. A investigação de um surto de doença
exantemática vesículo-pustular generalizada em uma colônia de
macacos cinomólogos em cativeiro no State Serum Institute, em
Copenhague, levou à identificação de um vírus dentro das lesões
exantemáticas. Análises laboratoriais, incluindo neutralização cruzada
com soros de animais convalescentes, crescimento de vírus
biologicamente distinto na membrana coriolalantóica (pocks brancos
em 2 dias, hemorrágico em 3 dias), mapeamento de restrição de
genoma e posterior análise de sequência de genes únicos e genoma
inteiro, identificaram isso vírus como uma espécie membro distinta
do Orthopoxvirusgênero. Oito surtos em colônias de primatas foram
caracterizados entre 1958 e 1968 [2] , e um surto em um zoológico
europeu também foi identificado. Neste último surto, várias espécies
foram infectadas e adoeceram, incluindo um tamanduá-
bandeira. Nenhuma infecção humana foi identificada como associada a
qualquer uma dessas colônias de primatas ou surtos de zoológicos na
Europa e na América do Norte.
54 casos de doenças humanas foram identificados [3] entre 1970 e 1979
nos habitats florestais da África Ocidental e Central; 44 (80%)
ocorreram na RDC. Na RDC, foram relatados 5 possíveis casos isolados
de transmissão secundária de humano para humano, mas nenhum
caso de 3ª geração foi relatado. Nenhuma morte foi relatada em casos
da África Ocidental (Libéria, Nigéria, Costa do Marfim, Serra Leoa),
mas 8/38 (21%) dos casos inicialmente relatados da RDC resultaram
em morte durante a doença aguda [3] .
2 . Estudos de vírus e doenças: Bacia do Congo 1981–
1986
Após a declaração de erradicação da varíola em 1980 pela Assembléia
Mundial da Saúde, a OMS patrocinou esforços aprimorados de
vigilância da varíola humana nas regiões centrais da RDC e alguns
estudos ecológicos limitados em animais/humanos foram
realizados. Através desses esforços, entre 1981 e 1986, 338 casos foram
identificados na RDC; 67% desses casos suspeitos foram confirmados
por cultura viral. A partir deste trabalho e das investigações associadas
a esta campanha de vigilância reforçada, uma grande quantidade de
informações clínicas, epidemiológicas e de ecologia animal se
acumularam sobre a varíola zoonótica na Bacia do Congo [1] .
2.1 . Doença humana
A doença clínica foi descrita como semelhante à varíola discreta e

comum. A linfadenopatia, no entanto, era uma característica
proeminente da doença da varíola dos macacos. No entanto, o curso de
tempo típico e as manifestações da doença foram semelhantes aos da
varíola humana. Supõe-se que as principais vias de infecção sejam
grandes gotículas respiratórias (o vírus estava presente nas secreções
orofaríngeas no início do exantema) ou contato direto percutâneo ou
mucoso. A exposição transplacentária aparente e infecção também foi
documentada de forma anedótica. Tal como acontece com a varíola, os
pacientes que necessitaram de hospitalização tiveram cursos mais
graves da doença e uma taxa de letalidade mais alta do que os pacientes
ambulatoriais.
2.2 . Período de incubação
Estudos de caso cuidadosos e estudos de contatos de casos do

programa de vigilância de 1980 mediram o intervalo de tempo desde a
exposição ao início da febre. Esses intervalos variaram de 10 a 14 dias,
e o intervalo de tempo desde a exposição ao aparecimento do exantema
variou de 12 a 16 dias. A febre foi acompanhada de dor de cabeça, dor
nas costas, mal-estar e prostração. 84% desenvolveram erupção
cutânea 1 a 3 dias após o início da febre, 4% desenvolveram erupção
cutânea no início da febre e 12% desenvolveram erupção cutânea > 3
dias após o início da febre. 32,6% dos indivíduos previamente
vacinados desenvolveram erupção cutânea dentro de 48 h do início da
febre, entre os pacientes não vacinados 19,6% desenvolveram erupção
cutânea dentro de 48 h do início da febre. O intervalo de início de febre
a erupção pareceu ser de maior duração do que o observado em
indivíduos não vacinados. O intervalo, da exposição infecciosa ao início
da febre, como na varíola, foi um período assintomático.
2.3 . Irritação na pele
A maioria dos pacientes teve apresentação e evolução de erupção

cutânea compatível com varíola discreta ou semiconfluente (pele
intacta visível entre as lesões eruptivas na face, ou não,
respectivamente). Semelhante à varíola, a erupção progrediu através
das fases macular, papular, vesicular e pustulosa características. Esta
característica é diferente da maioria das outras doenças exantemáticas
vesiculopustulosas [1]e, portanto, é um sinal clínico útil para
diferenciar de outras doenças exantemáticas. A diferenciação da varíola
dos macacos da doença da varíola, no entanto, não pode ser facilmente
feita apenas com critérios clínicos e requer o uso de diagnósticos
laboratoriais, além de investigação epidemiológica urgente. Na varíola
dos macacos, assim como na varíola, o número de lesões exantemáticas
foi menor em pacientes previamente vacinados contra a varíola do que
em pacientes não vacinados. Com o início do exantema, a febre caiu em
46% dos casos; 43% ou 27% continuaram com febre nos dias 2 e 3 de
erupção, respectivamente. No início da pustulação do exantema, 37%
desenvolveram febre secundária, com duração de 2 a 3 dias, e esse
achado foi associado a um curso mais grave da doença.
2.4 . Sintomas de orofaringe, vias respiratórias superiores e
oculares
Lesões orofaríngeas foram observadas em 76% dos indivíduos não

vacinados e 47% previamente vacinados contra a varíola com varíola
dos macacos. Úlceras orais e amigdalite podem ser observadas. A tosse
foi observada em 39% dos não vacinados e em 14% dos previamente
vacinados. Conjuntivite e blefarite foram observadas em 30% dos não
vacinados e em 7% dos previamente vacinados contra a varíola.
2,5 . Linfadenopatia
Linfadenopatia foi relatada em 86% dos pacientes não vacinados e em

54% dos pacientes previamente vacinados. Normalmente, este sinal da
doença ocorreu precocemente, 1 ou 2 dias após a febre e,
ocasionalmente, dentro de 1 a 2 dias após o início da erupção
cutânea. Os linfonodos podiam variar de 1 a 4 cm de diâmetro e eram
firmes, sensíveis e ocasionalmente dolorosos. Linfonodos cervicais ou
submaxilares aumentados foram comuns, e linfadenopatia
generalizada também foi observada. A presença de linfadenopatia na
varíola dos macacos pode indicar que o sistema imunológico humano
tem um reconhecimento imunológico e uma resposta mais eficaz à
infecção por varíola do que a infecção por varíola.
2.6 . Convalescença/gravidade da doença
A doença durou 2-4 semanas. Os períodos de convalescença foram

aproximadamente equivalentes em pacientes não vacinados (70%
convalesceram após 3 semanas) e em pacientes previamente vacinados
(81% convalesceram após 3 semanas). O intervalo da vacinação
anterior contra a varíola até a apresentação da doença da varíola dos
macacos variou de 3 a 19 anos nesta coorte. A doença foi graduada pela
carga exantemática, incapacidade e necessidade de cuidados de
enfermagem foram os índices para descrever e estratificar a morbidade
da doença. No geral, 11,2% (38/338) apresentavam doença leve (<25
lesões de pele), não eram incapacitados e não necessitavam de
cuidados de enfermagem. 19,3% (65/338) tinham doença moderada
(25 < contagem de pocks > 99), necessitavam de alguns cuidados de
enfermagem e eram incapazes de praticar atividade física. 235/338
(69,5%) apresentavam doença grave (>100 pocks) e necessitavam de
cuidados de enfermagem mais intensivos. A gravidade da doença se
correlacionou com a idade jovem, vacinação anterior, estado
nutricional e imunológico/da doença concomitante.
2.7 . Complicações
Infecções bacterianas secundárias foram observadas. Ulceração da

córnea observada em 4% dos não vacinados e 1% dos casos
previamente vacinados contra a varíola. Broncopneumonia e
desconforto pulmonar foram observados tardiamente na doença (e foi
presumido ser de origem bacteriana); 19 de 34 pacientes não vacinados
com esta complicação morreram. Broncopneumonia ocorreu em
34/270 pacientes não vacinados e em 2/43 pacientes previamente
vacinados contra varíola. Outras complicações incluíram vômitos e
diarreia levando à desidratação [1] .
2.8 . Taxa de mortalidade de casos
No geral, a taxa de letalidade (CFR) foi de 33/338 (9,8%). Todas as

mortes ocorreram em crianças não vacinadas de 3 meses a 8 anos de
idade (33/295 (11,2%)). Ao estratificar a mortalidade associada à
doença adquirida por exposição de animais não humanos versus
exposição humana, a CFR dos casos primários/co-primários foi de
11,8% e aparentemente não foi diferente da dos casos secundários
(9,6%), mas a taxa absoluta o número de casos “secundários” é
pequeno. As etiologias específicas e as patologias que levam à morte
não foram determinadas.
2.9 . Sequelas
As principais sequelas da doença nos sobreviventes da doença foram

cicatrizes desfigurantes da pele e cegueira (semelhante à observada na
varíola). Não foram observadas complicações em >90% dos
sobreviventes, independentemente do estado vacinal.
Tal como acontece com a varíola humana, a vacinação anterior contra a
varíola forneceu um benefício protetor contra a gravidade da doença,
bem como a aquisição da doença. Nos estudos de varíola dos macacos
patrocinados pela OMS na década de 1980, a vacinação anterior contra
a varíola, administrada 3 a 19 anos antes, e verificada pela presença de
uma cicatriz sobre o deltoide esquerdo, parecia fornecer mais de 85%
de proteção contra a aquisição da doença em estudos de contatos
próximos de casos.
Duas ou três formas clínico-epidemiológicas da varíola humana foram
descritas: major, Alastrim minor, e alguns pesquisadores descreveram
uma forma intermediária da doença. Esses formulários foram
discriminados por diferentes taxas de letalidade ajustadas por
idade. Análises genotípicas suportam diferenças filogenéticas entre
vírus de varíola isolados de surtos onde algumas dessas formas clínico-
epidemiológicas da doença foram predominantemente descritas,
embora os vírus atribuídos a surtos de doenças “menores africanas”
não formem um grupo genético distinto de isolados de “variola
major”. Da mesma forma, diferentes formas de doença da varíola dos
macacos foram descritas, estão associadas a diferentes clados de vírus,
parecem ser geograficamente distintas e são descritas mais adiante
neste artigo.
3 . Estudos laboratoriais
3.1 . Caracterização do vírus
O crescimento do vírus em ovos de galinha embrionados, com

formação característica de pústulas, e digestão com endonuclease de
restrição de todo o genoma foram usados para diferenciar as espécies
de vírus monkeypox de outras espécies de Orthopoxvirus . Mais tarde,
análises de sequências de genes únicos e de sequências de genomas
completos foram usadas para caracterizar ainda mais os isolados de
vírus da varíola dos macacos e para diferenciar as cepas de varíola dos
macacos. Monkeypox virus isolados de macacos em cativeiro
(Copenhagen 58, McConnell 61, Washington 61, Paris 68, Utrecht 65)
associam-se separadamente dos Monkeypox isolados do Zaire (v79-I-
005, v96-I-96, Congo 70, Zaire 77, Zaire 79 ), e parecem associar-se
mais intimamente com os primeiros isolados de varíola dos macacos da
África Ocidental de doenças humanas (Libéria 70, Serra Leoa 70) [1] .
A análise microscópica eletrônica de espécimes da erupção da varíola
dos macacos revela grandes partículas características em forma de
tijolo. Nos fluidos vesiculares, a forma M (amoreira) é mais
predominante, com saliências em amoreira evidentes e falta de
penetração do corante de ácido fosfotúngstico (PTA) através da
partícula. Em espécimes de crosta, a forma C (cápsula) parece
predominar e o PTA penetra na partícula [1] . Ambas as partículas
caracterizadas por microscopia eletrônica de coloração negativa
representam vírions maduros.
3.2 . Soropesquisas populacionais e métodos associados
As investigações da década de 1980 usaram testes sorológicos de

adsorção cruzada (para remover a sororreatividade aos ortopoxvírus
vaccinia e varíola) para detectar a presença específica de reatividade
sorológica do vírus da varíola dos macacos. Outro teste sorológico de
varíola de macaco mais específico foi o uso de um RIAA modificado. Na
ausência de espécimes contendo vírus, o RIAA tornou-se um dos
métodos mais específicos para identificação de infecção. O uso
adicional específico da proteína A 125I staph aumentou a especificidade
para varíola dos macacos, em oposição ao uso de detecção anterior de
uma gamaglobulina hiperimune gerada versus o ortopoxvírus
específico em questão [1]. Esses testes procuram principalmente
reatividade sorológica de IgG versus esses vírus, e a resposta de IgG
pode ser de longa duração. Recentemente, um ensaio de captura de
IgM anti-ortopoxvírus foi desenvolvido no CDC; potencialmente, isso
terá benefícios na distinção de infecções recentes de infecções remotas
e na determinação da incidência da doença [4] .
4 . Epidemiologia
Uma observação inicial foi a natureza zoonótica da doença, mas a
identificação do(s) hospedeiro(s) reservatório(s) específico(s)
permaneceu e continua a ser elusiva. Estudos epidemiológicos foram
realizados para entender a prevalência da doença, incidência e etiologia
da transmissão para e entre humanos. Estudos na década de 1980
estratificaram os casos em primários (se a exposição fosse de um
animal não humano) e secundários (se estivessem ligados (apenas) à
exposição a um humano doente).
4.1 . Estudos de prevalência
Pesquisas sorológicas de indivíduos sem cicatrizes de vacinação no

Congo e Zaire, Costa do Marfim e Serra Leoa (áreas da África Central e
Ocidental onde a varíola dos macacos havia sido identificada na década
de 1970) foram realizadas em 1981. Por teste de inibição da
hemaglutinação (HAI), um ortopoxvírus genérico teste sorológico,
amostragem no DRC (então Zaire) 663/3460 (19,2%) foram
soropositivos. Desses soros positivos para HAI, 178 foram testados
usando um ensaio sorológico mais específico para varíola de macaco, o
teste RIAA. Dos 178 soros testados, 27 (15%) testados foram positivos
para “monkeypox”. Ao avaliar a seroprevalência em estudos da Costa
do Marfim e Serra Leoa, foram encontrados resultados ligeiramente
diferentes. Na Costa do Marfim, 369/2840 (13,0%) foram positivos
pelo teste HAI, 93 dos 369 soros positivos para HAI foram testados
pelo teste Monkeypox RIAA e, destes, 20 (21%) foram positivos. Na
Serra Leoa, 320/2567 foram positivos para HAI, 71 dos 320 foram
testados usando o teste RIAA de monkeypox e, desses, 27 (38%)
testaram positivo para monkeypox. Não está claro se houve um viés de
amostragem usado para selecionar os soros que foram testados usando
os ensaios sorológicos mais específicos. O acompanhamento
subsequente sugeriu que alguns dos incluídos nesses estudos
realmente tinham cicatrizes de vacinação. Outros não relataram
doença exantemática anterior, levando à consideração de que a doença
assintomática pode ocorrer O acompanhamento subsequente sugeriu
que alguns dos incluídos nesses estudos realmente tinham cicatrizes de
vacinação. Outros não relataram doença exantemática anterior,
levando à consideração de que a doença assintomática pode ocorrer O
acompanhamento subsequente sugeriu que alguns dos incluídos nesses
estudos realmente tinham cicatrizes de vacinação. Outros não
relataram doença exantemática anterior, levando à consideração de
que a doença assintomática pode ocorrer[1] .
4.2 . Incidência
Embora observações anteriores até 1979 sugerissem que a incidência

de doenças humanas ocorria nas estações secas, os estudos de 1981 a
1986, que envolveram o uso de incentivos monetários para notificação
de casos, não identificaram essa sazonalidade precisa. Em vez disso,
nesses estudos longitudinais conduzidos em grande parte na área
central de Kole/RDC, os casos pareciam ocorrer ao longo do ano, com
aumento da notificação de casos ocorrendo em junho-agosto [1] .
4.3 . Estudos de transmissão/padrões de transmissão
Entre 1980 e 1986, foram identificados 338 casos; 245 (72%) foram

considerados casos primários ou coprimários. Destes, 52% tinham
entre 0 e 4 anos; 37% tinham entre 5 e 9 anos; 96% dessas crianças
nunca foram vacinadas. 93 casos (28%) foram caracterizados como
decorrentes de possível transmissão de pessoa para
pessoa. Investigações de contatos de casos foram realizadas para
avaliar a transmissão interhumana. Na avaliação de 723 contatos não
vacinados desses 338 casos, 431 (60%) eram contatos domiciliares. 40
desses contatos não vacinados desenvolveram a doença. A taxa de
ataque secundário em membros da família não vacinados foi de 9,3% –
muito menor do que a observada na varíola humana. A taxa de ataque
secundário em contatos domiciliares vacinados foi de 1,3%. Isso levou
às descrições de que a vacinação anterior contra a varíola resultou em
> 85% de proteção (a vacinação foi de 3 a 19 anos antes) contra a
aquisição da doença. A consideração específica da transmissão inter-
humana foi ainda avaliada procurando cadeias estendidas de
transmissão inter-humana. Suspeita-se que a mais longa cadeia
ininterrupta de transmissão inter-humana tenha quatro gerações[1] .
Estudos de caso-controle foram realizados para entender as fontes e os
tipos de exposições de animais que podem levar a doenças. Em última
análise, eles ficaram confusos pelo fato de que casos e contatos tiveram
múltiplas exposições de animais. Ao questionar casos primários
confirmados, o contato com animais 2 a 3 semanas antes do início da
erupção incluiu caça, esfola, captura, cozinhar, brincar com carcaças ou
comer membros das seguintes famílias de animais: primatas não
humanos (30%), roedores terrestres ( 20%), antílopes e gazelas (13%) e
esquilos arborícolas (7%) [1] .
4.4 . Ecologia
Os estudos de captura, conduzidos em áreas onde foram identificados

casos humanos, caracterizaram anticorpos anti-ortopoxvírus, ou
“específicos do vírus da varíola” nos seguintes gêneros de roedores e
primatas não humanos: gêneros de roedores soropositivos
incluídos Funisciuris (esquilos de corda), Heliosciuris (esquilos do
sol ), Lemniscomys , Lophuromys , Thamnomys , Oenomys , Praomys
, e primatas não humanos soropositivos
incluíram Cerocebus , Cercopithicus , Colobus , Allenopithecus . O
vírus foi isolado, no entanto, de apenas um esquilo africano capturado
na natureza, umFunisciurus anerythrus que estava moribundo, e com
escassas lesões exantemáticas em sua captura. O maior grau de
soroprevalência nas populações de esquilos, a falta de roedores
terrestres com soropositividade significativa e a abundância de gêneros
de esquilos nas florestas secundárias ao redor de aldeias nas áreas
rurais do noroeste da RDC levaram à hipótese de que Funisciurus era o
hospedeiro reservatório mais provável . 1] , [5] .
4,5 . Resumo - previsões de doenças
Estudos de modelagem, baseados na epidemiologia humana,

juntamente com os estudos ecológicos limitados, foram usados para
avaliar se a varíola dos macacos pode se transmitir eficientemente
entre humanos e substituir a varíola como um patógeno transmissível
sério e inter-humano. Esses estudos também foram influentes na
decisão de não reinstituir a vacinação contra a “varíola”. Usando dados
das investigações de 1981-1986, a taxa reprodutiva de transmissão
inter-humana ( R 0 ) foi calculada em 0,8; assim como menos de 1, a
doença não seria prevista para sustentar infecções humanas sem
repetidas introduções zoonóticas [6] .
Após esses estudos, a varíola do macaco foi raramente relatada no
Zaire/RDC ou na África Ocidental. Em 1996, no entanto, foram feitos
relatos de um surto de doença na região de Kasai Orientale, e mais uma
vez a doença foi investigada por uma equipe internacional.
5 . 1996–1997–1998
Durante um período de agitação civil no Zaire/RDC, a varíola dos
macacos foi novamente suspeita de causar doenças humanas, desta vez
na zona central de saúde de Katako-Kombe. Devido às dificuldades
práticas encontradas por causa da agitação civil, a confirmação de
casos por meio do isolamento de amostras virais era muitas vezes
impossível, e investigações detalhadas eram limitadas em seu
escopo. Assim, poucos casos foram identificados pelo isolamento direto
do vírus, e a maioria foi identificada laboratorialmente por uma
combinação de testes sorológicos que são genéricos para infecção por
ortopoxvírus (incluindo a vacinação contra vaccinia (varíola)). 88 casos
suspeitos foram identificados em uma investigação semi-
retrospectiva. Infecções concomitantes de varicela em toda a
comunidade foram observadas; a taxa geral de letalidade foi de
3,7% [7]. Epidemiologicamente, as três investigações limitadas em
Katako-Kombe, Sankuro e Kasai Oriental de 1996 a 1998 foram
bastante provocativas. No geral, foi relatada doença clínica leve e, na
ausência de confirmações virais, os casos de varicela provavelmente
foram incluídos na contagem de casos [3] , [7] . Apenas 22% dos casos
foram identificados como primários ou coprimários (de exposição
animal), os demais foram eventos de transmissão secundária ou
terciária entre humanos. Assim, a transmissão inter-humana parecia
ser de maior incidência, e isso foi amplamente atribuído ao declínio da
imunidade da população devido à cessação da vacinação contra a
varíola em 1980. No entanto, a provável inclusão de casos de varicela
na contagem geral de casos confundiu a análise definitiva da varíola
dos macacos inter-humanos. transmissão.
Estudos ecológicos de espécies animais a partir de amostras de
conveniência de fauna em torno de áreas onde havia suspeita de
doença humana no Katako-Kombe confirmaram a soroprevalência
anti-ortopoxvírus em algumas das mesmas espécies previamente
identificadas nas investigações da década de 1980. O estudo da década
de 1990 identificou adicionalmente a sororreatividade anti-
ortopoxvírus em um porco doméstico amostrado e também em
espécies de roedores terrestres de Cricetomys (rato gambiano com
bolsa gigante) [7] . Monkeypox continua a ocorrer na RDC, e esta
caracterização será o assunto do artigo Rimoin neste suplemento.
6 . 2003
6.1 . EUA
Monkeypox surgiu como um patógeno humano, fora do continente

africano, em 2003. A importação da doença foi rastreada até uma
remessa de roedores do país da África Ocidental Gana enviados para o
Texas e destinados ao comércio de animais exóticos. Alguns roedores
da remessa morreram em trânsito, outros logo após a chegada e outros
foram enviados pelos Estados Unidos, algumas espécies até sendo
enviadas internacionalmente para o Japão. Nos Estados Unidos, a
aparente mistura ou interação de roedores infectados da África
Ocidental ocorreu com roedores da América do Norte e do Sul
(também destinados à indústria de animais exóticos), levando à sua
infecção [8]. Alguns animais pareciam relativamente assintomáticos,
outros tinham doenças mais prolongadas. Os cães da pradaria norte-
americanos, adquiridos como animais domésticos, no entanto,
pareciam suscetíveis à infecção e à doença resultante, e foram o
principal componente do surto para transmitir doenças aos seres
humanos.
Em última análise, 37 casos humanos foram confirmados
laboratorialmente e outros 10 foram classificados como casos
prováveis. A definição do caso está no site do CDC. Houve predileção
ocupacional pela doença. Considerando que a infecção humana por
profissionais de saúde foi uma preocupação nos estudos patrocinados
pela OMS no Congo e na transmissão da varíola, nenhuma transmissão
para profissionais de saúde dos EUA (HCWs) foi notada [9] apesar do
uso às vezes negligente de equipamentos de proteção individual e
alguns profissionais de saúde sem vacinação prévia contra
varíola. Funcionários de clínicas veterinárias e petshops apresentaram
risco ocupacional para aquisição de doenças; estes eram o pessoal da
linha de frente para cuidar ou tratar os cães da pradaria doentes [10] .
Clinicamente, a doença humana parecia ser menos grave do que a
relatada na RDC na década de 1980. Uma extensa comparação com os
dados mais recentes da RDC da década de 1990 não foi tentada devido
à natureza incompleta dessa informação. Depois de controlar a idade e
o estado de vacinação, a doença nos EUA pareceu ser menos grave com
base na carga de erupções cutâneas e nas taxas de mortalidade de
casos [11]do que o descrito na coleta de dados da década de
1980. Nenhuma morte resultou da doença nos EUA, e apenas dois
casos graves foram relatados – um com encefalite, o outro com edema
grave de mucosa/orofaringe exigindo intubação para proteção das vias
aéreas. Um indivíduo apresentou sequelas oculares graves, resultando
na necessidade de transplante de córnea. Além disso, a doença nos
EUA era menos transmissível entre humanos – nenhum caso nos EUA
foi associado à exposição humana na ausência de uma exposição
doente de cães da pradaria.
Investigações subsequentes demonstraram que a via de infecção estava
associada à manifestação da doença no início da febre e erupção
cutânea; exposições complexas – que se acredita serem tanto por via
respiratória quanto por contato foram associadas a uma progressão
mais rápida da doença e a uma doença mais
grave [12] . Comportamentos associados ao aumento do risco de
infecção foram exposição direta (manuseio) ou limpeza da gaiola do
cão da pradaria; isso seria consistente com as considerações anteriores
para infecção adquirida na África – manipulação de animais ou
exposição a pragas peridomésticas ou seus excrementos [13]. Vários
estudos avaliaram a proteção fornecida pela vacinação remota (> 25
anos antes da exposição) contra a varíola. Três dos quatro estudos
concluíram que não houve benefício na redução da gravidade da
doença ou na prevenção da aquisição da doença [10] , [14] , [15] , [16] .
6.1.1 . Estudos laboratoriais
A rápida capacidade de confirmar os relatos de doenças suspeitas foi

facilitada pelo trabalho na agenda de pesquisa da varíola –
intensificada em 2000 para ajudar com as crescentes preocupações de
que a varíola poderia agora ser usada como uma arma biológica. Uma
bateria de testes de PCR em tempo real de ortopoxvírus, varíola e
varíola dos macacos, recentemente desenvolvidos e de alto rendimento,
foi usada para identificar rapidamente (dentro de 8 h após o
recebimento das amostras) a presença de assinaturas de ácido nucleico
do vírus da varíola dos macacos e do ortopoxvírus no material. A
sequência de um único gene subsequente foi usada para confirmar que
o vírus era de varíola de macaco e geneticamente associado a isolados
anteriores da África Ocidental [17] .
O surto permitiu a validação do ensaio IgM anti-ortopoxvírus, também
desenvolvido como parte dos esforços de preparação para a
varíola. Nos casos confirmados de varíola dos macacos, a IgM foi
positiva entre os dias 4 e 56 após o início da erupção cutânea. Essa
análise permitiu o uso da IgM para classificar os casos como
“prováveis” se o material da lesão não estivesse disponível para
“confirmar” um caso [4] .
6.1.2 . Resposta
A coordenação dos esforços acadêmicos e de saúde pública locais,

estaduais e federais prosseguiu por meio de um processo iterativo para
permitir o eventual controle do surto. Os casos iniciais foram relatados
em maio de 2003; os últimos casos suspeitos foram relatados em
agosto de 2003. Uma série de comunicações – relatórios da rede de
alerta de saúde e MMWRs mais abrangentes foram usados para
divulgar informações sobre o surto e os esforços de resposta local,
nacional e internacionalmente. É difícil determinar o impacto
individual dos múltiplos esforços de resposta a surtos empregados:
cessação da importação de roedores africanos; uso de definições
padronizadas de casos epidemiológicos e laboratoriais; rastreamento
de contatos, avaliação de contatos e vacinação;
6.2 . República do Congo
Embora pesquisas sorológicas da década de 1980 tenham sugerido

soroprevalência anti-ortopoxvírus em 16% da população, é improvável
que tenha sido previamente vacinada nos distritos de Pool e Sangha da
República do Congo (“Congo-Brazzaville”) [18], nenhuma varíola
humana foi relatada na República do Congo, apesar de habitats
semelhantes aos da RDC. Em julho de 2003, um surto de doença no
terreno de um hospital comunitário foi relatado em Impfondo, no
distrito de Likuola, e os casos foram confirmados por testes
laboratoriais no CDC. Em última análise, 11 casos prováveis ou
confirmados foram identificados, com uma morte em uma criança. A
sequela em uma criança consistiu em cegueira em um olho devido à
opacificação da córnea. O achado notável neste surto foi a
documentação, com confirmação laboratorial, de 6 cadeias
consecutivas e ininterruptas de transmissão interhumana. A fonte
original de infecção permanece incerta [19] .
6.3 . Comparação de vírus dos EUA/África Ocidental e da Bacia
do Congo e doença atribuível
O sequenciamento genômico completo dos vírus da varíola dos

macacos derivados da África Ocidental e da Bacia do Congo permitiu
maior especificidade na definição de diferenças genéticas que podem
afetar as diferenças aparentes na virulência humana associada aos
vírus de cada um desses clados [11] , [20] , [21] . Estudos de modelo
animal estão sendo conduzidos em vários laboratórios para
desenvolver os sistemas para abordar os papéis de determinantes
hipotéticos de virulência e transmissão. Ironicamente, o uso do cão de
pradaria norte-americano levou ao desenvolvimento de um modelo que
manifesta a doença com uma semelhança temporal com a doença
sistêmica do ortopoxvírus humano (varíola ou varíola dos macacos) e
diferencia a doença do clado da África Ocidental e da Bacia do
Congo [22]. Vários modelos de pequenos animais de doença sistêmica
de ortopoxvírus foram recentemente revisados [23] .
6.3.1 . Estudos de prevalência de doenças
Após os surtos de doenças na República do Congo e nos Estados

Unidos, foram realizados estudos para avaliar a vida selvagem nativa e
as populações humanas próximas ao surto, ou a fonte potencial do
surto para entender qual poderia ser a prevalência do vírus/doença
nessas regiões. Na região de Likuola, na República do Congo, uma
soroprevalência geral de IgG anti-ortopoxvírus de 59% foi presumida a
partir de uma amostra de conveniência da população que vive ao longo
das estradas principais ou em aldeias/cidades maiores. Naqueles com
pouca probabilidade de terem sido previamente vacinados, ou seja, <25
anos de idade, a soroprevalência de IgG anti-ortopoxvírus foi de
49%. Infecção recente de ortopoxvírus, implicada por sororreatividade
anti-IgM ortopoxvírus, foi documentada em 1,7% da população
amostrada [24]. Investigações em Gana, em vilarejos adjacentes onde
os animais importados para os Estados Unidos foram originalmente
coletados, revelaram estimativas de soroprevalência semelhantes. Em 3
aldeias, duas da região Leste, a terceira da região do Volta, foram
pesquisados 33, 85 e 92% da população. Daqueles <23 (e maiores de
nove) anos de idade, com pouca probabilidade de terem sido vacinados
anteriormente, aqueles que vivem em duas aldeias na região leste (um
habitat florestal) eram significativamente mais propensos a ter
soroprevalência de IgG anti-ortopoxvírus (44,2%) do que a mesma
coorte de idade que vive em uma aldeia na região do Volta (habitat de
savana) (15,8%). A soropositividade IgG humana anti-ortopoxvírus
associou-se significativamente ao cultivo na floresta, mas não à coleta
de lenha nem ao trabalho profissional de pecuarista, nessa faixa
etária.Espécies de Xerus e Cricetomys coletadas na região leste, e de
espécies de Graphiurus na região de Volta. Os dois últimos estavam
envolvidos como espécies infectadas na importação dos EUA do vírus
da varíola dos macacos. A soroprevalência de anti-ortopoxvírus ELISA
só foi robustamente detectada em espécies
de Cricetomys e Funisciuris coletadas na região leste [25] , e em uma
espécie de Graphiurus da região de Volta que também foi positiva para
assinatura de ácido nucleico de ortopoxvírus.
7 . Sudão 2005
Doença suspeita de erupção vesico-pustulosa continua a ser
reconhecida em áreas fora do “intervalo” para varíola dos
macacos [26]. No estado de Unity, no sul do Sudão, em 2005, o atraso
entre o reconhecimento inicial de uma criança com erupção cutânea
pustulosa sistêmica, a obtenção de amostras diagnósticas e o envio
para testes ilustra a necessidade contínua de educação e treinamento
no reconhecimento e diagnóstico da doença sistêmica do
ortopoxvírus. Aprimoramentos de vigilância, vigilância baseada em
laboratório e esforços de alcance comunitário melhorarão nossa
capacidade global de responder rapidamente para conter esses
surtos. Os esforços recentes de reconhecimento e conscientização de
doenças da comunidade e dos profissionais de saúde na África incluem
o trabalho do Fundo Internacional de Conservação e Educação
(INCEF), em colaboração com cientistas do CDC, para melhorar a
capacidade de reconhecer e responder a ocorrências de doenças e
facilitar comportamentos mais seguros no face a esta ameaça
emergente para a saúde pública (http://www.incef.org/node/63 ).
8 . Pensamentos resumidos
Atualmente, poucos laboratórios são bem treinados e proficientes para
realizar análises definitivas para varicela, ou determinar as causas mais
comuns de doença erupção cutânea sistêmica, incluindo varicela. Além
disso, questões de transporte e manuseio seguro de amostras precisam
ser abordadas para facilitar o envio de material suspeito e confirmado
que pode ser infeccioso. No momento da redação deste artigo, os
Estados Unidos consideram a varíola dos macacos um “agente
selecionado” e medidas adicionais de segurança e proteção são
aplicadas ao estudo de materiais infecciosos. A maioria dos ensaios
diagnósticos baseia-se na detecção de pequenas regiões do DNA
genômico que parecem ser específicas para a varíola dos macacos (em
oposição a outros ortopoxvírus e outros genomas); estes foram
recentemente revistos [27]. Novas abordagens incluem um ensaio de
diagnóstico de pan poxvirus, que identificará o material genético da
maioria dos poxvírus no material da amostra e, em seguida, especiará
por meio de sequenciamento. Outros ensaios usam métodos de PCR
padrão ou em tempo real; os ensaios de PCR em tempo real oferecem a
vantagem de serem rápidos, de alto rendimento e de alta
sensibilidade. No entanto, esses ensaios também são mais propensos a
falsos positivos, devido à contaminação cruzada resultante de
procedimentos laboratoriais não ideais. Avanços diagnósticos recentes
incluem ensaios capazes de diferenciar variantes do clado da África
Ocidental e do clado da Bacia do Congo da varíola dos macacos. O uso
destes pode ser especialmente importante na utilização e avaliação de
diferentes medidas para conter surtos e prevenir doenças que têm
dinâmicas variáveis de transmissão inter-humana (ou seja, doença do
clado da África Ocidental vs. Bacia do Congo).
A distribuição da varíola dos macacos é estática? Esta talvez seja uma
pergunta retórica, mas vale a pena explorar. As experiências nos
Estados Unidos em 2003 e no Sudão em 2005 certamente indicam que
a varíola pode efetivamente explorar novos habitats
ecológicos/espécies animais para se perpetuar. A capacidade desse
vírus de se replicar e transmitir de várias espécies no surto dos EUA foi
especialmente notável. As medidas de resposta e controle que
contribuíram para o fim do surto incluíram medidas para cessar a
importação de espécies portadoras suspeitas, limitar o movimento
dessas espécies dentro dos EUA, colocar em quarentena ou eliminar
espécies não humanas potencialmente infectadas, vacinação de
contatos humanos e orientação sobre proteção pessoal para
profissionais de saúde e veterinários/lojas de animais de
estimação. Estudos desde os EUA[28] , [29] com base em dados de
captura. Pelo menos um desses estudos identificou um habitat
adequado para uma espécie suspeita de hospedeiro-reservatório, o rato
gigante da Gâmbia, gênero Cricetomys , fora da África. À medida que
esses estudos se tornarem mais refinados, eles se tornarão mais
informativos e potencialmente preditivos.
Em conclusão, o vírus da varíola dos macacos causa doença em
humanos clinicamente semelhante à causada pelo vírus da varíola, mas
é um vírus evolutivamente distinto [1] , [20] , que estamos vendo como
um “modelo vivo 1 ” para a evolução e surgimento de humanos
ortopoxvírus patogênicos. Atualmente, o vírus da varíola dos macacos
causa em grande parte a doença epizoótica humana. Embora o vírus da
varíola provavelmente tenha emergido de uma doença zoonótica que
causa o ancestral do vírus [30], as mudanças evolutivas no vírus da
varíola dos macacos são aquelas que temos a capacidade de, e
precisamos caracterizar e observar no presente. Estudos que elucidem
os fatores que afetam a transmissão, virulência do vírus, fatores
genéticos adquiridos ou do hospedeiro que predispõem à
suscetibilidade/virulência da doença precisam ser melhor
compreendidos. Reservatórios, hospedeiros amplificadores e
transmissores precisam ser caracterizados em conjunto com a
caracterização de comportamentos humanos “indutores” de
doenças. Por sua vez, esse conhecimento fornecerá as informações
necessárias para aplicar medidas apropriadas de controle e prevenção
de doenças – seja educação, modificação de comportamento ou
vacinação e/ou utilização de terapêutica. O uso de nossa atual vacina
contra a varíola tem sido debatido, pois a incerteza da prevalência do
HIV/AIDS em algumas áreas pode ser uma barreira para o uso amplo e
seguro dessa abordagem. No entanto, como as vacinas contra a varíola
menos reatogênicas foram desenvolvidas, como parte dos esforços de
pesquisa de preparação para a varíola, o uso dessas medidas pode ser
benéfico na redução da carga da doença dos macacos. Da mesma
forma, o uso de agentes antivirais que foram desenvolvidos como parte
da agenda de pesquisa da varíola pode ter benefícios adicionais no
tratamento da varíola dos macacos.
Reconhecimento
Declaração de conflito de interesse: Nenhum declarado.
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Monkeypox emerge em escala global: uma

revisão histórica e cartilha dermatológica
Josh Bryer , BA, Esther E. Freeman , MD, PhD, b e Misha Rosenbach ,
MD a , ∗
Publicado online em 8 de julho de 2022
Abstrato
O atual surto de varíola dos macacos desperta a preocupaçã o de

que os poxviridae tenham um alto potencial de disseminaçã o
zoonó tica e causem uma pandemia. Muito trabalho de campo e
pesquisa foram feitos por profissionais de saú de e saú de pú blica
na Á frica durante surtos humanos anteriores, e seu conhecimento
deve informar nossa resposta global ao atual surto. No entanto,
apresentaçõ es clínicas incomuns agora têm implicaçõ es potenciais
para o reconhecimento da doença. Além disso, infecçõ es
por poxviridae, como a varíola, apresentam sinais cutâ neos
comuns que ocorrem precocemente, podem estar relacionados a
períodos de transmissibilidade e podem deixar
cicatrizes. Portanto, os dermatologistas desempenharã o um papel
fundamental no reconhecimento e diagnó stico de infecçõ es e na
educaçã o e preparaçã o dos profissionais de saú de da linha de
frente para a detecçã o precoce de novos casos e grupos de varíola.
Palavras-chave: dermatologia médica complexa, dermatologia,

doenças infecciosas, varíola dos macacos, pandemia, poxviridae
Abreviatura utilizada: EA-IND, Protocolo de Novo Medicamento
Investigacional de Acesso Expandido
Introduçã o
Embora o surgimento do SARS-CoV-2 e a pandemia de COVID-19

tenham trazido uma atençã o mais ampla para doenças zoonó ticas,
infecçõ es e novos riscos de pató genos, os cientistas monitoram há
muito tempo os pató genos e avaliam seus riscos. Para prever vírus
com potencial pandêmico, em 2021, epidemiologistas e
especialistas em doenças infecciosas classificaram 887 vírus
zoonó ticos quanto ao potencial de transbordamento ou à
probabilidade de um vírus que afeta principalmente animais
poder transmitir aos seres humanos. Doze famílias de vírus foram
responsá veis pelos 50 vírus mais bem classificados quanto ao
potencial de transbordamento, com poxviridae representando 2
dos 50 principais vírus. Monkeypox virus e cowpox virus ficaram
em 24 e 28, respectivamente. 1Com o surto incomumente
generalizado de casos de varíola em humanos a partir de maio de
2022, uma mudança renovada, mais completa e generalizada na
atençã o a essa família de vírus pode ser justificada. Muito trabalho
de campo e pesquisa foram feitos por profissionais de saú de e
saú de pú blica na Á frica durante surtos humanos anteriores, e seu
conhecimento deve informar nossa resposta global ao atual surto
internacional. Ao contrá rio do SARS-CoV-2, as infecçõ es
por poxviridae têm sinais cutâ neos comuns que ocorrem no início
da progressã o da doença, podem estar relacionados a períodos de
transmissibilidade e podem deixar cicatrizes. Os dermatologistas
desempenharã o um papel fundamental no reconhecimento e
diagnó stico de infecçõ es e na educaçã o e preparaçã o dos
profissionais de saú de da linha de frente para detectar novos
casos e grupos de varíola precoce.
História da varíola
Em 1958, colô nias cativas de macacos cynomolgus transportados

da Á frica e mantidos em Copenhague desenvolveram uma erupçã o
vesicular determinada como sendo um ortopoxvírus semelhante,
mas distinto da varíola. 2 Apesar de ter sido descoberto pela
primeira vez em macacos em cativeiro, o nome é um equívoco,
pois foi posteriormente documentado em diversos mamíferos,
como esquilos, ratos, camundongos e cã es da pradaria, e acredita-
se que pequenos mamíferos da floresta sejam o principal condutor
da transmissã o zoonó tica. 3 , 4 O primeiro caso de varíola em
humanos foi descrito na Repú blica Democrá tica do Congo em
1970 e, desde entã o, os casos foram relatados principalmente em
países da Á frica Central e Ocidental, com a maioria das infecçõ es
ocorrendo na Repú blica Democrá tica do o Congo. 2Em 2003, 47
casos foram identificados nos Estados Unidos em 6 estados do
Centro-Oeste e representaram o primeiro surto de varíola fora da
Á frica. As pessoas infectadas ficaram doentes depois de ter
contato com cã es da pradaria de estimaçã o que foram expostos a
pequenos mamíferos doentes de Gana. 5 , 6 Outros casos fora da
Á frica foram descritos em Israel, Cingapura, Reino Unido e
Estados Unidos, mas os casos dentro e fora da Á frica geralmente
ocorreram como casos ú nicos ou grupos de 2 a 7
casos. 2 , 5Embora tenha havido surtos humanos maiores e mais
persistentes, sendo o mais recente mais de 80 casos em 2017 a
2018 na Nigéria, o atual é o primeiro a se espalhar
internacionalmente com vá rios focos e evidências de transmissã o
generalizada de humano para humano além da família pró xima
membros. Do surto de 2017 a 2018, os pesquisadores construíram
uma á rvore filogenética a partir de 29 isolados de vírus da varíola
dos macacos e 23 outros isolados de ortopoxvírus e determinaram
que existem 2 clados de vírus da varíola dos macacos, o clado da
Á frica Ocidental e o clado da Bacia do Congo, com o clado da Á frica
Ocidental pensado para ser menos virulento do que o clado da
Bacia do Congo e associado a taxas de letalidade na faixa de 1% a
3% em comparaçã o com o clado da Bacia do Congo em torno de
10%. 4
Embora o modo de transmissã o zoonó tica da varíola para

humanos seja desconhecido, o contato com pequenos animais da
floresta é presumivelmente responsá vel pela maioria das
infecçõ es por varíola em humanos. 2 Um estudo realizado apó s o
surto de 2003 nos EUA indicou que os 47 casos humanos
resultaram principalmente de tocar um animal doente, ser
mordido ou arranhado com uma ruptura na pele, limpar a gaiola
ou tocar na cama de um animal doente, embora alguns infectados
indivíduos relataram apenas estar na mesma sala que um animal
infectado. 5 , 6 , 7 Assim como no vírus da varíola relacionado,
acredita-se que a transmissã o entre pessoas ocorra
principalmente por meio do contato com fluidos corporais
infectados e grandes gotículas respirató rias, 2 , 3, 4 , 5 , 8 embora a
transmissã o por aerossol entre animais infectados tenha sido
demonstrada. 3 embora o papel do fluido seminal na transmissã o
do vírus da varíola dos macacos ainda esteja sendo explorado. A
contagiosidade, se houver, de portadores pré-sintomá ticos e
assintomá ticos é desconhecida. 5 Relatos anedó ticos de
provedores de linha de frente compartilhados nas mídias sociais
também sugerem que os pacientes podem apresentar poucos ou
nenhum sintoma prodrô mico, o que pode desempenhar um papel
na permissã o de infecçã o mais generalizada por meio de
hospedeiros assintomá ticos. 10Além disso, relató rios emergentes
sugerem que o vírus da varíola dos macacos pode ser encontrado
no sêmen e outros fluidos corporais, 9
Diagnóstico, progressão da doença e prognóstico
Apó s um período de incubaçã o de 4 a 21 dias, com média de 7 a 14

dias, a doença geralmente começa com um pró dromo inespecífico,
incluindo 1 a 5 dias de febre, calafrios, dor de cabeça, fadiga, dor
de garganta, mialgia e linfadenopatia. 4 , 5 Normalmente, dentro de
1 a 5 dias apó s o início da febre, uma erupçã o cutâ nea evolui e
desaparece em um período de 2 a 4 semanas. Primeiro, a erupçã o
aparece como má culas (1-2 dias), depois se desenvolve em
pá pulas (1-2 dias), seguidas por vesículas (1-2 dias) e, finalmente,
pú stulas duras do tamanho de ervilhas (5-7 dias) antes crostas,
crostas e, eventualmente, queda (7-14 dias). 3 , 4 , 5Uma vez que a
escara tenha caído e as feridas tenham cicatrizado com uma nova
camada de pele, o paciente nã o é mais considerado infeccioso,
cerca de 2 a 4 semanas apó s a primeira lesã o. 5 Dos 47 indivíduos
infectados no surto de 2003 nos EUA, todos apresentavam
sintomas respirató rios e sistêmicos, com 39 (83,0%) com >4
sintomas respirató rios e 30 (63%) com >4 sintomas
sistêmicos; em ú ltima aná lise, 14 (31,1%) necessitaram de
internaçã o. 6Fotografias compartilhadas nas mídias sociais e nas
primeiras publicaçõ es do surto atual também demonstram
vesículas maiores, quase crateriformes, que podem erodir e levar
a erosõ es crostosas. As lesõ es tendem a mostrar o mesmo está gio
de evoluçã o em cada parte do corpo. As lesõ es geralmente
aparecem primeiro na mucosa (boca e genitais) e/ou face, depois
aparecem nas mã os e nos pés e, por ú ltimo, no tronco. 4 , 5
Com base apenas nos sintomas clínicos, um prová vel diagnó stico
de varíola dos macacos pode ser feito com alta sensibilidade
(93%-98%) e baixa especificidade (9%-26%), como demonstrado
anteriormente com uma coorte de 645 indivíduos. 4 Relatos do
surto atual sugerem que o pró dromo clá ssico pode ser menos
grave, e as lesõ es vesiculares características podem estar
presentes na regiã o genital e perineal com mais frequência e
potencialmente limitadas apenas a esse local
anatô mico. 10 , 11 , 12Isso pode tornar a detecçã o de casos mais
desafiadora, e a varíola do macaco deve estar no diagnó stico
diferencial de novas lesõ es genitais e na avaliaçã o de possíveis
infecçõ es sexualmente transmissíveis. Embora o principal
diagnó stico diferencial clínico seja a varíola, diferenças clínicas
importantes ajudam a diferenciar a varíola dos
macacos. Nomeadamente, a presença de linfadenopatia e lesõ es
semelhantes a colheitas, menos centrifugamente distribuídas,
podem indicar varíola dos macacos. 4 Outros diagnó sticos
diferenciais incluem erupçõ es cutâ neas com apresentaçã o
vesiculopustulosa (Tabela I ). No entanto, as infecçõ es por herpes,
incluindo o vírus herpes simplex e o vírus varicela-zoster, tendem
a ter lesõ es individuais menores e ocorrem mais frequentemente
em á reas anatô micas limitadas (por exemplo, 1 local ou 1
dermá tomo para zona). O vírus varicela-zoster primá rio
generalizado ou o vírus varicela-zoster de reativaçã o disseminado
pode ser um desafio para distinguir clinicamente, mas as infecçõ es
da família do herpes podem ser diagnosticadas com segurança por
testes rá pidos de reaçã o em cadeia da
polimerase. Histologicamente, a varíola dos macacos é semelhante
à vacínia e à varíola bovina, embora marcadamente diferente de
outros vírus da varíola. Nomeadamente, estes ortopoxvírus
demonstram proliferaçã o de queratinó citos basais, necrose da
epiderme com espongiose, palidez dos queratinó citos e infiltraçã o
de células inflamató rias densas. 13Isso também destaca a
utilidade de testes genéticos por reaçã o em cadeia da polimerase e
testes imunoló gicos por ensaio imunossorvente ligado a enzimas
na confirmaçã o do diagnó stico de varíola dos macacos.
Tabela I
Diferenciando clinicamente a varíola do macaco da varicela
Característica
varíola Varicela
clínica
Tecidos da mucosa
(boca, genitais e Primário:
Locais
ânus); toda a superfície do disperso, generalizado
anatômicos da lesão
corpo favorecendo face e Reativação: dermátomo
extremidades
Primário:
vesículas individuais
Centrífuga, disseminadas, que
principalmente com regiões aparecem em
do corpo no mesmo papos/aglomerados,
Padrão de estágio de progressão da com lesões em
distribuição da lesão doença; possivelmente diferentes estágios
local para a região presentes ao mesmo
anogenital em alguns tempo
casos Reativação:
aglomerados de
dermátomos
Precoce: grandes
Cedo: vesículas
vesículas crateriformes ou
como uma gota de
umbilicadas
Aparência da orvalho em uma pétala
Tardia: pústulas se
lesão de rosa
rompem e formam crostas
Tarde: vesículas
e deixam cicatrizes
escorrem e crosta
hipopigmentadas
Progressão da Pródromo: 1-5 d Primário:

doença Máculas: 1-2 d Pródromo: 1 d
Característica
varíola Varicela
clínica
Vesículas: 1-4 d
Crostas/crostas: 5-7 d
Pápulas: 1-2 d
Reativação:
Vesículas: 1-2 d
Dor neuropática e
Pústulas: 5-7 d
erupção vesicular com
Escaras: 7-14 d
curso de tempo
semelhante
Muito comum:
linfadenopatia, febre,
sudorese, calafrios, dor
muscular, dor nas costas, Primário:
dor de cabeça e dor Febre, mal-estar e dor
abdominal de garganta
Comum: sintomas Reativação:
Sintomas
respiratórios (chiado, Dor no local
sistêmicos
tosse, rinorreia, dor de Outros sintomas são
garganta e dificuldade incomuns, mas podem
respiratória) incluir dor de cabeça,
Menos comum: sintomas febre e fadiga
gastrointestinais incluindo
náusea, vômito, e
diarreia 6
A taxa de mortalidade de casos de varíola dos macacos foi relatada

como 1% a 11% na populaçã o em geral, embora mais alta em
crianças pequenas e naquelas com certas condiçõ es de
imunodeficiência subjacentes. 5 Dados genéticos iniciais sugerem
que o surto em andamento parece estar relacionado ao clado da
Á frica Ocidental e, portanto, espera-se que tenha uma taxa de
mortalidade de casos mais baixa. 14 Notavelmente, mesmo esses
nú meros de mortalidade podem estar superestimados, como no
surto de 2003 nos EUA, no qual não houve mortes, 6e melhores
cuidados de suporte podem levar à reduçã o da mortalidade. Além
da mortalidade, a infecçã o por varíola dos macacos está associada
a morbidade significativa e potenciais sequelas a longo prazo. As
complicaçõ es incluem infecçõ es secundá rias, pneumonia, sepse,
encefalite e infecçã o da có rnea. Mesmo na ausência de infecçã o
bacteriana secundá ria, podem ocorrer cicatrizes cutâ neas e
corneanas, que podem resultar em perda de visã o. 3 , 4 , 5 , 13
Vacinação e tratamentos
Os tratamentos primá rios sã o de suporte, embora os contatos

pró ximos identificados precocemente possam se beneficiar da
vacinaçã o em anel, seja com a vacina vaccinia (vacina de
replicaçã o competente, aprovada para varíola) ou a mais recente
Jynneos' Imvamune (vacina com deficiência de replicaçã o,
aprovada para varíola). Como o período de incubaçã o da varíola
dos macacos é longo, a administraçã o precoce da vacina pode
ajudar a diminuir os sintomas ou até prevenir a doença. 4 , 5 No
entanto, a vacina vaccinia competente para replicaçã o tem um
perfil de eventos adversos considerá vel, incluindo 74
complicaçõ es e 1 morte por 1 milhã o de vacinaçõ es primá rias
conforme a campanha de vacinaçã o de 1968 nos Estados
Unidos. 3Existem muitas contra-indicaçõ es à vacinaçã o por vacina
vaccinia, incluindo alergia grave, estado imunocomprometido,
gravidez ou amamentaçã o, doença cardíaca subjacente ou histó ria
de dermatite ató pica ou outra condiçã o esfoliativa da pele. 15 No
caso de indivíduos com histó rico de dermatite ató pica, uma
complicaçã o rara e potencialmente letal conhecida como eczema
vaccinatum pode ocorrer com a vacinaçã o por vacina vaccinia
competente para replicaçã o. 15 Mais recentemente, o
Departamento de Defesa dos Estados Unidos vacinou 540.824
militares com uma vacina vaccinia atualizada para replicaçã o
competente; 1 em 8.000 desenvolveu miopericardite. 3Em
contraste, espera-se que a vacina Jynneos nã o replicante tenha
taxas muito mais baixas de eventos adversos, embora ainda nã o
tenham sido realizados ensaios em larga escala. 15
Outros tratamentos potenciais incluem o tecovirimat, um

medicamento antiviral aprovado para o tratamento da varíola
humana em adultos e certos pacientes pediá tricos, e estendido
através do Protocolo de Novo Medicamento Investigacional de
Acesso Expandido (EA-IND) para o tratamento de ortopoxvírus
nã o variola como varíola durante um surto; o cidofovir, um
medicamento antiviral aprovado para o tratamento da retinite por
citomegalovírus em pacientes com AIDS, e estendido através do
EA-IND para o tratamento de ortopoxes durante o surto; Vaccinia
Immune Globulin Intravenous para o tratamento de complicaçõ es
da vacinaçã o vaccinia, e expandida por EA-IND para tratamento
de ortopoxvírus durante um surto; e brincidofovir, medicamento
antiviral para o tratamento de vírus da varíola humana em
pacientes pediá tricos e adultos,5
Controle de infecção e diretrizes de saúde pública
Os pacientes diagnosticados com varíola dos macacos ou expostos

a uma pessoa ou animal infectado devem seguir os Centros de
Controle e Prevençã o de Doenças e as diretrizes de saú de pú blica
estaduais/locais em relaçã o ao isolamento e monitoramento de
sintomas. Os Centros de Controle e Prevençã o de Doenças
recomendam que os profissionais de saú de que cuidam de casos
conhecidos ou suspeitos de varíola usem aventais, luvas, proteçã o
para os olhos e um respirador aprovado pelo Instituto Nacional de
Segurança e Saú de Ocupacional com filtros N95 ou
superior. 5 Deve-se estar especialmente atento a atividades que
possam ressuspender o material seco das lesõ es, como o uso de
ventiladores e varriçã o. O material seco das lesõ es da varíola pode
permanecer infeccioso por muitos anos, 16embora nã o se saiba se
isso é verdade para a varíola dos macacos. Embora os Centros de
Controle e Prevençã o de Doenças ainda nã o tenham feito
recomendaçõ es sobre animais domésticos como potenciais fontes
de infecçã o, em 23 de maio de 2022, o Centro Europeu de
Prevençã o e Controle de Doenças recomendou que roedores de
estimaçã o, como camundongos, ratos, hamsters e cobaias
expostos a casos confirmados de varíola humana devem
“idealmente ser isolados em instalaçõ es monitoradas, obedecendo
ao isolamento respirató rio (por exemplo, um laborató rio) e
condiçõ es de bem-estar animal (por exemplo, instalaçõ es
governamentais, canis ou organizaçõ es de bem-estar animal) e
testados (por cadeia de polimerase reaçã o) para exposiçã o antes
do fim da quarentena. A eutaná sia deve ser apenas um ú ltimo
recurso reservado para situaçõ es em que testes e/ou isolamento
nã o sã o viá veis”. 17Outros animais de estimaçã o mamíferos
expostos à varíola dos macacos devem ser isolados em casa
quando possível.
Conclusões e comentários
Felizmente, e em contraste com o SARS-CoV-2, a varíola dos

macacos nã o é um novo pató geno e tem sido marcadamente
menos transmissível. No entanto, é importante agir rapidamente
para interromper a transmissã o comunitá ria e evitar o
estabelecimento de reservató rios animais adicionais,
potencialmente levando a novos surtos. Se esperamos conter a
varíola dos macacos enquanto minimizamos danos não
intencionais, devemos reconhecer e agir de acordo com vá rios
recursos-chave.
Primeiro, a identificaçã o precoce de casos de varíola dos macacos

permite que as autoridades de saú de pú blica identifiquem
contatos, avaliem seu risco de exposiçã o, isolem conforme
apropriado, monitorem os sintomas e potencialmente
implementem a vacinaçã o em anel. Os dermatologistas devem
incluir a varíola do macaco em seu diagnó stico diferencial ao
avaliar pacientes com novas lesõ es papulovesiculares ou
vesiculopustulosas. Os pacientes devem ser consultados quanto ao
histó rico de exposiçã o e os sistemas de saú de pú blica devem ser
acionados rapidamente se o diagnó stico for suspeito ou
confirmado. 18 Para apoiar isso, os recursos governamentais
informados pelas autoridades de saú de pú blica devem se
concentrar em fornecer apoio financeiro à queles em quarentena
por causa da varíola ou exposiçã o, principalmente para explicar os
extensos períodos de incubaçã o e infecçã o do pató geno.
Em segundo lugar, a observaçã o de que a maioria dos casos no

surto atual ocorreu entre homens que fazem sexo com homens
provavelmente pode ser explicada por um agrupamento
inicial. Mais especificamente, esse surto provavelmente foi
semeado por “redes sexuais altamente interconectadas na
comunidade de homens que fazem sexo com homens, onde pode
se espalhar de maneiras que nã o pode na populaçã o em
geral”. 19 Também pode haver algum grau de viés de verificaçã o
devido à s altas taxas de procura de saú de e experiência com
avaliaçõ es de rotina para infecçõ es sexualmente transmissíveis
entre homens que fazem sexo com homens, de modo que os casos
entre outras populaçõ es podem ainda nã o ser capturados com
precisã o. 19Nesse sentido, David Heymann, MD e ex-diretor de
emergências da Organizaçã o Mundial da Saú de, disse
recentemente: “Sabemos que a varíola dos macacos pode se
espalhar quando há contato pró ximo com as lesõ es de alguém
infectado, e parece que o contato sexual agora amplificou essa
transmissã o.” 20 Até agora, a declaraçã o do Dr. Heymann evoluiu
para manchetes como: “Especialista: Monkeypox provavelmente
se espalhou por sexo em 2 raves na Europa;” 20 “O surto de
varíola está se espalhando principalmente pelo sexo, dizem os
funcioná rios da Organizaçã o Mundial da Saú de;” 21 e “O surto de
varíola pode ser atribuído ao sexo em raves europeias, diz
especialista da Organizaçã o Mundial da Saú de”. 22 Essas
manchetes ajudam a demonstrar que autoridades de saú de e
repó rteres devem ser intencionais em seu discurso e que devemos
equilibrar as mensagens sobre possíveis riscos de certas
comunidades, evitando a estigmatizaçã o.
Com apenas 3.000 casos internacionalmente, pode parecer

prematuro soar alarmes sobre a varíola dos macacos. No entanto,
em um mundo que ainda luta contra outra pandemia, estamos
cientes de que a intervençã o precoce e a contençã o rá pida sã o
essenciais para controlar a disseminaçã o no nível
comunitá rio. Portanto, à medida que a varíola surge e se espalha
em vá rios países, todos devemos estar alertas e agir rapidamente
para contê-la. Além disso, devemos lembrar que somos todos uma
espécie interconectada e reorientar a pesquisa e o apoio à s
doenças negligenciadas.
Vamos para:
Conflitos de interesse
Os Drs Rosenbach e Freeman servem Pro Bono na Força-Tarefa Ad

Hoc para Desenvolver Conteú do Monkeypox para a Academia
Americana de Dermatologia. Esta submissã o nã o representa as
opiniõ es oficiais da Academia.
Vamos para:
Notas de rodapé
Fontes de financiamento: Nenhuma.
Status de aprovação IRB: Não aplicável.

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A varíola humana é uma doença zoonótica viral que ocorre principalmente nas florestas
tropicais da África central e ocidental. No entanto, a doença surgiu recentemente nos
Estados Unidos em roedores selvagens importados da África. Monkeypox tem uma
apresentação clínica muito semelhante à das formas comuns de varíola, incluindo sintomas
semelhantes aos da gripe, febre, mal-estar, dor nas costas, dor de cabeça e erupção cutânea
característica. Dado esse espectro clínico, o diagnóstico diferencial para descartar a varíola
é muito importante. Não há terapias licenciadas para a varíola humana; no entanto, a vacina
contra a varíola pode proteger contra a doença. A descontinuação da vacinação geral na
década de 1980 deu origem ao aumento da suscetibilidade à infecção pelo vírus da varíola
dos macacos na população humana. Isso levou a temores de que o vírus da varíola dos
macacos pudesse ser usado como agente de bioterrorismo.
A varíola humana é uma zoonose causada pelo vírus da varíola dos macacos (MPXV),
um membro do gênero Orthopoxvirus(família Poxviridae, subfamília
Chordopoxvirinae). Outros membros notáveis deste grupo incluem o vírus da varíola (o
agente causador da varíola) e o vírus vaccinia (o vírus usado na vacina contra a
varíola). Membros menos conhecidos incluem ectromelia, camelpox e vírus da varíola
bovina. A varíola humana é clinicamente quase idêntica à varíola comum e, portanto,
desde a erradicação global da varíola em 1977, muita atenção tem sido dada à varíola
como uma doença semelhante à varíola e possível agente de bioterrorismo. Atenção
adicional foi dada a esse vírus quando, na primavera de 2003, surgiu pela primeira vez
no Hemisfério Ocidental e causou um conjunto de casos no Centro-Oeste dos
EUA. Este artigo revisará o estado atual do conhecimento sobre a varíola humana, com
ênfase nas características epidemiológicas, características clínicas,
Características Epidemiológicas
Monkeypox na África . Monkeypox provavelmente ocorreu na África subsaariana por

milhares de anos, desde que os humanos adquiriram o vírus através do contato direto
com animais infectados. O reservatório para MPXV ainda é desconhecido. No entanto,
existem dados que sugerem que os macacos são, semelhantes aos humanos, hospedeiros
incidentais, e que o reservatório é provavelmente uma ou várias espécies de roedores ou
esquilos que habitam a floresta secundária da África central [ 1]. Monkeypox não foi
reconhecido como uma doença distinta até 1970, quando a eliminação da varíola do
Zaire (atual República Democrática do Congo [RDC]) revelou a ocorrência contínua de
uma doença semelhante à varíola em áreas rurais. A vacinação generalizada na África
Central durante a campanha de erradicação global presumivelmente causou uma
redução temporária na incidência de varíola humana, mas a ausência de imunidade na
geração nascida desde aquela época e o aumento da dependência da caça para alimentos
em áreas devastadas pela guerra civil resultaram no ressurgimento da doença.
Estudos epidemiológicos iniciais realizados durante 1970-1979 detectaram um total de
47 casos de varíola humana perto das florestas tropicais da África Subsaariana, dos
quais 38 ocorreram na RDC e o restante em Camarões, República Centro-Africana,
Gabão, Costa do Marfim , Libéria, Nigéria e Serra Leoa [ 2 , 3 ]. Todos os casos na
RDC ocorreram em áreas que fazem fronteira com florestas tropicais e parecem estar
associados ao contato com animais. Sete das 47 infecções relatadas foram fatais. A
transmissão secundária foi determinada como a causa mais provável de infecção em 4
casos, com taxas de ataque secundário de 7,5% entre familiares próximos que vivem na
mesma casa e 3,3% entre todos os contatos suscetíveis. Desde 1980, a grande maioria
dos casos continuou a ser relatada na RDC.
Para determinar se a varíola tinha o potencial de emergir da África central e ocupar o
nicho desocupado pela varíola, a Organização Mundial da Saúde conduziu um programa
de vigilância ativa de 1981 a 1986 na RDC, onde 338 dos 404 casos reconhecidos na
África ocorreram durante 1970– 1986 [ 4]. Uma fonte animal de infecção foi suspeitada
em 245 dos 338 casos, e a transmissão secundária de uma fonte humana foi presumida
nos 93 casos restantes. A maioria dos casos ocorreu em crianças, e a idade média dos
pacientes foi de 4,4 anos. Acredita-se que esses aumentos na taxa de transmissão
secundária (3 vezes a taxa de 9% para casos na década de 1970) e a distribuição por
idade refletem o declínio da imunidade desde a descontinuação da vacinação. A cadeia
de infecção documentada mais longa consistiu em apenas 4 gerações de transmissão de
pessoa para pessoa, indicando que o MPXV tinha pouco potencial para propagação
epidêmica [ 5 ].]. Pesquisas sorológicas envolvendo crianças virgens de vacina que
foram realizadas durante esse período descobriram que 12% a 15% das crianças
participantes tinham anticorpos contra MPVX, mas a maioria não tinha histórico de
doença compatível, sugerindo que a infecção subclínica também ocorreu [ 4 ].
Desde o fim do programa de vigilância da Organização Mundial da Saúde em 1986, até
onde sabemos, apenas alguns artigos na literatura médica descreveram a ocorrência
contínua de varíola humana. Durante 1986-1992, apenas 13 casos foram relatados na
literatura, e nenhum foi relatado durante 1993-1995 [ 6 ]. No entanto, em 1996-1997,
mais de 500 casos suspeitos de varíola foram relatados na província de Kasai-Oriental,
RDC [ 6 , 7]. Apenas um pequeno número desses casos foi confirmado
laboratorialmente e, em contraste com os achados do estudo anterior da Organização
Mundial da Saúde, a porcentagem de casos secundários foi muito maior (78%) e a taxa
de mortalidade muito menor (1% a 5%). , sugerindo que a grande maioria eram
realmente casos de varicela. Nenhum relato de novos casos suspeitos de varíola dos
macacos foi publicado até 2001, quando 31 pacientes com varíola dos macacos em 7
grupos de doenças separados foram descritos na província de Equateur, RDC
Apesar da instabilidade política e da conseqüente falta de recursos, os profissionais de
saúde locais na RDC continuam realizando a vigilância passiva da doença. Seus
relatórios indicam que a varíola humana está ocorrendo com mais frequência do que os
poucos artigos publicados sugerem [ 8] (Programa de Controle de Monkeypox e Febres
Hemorrágicas Virais, Ministério da Saúde, República Democrática do Congo, dados
não publicados). Entre 1º de janeiro de 1998 e 31 de dezembro de 2002, um total de
1.265 casos foram notificados ao Ministério da Saúde da RDC, com amostras coletadas
em 215 casos. Desses 215 casos, a PCR e a cultura do vírus revelaram que 88 eram
devidos ao MPXV. Dos casos confirmados laboratorialmente, a idade dos pacientes
variou de 10 meses a 38 anos, com média de 16,5 anos e mediana de 15,5 anos. Vinte e
seis por cento dos pacientes tinham <10 anos de idade e 73,2% tinham <25 anos de
idade [ 8 ]. Um sistema ativo de vigilância de doenças está sendo estabelecido na
província de Kasai-Oriental, RDC, que promete fornecer dados mais extensos e
confiáveis sobre a doença.
Surto de varíola dos EUA . No verão de 2003, o MPXV foi identificado como a causa
de um conjunto de casos da doença no meio-oeste dos EUA [ 9 ]. Isso representou a
primeira ocorrência de MPXV no Hemisfério Ocidental. Dos 72 casos notificados, 37
casos humanos foram confirmados laboratorialmente durante um surto
[ 10 – 12 ]. Acredita-se que os cães da pradaria nativos ( espécies Cynomys ) alojados
com roedores importados de Gana, na África Ocidental, sejam a principal fonte do
surto, porque a maioria das pessoas infectadas adoeceu após o contato com cães da
pradaria de estimação [ 11 ].]. Embora a transmissão viral parecesse ser por contato
direto com um cão da pradaria infectado, 2 dos pacientes prestaram cuidados diretos a
seus filhos infectados, e a possibilidade de transmissão de pessoa para pessoa não pode
ser descartada [ 9 ]. Curiosamente, em um estudo recente de 81 profissionais de saúde
que foram expostos a 3 pacientes com varicela dos macacos confirmada, nenhum
relatou quaisquer sinais ou sintomas consistentes com varíola dos macacos; no entanto,
1 profissional de saúde assintomático apresentou evidência laboratorial de infecção
recente por ortopoxvírus, possivelmente atribuível a infecção recente ou vacinação
contra varíola [ 13]. Ao contrário dos pacientes africanos, a maioria dos pacientes do
surto nos EUA teve uma doença de erupção cutânea febril leve e autolimitada. Dos 69
pacientes para os quais os dados estavam disponíveis, 18 foram hospitalizados, embora
alguns tenham sido internados apenas por precauções de isolamento [ 12 ]. Dois
pacientes, ambos crianças, apresentavam doença clínica grave [ 12 , 14 , 15 ]. A
primeira criança desenvolveu encefalite grave e necessitou de internação em unidade de
terapia intensiva por 14 dias [ 11 , 14 ]. A encefalite é uma complicação muito rara da
varíola dos macacos, tendo sido descrita apenas uma vez anteriormente [ 4 , 16]. A
segunda criança foi hospitalizada com linfadenopatia cervical e tonsilar dolorosa
profunda e lesões de varíola difusas, incluindo lesões em toda a orofaringe
[ 15 ]. Ambas as crianças finalmente se recuperaram e não houve mortes associadas ao
surto. Curiosamente, apenas 1 paciente (uma criança) apresentou erupção cutânea
generalizada semelhante à observada em pacientes africanos anteriores, embora muitos
pacientes tenham desenvolvido apenas lesões localizadas nas mãos e dedos associadas
ao contato direto com animais infectados ( figura 1 ). Isso pode ser porque a inoculação
de uma cepa de MPXV através de mordidas de cães da pradaria causa uma doença
muito mais leve do que a associada à inalação da mesma cepa, que também é menos
virulenta do que os isolados da bacia do Congo [ 17 ].
varíola humana
Monkeypox foi relatado pela primeira vez como uma doença humana em uma criança
de 9 meses de idade do Zaire em 1970 [ 18 , 19 ]. De fato, até recentemente, a maioria
dos dados clínicos sobre a varíola humana vinha de investigações de surtos na África
central e ocidental. Acredita-se que o vírus seja transmitido aos humanos durante o
manuseio de animais infectados ou por contato direto com fluidos corporais ou lesões
do animal infectado. A disseminação de pessoa para pessoa por grandes gotículas
respiratórias durante o contato pessoal prolongado pode ocorrer, mas é muito menos
eficiente do que a observada com a varíola [ 20 ].
As características clínicas da varíola humana assemelham-se muito às da varíola comum
[ 2 ]. Após um período de incubação de 10 a 14 dias, doença prodrômica com febre,
mal-estar e linfonodos inchados é observada na maioria dos pacientes antes do
desenvolvimento de erupção cutânea [ 4 , 21 ]. Outros sinais e sintomas da varíola dos
macacos incluem calafrios e/ou suores, dor de cabeça, dor nas costas, dor de garganta,
tosse e falta de ar. A linfadenopatia, que foi observada em 90% dos pacientes não
vacinados, não é uma característica comum da varíola e, portanto, é considerada uma
característica distintiva chave da varíola dos macacos ( figuras 2A e 2B ). A
linfonodomegalia pode ocorrer nas regiões submandibular e cervical ou inguinal .]. O
período prodrômico geralmente dura de 1 a 3 dias antes da ocorrência da erupção
maculopapular típica. Durante a primeira semana da erupção, o paciente é considerado
infeccioso e deve ser isolado até que todas as crostas se separem e os resultados da PCR
do swab da garganta sejam negativos. O diâmetro médio das lesões cutâneas é de 0,5 a 1
cm e a evolução clínica é muito semelhante à das lesões comuns da varíola. Durante um
período de 2 a 4 semanas, as lesões progridem de máculas para pápulas, vesículas e
pústulas, seguidas por umbilicação, crostas e descamação ( figura 2 ) [ 20 .]. Embora a
erupção comece principalmente no tronco, ela pode se espalhar em uma distribuição
periférica para as palmas das mãos e solas dos pés. As lesões podem ser observadas nas
mucosas, na boca e na língua e na genitália. Além das lesões cutâneas, manifestações
extracutâneas, como infecção secundária de pele e/ou partes moles (19% dos casos),
pneumonite (12%), complicações oculares (4%–5%) e encefalite (<1%) pode ser
observada em pacientes infectados com MPXV [ 21 ]. A taxa de letalidade é de 10%, e
a morte geralmente ocorre durante a segunda semana da doença [ 20 , 22 ].
Diagnóstico
Como o quadro clínico da varicela é muito semelhante ao da varicela e da varíola, o

diagnóstico definitivo é fundamental para manter a doença natural sob controle ou na
detecção precoce de um potencial evento de bioterrorismo. Os critérios de avaliação no
diagnóstico diferencial para pacientes com varicela, varicela ou varíola são mostrados
na tabela 1. Embora doenças como orf e estomatite bovina (que são causadas por
parapoxvírus) possam produzir lesões cutâneas localizadas semelhantes às observadas
no surto de varíola dos EUA, elas podem ser facilmente distinguidas dos ortopoxvírus
por microscopia eletrônica. Uma vez que o agente da doença é identificado, a
quarentena e a vacinação imediata em anel são os únicos procedimentos eficazes de
proteção à saúde pública, porque não há terapia antiviral eficaz e licenciada para a
varíola dos macacos. Dada a facilidade de transmissão por contato direto e partículas de
aerossol, espécimes como crostas ou outros tecidos cutâneos devem ser manuseados
com cuidado e coletados assepticamente com precauções respiratórias.
Embora as características clínicas possam ser úteis para distinguir infecções por
poxvírus de outras causas de erupções vesiculopustulosas, a confirmação laboratorial é
necessária para um diagnóstico definitivo. Os vários ensaios de diagnóstico laboratorial
para varíola incluem isolamento de vírus e microscopia eletrônica, PCR, IgM e IgG
ELISA, ensaio de anticorpos imunofluorescentes e análise
histopatológica. Infelizmente, muitos desses métodos são relativamente inespecíficos e
incapazes de diferenciar a infecção por MPXV da infecção por outros poxvírus. Por
exemplo, histologicamente, as lesões da varíola dos macacos são semelhantes a outros
exantemas virais (como os devidos aos vírus da varíola, varíola bovina, varicela-zoster e
herpes simples) e incluem degeneração em balão de queratinócitos, espongiose
proeminente, edema dérmico e inflamação aguda [ 23]. No entanto, a análise imuno-
histoquímica, incluindo o uso de anticorpos policlonais ou monoclonais contra todos os
ortopoxvírus, pode diferenciar entre um vírus de herpes e uma infecção por poxvírus. A
microscopia eletrônica muitas vezes desempenhou um papel importante no diagnóstico
viral no passado [ 24]. Da mesma forma, se disponível, a microscopia eletrônica pode
ser um método de primeira linha para o diagnóstico laboratorial de infecções por
poxvírus e pode fornecer uma das primeiras pistas sobre a causa de uma doença
exantemática desconhecida. Espera-se que vírions de poxvírus característicos mostrando
a morfologia típica (ou seja, forma de tijolo com corpos laterais e um núcleo central)
sejam observados sob microscopia eletrônica. Por exemplo, durante o recente surto de
varíola dos macacos nos EUA, as lesões visualizadas por meio de microscopia
eletrônica mostraram queratinócitos com grande número de virons maduros, bem como
virons imaturos em processo de montagem (também conhecidos como “fábricas virais”)
dentro do citoplasma. figura 3 ) [ 23]. Este método, no entanto, não pode diferenciar as
espécies de ortopoxvírus. O isolamento do vírus (que pode ser realizado pelo
crescimento do vírus em cultura de células de mamíferos) e a caracterização por várias
técnicas de PCR, seguidas por análise de polimorfismo de comprimento de fragmento
de restrição ou sequenciamento de amplicons, são frequentemente considerados
definitivos para a identificação de MPXV [ 25 ] . Além disso, a disponibilidade de
vários ensaios de PCR em tempo real que usam panortopoxvírus ou alvos específicos de
MPXV aumentou nos últimos anos [ 26 , 27 ]. Um microarranjo de oligonucleotídeos de
DNA com o gene do receptor de TNF crmB também foi desenvolvido como outro
método rápido para detecção espécie-específica de ortopoxvírus [ 28 ].
Em contraste com as regiões fora da África, onde é essencial distinguir entre varíola e
uma introdução deliberada de varíola, o principal problema de diagnóstico na África
Subsaariana é diferenciar varíola de varicela. Durante a doença ativa, a confirmação
laboratorial pode ser realizada por análise de PCR do líquido vesicular ou crostas,
enquanto após a resolução da doença, o teste de amostras de soro em fase convalescente
para IgM anti-vírus da varicela pode ser realizado. A descoberta de anticorpos anti-vírus
em um indivíduo não vacinado com história de doença grave e erupção cutânea sugere o
diagnóstico de varíola dos macacos.
Prevenção e tratamento
A vacinação combinada com um programa de vigilância agressivo resultou na

erradicação global da varíola. Infelizmente, a erradicação da varíola dos macacos não é
possível devido à existência de um reservatório animal. No entanto, a vacinação com o
vírus vaccinia (vacina contra a varíola) é altamente protetora contra a infecção pelo
MPXV [ 4 , 29 – 31 ]. De fato, pesquisadores na década de 1960 mostraram que os
macacos poderiam ser imunizados com sucesso contra a varíola dos macacos pela
vacinação contra a varíola [ 32 ]. Além disso, não só foram observados números
reduzidos de casos de varíola humana na África entre pessoas que foram vacinadas,
muitos dos casos foram extremamente leves (com muito poucas lesões) e alguns casos
podem ter sido subclínicos [ 20 ,30 ]. Por essas razões, os Centros de Controle e
Prevenção de Doenças recomendam a vacinação pré-exposição para pessoas que estão
investigando casos de varíola em animais ou humanos, profissionais de saúde que
cuidam de pacientes com varicela, qualquer pessoa que tenha contato direto com
animais suspeitos de infecção por MPXV, e trabalhadores de laboratório que
manuseiam amostras que podem conter MPXV [ 33 ]. Em termos de tratamento pós-
exposição, a vacinação dentro de 4 dias após o contato inicial com um caso confirmado
de varíola dos macacos é recomendada pelos Centros de Controle e Prevenção de
Doenças; no entanto, a vacinação deve ser considerada até 14 dias após a exposição
[ 33]. Embora a imunoglobulina vaccinia seja atualmente recomendada para o
tratamento de vaccinia generalizada grave, eczema vaccinatum e vaccinia progressiva
[ 34 – 36 ], não há dados atualmente disponíveis sobre sua eficácia no tratamento da
varíola humana. Não se sabe se uma pessoa com infecção grave por MPXV se
beneficiará do tratamento com imunoglobulina. No entanto, tal terapia pode ser
considerada como profilática para uso em uma pessoa exposta com imunodeficiência
grave na função das células T para quem a vacinação contra a varíola seria
contraindicada [ 33 ].
Atualmente, não há medicamentos antivirais licenciados disponíveis para o tratamento
da infecção por MPXV. Na década de 1950, vários derivados de tiossemicarbazona
foram encontrados para inibir a replicação do vírus vaccinia. Especificamente, a
metisazona (Marboran; Burroughs Wellcome) tornou-se o primeiro medicamento
antiviral a ser introduzido em uso clínico, mas era bastante tóxico quando administrado
sistemicamente e não está mais em uso [ 34 ]. Cidofovir é um fármaco antiviral de
amplo espectro que tem atividade contra muitos vírus de DNA, incluindo MPXV [ 37 ],
e é licenciado sob o nome Vistide (Gilead) para o tratamento de retinite por
citomegalovírus em pacientes com AIDS. O cidofovir não foi usado para tratar a
infecção por ortopoxvírus em humanos, mas foi testado extensivamente em animais de
laboratório [ 38 –42 ]. O risco da terapia medicamentosa deve ser examinado e
ponderado em relação à gravidade da doença por poxvírus, pois o cidofovir deve ser
administrado por via intravenosa e acompanhado de probenecida e hidratação para
evitar toxicidade renal. Formas modificadas de cidofovir que podem ser administradas
por via oral estão atualmente em desenvolvimento e mostraram alguma promessa em
um modelo de rato de infecção por ortopoxvírus [ 43 ]. Vários outros compostos
mostraram atividade antipoxvírus in vitro ou em vários modelos de pequenos animais
[ 44 , 45 ], mas muito trabalho precisa ser realizado, especialmente em primatas não
humanos, antes que uma droga licenciada esteja disponível para tratar infecções
humanas por varíola.
Conclusão
Monkeypox ocorre principalmente nas selvas da África central e ocidental. A doença,

ao contrário da varíola, é uma zoonose típica em que a maioria dos casos ocorre como
resultado do contato direto com um animal infectado. Os sintomas da doença em
humanos podem ser muito semelhantes aos da varíola, varicela ou outras causas de
erupção vesiculopustulosa; portanto, diagnósticos laboratoriais precisos e rápidos são
fundamentais no controle de um surto. A semelhança dos casos de varíola africana com
os casos de varíola, bem como a crescente falta de imunidade na população desde a
descontinuação da vacinação de rotina contra a varíola, levou à preocupação de que o
MPXV possa ser usado como arma biológica. Por essas razões, o MPXV, juntamente
com o vírus da varíola e outros poxvírus, foi colocado no National Institutes of Health' s
lista de ameaças de categoria mais alta (Instituto Nacional de Alergia e Doenças
Infecciosas Categoria A patógeno prioritário) e é considerado um “agente selecionado”
(definido como bactérias, vírus, toxinas, riquetsias e fungos que representam uma
ameaça potencial à saúde pública ou bem-estar) pelos Centros de Controle e Prevenção
de Doenças. Embora não seja resultado do bioterrorismo, a introdução de uma doença
como a varíola dos macacos em uma nova região do mundo anteriormente livre de
doenças, como aconteceu com o surto de varíola dos macacos nos Estados Unidos em
2003, pode causar alarme substancial e até medo. Este evento chamou a atenção para as
questões relacionadas ao comércio de animais de estimação exóticos e aumentou ainda
mais as preocupações relacionadas ao crescente transporte global de animais selvagens
e outros vetores potenciais de doenças infecciosas antes consideradas geograficamente
restritas e não uma preocupação para os Estados Unidos. Em novembro de 2003, os
Centros de Controle e Prevenção de Doenças e a Food and Drug Administration
emitiram a regra final provisória para proibir a importação, captura, transporte, venda,
troca, troca, distribuição e liberação de roedores africanos, cães da pradaria e certos
outros animais no meio ambiente, para evitar a propagação da varíola dos macacos nos
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A , Vesícula e eritema na mão de uma mulher no dia 1 de infecção pelo vírus
da varíola dos macacos (MPXV) durante um surto de varíola dos macacos nos
EUA em 2003. B , Vesículas satélites após biópsia no dia 3 após a infecção
por MPXV. C , Sítios primários de infecção por MPXV com crostas nas mãos
de uma mulher (no dia 9 após a infecção) e de seu filho. As fotografias foram
gentilmente cedidas pela Marshfield Clinic, Marshfield, Wisconsin.
Figura 2
A , Menino africano de 3 anos de idade com varíola dos macacos e
linfonodomegalia axilar ( seta). B , Uma menina africana de 7 anos com
varíola dos macacos e linfadenopatia inguinal bilateral ( setas). Para ambos os
pacientes, a linfadenopatia foi o principal critério diagnóstico diferencial que
distinguiu a varíola dos macacos da varíola. As fotografias foram gentilmente
cedidas por Mark Szczeniowski, Organização Mundial da Saúde. C , Uma
menina de 7 anos da vila de Tokondo, província de Kasai-Oriental, República
Democrática do Congo, com relato de exposição a um macaco morto. Observe
as pústulas características em suas costas. A fotografia foi tirada em 4 de
outubro de 2004 e gentilmente cedida pelo Dr. Robert Shongo.
Figura 3

Micrografia eletrônica de uma amostra de biópsia de pele humana de um
paciente infectado pelo vírus da varíola dos macacos. A , Queratinócitos com
grande número de vírions maduros ( seta sólida ) e vírions imaturos em
processo de montagem ( seta tracejada ). B , À esquerda, há 2 seções
transversais de partículas de vírus maduros que possuem os núcleos internos
em forma de haltere característicos dos poxvírus. À direita, o objeto redondo
ligeiramente maior é uma partícula de vírus imatura que não está totalmente
montada. As micrografias foram gentilmente cedidas pela Marshfield Clinic,
Marshfield, Wisconsin.
As opiniões, interpretações, conclusões e recomendações são dos autores e
não são necessariamente endossadas pelo Exército dos EUA.
© 2005 pela Sociedade de Doenças Infecciosas da América
© 2005 pela Sociedade de Doenças Infecciosas da América
https://academic.oup.com/cid/article/41/12/1765/2033760
Monkeypox virus: achados histológicos, imuno-
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15 de dezembro de 2004
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Abstrato
Antecedentes: A varíola humana, uma zoonose viral emergente reconhecida pela
primeira vez na África, surgiu recentemente no meio-oeste dos EUA. Inicialmente,
apresenta-se com erupções cutâneas e febre com diaforese e calafrios. Clinicamente,
as lesões cutâneas progridem de pápulas para vesiculopústulas até a resolução de
escaras.
Métodos: Três espécimes de biópsia cutânea de dois pacientes com varíola de macaco

comprovada por reação em cadeia da polimerase (PCR) estavam disponíveis para
revisão. As características histológicas, imuno-histoquímicas e microscópicas
eletrônicas foram identificadas.
Resultados:A progressão clínica das lesões é espelhada histologicamente com

degeneração em balão dos queratinócitos basais e espongiose de uma epiderme
levemente acantótica progredindo para necrose de espessura total de uma epiderme
marcadamente acantótica contendo poucos queratinócitos viáveis. Está presente um
infiltrado de células inflamatórias mistas de liquenóides, que exibe exocitose
progressiva com necrose de queratinócitos. Inflamação dos plexos vasculares
superficiais e profundos, unidades écrinas e folículos também está presente. O efeito
citopático viral é manifestado por queratinócitos sinciciais multinucleados. Imuno-
histoquimicamente, o antígeno viral é detectado nos queratinócitos da epiderme
lesional, epitélio folicular e écrino e em poucas células mononucleares dérmicas. A
microscopia eletrônica revela vírions em vários estágios de montagem dentro do
citoplasma dos queratinócitos.
Conclusões: O diagnóstico diferencial histológico inclui vírus do herpes simples,

varicela e outros vírus da varíola, como a varíola. O primeiro pode ser diferenciado
histologicamente, imuno-histoquimicamente e por microscopia eletrônica. Os dois
últimos podem ser diferenciados usando o ensaio de PCR para o gene da proteína do
vírus do envelope extracelular da varíola do macaco.
Monkeypox é uma zoonose viral rara, causada por um membro do gênero orthopox
virus, 1 que é endêmico nas aldeias rurais da floresta tropical tropical da África central e
ocidental. 2 - 4 A infecção primária por varíola pode ser adquirida por contato direto da
pele ou mucosa com animais infectados, 3 enquanto a transmissão secundária pode
ocorrer por exposição a aerossol 5 semelhante à via usual de exposição para varíola
(vaccinia). 6 Os primeiros casos de varíola humana foram relatados no Zaire em
1970 1 e, desde então, os casos vêm ocorrendo esporadicamente naquele local. 3O
surgimento recente nos EUA foi associado ao contato direto com cães de pradaria de
estimação infectados. 7
As manifestações clínicas do vírus da varíola dos macacos incluem um pródromo de 2

dias antes do início do exantema, manifestado por febre, mal-estar e linfadenopatia
grave. 2 A erupção começa com lesões maculopapulares de 2 a 5 mm de diâmetro. Ele se
espalha de forma centrífuga para se tornar generalizado na maioria dos casos. 8 A lesão
cutânea típica progride por um estágio papular, vesicular, pustulosa e crostosa em um
período de 14 a 21 dias, antes que a descamação da crosta deixe uma cicatriz
despigmentada. 1
O diagnóstico laboratorial é importante, pois as manifestações clínicas causadas pelo

vírus da varíola dos macacos podem ser indistinguíveis daquelas causadas por outros
vírus da varíola, principalmente varicela e varíola. 2 , 3 A linfadenopatia mais acentuada
pode ser a única pista clínica para diferenciar a varíola dos macacos da varíola. A
presença de linfadenopatia, febre pré-eruptiva e maturação mais lenta das lesões
cutâneas são as pistas clínicas mais importantes para separar a varíola dos macacos da
varicela. 3
Histologicamente, as lesões da varíola dos macacos são semelhantes às de outros

exantemas virais, incluindo as de varíola, varíola bovina, varicela-zoster e vírus herpes
simplex (HSV). 9 As infecções virais agudas por varíola e as causadas por Herpesviridae
têm características histológicas semelhantes, sendo a degeneração em balão dos
queratinócitos, espongiose proeminente, edema dérmico e inflamação aguda.
Monkeypox tornou-se a mais importante infecção por vírus da ortopox humana desde a
erradicação da varíola em 1977. 10 Uma proporção crescente da população humana em
áreas endêmicas é suscetível à varíola, particularmente desde a vacinação de rotina com
vaccinia, que confere proteção apreciável contra a infecção com
monkeypox, 11 cessou. Além disso, à medida que a imunidade derivada da vacina
diminui, a varíola dos macacos está sendo cada vez mais relatada em indivíduos
vacinados. 12 Dado que a varíola dos macacos continuará a ser introduzida na população
humana por meio de reservatórios animais, 11 este estudo foi realizado com o objetivo de
revisar os achados histológicos, imuno-histoquímicos e microscópicos eletrônicos da
infecção por varíola dos macacos.
Materiais e métodos
Três espécimes de biópsia cutânea de dois pacientes estavam disponíveis para
revisão. O diagnóstico molecular identificou o vírus da varíola dos macacos com
ensaios de reação em cadeia da polimerase (PCR) para um segmento conservado do
gene da DNA polimerase (E9L) e para o gene da proteína do envelope extracelular do
vírus da varíola dos macacos. O primeiro ensaio de PCR identificou o gene da DNA
polimerase (E9L), presente em todos os vírus othopox do velho mundo, exceto na
varíola. Outras etapas para caracterizar o vírus incluíram ainda PCR dos genes de
inclusão de hemaglutinina e tipo A, que foi então seguido por análise de polimorfismo
de comprimento de fragmento de restrição. Todo o gene da hemaglutinina ortopox foi
sequenciado e comparado com as sequências do GenBank. Descobriu-se que era
idêntico aos genes da hemaglutinina do vírus da varíola dos macacos isolados de
humanos na África Ocidental. 7
Secções de biópsias de pele fixadas em formalina ácida e embebidas em parafina foram

coradas com hematoxilina e eosina. Foi realizada imuno-histoquímica com anticorpo
policlonal anti-vaccinia de coelho (ViroStat, Portland, ME, EUA). Seções de três
mícrons foram cortadas e montadas em lâminas de vidro carregadas positivamente
(Surgipath Snowcoat X-tra) e coradas para detecção de antígeno viral usando um
método de polímero marcado com peroxidase de acordo com os procedimentos do kit
(EnVision + Dual Link System, Peroxidase DakoCytomation, Carpenteria, CA, EUA)
em um Autostainer DakoCytomation à temperatura ambiente. Um banho de peróxido de
hidrogênio/metanol foi usado como bloco de peroxidase por 20 min.
A digestão proteolítica com Proteinase K (DakoCytomation) durante 5 minutos foi

seguida de incubação com um anticorpo policlonal de coelho anti-vírus da vacina
(ViroStat, Portland, Maine) durante 30 minutos. As seções foram incubadas com um
polímero marcado com peroxidase de anticorpos anti-coelho/anti-camundongo por 30
min.
O sinal foi visualizado com 3,3'-diaminobenzidina em solução cromogênica, que

produziu uma coloração marrom no sítio do antígeno alvo. Os cortes de tecido foram
contrastados com hematoxilina. Os controles negativos consistiram na substituição do
anticorpo primário por soro de coelho não imune. A microscopia eletrônica de
transmissão foi realizada da seguinte maneira. O tecido fresco foi fixado com
glutaraldeído a 2,5% em tampão cacodilato 0,1 M ajustado a um pH de 7,2. Após a
pós-fixação em tetróxido de ósmio, o tecido foi processado de maneira rotineira. Cortes
finos foram corados com acetato de uranila e citrato de chumbo de Reynolds. A
coloração negativa foi realizada com ácido fosfotúngstico a 2% em grades revestidas
com formvar.
Resultados
Histologia
Estágio vesicular
A epiderme não envolvida perto da borda da bula mostra espongiose de uma epiderme
levemente acantótica com exocitose de linfócitos, neutrófilos e debris neutrofílicos. Um
infiltrado inflamatório misto em forma de faixa está presente na junção dermo-
epidérmica e se estende pela base da bula. É composto por linfócitos, eosinófilos e
neutrófilos. Na borda da bula, edema dérmico papilar está presente com poucos
neutrófilos e linfócitos dentro da área edematosa. A bula intraepidérmica mostra
degeneração balonizada de queratinócitos entrelaçados com um infiltrado de células
inflamatórias mistas composto por linfócitos e neutrófilos, com um raro eosinófilo
( Fig. 1). O envolvimento das células basais com degeneração balonística dá um
componente subepidérmico à bula. No centro da bula, toda a epiderme está envolvida
com queratinócitos degenerados presentes em todas as camadas. Raros queratinócitos
multinucleados também estão presentes. Os núcleos dentro dos queratinócitos
multinucleados mantêm a sua morfologia nuclear e não apresentam alterações
citopáticas virais evidentes ( Fig. 2 ).
figura 1
Abrir no visualizador de figurasPower Point

Bolha em estágio vesicular de varíola de macaco com degeneração em balão de
queratinócitos com infiltrado inflamatório misto.
Figura 2
Uma bolha em estágio vesicular de varíola de macaco com queratinócitos
multinucleados e degeneração em balão de queratinócitos.
O envolvimento folicular é visto com queratinócitos disceratóticos no epitélio

folicular. Há exocitose de linfócitos, eosinófilos e neutrófilos para o epitélio
folicular. Há um infiltrado linfo-histiocitário perivascular presente com edema das
células endoteliais vasculares. Um leve infiltrado linfocítico periécrino também é visto.
Estágio pustuloso
A maioria dos queratinócitos dentro da epiderme acantótica da bula não é viável com
seus remanescentes de citoesqueleto dando uma sombra de andaime epidérmico ( Fig.
3 ). Os queratinócitos viáveis são poucos em número, alguns contendo nucléolos
eosinofílicos que ocupam cerca de 1/10 da área nuclear, mimetizando inclusões
intranucleares. Raros queratinócitos estão presentes, que exibem efeito citopático viral
mostrando uma aparência eosinofílica de 'vidro fosco' dentro da área central do núcleo,
com o conteúdo nuclear empurrado para a periferia dando um 'halo' basofílico ( Fig.
4 ). Poucos queratinócitos multinucleados estão presentes, cada um contendo entre três e
oito núcleos ( Fig. 5). Eosinofílicos esféricos homogêneos do tipo Guarnieri de corpos
de inclusão intracitoplasmáticos estão presentes nos queratinócitos afetados ( Fig.
4 ). Misturado com o andaime do citoesqueleto epidérmico e poucos queratinócitos
viáveis estão uma infinidade de células inflamatórias, incluindo linfócitos, eosinófilos e
neutrófilos. A borda da bula mostra mais queratinócitos viáveis e mais queratinócitos
multinucleados do que os presentes no centro da bula. A exocitose de linfócitos,
eosinófilos, neutrófilos e debris neutrofílicos também está presente, mas em menor grau
do que no centro da bula. Um infiltrado de células inflamatórias composto por
linfócitos, neutrófilos com detritos neutrofílicos e eosinófilos é visto em uma
distribuição periécrina e perivascular ( Fig. 6). O envolvimento écrino está presente
desde o acrossiríngio, onde raros linfócitos exibem exocitose no epitélio écrino, até as
espirais écrinas. O envolvimento perivascular está presente em torno dos plexos
vasculares superficiais e profundos. Linfócitos, neutrófilos com debris neutrofílicos e
eosinófilos também estão presentes no interstício, percolando entre as fibras de
colágeno por toda a derme.
Figura 3
Uma bolha em estágio pustular de varíola de macaco com a maioria dos queratinócitos
não viáveis, seus remanescentes de citoesqueleto dando uma sombra de andaime
epidérmico.
Figura 4
Uma bolha de estágio pustulosa de varíola de macaco com um queratinócito raro
exibindo uma aparência de 'vidro fosco' eosinofílico dentro da área central do núcleo,
com o conteúdo nuclear empurrado para a periferia dando um 'halo' basofílico.
Figura 5
Uma bolha em estágio pustulosa de varíola de macaco com poucos queratinócitos
multinucleados, cada um contendo entre três e oito núcleos.
Figura 6
Bolha em estágio pustular de varíola de macaco com infiltrado celular inflamatório
misto composto por linfócitos, neutrófilos com debris neutrofílicos e eosinófilos em
distribuição periécrina e perivascular. Está presente o envolvimento écrino desde o
acrossiríngeo até as espirais écrinas. O acrossiríngio mostra raros linfócitos exibindo
exocitose no epitélio écrino. O envolvimento perivascular está presente em torno dos
plexos vasculares superficiais e profundos.
Imuno-histoquímica
O anticorpo anti-vaccinia é detectado em todos os queratinócitos dentro da bula,

incluindo células multinucleadas e células com nucléolos proeminentes ( Fig. 7 ). Não
está presente na epiderme não envolvida na borda da bula. A imunopositividade destaca
o tipo esférico Guarnieri de corpos de inclusão intracitoplasmáticos dentro dos
queratinócitos afetados. Além da epiderme afetada, inclusões intracitoplasmáticas
também estão presentes no epitélio folicular e écrino.
Figura 7
O anticorpo anti-vaccinia é detectado em todos os queratinócitos afetados. A
imunopositividade destaca o tipo esférico Guarnieri de corpos de inclusão
intracitoplasmáticos.
Microscópio eletrônico
Os achados característicos da família de vírus da varíola são evidentes. As preparações

de seção fina mostram um queratinócitos com um grande número de virions maduros,
bem como virions imaturos no processo de montagem dentro do citoplasma ( Fig.
8 ). Corpos laterais, situados abaixo da superfície do vírion, mas fora do núcleo central,
também são visíveis ( Fig. 9 ). A coloração negativa dos virions em forma de tijolo
mostra estruturas semelhantes a fios correndo sobre a superfície do virion maduro ( Fig.
10 ).
Figura 8
Um queratinócito com um grande número de vírions maduros, bem como vírions
imaturos em processo de montagem dentro do citoplasma, está presente.
Figura 9
Corpos laterais, situados abaixo da superfície do vírion, mas fora do núcleo central,
também são visíveis.
Figura 10
A coloração negativa dos vírions em forma de tijolo mostra estruturas semelhantes a
fios correndo sobre a superfície do vírion maduro.
Discussão
A varíola humana é uma zoonose viral emergente recentemente introduzida no
hemisfério ocidental. Clinicamente, a erupção cutânea é semelhante à das formas
comuns e modificadas da varíola, 8 varicela clássica e varicela atípica. 3 Além disso, o
curso clínico da varíola dos macacos em pacientes vacinados contra a varíola difere
significativamente daquele em pacientes não vacinados. 8Assim, é importante
reconhecer as características histológicas da doença e ser capaz de diferenciá-las
daquelas causadas por outros vírus. A vacínia e a varíola bovina se diferenciam dos
demais vírus da varíola pela proliferação de queratinócitos basais, que contêm inclusões
citoplasmáticas eosinofílicas, necrose da epiderme com espongiose, palidez dos
queratinócitos e um denso infiltrado de células inflamatórias composto por linfócitos,
neutrófilos e eosinófilos. 9 No entanto, esses achados estão presentes na varíola dos
macacos e, portanto, não podem ser usados para diferenciar a vacínia e a varíola bovina
da varíola dos macacos. Além disso, as características histológicas da varíola dos
macacos são muito semelhantes às descritas na literatura para a varíola. 13Os
Herpesviridae, incluindo HSV e varicela, podem ser diferenciados pela aparência do
efeito citopático viral, incluindo palidez e degeneração em balão dos queratinócitos,
aparência "cinza aço" dos núcleos com marginação de cromatina e inclusões nucleares
eosinofílicas cercadas por uma clara halos. As lesões do zoster em hospedeiros
imunocomprometidos, particularmente, podem mimetizar as da varíola dos macacos no
exame de baixa potência com extensa necrose epidérmica e envolvimento de estruturas
anexiais cutâneas.
A imunohistoquímica irá diferenciar ainda mais os Herpesviridae da família dos vírus

da varíola. Está disponível um anticorpo policlonal que detecta o vírus ortopox em
tecido fixado em formalina e embebido em parafina e não reage de forma cruzada com
o HSV. 14 Além disso, estão disponíveis anticorpos para o HSV, que não apresentam
reação cruzada com a varíola dos macacos (observação pessoal, IB Bayer-
Garner). Anticorpos monoclonais para o vírus da varíola dos macacos podem detectar a
presença do antígeno ortopox e também podem identificá-lo como vírus da varíola dos
macacos. 15 Além disso, estão disponíveis métodos de PCR que detectam o vírus da
varíola dos macacos. 16 Primers baseados em um consenso próximo ou nas extremidades
da sequência de hemaglutinina da varíola dos macacos são capazes de diferenciar a
varicela dos outros vírus da varíola dos macacos 17. Cultura de células ou isolamento de
membrana corioalantóica de pintinho em conjunto com ensaios baseados em DNA está
sendo usado atualmente pelo Centro de Controle de Doenças (CDC) para diagnóstico de
infecção por ortopox. 18
As alterações degenerativas nas vesículas da varíola dos macacos provavelmente

resultam de uma combinação de hiperplasia rápida das células da camada malpigiana
juntamente com a degeneração das células balão. Alterações necróticas dentro dos
queratinócitos são devidas à apoptose em oposição à oncose, na qual a marcação
apoptótica significativa é demonstrada em áreas que exibem as lesões e é paralela à
distribuição do antígeno detectada por imuno-histoquímica. 4 As alterações
degenerativas e a detecção do antígeno viral na mucosa oral progridem superficialmente
a partir do acometimento inicial da camada basal. 4 Nas biópsias cutâneas examinadas
no presente estudo, a camada basal também parece ser o local da infecção inicial. A
viremia do vírus da varíola dos macacos está associada aos leucócitos. 19As células de
Langerhans (CL) são suscetíveis à infecção por vaccinia após exposição cutânea e
acredita-se que sejam o veículo para o transporte inicial dos vírus à medida que
emigram da pele exposta para os linfonodos regionais. 13 Da mesma forma, os CL
provavelmente estão infectados com varíola dos macacos e fornecem um veículo para o
transporte do vírus para os linfonodos regionais, produzindo linfadenopatia grave e
contribuindo para a disseminação.
Uma aparência eosinofílica de 'vidro fosco' estava presente na área central de alguns
núcleos de queratinócitos, com o conteúdo nuclear empurrado para a periferia dando um
'halo' basofílico. Relatos anteriores de histologia lesional de varíola de macaco
descrevem nucléolos que imitam corpos de inclusão intranucleares 13 como visto no
presente estudo, mas não foram identificadas verdadeiras inclusões intranucleares. A
presença do aspecto de 'vidro fosco' eosinofílico nuclear pode ser devido ao efeito
citopático viral; no entanto, também pode ser devido à fixação em formalina
ácida. Curiosamente, o gênero de vírus orthopox, do qual o monkeypox é membro,
consiste em vírus de DNA de fita dupla que se distinguem por sua replicação no
citoplasma das células infectadas. 20Portanto, é altamente improvável que os vírions
estejam presentes no núcleo para explicar a aparência eosinofílica de 'vidro fosco'.
Em conclusão, o recente surgimento do vírus da varíola dos macacos nos EUA torna
imperativo que as características histológicas da doença não sejam atribuídas a outro
processo viral, mas sim que sejam incorporadas ao repertório diagnóstico
dermatopatológico.
Reconhecimentos
O autor agradece a Kurt Reed, MD, Laura Bliven e Kathryn Kolquist, MD, por sua
inestimável assistência.
Vírus da varíola humana e da varíola:
comparação genômica
Sergei N. Shchelkunov , a , * Alexei V. Totmenin , Igor V. Babkin , Pavel F.
Safronov , Olga I. Ryazankina , Nikolai A. Petrov , Valery
V. Gutorov , Elena A. Uvarova , Maxim V. Mikheev , Jerry R. Sisler , b Joseph J.
Esposito , c Peter B. Jahrling , d Bernard Moss , b e Lev S. Sandakhchiev a
26 de novembro de 2001
Abstrato
Monkeypox virus (MPV) causa uma doença humana que se

assemelha à varíola, mas com uma taxa de transmissã o de pessoa
para pessoa mais baixa. Para determinar a relaçã o genética entre
os ortopoxvírus causadores dessas duas doenças, sequenciamos o
genoma de 197 kb do MPV isolado de um paciente durante um
grande surto de varíola humana no Zaire em 1996. A sequência de
nucleotídeos na regiã o central do genoma do MPV, que codifica
enzimas essenciais e proteínas estruturais, foi 96,3% idêntico ao
do vírus da varíola (VAR). Em contraste, houve diferenças
considerá veis entre MPV e VAR nas regiõ es que codificam fatores
de virulência e gama de hospedeiros perto das extremidades do
genoma. Nossos dados indicam que o MPV nã o é o ancestral direto
do VAR e é imprová vel que adquira naturalmente todas as
propriedades do VAR.
Palavras-chave: Monkeypox virus, Smallpox virus, Genoma,

Fator de virulência, Ankyrin-like protein
Abreviaturas: MPV, vírus da varíola dos macacos; MPV-ZAI,
MPV-CNG, cepas de vírus da varíola dos macacos Zaire-96-I-16 e
Congo-8; VAR, vírus da varíola; VAR-IND, VAR-BSH, VAR-GAR,
cepas de vírus da varíola Índia-1967, Bangladesh-1975, Garcia-
1966; VAC, vírus vaccinia; VAC-COP, estirpe do vírus vaccinia
Copenhagen; CPV, vírus da varíola bovina; CPV-GRI, cepa de vírus
da varíola bovina GRI-90; PKR, proteína quinase dependente de
RNA de fita dupla; ORF, quadro de leitura aberto; IFN,
interferã o; IL, interleucina; SPI, inibidor de serina protease
Vamos para:
1. Introduçã o
A varíola, doença epidêmica de humanos com alta taxa de

mortalidade causada pelo vírus da varíola (VAR), membro do
gênero Orthopoxvirus da família Poxviridae, é o ú nico exemplo de
doença infecciosa que foi erradicada pela comunidade
internacional sob a égide da a Organizaçã o Mundial da
Saú de [1] , [2] . Dois fatores contribuíram para o sucesso desta
campanha sem precedentes: a gama de hospedeiros
exclusivamente humanos do VAR e a disponibilidade de uma
vacina viva altamente eficaz e barata derivada do vírus vaccinia
intimamente relacionado (VAC). A vacinaçã o em massa das
populaçõ es, juntamente com uma vigilâ ncia epidemioló gica
completa, levou à erradicaçã o global da varíola em 1977 [1]. Apó s
a erradicaçã o da varíola, a vacinaçã o foi encerrada em todo o
mundo, resultando em uma populaçã o crescente que está
completamente desprotegida do VAR, bem como dos ortopoxvírus
relacionados. Essa situaçã o oferece uma oportunidade para
ortopoxvírus zoonó ticos, como varíola dos macacos (MPV), varíola
bovina (CPV) e buffalopox, se espalharem na populaçã o humana e
possivelmente sofrerem mutaçõ es adaptativas. O MPV é de maior
preocupaçã o médica porque causa uma doença humana
semelhante à varíola em suas manifestaçõ es clínicas e taxa de
mortalidade [3] . O primeiro caso de varíola humana foi
descoberto no Congo em 1970 [4]. Investigaçõ es de 1981 a 1986
demonstraram que a varíola humana é uma doença esporá dica
causada pela transmissã o do MPV de animais para humanos nas
regiõ es de floresta tropical da Á frica Central e Ocidental. A
disseminaçã o secundá ria de humano para humano foi responsá vel
por cerca de 28% dos casos; cadeias de transmissã o terciá rias e
quaterná rias eram raras [3] . De 1970 a 1995, 388 dos 418 casos
registrados de varíola humana ocorreram no Zaire (atual
Repú blica Democrá tica do Congo, RDC) [5] . O nú mero de casos
suspeitos de varíola humana na RDC ultrapassou 500 em 1996 e
1997, e as autoridades de saú de da RDC relataram vá rias centenas
de novos casos em janeiro de 1999 [5] , [6]. Embora a maioria
desses casos nã o tenha sido confirmada por testes laboratoriais,
existe a preocupaçã o de que a varíola humana esteja
aumentando [7] . Além disso, as semelhanças clínicas da varíola
humana e da varíola levantaram questõ es sobre as relaçõ es
genéticas dos vírus e se o MPV poderia evoluir para um vírus
semelhante ao VAR com alta frequência de transmissã o de
humano para humano [5] , [7] , [8] . Embora algumas informaçõ es
genéticas preliminares indicando diferenças entre VAR, MPV e
outros ortopoxvírus tenham sido obtidas por aná lise comparativa
de mapas de sítios de endonucleases de restriçã o e sequências
curtas de DNA [6] , [9] , [10] , [11] ,[12] , menos de 7% da
sequência do genoma do MPV estava no GenBank antes deste
estudo. Para fornecer uma comparaçã o definitiva de MPV e VAR, o
DNA da cepa de MPV Zaire-96-I-16 (MPV-ZAI), isolado durante o
surto de varíola humana no Zaire em 1996 [6]foi sequenciado. A
aná lise comparativa mostrou que as regiõ es genô micas centrais
de MPV e VAR, que codificam enzimas essenciais e proteínas
estruturais, sã o quase idênticas, enquanto as regiõ es genô micas
terminais, que codificam fatores de virulência e de alcance do
hospedeiro, sã o substancialmente diferentes. Mutaçõ es de dois
genes de resistência ao interferon (IFN), bem como a presença de
um inibidor de interleucina-1β (IL-1β) no MPV podem contribuir
para as diferentes propriedades dos dois vírus e também podem
limitar a utilidade da varíola dos macacos como modelo para a
varíola . Embora as extensas diferenças genéticas sejam
tranquilizadoras e estabeleçam que o MPV nã o foi um ancestral
direto do VAR, elas nã o descartam a futura adaptaçã o do MPV aos
humanos, tornando o monitoramento contínuo da varíola humana
de grande importâ ncia.
Vamos para:
2. Materiais e métodos
2.1. Isolamento de MPV e sequenciamento de DNA
MPV-ZAI foi isolado em cultura de células renais de macaco rhesus

LLC-MK2 de uma amostra de sarna de um paciente com varíola de
macaco residente na sub-regiã o de Sankuru, Kasdai Oriental, Zaire
durante um surto de varíola de macaco humano em 1996. DNA
viral, apó s a segunda passagem em LLC- células MK2, foi extraída
do citoplasma [13] . Os fragmentos de DNA de MPV-ZAI foram
clonados nos plasmídeos pMGC20 e pZEro-2.1. O genoma viral foi
sequenciado usando a técnica de Maxam-Gilbert conforme
descrito anteriormente [14] e por primer walk com um
sequenciador automá tico (Applied Biosystems, modelo ABI PRISM
310 DNA Analyzer). Cada base foi determinada uma ou mais vezes
de cada fita, sem discrepâ ncias. A sequência do genoma do MPV-
ZAI foi depositada no GenBank sob o nú mero de
acesso AF380138. Além disso, os quadros de leitura aberta (ORFs)
que diferiram mais significativamente daqueles de VAR e outros
ortopoxvírus [15] , [16] , [17] , [18] , [19] também foram
sequenciados usando a cepa de MPV Congo-8 (MPV-CNG) [4] DNA
para determinar se eles eram específicos da espécie ou do isolado.
2.2. Análise dos dados de sequência
As sequências foram analisadas usando software desenvolvido no

Centro Estatal de Pesquisa em Virologia e Biotecnologia 'Vector',
Koltsovo, Rú ssia [20] . As pesquisas de homologia de proteínas
foram feitas com aná lises BLAST [21] usando recursos de internet
do NCBI. Alinhamentos de sequências foram preparados usando
Clustal W [22] . As aná lises filogenéticas foram realizadas com o
método neighbor-joining (NJ) [23] implementado no software
MEGA [24] . A confiabilidade da relaçã o filogenética foi avaliada
estatisticamente a partir de 1000 repetiçõ es bootstrap.
Vamos para:
3 Resultados e discussã o
Os 196.858 pb de DNA de MPV-ZAI, compreendendo todo o

genoma, contém 190 ORFs em grande parte não sobrepostos de
≥60 resíduos de aminoá cidos, bem como características
estruturais e um conteú do de GC de 31,1% semelhante a outros
ortopoxvírus. A sequência do genoma do MPV foi comparada com
a das cepas India-1967 (VAR-IND) [15] e Bangladesh-1975 (VAR-
BSH) [25] de VAR major, que causavam doença grave e com
sequência genô mica da varíola minor alastrim Garcia-1966 (VAR-
GAR), que causou doença relativamente leve [18] . Para
simplificar, como os genomas de VAR-IND e VAR-BSH sã o muito
semelhantes [16], a maioria de nossas referências sã o para VAR-
IND. A sequência de codificaçã o do DNA do MPV-ZAI, limitada
pelas ORFs da extrema esquerda e da extrema direita, tem
195.118 pb, enquanto as de VAR-IND e VAR-GAR têm 184.151 e
185.846 pb, respectivamente. O maior comprimento do DNA do
MPV resulta principalmente da duplicaçã o das quatro ORFs
terminais esquerdas no lado direito do genoma como parte da
repetiçã o invertida terminal (TIR), enquanto os genomas VAR nã o
possuem a repetiçã o dessas ORFs e exibem genes muito curtos -
TIRs livres (Figura 1 ). Os graus de identidade entre as sequências
de nucleotídeos genô micos sobrepostos de MPV-ZAI com VAR-IND
e VAR-GAR sã o 84,6 e 84,5%, respectivamente.
Figura 1
Representaçã o esquemá tica das regiõ es genô micas variá veis específicas da espécie
terminais de MPV-ZAI e VAR-IND. TIRs sã o designados com setas e regiõ es de
repetiçõ es terminais em tandem curtas sã o designadas com retâ ngulos. As
sequências coincidentes sã o mostradas por grandes blocos pretos; deleçõ es em um
genoma em relaçã o a outros sã o mostradas como linhas. As bordas das regiõ es
genô micas variá veis sã o marcadas por nú meros de nucleotídeos correspondentes
à s suas posiçõ es nos genomas.
As regiõ es genô micas centrais dos ortopoxvírus contêm

principalmente genes essenciais altamente
conservados [16] , [18] . Esta regiã o do DNA do MPV-ZAI, que é
delimitada pelas ORFs C10L e A25R, compreende 101.466 pb com
uma identidade global de 96,3% com a parte correspondente do
genoma do VAR-IND. As proteínas virion codificadas nesta regiã o
de MPV-ZAI sã o 91,7-99,2% idênticas em sequências de
aminoá cidos à s de VAR-IND. Para comparaçã o, os ORFs
correspondentes de VAR-GAR sã o 98,7–100% idênticos aos
isó logos de VAR-IND. Em contraste com a regiã o central, as duas
á reas terminais dos genomas de MPV-ZAI e VAR-IND exibem
considerá vel variaçã o causada por deleçõ es (Figura 1) e
truncamentos de ORF (tabela 1,mesa 2 ) em um DNA em relaçã o
ao outro. As regiõ es terminais variá veis dos genomas de
ortopoxvírus contêm a maioria dos genes de virulência e de gama
de hospedeiros que foram identificados anteriormente para VAC e
CPV [17] , [19] . As sequências de aminoá cidos da virulência
putativa e fatores imunomoduladores comuns ao MPV-ZAI e VAR-
IND foram 83,5-93,6% idênticos, em comparaçã o com uma
identidade de 97,3-100% entre as ORFs correspondentes de VAR-
GAR e VAR-IND (tabela 1). Notavelmente, MPV-ZAI e MPV-CNG
têm mutaçõ es que afetam a traduçã o de dois genes de resistência
a IFN que codificam proteínas intracelulares que estã o intactas em
VAR e outros ortopoxvírus. Um deles (C3L em VAR-IND,tabela 1),
um homó logo do fator de iniciaçã o da traduçã o eucarió tica 2α
(eIF-2α), inibe a atividade antiviral da proteína quinase
dependente de RNA de fita dupla (PKR) agindo como um
chamariz [26] . Ao contrá rio do VAR, o genoma do MPV (cepas ZAI
e CNG) nã o codifica esta proteína devido a mú ltiplas mutaçõ es no
gene correspondente. Foi demonstrado que um mutante VAC sem
este gene exibiu sensibilidade ao IFN, e os rendimentos de vírus
foram reduzidos aproximadamente 100 vezes em comparaçã o
com o vírus parental [27] . O outro gene de resistência ao IFN (E3L
em VAR-IND,tabela 1), presente no VAR e em outros ortopoxvírus,
é expresso a partir da primeira ou segunda metionina como forma
longa ou curta, respectivamente [28] (Fig. 2A ). A forma longa
contém um domínio N-terminal que em VAC medeia a ligaçã o ao
Z-DNA, localizaçã o nuclear e interaçã o PKR e é necessá rio para a
virulência [29] . Ambas as formas curta e longa contêm o domínio
C-terminal, que se liga ao RNA de fita dupla, inibe a ativaçã o da
PKR induzida por IFN e da 2-5A-sintetase e é necessá ria para a
resistência ao IFN e a gama de hospedeiros de
VAC [30] , [31 ] . Curiosamente, o motivo de ligaçã o ao Z-DNA N-
terminal também está presente na adenosina desaminase da
proteína de ligaçã o ao dsRNA celular [32] . As cepas de MPV ZAI e
CNG têm uma mutaçã o aparente no primeiro có don de iniciaçã o
da traduçã o e mutaçõ es sem sentido a jusante, de modo que
apenas a forma curta pode ser traduzida (Fig. 2A). Parece
prová vel que ambas as mutaçõ es que afetam a resistência ao IFN
estariam atenuando in vivo, possivelmente contribuindo para a
disseminaçã o pessoa a pessoa menos eficiente do MPV em
comparaçã o com o VAR.
tabela 1
Comparaçã o de fatores de virulência de MPV-ZAI, VAR-IND e VAR-GAR
MPV- VAR- VAR- identidade
Fu
ZAI IND GAR AA c
nção
O A O A O A Z IN
RF a A b RF a A b RF a A b AI/IND d D/GAR e
Li
gação de J 2 G 2 G 2 8 9
quimiocin 3R 46 3R 53 3R 53 3,5 9,3
a
Fa
tor de D 1 D 1 B 1 8 9
crescime 3R 42 2R 40 3R 40 3,6 7,1
nto viral
Li
gação do
J 3 G 3 G 3 8 9
fator de
2R 48 2R 49 2R 49 5,1 8,9
necrose
tumoral
R
esistênci
a a IFN, C 8 P 8 – 1
– –
homólog 3L 8 3L 8 f
00
o de eIF-
2α
R
esistênci
F 1 E 1 C 1 8 9
a a IFN,
3L 53 3L 90 3L 92 5,6 7,3
ligação a
dsRNA
Li
B 3 B 3 D 3 8 9
gação de
16R 52 20R 54 9R 55 5,6 9,2
IFN-α/β
Li
B 2 B 2 H 2 9 9
gação de
9R 67 9R 66 9R 66 0,9 8,5
IFN-γ
Li D 2 D 2 B 2 9 9
gação de
complem 15L 16 12L 63 18L 63 1,7 9,2
ento
Li
D 1 D 1 B 1 9 9
gação de
6L 26 5L 26 6L 26 2,1 9,2
IL-18
H
omólogo
de
inibidor
de serina B 3 B 3 D 3 9 9
protease 19R 57 25R 57 14R 57 3,0 9,5
(SPI),
inibidor
de
apoptose
H
omólogo
de SPI, B 3 B 3 D 3 9 9
inibidor 12R 44 13R 44 2R 44 3,6 9,1
de
apoptose
Li
B 3 B 6 D 6 – 9
gação de
14R 26 15R 3 4R 3 f
8,4
IL-1β
3-
β-
Hidroxi-
A 3 A 6 A 6 – 9
δ-5-
45L 46 50L 1 54L 1 f
8,4
esteróide
desidrog
enase
um
ORF, quadro de leitura aberto.
b
AA, nú mero de aminoá cidos que constituem a proteína codificada pela
ORF.
c
A identidade AA, a identidade percentual das sequências de aminoá cidos
deduzidas das proteínas foram calculadas por aná lise FASTA.
d
ZAI/IND, comparaçã o de ORFs correspondentes de MPV-ZAI e VAR-IND.
e e
IND/GAR, comparaçã o das ORFs correspondentes de VAR-IND e VAR-GAR.
f
Indica uma deleçã o na sequência de codificaçã o de um vírus em relaçã o ao
outro.
mesa 2
Comparaçã o de proteínas semelhantes a anquirina de MPV-ZAI, VAR-IND e VAR-
GAR
VAR-
MPV-ZAI VAR-IND identidade AA c
GAR
O A O A O A ZA IND
RF a A b RF a A b RF a A b I/IND d /GAR e
D 4
– – – – – f –
1L 37
D 6 D 4 B 3 92, 99,
7L 60 6L 52 8L 55 2 1
D 6 D 1 B 1 70, 99,
9L 30 7L 53 12L 32 3 2
O 4 O 4 Q 4 95, 99,
1L 42 1L 46 1L 49 9 8
C 2 C 6 P 6 89,
100
1L 84 1L 6 1L 6 4
B 5 B 5 H 5 91, 99,
5R 61 6R 58 6R 58 8 6
– – B 5 D 5 – f 99,
19R 74 8R 74 5
B 7 B 7 D 7 87, 99,
17R 93 21R 87 10R 87 9 1
J 5 G 5 G 5 89, 98,
1R 87 1R 85 1R 85 4 8
C 2 O 7 Q 7
– f 100
1L 84 3L 0 3L 0
um
ORF, quadro de leitura aberto.
b
AA, nú mero de aminoá cidos que constituem a proteína codificada pela
ORF.
c
A identidade AA, a identidade percentual das sequências de aminoá cidos
deduzidas das proteínas foram calculadas por aná lise FASTA.
d
ZAI/IND, comparaçã o de ORFs correspondentes de MPV-ZAI e VAR-IND.
e
IND/GAR, comparaçã o das ORFs correspondentes de VAR-IND e VAR-GAR.
f
Indica uma deleçã o na sequência de codificaçã o de um vírus em relaçã o ao
outro.
Figura 2
A: Alinhamento das sequências de aminoá cidos do fator de resistência
ortopoxvírus E3L IFN codificado pelos genes correspondentes de VAR-IND, VAR-
GAR e MPV-ZAI. Blocos contendo o domínio N-terminal de adenosina desaminase
Z-α [32] (marcado em cinza) e motivo de ligaçã o de RNA de fita dupla C-
terminal [30]sã o indicados. Os resíduos de aminoá cidos que sã o idênticos aos de
VAR-IND sã o marcados com pontos; as deleçõ es de aminoá cidos estã o marcadas
com traços. O primeiro e o segundo resíduos de metionina a partir dos quais
começa uma forma longa ou curta da proteína sã o marcados por asteriscos acima
da sequência. B: Alinhamento das sequências de aminoá cidos das proteínas de
ligaçã o ao complemento ortopoxvirais. ORFs de VAR-IND e MPV-ZAI sã o
mostrados. Os resíduos de cisteína conservados sã o marcados com blocos verticais
pretos, outros resíduos conservados sã o marcados com blocos verticais cinza. Os
nú meros acima dos blocos indicam quatro domínios de repetiçã o típicos das
proteínas de controle do complemento [33] .
O MPV também codifica uma forma da proteína de ligaçã o ao

complemento com apenas três repetiçõ es curtas de consenso em
vez de quatro encontradas em outros ortopoxvírus [17] , [33] (Fig.
2B). Embora a proteína MPV retenha alguma atividade inibidora
do complemento in vitro, o efeito de uma repetiçã o a menos nã o
foi quantificado [34] . Por outro lado, MPV codifica uma proteína
secretada de ligaçã o a IL-1β e 3-β-hidroxi-δ-5-esteró ide
desidrogenase, descoberta originalmente em VAC [35] , [36] ,
enquanto as cepas VAR nã o possuem versõ es intactas dessas ORFs
(tabela 1) [18] , [37] , [38] . Notavelmente, a deleçã o do gene VAC
que codifica a proteína de ligaçã o a IL-1β foi correlacionada com
febre e patogenicidade [39] . Assim, neste caso, a presença da
proteína de ligaçã o a IL-1β no MPV pode contribuir para sua
menor capacidade de causar doença do que o VAR.
ORFs que codificam proteínas com repetiçõ es de anquirina,

algumas das quais têm funçõ es de gama de hospedeiros (isó logos
ortopoxvirais do MPV-ZAI D7L e C1L,mesa 2), compreendem a
maior família de genes de ortopoxvírus [17] , [40] . Dos 10 genes
pertencentes a esta família (mesa 2), aquele correspondente a
B19R de VAR-IND é deletado no genoma de MPV-ZAI e aquele
correspondente ao gene D1L de MPV-ZAI é deletado em ambas as
linhagens VAR. Além disso, quatro genes VAR nesta família (D6L,
D7L, C1L e O3L em VAR-IND) sã o truncados em relaçã o aos seus
homó logos de MPV. Neste momento, podemos apenas especular
sobre como essas diferenças podem afetar o alcance ou a
virulência do hospedeiro.
A presença de DNA no VAR ausente no MPV e vice-versa indicou

que nenhum dos vírus é o ancestral direto do outro. Para entender
melhor as relaçõ es genéticas, uma aná lise filogenética das regiõ es
genô micas variá veis terminais de quatro espécies de ortopoxvírus
patogênicos para humanos foi feita com base em 117 600 pb de
DNA alinhado (Fig. 3 ). As subespécies principais e secundá rias do
VAR estã o intimamente relacionadas entre si e o MPV parece um
pouco mais distante do VAR do que do VAC. Os vírus Camelpox e
taterapox parecem mais pró ximos do VAR com base na
comparaçã o de sequências curtas de DNA [41] . O CPV pode estar
mais pró ximo do ortopoxvírus progenitor, pois contém todos os
genes coletivamente presentes nos outros membros deste
gênero [17] .
Fig. 3
Á rvore filogenética nã o enraizada derivada de alinhamentos das sequências de
nucleotídeos nas regiõ es genô micas variá veis terminais de MPV-ZAI, VAR-
GAR [18] , VAR-IND [15] , VAC-COP (cepa VAC Copenhagen) [19] e CPV- GRI (cepa
CPV GRI-90) [17] . O comprimento total do alinhamento foi de 117 600 pb. A
aná lise NJ de sequências alinhadas forneceu intervalos de confiança de bootstrap
(valores em negrito) apó s 1.000 réplicas de pesquisa heurística. Foi utilizado o
software ClustralX versã o 1.81.
Em resumo, uma aná lise comparativa dos genomas de MPV e VAR

indicou que o MPV é uma espécie discreta exibindo mú ltiplas
diferenças nos genes de virulência de ambas as cepas principais e
secundá rias de VAR. O MPV e o VAR provavelmente evoluíram
independentemente de um ancestral ortopoxvírus semelhante ao
CPV que continha um conjunto mais completo de genes. Embora
as preocupaçõ es com o uso de VAR para bioterrorismo tenham
levado a estudos substitutos de MPV em macacos, as diferenças
genéticas entre VAR e MPV levantam dú vidas considerá veis sobre
a validade desse modelo. No entanto, a doença grave causada pelo
MPV torna esse vírus importante por si só e precisamos monitorar
de perto as taxas de infecçã o na Á frica para garantir que ele nã o
sofra adaptaçã o humana por meios espontâ neos ou
recombinacionais em uma populaçã o nã o vacinada com alta
frequência de AIDS .
Vamos para:
Reconhecimentos
Agradecemos a T. Senkevich, J. Yewdell e E. Berger pelos
comentá rios sobre o manuscrito. Este trabalho foi apoiado por
Grants 884-97 e 884-2p de ISTC e NAS, Grant RN2-413 de CRDF e
NIH, e Grant 00-04-49558 da Fundaçã o Russa de Pesquisa Bá sica.
Vamos para:
Referências
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V
A mudança na epidemiologia da varíola humana - Uma

ameaça potencial? Uma revisão sistemática
11 de fevereiro de 2022
Eveline M Bunge 1, Bernard Hoet 2, Liddy Chen 3, Florian Lienert 2, Heinz
Weidenthaler 4, Lorraine R Baer 5, Robert Steffen 6 7
Abstrato
Monkeypox, uma doença zoonó tica causada por um ortopoxvírus,

resulta em uma doença semelhante à varíola em humanos. Desde
que a varíola em humanos foi diagnosticada inicialmente em 1970
na Repú blica Democrá tica do Congo (RDC), ela se espalhou para
outras regiõ es da Á frica (principalmente Ocidental e Central), e
casos fora da Á frica surgiram nos ú ltimos anos. Realizamos uma
revisã o sistemá tica da literatura revisada por pares e cinzenta
sobre como a epidemiologia da varíola dos macacos evoluiu, com
ênfase particular no nú mero de casos confirmados, prová veis
e/ou possíveis, idade na apresentaçã o, mortalidade e distribuiçã o
geográ fica. A revisã o é registrada no PROSPERO
(CRD42020208269). Identificamos 48 artigos revisados por pares
e 18 fontes de literatura cinzenta para extraçã o de dados. O
nú mero de casos de varíola humana tem aumentado desde a
década de 1970, com os aumentos mais dramá ticos ocorrendo na
RDC. A idade média na apresentaçã o aumentou de 4 (1970) para
21 anos (2010-2019). Houve uma taxa geral de letalidade de 8,7%,
com uma diferença significativa entre os clados - Á frica Central
10,6% (IC 95%: 8,4%-13,3%) vs. Á frica Ocidental 3,6% (IC 95%:
1,7% - 6,8%) . Desde 2003, a disseminaçã o fora da Á frica
relacionada a importaçõ es e viagens resultou ocasionalmente em
surtos. Interaçõ es/atividades com animais ou indivíduos
infectados sã o comportamentos de risco associados à aquisiçã o da
varíola dos macacos. Nossa revisã o mostra uma escalada de casos
de varíola, especialmente na RDC altamente endêmica, uma
disseminaçã o para outros países e uma idade média crescente de
crianças pequenas a adultos jovens. Esses achados podem estar
relacionados à interrupçã o da vacinaçã o contra a varíola, que
forneceu alguma proteçã o cruzada contra a varíola, levando ao
aumento da transmissã o de humano para humano. O
aparecimento de surtos fora da Á frica destaca a relevâ ncia global
da doença. O aumento da vigilâ ncia e detecçã o de casos de varíola
dos macacos sã o ferramentas essenciais para entender a
epidemiologia em constante mudança desta doença ressurgindo.
Vamos para:
Resumo do autor
Monkeypox, uma doença zoonó tica causada por um ortopoxvírus,

resulta em uma doença semelhante à varíola em
humanos. Realizamos uma revisã o sistemá tica para avaliar como a
epidemiologia da varíola dos macacos evoluiu desde que foi
diagnosticada pela primeira vez em 1970 na Repú blica
Democrá tica do Congo. No total, a varíola humana já apareceu em
10 países africanos e 4 países em outros lugares. Exemplos
incluem a Nigéria, onde a doença ressurgiu na ú ltima década apó s
um hiato de 40 anos, e os Estados Unidos, onde ocorreu um surto
em 2003. O nú mero de casos aumentou no mínimo 10 vezes e a
idade média em A apresentaçã o evoluiu de crianças pequenas (4
anos) na década de 1970 para jovens adultos (21 anos) em 2010–
2019. Isso pode estar relacionado à cessaçã o das vacinas contra a
varíola, que forneceram alguma proteçã o cruzada contra a varíola
dos macacos. A taxa de letalidade para o clado da Á frica Central foi
de 10,6% versus 3,6% para o clado da Á frica Ocidental. No geral, a
varíola dos macacos está evoluindo gradualmente para se tornar
de relevâ ncia global. Programas de vigilâ ncia e detecçã o sã o
ferramentas essenciais para entender a epidemiologia em
constante mudança dessa doença ressurgida.
Vamos para:
Introduçã o
Monkeypox, atualmente uma doença zoonó tica rara, é causada

pelo vírus monkeypox, que pertence à família Poxviridae,
subfamília Chordopoxvirinae e gênero Orthopoxvirus [ 1 ]. O vírus
da varíola (vírus da varíola) está intimamente relacionado [ 1 ], e a
doença da varíola dos macacos resulta em uma doença
semelhante à varíola. Dados histó ricos indicaram que a vacinaçã o
contra a varíola com o vírus vaccinia (outro ortopoxvírus) foi
aproximadamente 85% protetora contra a varíola dos macacos
[ 2 ]. No entanto, apó s a erradicaçã o da varíola em 1980, a
vacinaçã o de rotina contra a varíola nã o era mais indicada [ 3 ], e
já se passaram quatro décadas desde qualquer programa de
vacinaçã o do ortopoxvírus.
O nome Monkeypox é originá rio da descoberta inicial do vírus em

macacos em um laborató rio dinamarquês em 1958 [ 4 ]. O
primeiro caso em humanos foi diagnosticado em 1970 em um
bebê de 9 meses no Zaire (atual Repú blica Democrá tica do Congo,
RDC) [ 5 ]. Desde entã o, a varíola dos macacos tornou-se endêmica
na RDC e se espalhou para outros países africanos, principalmente
na Á frica Central e Ocidental. Fora da Á frica, os primeiros casos
relatados de varíola foram em 2003 [ 6 ] e, no momento desta
revisã o sistemá tica, os casos mais recentes foram em 2019 [ 7 , 8 ].
Uma revisã o sistemá tica anterior, que avaliou a literatura até o

verão de 2018, descreveu a epidemiologia dos surtos de varíola
dos macacos [ 9 ]. Em vista do recente aumento de relatos na
Nigéria e em outros lugares, iniciamos uma nova revisã o
sistemá tica da literatura com foco nas mudanças na evoluçã o da
epidemiologia da varíola humana desde os primeiros casos na
década de 1970 até os dias atuais.
Vamos para:
Métodos
Esta revisã o sistemá tica foi realizada de acordo com os padrõ es

internacionais para conduzir e relatar revisõ es sistemá ticas,
incluindo diretrizes da Cochrane Collaboration [ 10 ] e Preferred
Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses
(PRISMA) [ 11 ]. A revisã o é registrada no PROSPERO
(CRD42020208269).
As buscas foram realizadas no MEDLINE (acessado pelo PubMed),

Embase, African Journals Online (AJOL) e Internet Library Sub-
Saharan Africa (ilissAfrica), sem restriçõ es de idioma. Toda a
literatura publicada relatada até 7 de setembro de 2020, data da
ú ltima pesquisa, foi considerada para elegibilidade. No PubMed, as
buscas incluíram Medical Subject Headings (MeSH) e limites para
título e resumo (tiab). A string de pesquisa usada no PubMed foi
Monkeypox[MeSH] OR "Monkeypox virus"[MeSH] OR
monkeypox[tiab] OR “monkey pox”[tiab] OR “variole du
singe”[tiab] OR “variole simienne”[tiab] e no Embase era
'monkeypox'/exp OR 'monkeypox virus'/exp OR monkeypox:ti,ab
OR "monkey pox":ti,ab. Na AJOL e illissAfrica, foram realizadas
pesquisas separadas para cada um dos seguintes termos:
monkeypox, variole du singe e variole simienne. Nosso objetivo foi
explorar como a epidemiologia da varíola dos macacos evoluiu em
relaçã o à incidência, características dos casos, clados, transmissã o
e taxa de letalidade. Também procuramos explorar os fatores de
risco para adquirir varíola humana.
Apó s a identificaçã o de todos os artigos das quatro bases de dados

e a retirada das duplicatas, a triagem do título e resumo foi
realizada em duplicata por dois pesquisadores (EMB [autor] e
BVD). Os artigos que pareciam conter dados relevantes para os
objetivos da revisã o, que incluíam todas as populaçõ es de idade,
foram selecionados para triagem de texto completo. Excluídos
foram estudos nã o humanos, estudos de modelagem que nã o
forneceram dados originais, artigos que focaram principalmente
na varíola e artigos com dados nã o relacionados aos tó picos de
interesse. Em caso de dú vida, o artigo foi selecionado para triagem
de texto completo. Os artigos em texto completo foram entã o
revisados para determinar se pelo menos um dos objetivos da
revisã o foi atendido. Nesta fase, outros artigos como resumos de
congressos ou revisõ es narrativas também foram excluídos. Os
primeiros 10% dos artigos em texto completo foram avaliados
criticamente em duplicata por dois pesquisadores (EMB e BVD), e
os 90% restantes foram revisados pela EMB. Cada artigo foi então
revisado durante a extraçã o de dados. Algumas exclusõ es
adicionais ocorreram nesta etapa. Por exemplo, para artigos com
resultados semelhantes de conjuntos de dados praticamente
idênticos, apenas um artigo foi incluído, geralmente o mais
recente. Em alguns casos, houve uma sobreposiçã o parcial de
dados, de modo que artigos diferentes incluíam os mesmos casos
mais alguns casos ú nicos. Nessas situaçõ es, apenas os casos ú nicos
de cada artigo foram incluídos na ficha de extraçã o de dados. Um
pesquisador (EMB) criou a folha de extraçã o de dados para os
artigos elegíveis, e estes foram revisados por um segundo
pesquisador (RVH). Uma verificaçã o aleató ria de 10% da extraçã o
de dados foi realizada pelo RVH.
Os artigos adequados para extraçã o das pesquisas de literatura

foram relatos de casos, investigaçõ es de surtos, estudos
epidemioló gicos e estudos de vigilâ ncia. Para esses tipos de
artigos, nã o estã o disponíveis listas de verificaçã o formais para
avaliaçã o crítica, portanto, não foram realizadas avaliaçõ es
formais de qualidade. As informaçõ es sobre a qualidade do estudo
relatadas pelos autores dos artigos selecionados foram
adicionadas como comentá rios na folha de extraçã o de dados.
Além das quatro fontes de pesquisa primá rias, sete fontes de

literatura cinzenta e o Google foram pesquisadas durante as
semanas 41-44 de 2020. Essas fontes foram os sites da
Organizaçã o Mundial da Saú de (OMS), especificamente uma
revisã o dos Boletins Semanais sobre Surtos e outras Emergências,
Centros dos Estados Unidos para Controle e Prevençã o de
Doenças (CDC), Á frica CDC, Nigéria CDC, Rede de Epidemiologia
de Campo Africano, Epicentro e ProMed. A pesquisa no Google foi
realizada nos países africanos conhecidos por terem casos de
varíola, incluindo uma verificaçã o nos sites de seus ministérios da
saú de. Nenhuma estratégia formal de busca foi empregada e,
portanto, nenhum denominador de nú mero de relató rios é
descrito.
Análise agrupada
Para a idade da infecçã o por varíola dos macacos, foi calculada

uma média ponderada das idades medianas por década, com base
em investigaçõ es em que a idade mediana foi relatada e em casos
ú nicos em que a idade foi apresentada. Em cada década
respectiva, esses casos ú nicos foram tratados como uma unidade e
a idade mediana determinada.
Os dados sobre a taxa de letalidade (CFR) foram agrupados e os

intervalos de confiança de 95% (ICs) foram calculados usando o
método exato binomial (Clopper-Pearson). Ambos CFR global e
CFR por clade foram calculados. Como os dados de clado
específicos nem sempre foram relatados na literatura, usamos a
distribuiçã o geográ fica dos clados conforme descrito pela OMS
[ 12 ] para atribuir a variante do clado. Os casos de varíola da RDC,
Gabã o, Repú blica Centro-Africana (RCA), Sudã o do Sul e Repú blica
do Congo foram considerados do clado da Á frica Central,
enquanto os casos em todos os outros países foram considerados
do clado da Á frica Ocidental. Camarõ es nã o foi incluído no nú mero
de casos por clado ou no cá lculo da CFR por clado, pois a OMS
relatou que ambos os clados foram detectados lá [ 12 ].
Definições de caso
As definiçõ es de caso não foram padronizadas entre as fontes, mas

em geral as definiçõ es exibidas emtabela 1foram usados.
tabela 1
Definições de Caso Monkeypox.
Tipo de
Definição
caso
Início súbito de febre alta, seguido de erupção

vesicular-pústula que se manifesta predominantemente
Suspeita
na face, palmas das mãos e plantas dos pés; ou a
presença de pelo menos 5 crostas do tipo varíola.
Caso suspeito com confirmação laboratorial

Confirmado
(anticorpo IgM positivo, PCR ou isolamento de vírus).
Caso suspeito sem possibilidade de confirmação

Provável laboratorial, mas com vínculo epidemiológico com caso
confirmado.
Possível Erupção cutânea vesicular, pustulosa ou com

crostas, não diagnosticada como varicela pela família ou
pelo profissional de saúde [ 13 ].
História de febre e erupção cutânea vesicular ou
Tipo de
Definição
caso
crostosa [ 14 ].
O indivíduo preenchia um dos critérios epidemiológicos
ou demonstrava níveis elevados de IgM específica para
ortopoxvírus e apresentava erupção cutânea e febre
inexplicáveis e ≥2 outros sinais ou sintomas dos critérios
clínicos [ 15 ].
Vamos para:
Resultados
A estratégia de busca rendeu um total de 1.995 publicaçõ es, das

quais 129 foram selecionadas para triagem de texto
completo. Destes, 48 artigos foram adequados para extraçã o de
dados. Outros 18 registros da literatura cinzenta (principalmente
o site da OMS) também foram incluídos para extraçã o de dados. O
fluxograma PRISMA do processo de seleçã o para a revisã o
sistemá tica é apresentado emFigura 1.
Figura 1
Fluxograma PRISMA.
Número de relatórios por país
Os dados de Monkeypox da RDC representaram aproximadamente

um terço dos artigos elegíveis [ 5 , 13 , 14 , 16 – 28 ]. Os artigos
restantes tinham dados de varíola do CAR [ 29 – 35 ], Estados
Unidos (EUA) [ 36 – 41 ], Nigéria [ 5 , 42 – 44 ], Repú blica do
Congo [ 15 , 45 – 47 ], Serra Leoa [ 42 , 48 , 49 ], Camarõ es
[ 5 , 50 ], Costa do Marfim [ 51 ], 52 ], Gabã o [ 53 , 54 ], Reino
Unido (UK) [ 55 , 56 ], Israel [ 57 ], Libéria [ 42 ], Singapura [ 8 ] e
Sudã o do Sul [anteriormente Sudã o] [ 58 ]. (Nota: dois artigos
[ 5 , 42 ] descreveram dados para mais de um país, portanto o
nú mero total de artigos por país excede 48.) Os 18 relató rios de
literatura cinzenta foram do CAR [ 59 – 62 ], RDC [ 63 – 66 ],
Camarõ es [ 65 , 67 , 68 ], Repú blica do Congo [69 – 71 ], Libéria
[ 72 , 73 ], Nigéria [ 68 , 74 ], Reino Unido [ 7 ] e EUA [ 6 ]. Todas,
exceto duas fontes [ 17 , 45 ] relataram a epidemiologia da varíola
dos macacos; estes dois foram artigos revisados por pares sobre
fatores de risco para adquirir varíola dos macacos.
Número de casos por país
Identificamos 28 artigos revisados por pares

[ 5 , 8 , 14 , 15 , 18 , 20 , 21 , 29 – 35 , 42 , 46 – 58 ] e 15 relató rios
da literatura cinzenta [ 6 , 7 , 59 – 65 , 67 – 69 , 72 - 74] com dados
sobre o nú mero de casos confirmados, prová veis e/ou possíveis
de varíola, para um total de 1.347 casos, e mais 28.815 casos
suspeitos da RDC. Esses dados sã o exibidos nas FigsFigs22–
6(e Tabela S1 ) por década, a partir da década de 1970, quando os
primeiros casos foram detectados [ 5 , 42 , 51 ].
Figura 2
Número de casos confirmados, prováveis e/ou possíveis de varíola dos
macacos entre 1970-1979.
[ 5 , 42 , 51 ] (camada base do mapa: https://datawrapper.dwcdn.net/W7k0L/4/ ).
Figura 6
macacos entre 2010–2019.
[ 7 , 8 , 15 , 18 , 29 , 30 , 32 , 33 , 35 , 47 – 49 , 55 – 57 , 59 – 67 , 72 – 74 ] dos casos
suspeitos foi notificado principalmente pela RDC. (camada base do
mapa: https://datawrapper.dwcdn.net/UUYbg/1/ ).
Durante a década de 1970, um total de 48 casos confirmados e

prová veis de varíola foram notificados em seis países africanos,
nomeadamente RDC, Camarõ es, Costa do Marfim, Libéria, Nigéria
e Serra Leoa, com a maioria dos casos ocorrendo na RDC (n = 38 )
(Figura 2).
Na década de 1980, em comparaçã o com a década de 1970, foi

observado um aumento de 9 vezes no nú mero de casos
confirmados e prová veis de varíola dos macacos na RDC (n =
343). Além disso, 14 outros casos se espalharam por outros
quatro países africanos (Figura 3).
Figura 3
[ 20 , 21 , 31 , 34 , 50 , 52 , 54 ] (camada base do
mapa: https://datawrapper.dwcdn.net/lGHEu/1/ ).
Os casos continuaram a aumentar na década de 1990, com 511

casos confirmados, prová veis e/ou possíveis de varíola dos
macacos relatados na RDC e 9 casos confirmados no Gabã o
(Figura 4).
Figura 4
[ 14 , 53 ] (camada base do mapa: https://datawrapper.dwcdn.net/EAn8M/1/ ).
Entre 2000 e 2009, casos de varíola dos macacos foram relatados

em três países africanos (RDC, Repú blica do Congo e Sudã o do Sul)
(Figura 5), mas entre 2010 e 2019, foram encontrados casos em
sete países africanos (Camarõ es, RCA, RDC, Libéria, Nigéria, Serra
Leoa e Repú blica do Congo) (Figura 6). Em comparaçã o com as
ú ltimas três décadas do século XX, os surtos a partir do ano 2000
foram maiores em nú mero total de casos e menores em relatos de
casos singulares .
Figura 5
macacos entre 2000–2009.
[ 6 , 18 , 46 , 58 , 69 ] * Nú mero reflete casos suspeitos, pois a partir do ano 2000, o
nú mero de casos suspeitos foi notificado principalmente pela RDC. (camada base
do mapa: https://datawrapper.dwcdn.net/SXvj7/1/ ).
A RDC é o país mais afetado pela varíola, e nenhum outro país

relatou casos de varíola continuamente durante as ú ltimas cinco
décadas. A partir do ano 2000, entretanto, o nú mero de casos
suspeitos, ao invés de casos confirmados, prová veis e/ou
possíveis, foi notificado principalmente, conforme mostrado
emFigura 5(2000–2009) eFigura 6(2010-2019). Mais
recentemente, entre janeiro e setembro de 2020, foram
notificados outros 4.594 casos suspeitos para a RDC [ 66 ]. O
segundo país mais afetado é a Nigéria, devido aos 181 casos
confirmados e prová veis do surto iniciado em setembro de 2017
[ 74 ]. (Nota: 183 casos sã o observados no relató rio do CDC da
Nigéria [ 74 ], mas dois casos originá rios da Nigéria foram
diagnosticados em Israel [ 57 ] e Cingapura [ 8 ] e considerados
eventos relacionados a viagens para esses respectivos países. Os
três casos do Reino Unido que originado na Nigéria [ 7 , 55] nã o
estã o entre os 183 casos no relató rio do CDC da Nigéria.) O
terceiro e quarto países mais afetados com casos confirmados,
prová veis e/ou possíveis de varíola sã o a Repú blica do Congo (n =
97) e o CAR (n = 69). Todos os outros países africanos tiveram
menos de 20 casos confirmados e prová veis de varíola, cada um
no total, nas ú ltimas cinco décadas.
Monkeypox nã o foi relatado fora da Á frica até 2003, quando um
surto de 47 casos confirmados ou prováveis ocorreu nos EUA apó s
a exposiçã o a cã es de pradaria infectados, que adquiriram o vírus
monkeypox de animais exó ticos infectados importados de
Gana. 6 , 40 ]. Nos ú ltimos anos, houve vá rios casos de varíola dos
macacos associados a viagens, todos apó s exposiçõ es na
Nigéria. Houve um caso em Israel em 2018 [ 57 ], três no Reino
Unido (dois em 2018 [ 55 ]; um em 2019 [ 7 ]) e um em Cingapura
em 2019 [ 8 ]. Um quarto caso no Reino Unido (2018) foi
resultado de transmissã o nosocomial a um profissional de saú de
[ 56 ].
Número de casos por clado
Existem dois clados genéticos distintos de varíola dos macacos, o

clado da Á frica Central (ou Bacia do Congo) e o clado da Á frica
Ocidental. Apenas 10 artigos revisados por pares
[ 8 , 23 , 29 , 35 , 40 , 44 , 48 , 49 , 57 , 58 ] e um relató rio da
literatura cinzenta [ 63 ] descreveram dados específicos sobre
essas variantes. Portanto, conforme observado acima na seçã o
Métodos, em nosso cá lculo de dados por clado, separamos os
clados de acordo com a divisã o geográ fica descrita pela OMS [ 12 ].
mesa 2mostra o nú mero de casos por clado por década. Um

grá fico desses dados (Figura 7) revela um padrã o semelhante de
evoluçã o no nú mero de casos para ambos os clados. De longe, a
maioria dos casos foi infectada com o clado da Á frica Central, que
foi encontrado no CAR [ 29 , 35 ], RDC [ 23 , 63 ] e Sudã o do Sul
[ 58 ]. O surto nos EUA (2003) [ 40 ] e o surto na Nigéria (que
começou em 2017) [ 44 ] cobrem a maior parte dos casos do clado
da Á frica Ocidental. Este ú ltimo clado também foi encontrado em
Serra Leoa [ 48 , 49 ] e os casos relacionados a viagens em Israel
[ 57 ] e Cingapura [ 8]. Dados preliminares de sequenciamento de
dois casos do Reino Unido também foram considerados
consistentes com o clado da Á frica Ocidental [ 55 ].
mesa 2
Número de Casos por Classe 1 .
Clado da Clado da Total de
Década
África Central (N) África Ocidental (N) casos
1970–
38 9 47
1979
1980–
355 1 356
1989
1990–
520 0 520
1999
92
2000– 139
confirmados 47
2009 10.027
10.027 suspeitos 2
85
2009– 280
confirmados 195
2019 18.788
18.788 suspeitos 2
1
Os cinco casos de Camarõ es nã o estã o incluídos nesta tabela, pois o clado nã o foi
relatado em nenhum dos artigos e a OMS informou que Camarõ es é o ú nico país em
que ambos os clados foram detectados [ 12 ].
2
Os casos suspeitos sã o da Repú blica Democrá tica do Congo, pois o nú mero de
casos suspeitos, em vez de casos confirmados, foi relatado principalmente. Casos
suspeitos para outros países nã o sã o relatados, uma vez que o teste de casos
suspeitos foi geralmente realizado.
Figura 7
Evolução do número de casos por clado.
Para 2000-2019, os nú meros para o clado da Á frica Central sã o baseados
principalmente em casos suspeitos, de acordo com o sistema de notificaçã o da
Repú blica Democrá tica do Congo.
Número de casos suspeitos versus casos confirmados,

prováveis e/ou possíveis
Quinze artigos revisados por pares e 12 relató rios da literatura

cinzenta descreveram o nú mero de casos suspeitos vs.
confirmados, prová veis e/ou possíveis dos vá rios surtos ( Tabela
S2 ). Uma fonte de literatura cinzenta [ 63 ] e todos, exceto dois
artigos revisados por pares [ 15 , 25 ] descreveram o nú mero de
indivíduos testados entre os casos suspeitos, e isso variou
amplamente de 5% a 100%, com a proporçã o de casos testados
encontrados para tem varicela confirmada ou prová vel variando
de 37,5% a 91,7%. Em comparaçã o, nenhum dos 10 relató rios da
OMS descreve o nú mero de casos suspeitos testados, e em sete
desses relató rios [ 60 , 62 , 65 – 67 , 71, 73 ], o percentual de casos
confirmados entre todos os casos suspeitos testados e nã o
testados foi inferior a 15%.
Incidência de varíola
A taxa de incidência de varicela foi relatada em apenas seis

artigos, todos revisados por pares, três com dados da RDC
[ 13 , 18 , 28 ] e três do CAR [ 32 – 34 ]. Dados de vigilâ ncia de
casos suspeitos de varíola símia na RDC mostraram que a
incidência aumentou de 0,64/100.000 em 2001 para
2,82/100.000 em 2013 (Figura 8) [ 18 ]. Mesmo com a retirada de
casos das á reas de vigilâ ncia ativa, incluindo o distrito de Sankuru
da RDC, os investigadores constataram que os aumentos
permaneceram substanciais [ 18 ]. Entre novembro de 2005 e
novembro de 2007, a incidência cumulativa média anual de
varíola dos macacos confirmada de nove zonas de saú de no
distrito de Sankuru foi de 5,53 por 10.000, variando de 2,18 a
14,42 por 10.000 [ 28 ]. Uma taxa geral de ataque de varíola
confirmada ou prová vel em um surto de 2015 no CAR foi
calculada em 2 por 10.000 pessoas [ 32 ], enquanto um surto em
2016 teve uma taxa de ataque relatada de 50 por 10.000 para
casos suspeitos e confirmados [ 33 ] .
Figura 8
Taxa de incidência de casos suspeitos de varíola por 100.000 (IC 95%)
indivíduos na RDC, 2001–2013.
Dados de Hoff et al [ 18 ].
Taxa de ataque secundário
Apenas 16 artigos revisados por pares relataram taxas de ataque

secundá rio (SARs). Os detalhes sã o apresentados na Tabela S3 . A
revisã o desses artigos nã o estabeleceu qualquer evoluçã o da SAR
ao longo do tempo. Mais da metade dos artigos (9/16) relataram
uma SAR de 0% [ 8 , 23 , 30 , 42 , 49 – 52 , 57 ], e isso abrangeu as
décadas de 1970 a 2010-2019. Da mesma forma, nessas mesmas
cinco décadas, a SAR variou de 0,3 a 10,2% em 6/16 artigos
[ 5 , 14 , 20 , 22 , 54 , 56]. No artigo restante, uma SAR mediana de
50% foi relatada em um surto entre 16 domicílios [ 25 ].
Características demográficas
Os dados sobre idade e sexo de casos confirmados, prováveis e/ou

possíveis de varíola dos macacos na Á frica sã o apresentados
na Tabela S4 . A idade foi descrita em 31 artigos revisados por
pares e em um relató rio da literatura cinzenta e o sexo dos
indivíduos foi apresentado em 27 artigos revisados por
pares. Como mostrado emFigura 9, a média ponderada da idade
média da infecçã o por varíola dos macacos na Á frica evoluiu de 4 e
5 anos nas décadas de 1970 e 1980 para 10 e 21 anos nas décadas
de 2000 e 2010. No geral, os homens representaram ≥50% dos
casos na maioria dos surtos de dois ou mais casos, bem como em
relatos de casos singulares. Casos fora da Á frica também
ocorreram com mais frequência em homens e principalmente em
adultos [ 8 , 40 , 55 – 57 ]. Apenas nove artigos revisados por pares
[ 8 , 15 , 23 , 35 , 44 , 49 , 55 – 57] relataram dados sobre ocupaçã o
em casos confirmados, prová veis e/ou possíveis. As ocupaçõ es
comumente relatadas incluíam comerciantes [ 44 ], estudantes
[ 44 ], artesã os [ 44 ], profissionais de saú de [ 35 , 44 , 56 ],
agricultura [ 23 , 44 , 49 ], caça [ 15 ] e transporte [ 35 ]. As
crianças foram listadas como ocupaçã o em 8% dos 91 casos que
relataram ocupaçã o durante o primeiro ano do recente surto
nigeriano (ou seja, setembro de 2017 – setembro de 2018)
[ 44 ]. Entre os casos confirmados e caracterizados nos EUA, 10 de
34 (29%) tinham menos de 18 anos de idade.40 ].
Figura 9
Idade média e intervalo de casos confirmados, prováveis e/ou
possíveis de varíola símia na África por década.
As barras azuis sem intervalo referem-se à idade de um ú nico caso. A linha
horizontal cinza representa a mediana ponderada. Nenhum dado sobre idades
medianas pô de ser recuperado para a década de 1990.
Estado de vacinação contra varíola
Em 21 artigos revisados por pares, informaçõ es sobre o status de

vacinaçã o contra varíola foram relatadas para casos confirmados,
prová veis e/ou possíveis de varíola. Em 11 artigos, descrevendo
surtos de 10 países diferentes, os pesquisadores relataram que
nenhum dos 49 casos foi vacinado. Esses países eram Camarõ es
[ 5 , 50 ], Libéria [ 42 ], Nigéria [ 42 ], Serra Leoa [ 42 ], CAR
[ 30 , 31 , 34 ], Repú blica do Congo [ 46 ], RDC [ 23 ], Cô te d 'Ivoire
[ 51 ], Sudã o do Sul [ 58 ] e Reino Unido [ 56 ]]. Os surtos nesses
países foram pequenos, com um a seis casos por surto, exceto na
Repú blica do Congo com 11 casos [ 46 ] e no Sudã o do Sul com 19
casos [ 58 ]. Nos outros 10 artigos, que relataram dados de surtos
na RDC [1981–2013] e nos EUA [2003], a proporçã o de casos de
varíola dos macacos com histó rico de vacinaçã o prévia contra
varíola variou de 4 a 21% [ 13 , 14 , 19 – 21 , 25 , 26 , 28 , 40 , 41],
ilustrando que a maioria dos casos (aproximadamente 80-96%)
ocorreu em indivíduos nã o vacinados. A maior porcentagem de
casos vacinados (21%) foi encontrada no surto nos EUA [ 40 ]. Em
um estudo de casos confirmados e suspeitos no CAR, 19,2%
(5/26) apresentavam cicatriz de vacinaçã o contra varíola, e a taxa
geral de ataque foi menor entre os vacinados (0,95/1000) em
comparaçã o aos nã o vacinados (3,6/1000) [ 33 ].
Taxas de mortalidade de casos
As taxas de letalidade de casos (CFR) de casos confirmados,

prová veis e/ou possíveis de varíola humana foram descritas em
28 artigos revisados por pares e 10 relató rios da literatura
cinzenta, e idade na morte em 11 artigos revisados por pares e um
relató rio de literatura cinzenta . Os detalhes desses dados estã o
descritos na Tabela S5 . Em todos os países, o CFR estimado
combinado calculado foi de 8,7% (Tabela 3). Quando os dados
foram separados por clado, o CFR para o clado da Á frica Central
(10,6%, 95% CI: 8,4–13,3%) foi significativamente maior do que o
do clado da Á frica Ocidental (3,6%, 95% CI: 1,7–6,8% ). Quando
apenas os países africanos foram incluídos no clado da Á frica
Ocidental, a tendência permaneceu. Todas as nove mortes
relatadas para o clado da Á frica Ocidental ocorreram no recente
surto nigeriano (que teve 181 casos confirmados ou prová veis)
[ 74 ]. Nã o houve mortes nos casos fora da Á frica
[ 6 , 8 , 55 – 57 ]. Entre os laudos que incluíam informaçõ es sobre a
idade ao ó bito, houve um total de 63 ó bitos ( Tabela S5). Entre as
décadas de 1970 e 1990, 100% das mortes (47/47) ocorreram em
crianças menores de 10 anos. Nas ú ltimas duas décadas (2000-
2019), apenas 37,5% (6/16) das mortes ocorreram em crianças
<10 anos. Uma idade média de 27 anos foi relatada para sete
mortes entre os 122 casos confirmados ou prová veis de varíola
dos macacos relatados no primeiro ano do surto na Nigéria
(setembro de 2017 a setembro de 2018) [ 44 ].
Tabela 3
Taxa de letalidade combinada em casos confirmados, prováveis e/ou
possíveis de varíola dos macacos.
Taxa de
Países/clado 95% CI 1
fatalidade do caso
7,0% -
Todos os países 2 78/892 = 8,7%
10,8%
8,4%–
clado 3
da África Central 68/640 = 10,6%
13,3%
1,7% -
clado 4
da África Ocidental 9/247 = 3,6%
6,8%
clado da África Ocidental, 2,1%–

9/195 = 4,6%
apenas países africanos 8,6%
1
Método binomial exato (Clopper-Pearson).
2
Os cinco casos de Camarõ es estã o incluídos no cá lculo da taxa de mortalidade de
casos (CFR) de “todos os países”, mas nã o no cá lculo da CFR por clado, uma vez que
a OMS informou que Camarõ es é o ú nico país em que ambos os clados foram
detectados [ 12 ]. O CFR sem a inclusã o de Camarõ es também é de 8,7% (77/887).
3
O clado da Á frica Central inclui os seguintes países: Repú blica Centro-Africana,
Repú blica Democrá tica do Congo, Repú blica do Congo e Sudã o do Sul.
4
O clado da Á frica Ocidental inclui os seguintes países: Costa do Marfim, Libéria,
Nigéria, Serra Leoa, Israel, Cingapura, Reino Unido e Estados Unidos.
Modo de transmissão e fatores de risco
Em 29 artigos revisados por pares, foram feitas tentativas para

estabelecer o modo de transmissã o para casos confirmados,
prová veis e/ou possíveis de varíola dos macacos. Os detalhes da
transmissã o, por país, incluindo nú mero de casos e modo de
transmissã o, estã o resumidos na Tabela S6 .
Um estudo da década de 1980 envolvendo 338 casos de varíola
dos macacos da RDC concluiu que uma fonte animal era suspeita
em 72,5% (245/338) dos casos e uma fonte humana em 27,5%
(93/338) dos casos [ 21 ]. Em contraste, em uma investigaçã o de
419 casos da RDC na década de 1990, apenas 22% eram casos
primá rios (ou seja, uma pessoa que nã o relatou nenhum contato
com outra pessoa com varicela), enquanto 78% eram casos
secundá rios (ou seja, varicela em um pessoa que teve contato com
uma pessoa infectada 7-21 dias antes do início da doença)
[ 14 ]. Dados do surto nigeriano (setembro de 2017 a setembro de
2018) descobriram que a transmissã o era desconhecida em 62,3%
(76/122) dos casos [ 44]. Dos 46 casos restantes, 36 ou 78,3%
tinham uma ligaçã o epidemioló gica com pessoas com lesõ es
semelhantes antes do início da varíola e 10 ou 8,2% relataram
contato com animais [ 44 ].
Todos, exceto um dos casos fora da Á frica, foram o resultado de

transmissã o animal-humana confirmada ou suspeita
[ 6 , 8 , 41 , 55 , 57 ]. Esta exceçã o foi uma transmissã o de humano
para humano no Reino Unido em um profissional de saú de que
prestou atendimento a um dos casos confirmados de varíola dos
macacos no Reino Unido [ 56 ].
Os fatores de risco ou comportamentos de risco para contrair a

varíola dos macacos foram relatados em apenas cinco estudos de
três países (RDC [ 17 , 22 , 26 ], EUA [ 41 ], Repú blica do Congo
[ 45 ]), e em geral reforçaram o que se suspeitava fatores. Por
exemplo, dormir no mesmo quarto ou cama, morar na mesma casa
ou beber ou comer do mesmo prato foram comportamentos de
risco associados à transmissã o de humano para humano
[ 22 , 26 ]. Por outro lado, dormir ao ar livre ou no chã o ou morar
perto ou visitar a floresta foram identificados como fatores que
aumentam o risco de exposiçã o a animais e subsequente risco de
transmissã o animal-humano da varíola dos
macacos.17 , 45 ]. Inesperadamente, ajudar no banheiro e higiene
e lavar roupas nã o teve uma associaçã o significativa com a
aquisiçã o de varicela, e preparar animais selvagens para consumo
ou comer duiker foram identificados como fatores de proteçã o
[ 26 ]. Apó s o ajuste para o status de vacinaçã o contra varíola, a
exposiçã o diá ria a animais doentes (razã o de chances ajustada
[aOR]: 4,0 (IC 95%: 1,2–13,4) ou limpeza de suas gaiolas/camas
(aOR: 5,3 (IC 95%: 1,4–20,7) foram identificados como fatores de
risco para adquirir varicela no surto de 2003 nos EUA [ 41 ] Tocar
ou ser arranhado por um animal infectado suficiente para
sustentar uma ruptura na pele foram considerados fatores de
risco significativos e nã o significativos [ 41 ].
Vamos para:
Discussã o
Esta revisã o sistemá tica fornece uma visã o abrangente da

evoluçã o da epidemiologia da varíola desde que foi detectada pela
primeira vez em humanos em 1970. Usando um formato
estruturado, descrevemos o aumento de mais de 10 vezes em
casos confirmados, prová veis e/ou possíveis de varíola símia nas
ú ltimas 5 décadas, de 48 casos na década de 1970 para 520 casos
na década de 1990. Os aumentos nas ú ltimas duas décadas podem
ser confundidos pelos nú meros provenientes da RDC, o país com
mais casos notificados. A partir do ano 2000, a RDC começou a
relatar principalmente o nú mero de casos suspeitos, e estes
aumentaram de > 10.000 casos em 2000-2009 [ 18 ] para >
18.000 em 2010-2019 [ 18 , 63-65]. Somente nos primeiros nove
meses de 2020, outros 4.594 casos suspeitos foram relatados na
RDC [ 66 ], e o boletim da OMS dos dados de 12 meses para 2020,
que estava disponível apó s a conclusã o desta revisã o sistemá tica,
relatou um total de 6.257 casos suspeitos [ 75 ].
Como resultado do recente surto, o nú mero de casos confirmados

e prováveis na Nigéria também aumentou drasticamente, de 3
casos na década de 1970 [ 5 , 42 ] para 181 casos em 2017-2019
[ 74 ]. O aumento de casos na RDC da década de 1990 (n = 511)
até 2000-2019 (> 28.000) é de magnitude semelhante. Os dados
desses dois países sugerem, portanto, que a tendência não se deve
apenas à melhoria dos relató rios. Isso é consistente com a aná lise
de Hoff e colegas [ 18 ] que descobriram que o aumento dos casos
de varíola símia na RDC de 2001 a 2013 foi provavelmente um
aumento real da doença e não apenas um resultado de vigilâ ncia
aprimorada, uma vez que o sistema de notificaçã o foi considerado
está vel por 2008.
Há preocupaçõ es crescentes sobre a disseminaçã o geográ fica e o

ressurgimento da varíola dos macacos. Nas ú ltimas 5 décadas,
surtos de varíola dos macacos foram relatados em 10 países
africanos e 4 países fora da Á frica. Além do ressurgimento da
varíola na Nigéria apó s quase 40 anos, nos anos entre 2010 e
2019, casos também ressurgiram na Libéria e Serra Leoa (apó s 4
décadas) e na RCA (apó s 3 décadas). Os primeiros surtos surgiram
na Repú blica do Congo em 2000–2009 e no Sudã o do Sul
(primeira apariçã o na Á frica Oriental) em 2005. A partir de 2003,
casos de varíola dos macacos ocorreram fora da Á frica. Roedores
infectados de Gana, um país que não relatou nenhum caso humano
até esta revisã o, foram importados para os EUA. A transmissã o de
animal para animal levou à transmissã o de animal para
humano,6 ]. A partir de 2018 até 2021, adultos que viajaram da
Nigéria foram diagnosticados com varíola em Israel [ 57 ], Reino
Unido [ 7 , 55 , 76 ], Cingapura [ 8 ] e EUA [ 77 ]. Esses casos foram
suspeitos de serem o resultado da transmissã o animal-
humano. Três casos adicionais, um resultante de infecçã o
hospitalar e dois por transmissã o a um membro da família,
ocorreram no Reino Unido [ 56 , 76 , 78]. Dos quatro casos de
varíola importados para o Reino Unido, dois foram associados à
transmissã o local e cada um resultou em um ou dois casos
subsequentes, ilustrando que viajantes infectados podem atuar
como casos-índice de surtos locais. Curiosamente, a infecçã o
importada para o Reino Unido em maio de 2021 [ 76 ] e para os
EUA em julho de 2021[ 77 ] ocorreu em um momento em que os
casos relatados de varíola na Nigéria estavam em um nível muito
baixo. Apenas 32 casos suspeitos de doença foram notificados à s
autoridades desde o início de 2021 [ 79 ]. Transmissã o
significativa de humano para humano também foi relatada no CAR
[ 30 , 33 , 35 ], RDC [ 14 , 21 , 25 ], Repú blica do Congo [ 46 ],
Sudã o do Sul [ 58 ] e Nigéria [ 5 , 44 ], demonstrando a
suscetibilidade de ambos os clados a esse tipo de transmissã o. A
modelagem matemá tica da transmissã o de humano para humano
descobriu que a varíola dos macacos tem potencial epidêmico,
com R 0 >1 [ 80 ].
Tem havido muita discussã o sobre as razõ es para o ressurgimento

dos casos de varíola, sendo a mais prevalente a diminuiçã o da
imunidade, embora o desmatamento possa ser um fator ou até
mesmo atuar na potencializaçã o [ 81 – 83 ]. O vírus da varíola do
macaco, o vírus da varíola (varíola) e o vírus vaccinia (vacinaçã o
da varíola) sã o ortopoxvírus intimamente relacionados [ 1 ]. Na
época em que a varíola era desenfreada, nenhum caso de varíola
foi relatado. Isso pode ter ocorrido porque o foco estava na varíola
e a apresentaçã o das duas doenças sã o semelhantes ou a falta de
confirmaçã o laboratorial do agente etioló gico levou a uma
suposiçã o de varíola [ 84 ]. Dados histó ricos mostraram que a
vacinaçã o contra a varíola foi aproximadamente 85% protetora
contra a varíola.2 ]. Apó s a bem-sucedida campanha de vacinaçã o
contra a varíola, a doença foi declarada erradicada em 1980 pela
Assembleia Mundial da Saú de, e a vacinaçã o de rotina foi
interrompida [ 3 ].
Usando modelagem estatística, Nguyen e colegas [ 81 ] estimaram

que em 2016, um ano antes do início do surto na Nigéria, apenas
10,1% da populaçã o foi vacinada, e a imunidade da populaçã o, que
leva em consideraçã o a diminuiçã o da imunidade em nível
individual, foi de 2,6 %, abaixo dos 65,6% em 1970. Em 2018, a
populaçã o vacinada havia diminuído para 9,3% e a imunidade
estimada da populaçã o havia diminuído para 2,2%. Em nossa
revisã o da literatura, descobrimos que indivíduos não vacinados
representavam aproximadamente 80-96% dos casos de varíola
símia.
Um outro possível fator que influencia o ressurgimento da varíola

dos macacos pode ser a evoluçã o genética do vírus da varíola dos
macacos. Uma aná lise da diversidade do genoma do vírus de 60
amostras obtidas de humanos com casos primá rios e secundá rios
de infecçã o do distrito de Sankuru, RDC, levou à detecçã o de
quatro linhagens distintas dentro do clado da Á frica Central e
revelou uma perda de genes em 17% das amostras que parecia se
correlacionar com a transmissã o de humano para humano [ 85 ].
Nossa aná lise mostra que nos primeiros anos (1970-1989), a
varíola dos macacos era principalmente uma doença de crianças
pequenas, com uma idade média de apresentaçã o de 4 a 5
anos; isso aumentou para 10 anos de idade em 2000–2009 e 21
anos em 2010–2019. Em relaçã o à idade da morte nos casos de
varíola, 100% das mortes ocorreram em crianças <10 anos de
idade nos primeiros anos, enquanto para os anos de 2000-2019, a
idade <10 anos representou apenas 37,5% das mortes. Esses
dados parecem ser consistentes com o programa global
intensificado de erradicaçã o da varíola que começou em 1967
[ 86 ] e o fim da vacinaçã o de rotina contra a varíola na década de
1980 apó s sua erradicaçã o [ 3 ]]. Nos anos 2000, apenas adultos
com mais de 20-25 anos teriam histó rico de vacinaçã o contra
varíola, deixando as faixas etá rias abaixo de 20 anos
vulnerá veis. Curiosamente, a idade média dos casos de varíola dos
macacos aumentou de 10 para 21 anos na década seguinte. De
fato, a maioria dos casos era provavelmente muito jovem para ter
sido vacinada ou nasceu apó s a interrupçã o da vacinaçã o de rotina
contra a varíola, como nos surtos mais recentes.
Pontos fortes e limitações
Os pontos fortes desta revisã o sã o que baseando-se em Cochrane

[ 10 ] e PRISMA [ 11 ], incluiu uma ampla estratégia de busca
sobre a varíola dos macacos em todo o mundo, sem limites de
tempo ou idioma, o que reduziu o viés de seleçã o. Além disso,
houve uma revisã o completa da literatura cinzenta. No geral, mais
de 60 fontes relevantes foram identificadas para extraçã o
abrangente de dados. Também existem limitaçõ es.
Primeiro, nossa capacidade de apresentar uma imagem completa

do nú mero de casos confirmados, prová veis e/ou possíveis à s
vezes era limitada, pois a quantidade e a qualidade dos dados
variavam entre as regiõ es. Isto é especialmente verdade para os
países da Á frica Central e, em particular, para a RDC, onde falta
uma contabilidade e notificaçã o sistemá ticas do nú mero de casos
por ano. O nú mero de casos apresentados nos mapas desta
revisã o, especialmente apó s 1986, quando a OMS interrompeu seu
programa de vigilâ ncia na RDC, é provavelmente menor do que o
nú mero real de casos [ 28 ] e a subnotificaçã o é bastante prová vel,
apesar da implementaçã o da Vigilâ ncia Integrada de Doenças e
Resposta na RDC em 2000 [ 18]. Além disso, nenhuma estimativa
nacional do nú mero de casos confirmados na RDC pode ser feita,
pois o teste de reaçã o em cadeia da polimerase raramente é
realizado no campo [ 18 , 25 ]. Em segundo lugar, há uma escassez
de dados sobre a idade dos casos, o que poderia questionar os
resultados de nossa aná lise da idade média no diagnó stico da
varíola dos macacos. Por exemplo, um relató rio da RDC, publicado
apó s a conclusã o desta revisã o sistemá tica, encontrou uma idade
média de 14 anos para casos confirmados na província de
Tshuapa durante 2011–2015 [ 87 ]. Esses pesquisadores notaram,
no entanto, que a idade média de início aumentou ao longo do
tempo [ 87 ].], o que corresponde aos nossos achados. Além disso,
nossa revisã o da literatura descobriu que a idade na morte por
varíola dos macacos também aumentou, o que é consistente com
nossos achados de idade no diagnó stico. Terceiro, uma vez que
dados específicos sobre clados foram relatados com pouca
frequência, atribuímos clados com base na distribuiçã o geográ fica
descrita pela OMS [ 12] e tirou conclusõ es sobre o nú mero de
casos por clado e mortalidade por clado. Esses resultados não
permitiram a possibilidade de que um clado possa invadir outras
geografias ou considerar que outros fatores além do clado (por
exemplo, acesso à saú de) possam explicar as diferenças de
mortalidade. Em quarto lugar, embora mais da metade dos artigos
incluídos apresentem dados sobre a transmissã o da varíola dos
macacos, em muitos estudos nem todos os casos podem ser
definitivamente atribuídos à transmissã o animal-humano ou
transmissã o humano-humano. Portanto, uma aná lise aprofundada
sobre a proporçã o de casos infectados pela transmissã o de
humano para humano nã o pô de ser realizada. Quinto, embora
uma mudança na epidemiologia da varíola dos macacos possa
estar ligada à evoluçã o genética do vírus da varíola dos macacos,
uma revisã o da literatura sobre este ú ltimo nã o estava dentro do
escopo do nosso trabalho. Por ú ltimo, dados sobre fatores de risco
para adquirir varicela sã o bastante escassos, e alguns resultados
incongruentes foram encontrados. Em um estudo, por exemplo,
comer duiker e preparar animais selvagens para alimentaçã o
foram identificados como fatores de proteçã o.26 ], que aparece
em contraste com os fatores identificados em casos de
transmissã o animal-humano [ 15 , 29 ]. Assim, estudos mais
formais de fatores de risco sã o necessá rios.
Vamos para:
Conclusõ es
A diminuiçã o da imunidade da populaçã o associada à

descontinuaçã o da vacinaçã o contra a varíola estabeleceu o
cená rio para o ressurgimento da varíola. Isso é demonstrado pelo
aumento no nú mero de casos e idade média dos indivíduos que
adquirem varíola, bem como o ressurgimento de surtos em alguns
países apó s uma ausência de 30 a 40 anos. Além disso, o
aparecimento de casos fora da Á frica destaca o risco de
disseminaçã o geográ fica e a relevâ ncia global da doença. A
possibilidade de transmissã o de humano para humano é uma
preocupaçã o nã o apenas entre os membros da família, mas
também entre os prestadores de cuidados a indivíduos doentes. À
luz do ambiente atual de ameaças pandêmicas, a importâ ncia da
saú de pú blica da doença da varíola dos macacos não deve ser
subestimada.
Vamos para:
Informaçõ es de Apoio
Tabela S1
Número de casos de varíola por década por país.
(DOCX)
Clique aqui para arquivo de dados adicional. (18K, docx)
Tabela S2
Número de casos suspeitos versus casos confirmados,
prováveis e/ou possíveis.
(DOCX)
Tabela S3
Taxa de ataque secundário.
(DOCX)
Tabela S4
Idade e sexo dos casos confirmados, prováveis e/ou
possíveis e hospitalizados da África.
(DOCX)
Tabela S5
Taxa de letalidade em casos confirmados, prováveis
e/ou possíveis de varíola dos macacos.
(DOCX)
Tabela S6
Transmissão da varíola dos macacos.
(DOCX)
Vamos para:
Agradecimentos
Os autores agradecem a Babette van Deursen (BVD), Rosa van

Hoorn (RVH), Lauren Mason (LM) e Femke van Kessel (FVK),
atuais (LM e FVK) e ex-funcioná rias (BVD e RVH) da Pallas
Pesquisa e Consultoria em Saú de, para auxílio na realizaçã o de
pesquisas bibliográ ficas (BVD, LM), revisã o de qualidade dos
achados (RVH) e criaçã o de figuras e mapas (FVK).
Vamos para:
Declaraçã o de financiamento
Este estudo foi iniciado e financiado pela Bavarian Nordic. A

decisã o de publicar o manuscrito foi tomada apó s o relató rio da
revisã o sistemá tica da literatura paga pela Pallas Health Research
and Consultancy. O financiador teve um papel no desenho do
estudo, coleta e aná lise de dados, decisã o de publicaçã o e
preparaçã o do manuscrito. Baer PharMed Consulting, Ltd recebeu
financiamento para o desenvolvimento do manuscrito.
Vamos para:
Disponibilidade de dados
Todos os dados relevantes estã o dentro do manuscrito e
seus arquivos de Informaçõ es de Apoio .
Vamos para:
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O que precisamos saber
sobre a infecção humana pelo
vírus monkeypox?
¿Qué debemos saber sobre la infección
humana por el virus de monkeypox?
Patrícia BrasilEzequias Batista MartinsGuilherme Amaral
CalvetGuilherme Loureiro Werneck SOBRE OS AUTORES
 Text
 Referências
 Datas de Publicação
 Histórico
A infecção humana pelo vírus monkeypox foi descrita, inicialmente, em uma criança de 9
meses de idade, em 1970, no Zaire (atual República Democrática do Congo) 1. Monkeypox
tem sido considerada uma zoonose clássica, em que a maioria das infecções humanas é
atribuível ao contato com animais infectados. Nos últimos anos, a transmissão entre
humanos passou a ser mais frequentemente relatada, elevando a preocupação global
acerca de seu potencial de disseminação 2.
Nas últimas cinco décadas, o registro de casos em humanos tem aumentado,

particularmente na República Democrática do Congo e na Nigéria, onde a doença é
endêmica e transmitida por pequenos mamíferos. Embora os reservatórios silvestres da
infecção não sejam plenamente conhecidos, esquilos das florestas e roedores silvestres
têm sido destacados 3. Vale salientar que monkeypox não é uma doença típica dos
macacos, apesar de ter sido identificada em 1958 pela primeira vez nestes animais. A
idade média de apresentação dos casos aumentou de quatro (1970) para 21 anos (2010-
2019). A elevação no número de casos pode ser atribuída à interrupção da vacinação para
varíola, que conferia proteção cruzada contra monkeypox; à evolução genética do vírus; ou
a fatores ambientais, como desmatamento, levando ao aumento da população de roedores
sinantrópicos e à sua maior interação com humanos 4.
Antes de tratar da atual epidemia “fora da África”, convém chamar atenção ao surto na
Nigéria em 2017-2018. Antes desse surto, casos de monkeypox ocorriam principalmente
entre crianças e em áreas rurais, sugerindo um modo de transmissão predominantemente
vinculado ao contato com animais 2,5. No entanto, o surto de 2017-2018 mostrou uma
concentração de casos em áreas urbanas e entre homens jovens, similar ao observado na
atual epidemia. A mudança do perfil epidemiológico fomentou a hipótese de que a
transmissão inter-humana poderia estar se tornando mais frequente. Ao mesmo tempo, a
frequência relativamente alta de lesões genitais nos casos detectados sugeriu a
possibilidade de disseminação também por meio do contato sexual prolongado 2,5,6.
Fora da África, os primeiros casos de infecção humana pelo monkeypox foram relatados
em 2003 nos Estados Unidos, após importação de roedores da África. De 2018 a 2021,
surtos associados a viagens à Nigéria foram relatados no Reino Unido, nos Estados
Unidos, em Singapura e Israel, cujos casos índices foram atribuídos à transmissão animal-
humana 7.
Desde maio de 2022, há registros de surtos de monkeypox em regiões não endêmicas,

levando a Organização Mundial da Saúde (OMS) a declarar Emergência de Saúde Pública
de Importância Internacional (ESPII) em 23 de julho de 2022 8. Até 24 de agosto de 2022,
já haviam sido confirmados mais de 45 mil casos em quase 100 países, a maior parte nos
Estados Unidos, na Espanha, no Brasil, na Alemanha, no Reino Unido, na França, no
Peru, no Canadá e nos Países Baixos, e 12 óbitos documentados 9. Embora alguns casos
tenham sido relacionados a viagens para regiões endêmicas africanas, o rápido
surgimento de novos casos e a ampla disseminação geográfica sugerem que o vírus
monkeypox poderia já estar circulando e a transmissão sustentada de humano para
humano não ter sido detectada 10. Até o momento, os casos confirmados do surto atual
ocorreram majoritariamente entre homens jovens (idade mediana de 36 anos) 10. Entre os
casos com orientação sexual relatada, 95,8% foram identificados como homens que
tiveram contato sexual recente com parceiros masculinos 10. Alguns dos surtos atuais de
monkeypox têm sido relacionados a situações que potencializam o espalhamento da
infecção, também chamados de eventos superdisseminadores 11, em que um único ou
poucos indivíduos transmitem a infecção para um número muito alto de casos
secundários, como megaeventos, festivais e raves 12,13.
Os genomas sequenciados a partir dos casos provenientes da Bélgica, França, Alemanha,

Portugal e Estados Unidos têm semelhança aos dos monkeypox que surgiram fora de
África em 2018-2019, e que estavam ligados a viagens à África Ocidental 14, cuja letalidade
foi estimada em 3,6%, diferente da letalidade de cerca de 10% associada ao vírus
monkeypox da África Central 4. Essa similaridade favorece a hipótese de que a atual
epidemia “fora da África” foi iniciada a partir de um indivíduo que tenha se infectado ao
visitar regiões endêmicas da África, mas não permite descartar completamente a hipótese
de um período prolongado de disseminação críptica em humanos ou animais em países
não endêmicos após as introduções virais de anos anteriores 14. O tamanho do genoma do
monkeypox (seis vezes maior do que o do SARS-CoV-2) e a falta de investimento para
uma estrutura que permita uma adequada vigilância genômica em países africanos
dificultam os estudos das linhagens africanas para análises de mutações genéticas que
possam explicar a atual propagação sem precedentes do vírus “fora da África” 13. Após
anos de alerta sobre a expansão de monkeypox, superar a desigualdade no investimento
para desenvolvimento de sistemas laboratoriais locais resilientes e integrados em países
africanos para apoiar o enfrentamento de novas crises sanitárias é um desafio urgente
para a saúde global 13,15.
Monkeypox é um orthopoxvirus com apresentação clínica semelhante à da varíola. Após o

período de incubação de 5 a 21 dias, ocorre uma síndrome febril aguda inespecífica,
período de grande potencial de contágio 16. Febre, mialgia, astenia, cefaleia e
adenomegalia podem perdurar de um a cinco dias. O exantema com polimorfismo variado,
semelhante à varicela, surge de um a três dias após o início da febre, principalmente na
face e na boca, e se dissemina de forma centrífuga, inclusive em palmas das mãos e
plantas dos pés. As lesões cutâneas e de mucosas, com número e confluência variável,
tendem a evoluir sequencialmente de máculas, pápulas, vesículas, pústulas até
crostas 16,17. Nessa epidemia, variações na apresentação clínica têm sido descritas como
lesões nas regiões genital, perineal, perianal, boca e olhos; coexistência de lesões em
diferentes estágios de progressão; erupção cutânea aparecendo antes da febre e dor
anorretal, e sangramento 16. Varíola, varicela, herpes zoster, sarampo, sífilis, escabiose e
reações alérgicas são possíveis diagnósticos diferenciais. A doença tende a ser
autolimitada, com resolução total do quadro dentro de 2 a 4 semanas. As complicações
relatadas são infecção secundária, broncopneumonia, encefalite e sepse. Crianças,
grávidas, pessoas imunocomprometidas e com história de dermatite atópica ou eczema
têm risco aumentado de desenvolvimento de formas graves 17,18.
A transmissão ocorre pelo contato direto e prolongado com as secreções eliminadas pelas
lesões cutâneas e mucosas, fluidos corporais ou gotículas respiratórias de pessoas ou
animais infectados. A transmissão termina quando as lesões crostosas desaparecem e
uma nova camada de pele saudável é formada 16. Ao contrário da SARS-CoV-2, os
poxvírus podem sobreviver por muito tempo fora do corpo, em superfícies como lençóis e
maçanetas contaminadas, permitindo transmissão por fômites 16. A transmissão
transplacentária é possível assim como por meio de arranhaduras ou mordidas de animais
infectados, ou durante o preparo, manuseio e consumo de carne ou produtos derivados
destes animais. Apesar de já detectado em vários fluidos corporais, incluindo o sêmen, a
transmissão por esta via ainda não é bem compreendida 16.
A reação de cadeia de polimerase (PCR), seguida de sequenciamento, é o padrão de

referência para o diagnóstico. O exame é, preferencialmente, obtido de amostras de
fragmentos ou secreção das lesões cutâneas (vesículas e pústulas). Amostras de sangue
podem ser usadas, mas costumam fornecer resultados inconclusivos, pelos curtos
períodos de viremia 17. Testes sorológicos e de detecção de antígenos são úteis em
situações especificas (detecção de IgM ou de IgG em testes pareados), mas podem
fornecer resultados falso-positivos em pessoas vacinadas contra varíola 17,18. As medidas
terapêuticas visam alívio dos sintomas e prevenção de complicações. Não existe
medicamento específico para monkeypox, mas alguns antivirais utilizados para a varíola
têm sido preconizados para pacientes com formas mais graves, risco para maior gravidade
e comprometimento de mucosa 19.
A imunização contra varíola é cerca de 85% efetiva para prevenção de monkeypox 20,21.

Porém a varíola foi considerada erradicada em 1980 e, desde então, a vacinação
sistemática foi interrompida 5. A vacinação em massa não está atualmente recomendada
pela OMS e a contenção da transmissão deve ser feita por medidas de vigilância em
saúde, incluindo detecção precoce de casos, seu isolamento e tratamento, e rastreamento
de contatos 22. Vacinas antiorthopoxvirus são indicadas para pessoas com maior risco de
infecção, como contactantes próximos, profissionais de saúde e de laboratório 20,22. A
iniquidade na disponibilização dessas vacinas é um grave problema de saúde global,
assim como já amplamente observado na pandemia de COVID-19 23. Estoques de vacinas
têm sido mantidos apenas em países do norte global e países afetados por monkeypox na
África não têm tido o acesso necessário para enfrentar as epidemias que grassam no
continente 5.
As ações de vigilância são centrais para o enfrentamento e a contenção do espalhamento

de monkeypox 16,24. No contexto atual, os principais objetivos da vigilância são identificação
rápida de casos para isolamento e tratamento; rastreamento de contatos para evitar
propagação da transmissão; proteção dos profissionais de saúde sob maior exposição;
identificação dos grupos de risco; e implementação das medidas efetivas de controle 16. A
imediata notificação de casos suspeitos é essencial para o sucesso das ações de controle
da disseminação de monkeypox 16. Em decorrência dos sintomas leves com poucos sinais
clínicos (adenopatia e erupção cutânea localizada) apresentados na maioria das infecções,
a procura por atenção à saúde pode não ocorrer, ampliando as dificuldades na contenção
da epidemia. Campanhas de comunicação de risco para a população em geral e
treinamentos para profissionais de saúde, assim como o estabelecimento de fluxos
assistenciais e de diagnóstico, implantação de protocolos clínico-terapêuticos, estruturação
de sistema de informação unificado, fortalecimento das ações de vigilância epidemiológica
e genômica e investimento em pesquisas são essenciais para permitir as ações
adequadas de enfrentamento da epidemia 16,24.
Do ponto de vista individual, as principais medidas de prevenção estão orientadas para

evitar o contato com indivíduos ou animais infectados. Em domicílios com casos suspeitos
de monkeypox, recomenda-se não compartilhar itens de uso pessoal e utensílios de
alimentação, usar máscaras, higienizar regularmente as mãos e, se possível, utilizar
banheiro separado e limpar e desinfetar as superfícies 25. Pacientes infectados,
confirmados ou suspeitos, devem ser isolados, e pessoas envolvidas com a assistência e
cuidados pessoais devem usar equipamentos de proteção individual e, eventualmente,
serem vacinados 25. Os locais habitados por pessoas infectadas devem passar por
adequado processo de desinfecção 26.
O Ministério da Saúde do Brasil criou, em 23 de maio de 2022, uma Sala de Situação para
monitorar a situação epidemiológica de monkeypox no Brasil e no mundo, realizar
investigação de casos, elaborar documentos técnicos para fomentar ações públicas e
promover a padronização das informações e dos fluxos de notificação e investigação 27. A
Agência Nacional de Vigilância Sanitária criou uma norma técnica específica para serviços
de saúde, com intuito de controlar possíveis surtos nosocomiais 28. Em 11 de julho de
2022, as atividades da sala de situação foram descontinuadas e suas atribuições
passaram para a coordenação do Departamento de Doenças de Condições Crônicas e
Infecções Sexualmente Transmissíveis do Ministério da Saúde 27.
No Brasil, até 25 de agosto de 2022, já havia 4.216 casos confirmados de monkeypox em

24 Unidades da Federação (UF), a maior parte em São Paulo seguida por Rio de Janeiro,
Minas Gerais, Goiás e Distrito Federal. Quase cinco mil casos suspeitos estavam em
investigação em 26 UF 29.
Historicamente, tem se considerado que as condições para manutenção sustentada da

transmissão de monkeypox entre humanos são limitadas 30. Essas limitações se dariam
menos pela possibilidade de introdução do vírus na população humana, pois eventos de
transbordamento do vírus de animais para humanos (spillover) são relativamente comuns,
mas principalmente porque o potencial de transmissão, expresso pelo número de
reprodução básico da infecção (R0), tem sido considerado insuficiente para sustentar tal
transmissão 30. O R0 de monkeypox no contexto de transmissão inter-humana pode ser
concebido como o número médio de novas infecções devido a um indivíduo infeccioso
quando introduzido em uma população totalmente suscetível. Para se espalhar, uma
infecção precisa apresentar R0 > 1, do contrário, ela tenderá a desaparecer. No entanto,
mesmo que R0 em torno de 0,8 tenha sido estimado para populações não vacinadas e em
ambientes rurais, sugerindo dificuldades para a expansão de monkeypox, é plausível
supor que R0 > 1 possa existir em situações e populações específicas, permitindo sua
disseminação entre humanos 30,31. De fato, estimativas corrigidas para imunidade adquirida
pela vacinação para varíola chegaram a valores de R0 na faixa de 1,46-2,67 31. Estimativas
preliminares da epidemia atual indicam R0 de 1,29 (intervalo de 95% de confiança - IC95%:
1,26-1,33) 32. No contexto atual de rápida expansão de monkeypox no mundo, estimativas
válidas de R0 são imprescindíveis para uma previsão mais embasada sobre seu
desenvolvimento em curto, médio e longo prazos 33.
A declaração de ESPII foi recebida com visões antagônicas, até porque o Comitê de
Emergência da OMS votou contra a medida 8. Por um lado, a declaração reconhece a
situação inusitada, fortalece a necessidade de uma coordenação internacional para seu
enfrentamento, incentiva os governos a considerar o problema com a devida seriedade e
favorece a arrecadação de recursos. Por outro, há argumentos de que a medida é mais
simbólica do que efetiva e particularmente preocupante numa situação de fadiga
pandêmica 8. Seja como for, a pandemia de COVID-19 mostrou que o Brasil falhou em
todas as fases do seu enfrentamento, embora contasse com as condições estruturais para
oferecer uma resposta mais efetiva em situações de emergência sanitária. Que as lições
negativas sirvam para que uma nova história seja construída com base nas melhores
práticas de saúde pública e nas melhores evidências científicas.
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 13
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Isidro J, Borges V, Pinto M, Sobral D, Santos JD, Nunes A, et al. Phylogenomic

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Surveillance-2022.3 (acessado em 25/Ago/2022).
» https://www.who.int/publications/i/item/WHO-MPX-Surveillance-2022.3
 17
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19/Mai/2022).
» https://bit.ly/3sPybyO
 18
World Health Organization. Laboratory testing for the monkeypox virus. Interim
guidance. https://apps.who.int/iris/handle/10665/354488 (acessado em 23/Mai/2022).
» https://apps.who.int/iris/handle/10665/354488
 19
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https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/treatment.html (acessado em
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» https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/treatment.html
 20
Centers for Disease Control and Prevention. Monkeypox and smallpox vaccine
guidance. https://bit.ly/3lxql90 (acessado em 02/Jun/2022).
» https://bit.ly/3lxql90
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 22
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guidance. https://www.who.int/publications/i/item/WHO-MPX-Immunization-2022.2-eng
(acessado em 24/Ago/2022).
» https://www.who.int/publications/i/item/WHO-MPX-Immunization-2022.2-eng
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Taylor L. Monkeypox: concerns mount over vaccine inequity. BMJ 2022; 378:o1971.
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Boing AC, Donalísio MR, Araújo TM, Muraro AP, Orellana JDY, Maciel EL, et al.
Monkeypox: what are we waiting to act? SciELO Preprints 2022; 1 ago.
https://doi.org/10.1590/SciELOPreprints.4519
» https://doi.org/10.1590/SciELOPreprints.4519
 25
Centers for Disease Control and Prevention. Isolation and infection control: home.
https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/infection-control-home.html
(acessado em 11/Ago/2022).
» https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/infection-control-home.html
 26
Centers for Disease Control and Prevention. Disinfection of the home and non-
healthcare settings. https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/specific-settings/home-
disinfection.html (acessado em 22/Ago/2022).
» https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/specific-settings/home-disinfection.html
 27
Ministério da Saúde. Sala de situação de monkeypox.

https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/svs/resposta-a-emergencias/sala-de-
situacao-de-saude/sala-de-situacao-de-monkeypox (acessado em 25/Ago/2022).
» https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/svs/resposta-a-emergencias/sala-de-
situacao-de-saude/sala-de-situacao-de-monkeypox
 28
Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Nota Técnica nº 03/2022. Orientações para

prevenção e controle da monkeypox nos serviços de saúde.
https://www.gov.br/anvisa/pt-br/centraisdeconteudo/publicacoes/servicosdesaude/
notas-tecnicas/nota-tecnica-gvims-ggtes-anvisa-no-03-2022-orientacoes-para-
prevencao-e-controle-da-monkeypox-nos-servicos-de-saude (acessado em
23/Mai/2022).
» https://www.gov.br/anvisa/pt-br/centraisdeconteudo/publicacoes/servicosdesaude/
notas-tecnicas/nota-tecnica-gvims-ggtes-anvisa-no-03-2022-orientacoes-para-
prevencao-e-controle-da-monkeypox-nos-servicos-de-saude
 29
Secretaria de Vigilância em Saúde, Ministério da Saúde. Card situação epidemiológica

de monkeypox no Brasil nº 38.
https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/svs/resposta-a-emergencias/coes/
monkeypox/atualizacao-dos-casos/card-situacao-epidemiologica-de-monkeypox-no-
brasil-no-38/view (acessado em 23/Mai/2022).
» https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/svs/resposta-a-emergencias/coes/
monkeypox/atualizacao-dos-casos/card-situacao-epidemiologica-de-monkeypox-no-
brasil-no-38/view
 30
Lloyd-Smith JO. Vacated niches, competitive release and the community ecology of
pathogen eradication. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2013; 368:20120150.
 31
Grant R, Nguyen LL, Breban R. Modelling human-to-human transmission of

monkeypox. Bull World Health Organ 2020; 98:638-40.
 32
Du Z, Shao Z, Bai Y, Wang L, Herrera-Diestra JL, Fox SJ, et al. Reproduction number
of monkeypox in the early stage of the 2022 multi-country outbreak. medRxiv 2022; 26
jul. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.07.26.22278042v1
» https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.07.26.22278042v1
 33
Haider N, Guitian J, Simons D, Asogun D, Ansumana R, Honeyborne I, et al. Increased

outbreaks of monkeypox highlight gaps in actual disease burden in Sub-Saharan Africa
and in animal reservoirs. Int J Infect Dis 2022; 122:107-11.

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A maioria dos pacientes teve apresentação e evolução de erupção

Lesões orofaríngeas foram observadas em 76% dos indivíduos não

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No geral, a taxa de letalidade (CFR) foi de 33/338 (9,8%). Todas as

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As investigações da década de 1980 usaram testes sorológicos de

Pesquisas sorológicas de indivíduos sem cicatrizes de vacinação no

Embora observações anteriores até 1979 sugerissem que a incidência

Entre 1980 e 1986, foram identificados 338 casos; 245 (72%) foram

Os estudos de captura, conduzidos em áreas onde foram identificados

Estudos de modelagem, baseados na epidemiologia humana,

Monkeypox surgiu como um patógeno humano, fora do continente

A rápida capacidade de confirmar os relatos de doenças suspeitas foi