Pesquisa e Desenvolvimento

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TÍTULO: Estudo de Estabilidade de Produtos Químicos

OBJETIVO
1.1 Desenvolver rotina de avaliação de validade dos produtos da Macofren;
1.2 Customizar certos tópicos dos guias ICH sobre estudo de estabilidade e avaliar
todas as adaptações verificadas.

2. INTRODUÇÃO
Por volta dos anos 60 a indústria estava em um momento de constante expansão
para mercados globais, e as divergências de requisitos técnicos de país para país
acabavam gerando duplicidade em vários procedimentos de teste demorados e caros
para comercializar produtos internacionalmente. Nessa época, houve então um rápido
aumento na elaboração de regulamentos e diretrizes para avaliar dados de segurança,
qualidade e eficácia de medicamentos.
A Europa, nos anos 1980, foi a pioneira na harmonização dos requisitos
regulamentares no intuito de desenvolvimento de um mercado único para produtos
farmacêuticos. Foi em 1989 na Conferência de Autoridades Reguladoras de Drogas
(Conference of Drug Regulatory Authorities, ICDRA) contando com representantes de
países da Europa, Japão e Estados Unidos que planos específicos de ação começaram a
se materializar. Logo depois, as autoridades se aproximaram da Federação Internacional
de Fabricantes e Associações Farmacêuticas (IFPMA) para discutir uma iniciativa
conjunta do setor regulador sobre harmonização internacional, e a ICH foi concebida.
ICH - International Conference on Harmonization of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use
ÓRGÃO DIRETAMENTE ENVOLVIDOS: OBSERVADORES:

 EU - European Union (European  WHO - The World Health

Comission); Organization;
 EFPIA - European Federation of  EFTA - The European Free Trade
Pharmaceutical Industries Associations; Association;
 MHLW - Ministry of Health, Labour  Ministério da Saúde do Canadá.
and Welfare, Japan;
 JPMA - Japan Pharmaceutical
Manufacturers Association;
 FDA - US Food and Drug
Administration;
 PhRMA - Pharmaceutical
Research and Manufacturers of América;

Tabela 1: Órgãos envolvidos no ICH.

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Na ICH (Conferência Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos

para Registros de Produtos Farmacêuticos para Uso Humano) os termos de Referência
foram acordados e foi decidido que os temas selecionados para harmonização seriam
divididos em segurança, qualidade e eficácia para refletir os três critérios que são a base
para a aprovação e autorização de novos medicamentos.
Os tópicos de segurança estão relacionados aos estudos in vitro e estudos pré-
clínicos in vivo (testes de carcinogenicidade, de genotoxicidade etc.). Os de qualidade
versam a respeito da garantia de qualidade de produtos químicos e farmacêuticos, são
aqueles testes de estabilidade, ensaios de impurezas etc. Os tópicos de eficácia
determinam critérios para estudos clínicos em humanos (estudos com dose
responsável, boas práticas clínicas etc.). Por último, existem os tópicos
multidisciplinares, eles abordam temas transversais que não se encaixam
especificamente em nenhum dos tópicos anteriores.
Em 2007 foi criado o Regulamento REACH (Registration, Evaluation,
Authorisation and Restriction of Chemicals) que se aplica a todas as substâncias
químicas, não só aquelas envolvidas em processos industriais, mas também as contidas
em produtos de limpeza e tintas, em artigos de vestuário, mobiliário e aparelhos
elétricos. Ele foi concebido pela União Europeia para ser uma abordagem integrada a
respeito do controle de fabricação, importação e uso de desses tipos de substâncias na
Europa. Tem a intenção de criar um sistema integrado de informações úteis de
segurança das substâncias químicas colocadas no mercado e na indústria.
O Regulamento REACH estabelece procedimentos para a recolha e avaliação de
informações sobre as propriedades e perigos das substâncias. As empresas têm de
registar as suas substâncias que serão avaliadas pelos os Estados-Membros da União
Europeia a fim de verificar a sua conformidade e esclarecer quaisquer preocupações
iniciais com a saúde humana e o ambiente. As autoridades e os comités científicos do
REACH podem proibir substâncias perigosas se os riscos que lhes são inerentes não
puderem ser geridos. Podem igualmente optar por restringir uma utilização ou
submetê-la a autorização prévia.
Seguindo a mesma ideia da criação de um sistema regulatório para tais
substâncias a Conferência das Nações Unidas sobre o Meio Ambiente e o
Desenvolvimento, também conhecida como Eco-92 determinou no Capítulo 19 –
Agenda 21 que “Um sistema globalmente harmonizado de classificação de perigos e um
sistema compatível de rotulagem, incluindo folha de informação de produto e símbolos
facilmente compatíveis, deverá estar disponível, se factível, no ano 2000”, com o intuito
de proporcionar:
a) aumento da proteção à saúde humana e ao meio ambiente através de um
sistema de comunicação de riscos compreensível internacionalmente;

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b) fornecimento de uma estrutura robusta para os países sem sistema de

classificação e rotulagem estabelecido;
c) redução da necessidade de testes e avaliações de produtos químicos;
d) facilitação do comércio internacional de produtos químicos cujos perigos
tenham sido adequadamente avaliados e identificados por parâmetros
internacionais.
Dessa necessidade de estruturação de metodologia única de classificação e
padronização global e harmonizada de substâncias, com informações dos riscos reais e
potenciais de cada uma delas de tal forma a garantir procedimentos adequados de
transporte, uso seguro e eliminação no meio ambiente surgiu o Sistema Global de
Harmonização – GHS (do inglês Globally Harmonized System of Classification and
Labeling of Chemicals). São elementos do GHS:
a) critério harmonizado para classificação de substâncias e misturas de acordo
com seus riscos físicos, à saúde e ao meio ambiente;
b) elementos harmonizados de comunicação dos riscos, incluindo requisitos para
rotulagem e fichas de segurança, as Safety Data Sheets (SDS) ou Fichas de
Informação de Segurança para Produtos Químicos (FISPQ).
A SDS ou FISPQ deve conter a descrição dos seguintes tópicos obrigatoriamente:
a) Identificação;
b) Identificação de perigos;
c) Composição/Informação de ingredientes;
d) Medidas de primeiros socorros;
e) Primeiras medidas de combate a incêndios;
f) Medidas de liberação acidental;
g) Manuseio e armazenamento;
h) Controle de exposição/proteção pessoal;
i) Propriedades físicas e químicas;
j) Estabilidade e reatividade;
k) Informações toxicológicas;
l) Informações ecológicas;
m) Considerações relativas à eliminação;
n) Informações sobre transportes;
o) Informações sobre regulamentações;
p) Outras informações.

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No mercado externo, mais especificamente no europeu, com o advento do

regulamento REACH, passou a ser necessário um estudo de estabilidade que
possibilitasse o fornecimento de informações e garantias nele definidas para produtos
químicos. A necessidade de se determinar esses váriáveis se tornou ainda mais presente
no Brasil com a Lei nº 8.078/1990, conhecida como Código de Defesa do Consumidor.
Essa lei estabelece que todo produto comercializado, mesmo que seja de uso
preponderantemente industrial, deve conter em seu rótulo a indicação de prazo de
validade, que é a data limite de garantia de sua qualidade, desde que seja mantido nas
condições indicadas de armazenamento.

3. DISCUSSÃO
3.1 Estabilidade Química
Estabilidade, de acordo com a Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da
Saúde (SVS/MS), é a capacidade de um produto em manter suas características originais
conforme suas especificações de pureza, qualidade e potência. Portanto, torna-se
extremamente importante determinar com clareza, o período de validade de um
produto a fim de garantir seu pleno funcionamento além de atender às normas vigentes
de rotulagem. Nesse sentido, os esforços se concentram em determinar uma
metodologia consolidada e validada.
Segunto estipulado no ICH, “o propósito do teste de estabilidade é fornecer
evidências de como a qualidade de um produto varia com o tempo sob influência de
uma variedade de fatores ambientais, como temperatura, umidade e luz, e estabelecer
um prazo de validade para os produtos, além de recomendar condições de
armazenamento adequadas”.
A estabilidade química é apenas um dos muitos fatores envolvidos na definição da
data de vencimento e prazo de validade. A validade em si, é dependente de três fatores:
Estabilidade química do produto, perdas de transpiração do produto e o fator humano
ao utilizá-lo.
Assim, validade é a quantidade de tempo que um produto adequadamente
embalado e armazenado irá durar sem sofrer alterações químicas ou físicas,
permanecendo dentro da incerteza especificada. Um modelo matemático pode ser
utilizado para determinar as condições de temperatura e armazenamento.
Considerando que a taxa de degradação de um produto cresce exponencialmente
com o aumento de temperatura, a temperatura cinética média (TCM) é utilizada para a
definição de condições de armazenamento. A TCM é uma temperatura fixa calculada,
que simula o efeito das variações de temperatura em um determinado período de
tempo. Pode ser definida também como uma única temperatura calculada em que a

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quantidade total de degradação em um determinado período de tempo é igual à soma

das degradações individuais que podem ocorrer em várias temperaturas. Ela expressa o
estresse térmico cumulativo experimentado por um produto, em diferentes
temperaturas durante a armazenagem e distribuição.
A equação (1), apresentada por Sorensen (2006), representa a fórmula desenvolvida
por Haynes, baseada na equação de Arrhenius para cálculo da temperatura cinética
média:

No intuito de reduzir o montante de testes de estabilidade, principalmente os de

longa duração, foram definidas quatro condições para testes de longa duração que
simulam condições climáticas dos mercados alvo categorizados em apenas quatro zonas
climáticas diferentes. De acordo com o ICH, a temperatura cinética média e umidade
relativa possui particular relevância em estudos de estabilidade e definição de shelf life,
logo as zonas climáticas utilizadas nos estudos de estabilidade são zonas
geograficamente delimitadas de acordo com os critérios de temperatura e umidade
aplicáveis quando da realização de estudos de estabilidade (ANVISA, Resolução RE 398,
2004).

Tabela 2: Zonas Climáticas de acordo com Res. Anvisa nº 398/2004.

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3.2 Cinética da Reação

A avaliação da cinética química e determinação da ordem das reações permite obter
o perfil de degradação de um produto, ou seja, a sua concentração versus tempo. A
concentração dos reagentes e a variação da velocidade de reação podem ser definidas
através da determinação da ordem de reação. Em suma as reações podem ser
classificadas como ordem zero, primeira ordem, pseudoprimeira ordem, segunda ou
terceira ordem.
3.2.1 Ordem zero
A reação de ordem zero é caraterizada pela velocidade da reação ser independente da
concentração da substância reativa. Os fatores limitantes destas reações são agentes
externos, como por exemplo a luz, ou a solubilidade, neste caso, só a quantidade de
fármaco presente em solução se degrada. Assim, a reação de degradação não depende
da totalidade da substância, mas somente da quantidade presente em solução, o que
resulta numa reação de ordem zero.
3.2.2 Primeira ordem
Ocorrem quando a velocidade de reação depende da concentração do reagente, onde
o produto decompõe-se em um ou mais produtos. Nas reações de ordem 1, K não é a
velocidade da reação, mas sim a velocidade por unidade de concentração do produto.
3.2.3 Reações de pseudoprimeira ordem
São reações de segunda ordem ou, uma reação bimolecular (depende da concentração
de dois reagentes), que aparenta uma reação de primeira ordem. Isto ocorre quando
um dos reagentes se encontra em grande excesso ou a sua concentração se mantém
constante face ao outro reagente. Desta forma a velocidade de degradação é calculada
apenas por um dos reagentes, dado que durante a reação de degradação, o outro, não
influência de forma significativa na concentração do produto.
3.2.4 Reações de segunda ordem
Quando a velocidade da reação é proporcional ao quadrado da concentração do
produto, ou seja, proporcional a dois reagentes semelhantes, esta é uma reação de
segunda ordem.

3.2.5 Extrapolação de resultados

Após a determinação experimental da ordem de reação experimentada pelo
produto e de posse dos valores de concentração versus tempo a partir do instante inicial
da reação é possível extrapolar resultados. Existem vários métodos, sendo mais
comumente utilizado aquele que leva em consideração os tempos de semi-vida. O
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tempo de semi-vida é definido como a redução da concentração do princípio ativo para

metade do seu valor inicial.
Sendo assim, o prazo de validade corresponde ao tempo que uma substância,
segundo condições específicas de armazenamento, mantém o teor de substância ativa,
a qualidade e pureza, dentro das especificações estipuladas. Pode também ser definido
como o tempo máximo no qual apresenta estabilidade após a sua preparação. Posto
isto, a perda de princípio ativo não deve exceder os 10% ou 15%, quando armazenado
sob determinadas condições.
Em geral, produtos de degradação e conteúdo conservante, seguem uma
cinética de ordem zero em armazenamento de longo prazo e, portanto, são aptos a
análises estatísticas por progressão linear.

3.3 Estudos de Estabilidade

Os estudos de estabilidade e de determinação do prazo de validade podem ser
realizados segundo estudos a longo prazo, estudos acelerados, e caso necessário
estudos intermediários ou de acompanhamento.

Tabela 3: Tipos de estudo de estabilidade

3.3.1 Estudo de Estabilidade Acelerado

Projetado para acelerar a degradação química ou mudanças físicas de um produto
em condições forçadas de armazenamento. Esse tipo de estudo avalia o impacto de
curtas exposições em condições fora daquelas estabelecidas no rótulo de um produto,
que podem ocorrer durante o transporte, por exemplo. Pode ser realizado por meio de

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câmaras climáticas onde o produto, acondicionado no mesmo tipo de embalagem em

que será comercializado, é submetido à condições de estresse, consideração as variáveis
estipuladas de acordo com a zona climática em que este será comercializado (TCM e
umidade).

3.3.2 Estudo de Estabildiade de Longa Duração

Projetado para avaliar as características do produto durante e, opcionalmente,
depois do prazo de validade esperado. É muitas vezes realizado concomitantemente ao
estudo acelerado, para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as
condições de armazenamento. Em casos onde a reação de degradação não é de ordem
zero ou primeira ordem realiza-se exclusivamente o teste de longa duração, uma vez
que o decomposição do princípio ativo do produto nessas condições não ocorre de
forma linear.

3.3.3 Estudo de Estabilidade de Acompanhamento

Projetado para verificação da integridade das características físicas, químicas,
biológicas e microbiológicas de um produto em intervalos de tempo pré determinados
ao longo dos estudos de estabilidade de longa duração.

3.4 Alterações Significativas

A ANVISA (Resolução RE nº 01/2005) garante que a substância ativa é considerada
estável quando nenhuma alteração significativa é observada. Portanto são consideradas
alterações significativas:

• redução superior a 5% do teor do ingrediente ativo inicial;

• qualquer produto de degradação especificado que exceda o critério de
aceitação;
• não cumprimento dos critérios de aceitação para aparência e propriedades
físicas (por exemplo cor, separação de fases, dureza, aglomerantes etc.);
• pH superior aos seus critérios de aceitação.

3.5 Fatores de Risco

O ambiente para definição do prazo de validade pode ser suficientemente descrito
por parâmetros que influenciam a estabilidade, principalmente calor e umidade. Há,

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TÍTULO: Estudo de Estabilidade de Produtos Químicos

entretanto, diversos outros fatores de risco que podem influenciar a estabilidade dos
produtos:

• Fatores internos de reatividade dos ingredientes ativos, excipientes e materiais

de embalagem, bem como as possíveis interações entre esses componentes. Os
riscos podem ser reduzidos por meio de testes de estresse como parte do
desenvolvimento do produto.
• Fatores relativos à produção, como tamanho dos lotes, equipamentos, qualidade
dos componentes. Os procedimentos padrões para reduzir esses riscos são as
validações de processos, incluindo boas práticas de fabricação, qualificação de
instalações, qualificação operacional e aplicação de novas tecnologias indicadas
pela Tecnologia de Processos Analíticos.
• Fatores externos como calor e umidade, luz, pH, oxigênio. Os riscos são
reduzidos por testes de longa duração, acelerados e de estresse, para identificar
embalagem adequada, prazo de validade e recomendações de armazenamento.
• Danos físicos durante o transporte e armazenamento. Embalagens secundárias
adequadas (tambores, caixas e containers) reduzem esse risco.

4. Plano de Validade
Como não há um Guia de Estudos de Estabilidade específico para o segmento, a
indústria química se baseia nos guias e nas legislações vigentes para o segmento
farmacêutico e de cosméticos. Devido às peculiaridades características de cada área é
relevante que se tenha um guia específico para produtos químicos.
Para contornar essa falha, a determinação da validade de produtos químicos
geralmente adota os mesmos limites sugeridos pelos guias do ICH, que foram definidos
através de pesquisas feitas pelos participantes da Conferência - entre eles o FDA, Food
and Drug Administration - e que tendem a ser mais rígidos do que seria necessário
efetivamente para a indústria química, justamente pelo segmento farmacêutico ser o
benchmark, referência, em estudos de estabilidade. Para a realização desse estudo
considera-se então a zona climática correspondente ao mercado alvo para o produto e
são conduzidos experimentos em condições pré-estabelecidas de temperatura e
umidade, que devem representar um modelo das condições climáticas no ambiente em
que os produtos serão transportados e armazenados durante seu prazo de validade.
4.1 Qualidade de nossos produtos
Devido à dificuldade em estabelecer claramente os parâmetros que definem a
qualidade de um produto e seus níveis mínimos aceitáveis, a qualidade é comumente
dividida em três grupos principais:

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4.1.1 Segurança
Os produtos não podem conter nenhum agente não seguro ao consumidor -
mesmo após seu uso -, como, por exemplo, o desenvolvimento de agentes nocivos
microbiológicos ou químicos. Impactos ambientais de produção, distribuição, uso e
descarte de produtos também devem ser considerados.
4.1.2 Aspectos primários ou funcionais
São necessários para que o produto possa cumprir sua função principal; portanto,
devem permanecer eficazes durante todo o prazo de validade do produto.
4.1.3 Aspectos secundários
Apesar de não serem responsáveis por nenhum aspecto funcional do produto,
existem geralmente para agregar valor e se tornarem fatores de diferenciação de
marcas, como, por exemplo, embalagens de fácil manuseio e abertura.

4.2 Seleção de Lotes em Estudo

Os lotes dos produtos fornecidos para o estudo formal de estabilidade devem ser
homogêneos e com qualidade geral representativa da qualidade do material produzido
em escala usual de produção. Devem também ser fabricados a partir de diferentes lotes
de componentes ativos. A utilização de um único lote de componente ativo minimizaria
a robustez dos resultados e influencia o cálculo do prazo de validade do produto.
Para fins de estudos de estabilidade em novos produtos, devem ser selecionados um
lote em escala piloto e dois outros podendo ser em menor escala, mas ainda assim
representativos no que diz respeito às etapas críticas de produção, para comparação e
validação de resultados.
Um lote em escala piloto deve ser representativo em relação às etapas críticas de
produção do produto em estudo, e deve simular o lote de produção industrial em uma
quantidade mínima equivalente a 10% do lote industrial previsto, ou então ser
equivalente à capacidade mínima do equipamento industrial a ser utilizado. Deve ainda
usar o mesmo método de manufatura e de procedimentos do processo final.
Já para produtos estabelecidos no mercado - que já passaram pela fase inicial em
que foram feitos os estudos de estabilidade que definiram os “caminhos da degradação”
através de testes de estresse e o prazo de validade através de estudos acelerados e de
longa duração -, para cálculos de possíveis prazos de reteste, devem ser selecionadas
pelo menos 30 amostras representativas de cada lote comercializado, acondicionadas
segundo critérios indicados a seguir, em “Material de Acondicionamento”.

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Essa indicação mínima de 30 amostras possibilita que a distribuição das médias

amostrais possa ser aproximada por uma distribuição normal (Teorema do Limite
Central), garantia necessária para futuros cálculos estatísticos em extrapolações do
prazo de reteste.

4.3 Acondicionamento de Amostras no Estudo

Os estudos de estabilidade devem ser realizados em produtos embalados em
recipientes com sistema de fechamento idêntico ou ao menos bastante similar ao das
embalagens propostas para armazenamento e distribuição.
Durante o envase no recipiente de teste, deve-se evitar a incorporação de ar no
produto e também não se deve completar o volume total da embalagem, permitindo
um espaço vazio (head space) de aproximadamente um terço da capacidade do frasco
para possíveis trocas gasosas.
4.4 Teste de estresse ou teste de esforço
Os testes de estresse podem ser feitos em um único lote da substância. Os ensaios
devem incluir os efeitos:

• Da temperatura, com incrementos de 10ºC (por exemplo, 50ºC, 60ºC etc.)

acima da temperatura para testes acelerados;
• Da umidade (por exemplo, 80% de umidade relativa ou mais), com
percentual apropriado para ocorrência de oxidação e fotólise dos produtos;
• suscetibilidade dos produtos à hidrólise em uma ampla faixa de pH, quando
em solução ou suspensão.

4.4.1 Fotoestabilidade
Os testes de fotoestabilidade, que são parte integrante dos testes de estresse e
têm como objetivo determinar se o produto é sensível à luz. A exposição à radiação
luminosa pode, além de alterar cor e odor do produto, levar à degradação de
ingredientes da formulação.
Esses estudos podem ser feitos através da exposição do produto a uma fonte de
iluminação, que pode ser a luz solar captada através de vitrines especiais para esse fim
ou lâmpadas que apresentam espectro de emissão semelhante ao do sol, como, por
exemplo, as lâmpadas de xenônio ou fontes de luz ultravioleta. Os testes devem ser
conduzidos com exposição direta do produto à fonte de iluminação. Se não houver
alterações inaceitáveis, os testes se encerram nesse momento. Caso elas ocorram, são
necessários testes adicionais de fotoestabilidade do produto em sua embalagem
primária e possivelmente também na secundária.

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Os resultados desses estudos têm um papel crítico no desenvolvimento da

formulação bem como no desenvolvimento de embalagens, e cuidados adicionais
devem ser tomados caso o produto seja líquido, já que a evaporação do componente
líquido pode resultar em um produto mais concentrado e com características distintas
das originais.
É indicado que estudos de fotoestabilidade sejam realizados em um lote de cada
formulação, para verificação de possíveis alterações químicas ou físicas. Se houver
diminuição do teor do ingrediente ativo ou aumento dos produtos de degradação,
podem ser necessárias tanto uma nova embalagem que confira maior proteção ao
produto quanto uma etiqueta de alerta e instruções.
O ICH através do Guia Q1B (1996), indica o fluxograma (1) é aplicável para
produtos químicos e apresenta a relação entre testes de fotoestabilidade, alterações em
níveis inaceitáveis e embalagens:

Fluxograma 1: Testes de estabilidade

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TÍTULO: Estudo de Estabilidade de Produtos Químicos

5. RESULTADOS
5.1 Reagente 2
De acordo com a Inorganic Ventures a integridade de uma solução depende
basicamente de:

• Estabilidade química da substância;

• Perdas por transpiração;
• O “fator humano” ao utilizá-lo.

O prazo de validade depende dos números 1 e 2 acima. Validade é a quantidade

de tempo que um padrão adequadamente embalado e armazenado irá durar sem sofrer
alterações químicas ou físicas, permanecendo dentro da incerteza especificada. Uma
mudança maior do que essa incerteza (± 0,5% relativa a nossos padrões) significa que o
padrão ultrapassou seu prazo de validade.
A limitação da vida útil causada pela transpiração é um problema recorrente em
toda a indústria desse tipo de produto. Os cientistas da Inorganic Ventures estudaram
essas perdas durante um período de vários anos. A figura 1 abaixo fornece uma breve
apresentação dos dados de transpiração obtidos:
Figura 1. Perdas por transpiração ao longo do tempo - Frascos de Polietileno de baixa densidade

Os estudos realizados em frascos de LDPE de 500 mL e 125 mL, mostraram o

seguinte:

• Garrafas de 500 mL fechadas, mas não lacradas, têm uma vida útil de 4 anos.
• Garrafas de 125mL fechadas, mas não lacradas, têm um prazo de validade de 21
meses;
• A perda de transpiração ocorre prin]cipalmente ao redor da circunferência da
boca do frasco e não através das paredes do contêiner;
• Não há diferença entre a perda por transpiração em soluções aquosas e soluções
de ácido clorídrico ou nítrico;
• O prazo de validade pode ser previsto com exatidão a partir da relação entre a
circunferência da boca do frasco e a área superficial da solução exposta logo
abaixo;
• A perda de transpiração é linear com o tempo.

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O Polietileno de Baixa Densidade (PEBD): 0,910-0,925 g/cm³. Apresenta

moléculas com alto grau de ramificação. É a versão mais leve e flexível do PE, e é
utilizado basicamente em filmes, laminados, recipientes, embalagens, brinquedos,
isolamento de fios elétricos, etc. Já o Polietileno de Alta Densidade (PEAD): 0,935 - 0,960
g/cm³. Apresenta estrutura praticamente isenta de ramificações. É um plástico rígido,
resistente à tração, com moderada resistência ao impacto. Utilizado em bombonas,
recipientes, garrafas, filmes, brinquedos, materiais hospitalares, tubos para distribuição
de água e gás, tanques de combustível automotivos, etc.
Nosso Reagente 2 é acondicionado em frascos de PEAD e não PEBD, mas os
dados podem ser comparados uma vez que o polietileno de alta densidade oferece
maior resistência em relação ao de baixa densidade. Portanto, é possível concluir que,
em nosso produto descolorante a transpiração não ocorre pelas paredes, somente pela
boca do frasco.
Por útimo, mas não menos importante, temos o “fator humano” que não pode
ser controlado durante o manuseio do produto. Ele interfere principalmente após a
abertura do frasco e pode causar:

• Contaminação pelo uso direto de pontas de pipetas, vidraria volumétrica e / ou

tampas de garrafas comutadas;
• Tampas frouxamente rosqueadas que permitem que o espaço da cabeça seja
ventilado.
• Contaminação do conteúdo por poeira e / ou vapores;
• Contaminação pelo retorno de uma aliquota não utilizada de solução que é
despejada de volta no frasco;
• Contaminação pelo recipiente de embalagem "errado".

6. CONCLUSÃO
A partir desse estudo constatamos que será necessário estudar a estabilidade de nos
produtos de maneira acelerada e shelf life para determinação de seus prazos de
validade. A escolha do método deverá ser realizada de acordo com a ordem de reação
de degradação de cada produto uma vez que o teste em condições aceleradas funciona
apenas para substâncias que sofrem reações de primeira ordem. Deve-se também
considerar a variação mínima para a perda de princípio ativo do produto nessa
determinação.
Além disso, o estudo acelarado não pode ser aplicado para produtos armazenados
em baixas temperaturas, pois nessas condições a degradação não ocorre nas mesmas
proporções, a estrapolação pela progessão linear não se aplica. Deve-se, nesse caso,
estipular o prazo de validade por meio de teste de longa duração acompanhando os
parâmetros limitantes em intervalos de tempo pré-estabelecidos.

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Para aplicação desse estudo em nossos produtos encontramos a necessidade de

adquirir alguns equipamentos que proporcionem as mesmas condições estabelecidas
para os testes, que simulem as interferências proporcionadas ao longo do transporte e
armazenagem. A principio foi considerada a necessidade de adquirir uma câmara
climática, onde é possível controlar temperatura e úmidade. A partir de estudos teóricos
foi possível definir que não há necessidade de controle de úmidade devido ao tipo de
embalagem utilizado. Portanto, apenas uma estufa com controle e rampa de
temperatura deverá ser adquirida.

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7. REFERÊNCIAS

• ORIQUI, L. R.. Shelf Life para a Industria Química: Guia de estabilidade e

definição de prazos de validade para produtos químicos. – 1.ed. Rio de Janeiro:
Elsevier, 2014.
• KOMKA, K.; KEMENY, S.. A modified error model for the assessment of stability of
pharmaceutical products. Department of Chemical Engineering, Budapest
University of Technology and Economics, H-1111, Hungary, 2004.
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