FORMULAÇÕES PEDIATRICAS PEREIRA, Agueda Cabral de Souza

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
FACULDADE DE FARMÁCIA
PÓS-GRADUAÇÃO EM ADMINISTRAÇÃO E GESTÃO DA ASSISTÊNCIA
FARMACÊUTICA
AGUEDA CABRAL DE SOUZA PEREIRA
GESTÃO DE PREPARAÇÕES ORAIS LÍQUIDAS DE PACIENTES

PEDIÁTRICOS EM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO: SOLICITAÇÃO,
PRODUÇÃO E UTILIZAÇÃO
Niterói
2015

Dissertação apresentada ao curso de Pós-

Graduação em Administração e Gestão da
Assistência Farmacêutica da Faculdade de
Farmácia, da Universidade Federal
Fluminense. Área de concentração: Gestão
de Serviços Farmacêuticos.
Orientador: Prof. Dr. Geraldo Renato de Paula

Co-orientadora: Profª. Dra. Elaine Silva Miranda
Niterói
2015

Dissertação apresentada ao curso de Pós-

Graduação em Administração e Gestão da
Assistência Farmacêutica da Faculdade de
Farmácia, da Universidade Federal
Fluminense. Área de concentração: Gestão
de Serviços Farmacêuticos.
Aprovada em 28 de abril de 2015.
BANCA EXAMINADORA
Profª Dra. Selma Rodrigues de Castilho - UFF
Profª Dra. Carla Valéria Vieira Guilarducci Ferraz - UFF
Prof. Dr. Gilberto Marcelo Sperandio da Silva - FIOCRUZ
Niterói
2015
Dedico este trabalho ao meu esposo Fabio Pereira.
AGRADECIMENTOS
A Deus por cuidar tão bem de nós.
Aos meus pais, Jorge Luiz e Lucimar, e aos meus avós, Luiz e Maria Águeda, pela
dedicação, pelo carinho e pelo apoio que sempre me deram.
Aos meus familiares, amigos e colegas de trabalho do Setor de Farmácia do Hospital

Universitário Antônio Pedro pelo incentivo ao longo deste mestrado.
Aos professores da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense (UFF)

que, dedicados ao ensino e à pesquisa, contribuíram muito com a minha formação tanto no
mestrado quanto na graduação. Em especial, agradeço ao Prof. Geraldo Renato de Paula e à
Profª. Elaine Silva Miranda pela orientação nesse estudo, e à Prof. Selma Rodrigues de
Castilho e à Profª Débora Omena Futuro pelas contribuições a esse trabalho.
Agradeço também ao Hospital Universitário Antônio Pedro e à Farmácia Universitária

da UFF pela autorização desse estudo.
“Em tudo amar e servir”.
Santo Inácio de Loyola

RESUMO
A carência de medicamentos industrializados adequados à população pediátrica trouxe como

alternativa terapêutica a utilização das preparações orais líquidas magistrais. O objetivo desse
estudo foi avaliar os processos de solicitação, produção e utilização dessas preparações
manipuladas pela Farmácia Universitária da Universidade Federal Fluminense para uso no
Hospital Universitário Antônio Pedro (HUAP) visando contribuir com o uso racional de
medicamentos. Foi realizada a análise documental dos formulários de solicitação de
manipulação do HUAP referentes ao período de janeiro de 2012 a dezembro de 2013. Foram
identificados 657 formulários de solicitação de preparações orais líquidas pediátricas
referentes a 21 princípios-ativos. A Unidade de Tratamento Intensivo Neonatal foi
responsável por 70% das solicitações. O consumo dessas preparações foi expresso sob a
forma de massa, dose diária definida em lactentes (DDDi) e DDDi por 100 leitos-dia de cada
princípio-ativo. A entrega dos medicamentos foi feita em até 4 dias da data da solicitação
médica em 75,5% dos casos, entretanto, ela foi superior a 7 dias em 9% dos casos. O uso das
preparações orais líquidas magistrais nesse hospital se mostrou considerável e constante,
assim torna-se indispensável um monitoramento mais intensificado da solicitação, da
produção e do uso dessas preparações para que essas estejam disponíveis no menor tempo
possível.
Palavras-chave: Uso de medicamentos, Medicamentos pediátricos, Medicamentos não-

licenciados, Gestão da Assistência Farmacêutica
ABSTRACT
The lack of drugs suited for pediatric population makes the use of manufactured liquid oral
preparations a therapeutical alternative. The aim of this study was to evaluate the process of
request, production and utilization of these drugs that were manufactured at University
Pharmacy of Fluminense Federal University to be used at Antonio Pedro University Hospital
in order to contribute to the rational use of drugs. The hospital forms of manufactured drugs
request, for the period from January 2012 to December 2013, were analyzed and 657 pediatric
liquid oral preparation requests were identified. They were related to 21 different active
principles. Neonatal Intensive Care Unit was responsible for 70% of these requests. The
consumption of these preparations was expressed in mass, infant defined daily dose (iDDD)
and iDDD per 100 bed-days of each active principle used. The delivery of drugs was made
within four days in 75.5% of cases, however, it was more than 7 days in 9% of cases. The use
of manufactured liquid oral preparations in this hospital was considerable and constant, so it
is essential a more intensified monitoring of the request, the production and the use of these
preparations for their availability in the shortest time possible.
Keywords: Drug utilization, Pediatric drugs, Unlicensed drugs, Pharmaceutical Services

Administration
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................ 15
2 REVISÃO DA LITERATURA ......................................................................................... 16

2.1 Pacientes pediátricos ...................................................................................................... 16
2.2 Farmacocinética em pacientes pediátricos ...................................................................... 17
2.2.1 Absorção ................................................................................................................. 17
2.2.2 Distribuição ............................................................................................................. 18
2.2.3 Biotransformação..................................................................................................... 20
2.2.4 Eliminação ............................................................................................................... 21
2.3 Dose do medicamento para pacientes pediátricos............................................................ 22
2.4 Formulação pediátrica .................................................................................................... 24
2.5 Indústria farmacêutica e medicamentos pediátricos ........................................................ 24
2.6 Medicamentos magistrais ............................................................................................... 25
2.6.1. Medicamentos magistrais para pacientes pediátricos ............................................... 27
2.7 Uso não-licenciado e uso off-label de medicamentos em pacientes pediátricos ............... 28
2.8 Medicamentos pediátricos e a Organização Mundial de Saúde ....................................... 28
2.9 Iniciativas regulamentares na produção de medicamentos pediátricos ............................. 30
2.9.1 Estados Unidos ........................................................................................................ 30
2.9.2 União Europeia ........................................................................................................ 32
2.9.3 Brasil ....................................................................................................................... 35
2.10 Estudos de Utilização de Medicamentos ....................................................................... 36
3 OBJETIVOS ..................................................................................................................... 38
3.1 Objetivo Geral................................................................................................................ 38
3.2 Objetivos específicos...................................................................................................... 38
4 METODOLOGIA ............................................................................................................. 39
4.1 Desenho do Estudo ......................................................................................................... 39
4.2 Local de Estudo.............................................................................................................. 39
4.3 População do Estudo ...................................................................................................... 40
4.4 Coleta de dados .............................................................................................................. 40
4.5 Análise dos dados........................................................................................................... 41
4.6 Questões Éticas .............................................................................................................. 43
5 RESULTADOS ................................................................................................................ 44
5.1 Estudo de utilização das preparações orais líquidas para pacientes pediátricos ................ 44
5.2 Gestão das preparações orais líquidas para pacientes pediátricos .................................... 57
6 DISCUSSÃO .................................................................................................................... 66
7 CONCLUSÕES ................................................................................................................ 75
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................................. 76
ANEXOS. ............................................................................................................................ 87
Anexo 1: Formulário de solicitação de medicamentos manipulados do HUAP ..................... 87
Anexo 2: Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa. ......................................................... 88
Anexo 3: Autorização do Diretor Acadêmico do HUAP. ...................................................... 92
Anexo 4: Carta de autorização da chefia do Setor de Farmácia do HUAP. ............................ 93
Anexo 5: Carta de autorização da diretora da FAU/UFF. ...................................................... 94
Anexo 6: Formulário de solicitação de compra para medicamentos não padronizados no
HUAP. ................................................................................................................. 95
APÊNDICES ....................................................................................................................... 96
Apêndice 1: Planilha para coleta de dados. ........................................................................... 96
Apêndice 2: Lista de soluções orais padronizadas na Farmácia Universitária (adaptado de
CFT/HUAP, 2009 e CFT/HUAP, 2014). .............................................................. 97
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1: Frequência mensal das preparações orais líquidas da FAU/UFF para os

pacientes pediátricos do HUAP (n=657), f.46
Figura 2: Frequência das solicitações das preparações orais líquidas da FAU/UFF para os
pacientes pediátricos do HUAP em 2012 e 2013 de acordo com o grupo
terapêutico principal pela classificação ATC (n=657), f.50
Figura 3: Frequência das solicitações de preparações orais líquidas da FAU/UFF para
pacientes pediátricos do HUAP em 2012 e 2013 de acordo a clínica solicitante
(n=654), f.51
Figura 4: Solicitações de preparações orais líquidas da FAU/UFF para pacientes
pediátricos do HUAP em 2012 e 2013 de acordo com princípio-ativo na sub-
população pediátrica (n=627), f.52
Figura 5: Fluxograma resumido da solicitação, produção e utilização das preparações
manipuladas na FAU/UFF para atendimento aos pacientes do HUAP, f.59
Figura 6: Fluxograma detalhado da solicitação das preparações manipuladas na
FAU/UFF para atendimento aos pacientes do HUAP, f.60
Figura 7: Tempo, em dias, entre a solicitação e a entrega das preparações orais líquidas
produzidas pela FAU/UFF destinadas a pacientes pediátricos do HUAP em
2012 e 2013 (n=563), f.61
LISTA DE QUADROS E TABELAS
Quadro 1: Classificações da população pediátrica adotadas pela Food and Drug

Administration (FDA) e pela European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products (EMEA), f.16
Quadro 2: Composição corporal em água e gordura (% sobre o peso corporal), f.18
Quadro 3: Regras e fórmulas para cálculo de dose com base no peso e na idade do
paciente, f.22
Quadro 4: Regras e fórmulas para cálculo de dose com base no peso, na idade ou na área
de superfície corporal do paciente, f.23
Quadro 5: Cálculo estimado da superfície corporal em crianças, f.23
Quadro 6: Indicações pediátricas, aprovadas pelo FDA, dos medicamentos orais
analisados, f.44-45
Tabela 1: Frequência das preparações orais líquidas solicitadas à FAU/UFF para
pacientes pediátricos do HUAP em 2012 e 2013 de acordo o princípio-ativo
(n=657), f.47
Tabela 2: Frequència das preparações orais líquidas solicitadas à FAU/UFF para
pacientes pediátricos do HUAP em 2012 e 2013 de acordo com a concentração
do princípio-ativo (n=657), f.48-49
Tabela 3: Consumo de princípio-ativo das preparações orais líquidas solicitadas a
FAU/UFF para os pacientes pediátricos do HUAP em 2012 e 2013 (n=650),
f.53
Tabela 4: Consumo de princípio-ativo das preparações orais líquidas utilizadas no Setor
de UTI-neonatal do HUAP em 2012 e 2013 (n=454), f.55
Quadro 7: Disponibilidade de forma farmacêutica adequada dos medicamentos solicitados
no mercado farmacêutico, f.56
Quadro 8: Disponibilidade do medicamento pela indústria farmacêutica na forma líquida
oral e sua padronização no HUAP de 2012 a 2015, f.57
Quadro 9: Elenco das preparações orais líquidas que precisam ser manipuladas na
FAU/UFF para atendimento à necessidade dos pacientes pediátricos do HUAP,
f.58
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS
AIM Autorização de Introdução no Mercado

AIMPU Autorização de Introdução no Mercado para Uso Pediátrico
AMS Assembleia Mundial de Saúde
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ATC Anatomical Therapeutic Chemical
BPCA Best Pharmaceutical for Children Act
CAPES Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
CCP Certificado Complementar de Proteção
CFF Conselho Federal de Farmácia
CFT Comissão de Farmácia e Terapêutica
CRF Conselho Regional de Farmácia
CRM Conselho Regional de Medicina
DDD Dose Diária Definida
DDDi Dose Diária Definida em Lactentes
EMA European Medicines Agency
EMEA European Agency for the Evaluation of Medicinal Products
EUA Estados Unidos da América
FAU/UFF Farmácia Universitária da Universidade Federal Fluminense
FDA Food and Drug Administration
FDAAA Food and Drug Administration Amendments Act
FDAMA Food and Drug Administration Modernisation Act
HUAP Hospital Universitário Antônio Pedro
ICH International Conference on Harmonization
OMS Organização Mundial de Saúde
PIP Plano de Investigação Pediátrica
PREA Pediatric Research Equity Act
RCM Resumo das Características do Medicamento
RDC Resolução da Diretoria Colegiada
Rename Relação Nacional de Medicamentos Essenciais
UFF Universidade Federal Fluminense
UNICEF United Nations Children‘s Fund
UTI Unidade de Tratamento Intensivo
WHA World Health Assembly
WHO World Health Organization
WHOCC WHO Collaborating Centres
15
1 INTRODUÇÃO
Medicamentos preparados em farmácias comunitárias ou hospitalares são, em muitos

casos alternativas, terapêuticas vantajosas. Por meio de formulações magistrais é possível
obter medicamentos com doses e/ou formas farmacêuticas apropriadas às necessidades
específicas de cada usuário (PINTO e BARBOSA, 2008).
Na Pediatria, as preparações magistrais têm sido uma importante estratégia para lidar
com a carência mundial de medicamentos adequados ao uso pediátrico (COSTA, LIMA e
COELHO, 2009). As formas farmacêuticas líquidas permitem flexibilidade nas doses e
facilidade na administração do medicamento. Assim, a preparação magistral de fórmulas orais
líquidas é a alternativa mais indicada para suprir a escassez dessa produção na indústria
farmacêutica (MÉNDEZ ESTEBAN et al, 2006; NAHATA, 1999).
O Hospital Universitário Antônio Pedro (HUAP) da Universidade Federal Fluminense

(UFF) atende pacientes pediátricos, contudo não dispõe de setor de farmacotécnica para
produção das preparações magistrais necessárias para o tratamento desses pacientes. Desse
modo, a produção dessas preparações magistrais é realizada na Farmácia Universitária da
UFF (FAU/UFF), sempre mediante a solicitação dos médicos responsáveis pelos pacientes.
No entanto, não se tem um elenco padronizado de preparações magistrais e, muitas vezes, a
solicitação desses medicamentos se dá em regime de urgência, sem a possibilidade de uma
adequada discussão sobre o uso desses medicamentos ou mesmo sobre a otimização dos
processos de solicitação e produção da preparação magistral.
Dessa forma, foi observada a necessidade de estudar a solicitação, a produção e a

utilização das preparações orais líquidas solicitadas para os pacientes pediátricos do HUAP
para otimizar processos envolvidos tanto na manipulação deles pela FAU/UFF, quanto na
gestão de solicitação e uso deles pelo HUAP.
16
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 Pacientes pediátricos
Mudanças fisiológicas que ocorrem ao longo da vida interferem na farmacocinética e,

consequentemente, na segurança e eficácia do tratamento farmacológico (MÉNDEZ
ESTEBAN et al, 2006).
Na Pediatria, a população é dividida em sub-populações que apresentam

características similares em termos de crescimento e desenvolvimento (Quadro 1). Essas sub-
populações apresentam diferenças consideráveis entre si em relação às necessidades
farmacoterapêuticas (PINTO e BARBOSA, 2008).
Quadro 1: Classificações da população pediátrica adotadas pela Food and Drug

Administration (FDA) e pela European Agency for the Evaluation of Medicinal Products
(EMEA)
FDA EMEA
Classificação Idade Classificação Idade
da concepção ao
Intrauterino - -
nascimento
Recém-nascido Nascidos com menos de
do nascimento até 1 pré-termo 37 semanas de gestação
Recém-nascido
mês Recém-nascido a
0 a 27 dias
termo
Lactente e
Lactente 1 mês a 2 anos 28 dias a 23 meses
criança pequena
2 anos ao início da
Criança Criança 2 anos a 11 anos
puberdade
da puberdade ao início
Adolescente Adolescente 12 anos a 16/18 anos
da idade adulta
Fonte: Pinto e Barbosa (2008).
Essa classificação permite avaliar resultados de diferentes tratamentos em diferentes

grupos de idade (MÉNDEZ ESTEBAN et al, 2006).
17
2.2 Farmacocinética em pacientes pediátricos
Para entender o impacto do desenvolvimento fisiológico no tratamento farmacológico

pediátrico é importante o estudo, nessa população, dos quatro principais processos da
farmacocinética: absorção, distribuição, biotransformação e eliminação (BARTELINK et al,
2006).
2.2.1 Absorção
A absorção do fármaco é o processo de saída dele do seu local de administração para a

circulação sistêmica. Um fármaco administrado oralmente pode ser metabolizado antes de
chegar à circulação sistêmica (efeito de primeira-passagem), de modo que apenas uma fração
da dose do fármaco alcança a circulação sistêmica (fração biodisponível) (BRUNTON, LAZO
e PARKER, 2007). A absorção e os possíveis efeitos de primeira-passagem desse fármaco
podem ser modificados por fatores como: pH gástrico; secreção biliar; motilidade
gastrointestinal; reações do metabolismo intestinal; sistemas de efluxo intestinal; etc
(ALCORN e MCNAMARA, 2003; MÉNDEZ ESTEBAN et al, 2006).
Ao nascer, os valores de pH gástrico de um recém-nascido se encontram entre 6 e 8,

sendo que a produção de ácido gástrico aumenta dentro das 24-48h seguintes de forma que o
pH alcança valores entre 1 e 3 (ALCORN e MCNAMARA, 2003). Porém, depois desse
período, o pH volta a ser neutro, permanecendo assim nos dez dias subsequentes e diminuindo
de forma lenta e gradual até, por volta dos 2 anos de idade, alcançar o valor do pH gástrico de
um adulto (BARTELINK et al, 2006). Em recém-nascidos prematuros, o pH gástrico é ainda
mais elevado devido à imaturidade da mucosa gástrica (MÉNDEZ ESTEBAN et al, 2006).
A alteração no pH gástrico pode trazer consequências à absorção dos fármacos

administrados por via oral, já que pode haver diminuição na biodisponibilidade dos fármacos
de ácido fraco e aumento na biodisponibilidade dos fármacos de base fraca devido a variações
de ionização (ALCORN e MCNAMARA, 2003; MÉNDEZ ESTEBAN et al, 2006).
A absorção de fármacos lipossolúveis administrados por via oral pode estar reduzida
nos pacientes pediátricos pela diminuição da secreção biliar nesses pacientes, que atenua a
18
solubilização desses fármacos e a subsequente absorção deles (MÉNDEZ ESTEBAN et al,

2006; KEARNS et al, 2003).
A motilidade gastrointestinal, geralmente reduzida nos recém-nascidos, também pode

afetar à absorção dos fármacos administrados por via oral (BARTELINK et al, 2006). Essa
alteração é variável e imprevisível: o atraso no esvaziamento gástrico pode reduzir a taxa de
absorção do fármaco pois o principal local da absorção é o intestino; no entanto, o
prolongamento no tempo de trânsito intestinal pode aumentar a biodisponibilidade do fármaco
pelo maior tempo de retenção no intestino (ALCORN e MCNAMARA, 2003).
O intestino delgado é um local de significativos efeitos de primeira-passagem para

muitos fármacos administrados oralmente devido à presença de enzimas como a CYP3A4 e a
CYP1A1 (ALCORN e MCNAMARA, 2003; KEARNS et al, 2003). O estudo da enzima
CYP3A4, expressa nos enterócitos, identificou uma diminuição considerável da atividade
dessa enzima em pacientes com 0 a 3 meses de idade e um aumento da atividade dessa enzima
com a idade do paciente (ALCORN e MCNAMARA, 2003). A enzima CYP1A1 também
apresenta um aumento de sua atividade com o aumento da idade (KEARNS et al, 2003).
Estando no enterócito, o fármaco pode ser expulso e voltar para o lúmen do trato
gastrointestinal por meio de algumas proteínas transportadoras presentes na mucosa intestinal,
diminuindo a taxa de absorção do fármaco. A imaturidade desse sistema de efluxo nos
pacientes pediátricos pode resultar no aumento da biodisponibilidade dos fármacos
(ALCORN e MCNAMARA, 2003).
De modo geral, o tempo necessário para o fármaco alcançar seu nível plasmático
máximo é maior em recém-nascidos e crianças de menor idade (KEARNS et al, 2003).
2.2.2 Distribuição
Após a absorção do fármaco ou a administração dele na circulação sistêmica, ocorre o

processo de distribuição do fármaco nos líquidos intersticial e intracelular (BRUNTON,
LAZO e PARKER, 2007). O volume de distribuição aparente, parâmetro que relaciona a
quantidade do fármaco no organismo com a concentração do fármaco no sangue ou plasma, é
19
um marcador útil na avaliação das alterações da distribuição do fármaco relacionadas à idade

(KATZUNG, 2010; ALCORN e MCNAMARA, 2003).
Entre as mudanças relacionadas à idade que podem afetar a distribuição dos fármacos,
estão as mudanças na composição corporal e nas proteínas plasmáticas (KEARNS et al,
2003).
A composição corporal pode afetar o volume de distribuição aparente do fármaco. O

Quadro 2 mostra a composição corporal de água e gordura em diferentes grupos etários
(ALCORN e MCNAMARA, 2003).
Quadro 2: Composição corporal em água e gordura (% sobre o peso corporal)
Grupo etário Água Gordura

Recém-nascido a termo 74% 14%
4 meses 61,5% 27%
12 meses 60,5% 24,5%
Adultos 55-60% -
Fonte: adaptado de Alcorn e McNamara (2003).
Como a proporção da água corporal pela gordura corporal é maior em recém-nascidos,

nessa sub-população ocorre, em geral, um aumento no volume de distribuição aparente para
fármacos hidrossolúveis e uma diminuição nesse volume para fármacos lipossolúveis
(ALCORN e MCNAMARA, 2003). Dessa forma, a administração de fármacos hidrossolúveis
em recém-nascidos deve ser feita com muita cautela, pois o efeito farmacológico deles pode
ficar mascarado e efeitos tóxicos podem ser causados em doses adicionais (BRASIL, 2010).
Em relação as proteínas de ligação, essas apresentam redução de concentração em

recém-nascidos e crianças, além de diminuição na capacidade de ligação em recém-nascidos
(BARTELINK et al, 2006).
Os recém-nascidos e os lactentes apresentam redução na concentração de proteínas

plasmáticas totais, inclusive de albumina, com isso ocorre o aumento da fração livre dos
fármacos, aumentando a disponibilidade deles (KEARNS et al, 2003). Além disso, nos recém-
nascidos, substâncias endógenas (como a bilirrubina) competem com os fármacos pelas
20
proteínas de ligação. Assim, fármacos que possuem alta taxa de ligação a proteínas se
apresentam mais na forma livre em recém-nascidos do que em adultos (MÉNDEZ ESTEBAN
et al, 2006).
Outra questão importante é que nos recém-nascidos, a barreira hematoencefálica está

incompleta, permitindo a penetração de fármacos no sistema nervoso central (BRASIL,
2010).
2.2.3 Biotransformação
As reações de biotransformação de fármacos em metabólitos mais hidrofílicos é

fundamental para a eliminação dos fármacos, já que no rim, principal orgão de excreção de
fármacos, os compostos lipofílicos filtrados através dos glomérulos são amplamente
reabsorvidos de volta à circulação sistêmica durante a passagem pelos túbulos renais
(BRUNTON, LAZO e PARKER, 2007).
Os processos de biotransformação de fármacos no fígado, tanto reações de fase 1

(como oxidação e redução) quanto reações de fase 2 (como conjugação com ácido glicurônico
e sulfonação), estão relacionados à idade do paciente (UNIÃO EUROPEIA, 2006a).
Nos recém-nascidos, muitas enzimas do metabolismo hepático são imaturas, como as

enzimas do citocromo P450, utilizadas nas reações de fase 1 de oxidação (UNIÃO
EUROPEIA, 2006a). Assim, medicamentos que utilizam essa via de metabolismo, como a
fenitoína e o fenobarbital, são metabolizados de forma muito lenta nos primeiros dias de vida
dos recém-nascidos (MÉNDEZ ESTEBAN et al, 2006).
As alterações nas enzimas carboxilesterases (HCE), que hidrolisam fármacos que

contém grupos funcionais como éster de ácido carboxílico, amida e tioéster, também são
muito significativas: as carboxilesterases são expressas em crianças quatro vezes menos do
que em adultos (YANG et al, 2009).
Além disso, nas reações de fase 2, algumas vias metabólicas se desenvolvem de modo
mais rápido do que outras na população pediátrica, como a glicuronação que demora vários
meses no seu desenvolvimento. Assim, medicamentos como o paracetamol, que são
21
glicuronados em adultos e crianças com mais idade, são sulfonados em recém-nascidos

(MÉNDEZ ESTEBAN et al, 2006).
Outro exemplo importante relacionado a biotransformação é o da incapacidade da

conjugação do ácido benzóico para metabolização nos recém-nascidos, que faz com que o uso
do álcool benzílico como excipiente em formulações para essa população leve ao acúmulo
dele e a toxicidade nos recém-nascidos (UNIÃO EUROPEIA, 2006a).
2.2.4 Eliminação
Os fármacos são eliminados do corpo pelo processo de excreção (BRUNTON, LAZO

e PARKER, 2007). O processo de excreção renal, que envolve mecanismos como filtração
glomerular, secreção tubular e reabsorção tubular, é dependente da idade, inclusive da idade
gestacional, assim, a excreção renal de fármacos é lenta nas primeiras semanas de vida dos
recém-nascidos a termo e ainda mais lenta nos recém-nascidos pré-termo (ALCORN e
MCNAMARA, 2003; MÉNDEZ ESTEBAN et al, 2006).
A maturação renal começa na organogênese fetal e é completada na primeira infância,

sendo que a nefrogênese começa na 9ª semana de gestação e se completa na 36ª semana de
gestação. Dessa forma, a taxa de filtração glomerular é de aproximadamente 2-4mL/minuto
por 1,73m2 em recém-nascidos a termo, e 0,6-0,8mL/minuto por 1,73m2 em recém-nascidos
pré-termo (KEARNS et al, 2003). Devido à excreção renal estar ainda mais comprometida
em recém-nascidos pré-termo, pode ser que seja necessário reduzir a dose dos medicamentos
utilizados nesses pacientes de acordo com a depuração de creatinina (BRASIL, 2010).
Embora a excreção renal não esteja completamente desenvolvida no nascimento, a

filtração glomerular melhora consideravelmente nos primeiros meses de vida, e entre o 8º e
12º mês de idade ela já alcança os níveis dos adultos (ALCORN e MCNAMARA, 2003;
KEARNS et al, 2003). Os processos de secreção tubular e reabsorção tubular podem estar
comprometidos em recém-nascidos devido aos limites de tamanho e função dos túbulos, de
modo que a maturação da função tubular leva aproximadamente 1 ano (BRASIL, 2010).
22
Outros fatores que podem afetar o funcionamento renal nos recém-nascidos são o
baixo fluxo sanguíneo peritubular e o pH da urina mais ácido nessa sub-população do que em
adultos (ALCORN e MCNAMARA, 2003).
É importante lembrar que a diminuição da excreção renal leva ao aumento da

concentração sérica dos medicamentos, o que pode causar toxicidade (BRASIL, 2010).
2.3 Dose do medicamento para pacientes pediátricos
Idealmente, o estabelecimento da dose do fármaco deve ser baseado em ensaios

clínicos (PINTO e BARBOSA, 2008). Na falta de dados provenientes de ensaios clínicos
pediátricos, o recurso utilizado é o cálculo da dose a ser administrada por meio de equações
matemáticas, usando idade, peso ou superfície corporal (PINTO e BARBOSA, 2008;
BRASIL, 2010).
Geralmente, quando o paciente pediátrico pesa mais de 25-30 kg, utiliza-se a dose
recomendada para adultos; abaixo desse peso, deve-se fazer os cálculos de reajuste de dose.
Nesse reajuste de dose, o uso da superfície corporal é preferível em crianças com peso
superior a 10 kg, enquanto que o uso do peso no cálculo é preferível para pacientes com
menos de 10 kg (BRASIL, 2010).
O Formulário Terapêutico Nacional 2010 apresenta regras e fórmulas para cálculo de

dose pediátrica (Quadros 3 e 4) (BRASIL, 2010).
Quadro 3: Regras e fórmulas para cálculo de dose com base no peso e na idade do paciente
Nome da regra Particularidade da
Equação matemática
ou fórmula regra
Dose pediátrica = (Dose para adulto x Peso da
Regra de Clark Peso corporal < 30kg
criança em kg) / 70
Dose pediátrica = (Idade da criança em meses x
Regra de Law < de 1 ano de idade
Dose para adulto) / 150
Fórmula de Dose pediátrica = (Idade da criança em anos x Dose
1 a 12 anos de idade
Young para adulto) / (Idade da criança em anos + 12)
Fonte: Brasil (2010).
23
Quadro 4: Regras e fórmulas para cálculo de dose com base no peso, na idade ou na área de
superfície corporal do paciente
Área de superfície
Percentagem da dose
Peso (kg) Idade corporal
aproximada do adulto (%)
(m2)
3 Recém-nascido 0,20 12
6 3 meses 0,30 18
10 1 ano 0,45 28
20 5,5 anos 0,80 48
30 9 anos 1,00 60
40 12 anos 1,30 78
50 14 anos 1,50 90
60 Adulto 1,70 102
70 Adulto 1,73 103
O cálculo para a determinação da superfície corporal em crianças é apresentado no

Quadro 5 (BRASIL, 2010).
Quadro 5: Cálculo estimado da superfície corporal em crianças

Superfície corporal = peso x fator 1 x fator 2
Peso (kg) Fator 1 Fator 2
0-5 0,05 0,05
5-10 0,04 0,10
10-20 0,03 0,20
20-40 0,02 0,40
É importante ressaltar que a falta de dose pediátrica estabelecida indica que muito
provavelmente esse medicamento ainda não foi testado suficientemente nessa população, por
isso é necessário que a indicação e monitoramento desses medicamentos sejam ainda mais
criteriosos (BRASIL, 2010).
24
2.4 Formulação pediátrica
Nas formulações para a Pediatria, alguns aspectos devem ser considerados, tais como:
frequência mínima de administração; forma farmacêutica que atenda a toda população
pediátrica ou a uma faixa etária completa; mínimo impacto no estilo de vida; mínimo de
excipientes tóxicos; administração conveniente, fácil e confiável; preparação fácil;
estabilidade; viabilidade econômica e comercial (UNIÃO EUROPEIA, 2006a).
É muito importante a avaliação dos excipientes utilizados na formulação pediátrica,

pois eles podem ser a causa de reações alérgicas e intoxicações; além disso a
incompatibilidade dos excipientes com o princípio-ativo pode influenciar na eficácia e na
segurança do medicamento (BRASIL, 2010; ALBINO, 2013). Em recém-nascidos, por
exemplo, são reconhecidos como excipientes prejudiciais: polissorbato 80, propilenoglicol,
propilparabeno, metilparabeno, álcool benzílico, sacarina, etanol, benzoato de sódio e cloreto
de benzalcônio. E reconhecidos como potencialmente prejudiciais: hidróxido de sódio, citrato
de sódio, bissulfito de sódio, ácido acético e fenol (SOUZA JR et al, 2014).
Atualmente, existem várias possibilidades de formas farmacêuticas que se adequam a

administração em crianças, como: soluções, suspensões, xaropes, granulados, pós,
comprimidos revestidos, comprimidos triturados, comprimidos mastigáveis,
minicomprimidos, pastilhas e filmes (COELHO et al, 2013). No entanto, a forma
farmacêutica líquida para uso oral ainda é a primeira escolha na Pediatria, principalmente para
pacientes com até oito anos de idade, por permitir flexibilidade nas doses e facilidade na
administração do medicamento. Esses líquidos são administrados diretamente na boca do
paciente, e seringas podem ser utilizadas para maior precisão na dose administrada
(MÉNDEZ ESTEBAN et al, 2006; DOS SANTOS, 2011; VALENZUELA, 1993).
2.5 Indústria farmacêutica e medicamentos pediátricos
Existe uma carência mundial por medicamentos pediátricos. Dos medicamentos

utilizados na Pediatria, 50 a 75% não foram avaliados adequadamente nessa população nos
25
Estados Unidos e cerca de 50% nunca foram avaliados nesse grupo etário na União Europeia
(DUARTE, 2007a).
Esse baixo interesse da indústria farmacêutica nos medicamentos de uso pediátrico

pode ser explicado pela preferência no investimento em pesquisa e desenvolvimento de
medicamentos de elevado potencial de retorno financeiro, ou seja, doenças crônicas de
farmacoterapia diária, de alta prevalência e com taxa de incidência estável ou crescente –
sendo que as crianças geralmente são acometidas por doenças agudas (MILNE e BRUSS,
2008).
Além disso, para que seja autorizada a inserção de um medicamento no mercado, é

preciso, entre outras coisas, a demonstração de sua eficácia em uma determinada patologia
numa dada população, sendo necessários ensaios clínicos. Assim, no caso da pediatria, onde a
população é dividida em sub-populações, os estudos precisam ser realizados em cada sub-
população pediátrica. Isso dificulta a pesquisa e o desenvolvimento do medicamento
pediátrico pelo número reduzido de pacientes pediátricos atingidos por cada patologia em
cada sub-população, o que não amortiza os custos, e pelo recrutamento da população
pediátrica para a realização dos ensaios clínicos, o que muitas vezes suscita questões éticas
(PINTO e BARBOSA, 2008).
As dificuldades técnicas também são fatores que dificultam a obtenção de

medicamentos de forma farmacêutica líquida para uso na pediatria, já que muitas vezes não é
possível obter esse tipo de medicamento com prazo de validade suficientemente alargado,
compatível com preparação em escala industrial, distribuição e comercialização do
medicamento (PINTO e BARBOSA, 2008).
2.6 Medicamentos magistrais
De acordo com a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), preparações

magistrais são ―aquelas preparadas na farmácia atendendo a uma prescrição de um
profissional habilitado, que estabelece sua composição, forma farmacêutica, posologia e modo
de usar‖ (BRASIL, 2007).
26
No Brasil, a preparação de medicamentos manipulados deve obedecer as normas da

RDC 67/2007, que dispõe sobre Boas Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais e
Oficinais para Uso Humano em farmácias (BRASIL, 2007).
Em uma época de industrialização generalizada, a preparação dos medicamentos

magistrais é entendida como um meio para obtenção de medicamentos com doses e/ou formas
farmacêuticas apropriadas às necessidades específicas de cada usuário. Assim, essa
necessidade de medicamentos adaptados ao perfil fisiopatológico dos pacientes é uma das
razões para que os medicamentos manipulados em farmácias comunitárias ou hospitalares
ainda sejam uma alternativa terapêutica vantajosa (PINTO e BARBOSA, 2008; ROQUE,
2008).
Os medicamentos magistrais são muito vantajosos na dermatologia, por permitirem a

produção de medicamentos com associações que não existem no mercado. Além disso,
preparações magistrais permitem que pacientes da pediatria, geriatria, oncologia e aqueles que
apresentam dificuldades de deglutição façam uso de medicamentos que são oferecidos pela
indústria farmacêutica com limitações de doses e de formas farmacêuticas (ROQUE, 2008).
Estudos de estabilidade física, química e microbiológica são necessários para

assegurar a eficácia, a segurança e a qualidade das preparações magistrais. A estabilidade
química requer que cada componente ativo mantenha a sua integridade química; a física
consiste na manutenção das propriedades físicas originais (como aspecto, palatibilidade,
uniformidade, dissolução e ressuspensão); e a microbiológica consiste na resistência da
formulação no impedimento do desenvolvimento microbiano (ALBUQUERQUE, 2007).
É preciso muita atenção aos estudos de estabilidade química, já que a deterioração do

fármaco pode levar à diminuição na sua concentração e à formação de produtos de
degradação tóxicos; também aos estudos de estabilidade microbiológicas, pois a proliferação
de microrganismos é preocupante nos medicamentos pediátricos devido à administração em
pacientes cujo sistema imunológico ainda não está completamente desenvolvido
(ALBUQUERQUE, 2007).
Por tudo isso, um aspecto muito importante para a qualidade das preparações
magistrais é o estabelecimento do prazo de validade, que deve ser justificado por
metodologias baseadas nos estudos de estabilidade. Entretanto, os estudos de estabilidade não
são garantia de biodisponibilidade, bioequivalência e segurança absolutas, por isso é
27
necessária a monitorização dos pacientes que utilizam esses medicamentos para que o uso das
preparações magistrais seja feito com eficácia, segurança e qualidade (ALBUQUERQUE,
2007).
2.6.1. Medicamentos magistrais para pacientes pediátricos
A preparação magistral de fórmulas líquidas orais é a alternativa mais indicada para

suprir a carência de medicamentos líquidos orais que, apesar de sua grande importância na
Pediatria, não são produzidos pela indústria farmacêutica (NAHATA, 1999; MÉNDEZ
ESTEBAN et al, 2006).
Essas preparações podem ser produzidas em laboratórios para manipulação de

formulações magistrais implementados no hospital ou podem ser adquiridas em farmácias
com manipulação, sempre mediante receita médica (SOUZA, 2003).
A obtenção da preparação oral líquida tem como primeira escolha a manipulação a

partir da substância ativa. Ela também pode ser obtida por diluição de uma fórmula líquida
existente (por exemplo, diluição de um injetável) desde que essa seja compatível com a
administração oral, por pulverização de comprimidos e por retirada do pó do invólucro da
cápsula (ROQUE, 2008).
A transformação da forma farmacêutica sólida para a líquida, por pulverização de

comprimidos ou retirada do pó do invólucro da cápsula para produção de solução ou
suspensão, é o método com maior probabilidade de erros pela possibilidade de variações na
dose da formulação obtida e pela administração de todos os excipientes da forma sólida, que
pode causar reações de hipersensibilidade em recém-nascidos e crianças (ROQUE, 2008).
A obtenção de uma fórmula líquida oral pela diluição de um injetável também é

problemática pela baixa disponibilidade do fármaco por via oral, pelo custo, e pelos
excipientes dos medicamentos injetáveis que podem ser irritantes, vesicantes, nauseantes ou
cauterizantes. O propilenoglicol é um exemplo desse caso, pois ele não deve ser administrado
em pacientes com menos de 4 anos por estar associado a efeitos adversos sobre o sistema
nervoso central principalmente em recém-nascidos e crianças (NAHATA, 1999; VENTURA
e LIMA, 2007; DOS SANTOS, 2011).
28
2.7 Uso não-licenciado e uso off-label de medicamentos em pacientes pediátricos
A escassez de medicamentos pediátricos é um problema de amplitude internacional;

por causa disso, muitas vezes ocorre adaptação das formas farmacêuticas inadequadas à
pediatria (uso não-licenciado) e também, extrapolação, por parte dos prescritores, das
informações obtidas nas pesquisas em adultos (uso off-label) (COSTA, LIMA e COELHO,
2009; FERREIRA et al, 2012).
Assim, os medicamentos de uso não-licenciado são aqueles que não possuem registro
junto a órgão regulador (FERREIRA et al, 2011). Dessa forma, as preparações orais líquidas,
mesmo que usadas para suprir a necessidade das formulações líquidas na terapêutica da
população pediátrica, são consideradas medicamentos de uso não-licenciado (NAHATA,
1999; LOUREIRO et al, 2013; CARVALHO et al, 2012; FERREIRA et al, 2012).
O medicamento de uso off-label é aquele cuja utilização não está autorizada por uma
agência reguladora (BRASIL, acesso em 12 fevereiro 2014). Os médicos baseiam sua
prescrição na literatura médica, na experiência prévia ou na opinião de especialistas
(DUARTE e FONSECA, 2008; CARVALHO et al, 2003). Os motivos do uso off-label são
variados, o mais comum é a utilização do medicamento em faixa-etária não aprovada
(CARVALHO et al, 2012; FERREIRA et al, 2012); em dose não oficial (FERREIRA et al,
2012; CARVALHO et al, 2003); em via de administração não indicada (FERREIRA et al,
2012); e em indicações não aprovadas (MEINERS e BERGSTEN-MENDES, 2001).
O uso off-label de um medicamento é de responsabilidade do médico prescritor, e

pode eventualmente ser caracterizado como um erro médico, porém em maior parte é usado
de forma correta, apenas ainda não aprovada (BRASIL, acesso em 12 fevereiro 2014). Assim,
o uso off-label de medicamentos pode ser aceitável quando bem estabelecido em protocolos
(CARVALHO et al, 2012).
2.8 Medicamentos pediátricos e a Organização Mundial de Saúde
A Organização Mundial de Saúde (OMS) e o Fundo das Nações Unidas para a

Infância (UNICEF, de United Nations Children’s Fund) realizaram em Genebra em 2006,
29
uma consulta sobre medicamentos essenciais para crianças, visando identificar como lidar
com a ausência de medicamentos pediátricos e rever um programa de trabalho para a OMS e
o UNICEF nessa causa (FINNEY, 2011).
Além disso, em 2006, a OMS solicitou uma revisão nas formulações da 14ª Lista
Modelo da OMS de Medicamentos Essenciais (14th WHO Model List of Essential
Medicines). Essa revisão da lista foi levada ao 18º Comitê de Especialistas em Seleção e Uso
de Medicamentos Essenciais da OMS (18th Expert Committee on the Selection and Use of
Essential Medicines), em março de 2007, que fez várias alterações na lista e recomendou a
criação de um subcomitê para desenvolver uma lista completa de medicamentos essenciais
para crianças (FINNEY, 2011).
Também em 2007, a 60ª Assembleia Mundial da Saúde (60th World Health Assembly)
analisou um relatório sobre melhores medicamentos para crianças, preparado pela OMS, e
aprovou a Resolução WHA60.20: Melhores medicamentos para crianças (WHA60.20: Better
medicines for children), exortando a OMS e seus Estados Membros a melhorar as pesquisas, a
regulação, o acesso e o uso racional dos medicamentos pediátricos (AMS, 2007; FINNEY,
2011; HOPPU et al, 2012).
Para alcançar os objetivos dessa resolução, foi lançada em 2007 a campanha mundial
―Façam medicamentos do tamanho das crianças‖ (Make Medicines Child Size), de modo a
conscientizar e incentivar as ações de melhoria à disponibilidade e ao acesso de
medicamentos seguros e específicos para crianças (HOPPU et al, 2012).
Ainda em 2007, foi publicada a 1ª Lista Modelo da OMS de Medicamentos Essenciais

para Crianças (WHO Model List of Essential Medicines for Children). Com 206
medicamentos, esta lista serve como base para os países desenvolverem sua lista em nível
nacional, de acordo com suas necessidades e circunstâncias. A 2ª edição da lista foi publicada
em 2009, a 3ª edição em março de 2011 e a 4ª edição, em vigor atualmente, foi publicada em
abril de 2013 com considerações finais em outubro de 2013 (OMS, 2007a; OMS, 2009; OMS,
2011; OMS, 2013a; FERREIRA, 2010; COSTA, LIMA e COELHO, 2009).
Em janeiro de 2009, a OMS e a UNICEF lançaram a 1ª edição do guia Fontes e Preços

de Medicamentos Selecionados para Crianças (Sources and Prices of Selected Medicines for
Children), que possui informações de disponibilidade e preço de medicamentos pediátricos. A
30
2ª edição, que é a edição atual, foi lançada em abril de 2010 (UNICEF e OMS, 2009;
UNICEF e OMS, 2010).
Outras publicações importantes da OMS sobre o assunto nos últimos anos são:
 Livro ―Promovendo segurança dos medicamentos para crianças‖ (Promoting safety of

medicines for children), que trata da farmacovigilância (OMS, 2007b);
 Formulário Modelo da OMS para crianças (WHO Model Formulary for Children), que
possui informações como indicações, contraindicações, precauções, dose, prejuízos
hepáticos e renais, efeitos adversos, interações, observações e referências, de mais de 240
medicamentos (OMS, 2010; FINNEY, 2011);
 2ª edição do Livro de bolso dos cuidados hospitalares para crianças: orientações para o
manejo de doenças infantis comuns (Pocket book of hospital care for children: guidelines
for the management of common childhood illnesses) (OMS, 2013b).
2.9 Iniciativas regulamentares na produção de medicamentos pediátricos
Poucas indústrias farmacêuticas se interessam em realizar espontaneamente ensaios

clínicos em crianças, por isso a importância das iniciativas regulamentares que estão sendo
desenvolvidas para aumentar o número de medicamentos pediátricos disponíveis
(CARVALHO et al, 2003; COSTA, LIMA e COELHO, 2009).
2.9.1 Estados Unidos
Desde a década de 1990, o FDA tem publicado medidas regulatórias com o objetivo
de incentivar às indústrias farmacêuticas a desenvolver medicamentos pediátricos (COSTA,
LIMA e COELHO, 2009).
Em dezembro de 1994, a FDA solicitou aos detentores das autorizações de introdução

de medicamentos no mercado a inclusão de mais informações sobre o uso do medicamento
em população pediátrica numa análise denominada ―Extrapolação de Eficácia‖, de modo que
eles reexaminassem as informações que já possuíam em adultos a fim de verificar a
31
possibilidade do uso pediátrico com base em estudos adequados e controlados e outras

informações que dessem suporte para o uso pediátrico (EUA, 1994; DUARTE, 2007a).
Porém, o resultado foi um número pequeno de estudos bem desenhados e bem construídos
(BPCA, acesso em 26 janeiro 2015).
Em 1997, foi aprovado pelo Congresso Americano o Ato de Modernização do FDA

(FDAMA, de Food and Drug Administration Modernisation Act) que, entre outras coisas,
aumentou em 6 meses a patente de medicamentos com estudos pediátricos (EUA, 1997;
CHUI, TORDOFF e REITH, 2004; DUARTE, 2007b). Essa medida de incentivo gerou mais
ensaios clínicos e informações para prescritores sobre a população pediátrica do que qualquer
outro regulamento ou processo legislativo até aquele momento (EUA, 2001).
Foi lançada pelo FDA em dezembro de 1998, sendo efetiva a partir de abril de 1999 e
ainda em vigor, a chamada “Regra Pediátrica‖, que tem o objetivo de obrigar o estudo em
pacientes pediátricos de todos os novos medicamentos e produtos biológicos, permitindo a
isenção da obrigação se o produto não representasse um benefício terapêutico significativo em
relação aos tratamentos pediátricos existentes e se provavelmente não tivesse utilização
pediátrica considerável. Por essa regra, o FDA também está autorizado a exigir estudos
pediátricos em medicamentos e produtos biológicos no mercado em que a ausência de
informação de autorização de uso pediátrico pudesse constituir riscos significativos e que
tivessem uso pediátrico considerável ou que pudessem proporcionar beneficios terapêuticos
significativos em relação a tratamentos pediátricos existentes (EUA, 1998; DUARTE, 2007b).
Com a expiração do FDAMA em 2001, foi estabelecido pelo Congresso Americano o

Ato de Melhores Medicamentos para Crianças (BPCA, de Best Pharmaceutical for Children
Act) em janeiro de 2002, que além do aumento de 6 meses da patente, estabelece a criação de
financiamento público destinado a estudos de medicamentos fora da patente e de
medicamentos cujos titulares não tenham interesse em conduzir esse tipo de pesquisa
pediátrica. O BPCA resultou no aumento da investigação pediátrica nesses medicamentos
(EUA, 2001; EUA, 2002; DUARTE, 2007a).
Em dezembro de 2003, o Congresso Americano aprovou o Ato da Equidade na

Pesquisa Pediátrica (PREA, de Pediatric Research Equity Act), que codifica a Regra
Pediátrica de 1998, permitindo que o FDA solicite estudos pediátricos para novos
medicamentos e agentes biológicos com potencial uso pediátrico, e, em algumas situações,
32
para os que já estão sendo comercializados. Esses no mercado são os que possuem uso
pediátrico considerável ou possibilidade de benefícios terapêuticos significativos em relação
aos tratamentos pediátricos existentes, no entanto, sua ausência de informação de autorização
de uso pediátrico pode constituir riscos significativos (EUA, 2003; DUARTE, 2007a;
RODRIGUEZ et al, 2008; YOUNG et al, 2009).
Em setembro de 2007, foi publicado o Ato para Emenda do FDA (FDAAA, de Food
and Drug Administration Amendments Act), que revisou e ampliou o BPCA de 2002 e o
PREA de 2003 (EUA, 2007).
A legislação americana, que combina incentivos e obrigações às indústrias

farmacêuticas visando o estudo pediátrico, tem produzido informações e estimulado o
desenvolvimento de medicamentos pediátricos (DUARTE, 2007b).
2.9.2 União Europeia
As iniciativas da União Europeia para melhorar a situação dos medicamentos

pediátricos começaram no final da década de 1990; até então só haviam iniciativas isoladas
nos países que a compõe (DUARTE, 2007a; COELHO, 2012).
Em dezembro de 1997, a EMEA em colaboração com a Comissão Europeia organizou

uma mesa redonda com peritos dos Estados Membros e representantes do Parlamento
Europeu, onde concluiu-se a necessidade de um suporte legislativo europeu para conceder
incentivos ao estudo de medicamentos em crianças (UNIÃO EUROPEIA, 1998).
A Comissão Europeia, em 1998, no contexto da Conferência Internacional de

Harmonização (ICH, de International Conference on Harmonisation), apoiou a necessidade
de uma discussão internacional sobre ensaio em crianças. Foram geradas diretrizes da ICH
com o objetivo de incentivar e facilitar o desenvolvimento internacional de medicamentos
pediátricos, e de traçar as questões críticas no desenvolvimento de medicamentos pediátricos
e as abordagens de estudos seguros, eficientes e éticos de medicamentos (UNIÃO
EUROPEIA, 2007).
Uma resolução de uma reunião do Conselho Europeu de Saúde realizada em Bruxelas

em dezembro de 2000 convidou a Comissão Europeia a apresentar, sob a forma de incentivos,
33
propostas de medidas de apoio ao desenvolvimento e à investigação clínica para que os

medicamentos novos e os já no mercado sejam plenamente adaptados às necessidades
específicas da população pediátrica (UNIÃO EUROPEIA, 2000).
Em janeiro de 2001, uma diretriz da ICH, a ICH Topic E 11, foi lançada como uma
diretriz da EMEA: Norma Orientadora sobre Investigação Clínica de Medicamentos na
População Pediátrica (UNIÃO EUROPEIA, 2001a; UNIÃO EUROPEIA, 2007).
Trazendo também as preocupações com ensaios clínicos em crianças, foi aprovada, em

abril de 2001, a Diretriz 2001/20/EC do Parlamento Europeu e do Conselho, que trata da
aplicação de boas práticas clínicas na condução dos ensaios clínicos de medicamentos para
uso humano (UNIÃO EUROPEIA, 2001b). Essa preocupação também deu origem a um
projeto de documento lançado em outubro de 2006 pela Comissão Europeia: Considerações
éticas para ensaios clínicos realizados em crianças – Recomendações do Grupo Ad Hoc para o
desenvolvimento de orientações de implementação da Diretriz 2001/20/EC relativas às boas
práticas clínicas na condução de ensaios clínicos de medicamentos para uso humano (UNIÃO
EUROPEIA, 2006b).
Em novembro de 2001, a problemática dos medicamentos pediátricos foi discutida

pelo Comitê Farmacêutico da Comissão Europeia, levando a publicação do documento de
consulta ―Melhores Medicamentos para Crianças: ações regulatórias propostas em
medicamentos pediátricos‖ (Better Medicines for Children: proposed regulatory actions in
paediatric medicinal products), em fevereiro de 2002, que alertava para a falta de
medicamentos adequados para as crianças, para a utilização em crianças de medicamento sem
estudo pediátrico, para o uso nessa população de medicamentos off-label e não autorizados,
para a necessidade de fontes de financiamento para pesquisas pediátricas de medicamentos,
entre outros assuntos (UNIÃO EUROPEIA, 2002a). Após mais de 60 comentários a esse
documento, em junho de 2002, a Comissão Europeia lançou o Artigo de Reflexão de
Melhores Medicamentos para Crianças: ações regulatórias propostas em medicamentos
pediátricos (Reflexion Paper on Better Medicines for Children – proposed regulatory actions
in paediatric medicinal products) (UNIÃO EUROPEIA, 2002b; DUARTE, 2007a).
Foi publicado pela Comissão Europeia em março de 2004, o documento de consulta:

Consulta da Comissão para uma proposta de projeto de um Regulamento do Parlamento
Europeu e do Conselho relativo a medicamentos de uso (UNIÃO EUROPEIA, 2004a). Após
34
o período de consulta, foi aprovada pela Comissão Europeia, em setembro de 2004, a

Proposta de Regulamento do Conselho e do Parlamento relativo a medicamentos de uso
pediátrico (UNIÃO EUROPEIA, 2004b).
Após debates, alterações e votações na Comissão Europeia, no Conselho Europeu de

Ministros da Saúde e no Parlamento Europeu, o processo legislativo que regulamenta os
medicamentos pediátricos foi finalizado em 2006 com a publicação dos Regulamentos (CE)
nº1901/2006 e nº1902/2006 (DUARTE, 2007a; UNIÃO EUROPEIA, 2006c-d).
Esses Regulamentos têm o objetivo de facilitar o desenvolvimento e o acesso a

medicamentos pediátricos, garantir que esses medicamentos estejam sujeitos a pesquisas
éticas de alta qualidade e estejam autorizados adequadamente a esta população, e melhorar as
informações disponíveis sobre o uso desses medicamentos em diferentes sub-populações
pediátricas – sem sujeitar a população pediátrica a ensaios clínicos desnecessários e sem
atrasar a autorização de medicamentos para outras faixas etárias da população (UNIÃO
EUROPEIA, 2006c).
Uma das obrigatoriedades desses Regulamentos é a submissão do Plano de

Investigação Pediátrica (PIP) para os medicamentos inovadores e/ou comercializados com
proteção de patente ou Certificado Complementar de Proteção (CCP) (DUARTE, 2007a).
O responsável pela avaliação científica, aprovação, isenção e diferimento do PIP é o

Comitê Pediátrico da EMEA, cuja criação foi proveniente do Regulamento (CE) nº1901/2006.
Esse Comitê deve ainda evitar atrasos decorrentes da exigência de estudos na população
pediátrica na autorização de medicamentos para outras populações (UNIÃO EUROPEIA,
2006c).
Caso haja cumprimento integral de todas as medidas do PIP aprovado, autorização do

medicamento para o mercado de todos os Estados-Membros e informação pertinente sobre o
resultado dos estudos no Resumo das Características do Medicamento (RCM), o CCP é
prorrogado por 6 meses. No caso de medicamentos órfãos, quando a informação obtida no
PIP finalizado é incorporada no RCM, a prorrogação de exclusividade de mercado é de 2 anos
(UNIÃO EUROPEIA, 2006c; DUARTE, 2007a).
Para os medicamentos sem direitos de proteção intelectual foi criada como incentivo
uma nova categoria de Autorização de Introdução no Mercado (AIM): a Autorização de
Introdução no Mercado para Uso Pediátrico (AIMUP). Associada a um período de proteção
35
de dados de 8 anos e proteção de comercialização de 10 anos, ela é destinada a medicamentos

desenvolvidos exclusivamente para uso pediátrico, sendo permitido que o nome do
medicamento da AIMUP seja o mesmo nome comercial do medicamento de uso autorizado
em adultos, de modo que haja reconhecimento da marca já existente e benefício da
exclusividade dos dados associados a uma nova autorização de mercado (UNIÃO
EUROPEIA, 2006c; DUARTE, 2007a).
A Agência Europeia de Medicamentos (EMA, de European Medicines Agency) fez um

balanço dos resultados desses Regulamentos Pediátricos depois de 5 anos, entre agosto de
2007 e dezembro de 2012, reconhecendo aumento de pesquisas de alta qualidade de
medicamentos pediátricos, de informações sobre o uso de medicamentos em crianças e de
medicamentos para crianças. Além disso, a EMA disse que não houve atrasos nas
autorizações de medicamentos para uso adulto nem estudos desnecessários com crianças, pois
existe um trabalho de maximizar a utilização de dados já existentes com o desenvolvimento
de novas ferramentas de extrapolação de dados vindo de adultos, modelagem e simulação do
comportamento de medicamentos em crianças (UNIÃO EUROPEIA, 2013).
2.9.3 Brasil
Existe no Brasil uma carência de medicamentos adequados a crianças, e o país não

possui uma regulação específica para registro e uso de medicamentos pediátricos tampouco
uma política de incentivo à pesquisa em pediatria (COSTA, LIMA e COELHO, 2009).
A carência de medicamentos pediátricos industrializados disponíveis no Brasil foi

demonstrada por Coelho e colaboradores (2013) por meio de uma comparação da Relação
Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename) brasileira de 2012 – relação onde devem
constar os medicamentos que atendam às necessidades de saúde prioritárias da população do
país – com a 3ª edição da Lista Modelo da OMS de Medicamentos Essenciais para Crianças.
Nesse estudo identificou-se que, dos 261 medicamentos da lista da OMS correspondentes às
necessidades epidemiológicas brasileiras, 31,0% estavam totalmente ausentes da Rename
2012 e 10,7% estavam presentes na Rename 2012 porém sem formulação adequada para uso
pediátrico (COELHO et al, 2013; CFF, acesso em 13 março 2014)
36
A Resolução em vigor que dispõe sobre os critérios para a concessão, renovação do

registro de medicamentos com princípios-ativos sintéticos e semissintéticos, classificados
como novos, genéricos e similares, e dá outras providências é a RDC nº 60, de 10 de outubro
de 2014 (BRASIL, 2014).
De acordo com essa resolução, a solicitação de registro de medicamento novo, ou seja,

de medicamento com fármaco ou demais derivados (sais, isômeros, ésteres, etc) não
registrados no Brasil, ou a solicitação de registro de nova fórmula farmacêutica, ainda que
para uso pediátrico, não especifica a análise de segurança e eficácia por meio de ensaios
pediátricos (BRASIL, 2014). Assim, essas solicitações de registro são analisadas
considerando os estudos clínicos que geralmente são desenvolvidos em adultos (DOS
SANTOS, 2009).
2.10 Estudos de Utilização de Medicamentos
Os estudos de utilização de medicamentos são investigações farmacoepidemiológicas

do perfil de utilização dos medicamentos em diferentes contextos, tendo como objetivo o uso
racional dos medicamentos. São ferramentas importantes na detecção de desvios, ineficácia e
eventos adversos, possibilitando em nível macro, o desenvolvimento de políticas
governamentais e, em nível micro, a realização de intervenções educativas (MELO, RIBEIRO
e STORPIRTIS, 2006; CARVALHO e MAGARINOS-TORRES, 2007).
Para realização deste tipo de estudo é interessante o uso de sistemas e unidades de

medidas unificados internacionalmente, assim, o Norwegian Medicinal Depot desenvolveu o
sistema Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) para classificação de medicamentos e a
Definided Daily Dose ou Dose Diária Definida (DDD) como uma unidade de medida que
possibilita a comparação estatística dos dados para uma interpretação mais ampla dos estudos
(MELO, RIBEIRO e STORPIRTIS, 2006).
O sistema ATC classifica o medicamento de acordo com os sistemas ou órgãos que os

fármacos atuam e suas propriedades terapêuticas, farmacológicas e químicas. Os
medicamentos são divididos em 5 níveis: no 1º nível estão os 14 grupos principais; no 2º nível
estão os subgrupos farmacológicos/terapêuticos; no 3º nível e no 4º níveis estão os subgrupos
37
químicos/farmacológicos/terapêuticos; e no 5º nível está a substância (LOUREIRO et al,

2013; WHOCC, acesso em 26 novembro 2014).
A DDD representa a ―dose média diária suposta do fármaco quando utilizado para sua
principal indicação‖ (CASTRO, 2000). Essa unidade é recomendada pela OMS, desde 1981,
para estudos de utilização de medicamentos (MELO, RIBEIRO e STORPIRTIS, 2006).
Em 1980, foi desenvolvida a DDD/100 leitos-dia, que possibilita estimar o consumo

do medicamento em determinado período e o uso do fármaco por um paciente (MELO
RIBEIRO e STORPIRTIS, 2006).
Nos estudos de utilização em população pediátrica menor de um ano, pode-se usar a

unidade DDDi (dose diária definida em lactentes), que corresponde a 1/10 da DDD. Também
é possível calcular a DDDi/100 leitos-dia (OSÓRIO DE CASTRO, PEIXOTO e CASTILHO,
2002).
Dada a importância das preparações orais líquidas como alternativa terapêutica para os
pacientes pediátricos, é relevante um estudo de utilização desses medicamentos visando
entender melhor os processos de solicitação, produção e utilização dessas preparações para
otimizar a gestão desses processos nas instituições envolvidas.
38
3 OBJETIVOS
3.1 Objetivo Geral
Analisar os processos de solicitação, produção e utilização de preparações orais

líquidas dos pacientes pediátricos de um hospital universitário.
3.2 Objetivos específicos
 Analisar o perfil das preparações orais líquidas da Farmácia Universitária da Universidade

Federal Fluminense (FAU/UFF) destinadas aos pacientes pediátricos do Hospital
Universitário Antônio Pedro (HUAP), identificando frequências e consumo destes
medicamentos.
 Identificar a indicação de uso do princípio-ativo dessas preparações;
 Verificar a disponibilidade no mercado brasileiro de medicamentos orais líquidos
provenientes da indústria farmacêutica que sejam equivalentes às preparações magistrais
estudadas e verificar a padronização desses medicamentos industrializados no HUAP;
 Identificar o elenco de preparações orais líquidas que precisam ser manipuladas para
atendimento aos pacientes pediátricos do HUAP;
 Analisar os processos envolvidos na solicitação, produção e utilização das preparações
estudadas;
 Analisar o tempo entre a solicitação médica e a entrega dessas preparações ao HUAP;
 Elaborar roteiro de trabalho para otimização de processos relacionados às preparações
orais líquidas utilizadas nos pacientes pediátricos do HUAP.
39
4 METODOLOGIA
4.1 Desenho do Estudo
Foi realizado um estudo descritivo, retrospectivo, da solicitação, produção e utilização

das preparações orais líquidas manipuladas pela Farmácia Universitária da Universidade
Federal Fluminense (FAU/UFF) para atendimento aos pacientes pediátricos do Hospital
Universitário Antônio Pedro (HUAP).
4.2 Local de Estudo
O HUAP, inaugurado em 1951, é a maior e mais complexa unidade de saúde da

Região da Grande Niterói, um hospital de nível terciário e quaternário que atende a população
da Zona Metropolitana II: Niterói, Itaboraí, Maricá, Rio Bonito, São Gonçalo, Silva Jardim e
Tanguá, uma população estimada em mais de 2 milhões de habitantes (UFF: HUAP, acesso
em 02 outubro 2013).
A missão do HUAP é ―gerar, transformar e difundir o conhecimento, prestando

serviços de saúde com excelência, de forma digna, crítica e hierarquizada‖ (UFF: HUAP,
acesso em 02 outubro 2013). E a visão do HUAP é:
―ser reconhecido como um centro de excelência nacional e

internacionalmente, por sua capacidade técnica, seu valor humano e sua
gestão administrativa transparente, formando profissionais de valor,
capacitando e treinando seu pessoal técnico e gerindo recursos de forma
eficiente e eficaz, a fim de atender à população com qualidade e
desenvolver o ensino, a pesquisa e a extensão dentro dos conceitos da
Universidade‖ (UFF: HUAP, acesso em 02 outubro 2013).
A FAU/UFF, fundada em 1996, atua na formação profissional de alunos da Faculdade

de Farmácia e disponibiliza medicamentos para clientes oriundos da rede pública de saúde e
da rede privada (DE MELO, 2009; CASTILHO et al, 2008).
40
O objetivo principal da FAU/UFF é:
―disponibilizar à população medicamentos industrializados ou

manipulados na FAU/UFF, por meio de venda a preços reduzidos,
integrando a capacitação dos alunos da Faculdade de Farmácia da UFF
em todas as etapas dos processos envolvidos, tais como, o atendimento
dos receituários médicos com a respectiva orientação farmacêutica, a
manipulação de medicamentos homeopáticos, fitoterápicos e magistrais,
o controle de qualidade das matérias-primas e produtos acabados
manipulados, e quaisquer outras atividades desenvolvidas na FAU/UFF,
de maneira a propiciar ao aluno a vivência nas práticas de Assistência
Farmacêutica‖ (UFF: FAU, acesso em 02 outubro 2013).
O HUAP não dispõe de setor de farmacotécnica, que seria responsável pela adequação
de formas farmacêuticas para administração em pacientes hospitalizados, então, a FAU/UFF é
utilizada como provedora de medicamentos magistrais para esse hospital.
4.3 População do Estudo
O estudo foi realizado com os Formulários de Solicitação de Medicamentos

Manipulados (Anexo 1) referentes às preparações orais líquidas manipuladas na FAU/UFF
para atendimento aos pacientes pediátricos do HUAP no período de janeiro de 2012 a
dezembro de 2013.
Estes formulários estavam arquivados no Setor de Farmácia do HUAP e no Setor de

Garantia da Qualidade da FAU/UFF.
4.4 Coleta de dados
Os dados foram coletados a partir da análise documental dos Formulários de

Solicitação de Medicamentos Manipulados e foram armazenados em uma planilha (Apêndice
1) onde foram registradas as seguintes informações:
 data da solicitação médica;

 data da entrega do medicamento manipulado ao HUAP;
41
 clínica solicitante;
 princípio-ativo;
 concentração do princípio-ativo;
 posologia;
 volume preparado.
4.5 Análise dos dados
Foram identificados os princípios-ativos das preparações orais líquidas pediátricas

estudadas e foram buscadas as indicações de uso pediátrico de cada princípio-ativo na base de
dados Drugdex da Micromedex disponível no portal de periódicos da CAPES.
Distribuições de freqüências das solicitações de manipulação dessas preparações

foram realizadas em relação: ao mês de entrega da solicitação; ao seu princípio-ativo e seu
grupo terapêutico principal pela classificação ATC; à concentração do seu princípio-ativo; à
clínica solicitante; à sub-população pediátrica. Os formulários que não apresentavam a
informação necessária em alguma distribuição de frequência foram excluídos daquela
distribuição de frequência.
O consumo de cada princípio-ativo das preparações estudadas (originado de substância

ativa ou de uma forma farmacêutica) foi calculado em miligramas e em número de DDDi. O
cálculo do número de DDDi foi feito conforme a Equação 1 (CASTRO et al, 2000) e foi
assumido que o volume total da preparação magistral foi consumido.
Equação 1:
nº de DDDi = quantidade de princípio-ativo consumida

valor da DDDi
Também foi calculado, para os pacientes da UTI-neonatal, o consumo em número de

DDDi/100 leitos-dia de cada princípio-ativo dessas preparações conforme a Equação 2
(OSÓRIO DE CASTRO, PEIXOTO e CASTILHO, 2002; CASTRO et al, 2000). Para o
cálculo do número de leitos, foi assumida uma ocupação total dos leitos da UTI-neonatal do
HUAP.
42
Equação 2:
DDDi/100 leitos-dia = nº de DDDi x 100 .

nº de leitos disponíveis x taxa de ocupação x tempo em dias
Foram excluídos dessas análises de consumo, os formulários que não apresentavam a

informação sobre o volume preparado do medicamento solicitado.
O banco de dados de medicamentos registrados da ANVISA foi acessado para

verificar a disponibilidade no mercado brasileiro de medicamentos orais líquidos provenientes
da indústria farmacêutica que fossem equivalentes às preparações magistrais estudadas.
Também foi verificada a padronização desses medicamentos industrializados no HUAP.
Foi identificado o elenco de preparações orais líquidas que precisava ser manipulado
pela FAU/UFF para atendimento às necessidades dos pacientes pediátricos do HUAP.
Os processos envolvidos na solicitação, produção e utilização dessas preparações orais

líquidas pediátricas foram estudados para proposições de medidas de otimização dos
processos. Para isso, foram levantadas informações referentes ao preenchimento do
Formulário de Solicitação de Medicamentos Manipulados do HUAP, de acordo com as
orientações da 1ª e da 2ª edição do Manual Farmacêutico do HUAP, e ao tempo entre a
solicitação médica e a entrega do medicamento magistral ao HUAP, conforme os registros
nesses formulários. Os formulários que não apresentavam data de solicitação médica e/ou de
entrega foram excluídos dessa análise do tempo.
Foram também identificados os itens de informação necessários para elaboração de

um roteiro de trabalho visando melhorias em processos relacionados às preparações
magistrais estudadas.
Para a análise dos dados foram empregadas as ferramentas da estatística descritiva,

tais como médias, desvio-padrão e distribuições de freqüências.
43
4.6 Questões Éticas
O projeto do estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da UFF, tendo sido
aprovado conforme o parecer de nº 765.880 do dia 08/08/2014 (Anexo 2).
Autorizações do diretor acadêmico do HUAP, do chefe do Setor de Farmácia do

HUAP e da diretora da FAU/UFF foram solicitadas visando utilização e divulgação dos dados
envolvidos nesse estudo. As cartas de autorização encontram-se nos Anexos 3, 4 e 5.
44
5 RESULTADOS
5.1 Estudo de utilização das preparações orais líquidas para pacientes pediátricos
Nesse estudo de solicitação, produção e utilização de preparações orais líquidas para

pacientes peditátricos do HUAP, foram encontrados 657 formulários de solicitação desses
medicamentos referentes aos anos de 2012 e 2013. Nesses formulários, foram identificados 21
princípios-ativos: ácido fólico; ácido folínico; ácido ursodesoxicólico; amiodarona; captopril;
citrato de cafeína; citrato de sódio; enalapril; espironolactona; fluconazol; furosemida;
hidralazina; hidroclorotiazida; pirazinamida; piridoxina; pirimetamina; propranolol;
ranitidina; sildenafil; sulfadiazina; sulfato de zinco.
Foram identificadas na base de dados Drugdex da Micromedex, disponível no portal

de periódicos da CAPES, as indicações pediátricas, aprovadas pelo FDA, dos 21 princípios-
ativos das preparações orais líquidas analisadas. As informações encontradas estão
apresentadas no Quadro 6.
Quadro 6a: Indicações pediátricas, aprovadas pelo FDA, dos medicamentos orais analisados.
Idade em que o uso

Medicamento Indicações de uso pediátrico
é aprovado
Sem limitações de
Ácido fólico Anemia megaloblástica.
idade.
Overdose de antagonista de ácido fólico;
Sem limitações de
Ácido folínico Resgate em casos de altas doses de metotrexato no
idade.
tratamento do osteossarcoma.
Ácido
Não possui aprovação do FDA para uso pediátrico. -
ursodesoxicólico
Amiodarona Não possui aprovação do FDA para uso pediátrico. -
Captopril Não possui aprovação do FDA para uso pediátrico. -
Prematuros com
Citrato de idade gestacional
Apneia da prematuridade.
cafeína entre 28 e 33
semanas.
Citrato de sódio Não possui aprovação do FDA para uso pediátrico. -
Pacientes com 1 mês
Enalapril Hipertensão.
ou mais.
45
Quadro 6b: Indicações pediátricas, aprovadas pelo FDA, dos medicamentos orais analisados
(continuação).
Idade em que o uso

Medicamento Indicações de uso pediátrico
é aprovado
Espironolactona Não possui aprovação do FDA para uso pediátrico. -
Candidemia; Candidíase;
Pacientes com 6
Fluconazol Candidíase esofágica; Candidíase orofaríngea;
meses ou mais.
Meningite criptocócica.
Edema;
Sem limitações de
Furosemida Edema devido à falência cardíaca congestiva;
idade.
Edema devido à falência renal.
Hidralazina Não possui aprovação do FDA para uso pediátrico. -
Edema; Sem limitações de
Hidroclorotiazida
Hipertensão. idade.
Sem limitações de
Pirazinamida Tuberculose.
idade.
Piridoxina Não possui aprovação do FDA para uso pediátrico. -
Pacientes com 4 anos
Malária (profilaxia e tratamento).
ou mais.
Pirimetamina
Sem limitações de
Toxoplasmose.
idade.
Pacientes com menos
Propranolol Hemangioma capilar.
de 1 ano.
Esofagite erosiva; Pacientes com idade
Refluxo gastroesofágico; entre 1 mês e 16
Ranitidina Úlcera duodenal; Úlcera gástrica. anos.
Pacientes com 18
Indigestão
anos ou mais.
Sildenafil Não possui aprovação do FDA para uso pediátrico. -
Cancróide;
Conjutivite de inclusão;
Encefalite por toxoplasma;
Febre reumática (profilaxia de recorrência);
Infecções do Trato Urinário;
Pacientes com 2
Malária;
meses ou mais;
Sulfadiazina Meningite meningocócica (profilaxia e tratamento);
Meningite por Haemophilus influenzae;
Otite média aguda por Haemophilus influenzae;
Nocardiose;
Tracoma.
Sem limitações de
Toxoplasmose congênita.
idade.
Pacientes com 10
Sulfato de zinco Doença de Wilson.
anos ou mais
46
Percebe-se, então, que dos 21 princípios-ativos dos medicamentos solicitados, 8

princípios-ativos (38%) não possuiam aprovação do FDA para uso pediátrico, são eles: ácido
ursodesoxicólico; amiodarona; captopril; citrato de sódio; espironolactona; hidralazina;
piridoxina e sildenafil.
Foi identificada a frequência mensal das solicitações de preparações orais líquidas

pediátricas (Figura 1), revelando uma média de demanda de 27 preparações orais líquidas
pediátricas mensais no período estudado (desvio-padrão = 9,8). Nota-se, na Figura 1, que os
meses com maior número de solicitações foram: março de 2013 (45 solicitações); julho de
2012 (43 solicitações) e outubro de 2012 (42 solicitações). Já os meses de menor número de
solicitações foram: dezembro de 2012 e novembro de 2013 (ambos com 10 solicitações).
60
49
50
43 42
40 36
34 34 35
frequência
31 31 31
29 29 28
30 27
24 24 23
22
20 20
20
14 15
10 10
10
0
abr/12
abr/13
jul/12
jul/13
ago/12
ago/13
nov/12
jun/13
nov/13
jun/12
mar/12
mar/13
jan/12
mai/12
out/12
set/12
jan/13
out/13
mai/13
set/13
dez/12
dez/13
fev/12
fev/13
Figura 1: Frequência mensal das preparações orais líquidas da FAU/UFF para os pacientes
pediátricos do HUAP (n=657).
As frequências dessas solicitações de manipulação das preparações orais líquidas

pediátricas foram calculadas em relação ao medicamento solicitado conforme a Tabela 1, que
também mostra a classificação ATC de cada medicamento.
47
Tabela 1: Frequência das preparações orais líquidas solicitadas à FAU/UFF para pacientes
pediátricos do HUAP em 2012 e 2013 de acordo o princípio-ativo (n=657).
Frequência de solicitações
Medicamento Classificação ATC
para pacientes pediátricos
Ácido fólico B03BB01 11
Ácido folínico V03AF03 88
Ácido ursodesoxicólico A05AA02 5
Amiodarona C01BD01 1
Captopril C09AA01 73
Citrato de cafeína N06BC01 53
Citrato de sódio B05CB02 2
Enalapril C09AA02 6
Espironolactona C03DA01 67
Fluconazol J02AC01 4
Furosemida C03CA01 63
Hidralazina C02DB02 1
Hidroclorotiazida C03AA03 43
Pirazinamida J04AK01 2
Piridoxina A11HA02 1
Pirimetamina P01BD01 63
Propranolol C07AA05 4
Ranitidina A02BA02 18
Sildenafil G04BE03 55
Sulfadiazina J01EC02 85
Sulfato de zinco A12CB01 12
Percebe-se, então, que 21 princípios-ativos foram requisitados nessas preparações.

Desses, os que apresentaram maior frequência de solicitação foram: ácido folínico (88);
sulfadiazina (85); captopril (73). Os que apresentaram menor frequência de solicitação foram:
amiodarona, hidralazina e piridoxina (1); citrato de sódio e pirazinamida (2); fluconazol e
propranolol (4).
48
Também foram identificadas as concentrações dessas preparações com suas

respectivas frequências, verificando-se que as solicitações das preparações apresentavam
concentrações variadas (Tabela 2).
Tabela 2a: Frequència das preparações orais líquidas solicitadas à FAU/UFF para pacientes
pediátricos do HUAP em 2012 e 2013 de acordo com a concentração do princípio-ativo
(n=657).
Medicamento Concentrações solicitadas Frequência da concentração

0,20 mg/mL 1
Ácido fólico 0,25 mg/mL 1
1 mg/mL 9
1 mg/mL 26
Ácido folínico 5 mg/mL 61
10 mg/mL 1
20 mg/mL 4
Ácido ursodesoxicólico
60 mg/mL 1
Amiodarona 16 mg/mL 1
1 mg/mL 13
2,3 mg/mL 1
2,5 mg/mL 3
Captopril
5 mg/mL 8
9 mg/mL 1
10 mg/mL 47
1 mg/mL 1
Citrato de cafeína 10 mg/mL 51
20 mg/mL 1
Citrato de sódio 2mEq/mL 2
1 mg/mL 4
Enalapril
10 mg/mL 2
1 mg/mL 2
1,6 mg/mL 1
2,5 mg/mL 2
Espironolactona 4 mg/mL 34
5 mg/mL 19
9 mg/mL 1
10 mg/mL 8
6 mg/mL 1
Fluconazol
10 mg/mL 3
49
Tabela 2b: Frequència das preparações orais líquidas solicitadas à FAU/UFF para pacientes
pediátricos do HUAP em 2012 e 2013 de acordo com a concentração do princípio-ativo
(n=657) (continuação)
Medicamento Concentrações solicitadas Frequência da concentração

1 mg/mL 27
3 mg/mL 4
4 mg/mL 5
Furosemida
5 mg/mL 6
9 mg/mL 1
10 mg/mL 20
Hidralazina 2,5 mg/mL 1
1 mg/mL 3
2,5 mg/mL 2
Hidroclorotiazida
4 mg/mL 27
5 mg/mL 11
Pirazinamida 320 mg/mL 2
Piridoxina 150 mg/mL 1
2 mg/mL 61
Pirimetamina
5 mg/mL 2
Propranolol 1 mg/mL 4
1 mg/mL 1
Ranitidina 4 mg/mL 1
15 mg/mL 16
1 mg/mL 52
Sildenafil 5 mg/mL 2
10 mg/mL 1
10 mg/mL 1
Sulfadiazina
100 mg/mL 84
1 mg/mL 6
2 mg/mL 1
Sulfato de zinco 2,5 mg/mL 2
5 mg/mL 1
10 mg/mL 2
50
Na Figura 2, a frequência das solicitações dessas preparações orais líquidas pediátricas

foi apresentada de acordo com o grupo terapêutico principal pela classficação ATC.
300
258
250
200
frequência
150
91 88
100
55 63
53
50 36
13
0
A B C G J N P V
A: trato alimentar e metabolismo

B: sangue e órgãos formadores de sangue
C: sistema cardiovascular
G: sistema genito-urinário e hormônios sexuais
J: anti-infectivos de uso sistêmico
N: sistema nervoso
P: produtos antiparasitários, inseticidas e repelentes
V: variados
Figura 2: Frequência das solicitações das preparações orais líquidas da FAU/UFF para os
pacientes pediátricos do HUAP em 2012 e 2013 de acordo com o grupo terapêutico principal
pela classificação ATC (n=657).
Assim, as classes mais solicitadas no período estudado de acordo com a classificação

ATC foram: C - sistema cardiovascular (258 solicitações); J - anti-infectivos de uso sistêmico
(91 solicitações) e V - variados (88 solicitações). E a classe menos solicitada foi a B - sangue
e órgãos formadores de sangue (13 solicitações).
51
O cálculo das frequências das solicitações de manipulação das preparações orais

líquidas pediátricas realizado em relação às clínicas solicitantes mostrou que a UTI-neonatal
foi a clínica com maior número de solicitações (70%), seguida por Pediatria (15%),
Obstetrícia (11%) e Emergência Pediátrica (4%) (Figura 3). Devido à ausência de informação
sobre a clínica solicitante, 3 solicitações de manipulação não foram incluídas, (0,5% das
solicitações).
27
71
99
457
UTI-neonatal Pediatria Obstetrícia Emergência Pediátrica
Figura 3: Frequência das solicitações de preparações orais líquidas da FAU/UFF para

pacientes pediátricos do HUAP em 2012 e 2013 de acordo a clínica solicitante (n=654).
52
A Figura 4 apresenta a comparação do uso dessas preparações entre recém-nascidos e

lactentes, crianças e adolescentes – sendo que a categoria ‗recém-nascidos‘ abrange os
pacientes da UTI-neonatal e da Obstetrícia; e a categoria ‗lactentes, crianças e adolescentes‘
se refere aos pacientes da Pediatria. Os recém-nascidos foram os pacientes que mais
receberam as preparações orais líquidas pediátricas manipuladas na FAU/UFF em 2012 e
2013 (528 solicitações, ou seja, 84% das solicitações). Não foram incluídas as 27 solicitações
de manipulação dos pacientes da Emergência Pediátrica devido à ausência de informação
sobre a idade desses pacientes (4,1% das solicitações). Também não puderam ser incluídas as
3 solicitações pela falta de informação sobre a clínica solicitante e idade dos pacientes (0,5%
das solicitações).
90
80
70
60
frequência
50
40
30
20
10
0
Pirazinamida
Amiodarona
Sildenafil
Espironolactona
Sulfadiazina
Captopril
Furosemida
Piridoxina
Ácido fólico
Hidralazina
Ácido folínico
Sulfato de zinco
Fluconazol
Ranitidina
Cafeína
Enalapril
Pirimetamina
Propranolol
Citrato de sódio
Hidroclorotiazida
recém-nascidos lactentes, crianças e adolescentes
Figura 4: Solicitações de preparações orais líquidas da FAU/UFF para pacientes pediátricos

do HUAP em 2012 e 2013 de acordo com princípio-ativo na sub-população pediátrica
(n=627).
53
A análise quantitativa das preparações orais líquidas da FAU/UFF para atendimento

dos pacientes pediátricos do HUAP é apresentada no Tabela 3. Não foram incluídas 7
solicitações de manipulação (1,1% das solicitações) devido à ausência de informação sobre o
volume do preparado, o que impossibilitou o cálculo da quantidade de princípio-ativo
envolvida.
Tabela 3: Consumo de princípio-ativo das preparações orais líquidas solicitadas a FAU/UFF

para os pacientes pediátricos do HUAP em 2012 e 2013 (n=650).
Quantidade Quantidade
de de
DDDi oral princípio- princípio- Nº de DDDi Nº de DDDi
Medicamento estabelecida ativo ativo consumido consumido
(mg) consumida consumida em 2012 em 2013
em 2012 em 2013
(mg) (mg)
Ácido fólico 0,04 505 156 12625 3900
Ácido folínico 6 1070 1425 178,3 237,5
Ácido
75 4600 1500 61,3 20
ursodesoxicólico
Amiodarona 20 960 0 48 0
Captopril 5 14210 8260 2842 1652
Citrato de cafeína 40 8500 9050 212,5 226,3
Citrato de sódio * 17000 0 ** **
Enalapril 1 420,1 660 420,1 660
Espironolactona 7,5 8496 5910 1132,8 788
Fluconazol 20 1500 2600 75 130
Furosemida 4 10235 6620 2558,8 1655
Hidralazina 10 75 0 7,5 0
Hidroclorotiazida 2,5 4940 4620 1976 1848
Pirazinamida 150 9600 0 64 0
Piridoxina 16 15000 0 937,5 0
Pirimetamina 7,5 3965 2535 528,7 338
Propranolol 16 165 0 10,3 0
Ranitidina 30 6975 5590 232,5 186,3
Sildenafil 5 3108 1410 621,6 282
Sulfadiazina 60 178300 182500 2971,7 3041,7
Sulfato de zinco 60 738 400 12,3 6,7
* Não foi encontrada a DDDi oral estabelecida.
** Não foi possível o cálculo do número de DDDi.
54
Analisando a Tabela 3, percebe-se que o consumo de princípio-ativo por meio das

preparações orais líquidas pediátricas no HUAP, em 2012 e 2013, variou de 0,075g
(hidralazina) a 360,8g (sulfadiazina). De modo que o número de DDDi consumido variou de
7,5 (hidralazina) a 6013,4 (sulfadiazina).
Além disso, pode-se identificar medicamentos que foram solicitados em 2012, porém
não foram solicitados em 2013, são eles: amiodarona; citrato de sódio; hidralazina;
pirazinamida; piridoxina; propranol.
Também foi quantificado o consumo de princípio-ativo das preparações orais líquidas

por meio do cálculo do nº de DDDi/100 leitos-dia das preparações orais líquidas destinadas
aos pacientes do Setor de UTI-neonatal do HUAP.
Na Tabela 4, encontram-se a quantidade, em miligramas, que o Setor de UTI-neonatal

consumiu do princípio-ativo, a DDDi estabelecida para cada medicamento (1/10 DDD) e o nº
de DDDi/100 leitos-dia de cada medicamento destinado ao Setor de UTI-neonatal do HUAP
em 2012 e 2013. Não foram incluídas 3 solicitações de manipulação dos pacientes do Setor de
UTI-neonatal (0,66% das solicitações da UTI-neonatal) devido à ausência de informação
sobre o volume do preparado, o que impossibilitou o cálculo da quantidade de princípio-ativo
consumida. Para o cálculo do número de DDDi/100 leitos-dia, considerou-se a ocupação dos
15 leitos de internação do UTI-neonatal em 100%.
55
Tabela 4: Consumo de princípio-ativo das preparações orais líquidas utilizadas no Setor de

UTI-neonatal do HUAP em 2012 e 2013 (n=454).
Quantidade
consumida pela
DDDi oral Nº de DDDi/100
Medicamento UTI-neonatal do
estabelecida leitos-dia
princípio-ativo
(mg)
Ácido fólico 0,04mg 640 146,1
Ácido folínico 6mg 1685 2,6
Ácido ursodesoxicólico 75mg 4600 0,6
Captopril 5mg 11940 21,8
Citrato de cafeína 40mg 17550 4,0
Citrato de sódio - 17000 -
Espironolactona 7,5mg 7936 9,7
Fluconazol 20mg 5155 2,4
Furosemida 4mg 9110 20,8
Hidralazina 10mg 4025 3,7
Hidroclorotiazida 2,5mg 165 0,6
Piridoxina 16mg 12565 7,2
Pirimetamina 7,5mg 2683 3,3
Propranolol 16mg 239900 136,9
Ranitidina 30mg 693 0,2
Sildenafil 5mg 640 1,2
Sulfadiazina 60mg 1685 0,3
Sulfato de zinco 60mg 4600 0,7
Vê-se que o nº de DDDi das preparações orais líquidas utilizadas em pacientes

neonatais do HUAP em 2012 e 2013 variou de 0,2 (ranitidina) a 146,1 (ácido fólico).
56
Foram avaliadas, a partir da consulta do banco de dados dos medicamentos registrados

da ANVISA, a disponibilidade da forma farmacêutica líquida oral pela indústria farmacêutica
dos medicamentos pediátricos solicitados para manipulação na FAU/UFF e a padronização
desse medicamento na forma líquida do HUAP, conforme apresentado no Quadro 7.
Quadro 7: Disponibilidade de forma farmacêutica adequada dos medicamentos solicitados no

mercado farmacêutico.
Medicamento disponível pela indústria farmacêutica na
Medicamento
forma líquida oral
Ácido fólico Sim
Ácido folínico Não
Ácido ursodesoxicólico Não
Amiodarona Sim
Captopril Não
Citrato de cafeína Não
Citrato de sódio Não
Enalapril Não
Espironolactona Não
Fluconazol Não
Furosemida Não
Hidralazina Não
Hidroclorotiazida Não
Pirazinamida Sim
Piridoxina Não
Pirimetamina Não
Propranolol Não
Ranitidina Sim
Sildenafil Não
Sulfadiazina Não
Sulfato de zinco Não
Percebe-se, então, das preparações magistrais estudadas, encontra-se disponível no

mercado brasileiro como medicamento oral líquido provenientes da indústria farmacêutica:
ácido fólico (0,2; 0,4; 5 mg/mL), amiodarona (200 mg/mL), pirazinamida (30 mg/mL) e
ranitidina (15 mg/mL).
57
5.2 Gestão das preparações orais líquidas para pacientes pediátricos
Foi verificada a disponibilidade da forma farmacêutica líquida oral pela indústria

farmacêutica dos medicamentos pediátricos solicitados para manipulação na FAU/UFF e a
padronização no HUAP desses medicamentos na forma líquida, de acordo com as consultas
ao banco de dados dos medicamentos registrados da ANVISA e à padronização do HUAP,
conforme mostra o Quadro 8 (BRASIL, acesso em: 17 dezembro 2014; CFT/HUAP, 2009;
CFT/HUAP, 2014).
Quadro 8: Disponibilidade do medicamento pela indústria farmacêutica na forma líquida oral

e sua padronização no HUAP de 2012 a 2015.
Padronização no HUAP do
Medicamento disponível pela
medicamento disponível pela
Medicamento indústria farmacêutica na
indústria farmacêutica na
forma líquida oral
forma líquida oral
Ácido fólico Sim Não
Ácido folínico Não -
Ácido ursodesoxicólico Não -
Amiodarona Sim Não
Captopril Não -
Citrato de cafeína Não -
Citrato de sódio Não -
Enalapril Não -
Espironolactona Não -
Fluconazol Não -
Furosemida Não -
Hidralazina Não -
Hidroclorotiazida Não -
Pirazinamida Sim Sim
Piridoxina Não -
Pirimetamina Não -
Propranolol Não -
Ranitidina Sim Sim
Sildenafil Não -
Sulfadiazina Não -
Sulfato de zinco Não -
58
Assim, considerando o perfil das preparações orais líquidas solicitadas para os

pacientes pediátricos do HUAP e a disponibilidade de alguns desses medicamentos na forma
líquida pela indústria farmacêutica, identificou-se, no Quadro 9, o elenco de preparações orais
líquidas que precisam ser manipuladas na FAU/UFF para atendimento à necessidade dos
pacientes pediátricos do HUAP.
Quadro 9: Elenco das preparações orais líquidas que precisam ser manipuladas na FAU/UFF
para atendimento à necessidade dos pacientes pediátricos do HUAP.
Preparações orais líquidas que precisam ser manipuladas na FAU/UFF para

atendimento à necessidade dos pacientes pediátricos do HUAP
Ácido fólico*
Ácido folínico
Amiodarona*
Captopril
Citrato de cafeína
Citrato de sódio
Enalapril
Espironolactona
Fluconazol
Furosemida
Hidralazina
Hidroclorotiazida
Pirazinamida*
Piridoxina
Pirimetamina
Propranolol
Ranitidina*
Sildenafil
Sulfadiazina
Sulfato de zinco
*Exceções:
Ácido fólico: 0,2; 0,4; 5 mg/mL
Amiodarona: 200 mg/mL
Pirazinamida: 30 mg/mL
Ranitidina: 15 mg/mL
59
Foram preparados fluxogramas sobre os processos envolvidos na solicitação, produção

e utilização das preparações orais líquidas manipuladas pela FAU/UFF e dispensadas pelo
Setor de Farmácia do HUAP (Figura 5,6).
Figura 5: Fluxograma resumido da solicitação, produção e utilização das preparações

manipuladas na FAU/UFF para atendimento aos pacientes do HUAP.
60
Figura 6: Fluxograma detalhado da solicitação das preparações manipuladas na FAU/UFF

para atendimento aos pacientes do HUAP.
61
Foi observado que 49,5% das solicitações desse estudo eram de medicamentos que
não estavam na Lista de Soluções Orais Padronizadas na Farmácia Universitária
apresentada na 1ª e na 2ª edição do Manual Farmacêutico do HUAP (Apêndice 2), como:
ácido folínico; ácido ursodesoxicólico; amiodarona; citrato de sódio; hidralazina; piridoxina;
pirimetamina; propranolol; sildenafil; sulfadiazina.
Além disso, percebeu-se que, das solicitações de medicamentos que estavam nessa
relação do Manual Farmacêutico do HUAP (332 solicitações), 19,3% estavam com
concentrações diferentes das apresentadas na relação.
Também foi observado, durante a análise documental dos formulários atendidos e

arquivados, que muitos formulários estavam com preenchimento incompleto; por exemplo,
5,5% dos formulários analisados não informavam a posologia.
Um parâmetro muito importante para a análise da produção é o tempo entre a

solicitação médica e a entrega dos medicamentos manipulados ao HUAP. Foi verificada nessa
análise (Figura 7), uma média de 3,99 dias entre solicitação e entrega da preparação oral
líquida no Setor de Farmácia do HUAP em 2012 e 2013 (desvio-padrão amostral de 2,68).
Não foram incluídas 94 solicitações de manipulação (14,3% das solicitações) devido à
ausência de informação sobre a data da solicitação e/ou data da entrega.
160
139
140 126
118
120
frequência
100
80
60
33 35
40 23 29 27
20 9 6 10
2 1 3 1 1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 13 17 21 27
tempo entre solicitação e entrega (dias)
Figura 7: Tempo, em dias, entre a solicitação e a entrega das preparações orais líquidas
produzidas pela FAU/UFF destinadas a pacientes pediátricos do HUAP em 2012 e 2013
(n=563).
62
Vê-se que a maioria das solicitações (75,5%) é entregue em até 4 dias consecutivos.
No entanto, em 9% dos casos (51 casos), a entrega do medicamento ocorreu em um período
superior a 7 dias consecutivos.
Entregas num período superior a 7 dias consecutivos ocorreram com preparações de:
ácido fólico; ácido folínico; captopril; citrato de cafeína; enalapril; espironolactona;
fluconazol; furosemida; hidralazina; hidroclorotiazida; piridoxina; propranolol; ranitidina;
sildenafil e sulfadiazina. Ou seja, 15 dos 21 princípios-ativos das preparações orais líquidas
pediátricas solicitados em 2012 e 2013 estavam relacionados com entrega em um período
superior a 7 dias consecutivos da data de sua solicitação médica.
Um novo modelo de formulário de solicitação de medicamentos manipulados foi
elaborado para uso no HUAP (Figura 8). Esse novo formulário proposto apresenta campos
para preenchimento de data e assinatura em três momentos: solicitação médica do
medicamento manipulado; recebimento do formulário no Setor de Farmácia do HUAP;
recebimento do formulário na FAU/UFF. O objetivo dessas informações é melhorar o
acompanhamento do processo da solicitação e, ocorrendo demora na entrega do medicamento
manipulado, identificar se houve demora na conclusão do processo de solicitação ou se o
atraso se deu no processo de produção da preparação.
63
Figura 8: Proposta de novo modelo de Formulário de solicitação de medicamentos

manipulados.
64
Além disso, um roteiro de trabalho foi elaborado para facilitar a realização da análise
do Formulário de Solicitação de Medicamentos Manipulados pelos farmacêuticos do Setor de
Farmácia do HUAP (Figura 9). Este roteiro serve como checagem dos itens de preenchimento
indispensável no formulário e das preparações orais líquidas pediátricas comumente
manipuladas pela FAU/UFF.
Figura 9: Roteiro de trabalho elaborado para avaliação farmacêutica do Formulário de

Solicitação de Medicamentos Manipulados pelos farmacêuticos da Dispensação do Setor de
Farmácia do HUAP.
65
Como proposição de medidas para otimização dos processo de solicitação, produção e

utilização das preparações orais líquidas solicitadas à FAU/UFF para atendimentos dos
pacientes pediátricos do HUAP, tem-se:
 incluir as preparações orais líquidas de ácido folínico, ácido ursodesoxicólico, citrato de
sódio, hidralazina, piridoxina, pirimetamina, propranolol, sildenafil e sulfadiazina, na
Lista de Soluções Orais Padronizadas na Farmácia Universitária do Manual
Farmacêutico do HUAP, tendo em vista que essas preparações são solicitadas pelo HUAP
e já tiveram produção na FAU/UFF;
 desconsiderar a padronização das concentrações das preparações orais líquidas na Lista de
Soluções Orais Padronizadas na Farmácia Universitária, já que grande parte das
solicitações de manipulação identificadas não seguem a padronização das concentrações
presentes na lista e não houve dificuldades na manipulação de diferentes concentrações;
 divulgar o roteiro de trabalho produzido nesse estudo para o Setor de Farmácia do HUAP
visando uma análise mais criteriosa dos Formulários de Solicitação de Medicamentos
Manipulados, de modo que estes não sejam enviados a FAU/UFF com preenchimento
incompleto;
 a adoção de um novo Formulário de Solicitação de Medicamentos Manipulados visando
melhorar o acompanhamento do processo da solicitação;
 em caso de atrasos na produção, a elaboração de uma justificativa pela FAU/UFF para
registro nessa instituição e comunicação com o Setor de Farmácia do HUAP, para que este
setor possa discutir alternativas junto ao médico prescritor.
66
6 DISCUSSÃO
Os pacientes pediátricos apresentam alterações fisiológicas ao longo do seu

desenvolvimento que influenciam em processos de absorção, distribuição, biotransformação e
eliminação de fármacos, de modo que esses pacientes não podem ser considerados adultos em
miniatura (OMS, 2007b; MEINERS e BERGSTEN-MENDES, 2001).
No entanto, existe uma escassez de medicamentos pediátricos na indústria

farmacêutica, que pode ser explicada por questões econômicas, éticas e técnicas, fazendo com
que as preparações magistrais sejam alternativas vantajosas para a obtenção de medicamentos
com forma farmacêutica adequada para o uso pediátrico (MILNE e BRUSS, 2008; PINTO e
BARBOSA, 2008).
O presente trabalho realizou um estudo das preparações magistrais líquidas orais

utilizadas em um hospital universitário a fim de entender melhor os processos de solicitação,
produção e utilização dessas preparações para melhorias gerenciais.
Em relação ao estudo de utilização das preparações orais líquidas para pacientes

pediátricos, esse trabalho demonstrou a necessidade do uso de preparações magistrais para
lidar com a carência de formulações líquidas orais provenientes da indústria farmacêutica
identificando 657 preparações orais líquidas magistrais, relativas a 21 princípios-ativos
diferentes, utilizadas no tratamento de pacientes pediátricos do HUAP nos anos de 2012 e
2013.
As preparações orais líquidas, manipuladas pela Farmácia Hospitalar ou originadas

por modificação de forma farmacêutica realizada pela Enfermagem, costumam ser estudadas
na categoria de medicamentos de uso não-licenciado. A definição de medicamentos de uso
não-licenciado em Pediatria costuma englobar os originados de modificações de
medicamentos licenciados, como os modificados na forma farmacêutica, os sem autorização
de órgão regulador para comercialização, os importados, os contraindicados e os que não
possuem informação para uso nessa população – embora haja divergências entre os
especialistas (NEUBERT et al, 2008; MAGALHÃES et al, 2015).
Os medicamentos de uso não-licenciado e de uso off-label em pacientes pediátricos

tem sido tema de vários estudos por serem frequentemente prescritos para essa população,
67
principalmente para recém-nascidos, apesar da alta frequência de reações adversas nos

pacientes pediátricos associadas a estes usos (MAGALHÃES et al, 2015).
Nesse estudo, também verificou-se que 8 dos 21 princípios-ativos das preparações

solicitadas não possuiam aprovação do FDA para uso pediátrico, são eles: ácido
ursodesoxicólico; amiodarona; captopril; citrato de sódio; espironolactona; hidralazina;
piridoxina e sildenafil.
A não-aprovação do FDA para uso pediátrico pode indicar a deficiência de pesquisa

na área dos medicamentos pediátricos, pois os ensaios clínicos com crianças fornecem
informações sobre a segurança e a eficácia dos medicamentos para aprovação ou não pelo
FDA. Na falta de informações dos órgãos reguladores que garantam a eficácia e a segurança
do medicamento, a prescrição desses medicamentos é baseada na literatura médica, na
experiência prévia ou na opinião de especialistas (CARVALHO et al, 2003).
Magalhães e colaboradores (2015) fizeram um estudo de revisão do uso não-

licenciado de medicamentos em pacientes pediátricos hospitalizados encontrando a
investigação desse tema em diversos países, como: Brasil; Suécia; Croácia; Turquia; Estônia;
Holanda; Palestina; França; Itália; Alemanha; Finlândia; Suíça; Sérvia; Espanha; Israel; Reino
Unido.
No Brasil, foi observado o uso de medicamentos magistrais em pacientes pediátricos

em estudos que se concentraram em hospitais de três cidades brasileiras:
 Fortaleza (LOUREIRO et al, 2013; COSTA, LIMA e COELHO, 2009; SANTOS et al,
2008);
 Porto Alegre (TRAMONTINA, HEINECK e DOS SANTOS, 2013; CARVALHO et al,
2012; DOS SANTOS e HEINECK, 2012);
 Belo Horizonte (FERREIRA et al, 2012; GONÇALVES, CAIXETA e REIS, 2009).
Observando o perfil das preparações orais líquidas da FAU/UFF destinadas aos

pacientes pediátricos do HUAP, percebeu-se o uso dessas preparações também em outros
estudos:
 Ácido fólico (KIMLAND et al, 2012; COSTA, LIMA e COELHO, 2009);

 Ácido folínico (NGUYEN, CLARIS e KASSAI, 2011; COSTA, LIMA e COELHO,
2009);
68
 Ácido ursodesoxicólico (DOS SANTOS e HEINECK, 2012; SANTOS et al, 2008);

 Captopril (LOUREIRO et al, 2013; FERREIRA et al, 2012; KHDOUR et al, 2011;
COSTA, LIMA e COELHO, 2009; SANTOS et al, 2008; PANDOLFINI et al, 2002);
 Cafeína (CARVALHO et al, 2012; KIMLAND et al, 2012; LASS et al, 2011; NEUBERT
et al, 2008; ‗T JONG et al, 2001);
 Espironolactona (BELLIS et al, 2014; COSTA, LIMA e COELHO, 2009; DI PAOLO et
al, 2006; BAJCETIC et al, 2005; LÓPEZ MARTÍNEZ et al, 2005; O‘DONNELL,
STONE e MORLEY, 2002);
 Fluconazol (GONÇALVES, CAIXETA e REIS, 2009);
 Furosemida (KHDOUR et al, 2011; COSTA, LIMA e COELHO, 2009; LÓPEZ
MARTÍNEZ et al, 2005);
 Hidroclorotiazida (FERREIRA et al, 2012; KHDOUR et al, 2011; COSTA, LIMA e
COELHO, 2009; DI PAOLO et al, 2006; LÓPEZ MARTÍNEZ et al, 2005);
 Propranolol (GAVRILOV et al, 2003);
 Ranitidina (COSTA, LIMA e COELHO, 2009);
 Pirimetamina (GONÇALVES, CAIXETA e REIS, 2009);
 Sulfadiazina (GONÇALVES, CAIXETA e REIS, 2009).
Portanto, percebe-se que a manipulação de medicamentos para administração no

paciente em forma farmacêutica adequada é uma necessidade nacional e internacional.
No entanto, é importante ressaltar que alguns medicamentos que necessitam de

manipulação para serem obtidos em formulação líquida oral em um determinado país podem
se encontrar disponíveis comercialmente em outros países. Nos Estados Unidos, por exemplo,
são autorizados pelo FDA e comercializados em solução oral: cafeína; enalapril; fluconazol;
furosemida; propranolol; ranitidina; sildenafil (EUA, acesso em 21 fevereiro 2015).
A classificação de acordo com a ATC foi realizada em vários estudos de utilização que
envolviam as preparações orais líquidas, porém isso foi feito, de modo geral, dentro da
categoria de medicamentos de uso não-licenciado, dificultando a comparação desses estudos
com o presente trabalho, como em: Ferreira e colaboradores (2012); Dos Santos e Heineck
(2012); Lindell-Osuagwu e colaboradores (2009); Di Paolo e colaboradores (2006); Bajcetic e
colaboradores (2005); Barr e colaboradores (2002). Outros estudos fizeram a classificação
ATC dos medicamentos de uso não-licenciado colocando-os na mesma categoria dos
69
medicamentos de uso off-label, impedindo ainda mais as comparações com o presente estudo,
como em: Neubert e colaboradores (2008); Dell‘Aera e colaboradores (2007); López Martínez
e colaboradores (2005); O‘Donnell, Stone e Morley (2002); Conroy, McIntyre e Choonara
(1999); Turner e colaboradores (1998).
Ferreira e colaboradores (2012), por exemplo, em seu estudo realizado em Belo

Horizonte, identificaram, como mais prescritos para uso não-licenciado, os analgésicos e os
antiácidos (29%) e os medicamentos para tratamento de úlcera péptica e flatulência (21%). Já
Dos Santos e Heineck (2012), em Porto Alegre, identificaram que 83,6% dos medicamentos
de uso não-licenciado eram analgésicos da classe N02. No entanto, o presente trabalho não
identificou a utilização de preparações orais líquidas com função de analgesia, e como
antiácido foi detectado somente o uso de solução de ranitidina, que, mesmo estando
disponível comercialmente como solução oral industrializada, correspondeu a 2,7% das
preparações orais líquidas utilizadas.
Em relação aos destinatários das preparações orais líquidas, o presente estudo concluiu
que, no HUAP, os recém-nascidos são os principais destinatários dessas formulações,
recebendo 84% das preparações orais líquidas estudadas. Esse resultado está dentro do
esperado já que, de acordo com Magalhães e colaboradores (2015), a maioria dos
medicamentos de uso não-licenciado, como é o caso das preparações orais líquidas, é prescrita
para pacientes recém-nascidos e frequentemente para os que são mais jovens e mais
vulneráveis.
Na maioria das vezes, a análise quantitativa das preparações orais líquidas é realizada
nos estudos por meio da observação da frequência de itens de medicamentos prescritos não-
licenciados. Magalhães e colaboradores (2015) observaram que a frequência relativa dos
medicamentos de uso não-licenciado foi de 0,23% no estudo de Pandolfini e colaboradores
(2002) a 48% no estudo de ‗t Jong e colaboradores (2001) – sendo que a frequência de
prescrições manufaturadas ou modificadas pela farmácia hospitalar em Pandolfini e
colaboradores (2002) foi de 0,21% e em ‗t Jong e colaboradores (2001) foi de 36% das
prescrições.
A frequência de itens de medicamentos prescritos não-licenciados observada nos

estudos brasileiros citados anteriormente foi de 7,5% (CARVALHO et al, 2012) a 11,8%
(DOS SANTOS e HEINECK, 2012). Já a frequência de pacientes pediátricos com 0 a 16 anos
70
que receberam algum medicamento não-licenciado nesses estudos brasileiros mencionados foi
de 22,3% (SANTOS et al, 2008) a 67% (FERREIRA et al, 2012).
Esses estudos descrevem o uso de medicamentos não-licenciados, mas alguns deles

também falam especificamente de preparações magistrais. Modificações de forma
farmacêuticas foram relatadas em Oguz, Kanmaz e Dilmen (2012) e Khdour e colaboradores
(2011), que identificaram, respectivamente, 20,5% e 5,8% das prescrições; e também em
Costa, Lima e Coelho (2009), que verificaram 119 adaptações de medicamentos da forma
sólida para a líquida, e Gavrilov e colaboradores (2003), que identificaram 2 modificações de
formas farmacêuticas. Dos Santos e Heineck (2012) observaram que 79 itens de prescrição
envolviam preparações extemporâneas. As preparações orais extemporâneas são
medicamentos magistrais que devem ser utilizados em até 48 horas (BRASIL, 2007).
A comparação dos resultados de uso de medicamentos obtidos neste trabalho com os

de outros estudos ficou prejudicada pelas divergências metodológicas. Outros autores
escolheram analisar os medicamentos magistrais como um caso de medicamento de uso não-
licenciado e expressaram seus resultados como frequência relativa (%) de itens não-
licenciados nas prescrições, de prescrições que possuíam itens não-licenciados e/ou de
pacientes que receberam medicamentos não-licenciados. O presente estudo se fixou nas
preparações orais líquidas e expressou seus resultados, principalmente, por quantidade de
princípio-ativo consumida em miligramas, por número de DDDi e por número de DDDi/100
leitos-dia. A opção pela apresentação dos resultados desse trabalho numa relação com DDDi
foi baseada na recomendação feita pela OMS sobre o uso da DDD em estudos de utilização de
medicamentos.
O estudo de utilização de medicamentos realizado no presente trabalho conseguiu

descrever os padrões de uso de preparações orais líquidas nos pacientes pediátricos do HUAP,
identificar o frequente uso não-licenciado desses medicamentos e demonstrar a carência de
medicamentos pediátricos. Além disso, esse estudo de utilização forneceu dados para
discussão da gestão das preparações orais líquidas para os pacientes pediátricos do HUAP.
Na análise do perfil dessas preparações orais líquidas pediátricas foi identificado que 4
dos 21 princípios-ativos das preparações solicitadas estão disponíveis pela indústria
farmacêutica, são eles: ácido fólico, amiodarona, pirazinamida e ranitidina. O ácido fólico é
apresentado em concentrações de 0,2mg/mL, 0,4mg/mL e 5mg/mL; a amiodarona em
71
200mg/mL; a pirazinamida em 30mg/mL; e a ranitidina em 15mg/mL. No entanto, a RDC

67/2007 diz que ―poderá a farmácia ser contratada, conforme legislação em vigor, para o
atendimento de preparações magistrais e oficinais, requeridas por estabelecimentos‖, ―em
caráter excepcional, considerado o interesse público, desde que comprovada a inexistência do
produto no mercado e justificada tecnicamente a necessidade da manipulação, hospitalares e
congêneres‖ (BRASIL, 2007). Assim, esses medicamentos não podem ser colocados no
elenco de preparações orais líquidas que precisam ser manipuladas na FAU/UFF, pois existem
no mercado na forma líquida oral disponibilizados pela indústria farmacêutica.
A pirazinamida e a ranitidina estão padronizadas no HUAP na forma líquida

proveniente da indústria farmacêutica, já o ácido fólico e amiodarona não estão padronizados
desta forma no HUAP. Porém, como o ácido fólico e a amiodarona apresentaram baixa
frequência de solicitação de manipulação em 2012 e 2013 (11 solicitações de ácido fólico e 1
solicitação de amiodarona) não caberia a padronização desses medicamentos no HUAP, pois
um dos critérios de exclusão da padronização de medicamentos no HUAP é que ―o
medicamento não apresente demanda justificável‖. Esse critério de exclusão está presente
tanto na 1ª edição do Manual Farmacêutico do HUAP, em vigor no período das solicitações
analisadas, quanto na 2ª edição do Manual Farmacêutico do HUAP, em vigor atualmente
(CFT/HUAP, 2009; CFT/HUAP, 2014).
Portanto, a melhor alternativa para o hospital é a de que as soluções de ácido fólico e a

amiodarona não sejam mantidos no estoque do Setor de Farmácia, mas sejam adquiridas no
mercado por meio do Formulário de solicitação de compra para medicamentos não
padronizados no HUAP. Este formulário está em uso no HUAP (Anexo 6).
Destaca-se também, em relação à solicitação, que o Manual Farmacêutico do HUAP

diz que os medicamentos manipulados requeridos devem necessariamente constar na Lista
das soluções orais padronizadas na Farmácia Universitária e pede que sempre que possível
sejam utilizadas as concentrações padronizadas com os respectivos ajustes de posologia. Essa
lista está presente, sem alterações, na 1ª e na 2ª edição do Manual Farmacêutico do HUAP.
Notou-se que somente 50,5% das solicitações eram de medicamentos que constavam
na Lista de Soluções Orais Padronizadas na Farmácia Universitária do Manual
Farmacêutico do HUAP e 19,3% dessas solicitações padronizadas foram solicitadas com
concentrações fora da padronização deste manual.
72
Portanto, seria interessante modificar a Lista de Soluções Orais Padronizadas na

Farmácia Universitária. Incluir as preparações orais líquidas de ácido folínico, ácido
ursodesoxicólico, citrato de sódio, hidralazina, piridoxina, pirimetamina, propranolol,
sildenafil e sulfadiazina, já que houve demanda desses medicamentos em 2012 e 2013 e a
FAU/UFF possui fórmula padronizada para a manipulação deles. E desconsiderar a
padronização das concentrações das preparações orais líquidas, pois na solicitação não houve
adesão às concentrações desta lista, o que não impediu a FAU/UFF de manipular essas
preparações com concentrações variadas.
Além disso, o Manual Farmacêutico do HUAP diz que o Formulário de Solicitação

de Medicamentos Manipulados deve estar ―obrigatoriamente preenchido com nome do
paciente, prontuário, clínica, leito, nome do medicamento, dosagem, concentração, forma
farmacêutica, posologia, tempo de tratamento, assinatura e carimbo com o número do CRM
do médico prescritor‖ (CFT/HUAP, 2009; CFT/HUAP, 2014). Porém, durante a análise das
solicitações manipuladas e arquivadas foram observados formulários que estavam com
preenchimento incompleto; por exemplo, 36 formulários de solicitação não informavam a
posologia (5,5% dos formulários).
O preenchimento incompleto dos Formulários de Solicitação de Medicamentos

Manipulados é um fator que pode influenciar no tempo para entrega desses medicamentos,
pois, se estes formulários são entregues à FAU/UFF com preenchimento incompleto, eles tem
que retornar ao Setor de Farmácia para que sejam encaminhados para correção do médico
prescritor.
Sobre o tempo para manipulação dos medicamentos solicitados, é importante destacar

que a FAU/UFF só funciona em dias úteis. O tempo entre solicitação ao Setor de Farmácia do
HUAP e a entrega do medicamento manipulado pela FAU/UFF foi em até 4 dias consecutivos
em 75,5% das solicitações. A entrega do medicamento ocorreu em um período superior a 7
dias consecutivos em 9% das solicitações, em 15 dos 21 princípios-ativos das preparações
orais líquidas pediátricas.
A preparação com maior demora na entrega foi a suspensão de hidralazina: a

solicitação médica foi feita em 31/10/2012 e o medicamento foi entregue ao Setor de
Farmácia no dia 27/11/2012, ou seja, após 27 dias consecutivos, equivalente a 14 dias de
funcionamento da FAU/UFF.
73
No entanto, não existe um documento que reúna data da solicitação médica do

medicamento manipulado, recebimento do formulário no Setor de Farmácia do HUAP e
recebimento do formulário na FAU/UFF. Assim, não é possível identificar se a demora na
entrega do medicamento manipulado se deu por dificuldades em concluir o processo de
solicitação ou se houve atrasos na produção. Por isso, foi proposto um novo modelo de
Formulário de Solicitação de Medicamento Manipulado, reunindo essas três informações
(Figura 8).
Também não existe um documento na FAU/UFF ou no HUAP que apresente a
justificativa para os atrasos na produção dos medicamentos manipulados solicitados pelo
HUAP à FAU/UFF. Essa informação seria interessante para os gestores da FAU/UFF e para o
Setor de Farmácia do HUAP, que poderia contactar a clínica solicitante e discutir alternativas
para o paciente.
De Melo (2009) estudou o processo de produção da FAU/UFF para propor diretrizes

de gestão. Ela realizou, em setembro de 2008, um brainstorming com a direção,
farmacêuticos, professores e outros funcionários da FAU/UFF para identificar as possíveis
causas de interrupção na produção da instituição. A opinião desses participantes sobre as
causas de interrupção na produção foi a seguinte:
 Matéria-prima: ausência ou quantidade insuficiente de matéria-prima; atraso de entrega

pelo fornecedor ou pela transportadora;
 Máquina: equipamentos em manutenção;
 Mão-de-obra: falta de funcionário;
 Métodos: listagem incorreta de inventário emitida pelo software; estoque mínimo
incorreto; controle de estoque ineficiente pelo software.
No caso da suspensão de hidralazina, uma possibilidade para a demora na entrega do

medicamento manipulado é a de que tenha havido, na FAU/UFF, uma discussão para a
escolha da formulação utilizada na manipulação desta preparação, já que essa suspensão não
consta na Lista de Soluções Orais Padronizadas na Farmácia Universitária do Manual
Farmacêutico do HUAP e foi solicitada apenas uma vez nos anos de 2012 e 2013.
Foi elaborado neste estudo um roteiro de trabalho destinado aos farmacêuticos

plantonistas da Dispensação do Setor de Farmácia do HUAP destacando a Lista de Soluções
74
Orais Padronizadas na Farmácia Universitária e os procedimentos de checagem do

Formulário de Solicitação de Medicamentos Manipulados (Figura 9).
Como já mencionado anteriormente, o preenchimento incompleto do Formulário de

Solicitação de Medicamentos Manipulados atrasa a manipulação do medicamento. Assim,
como a não observação da Lista de Soluções Orais Padronizadas na Farmácia Universitária,
pois solicitações de preparações orais líquidas que não estejam nesta lista podem não ter
fomulação padronizada na FAU/UFF, sendo necessário tempo para discussão da formulação.
Costa, Lima e Coelho (2009) e Gonçalves, Caixeta e Reis (2009) relataram que a
ausência do medicamento em apresentação adequada para administação no paciente levou a
Equipe de Enfermagem a realizar transformações de forma farmacêutica em seus postos.
Além disso, em Costa, Lima e Coelho (2009) foram observados 90 casos onde o veículo
escolhido para a transformação de forma farmacêutica era inadequado e também casos de
embalagem e conservação incorretos.
Todas as preparações orais líquidas pediátricas mencionadas nesse estudo foram

produzidas na FAU/UFF sob responsabilidade e orientação do farmacêutico, com formulações
baseadas em literatura científica, prazo de validade e embalagem adequados, com indicações
de armazenamento corretas, e com procedimentos de controle de qualidade e de
rastreabilidade do medicamento.
75
7 CONCLUSÕES
A análise do consumo das preparações orais líquidas ao longo dos dois anos estudados
revelou uma demanda considerável e constante, com medicamentos de princípios-ativos e de
concentrações variados. Também foi observado nesse estudo que os pacientes neonatais são
os principais responsáveis por essa demanda de preparações orais líquidas.
A análise quantitativa do perfil dessas preparações identificou o consumo sob a forma

de massa e de número de DDDi de cada princípio-ativo utilizado em pacientes pediátricos e
número de DDDi por 100 leitos-dia de cada princípio-ativo utilizado em pacientes da UTI-
neonatal.
Foi também evidenciado nesse estudo a utilização, em pacientes pediátricos, de

princípios-ativos que não possuem indicações pediátricas aprovadas pelo FDA.
Foi identificado o elenco de preparações orais líquidas que precisam de manipulação

na FAU/UFF para atendimento às necessidades dos pacientes pediátricos do HUAP.
Aspectos relacionados à gestão dos processos de solicitação e de produção foram

analisados visando contribuir com o uso racional de medicamentos. Assim, em prol da
eliminação de erros que atrasam as entregas dessas preparações orais líquidas, foi preparado
um roteiro de trabalho para divulgação na Dispensação do Setor de Farmácia do HUAP.
Como perspectiva para o presente trabalho, sugere-se um monitoramento mais

intensificado da solicitação, da produção e do uso dessas preparações para que essas estejam
disponíveis para os pacientes pediátricos no menor tempo possível, e caso ocorram atrasos na
entrega desses medicamentos maiores do que 2 dias úteis, sejam elaboradas justificativas para
registros e buscas de alternativas pelas instituições envolvidas.
Por fim, cabe ressaltar o convênio do hospital estudado com a farmácia de

manipulação é de grande importância para viabilizar a obtenção dos medicamentos magistrais
utilizados no tratamento dos pacientes pediátricos.
No entanto, ainda que a utilização de medicamentos magistrais seja uma boa

alternativa terapêutica para os pacientes pediátricos, incentivos regulamentares são
necessários para que a indústria farmacêutica venha a produzir esses medicamentos na forma
adequada para essa população.
76
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ALBINO, S.E. Desenvolvimento de formulações sólidas orais de dexametasona e

clindamicina para administração pediátrica. Porto, 2013. 115f. Dissertação (Mestrado
Integrado em Bioengenharia ramo Engenharia Biomédica) – Faculdade de Engenharia.
Universidade do Porto, Porto. 2013.
ALBUQUERQUE, M.I.C. Formulação em pediatria: preparação e avaliação de uma forma

magistral líquida oral de pirazinamida. Lisboa, 2007. 177f. Dissertação (Mestrado em
Farmácia Hospitalar) – Faculdade de Farmácia. Universidade de Lisboa, Lisboa. 2004.
ALCORN, J.; MCNAMARA, P. J. Pharmacokinetics in the newborn. Adv. Drug. Deliv. Rev.,
v.55, n.5, p.667–686. 2003.
AMS. WHA60.20 – Better medicines for children. Maio, 2007. Disponível em:
<http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s21455en/s21455en.pdf> - Acesso em: 07
fevereiro 2015.
BAJCETIC, M.; JELISAVCIC, M.; MITROVIC, J.; DIVAC, N.; SIMEUNOVIC, S.;
SAMARDZIC, R. Off label and unlicensed drugs use in paediatric cardiology. Eur J Clin
Pharmacol. v.61,n.10,p.775-779, 2005.
BARR, J.; BRENNER-ZADA, G.; HEIMAN, E.; BULKOWSTEIN, M.; GREENBERG, R.

Unlicensed and off-label medication use in a neonatal intensive care unit: a prospective study.
Am J Perionatol. v.19, n.2, p.67-72, 2002.
BARTELINK, I,H.; RADEMAKER, C.M.A.; SCHOBBEN, A.F.A.M.; ANKER; J.N.V.

Guidelines on Paediatric Dosing on the Basis of Developmental Physiology and
Pharmacokinetic Considerations. Clin Pharmacokinet. v.45, n.11, p.1077-1097, 2006.
BELLIS, J.R.; KIKHAM, J.J.; NUNN, A.J.; PIRMOHAMED, M. Adverse drug reactions and
off-label and unlicensed medicines in children: a prospective cohort study of unplanned
admissions to a paediatric hospital. Br J Clin Pharmacol,v.77, n.3, p.545-553, 2014.
BPCA. About the BPCA: Background of the Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA).
Disponível em: <http://bpca.nichd.nih.gov/about/Pages/Index.aspx> - Acesso em: 26 janeiro
2015.
BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RDC nº. 67, de 08
de outubro de 2007. Dispõe sobre Boas Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais e
Oficinais para Uso Humano em farmácias. Diário Oficial da República Federativa do Brasil,
Brasília, 2007.
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos.

Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Formulário terapêutico
nacional 2010: Rename 2010. 2. ed. Brasília: Ministério da Saúde, 2010, 1135 p.
77
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Registro de Medicamentos: Como a

Anvisa vê o uso off label de medicamentos. Disponível em
http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/registro/registro_offlabel.htm. Acesso em: 12
fevereiro 2014.
BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RDC nº 60, de 10

de outubro de 2014. Dispõe sobre os critérios para a concessão renovação do registro de
medicamentos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos, classificados como novos,
genéricos e similares, e dá outras providências. Diário Oficial da República Federativa do
Brasil, Brasília, 2014.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Consulta a Banco de Dados. Disponível
em
http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Servicos/Consulta+a+Banco+d
e+Dados/Medicamentos. Acesso em: 17 dezembro 2014.
BRUNTON, L.L.; LAZO, J.S.; PARKER, K.L. Goodman & Gilman: As Bases
Farmacológicas da Terapêutica. 11a Edição. Rio de Janeiro: Ed. Guanabara Koogan, Mc
Graw-Hill, 2007, 1821p.
CARVALHO, C.G.; RIBEIRO, M.R.; BONILHA, M.M.; FERNANDES JR, M.;

PROCIANOY, R.S.; SILVEIRA, R.C. Use of off-label and unlicensed drugs in the neonatal
intensive care unit and its association with severity scores. J. Pediatr. (Rio J.), v.88, n.6,
p.465-479, 2012 .
CARVALHO, J.M.; MAGARINOS-TORRES, R. Estudos de utilização de medicamentos em

hospitais brasileiros: uma revisão bibliográfica. Rev.Bras. Farm. v.88, n.2, p.77-82, 2007.
CARVALHO, P.R.A.; CARVALHO, C.G.; ALIEVI, P.T.; MARTINBIANCHO, J.;

TROTTA, E.A. Identificação de medicamentos "não-apropriados para crianças" em
prescrições de Unidade de Tratamento Intensivo Pediátrica. J Pediatr. (Rio J.), v.79, n.5,
p.397-402, 2003.
CASTILHO, S. R.; PICCOLI, N.; FUTURO, D. O.; ROCHA, L. M. Análise da influência do

estágio na Farmácia Universitária da UFF na formação e inserção profissional dos egressos.
Rev. Bras. Farm. v. 89, n.1, p.03-05, 2008.
CASTRO, C.G.S.O., coord. Estudos de utilização de medicamentos: noções básicas. Rio de

Janeiro: Fiocruz, 2000, 90 p.
CFT/HUAP. Manual Farmacêutico do Hospital Universitário Antônio Pedro. 1ª edição.

Universidade Federal Fluminense, 2009.
CFT/HUAP. Manual Farmacêutico do Hospital Universitário Antônio Pedro. 2ª edição.

Universidade Federal Fluminense, 2014.
CHUI, J.; TORDOFF, J.; REITH, D. Changes in availability of paediatric medicines in

Australia between 1998 and 2002. British journal of clinical pharmacology, v.59, n.6, p.736-
742, 2004.
78
COELHO, H.L.L. Estratégias em desenvolvimento para minimizar o uso off label e

unlicensed em crianças. IX Encontro Internacional de Farmacovigilância das Américas.
Brasília, 2012. Disponível em:
<http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/391c3b004f48d24a8121d9d785749fbd/APT+1
2.pdf?MOD=AJPERES&attachment=true&id=1366130511627> Acesso em: 02 fevereiro
2015.
COELHO, H.L.L.; REY, L.C.; DE MEDEIROS, M.S.; BARBOSA, R.A.; DA CRUZ

FONSECA, S.G.; DA COSTA, P.Q. A critical comparison between the World Health
Organization list of essential medicines for children and the Brazilian list of essential
medicines (Rename). Jornal de Pediatria (Versao en Portugues), 89(2), 171-178, 2013.
CONROY, S.; MCINTYRE, J.; CHOONARA, I. Unlicensed and off label drug use in
neonates. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. v.80, n.2, p.142–145, 1999.
CONSELHO FEDERAL DE FARMÁCIA (CFF). Rename. Disponível em:

<http://www.cff.org.br/pagina.php?id=140>. Acesso em: 13 março 2014.
COSTA, P.Q.; LIMA, J.E.S.; COELHO, H.L.L. Prescrição e preparo de medicamentos sem
formulação adequada para crianças: um estudo de base hospitalar. Brazilian Journal of
Pharmaceutical Sciences, v.45, n.1, p.57-66, 2009.
DE MELO, A.S.P. Planejamento e controle da produção em farmácia com manipulação:

estudo de caso em instituição pública. Niterói, 2009. 105f. Dissertação (Mestrado em
Sistemas de Gestão). Universidade Federal Fluminense, Niterói. 2009.
DELL‗AERA, M.; GASBARRO, A.; PADOVANO, M.; LAFORGIA, N.; CAPODIFERRO,

D.; SOLARINO, B. Unlicensed and off-label use of medicines at a neonatology clinic in Italy.
Pharm World Sci. v. 29, n.4, p.361–367, 2007.
DI PAOLO, E.; STOETTER, H.; COTTING, J.; FREY, P.; GEHRI, M.; BECK-POPOVIC,
M. Unlicensed and off-label drug use in a Swiss paediatric university hospital. Swiss Med
Wkly. v.136, n.13-14, p.218-222, 2006.
DOS SANTOS, C.S.F. Medicamentos Manipulados Pediátricos: Desenvolvimento de

Formulações de Ranitidina e Clindamicina. Porto, 2011. 80f. Dissertação (Mestrado em
Ciências Farmacêuticas) - Faculdade de Ciências da Saúde. Universidade Fernando Pessoa,
Porto. 2011.
DOS SANTOS, L. Medicamentos potencialmente perigosos, não aprovados e de uso off label
em prescrições pediátricas de um hospital universitário. Porto Alegre, 2009. 75f. Dissertação
(Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Faculdade de Farmácia. Universidade Federal do Rio
Grande do Sul, Porto Alegre. 2009.
DOS SANTOS, L; HEINECK, I. Drug utilization study in pediatric prescriptions of a

university hospital in southern Brazil: off-label, unlicensed and high-alert medications. Farm
Hosp. v.36, n.4, p.180-186, 2012.
79
DUARTE, D. Desenvolvimento não clínico de fármacos para utilização pediátrica:

relevância de estudos pré-clínicos em animais jovens como modelos de desenvolvimento
humano. Lisboa, 2007. 187 f. Dissertação (Mestrado em Regulação e Avaliação do
Medicamento e Produtos de Saúde) – Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa,
Lisboa, 2007a.
DUARTE, D. Desenvolvimento de medicamentos em pediatria - Aprender com dez anos de

regulamentação pediátrica nos EUA. Revista Lusófona de Ciências e Tecnologia da Saúde.
v.5, n.1, p.11-23, 2007b
DUARTE, D.; FONSECA, H. Melhores medicamentos em pediatria. Acta Pediat Port, v.39,
n.1, p.17-22, 2008.
EUA. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration Specific
requirements on content and format of labeling for human prescription drugs: revision of
"pediatric use" subsection in the labeling: final rule. 1994. Disponível em:
<http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3778b1_Tab6_7-
21CFR%20Part%20201.pdf> - Acesso em: 26 janeiro 2015.
EUA. . Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration
Modernization Act of 1997. 1997. Disponível em:
<http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Legislation/FederalFoodDrugandCosmeticActF
DCAct/SignificantAmendmentstotheFDCAct/FDAMA/FullTextofFDAMAlaw/default.htm>.
Acesso em: 26 janeiro 2015.
EUA. Department of Health and Human Services. Regulations requiring manufacturers to

assess the safety and effectiveness of new drugs and biological products in pediatric patients;
final rule. 1998. Disponível em: <http://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/120298c.txt> -
Acesso em 26 janeiro 2015.
EUA. Department of Health and Human Services. The Pediatric Exclusivity Provision:
January 2001 Status Report to Congress. 2001. Disponível em:
<http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResource
s/UCM049915.pdf> - Acesso em: 26 janeiro 2015.
EUA. Best Pharmaceuticals for Children Act. 2002. Disponível em:

<http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Legislation/FederalFoodDrugandCosmeticActF
DCAct/SignificantAmendmentstotheFDCAct/ucm148011.htm> - Acesso em: 26 janeiro
2015.
EUA. Pediatric Research Equity Act of 2003. 2003. Disponível em:

<http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/PLAW-108publ155/html/PLAW-108publ155.htm> - Acesso
em 02 fevereiro 2015.
EUA. Food and Drug Administration Amendments Act. 2007. Disponível em:
<http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/PLAW-110publ85/html/PLAW-110publ85.htm> - Acesso
em: 02 fevereiro 2015.
80
EUA. Food and Drug Administration Drugs@FDA. Disponível em:

<http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/> - Acesso em: 21 fevereiro 2015.
FERREIRA, L.A.; IBIAPINA, C.C.; FAGUNDES, E.D.T.; MACHADO, M.G.P.

Medicamentos off label e não licenciados na Pediatria: uma revisão da literatura. Revista
Eletrônica de Farmácia. v.8, n.3, p.114-126, 2011.
FERREIRA, L.A., IBIAPINA, C.C., MACHADO, M.G.P., FAGUNDES, E.D.T. A alta

prevalência de prescrições de medicamentos off-label e não licenciados em unidade de terapia
intensiva pediátrica brasileira. Rev Assoc Med Bras. v.58, n.1, p.82-87, 2012.
FERREIRA, T.R. Analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios não esteróides em

prescrições pediátricas. Sorocaba, SP, 2010. 96 f. Dissertação (Mestrado em Ciências
Farmacêuticas) - Universidade de Sorocaba, Sorocaba, SP. 2010.
FINNEY, E. Children’s medicines: A situational analysis. 2011. Disponível em:

<http://www.who.int/childmedicines/progress/CM_analysis.pdf?ua=1> - Acesso em: 07
fevereiro 2015.
GAVRILOV, V.; BERKOVITCH, M.; LING, G.; BRENNER-ZADDA, G.; LIFSHITZ, M.;
GORODISCHER, R. Unapproved prescriptions in two pediatric intensive care units in Israel.
Curr Ther Res Clin Exp. v.64, n.9, p.734-742. 2003.
GONÇALVES, A.C.S; CAIXETA, C.M.; REIS, A.M.M. Análise da utilização de

medicamentos antimicrobianos sistêmicos em crianças e adolescentes em dois hospitais de
ensino. Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada. v.30, n.2, p.177-182, 2009.
HOPPU, K.; ANABWANI, G.; GARCIA-BOURNISSEN, F.; GAZARIAN, M.; KEARNS,

G.L.; NAKAMIRA, H.; PETERSON, R.G.; RANGANATHAN, S.S.; WILDT, S.N. The
status of paediatric medicines initiatives around the world—what has happened and what has
not? European Journal of Clinical Pharmacology. v.68, n. p.1-10, 2012.
KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10 ed. Porto Alegre: AMGH, 2010.1060p.
KEARNS, G.L.; ABDEL-RAHMAN, S.M.; ALANDER, S.W.; BLOWEY, D.L.; LEEDER,

J.S.; KAUFFMAN, R.E. Developmental pharmacology - drug disposition, action, and therapy
in infants and children. New England Journal of Medicine v.349, n.12, p.1157-1167, 2003.
KHDOUR, M.; HALLAK, H.; ALAYASA, K.; ALSHAHED, Q.; HAWWA, A.;
MCELNAU, J. Extend and nature of unlicensed and off-label medicines use in hospitalized
children in Palestine. Int J Clin Pharm. v.33, n.4, p.650-655, 2011.
KIMLAND, E.; NYDERT, P.; ODLIND, V. Paediatric drug use with focus on off-label
prescription at Swedish hospitals - a nationwide study. Acta Paediatric. v.101, n.7, p.772-778.
2012.
81
LASS, J.; KAAR, R.; JÕGI, K.; VARENDI, H.; METSVAHT, T.; LUTSAR, I. Drug
utilisation pattern and off-label use of medicines in Estonian neonatal units. Eur J Clin
Pharmacol. v.67, n.12, p.1263-1271, 2011.
LINDELL-OSUAGWU, L.; KORHONEN, M.J.; SAANO, S.; HELIN-TANNIEN, M.;

NAARANLAHTI, T.; KOKKI, H. Off-label and ulicensed drug prescribing in three paediatric
ward in Finland and review of the international literatures. J Clin Pharm Ther. v.34, n.3,
p;277-287, 2009.
LÓPEZ MARTÍNEZ, R.; CABAÑAS POY, M.J.; OLIVERAS ARENAS, M.; CLEMENTE,
B.S. Utilización de medicamentos en una UCI neonatal: estudio prospectivo. Farm Hosp.
v.29, n.1, p.26–29, 2005.
LOUREIRO, C.V.; NÉRI, E.D.R; DIAS, H.I.; MASCARENHAS, M.B.J.; FONTENELES,

M.M.F. Uso de medicamentos off-label ou não licenciados para pediatria em hospital público
brasileiro. Rev. Bras. Farm. Hosp. Serv. Saúde. v.4, n.1, p.17-21, 2013.
MAGALHÃES, J.; RODRIGUES, A.T.; ROQUE, F.; FIGUEIRAS, A.; FALCÃO, A.;
HERDEIRO, M.T. Use of off-label and unlicensed drugs in hospitalised paediatric patients: a
systematic review. Eur J Clin Pharmacol, v.71, n.1, p.1-13, 2015.
MEINERS, M. M. M. A., & BERGSTEN-MENDES, G. Prescrição de medicamentos para

crianças hospitalizadas: como avaliar a qualidade. Rev Assoc Med Bras. v.47, n.4, p.332-337,
2001.
MELO, D.O., RIBEIRO, E., STORPIRTIS, S. A importância e a história dos estudos de

utilização de medicamentos. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas. v.42, n.4, 2006.
MÉNDEZ ESTEBAN, ME; ANTEQUERA RODRÍGUEZ-RABADÁN, J; PUEBLA

GARCÍA, V; PARDO DE TORRES, J; GALLEGO LAGO, V; HERREROS DE TEJADA,
A. Formulaciones orales acuosas: uma administración más segura para pediatría. Rev O.F.I.L.
v.16, n.4, p.15-28, 2006.
MICROMEDEX, In: Portal de Periódicos CAPES/MEC. Disponível em: <http://www-

micromedexsolutions-com.ez24.periodicos.capes.gov.br/micromedex2/librarian>. Acesso em:
17 janeiro 2015.
MILNE, C-P; BRUSS, J.B. The Economics of Pediatric Formulation Development for Off-
Patent Drugs. Clinical Therapeutics. v.30, n.11, p.2133-2145. 2008.
NAHATA, M. C. Lack of pediatric drug formulations. Pediatrics, v.104, n.3, p.607-609,

1999.
NEUBERT, A.; WONG, I.C.; BONIFAZI, A.; CATAPANO, M.; FELISI, M.; BAIARDI, P.;
GIAQUINTO, C.; KNIBBE, C.A.; STURKENBOOM, M.C.; GHALEB, M.A., CECI, A.
Defining off-label and unlicensed use of medicines for children: Results of a Delphi survey.
Pharmacological Research. v.58, n.5-6, p.316–322. 2008.
82
NGUYEN, K.-A.; CLARIS, O.; KASSAI, B. Unlicensed and off-label drug use in a neonatal
unit in France. Acta Paediatr. v.100, n.4, p.615–7, 2011.
O‗DONNELL, C.P.F.; STONE, R.J.; MORLEY, C.J. Unlicensed and off-label drug use in an
Australian neonatal intensive care unit. Pediatrics v.110, n.5, e52. 2002.
OGUZ, S.S.; KANMAZ, H.G.; DILMEN, U. Off-label and unlicensed drug use in neonatal
intensive care units in Turkey: the old-inn study. Int J Clin Pharm. v.34, n.1, p.136–141,
2012.
OMS. WHO Model List of Essential Medicines for Children. 2007a. Disponível em:
<http://whqlibdoc.who.int/hq/2007/a95078_eng.pdf?ua=1> - Acesso em: 07 fevereiro 2015.
OMS. Promoting Safety of Medicines for Children. 2007b. Disponível em:

<http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/Promotion_safe_med_childre
ns.pdf> - Acesso em: 07 fevereiro 2015.
OMS. WHO Model List of Essential Medicines for Children – 2nd list. 2009. Disponível em:
OMS. WHO Model Formulary for Children. 2010. Disponível em:

<http://www.who.int/selection_medicines/list/WMFc_2010.pdf> - Acesso em: 07 fevereiro
2015.
OMS. WHO Model List of Essential Medicines for Children – 3rd list. 2011. Disponível em:
OMS. WHO Model List of Essential Medicines for Children - 4th list. 2013a. Disponível em:
<http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/93143/1/EMLc_4_eng.pdf?ua=1> - Acesso em: 07
fevereiro 2015.
OMS. Pocket book of hospital care for children: guidelines for the management of common
childhood illnesses 2013b. Disponível em:
<http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/81170/1/9789241548373_eng.pdf?ua=1> - Acesso
OSÓRIO-DE-CASTRO, C.G.S.; PEIXOTO, M.A.P.; CASTILHO, S.R. Changes in perinatal

care as a determinant of the level and diversity of antiinfectives use in a neonatal intensive
care unit in Rio de Janeiro, Brazil. Cad. Saúde Pública. v.18, n.1, p.257-267, 2002.
PANDOLFINI, C.; IMPICCIATORE, P.; PROVASI, D.; ROCCHI, F.; CAMPI, R.;
BONATI, M. Off-label use of drugs in Italy: a prospective, observational and multicenter
study. Acta Paediatr v.91, n.3, p.339-347, 2002.
PINTO, S.; BARBOSA, M. Medicamentos Manipulados em Pediatria: Estado Actual e

Perspectivas Futuras. Arquivos de medicina. v.22, n.2-3, p.75-84, 2008.
83
RODRIGUEZ, W.; SELEN, A.; AVANT, D.; CHAURASIA, C.; CRESCENZI, T.; GIESER,
G.; DI GIACINTO, J. et al. Improving pediatric dosing through pediatric initiatives: what we
have learned. Pediatrics. v.121, n.3, p.530-539, 2008.
ROQUE, M.F.S.M. Desenvolvimento de formulações líquidas orais de sildenafil para

administração em pediatria. Coimbra, 2008. 146 f. Dissertação (Mestrado em Tecnologias do
Medicamento) - Faculdade de Farmácia. Universidade de Coimbra, Coimbra, 2008.
SANTOS, D.B.; CLAVENNA, A.; BONATI, M.; COELHO, H.L. Off-label and unlicensed
drug utilization in hospitalized children in Fortaleza, Brazil. Eur J Clin Pharmacol. v.64,
n.11, p.1111-1118, 2008.
SOUZA JR, A.; SANTOS, D.; FONSECA, S.; MEDEIROS, M.; BATISTA, L.; TURNER,
M.; COELHO, H. Toxic excipients in medications for neonates in Brazil. European Journal
of Pediatrics, v.173, n.7, p.935-945, 2014.
SOUZA, G.B. Manipulação magistral de medicamentos em pediatria. São Paulo:

PharmaBooks, 2003. 737 p.
‗T JONG, G.W.; VULTO, A.G.; DE HOOG, M.; SCHIMMEL, K.J.; TIBBOEL, D.; VAN
DEN ANKER, J.N. A survey of the use of off-label and unlicensed drugs in a Dutch
children‗s hospital. Pediatrics. v.108, n.5, p.1089–1093, 2001.
TRAMONTINA, M.Y.; HEINECK, I.; DOS SANTOS, L. Use of non-formulary drugs in

children at a Brazilian teaching hospital: a descriptive study. Pharmacy Practice. v.11, n.1,
p.17-23. 2013.
TURNER, S.; LONGWORTH, A.; NUNN, A.J.; CHOONARA, I. Unlicensed and off label
drug use in paediatric wards: prospective study. BMJ. v.316, n.7128, p.343–345, 1998.
UNIÃO EUROPEIA. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Report on
the Experts round table on the difficulties related to the use of new medicinal products in
children held on 18 december 1997: EMEA/27164/98 Rev. 1. 1998. Disponível em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2009/09/WC500003759.p
df> - Acesso em: 02 fevereiro 2015.
UNIÃO EUROPEIA. Comissão Europeia. 2319ª sessão do Conselho - Saúde. 2000.

Disponível em: <http://europa.eu/rapid/press-release_PRES-00-478_pt.htm> - Acesso em: 02
fevereiro 2015.
UNIÃO EUROPEIA. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Note for
guidance on clinical investigation of medicinal products in the paediatric population
(CPMP/ICH/2711/99), 2001a. Disponível em: <
http://www.cardiff.ac.uk/racdv/resgov/Resources/271199en.pdf> - Acesso em: 03 fevereiro
2015.
84
UNIÃO EUROPEIA. Comissão Europeia. Directive 2001/20/EC of the European Parliament

and of the Council of 4 April 2001on the approximation of the laws, regulations and
administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good
clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use. 2001b.
Disponível em: < http://eur-
lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2001:121:0034:0044:en:PDF > - Acesso
UNIÃO EUROPEIA. Comissão Europeia. Better Medicines for Children: proposed

regulatory actions on Paediatric medicinal products. 2002a. Disponível em:
<http://ec.europa.eu/health/files/pharmacos/docs/doc2002/feb/cd_pediatrics_en.pdf> - Acesso
UNIÃO EUROPEIA. Comissão Europeia. Reflection Paper on Better Medicines for Children
- proposed regulatory actions in paediatric medicinal products. 2002b.
UNIÃO EUROPEIA. Comissão Europeia. Commission consultation on a draft proposal for a

European Parliament and Council Regulation (EC) on medicinal products for paediatric use.
2004a. Disponível em:
<https://www.pharmamedtechbi.com/~/media/Images/Publications/Archive/The%20Pink%20
Sheet/66/011/00660110027/040315_eu_pediatrics_proposal.pdf> - Acesso em: 03 fevereiro
2015.
UNIÃO EUROPEIA. Comissão Europeia. Proposal for a Regularion of the European

Parliament and of the Council on medicinal products for paediatric use and amending Council
regulation (EEC) nº 1768/92, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) nº 726/2006. 2004b.
UNIÃO EUROPEIA. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Commiitee
for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Reflection paper: formulations of choice for
the paediatric population. 2006a.
UNIÃO EUROPEIA. Comissão Europeia. Ethical considerations for clinical trials performed
in children – Recommendations of the Ad Hoc Group for the development of implementing
guidelines for Directive 2001/20/EC relating to good clinical practice in the conduct of
clinical trials on medicinal products for human use. 2006b. Disponível em:
<http://ec.europa.eu/health/files/paediatrics/docs/paeds_ethics_consultation20060929_en.pdf
> - Acesso em: 03 fevereiro 2015.
UNIÃO EUROPEIA. Comissão Europeia. Regulamento (CE) nº 1901/2006 do Parlamento

Europeu e do Conselho de 12 de Dezembro de 2006, relativo a medicamentos para uso
pediátrico e que altera o Regulamento (CEE) nº 1768/92, a Directiva 2001/20/CE, a Directiva
2001/83/CE e o Regulamento (CE) nº 726/2004. 2006c. Disponível em: <http://eur-
lex.europa.eu/legal-content/PT/TXT/?uri=celex:32006R1901> - Acesso em: 03 fevereiro
2015.
85
UNIÃO EUROPEIA. Comissão Europeia. Regulamento (CE) nº 1902/2006 do Parlamento

Europeu e do Conselho de 20 de Dezembro de 2006 que altera o Regulamento (CE) n.o
1901/2006 relativo a medicamentos para uso pediátrico. 2006d. Disponível em:
<http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2006_1902/reg_2006_1902_pt.pdf> -
Acesso em: 03 fevereiro 2015.
UNIÃO EUROPEIA. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. The
European paediatric initiative: History of the Paediatric Regulation: EMEA/17967/04 Rev 1.
2007. Disponível em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/09/WC500003693.pd
f> - Acesso em: 02 fevereiro 2015.
UNIÃO EUROPEIA. European Medicines Agency. Successes of the Paediatric Regulation

after 5 years: August 2007 – December 2012. EMA/250577/2013. 2013. Disponível em:
<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/06/WC500143984.pd
f> - Acesso em: 04 fevereiro 2015.
UNICEF e OMS. Sources and Prices of Selected Medicines for Children. Including
Therapeutic Food, Dietary Vitamin and Mineral Supplementation – 1ª edição. 2009.
Disponível em:
<http://www.unicef.org/supply/files/Sources_and_prices_of_selected_medicines.pdf> -
Acesso em: 07 fevereiro 2015.
UNICEF e OMS. Sources and Prices of Selected Medicines for Children. Including
Therapeutic Food, Dietary Vitamin and Mineral Supplementation – 2ª edição. 2010.
Disponível em:
<http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/Sources_Prices2010.pdf?ua=
1> - Acesso em: 07 fevereiro 2015.
UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE (UFF). Farmácia Universitária. Disponível

em: <http://www.uff.br/farmaciauniversitaria>. Acesso em: 02 outubro 2013.
UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE (UFF). Hospital Universitário Antônio Pedro

(HUAP). Disponível em: <http://www.huap.uff.br/huap/node/802>. Acesso em: 02 outubro
2013.

2013.

2013.
VALENZUELA, M. P.. Manejo de medicamentos en lactantes y niño. In:GONZÁLEZ

ZANINI, R. (Ed.). Fundamentos de Farmacia Clínica. Santiago do Chile: Facultad de
Ciencias Económicas y Administrativas de la Universidad de Chile, 1993. P.253-263.
86
VENTURA, D.M; LIMA, F.A. Avaliação de preparações orais líquidas de anti-hipertensivos

destinados às clínicas pediátricas do Hospital Geral de Bonsucesso. Niterói, 2007. 140 f.
Monografia (Especialização sob a forma de treinamento em serviço para farmacêuticos
hospitalares, nos moldes de residência) – Faculdade de Farmácia, Universidade Federal
Fluminense, Niterói, 2007.
WHO Collaborating Centres (WHOCC). Structure and principles. Disponível em:

<http://www.whocc.no/atc/structure_and_principles/> - Acesso em: 26 novembro 2014.
YANG, D.; PEARCE, R.E.; WANG, X.; GAEDIGK, R.; WAN, Y.Y.; YAN, B. Human
carboxylestearases HCE1 and HCE2: Ontogenic expression inter-individual variability and
differencial hydrolyses of oseltamivir, aspirin, deltamethrin and permethrin. Biochem.
Pharmacol. v.77, n.2, p.238-247, 2009.
YOUNG, L.; LAWES, F.; TORDOFF, J.; NORRIS, P.; REITH, D. Access to prescribing
information for paediatric medicines in the USA: post‐modernization. British journal of
clinical pharmacology. v.67, n.3, p.341-346, 2009.
87
ANEXOS
Anexo 1: Formulário de solicitação de medicamentos manipulados do HUAP

88
Anexo 2: Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa.

89
90
91
92
Anexo 3: Autorização do Diretor Acadêmico do HUAP.

93
Anexo 4: Carta de autorização da chefia do Setor de Farmácia do HUAP.

94
Anexo 5: Carta de autorização da diretora da FAU/UFF.

95
Anexo 6: Formulário de solicitação de compra para medicamentos não padronizados no

HUAP.
96
APÊNDICES
Apêndice 1: Planilha para coleta de dados.
concentração
data da data da clínica princípio- volume
do princípio- posologia
solicitação entrega solicitante ativo preparado
ativo
97
Apêndice 2: Lista de soluções orais padronizadas na Farmácia Universitária (adaptado de

CFT/HUAP, 2009 e CFT/HUAP, 2014).
SOLUÇÕES ORAIS PADRONIZADAS NA FAU/UFF
Medicamento Fórmula Farmacêutica Concentração
Acido fólico Xarope 1 mg/mL

1 mg/mL
Cafeína Xarope
10 mg/mL
1 mg/mL
2,5 mg/mL
Captopril Xarope
10 mg/mL
15 mg/mL
1 mEq/mL
Citrato de potássio Solução
2 mEq/mL
Enalapril Suspensão 1 mg/mL
2 mg/mL
4 mg/mL
Espironolactona Suspensão
5 mg/mL
10 mg/mL
1 mg/mL
Fluconazol Suspensão
10 mg/mL
1 mg/mL
Furosemida Solução 4 mg/mL
20 mg/mL
12 mg/mL
Griseofulvina Suspensão
50 mg/mL
1 mg/mL
2 mg/mL
Hidroclorotiazida Suspensão
4 mg/mL
5 mg/mL
Ibuprofeno Suspensão 20 mg/mL
1 mg/mL
2 mg/mL
4 mg/mL
Omeprazol Suspensão
5 mg/mL
10 mg/mL
20 mg/mL
Prednisolona Suspensão 3 mg/mL
5 mg/mL
Sulfato de zinco Solução
10 mg/mL

FORMULAÇÕES PEDIATRICAS PEREIRA, Agueda Cabral de Souza

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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

AGUEDA CABRAL DE SOUZA PEREIRA

GESTÃO DE PREPARAÇÕES ORAIS LÍQUIDAS DE PACIENTES

GESTÃO DE PREPARAÇÕES ORAIS LÍQUIDAS DE PACIENTES

Dissertação apresentada ao curso de Pós-

Orientador: Prof. Dr. Geraldo Renato de Paula

GESTÃO DE PREPARAÇÕES ORAIS LÍQUIDAS DE PACIENTES

Dissertação apresentada ao curso de Pós-

Aprovada em 28 de abril de 2015.

Profª Dra. Selma Rodrigues de Castilho - UFF

Profª Dra. Carla Valéria Vieira Guilarducci Ferraz - UFF

Prof. Dr. Gilberto Marcelo Sperandio da Silva - FIOCRUZ

A Deus por cuidar tão bem de nós.

Aos meus familiares, amigos e colegas de trabalho do Setor de Farmácia do Hospital

Aos professores da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense (UFF)

Agradeço também ao Hospital Universitário Antônio Pedro e à Farmácia Universitária

Santo Inácio de Loyola

A carência de medicamentos industrializados adequados à população pediátrica trouxe como

Palavras-chave: Uso de medicamentos, Medicamentos pediátricos, Medicamentos não-

Keywords: Drug utilization, Pediatric drugs, Unlicensed drugs, Pharmaceutical Services

2 REVISÃO DA LITERATURA ......................................................................................... 16

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................................. 76

Figura 1: Frequência mensal das preparações orais líquidas da FAU/UFF para os

Quadro 1: Classificações da população pediátrica adotadas pela Food and Drug

AIM Autorização de Introdução no Mercado

Medicamentos preparados em farmácias comunitárias ou hospitalares são, em muitos

O Hospital Universitário Antônio Pedro (HUAP) da Universidade Federal Fluminense

Dessa forma, foi observada a necessidade de estudar a solicitação, a produção e a

2.1 Pacientes pediátricos

Mudanças fisiológicas que ocorrem ao longo da vida interferem na farmacocinética e,

Na Pediatria, a população é dividida em sub-populações que apresentam

Quadro 1: Classificações da população pediátrica adotadas pela Food and Drug

Essa classificação permite avaliar resultados de diferentes tratamentos em diferentes

2.2 Farmacocinética em pacientes pediátricos

Para entender o impacto do desenvolvimento fisiológico no tratamento farmacológico

A absorção do fármaco é o processo de saída dele do seu local de administração para a

Ao nascer, os valores de pH gástrico de um recém-nascido se encontram entre 6 e 8,

A alteração no pH gástrico pode trazer consequências à absorção dos fármacos

solubilização desses fármacos e a subsequente absorção deles (MÉNDEZ ESTEBAN et al,

A motilidade gastrointestinal, geralmente reduzida nos recém-nascidos, também pode

O intestino delgado é um local de significativos efeitos de primeira-passagem para

Após a absorção do fármaco ou a administração dele na circulação sistêmica, ocorre o

um marcador útil na avaliação das alterações da distribuição do fármaco relacionadas à idade

A composição corporal pode afetar o volume de distribuição aparente do fármaco. O

Quadro 2: Composição corporal em água e gordura (% sobre o peso corporal)

Grupo etário Água Gordura

Como a proporção da água corporal pela gordura corporal é maior em recém-nascidos,

Em relação as proteínas de ligação, essas apresentam redução de concentração em

Os recém-nascidos e os lactentes apresentam redução na concentração de proteínas

Outra questão importante é que nos recém-nascidos, a barreira hematoencefálica está

As reações de biotransformação de fármacos em metabólitos mais hidrofílicos é

Os processos de biotransformação de fármacos no fígado, tanto reações de fase 1

Nos recém-nascidos, muitas enzimas do metabolismo hepático são imaturas, como as

As alterações nas enzimas carboxilesterases (HCE), que hidrolisam fármacos que

glicuronados em adultos e crianças com mais idade, são sulfonados em recém-nascidos

Outro exemplo importante relacionado a biotransformação é o da incapacidade da

Os fármacos são eliminados do corpo pelo processo de excreção (BRUNTON, LAZO

A maturação renal começa na organogênese fetal e é completada na primeira infância,

Embora a excreção renal não esteja completamente desenvolvida no nascimento, a

É importante lembrar que a diminuição da excreção renal leva ao aumento da

2.3 Dose do medicamento para pacientes pediátricos

Idealmente, o estabelecimento da dose do fármaco deve ser baseado em ensaios

O Formulário Terapêutico Nacional 2010 apresenta regras e fórmulas para cálculo de

O cálculo para a determinação da superfície corporal em crianças é apresentado no