30
Estimulantes do Sistema
CONTEÚDODESTE CAPÍTULO
º Introdução
Cocaina
º Padrões de uso
Toxicocinética
º Toxicodinâmica
Doses usadaseo fenômeno de tolerância
Dependência e síndrome de abstinência
º Efeitos tóxicos decorrentes do uso
abusivo
º INTRODUÇÃO
Do ponto de vista da Toxicologia Social, considera-se como
estimulante toda substância utilizada voluntariamente com a
finalidade de obtencão de estados alterados de consciência, ca
Tacterizados por euforia e sensação de aumento da capacidade
lisica e mental decorrente da estimulação do sistema nervoS0
central (SNC).
Em nosso meio, são utilizados para esse fim fármacos pros
Critos, como a cocaína, e fármacos como os anfetaminicos,
Cuja comercialização, orapermitida, ora proibida constitui um
Problema de saúde pública. Outros, entre os quais Os Aa
USe a nicotina, apesar de atuarem farmacologicamente como
Cimulantes centrais, apresentam padrão de uso diverso.
De acordo com o último relatório mundial sobre drogas
UNODOC, 2020) no cenário mundial, a problemática doS
Colaboradora na l cdição: Myriam C. Salvadori.
Nervoso Central*
Alice A. da Matta Chasin
Erasmo Soares da Silva
VirgíniaMartins Carvalho
Anfetamínicos
º Padrões de uso
º Características estruturais relacionadas com
aatividade dos anfetamínicos
Toxicocinética
> Toxicodinâmica
º Dependência e toleråncia
º Efeitos tóxicos decorrentes do uso abusivo
> Bibliografia
estimulantes recai sobre a cocaina e mais recentemente sobre a
metantetamina, sendo que o usO de ambas écrescente em seus
principais mercados. De acordo com o mesmo documento,
cerca de 19 milhões de pessoas usaram cocaina em 2018, esti
mulados pela popularidade da droga na América do Norte e na
Europa Ocidental e cerca de 27 milhões de pessoas usaram an
fetamínicos no mesmo ano, sendo a metanfetamina a mais
consumida no Sudeste Asiático. Os mercados de cocaína e me
tanfetaminase retroalimentaram, sendo observados aumentos
e declínios paralelos; quando o consumo de uma droga au
Norte
menta o da outra diminuievice e versa. Na América do
metanfeta
entre 2015 e 2018 houve aumento do consumo de
mina,enquanto diminuição do uso de estimulantes com regis
tro farmacêutico.
OBrasilé uma das nações que apresentam as maiores taxas
tornando
de prevalência do uso de cocaína aspirada e fumada,droga. Essa
-se um dos maiores mercados consumidores dessa
objeto constante
situação faz com que as ações antidrogas sejam
 SOCIAL E
MEDICAMENTOS
424 Parte 4 TOXICOLOGIA
evidenciar o
políticas e sociais. Segundo o base para perfil químico das
esferas
de estudo ede debate nas sobre o Uso de Drogas pela Popula temente ensejar ações de inteligência policial, amostras e,
3º Levantamento Nacional
pela Fundação Oswaldo
ção Brasileira, coordenado maio eoutubro de 2015, a preva
Cruz, cujos O uso medicinal
lealimentícioda
mônio cultural. dos povos andinos, planta no éum
legalizado
de cOca frequen-
dados foram levantados entre 3,21% para cocaína na forma de patr.
lência de dependencia foi de
(cocaína fumável) e 0,2196 para estimu
lívia, e aceito em contexto cultural na Colômbia.
nal de plantas em vez de compostos isolados uso O Peruenamedic.
&comum em
Bo.
pó, 1,559% para crack sanitário. Conjuntamente, diversas culturas e tem como característica
lantes anfetamínicos com
apresentação
registro
da cocaína ocuparamo segundo "efeito comitiva" ou entourage effect inica potencia
caracterizado
o

compostosteoricaatimvosen,
as maneiras de maconha, quando considerado o te pela interação farmacológica de vários
lugar em prevalència, após a que hipoteticamente potencializaria
grupo de pessoas que reportaram meses.o uso de alguma droga, exce alguns efeitos o
to álcool e tabaco, nos últimos
da com base em amostragem de
12 A pesquisa foi realiza
domicílios segundo critérios
Domicílios
enquanto

ma de chá
diminuiria efeitos adversos.
Oconsumo da coca como droga
ou pelo ato de mascar as
vegetal, que
folhas. foi Ocorre
deselaveis,
na for.
Nacional por Amostra de
similares aos da Pesquisa estimado ente
do IBGE e portanto, não incluem população
em situação de 30 e 60 g/dia de folhas na forma mascada por povos
vulnerabilidade social que residem em "situação de rua" ou em Entre os usos medicinais da coca foram referidos omanejo de nativos,
abrigos sociais, população carcerária e outras nas quais se en distúrbios gastrointestinais (cólicas,, náuseas,
contram muitos usuários abusivos de cracke outras
Esses dados mostram a gravidade do problema desses estimu
drogas. tão e constipação), desconforto
do ar rarefeito (dor de cabeça, náuseas, confusão mental
vômitos,indifugnçaoes-
associado à altitude em
ind

lantes em nossO meio. dores de dente elesões da mucosa oral, controle da

fome etc.nA etc.),
A regulação sanitária dos estimulantes do sistema nervoso ingestão na forma de chá, embora possa oferecer resultados
central é realizada pela Agência Nacional de Vigilância Sani sitivos para metabólitos da cocaína nas análises de
urina, não
tária (Anvisa) que adota a Portarian. 344/98 como norma de estáimplicada nos efeitos psicoativos Comuns às outras manej-
referência. Nesta norma, os fármacos eos insumos são classifi ras de uso e não háregistro na literatura sobreas evidências da
cados em listas, sendo que acocaína eas substâncias anfetamí que seu uso habitual possa causar dependência ou abstinne
nicas proibidas (metanfetamina) estão alocadas na lista F de retirada observada em usuários de cocaína. Isso pode er
(substâncias de uso prOscrito) e as substâncias anfetamínicas atribuído às doses extremamente baixas de cocaína que seräo
de uso médicocontrolado estão alocadas na lista B2 (derivados absorvidas por via oral no consumo da folha de coca.
anfetamínicos como femproporex e anfepramona) e na lista Acompreensão do processo de obtenção da cocaína apat:
A3 (metilfenidato). A planta cujas folhas são empregadas na tir das folhas de coca torna mais clara a diferenciação toxicolQ.
preparaço da cocaína e do crack está alocada na lista E (Lista gica dos padrões de consumo de coca como planta de uso tra
de plantas proscritas que podem originar substâncias entorpe dicional ea cocaína como droga de abuso.
centes e/ou psicotrópicas) com a denominação Erythroxylum Asfolhas secas são misturadas com solução alcalina eem
coca Lam.
seguida éadicionado um solvente orgånico (gasolina, querose
Embora possuam características por vezes comuns em ter ne etc.).Como acocaína é uma substância com caráter alcalino
mos toxicológicos, os padrões de uso apresentados pelos anfe fraco (pKa =8,6), nesta fase está na forma não ionizada, eocor
tamínicos e pela cocaína, bem como as peculiaridades relacio resua migração para afase orgânica. Afase orgânica, por sua
nadas aos complexos fenômenos de tolerância, dependência vez, ésubmetida àadição de uma solução ácida, resultando na
etc., diferem substancialmente, o que orienta uma abordagem migração do analito de interesse na forma ionizada paraa fase
em separado desses fármacOs. aquosa. A adição de uma base (cal ou amônia) faz com que a
cocaína retorne à forma nã£o ionizada e ocorrasua precipitaça0
º COCAÍNA na forma de pasta, Apasta pode sofrer ainda um processo de
Acocaína (COC) é um dos alcaloides presentes nas folhas pro purificação pela adição de ácido e um composto oxidante
venientes de 2 espécies do gênero Erythroxylum, Comoo permanganato de potássio, seguido de filtraçãoe ad
denominado coca: a Erythroxylum novogranatense,vulgarmente
com
ção de amônia para obtenção da cocaína básica. Esta, por sui
vez, será utilizada na produção de sais pela adição de solvente
entre 0,17% e 0,76% de COC, cultivada principalmenteteoresem
regiões de clima mais seco da Colômbiae Venezuela; a Erythro (éter, acetona etc.) e ácido clorídrico ou sulfúrico para obiei
xylum novogranatense, variedade trujillo, com 0,64% de COC, ção do cloridratoou sulfato de cocaína, respectivamente.
formas
cultivada principalmente na costa desértica do norte do Peru e quanto as formas básicas se prestam a ser fumadas, as
de sais são empregadas na autoadministração oral, intranasale
no Vale do Marañón; e a
0,13% e 0,68% de COC, que Erythroxylum coca, com teores entre intravenosa.
cresce principalmente em regiões O de da de temsido
melhora-
úmidas e tropicais do leste dos Andes, sul do Equador, Bolívia processo extração pasta coca esti
e algumas partes da Bacia
Amazônica. A cocaína é um entre do ao longo dos anos. Na região do Pacífico colombiano,
rendeuem
dezenas de alcaloides presentes na folha de coca, mou-se que uma tonelada de folhas frescas de coca mesma
outros como cinnamoilcocaína, sendo que os média 2,4 kg de pasta de coca em 2014, enquanto pastade
na, pseudotropina, benzoilecgonina, metilcocaí quantidade de folhas frescas rendeu 1,6 kgge1,7 kg deestudos
benzoiltropina, tropacocaína, a e coca em 2005 e 2009, respectivamente. Considerando básica
B-truxilina, higrina e cuscohigrina são consideravelmente me
nostóxicos e psicotrópicos do que ela. de estimação de produção com pureza média da cocaína
A cloridratode
loides nas formaS apreendidas nas presença desses alca de 81% e taxa de conversão da cocaína básica para
ruas, muitas vezes serve de cocaína de 1:1, a producão de cocaína básica na Colômbia

cloridrato de cocaína
2014foi equivalente
a 442 toneladas de
cocaína básicae 6,7 kg de cloridrato de cocaína
o(8,3 kg de
ar hectare de coca plantada).
Acocaína é um potente
anestésico localle atua como pode-
simpatomimético com efeitos estimulantes no
roso aggeente
SNC, sendo considerada o mais potente estimulante central de
ocorrncia natural, razão pela qual é utilizada como fármaco
pré-incaicas que, se-
de abuso. Seu uso remonta às populações
gundo achados arqueológicos, já mascavam as folhas de coca
cerimonias religiosas. A prática de fumar folhas de coca
om finalidades religiosas e terapèuticas data de mais de 5 mil
No fim do século XIX, preconizava-se o emprego de ci
garros de coca no tratamento de asma efebre do feno na Euro-
pae nos Estados
Unidos, onde também eram fumados com fi-
nalidade recreacional.
Após séculos de uso, a cocaina foi isolada de folhas de coca
ecaracterizada por Albert Niemann, em 1860, e atribui-se a
Freud a popularização da cocaina no meio científico, sendo fa
mosos seus escritoS de 1884 sobre as propriedades da COC de
aliviar adepressão e curar a dependência à morfina. Parado
salmente, uma das primeiras vítimas da farmacodependência
A
COC foi Halsted, cirurgião americano, que buscava exata
mente curar-se de sua dependência à morfina.
Embora postulada comno "perigosa" pelo próprio Freud
após amorte de um amigo, passou a fazer parte de vários elixi
res, medicamentos e bebidas, como a Coca-Cola®, O aumento
do uso ocasionou,em l891, os primeiros relatos sobre intoxica
cões relacionadas à cocaína, incluindo 13 mortes, o que even
tualmente contribuiu para sua proibição pelo Harrison Act em
1914, que a catalogou com as mesmas restrições e penalidades
imputadas àmorfina.
O
uso não médico se tornou infrequente e clandestino até
seu recrudescimento na década de 1970 em função, em parte,
do conceito infundado de ser a cocaína segura e desprovida
da propriedade de causar dependência, quando utilizada
recreacionalmente.
Padrões de uSO
Acocaína émais frequentemente encontrada como pó cristali
no, cloridrato de cocaína, (COC.HCI) obtido pelo tratamento
a pasta de coca purificada com ácido clorídrico, ou ácido sul
Turico, no caso do sulfato de cocaína. Sob esta forma, não se
Presta a ser fumada, pois não se volatiliza e se decompõe com o
aumento da temperatura. Comumente é autoadministrada por
aSplração nasal, por via oral ou intravenosa, sendo bem absor
ua na corrente sanguínea por meio da mucosa nasal.
Na forma de base livre (COC-base), a cocaína apresenta
valko pontode fusão (96 Ca 98°C contra os 197 °Cdo clori
drato); volatiliza-se a aproximadamente 90 °Ce, quando aque
cida, permite que seus vapores sejam inalados no ato de fumar.
d mais comum pela qual se comercializa a base livre éo
no Brasil, e
Chamado crack ou menos frequentemente merla preconiza-se
bazuco em alguns países andinos. Atualmente,
que as formas em que a cOcaína ocorra como base livre rece-
bam a denominação comum de "cocaína fumável". No Brasil
COcainas fumáveis apresentam normalmente caracteristicas
Pasta base de coca, que é o produto obtido a partir da pri
cira extração das folhas apresentando vários compostos deri
vados de petróleo eoutros adulterantes.
30 Estimulantes do Sistema Nervoso Central 425
Adenominação crack, tão
Estados Unidos e é uma expressão difundida no Brasil, surgiu nos
ao som da crepitaço decorrente do onomatopaica que remete
função da presença do cloreto de sódio,aquecimento da droga em
impureza que surge no
processo de conversão da cocaína, normalmente
COC.HCI,
que é procedida pela dissolução do pó em água,
te alcalinizante (hidróxido de sódio ou adiço de agen
bicarbonato de sódio) e
aquecimento. Inúmeras denominações de rua são utilizadas
para se referir à cocaína na forma de base livre
consumida por
via inalatória (fumada), dentre elas crack, merla, base, freebase,
bazuco, oxi etc. Essas designações utilizadas nas ruas, muitas
vezes reproduzidas em textos científicos, n£o apresentam um
critério específico de classificação, pois a droga apresenta com
posições variadas. Por vezes, surge um novo nome de rua para
designar a mesma droga, induzindo ao erro de se considerar
uma antiga como uma "nova droga; esse foi o caso do oxi, que
após ter sido considerado uma nova droga mais potente que o
crack, recentemente foi caracterizado como sendo a mesma
droga denominada crack em So Paulo.
De maneira geral, o crack apresenta-se como cristais irre
gulares em forma de pedras", nome pelo qual évulgarmente
referido. A pasta de coca apresenta concentrações de cocaína
que variam de 40% a 91%, dependendo de estar bruta ou em
estágio mais adiantado de purificação. O nome freebasing foi
referido como sendo cocaína na forma de base livre obtida pelo
próprio usuário, pela mistura da solução de COC.HCl com bi
carbonato de sódio ou amônia, e extração da base formada pela
adição de éter, filtragem eposterior evaporação. Amerla, refe
rida em algumas regiões do Brasil, apresenta consistência pas
tosa sendoconsiderada um subproduto da cocaina obtida por
meiodo tratamento do remanescente das folhas de coca, apóso
processo de refino (chamada de cocaína oxidada) e pela adição
de ácido sulfúrico, querosene, cal epóbarrilha (produtoutili
zado para limpar piscinas).
Em São Paulo, a sinonímia crack foi consagrada pela socie
dade para se referir ao uso da cocaína fumada, no entanto pa
rece que a droga vem apresentando mudanças em sua compo
sição. Provavelmente, no inicio o nome foi empregado quando
a droga era obtida por meio da cocaína, mas atualmente
alguns trabalhos indicam que a droga de rua comercializada
como crack trata-se, realmente, da pasta de coca. Os trabalhos
de caracterização mostram que a droga apresenta coloração
amarelada, muitas vezes pastosa e com forte odor de solventes
orgânicos.
Tanto os sais de cocaína como a cocaína base podem ser
adulterados com várias substâncias, compondo-se assim a
"droga de rua". Entre os adulterantes mais comumente encon
locais
trados na droga de rua, encontram-se os anestésicos
(benzocaína, procaína, tetracaína, bupivacaína, etidocaína, li
docaína, mepivacaína, dibucaína, prilocaína), os
estimulantes
(cafeina, teofilina, ergotamina, estricnina, efedrina, fenilpro
panolamina, metilfenidato e anfetamina) e piracetam; quanto
o mani
aos diluentes, citam-se a glicose, a lactose, a sacarose,
tol, o amido, o talco, os carbonatos, os sulfatos e o ácido bórico.
apreendidas, uma das
A análise de adulterantes nas amostras
perfil
maneiras de repressão ao tráfico, posto que identifica o está
de rua, já
químico de substâncias encontradas na droga
consolidada como estratégia de combate utilizado na inteligên
cia policial. Em estudo realizado pela análise crítica
de artigos
 SOCIAL E MEDICAMENTOS
426 Parte 4 TOXICOLOGIA
adulterantes em amostras de
publicados de 2000 a 2018 sobre
verificou-se que os princi
cocaina na forma de póou fumável, aminopirina, benzocaí
pais adulterantes encontrados foram:
diltiazem,
de cetamina,
na, cafeína, carisoprodol, cloridrato procaína, prilo
fenacetina, hidroxizina, levamisol, lidocaína,
fenacetina (54%), lidocaína
caína emetotrimeprazina, sendo a
(11%) e cafeina (4%) os mais prevalentes.
de uso e, na era moder
A cocaina apresenta longa história
são a intrana
na, as vias de autoadministração mais frequentes
respiratória
sal e a intravenosa, para a forma de cloridrato, e a
tem havi
(ato de fumar) para a forma básica. Nos últimos anos,
do uma mudança drástica nos padrões de uso da COC quanto à
viade administração: em função do advento do crack, passou
-se da intranasal e/ou intravenosa para a via respiratória.
As razões para o fato parecem estar embasadas no alto po
tencial de abuso deste modo de uso, em que os efeitos prazero
tuosas e degradantes com graves implicações sociais e legaie
sos buscados são mais rápidos eintensos quando comparados à como
via intravenosa. Ressalte-se ainda o acréscimo de fatores am violência e morte entre os usuári0s (0 homicidio parece ser a
bientais e sociais como conveniência e facilidade de aquisição,
bem como a não necessidade da parafernália relativa às drogas
injetáveis,ea segurança quanto àbaixa possibilidade de trans
missão de doenças por esta via.
A prática de se usar acocaina na forma fumada data da
década de 1980quando se relatou que o crack havia se tornado
sério problema nas principais cidades americanas e na Europa.
Nacidade de São Paulo, aprimeira apreensão de crack analisa
da nos laboratórios do então Serviço Técnico de Toxicologia
Forense (STTF) ocorreu no final de 1992 e, àsemelhança do
que vem ocorrendo em outros paises, o número de apreensões
de crack subiu significativamente, superando, por vezes, aque
les relativos à forma de sais de cocaína. Carvalho (2006) anali
sou 37 amnostras de urina fornecidas pelo Núcleo de Toxicolo
gia Forense do Instituto Médico-Legal de São Paulo, 13 post
mortem e 24 provenientes de indivíduos vivos, e verificou o uso
de crack em 23% do grupo post mortem e 33% do grupo de in
divíduos vivos.
Uma das substâncias mais comumente associadas à cocaí
na éo etanol, sendo comum o uso de cocaína para reverter os
sinais e sintomas de ebriedade causados pelo álcool. Sabe-se
que dessa interação, resulta o aparecimento de um terceiro
produto, o cocaetileno, produto de transesterificação mais
apolar e com maior afinidade pelo SNC, que compartilha mui
tas propriedades da cocaína eapresenta efeito mais duradouro,
explicando assim o porquê de a associação ser tão frequente.
Além da associação cocaina/etanol, outras são também de
liberadamente buscadas, como com a Cannabis sativa, no
grimmie, que objetiva, segundo relatos, o aumento do prazer
ou diminuição da excitação e da compulsäão pelo uso
do. Já a prática de misturar cocaína com continua
cigarros de tabaco não
parece ter outra finalidade senão a possibilidade de o
funcionar como veiculo e poder ser fumado publicamente. cigarro
Há
também referência sobre a associação com
ansioliticos e anti
depressivos, visando diminuir a ansiedade, a agitação ou a de
press0 que se seguem a seu us0.
Épreciso, ainda,
considerar as associações que ocorrem
inadvertidamente, quer com os adulterantes ou
cOcaína, quer pelo uso concomitante com outras diluentes da
cujas associações poderão significar substâncias,
interações importantes.
Dada a facilidade para utilização do crack, é
alguns autores, compõe-se basicamente de individuos
importante
considerar a população potencialmente exposta, que, sepu
condijovensnoSSOcao
do sexo masculino, idade inferior a 25 anos e baixa
socioeconômica. Conformne constatação recente,
meio, égrande onúmero de menores de idade em
envolvidos Com
a prática de fumar crack.
Omaterial utilizado na confecção dos cachimbos e
mente lata de cerveja ourefrigerante, copo de água,
gem de Yakult, pedaço de cano de ferro ou PVC embala-
calor(cotogerado
velo),
pedaço de isqueiro ou torneira, não protege do
para a sublimação da droga sendo comuns as
queimaduras
Elas não se restringem àboca, mas atingem também dedoe.
nariz, tornando-se sinais caracteristicos do usuário de crol
consumo de cocaína na forma furmável
alto custo para o usuário, isto pode induzi-lo àsrepresenta
um
práticas del:
aprostituição, o tráfico eo furto. Além do alto risco d
causa jurídica mais comum entre os usuários), há orisco de
contágio de doenças sexualmente transmissiveis, priniDal.
mente o HIV.
Outra população de usuários de cocaina que representa
grave problema de saúde pública são as mulheres em idade
fértil. Foi observado que a dependência à cocaína fumada in.
duz a um quadro de risco para gestações não desejadas, pois o
padrão de consumo estáasso ciado a estupro, prestação de fa
vores sexuais e prostituição sem uso de preservativos. Em
mulheres usuárias de crack, foi observado altonúmero de fi:.
Ihos eexpressivo número de abortos provocados. Aprática de
abandono é comum e impulsionada pelo quadro de depen
dência, pela falta de condições financeiras e, para algumas,
pelo desamor que nutrem pelas crianças indesejadas. Entre os
muitos efeitos perinatais decorrentes desse uso, citam-se: re
tardamento do desenvolvimento fetal, malformações conge
nitas, placenta abrupta, cardiomiopatias, distúrbios de com
portamento, microcefalia e atémesmo morte intrauterina. O
número relativamente alto de casos relacionados com a expo
sição materno-fetal ocasionou a criação da expressão "bebes
da cocaína", que, segundo Sturner et al., constituíram o fla
gelo dos anos 1990.
Afrequéncia de uso éum dado epidemiológico de dificil
obtenção, pois são poucos os trabalhos que enfocam esse parå
metro de exposição. Essa informação fica mais restrita ao cum
primento ético-protocolar realizado nos experimentos Com
humanos. Assim, por exemplo, voluntários referem uso de
aproximadamente 4 ga5gde cocaína em pó, intranasalment:
por semana,e até 120 mg diários, intravenosamente, ou aindao
utilização de crack até 3 vezes em um único dia. Em estuo0
realizado com mulheres, em condição de prostituição e us
rias de crack, referiu-se o consumo de 6 a 10 pedras por dia.
Toxicocinética
Avelocidade de absorção e a concentração plasmática maxiu
da cocaína dependem das vias de introdução (intranasal, ora
intravenosa e respiratória), sendo as mais referidas a intranas
e arespiratória por meio do ato de fumar.
A administração da cocaína na forma fumada pode Se
comparada à via intravenosa em termnos de velocidade

plasmática, duração e intenet
absorção, pico de concentração
de fumar COC na forma de base livre
dades dos efeitos. Oato do
oferece o meio mais rápido de penetração fármaco na cor-
por meio da absorção pelos alvéolos pulmo-
rente sanguínea,
nares. Isso resultaem nmaior rapidez de aparecimento eintensi-
experinmentados pelo usuário, se comparado aos
e de efeitos
dade
intravenosa. A cocaína fumada leva cerca
propiciados pela viaproduzir
para seus efeitos. Esse tempo contrasta
de 8segundos em média, levam 3 a 5 minutos no caso
Comas outras vias que,
e de 10 a 15 minutos para a via intranasal.
via intravenosa
Todavia, as vias intravenosa e respiratoria apresentam padrões
cinéticos similares. Há referências de que efeitos intensos ocor-
cany em l a 2 minutos, com concentrações plasmáticas de pico
de 300a 900ng/mL. A duraço dos efeitos éconsiderada curta
para as 2 vias,, sendo que aqueles relacionados à via respiratória
£o considerados mais pronunciados e rápidos que os observa
ins pela via intravenosa. Dai a mudança de padrão de uso veri
ficada nos últimos anos, pois a não estigmatização relacionada
a0 uso de agulhas e a possibilidade de busca imediata de doses
adicionais do fármaco constituem um componente particular
de reforço.
Abiodisponibilidade da COC fumada é de aproximada
mente 70%, o que éexplicado pelo fato de que hácerca de
26% de perda da cocaína na forma básica, antes de ser inala
da,ede que essa perda pode se dar por decomposição ou con
densação no dispositivo utilizado para este fim. A biodispo
nibilidade pela via intranasal éreferida como sendo da ordem
de 60% a 80%.
Quando o indivíduo fuma a cocaina, absorve, além da pró
pria base livre de COC, o éster metilanidroecgonina, produto
de combustão da COC. Aeficiência do ato de fumar (disponi
bilidade química), no que se refere à velocidade e à quantidade
de COC a ser liberada para a corrente sanguínea em condições
de produzir oefeito desejado, depende de vários fatores, como
aporção do fármaco sujeita àcombustão, a temperatura usada
para vaporizar a COC, o recipiente em que ocorre o aqueci
mento ea condensação da base livre nos dispositivos utilizados
para fumar. Além disso, a quantidade de COCinaladadepende
lambém da efetividade da tragada e, portanto, varia com a ex
periência do usuário.
Aprática do "cafungar", termo que refere o ato de aspirar a
COcaina na forma de pó, consiste em se dispor os cristais de
Cloridrato (ou sulfato) de cocaína enfileirados em superfície
Usa, cada fileira com aproximadamente 10 mg a 30 mg que são
aspirados de maneira que a absorção ocorre pela mucosa nasal.
Aprática égeralmente feita em grupos, em média de 3 vezes
por reunião e em intervalos de 20 a 30 minutos, tempo que ge
Talmente duram os efeitos relacionados à euforia. Autilização
a CoC pela via intranasal (aspiração nasal), ou pela mucosa
vucal, propicia a absorção através das membranas naso-orofa
ingeas, com baixa velocidade de absorção emn função das pro
Piedades vasoconstritoras do fármaco. A administração por
ala via produz teores plasmáticos menores, por tempo mais
Prolongado, em função da velocidade mais lenta de absorção. A
COncentração plasmáica de pico ocorre, em média, após 30 mi
utos e estácondicionada às diferencas na efetividade da técni
Ca da aspiração (deglutição parcial da dose) do fármaco e às ca
Tacteristicas individuais do usuário, que produzem diferentes
hiveis de vasoconstrição da mucosa, apresentam a possibilidade
30 Estimulantes do Sistema Nervoso Central 427
de biotransformação na própria mucosa etc.
ta no aparccimento dos efeitos, esta via Embora mais len
apresenta-os em termos
de magnitude, comparável aos relativos à via
intravenosa. Do
ses de aproximadamente 0,4 mg/kg de peso corpóreo (30 mg a
40 mg) são associadas a pico de concentração
plasmática de
50 ng/mL, enquanto aquelas correspondentes a l a 2 mg/kg
estão associadas a 100 a 200 ng/mL.
A via oral foi questionada como viável em termos da estabi
lidade química do fármaco e de sua biodisponibilidade, no en
tanto mostra-se também efetiva. Após uma fase de aproxima
damente 30 minutos, em que não há detecção plasmática, a
absorção gastrointestinal érápida, e o pico de concentração plas
mática geralmente ocorre entre 45 e 90 minutos. O retardamen
to da absorção pela via oral, em relação ao que ocorrena mucosa
naso -orofaríngea, éexplicado pela ionização da cocaína no meio
ácido do estômago epela demora em atingir omeio menos ácido
do intestino delgado, local onde aforma não ionizada prevalece,
ocasionando uma maior velocidade de absorção.
A cocaina liga-se às proteínas plasmáticas apresentando
alta afinidade pela alfa-1-glicoproteína ácida, e baixa, porém
significativa, pela albumina. A fração livre situa-se entre 67% e
68% da quantidade absorvida, na faixa de concentração de 300
a 1.500 ng/mL, e, embora independa da concentração, varia
com a mudança de pH (779% e 49%, respectivamente, em pH
sanguíneo 7,0 e 7,8).
Oacúmulo verificado no figado écompatível com asuposi
ção de que háreceptores hepáticos com alta afinidade pela co
caína. A incorporação da COC no cabelo se dá por mecanis
mos ainda não totalmente determinados. Supõe-se que ocorra
por difusão passiva para o folículo piloso.
Ocaráter lipofílico da cocaina faz com que a substância
atravesse prontamente a barreira hematoencefálica (BHE), e
acumule-se no SNC.
Há várias referências sobre a detecção de COC e produtos
de sua biotransformação em sangue de cordão umbilical, líqui
do amniótico, urina, mecônio, cabelo e tecidos de neonatos. A
cocaína atravessa abarreira placentária nuna velocidade de
80% daquela relativa àantipirina, marcador de simples difu
são, e apresenta características de transporte passivo, o que é
consistente com o caráter lipídico deste fármaco.
Foi também reportada a presença de COC no sêmen de
usuários após experimentos controlados, em que a exposição
ocorreu pelas vias intranasal, respiratória e intravenosa.
A eliminação da cocaína é predominantemente controlada
pela sua biotransformação que, em função das caracteristicas da
molécula, é muito extensa, sendo apenas pequenas quantidades
excretadas inalteradas na urina (em média menos que 10%).
O clearance renal da cocaína é de aproximadamente 6% do
total que, por sua vez éconsideravelmente maior do que aquele
que pode ser atribuído ao fluxo hepático (aproximadamente
50% do total). Isso sugere mecanismos extra-hepáticos e ex
trarrenais de clearance do fármaco. Com efeito, a COC, que é
quimicamente a benzoilmetilecgonina, após absorvida, érapi
damente biotransformada a éster metilecgonina (EME), que
constitui32% a 49% da exCreção urinária da cocaína e benzoi
lecgonina (BE), 29% a 45% da excreção urinária. Além do EME
e BE, seus principais produtosde biotransformação, háoutros,
comoecgonina, norcocaína (NCOC) e benzoilnorecgonina em
menor porcentagem (Figura 30.1).
 MEDIAMEN
428 Parte 4 TOXICOLOGIA SOCIAL E

cércbro reflete as concentrações gicas de usuários fumantes de cracke&

A presença de NCOC no do cador dessa considerada
forma de uso. A metabolização um rnar
haver evidências de envolvimento do
orgarniEMAsmo seagueanj.
plasmáticas e nåoparece vias semelhantes à da COC, é convertido no
lbiotransformação oxidativa da co
sistema P-450 cerebral na droecgonina por hidrólise enzimática, pela via das
SNC refletem a biotransfor
caina. As concentrações de BE no
mação no próprio compartimento,
visto que
BHE.
este metabólito é nesterases e não pela via ennzimática.
Analogamente
ção de CE, o EMA sofre transesterificação na
butàirfiolcrmola-i:
polar e incapaz de atravessar a
a formação
Em 1979, foi demonstrada, pela primeira vez, houve o
etanol, sendo convertido em éster
mite estimar o consumo de cocaína etilanidroecgonipresença
fumada na que per-de
doéster etílico da benzoilecgonina nos casos
consumo concomitante de cocaína e etanol.
em que
Este produto, de etanol. Ainda o éster metilnoranidroecgonina, formade ao
desmetilação, pode ser convertido, na interação com
concomitante
é resul
nominado de benzoiletilecgonina ou cocaetileno (CE), etanol, a
éster etilnoranidroecgonina ou este pode ser formadea
carboximetil da
tadoda etiltransesterificação, em que o grupo N-desmetilação do éster
cocaina é transesterificado a carboxietil na presença de etanol, etilanidroecgonina. Este metabolis-
mo ainda não está bem esclarecido, oque se sabe
mediada por carboxilesterases. Um dos aspectos mais impor tensão da biotransformação do EMA depende da atividade
que aex-
tantes da formação do CE é a constatação de que este produto enzimática nos órgãos, e esta atividade diminui
possui açåo farmacológica comparável àda COC. ordem: figado > pulmões > rins > cérebro. seguinte
Dada sua semelhança estrutural com a COC, o CE segue Além das controvérsias sobre os modelos farmacociné:
padrões cinéticos similares do precurso, apresentando a parti cos, dados sobre ameia-vida plasmática de eliminação da Cor
cularidade de maior lipossolubilidade e, portanto, maior per
diferem nos experimentos descritos na literatura, talvez em
sistência no organismo (maior meia-vida biológica). Assim, à funcão das variações individuais nos níveis de colinesterases.
semelhança da COC, apresenta alta afinidade pela alfa-1-glico
proteína ácida, atravessa a barreira placentária em velocidade Osparâmetros cinéticos para a cocaína variam de acodo
semelhante àda cocaína e sofre biotransformação pelas mes com avia de administração. Embora se utilize omodelo mono.
mas vias que a cocaína, resultando em benzoilecgonina, éster compartimental para seu estudo, háautores que postulam a
etilecgonina, norcocaetileno e outros produtos ativos resultan utilização do modelo bicompartimental ou ainda tricomparti.
tes da sua oxidação (Figura 30.1). mental em função da velocidade com que ocorrem sua distri:
Quando aCOC éfumada, outro produto que também apa buição e biotransformação.
rece na urina é oéster metilanidroecgonina (metilecgonidina, Os dados sobre a meia-vida plasmática de eliminação da
EMA), uma substância que se forma pela degradação térmica. COC diferem nos experimentos descritos na literatura. Para a
Ametilecgonidina já foi identificada em várias amostras bioló via intranasal, a maioria dos trabalhos refere estar entre 50 e

CH,
CH, OH
N
N
colinesterases
COOH
COOH COOCH,
0CO
OH Benzoilecgonina 0C0
Ecgonina
carboxilesterases
n-Hidroxinorcocaína
CH,|
N
CH H

colinesterases citocromo P-450

cOOCH, COOCH,
OH 0CO 0C0
Éster metilecgonina
COCAÍNA Norcocaína
CH, PIRÓLISE etanol
CH,

cOOCH, CO0C,H,
Éster metilanidroecgonina etanol N
CH, 0C0
CH, Cocaetileno
CO0C,H,
butirilcolinesterase
COOH
Éster etilanidroecgonina
Anidroecgonina

Figura 30.1 Produtos de biotransformação, pirólise e transesterificação da cocalna.

 30 Estimulantes do Sistema Nervoso Central 429

inutoS; para a respiratória e intravenosa, os tempos relativos em relação aos outros receptores do
meia-vida biológica constantes dos trabalhos consultados se tipo D, e têm um papel
à
encorntram, respectivamente,entre 38 e 58 e40 a67 minutos.
importante no mecanismo de vício dacocaína. O Quadro 30.1
anm relação ao CE, estudos demonstram um valor de
relaciona a distribuição de receptores de dopamina com o efei
to produzido.
meia-vida de eliminação que varia de 138 a 155 minutos. Cerca
de3%a5% da dose de COCsão convertidos ao etil composto.
lume de distribuição aparente (V) da COC é de apro
Quadro 30.1 Efeitos gerados pela dopamina em
local da interação com função do
yimadamente 2L/kg (1,5 a 2,7 L/kg) e para a BEédde 0,7
L/kg. receptores.
oV,da COCé nenor que de outros fármacos que apresen- Distribuição de
tamampla distribuição. Isso significa que apresenta menor receptores Função
potencial de acumulação, embora estudos post mortem mos- Córtex
Reatividade, humor, cognição
trem concentrações muito maiores no cérebroe no figado do Sistema límbico Emoção, comportamento estereotipado
que no sangue. Núcleos da base Controle motor
Toxicodinâmica Hipotálamo Controle autônomo e endócrino
Hipófise Controle endócrino
Acocainaé um estimulante com alto potencial de abuso, cujo
Fonte: Desenvolvido pela autoria.
anismo de ação é a inibição da recaptação de dopamina
por meio do antagonismo do transportador de dopamina.
Apósa utilização da COC em doses recreacionais, háelevação Os mecanismos relacionados ao bloqueio da recaptação
temporária das concentrações de norepinefrina (NE) e dopa- de serotonina não estäo bem estabelecidos. Sabe-se apenas
minaa(DA) com subsequente redução a valores abaixo dos nor- que, àsemelhança da dopamina e norepinefrina, há interfe
mais. Estas concentrações podem ser relacionadas, respectiva rência nos sítios transportadores com possível bloqueio da
mente, com os estados de euforia e depressão experimentados
recaptação e, com o uso crônico, hádiminuição na biossínte
pelos usuários de cocaína. se do neurotransmissor.

Oprovável mecanismo de ação no SNC éobloqueio da re A cardiotoxicidade da cocaína écomprovada eoexato me

cantacão de DA nas fendas Sinápticas, que parece ocorrer em canismo pelo qual ocorre ainda não está totalmente elucidado.
função da ligação da cocaína aos sítios transportadores de do Infere-se, porém, dos resultados experimentais, que há um si
pamina. Oacúmulo de dopamina noS receptores pós-sinápti nergismo das ações simpatomimética (inibiço da recaptação
cos DleD2 parece ser omecanismo fisiopatológico pelo qual de catecolaminas) e anestésica (bloqueio dos canais de Na').
ocorre a euforia. A consequência do acúmulo do neurotrans A inibição do influxo de sódio nas células cardíacas prejudica
missor éa indução dos receptores pré-sinápticos decorrentes a condução do impulso nervoso, criando substrato ideal para a
do mecanismo de autorregulação e subsequente depleção do ação da norepinefrina de gerar taquicardia eeventualmente fi
neurotransmissor. Da mesma maneira, a estimulação adrenér brilação ventricular. Essa ação adrenérgica é corroborada pela
gica pareceocorrer pelo mesmno mecanismo, sendo que no uso estimulaço central do hipotálamo e da medula que, além da
crônico de cocaina, tanto a NE quanto a DA se tornam signifi taquicardia, origina constrição vascular periférica e subse
cativamente reduzidas no cérebro. A diminuição da dopamina quente elevação da pressão sanguínea e da velocidade do pulso
cerebral pode resultar em anormalidade das vias dopaminérgi verificadas na intoxicação por cocaína. Aestimulação adrenér
cas, ocasionando complicações psiquiátricas. gica aumenta os níveis de cálcio intracelular eo antagonismo
Cerca de 75% da dopamina nocérebro encontram-se na via da cocaína às substâncias bloqueadoras dos canais de cálcio. O
nigroestriatal, cujos corpos celulares se situam na substância ne aumento do fluxo de cálcio (Ca2) através das membranas celu
gra, e seus axônios terminam no corpo estriado. A segunda via lares é tido como outro provável mecanismo de ação.
importante é a via mesolimbica/mesocortical (corpos celulares Háaindaestudos demonstrando a possibilidade de envolvi
do mesencéfalo), cujos feixes se projetam para o sistema límbico. mento de receptores de glutamato nos efeitos gerados pela co
Aterceira via é a do sistema túbero-hipofisário, um grupo de caína. O glutamatoé um neurotransmissor envolvido em trans
neuronios que segue seu trajeto do núcleo arqueado do hipotála missões sinápticas excitatórias rápidas, na maioria das sinapses
mo para a eminência mediana e a hipófise, cujas secreções são do SNC. Os receptores de glutamato concentram-se principal
mente no córtex, núcleos da base e nas vias sensoriais.
por ele controladas. Há também vários neurônios dopaminérgi Demonstra-se que a letalidade e os efeitos convulsivantes
cos locais no córtex olfatório e bulbo, bem como na retina.
gerados pela administração de dose aguda de cocaína são di
Sabe-se atualmente que existem 2 familias de receptores
de dopamina: um grupo onde se enquadram os receptores DI minuídos quando se realiza um pré-tratamento com antago
nistas de receptores de glutamato. Parece, entretanto, que o
eD5 e outro onde se enquadram os receptores D2, D3e D4. estereotipado está mais relacionado às vias
OS receptores D2 estão presentes em maior concentração no comportamento
Corpo estriado e núcleo acumbens e a sua estimulaço é asso dopaminérgicas, pois ele pode ser inibido por um antagonista
dopaminérgico como o haloperidol.
clada a comportamento psicótico. Os DI predominam no
Córtex pré-frontal e modulam o comportamento cognitivo Em 1990, foi proposto que o EMA poderia ter efeito coli
relacionado à menmória trabalhada, Os receptores D3 estao similaridade de sua estrutura química
nérgico em função da
ser
localizados no núcleo acumbens e adjacentes àregião meso com a arecolina e com a anatoxina. A suposição pôde
1995,
limbica, apresentando a mais alta afinidade para dopamina fortalecida por estudos realizados por Erzouki et al., em
 SOCIAL E MEDICAMENTOS
430 Parte 4 TOXICOLOGIA
coelhos
intravenosa do fárnaco em
em que a administração
arterial média, os batimentos car
pareceu diminuir apressão
díacose a taxa respiratória. Esses
resultados corroboraram os
foi verificada a ação
achados em outros estudos, nos quais Scheidweiler et al.
muscarínica in vitro, e os achados de
(2003), que verificaram, após
administração do fármaco em
antagonizado com
carneiros, rápida hipotensão, efeito esse efeito inotró
petitivamente pelo metilbrometo de atropina. O resultante
miocárdio ventricular,
pico negativo do EMA em
da estimulação dos receptores muscarínicos que
éconcentra
ção-dependente e potenciada pelo óxido nítrico, ocorre em
função da inibição da disponibilidade de cálcio
durante o
que os efeitos
processo de excitação-contração. Isto sugere
cardiotóxicos da COCcombinados com os efeitos do EMA,
no caso de uso de cocaina por via respiratória (fumada), ge
ram complicação cardiopulmonar aguda mais intensa do que
outras vias de administração da COC.
Doses usadase ofenômeno de tolerância
Os dados resultantes das investigações toxicocinéticas são, ob
viamente, relacionados a experimentos controlados e, embora
visem simular situações reais de uso, não o fazem com 100% de
êxito, uma vez que a drogade rua éfrequentemente adulterada
e, portanto, com teores variáveis de COC.
Nos experimentos com voluntários humanos, procura-se
relacionar as concentrações sanguíneas com os efeitos observa
dos e que são, normalmente, aqueles buscados pelos usuários.
COOK et al.,em 1985, demonstraram que 50 mg de base livre
fumada em intervalos de 30 segundos e por 5 minutos, indu
zem a efeitos psicológicos e cardíacos da mesma ordem de
magnitude que 20 mg de COC.HCl por via intravenosa. Com
efeito, nos experimentos que enfocam dados sobre o hábito de
fumar crack ou ouso intravenoso da COC, as quantidades va
riam entre 25 e 50 mg, enquanto na aspiração nasal as doses
individuais se encontram entre 30 e 70 mg. Essa situação pare
ce mimetizar o uso na farmacodependência e há referências de
que amédia de uso por farmacodependente seja de 4g a 5gpor
semana. No entanto, as doses toleradas podem variar muito. É
referida intoxicação aguda com dose de 30 mg por via nasal,
enquanto usuários crônicos utilizam até 5 g de droga diaria
mente. São referidas concentrações sanguíneas tóxicas entre
0,25 e 5,0ug/mL, adotando -se como concentração fatal clássi
ca valores 1,0 a 5,0 ug/mL de sangue.
A tolerância aos efeitos comportamentais da cocaína pare
ce ocorrer em usuários crônicos após consumo de altas doses e
consiste na diminuição dosefeitos eufóricos e fisiológicos. Os
fumantes de base livre reportam uso de quantidades que exce
dem a l g, considerada letal para indivíduo adulto. Os experi
mentos de Emmett et al. e Katz et al., ambos em l993, de
monstraram haver tolerância aos efeitos da cocaína em
exposições crônicas. A tolerância é, entretanto, considerada
modesta quando comparada àque ocorre com outros estimu
lantes, como osanfetaminicos.
Com relação às respostas
desenvolvimentode taquifilaxia,cardiovasculares,
parece haver o
e o mecanismo hipotético pare
ce estar relacionado com
envolvimento de
receptores alfa-2 pré
-sinápticos. Háreferências também à ocorrência
de tolerância
reversa ou sensibilização que se caracteriza de 2
maneiras:
a) excitação aumentada obtida com
doses
crônicos, fato que poderia ser explicado menores em
biossintese de serotonina, que ocasiona pela
dim inuiusauoarios
ç
ação excitatória da dopamina; e b) aumento
da potencialização da
sanguidseradas
unsceosetibilredecracetedaee
ao aparecimento de convulsões em doses
cionais, sem que haja alteração dos níveis
brais da COC (kindling farmacológico), que
consi
por vezes, após o uso crônico. tambm ocorre,
Dependência e síndrome de abstinência
As vias
dopaminérgicas parecem estar envolvidas
coomemos Lme
canismosda euforia e do comportamento compulsivo
ca da cocaína, que caracterizam ofenômeno de
desenvolvido pelo fármaco. Acocaína é considerada
substâncias com maior potencial de abuso, e isso se uma das
dependència
deve de
poderosa capacidade de produzir reforço positivo (efeito àsua
jado), oque éatribuído àpotenciação da neurotransmissäe
paminérgica dos neurônios mesocorticais e mesolímbicns
A depleção da dopamina, após o aumento que ocorre n
início da exposição à COC, está relacionada com o
mento de busca:o usuário crônico autoadministracompor
repetid-ta-
mente o fármaco para aumentar os níveis de DA. AcronicidaB
desse processo, ou seja, reforçolcomportamento de busCa. P.
presso por aumento/diminuição dos níveis de DA, Constitui ,
base bioquimica do ciclo euforia/disforia, que caracteriza ode.
senvolvimento da farmacodependência àcocaina. Há dados e
estudos em animais que confirmam que anticorpos anticocai:
na podem inibir os efeitos de reforço da cocaína num modeb
de autoadministraço em animais.
Aretirada da cocaína após o uso crônico pode resultar em
depressão, fadiga, irritabilidade, perda do desejo sexual ou im:
potência, tremores, dores musculares, distúrbios da fome, my:
danças do eletroencefalograma (EEG) e dos padròes de sono.
Esses sinais e sintomas constituem, caracteristicamente, refor
ços negativos que fazem da interrupção do uso de cocaina um
dificil empreendimento individual e configuram a síndrome
de abstinência, marcada pelo fenômeno de neuroadaptação em
que háaumento da densidade e indução de receptores em fun
ção dos mecanismos de autorregulação.
Ressalte-se que o mecanismo de farmacodependência nåo
étotalmente esclarecido em funcão da deficiência dos mode
los animais em reproduzir experimentalmente os fatores so
ciais e psicológicos e do fato de que, em humanos, há aautoa
dministração de múltiplas drogas, oque claramente têm papd
importante na farmacodependencia humana. Como exemp0
pode-se citar o ato de fumar base livre que, por constituir v
de necessi-
administração "socialmente aceita, posto quenão
tada parafernália associada adrogas ilíicitas (agulhas, sering
etc.), propicia a busca imediata de doses adicionais do fárma.o
dorefor-
e é, por isso, considerado um componente particularcontribui
Ço, associado ao uso compulsivo e mais intenso, que
para acelerar o desenvolvimento de farmacodependen
apareci
Adicionalmente, é necessário considerar que orápido
mento dos efeitos no centro do prazer mnediado pelo neu
transmissor dopamina faz da cocaína fumada uma drogd cract
tremamente "atraente" para o usuário. No início,
o
denomindas
provoca sensações de extremo prazer que são
rush ou flash; essas sensações são de intensa euforia, iluse
onipotência e autoconfiança.
 30 Estimulantes do SistemaNervoso Central 431

consumo repetidoda droga d Após autilização de doses recreacionais de COC, a habi

Os ciclos intermitentes de podem durar dias. Otérmino do
oninanm-se padrào "binge" e lidade de dirigir fica seriamente afetada por
caracterizado por disforia, compulsão efissura para a imprudentese comportamentos
héadministraçåo da droga (craving). Quando o indivíduo tudes bizarras.agressivos, associados ao senso de poder e ati
£ ainda frequente o
caving,.pode se tornar agressivo e utilizar qual- percepção visual com aparecimento de comprometimento
da
(stá fase
na. de halos de luz no campo
obtera droga como roubar, vender seus per- visual, sintomatologia esta que claramente reflete os riscos
recursopara
tenese dos familiares e prestarfavores sexuais. eminentes que advêm do ato de dirigir sob a influência dessa
Geralmente, o usuário no padro "binge" não se alimenta, substância.
não tem cuidados básicos de higiene e perde ointe- Háocorrência de manifestações auditivase visuais psicóti
n£o dorme,
aparência fisica. Além do Craving, uma gama cas e de desilusão paranoica, o que pode levar, em alguns casos,
resse por sua
cnorme de outros efeitos pode surgir e se intensificar com o a comportamento suicida ou homicida. Pode ocorrer desorien
usocrônico: agitação, disforia, paranoia, delírio e alucinações. tação mental, comprometimento da memória imediata e dis
Destaca-se, dentre esses efeitos, a paranoia, que se caracteriza
medo terrrível de serem descobertos (principalmente
função cerebral com aparecimento de psicose tóxica com aluci
por um nações tácteis (sensação de insetos rastejando sobre a pele) que
policia ou por um parente), descrevendo otemor de serem podem, por vezes, originar ulcerações na pele decorrentes das
pela
apannhados fazendo uso da droga. Gradualmente os usuários tentativas de se livrar dos parasitas imaginários. Anormalida
desenvolvem tolerância e necessitam de doses cada vez maio- des de humor e comportamentais, normalmente observadas
aS Contudo, apresentam maior frequência e maior grau de an em farmacodependentes de COC, são similares às de pacientes
adade. paranoia edepressão com ouso crônico, assim como com depressão e esquizofrenia, nos quais se identificou dimi
intensSOs.
surgem pensamentOS paran0icos muito nuição dos níveis de serotonina cerebral.
No estudo docraving, resultados interessantes têm sido ob A inibiço da monoaminoxidase ocasiona desequilíbrio na
tidos na aplicação de técnicas de neuroimagem. Indivíduos produção de radicais livres, o que gera estresse oxidativo e neu
dependentes de cocaina trequentemente experimentam esta roinflamação. Administração contínua de cocaina em animais
sensação (craving) quando são expostos a desencadeantes am demonstrou contribuir para um aumento de 50% na permeabi
hientais, como estimulo audiovisual que pode ser provocado lidade da BHE, com diminuição concomitante da resistência
por vídeo contendo imagens e sons relacionados à cocaína. elétrica trans endotélio e ruptura capilar neurovascular. Há
Técnicas de tomografia por emissão de pósitrons e ressonância também estudos que relatam neuroinflamação e interrupção
magnética funcional demonstraram que o estimulo audiovi da BHE induzida por cocaína e mediada pela ativação de célu
sual pode estar relacionado com o aumento do metabolismo las microgliais cerebrais que, na exposiçãoàcocaína, secretam
regional de glicose no córtex pré-frontal dorsolateral, na amí várias citocinas, quimiocinas e outros fatores neurotóxicos.
dala e no cerebelo; além disso, foi evidenciado o aumento de Autilizaço de pequenas doses aumenta alibido eos praze
fluxo sanguíneo após estimulação audiovisual nas áreas límbi res sexuais pelo retardamento da ejaculação, e o uso crônico
cas, particularmente o cíngulo anterior e a amídala. Esses eventualmente culmina em impotência sexual ou falta de libi
achados demonstram que os fatores externos apresentam papel do.Outro efeito que vem sendo associado ao consumo de cocaí
importante nas recaídas. na é a síndrome do delírio excitatório" (excited delirium syn
drome), que écaracterizada por delírio, agitação, hipertermia e
Efeitos tóxicos decorrentes do uso abusivo um comportamentoviolento que pode culminar em morte sú
bita. Embora, inicialmente essa sindrome tenha sido descrita
As consequências do uso abusivo de cocaína se expressam no
em indivíduos que sofreram coerção física, como uso de cho
aparecimento de efeitos tóxicos, cuja intensidade varia de acor
o com as condições de exposição. E muito frequente a ocor que (arma de choque do tipo Taser), foi demonstrado que as
Tencia de intoxicação aguda e de morte súbita consequentes de vítimas apresentaram estado clínico instável com imediata
Complicações cardiovasculares e cerebrovasculares, relaciona piora e alto risco de óbito, mesmo em casos de intervenção mé
das ao efeito simpatomimético que resulta emn aumento da taxa dica ou quando a coerção física não foi utilizada na abordagem
Cardiaca, do consumo de oxignio e da pressão arterial. A esti dos indivíduos. O termo delírio pode ser definido como uma
mulação no SNC está relacionada a aumento da temperatura, síndrome, ou grupo de sintomas causados por um distúrbio de
No
consciência durante o funcionamento normal do cérebro.
convulsões ecomprometimento respiratório que com os efeitos delírio hiperativo, ocorre uma mudança de consciênciae
res
no sistema nervoso periféricopodem resultar em morte. agitação, alucina
posta ao ambiente, que se manifestam como
Os distúrbios decorrentes do uso agudo e crônico são de capacidade do fár
Ções, desilusões e psicoses decorrentes da SNC.
Natureza diversa, ressaltando -se os de ordem psiquiátrica, res maco em causar descargas de dopamina no
piratória e cardiovascular, entre outros. diretamente relacionados
Os distúrbios respiratórios estão
A euforia que se segue ao uso de COCé intensa e ocorre em aspiração frequente, na
com a via de administração. Assim, a
bases previsiveis. Háprofunda alteração de humor frequente reativa da mucosa na
forma de cloridrato, promove hiperemia
enle acompanhada de sensação de aumento de energia, vigi função de vasoconstrição.
sal, com aparecimento de rinite, em adulterantes nos seios
eautoconfiança, com comportamento grandiloquente. A inalaçãopode provocar
deposição de
Além disso, promove asensação de supresso de medo epâni- etmoidais, ocasionando aparecimento de sinusite.
O,Oque aumentaa euforia, As funcões da mnemória nos pro importantes decorrentes do há
Osdanos respiratórios mais
eSsos de julgamento se tornam preiudicadas e o usuário apa conhecidos como "pulmões de crack".
Tenta confusão mental. Pode ocorrer agitacão, convulsao e bito de fumar crack são aparecimento de bronquiolite
Comportamento violento com paranoia. Entre os efeitos, inclui-se o
 MEDICAMENTOS
TOXICOLOGIA SOCIAL E
432 Parte 4
broncoes
granulomas pulmonares,
obstrutiva, infiltrados e rinorreia de
dispneia, tosse, opacidades pulmonares e
pasmos,
liquido pleural.
pode ocasionar fibrose pul
Quando o adulterante éo talco, da forma básica utilizada,
monar. Dependendo da
procedência
coca,
de inalação. A pasta de
outros compostos são passíveis da planta, apresenta resíduos
alcaloides
por exemplo,além dos
chumbo e manganês.
querosene,
de gasolina,
no sistema vascular
Distúrbios cardiovasculares Os efeitos
exposiço.
independem daviade administração pela qual se dá a a frequên
Acapacidade que a COCapresenta
de aumentar
cia cardíaca e a pressåo sistólica, bem
cardiaca pela vasoconstrição periférica,
da demanda cardíaca de oxigênio. Aumenta
como a sobrecarga
resulta num aumento
também aresis
sangue
tência vascular coronariana, reduzindo o aporte de
para o miocárdio. Foi demonstrada a sua ação como pró-coa
gulante, aumentando a agregaço plaquetária. A combinação
desses efeitos pode resultar em eventos isquêmicos cardíacos,
como infarto do miocárdio ou angina pectoris.
A taquicardia resulta tanto da ação periférica, por aumento
da estimulação dos receptores B-adrenérgicos no miocárdio,
como por estimulaço central hipotalâmica. Os experimentos
mostramn que o limiar de fibrilação ventricular é diminuído na
estimulação cardíaca simpática. Este fato parece explicar o dese
quilíbrio homeostático do cálcio intracelular, que contribuiria
para o início e manutenção da fibrilação ventricular, com com
prometimento ainda maior na jácomprometida condução do
impulso nervoso, em função do bloqueio dos canais de sódio. O
coração pode responder à intensa estimulação ventricular ectó
pica com taquicardia, fibrilação ventricular e parada cardiaca.
Citam-se também aparecimento de miocardite, cardiomiopatia
eendocardites, essas últimas relacionadas à via intravenosa.
A hipertensão decorente da estimulação adrenérgica é fentanila. Olevamisol pode causar efeitos adversos graves à
apontada como o principal fator na patogênese do infarto ou
da hemorragia cerebral, por causar vasoconstrição ou vasoes
pasmo, principalmente em adulto jovem, cujo desenvolvimen
toparece estar associado a anormalidades cerebrovasculares,
incluindo aneurismas. Aliteratura refere que o acidente vascu
lar cerebral (AVC) pode ser isquêmico ou hemorrágico e que
sua patogenesia parece ter relação com a forma de uso.
Os farmacodependentes em COC frequentemente são fu
mantes habituais de maconha ou tabaco. A COC, assim como
otetraidrocanabinol, apresenta efeitos cardiovasculares, o que
indica haver uma possibilidade de potencialização entre os 2
agentes, como de fato observaram Foltin et al. em experimento
em que foi demonstrado haver aumento adicional na frequên
cia cardíaca e pressão sanguínea em relação aos efeitos obser
vados com cada um dos agentes em separado. Alguns estudos
avaliam que os efeitos deletérios da cocaína na oxigenação do
miocárdio são exacerbados pela utilização concomitante de ci
garros de tabaco.
Pode ocorrer potencialização com outros anestésicos locais
utilizadoscomo adulterantes, sendo que pode advir dessa inte
ração colapso cardiovascular com assistolia e óbito.
Ainteração com álcool etílico émuito
frequente e pode re
sultar emn efeitos cardiovasculares (frequência
cardíaca e pres
são sanguínea) mais acentuados que aqueles
observados
cada agente em separado. Embora o mecanismo preciso pelo
com
qual ocorra essa
interação não esteja
ainda bem esclarer:
uma das
possibilidades é aformação de um
da transesterificação enzimática hepática daproduto
de etanol -o cocaetileno (CE) - que pode COCnarespruletsaenntçea
promover 0s
aditivos ou sinérgicos.
Ococaetilenoacha-se presente em concentrações efeitos
cantes em amostras de cérebro provenientes de signifde.
casos de overdose por cocaína. Estudos in vitro
necrópsias
recaptdemaçãoonstrapré.m
ser o CE equipotenteàcocaína no bloqueio de
-sináptica da dopamina.
Distúrbios hepáticos Os produtos de
sultantes da bioativaçãooxidativa hepática biotransformaço
na, nitrÓxido de
(N-hidroapresent
norcocaina e ion nitrosônico)
potencial de se ligarem covalentemente a proteínas
resultando no desenvolvimento
xinorcelcouaclmaarejs:,
de necrose hepática.
o
sobre as Embora
persistam divergências comprovações da relação direta
de causa e efeito para os danos hepáticos associados:
dutos, há crescentes evidências clínicas do efeito
esses
hepatotóxico,
Já foram referidos aumentos de aspartato aminotransferasead
bilirrubina, bem com0 necrose de parênquima hepático,
Experimentos em ratos e camundongos revelaram que, ank.
exposição aguda àCOC, evidenciou-se dano hepático por an.
mento significativo dos níveis de transaminase e
degeneraçào
gordurosa do hepatócito, acompanhada de necrose parenguimal
Éimportante ressaltar que outros distúrbios podem ocor.
rer decorrentes da presença de adulterantes na droga. Os pro.
fissionais de saúde deverão estar cientes dos efeitos adversos .
das interações pela presença deses adulterantes inadvertida
mente utilizados junto com a droga. Eo caso do levamisol, um
medicamento anti-helmintico de uso veterinário ehumano que
aparece com frequência cada vez maior nas amostras de droga
de rua de cocaina e no crack e, em certa medida, na heroína ena
saúde, incluindo redução na contagem de glóbulos brancos
(leucopenia eagranulocitose). podendo opaciente apresentar
infecções potencialmente fatais de desenvolvimento rápido.
Trata-se de doença muito grave que precisa de tratamento em
hospital. Podem ocorrer também efeitos cutâne0s adversos in
duzidos pelo levamisol que variam de erupções cutâneas de cor
roxa (púrpura), úlceras de perna e tecido necrosado visivel e
são geralmente de natureza vascular. Em muitos pacientes com
necrose cutânea, as infecções são comunse pode ser necessaria
cirurgia reconstrutiva.
ANFETAMÍNICOs
Dá-se o nome "estimulantes - tipo anfetamina" ao grupo u
substâncias compostas de estimulantes sintéticos que inclui 2
anfetamina, metanfetamina e ao grupo das anfetaminas
anel
-substituidas como o "ecstasy" (metilenodioximetanfetamina
MDMA) e seus análogos.
substâncias
Otermo "anfetamínicos" refere-se ao gruupo de
Composto pela anfetamina e seus derivados (Ouadro 30.2). Qu
micamente, apresentam o esqueleto básico da B-fenetilam
e, farmacologicamente, atuam como aminas simpatomimeu
As anfetaminas anel-substituídas, dadas suas caracteristicas la
macológicas enantiômero-dependentes, serão abordadas no o
pítulo 38- Drogas Sintéticas e Novas Substâncias Psicoativas.
 30 Estimulantes do SistemaNervoso Central 433
B-fenetilamina e seus derivados.
Quadro 30.2
Rs
R R
R
R, CH

R,
-a=||3|=|3| R,
Substância R R2 R3 R4 R5 R6
H RZ
Anfetamina H H H H H CH,
Clorfentermina
Dietilpropiona
|3|||I|||
CH,CH,
H

CH,CH,
H
CH, H C CH,
H CH,
Efedrina
CHa H OH H CH,
Fenfluramina CH,CH, H H H
CF, CH,
Fenilefrina H
CH, OH OH H
Feniprazina H NH, H H CH,
Femproporex CH,CH,CN H
CH,
Fentermina H
CH, H H CH,
Metanfetamina CH, H H CH,
Sibutramina CH, CH, H Ciclobutil H CI CH,CH(CH,e
Fonte: Desenvolvido pela autoria.

Omazindol, frequentemente classificado como medica Padrões de uso

mento anfetamínico juntamente como femproporex e aanfe
pramona, cujo consumo integra estatísticas oficiais das cha
madas "drogas anorexígenas tipo-anfetamina", embora seja
um anorexígeno, não é relacionado quimicamente com as
anfetaminas.
Aanfetamina foi sintetizada em 1887, em laboratórios da
Alemanha, por Lazar Edeleanu, porém, seus efeitos farmacoló
gicos só foram estudados a partir do fim da década de 1920,
época em que foi largamente utilizada no tratamento da obesi
dade, narcolepsia, hipotensão e sindrome de hiperatividade em
crianças. A metanfetamina foi sintetizada em 1919, e seu dex
troisômero éconsiderado o derivado anfetamínico com maior
potencial de abuso. Data de 1937 a primeira referência à comer
cialização controlada da anfetamina, o que se deu em razão de
Suas propriedades estimulantes e reforçadoras.
Durante a Segunda Guerra Mundial, os alemãese aliados
esta
usavam a anfetamina para combatera fadiga e melhorar o
do de alerta de suas tropas. Os japoneses utilizavam anfetami
trabalhadores
na não apenas em suas tropas, mas também em
CIVis, para aumentar a produtividade. Foi necessário grande
dessa substância, por
estorço para conter o uso disseminado
meio de estrito controle de produção, programas maciços de
educação e severas penalidades. Antes do recrudescimento da
Popularidade da cocaína na década de 1970, a metanfetamina
adolescentes
CIa responsável por cerca de 80% dos casos de
usuários de drogas nos Estados Unidos.
No Brasil, anfepramona, femproporexe mazindol chega
tam a ter seu uso e producão proibidos pela Resolução
n. 52/201l da Anvisa, a qual foi sustada pelo Decreto LegISlal
vO n. 273/2014. Com relacão ao metilfenidato, este se enconta
Incluido na lista A3 de substâncias psicotrópicas da Portaria
SVS/MS n. 344/98.
Os anfetamiínicos são utilizados tanto por prescrição médica
quanto em situaço de autoadministração para manter esta
dos de vigília. Noto et al. (2002) realizaram um levantamen
to em 2 municípios do Estado de São Paulo, onde foram ava
liadas prescrições de psicofármacos retidas em drogarias,
farmácias de manipulação, postos públicos e hospitais no
ano de l999; de 108.215 prescrições, 26.930 eram de anorexí
genos (dentre os quais destacaram-se femproporex e dietil
propiona) correspondendo a cerca de 25% do total de pres
crições avaliadas.
Entre os estimulantes, os anfetaminicos ainda constituem
um sério problema mundial. E um grupo que normalmente
estápresente entre os encontrados nos programas de verifica
ção de drogas no ambiente de trabalho. No Brasil, é importante
fármaco de abuso entre os caminhoneiros que fazen uso dos
chamados "rebites" para enfrentar as extenuantes jornadas.
Em estudo realizado por Silva et al. (1997), verificou-se que
4,14% das 483 amostras de urina, provenientes de caminhonei
ros de várias regiðes do Brasil, foram positivas para um ou
mais fármacos de abuso, sendo que, entre elas, a frequência de
derivados anfetamínicos em associação ou como único grupo
encontrado foi de 85%. Outro estudo realizado por Nascimen
de preenchimento
toet al. (2007), em Minas Gerais, por meio caminhoneiros,
de questionários, demonstrou que 66% dos na
região de Passos, consumiram anfetaminas durante os percur
alarmantes, uma vez que as
sos de viagem.Esses resultados são questionários
amostras foram cedidas voluntariamente e
os
parte
preenchidos, mostrando assim que não há percepção por mais,
indevido de droga e,
do motorista de que se trata de uso
semelhança do uso do etanol, di
que essa conduta constitui, à
reção perigosa.
 MEDICAMENTOS
TOXICOLOGIA SOCIAL E
434 Parte 4
foram
un estudo em que
Takitane et al. (2013) realizaram trafegam em 2 rodo
caminhão que
avaliados 134 motoristas de toxicológicas
efetuadas análises
vias de SãoPaulo, onde foram urina dos caminhonciros, sen
na
anfetaminas
para detecção de urina.
presença desses fármacos na
apresentaram
do que l0,8% justificado para reduzir o sono, au
Segundo Os autores, o uso foi trabalho, o
mentar a jornada, o rendimento
e a produtividade no
reali
diárias,
jornada de até 16 horas
que os leva a cumprir uma médio de
assim como ter um período
zar o trabalho enn turnos, realizados em
De fato, estudos
sono de apenas 5 horas diárias. anfetaminas po
de
simuladores têm descrito que pequenas dosesconsequentemente,
e,
dem melhorar certas funções cognitivas relatos in
desempenho na direção. No entanto, acredita-se
formais - que o uso de anfetaminas entre esses
- por
profissionais não
preocupante queo uso excessi
seja um uso leve. Nesse sentido, é sido
játendo
vo de anfetaminas tenha o efeito oposto ao desejado,concentração
descrita uma relação positiva entre o aumento da
sanguinea de anfetaminas e a piora de desempenho na direção.
Oliveira et al. (2015) avaliaram por entrevistas 514 motoris
tas de caminhão,do sexo masculino em 3 rodovias do
estado de
São Paulo (Rodovia Presidente Dutra, Rodovia Fernão Dias e
Rodovia Cônego Domênico Rangoni), entre os anos de 2012 e
2013, onde 58% relataram ter feito uso de anfetaminas em algum
momento na vida, 29% nos últimos doze meses e 14,4% no mês.
Achados dessa natureza são de extrema importância uma
vez que o uso de anfetaminas entre motoristas de caminhão
aumenta em 78% a chance de desenvolvimento de comporta
mentos de risco no trânsito, o que pode ser fatal.
Pinheiro et al. (2015) avaliaram por questionário 114 moto
ristas de caminho na rodovia MG 367, na cidade de Diaman
tina, onde verificou-se que 15% faziam uso de anfetaminas,
dos quais 41% usavam diariamente, e tendo como principal
acesso ao produtopostos de combustíveis e amigos. Em outro
estudo realizado na BR 251, no município de Montes Claros
(MG),Fonseca et al. avaliaram 306 caminhoneiros, dos quais
22,2% admitiram usar anfetaminas, sendo mais comum entre
os profissionais mais jovens e com maior carga horária de tra
balho. Belan et al. (2017) estudaram a prevalência de uso de
anfetaminas entre 80 caminhoneiros, sendo 40 em 2013 e 40
em 2016, afim de avaliar as mudanças ocorridas após a legisla
ção sobre a necessidade de exames laboratoriais para presença
de drogase as limitações da comercialização de anfetaminas.
Comparando-se 2013 e 2016, houve uma redução de 31 para 24
indivíduos. Os postos de combustíveis continuam sendo os
principais locais relatados onde se adquire estes fármacos. Este
trabalho foi realizado em função da RDC50/2014, que dispõe
sobre medidas de controle de comercialização, prescrição e
dispensação de medicamentos que contenham as substâncias
anfepramona, femproporex, mazindol e sibutramina, seus sais
e isômeros, bem como seus intermediários. Observa-se que
mesmo com a ilegalidade, a informalidade dessas drogas tem
aumentado e sites passam a oferecer cada vez mais produtos
com entrega rápida sem apresentação de receituário médico.
Em outro estudo realizado por Santos et al.
toristas de caminhão nas proximidades da cidade (2017), 161 mo
lis-Goiás na BR-153 foram entrevistados, dos quais de32,9%
Anápo
mitiram ter feito uso de anfetaminas nos ad
últimos 3 meses.
Relataram também não encontrar dificuldades para
anfetamina sendo os postos de gasolina os locais maisadquirir
citados.
a
Aanfetamina é o protótipo de uma classe de
esctoimmuploansttoes
não catecolamínicos que produz acentuada ação
no SNC, mais persistente que a da cocaína, o que
fetamínicos atrativos como fármacos de
abuso. PortornaaumentoSaran.
o estado de alerta fisico e mental, os anfetamínicos
populares entre os indivíduos que necessitam de são
vigilia mutproo-
longada, como motoristas e cstudantes. Alguns
zados en populações de estudantes de medicina
estudos reali
anfetamindasemonapbsstrao:
aumento de uso de
ram un significativo
início do curso.
Com ouso de anfetaminas, o desempenho mental
o emtarefas tediosas simples, muito mais do queem tarefas
melhora
ceis; e foram, então, usadas para melhoraro
soldados, pilotos militares e outros que desempenho
necessitam
alertas em condições extremamente fatigantes.
de
permanecer
No Brasil, a anfetamina e seus derivados utilizados o
anorexigenos ou nos distúrbios de hiperatividade em
crianças
têm sua comercialização sujeita às exigências da Portari
344/98 da Secretaria da Vigilância Sanitária, enquanto:
utilizados em formulações como descongestionantes aqueles
nasaie
por exemplo, nafazolina, efedrina e fenilefrina, s£o de t
livre. A metanfetamina e os antetaminicos com propriedades
alucinógenas são de uso proscrito em nossopaís.
O início do tratamento farmacológico para controle da
obesidade éindicado quando não houver eficácia do tratamen.
to não medicamentoso em pacientes com IMC igual ou supe.
rior a 30 kg/m' e em pacientes com o IMC igual ou superior a
25 kg/m² que possuam outros fatores de risco, como hiperten
são, diabete mellitus tipo 2, hiperlipidemia, apneia do sono,
gota, ou que possuam circunferência abdominal maior ou
igual a 102 cm em homens e 88 cm em mulheres. Os compostos
mais procurados para a perda de peso são o femproporex, asi
butramina, o mazindol e a anfepramona, que, utilizados em
diferentes concentrações, são capazes de inibir o apetite.
Em funço da abrangência do consumo de medicamentos
derivados de anfetaminas noBrasil e aos efeitos colaterais que
podem ocorrer durante o tratamento, a Agência Nacional de
Vigilåncia Sanitária (Anvisa) decidiu proibir o uso dos anore
xígenos. Em 6 de outubro de 2011, a Diretoria Colegiada da
Anvisa decidiu pela retirada dos medicamentos inibidores de
apetite do tipo anfetamínico domercado (femproporex, ma
zindole anfepramona). Apartir da publicação da RDCn. 52/1.
esses medicamentos teriam seus registros cancelados, etc
riam proibidos a produção, o comércio, a manipulação eo us0
desses produtos. Assim, 60 dias após sua publicação no DOU
(10/10/201I), a portaria entrou enm vigor. Apenas 8 meses
pois, a RDC n. 37/12, publicada em 03/07/2012, e a RD
n. 39/12, publicada 9 de julho do mesmo ano, classificou oe
proporex, mazindol e anfepramona na lista B2 (sujeitos ànou
ficação de receita B2), Em 2016, a RDC n. 133/16 estabeleke
(femproporex
limites nas doses para prescrição e dispensação
50 mg/dia; fentermina: 60 mg/dia; anfepramona:l20 mga
mazindol: 3 mg/dia e sibutramina: 15 mg/dia) sendo quea
ceita deve ter no máximo a quantidade total de doses prev
(qu
para até 30dias de tratamento, exceto para sibutraminaestabele-
tidade máxima de doses para 60 dias). Esta resolução
adve
ceucomo mecanismo de monitoramento dos eventos
a notificação ao Sistema Nacional de Notificações para a
lância Sanitária (Notivisa).
 30
Estimulantes do Sistema Nervoso Central 435
particulamente o
Entre os anfetamínicos,
síndrome hipercinética
metilfenidato é
para ouso não
cercbral mínima) - doença da infância caracterizada(disfunçåo porção para o prescrito
indicado no tratamento da do
por hipe- metilfenidato,
sexO masculino, onde
com uma maior pro
a maioria relata
ratividade, incapacidade de concentração e alto grau de com- substância por meio de doação de amigos. Entre os obter a
portamentoimpulsivo, conhecida como Transtorno de Déficit terais a ansiedade foi o mais efeitos cola
(TDAH), Rocha citado (23,33% dos usuários).
Atençåo e Hiperatividade etambém para o trata- (2016) realizou um estudo em
mento da narcolepsia, as 2 patologias nas quais aFDA aprova sidade de Santa Cruz do Sul, com
264 estudantes Univer
de da
seu uso. No Brasil, é o medicamento de eleição e seu consumo contrada frequência de uso de
sendo que 80,4% (n = 41) era uso
universitários,
metilfenidato
sendo en
de 19,3% (n = 51),
crescendo ao longo dos ainos, com um aumento na produ-

c-o de 40kg em 2002

para 226)6kg em 2006. Faz parte da lista de
medicamnentos utilizados pelos serviços do Sistema Único de
Saúde (SUS) no Município de São Paulo para otratamento do
TDAH. Odiagnóstico é clínico, deve preencher critérios
basear na Classificação Internacionall de Doenças (CID - 10) e/
a Manual de Diagnósticoe Estatistica das Doenças Men
tais (DSM-V).
Aaplicaço terapêutica do metilfenidato deve-se às suas
propriedades de diminuir ainquietação motora e de aumentar
aconcentração,, a atençãoeaa memória. Na narcolepsia, ele pro-
A7estimulação do SNC, aumento da vigilia, diminuição da
sensação de fadiga eelevação do estado de ânimo, entendido
omo alegria e ligeira euforia. Háestudos relatando melhora
na sonolência gerada pela narcolepsia de 65% a 85% de indiví
duos em tratamento.
A acão clínica do metilfenidato no tratamento do TDAH
tem como base a modulação noradrenérgica no locus cæruleus,
localizado no tronco encefálico, e suas inervações para o córtexX
pré-frontal. Essas regiões estão associadas como processamen
to seletivo das informações recebidas etem importante papel
na manutenção da atenção. Efeitos colaterais e adversos, como,
redução do apetite, insônia, cefaleia e dor abdominal, foram
definidos. Embora a farmacodependência não tenha sido um
agravo referenciado no uso clínico em crianças, a concepção de
que ometilfenidato não causa dependência é controversa, pelo
menos em uso em longo prazo. Segundo a Associação Médica
Brasileira eo Conselho Federal de Medicina, o metilfenidato é
uma anfetamina de uso médico e pode causar dependência, as
sim como qualquer anfetamina. Esta indicação também é en
contrada na bula do medicamento.
Ouso não médico do metilfenidato estáassociado à sua
utilização por pessoas saudáveis com a finalidade de aprimora
mento cognitivo, melhorando principalmente odesempenho laçöes são utilizadas tanto por via oral quanto por injeçào in
académico. Nos Estados Unidos, CanadáeInglaterra, essa prá
tica échamada de pharmacological cognitive enhancement. No
Brasil, háreferência que essa prática ocorre e é anedotalmente
conhecida como "doping intelectual".O uso indiscriminado
do metilfenidato se faz principalmente por estudantes univer
sitários, empresários e profissionais da área de saúde, 0s quais
tém um conhecimento mais aprofundado sobre adroga em re
lação àpopulação em geral.
C§ndido et al. (2020) realizaram um estudo com estudan
les da Universidade Federal de Minas Gerais, onde foram in
Cuidos 378 alunos, dos quais 5,8% (22) declararam ter feito uso
e metilfenidato para neuro-aprimoramento, sendo 41% (9/22)
ids 4 semanas anteriores à pesquisa, e 27% (6/22) não apresen
laram prescrição médica para adquiri-lo.
Coli et al. (2016) realizaram um estudo entre acadmicos
de uma faculdade de medicina no sul de Minas Gerais, onde
loram incluídos 120 alunos. Foi verificada prevalência de 25%
Willi e Salvi(2018) avaliaram não prescrito.
essa forma de uso dometilfe
nidato em estudantes do Centro Universitário Luterano (Para
ná), onde verificaram que 30%
relataram fazer uso do metilfe
nidato, mas apenas 7,69% possuíram
TDAH, diagnóstico mnédico para
Ametanfetamina (MT), que foi
introduzida na
nasal, tornou-se terapêutica
em 1930 como
descongestionante
largamente utilizada na Segunda Guerra Mundial. substância
No Brasil,
na década de 1960, a MT era vendida na
forma de um medica
mento (Pervitin") muito apreciado por jovens que
uso para aumentar sua capacidade produtiva. Em dele faziam
po, o Pervitin® passou a apresentar pouco tem
padrão de abuso, originan
do vários casos de dependência descritos na literatura científi
ca brasileira. Em função dos problemas
causados, a MT foi
banida Brasil e em vários paises da Europa, assim como nos
no
Estado Unidos. Porém, seu uso como droga de abuso recrudes
ceu nos últimos anos.
Háainda referências ao preparo de soluçãosaturada e alca
linizada de cloridrato de metanfetamina que, depois de aqueci
da e resfriada, forma cristais denominados ice drops, que são
fumados; à semelhança do que ocorre com o crack, correspon
de a um preocupante padrão de uso. Além de ice étambém de
nominado de chalk, speed, meth, glass, crystal, dentre outros.
Formulações de anfetamínicos obtidas ilicitamente são,em
geral, úmidas e com odor desagradável, caracteristico da pre
sença de resíduos de solventes. Como são substâncias de pro
dução ilícita, sem controle de qualidade, é comum haver varia
ção na concentração dofármaco e presença de subprodutos e
intermediários resultantes do emprego de matérias-primas
impuras, reações incompletas ou insuficiente purificaço do
produto final. Praticamente todas as misturas ilícitas contêm
anfetamínicos na forma de cloridrato, sulfato ou fosfato e se
encontram como pós, comprimidos ou cápsulas. Essas formu
travenosa. São, às vezes, veiculadas em papel impregnado,
mesmo processo utilizado com o LSD, Em alguns países, a me
tanfetamina é distribuída como cloridrato em solução aquosa,
denominada de gold fish. Há referências ao uso por inalaço,
que teve sua origem quando da introdução, em 1959, do inalan
te Benedrex®, especialidade farmacêutica contendo 250 mg de
propilexedrina e compostos aromáticos. Atualmente, na Euro
anfetamina e a me
pa eem menor grau nos Estados Unidos, a
tanfetamina, na forma de seus respectivos sais, estão sendo
utilizadas por aspiração nasal.
Entre os estudantes brasileiros do 1° e 2º graus das 10 maio
experimentado pelo
res capitais do pais, 4,4% revelaram já ter
anfetamina. O uso fre
menos uma vez na vida uma droga tipo
relatado por 0,7% dos estu
quente (6 ou mais vezes aomês) foi
dantes. Este uso foi mais comum entre as
meninas.
estu
Portugal et al. (2008) realizaram uma pesquisa comSanto,
Espírito
dantesde Farmácia da Universidade Federal do
 SOCIAL E MEDICAMENTOS
436 Parte 4 TOXICOLOGIA

alunos, constatando que 8,5% O isômero l

onde foram entrevistados 148
masculino e 8% dos entrevistados do
(levoanfetamina) disCretamente
tente na produção de efeitos
é
ma:.
dos entrevistados do sexo na vida,
alguma vez periféricos,
d(dextroanfetamina) é 3 ou 4 vezes mais enquanto o
sexo feminino fizeram uso de anfetaminasdeles iniciaramo uso
totalizando 12 individuos; sendo que 6 lação do SNC. Al-anfetamina é conhecida potente na
como
isôersmtimerU-
fbedosennezesetrtariequin
Estudo semelhante, reali ea d-anfetamina por dexedrina.
dietilpropionaMetanfetamina,
em idade igual ou inferior a 18 anos. na, metilfenidato e
mes1na universida
zado entre 221 estudantes de psicologia da potentes, efeitos similares ao da produzem, em
algum momento na anfetamina.
de, em 2011, mostrouque 5,88% deles em
vida haviam feito uso de derivados anfetamínicos,
ao passo
em 2010, ve
que,entre os estudantes de odontologia (n = 174), fármacos al
rificou-se uma incidência de 10,9% de uso desses
fenilpropanolamina e mazindol são
nores efeitos subjetivos.
Aestrutura B-fenetilamina (Quadro 30.2) é
Fenfluramina,
representantes Com me
maioria de suas propriedades farmacológicas e crucial
gumavez na vida. paraa
Muitos individuos abusam simultaneamente de barbitúri
cos, ansiolíticos e álcool, além dos próprios estimulantes, tanto
natureza das substituições
co e no carbono B da cadeia
nas posições mep do
bioquimicas.
lateral determina seanelum benzêni.
A
para combater a insônia quanto a agitação que experimentam.
Os barbitúricos, de modo particular, são utilizados em combi
simpatomimético terá ação direta ou indireta.
Para agit
mente nos receptores adrenérgicos, um composto dedireta. fármaco
nação com os anfetamínicos para aumentar os efeitos subjeti substituições em pelo menos 2 dessas posições (fenilefrina
vOs dos estimulantes. compostos que têm apenas uma ou nenhuma
Em função das propriedades estimulantes da atividade mo
agem diretamente sobre os receptores
substituição
sas 3 posições da molécula serão de ação indireta, nes.
isto é, nà
capazes de produzir efeitos simpáticos adrenérgicos, porémsåo
tora, os anfetamínicos são muito utilizados em competições
esportivas, como agentes de dopagem, com vistas à melhora de porliberarem
desempenho. O aumento de resistência demonstrado em hu frina suas
de norepiade.ne-
yesículas de armazenamento nos neurônios
manos e animais pode parecer pequeno, da ordem de poucos nérgicos (anfetamina, metanfetamina, efedrina). Alguns eshu
dos demonstram que anfetaminas
pontos percentuais, porém é suficiente para fazer a diferença
entre a medalha de ouro e o sexto lugar; a fama e o anonimato.
halogenadas
na çao p
apresentam efeitos semelhantes a agentes liberadores posi
de 5.HT
Dados registrados ao longo de um período de 100 anos, relati (serotonina). Ap-cloroanfetamina produz em cérebro de ratne
vos ao tempogasto para correr 1.609 m (1 milha), demonstram uma depleção reversivel de serotonina em curtoprazo, eire.
que, em média, houve um decréscimo de 0,4 segundo por ano, versivel em longo prazo.
o que corresponde a dizer que são necessários 6 a 7 anos para Tentativas de diminuir os efeitos colaterais indesejáveis.
produzir uma melhora de 1%. Os anfetamínicos concedem bem como o potencial de abuso da anfetamina, ocasionaram a
essa melhora de desempenho em questão de minutos, daí seu produção de análogos com substituições no anel aromáticoe
grande uso, principalmente nas décadas de 1960 e 1970, apesar na cadeia lateral.
de ser uma prática totalmente ilegal enão ética. Atualmente, a Aadição de grupos metóxi altera drasticamente oespectro
metodologia sensível de detecço dessas substâncias no contro de ação dos derivados anfetamínicos. A metoxilação progres
le da dopagem provocou uma substancial diminuição no abuso siva do anel aromático praticamente abole a habilidade desses
desses agentes nos esportes. compostos de inibir a recaptação de NE e de liberar NE de
A3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) e a 3,4-meti seus sítios de ligação. Assim, esses fármacos exercem seus efei
lenodioxietilanfetamina (MDEA), denominadas popularmen tos caracteristicos por interação direta com o receptor. Asubs
te ecstasy e eve, respectivamente, e, ainda, a 3,4-metilenodio tituição de um grupo metóxi na posição m do anel aromático
xianfetamina (MDA) se enquadram na categoria das chamadas confere propriedades alucinógenas a esses compostos. Como
designer drugs e apresentam efeitos psicotrópicos específicos, exemplo de anfetamínicos alucinógenos, pode-se citar: 2,5-di
dos quais emana sua utilização como drogas de abuso. Esses
efeitos são descritos como capacidade aumentada da comuni metoxi-4-metilanfetamina (DOM), 3,4-metilenodioxianteta
mina (MDA), 2,5-dimetoxianfetamina (DMA), 3-metóxi-}
cabilidade, empatia e autoconhecimento, 0 que distingue essa -metilenodioxianfetamina (MMDA), 4-metoxianfetamina
classe de compostos das substâncias estimulantes e alucinóge
nas típicas. Atualmente, existem alguns estudos (PMA), 3,4,5-trimetoxianfetamina (TMA), 4-bromo-2,5-0"
relacionados à
possibilidade de uso desse tipo de substância no tratamento metoxianfetamina (DOB), 2,5-dimetoxi-4-etilanfetamina
do (DOET) e 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA), V
transtorno do estresse pós-traumático como um
da psicoterapia. Essas substâncias são coadjuvante garmente conhecida como ecstasy ou êxtase".
consideradas
fetaminas alucinógenas" e serão estudadas no Capítulocomo an
ferente às 38, re Toxicocinética
drogas sintéticas.
Aanfetamina érapidamente absorvida pelo trato gastro
Características estruturais relacionadas
com a atividade dos
tinal. Após administração de 10mg a 15 mg, o pico deabsorção
con
anfetamínicos tração plasmática Ocorre em 1 a 2 horas, sendo quea
A geralmente se completa em 4 a 6 horas. Metilfenidato e 1eCerca
anfetamina
éa
estrutura básica deB-fenilisopropilamina
uma amina racêmica e apresenta a ramina produzem pico de concentração plasmática
co singular com relação à sua simpatomimética. E um fárma de 3 horas após a administração. Aligação às proteinab
tiplicidade de efeitos simplicidade de estrutura e mul máticas varia de 15% a 16% (metilfenidato, anfetamina)
essa molécula fosse biológicos. Essa caracteristica fez com que (fenfluramina), Os anfetamínicos são amplamente distribui
alvo de inúmeras décadade
modificações visando dos e, segundo Pardrigge e Conor, já nos idos dacerebrais
acentuar alguns de seus efeitos e abolir outros. a
1970 (1972), relacionavam as altas concentrações

de penetraço na barreira hematoencefá-
transportes especiais
concomitantemente à
difuso passiva. Esse
lica, que ocorrem
mecanismo explicaria a rápida velocidade de penetração da
anfetamina (pKa de 9,9) no cérebro, a despeito de, no pH do
sangue (7,4), cerca de 99,7% estar sobba forma ionizada. Atual-
mente, já está bem caracterizado o fato de que as anfetaminas
sãotransportadas ativamente para ointerior do neurónio pré-
sinápticoatravés dos transportadores membranares das mo-
noaminas, fato esse que tem implicações no mecanismo de
acão desses f¯rmacos.
Os anfetamínicos såo biotransformados primordialmente
no figado e, a despeito das diferenças inerentes às diversas
estruturas, apresentam como principais vias de biotransfor:
mação a hidroxilação aromática (na posição 4 do anel),
B-hidroxilação na cadeia lateral, desaminação oxidativa,
N-desalquilação, no caso dos anfetamínicos N-substituídos.
N-oxidação e conjugação com o átomo de nitrogênio. Os pro
dutos hidroxilados são normalmente
excretados conjugados
com sulfato. A maioria do anfetaminicos, durante a fase de
biotransformação, pode ser convertida em anfetamina e/ou
metanfetamina. O femproporex, por exemplo, pode dar ori
gem a 14 produtos de biotransformação e, após a ingestão de
20 mg de femproporex, os produtos de biotransformação me
tanfetamina e anfetamina podem ser detectados por mais de
58 horas. O metilfenidato apresenta como principal produto
de biotransformação oácido ritalínico (75% da excreção uri
nária), sendo que somente cerca de 1% é excretado na forma
inalterada. AFigura 30.2 apresenta as reações de biotransfor
mação da anfetamina e metanfetamina.
Normalmente, 30% da dose terapêutica de anfetamina é
excretada inalterada na urina em 24 horas, porém a real quan
30 Estimulantes do Sistema Nervoso Central 437
tidade de excreção urinária é
pH ácido (5,5 ~ 6,0), 60% da dependente do pH da urina. Em
dose de
inalterada em 48 horas, enquanto emanfetamina
pH
é excretada
básico (7,5~ 8,0),
apenas 3% a 7% éeliminada
inalterada no mesmo período.
Consequentemente, a meia-vida de
8 horas, em urina
acídica, e de 18 a 33 eliminação varia de 7 a
horas, em urina alcalina.,
Para cada aumento de unidade de pH,
média, 7 horas na meia-vida plasmática.háAum aumento de, em
dade inalterada excretada em pH básico se redução da quanti
deve ao fato de que,
ocorrendo uma reabsorção renal da anfetamina neste pH, esta
se torna mais disponível para ser biotransformada.
Toxicodinâmica
A anfetamina e seus análogos atuam
como aminas simpatomi
méticas nos receptores C e Badrenérgicos e, com potências va
riáveis, de acordo com as diferentes estruturas.
Muitos autores creditam as ações dos anfetamínicos àsimi
laridade estrutural com a dopamina e norepinefrina. Pode
riam,assim, funcionar como falsos neurotransmissores. O me
canismo de ação mais provável parece ser aliberação direta dos
neurotransmissores das vesículas sinápticas, bem como a ini
bição da recaptação deles, com consequente aumento de sua
concentração sináptica. Além disso, os anfetamínicos são ini
bidores da MAO, enzima responsável pela oxidação da norepi
nefrinae serotonina.
As anfetaminas são transportadas ativamente para o inte
rior do neurônio pré-sináptico através dos transportadores
membranares das monoaminas. Nestes podem ser encontra
dos um pool citosólico de monoaminas bem como também um
pool vesicular. Estas vesículas armazenam monoaminas para
liberação quando estimuladas por um potencial de ação. O

-cH,- CHN - CH, HOO-cH,-NÇH-CH,

C
H CH, H CH,

-CH,- CH- CH, HO -CH - CH,

N
H H D HH

-CH,- C- CH, -CH- CH -CH, >HO CH - CH - CH,

OH N
G
OH N
H H

COOH
COOH

CH,- NH, -C - NH - CH, - COOH

PIgura 30.2 Esquema de biotransformacão da metanfetamina e anfetamina. (A) metanfetamina; (B) anfetamina; (C) 4-hidroxi
metanfetamina; (D) 4-hidroxianfetamina: (E)fenilacetona (fenil-2-propanona); (F) norefedrina: (G) 4-hidroxinorefedrina; (H) ácido
benzoico; (I) glicina; (J) ácido hipúrico.
Fonte: Adaptada de Musshoff, 2000.
 MEDICAMENTOS
TOXICOLOGIA SOCIAL E
438 Parte 4
Os cfeitos comportamentais gerados pelas

las dá-se pelo

transportador
pool citosólico para as
transporte das monoaminas do vesicular de monoaminas
anfetaminas também têm afini
vesicu
tào provavelmente associados à liberação de anfetamina,nas no
dopami
de norepinefrina. Aevidência disso é obtida pela e
e

(VMAT2) e, uma vez que as

dade paraeste
translocação
transportador, estas inpedem aaumentando o
interior das vesículas,
de que a destruição do feixe noradrenérgico central
estimulação locomotora produzida pela constatacào
anfetamina,nãoaoafepastasoa
de monoaminas para o anfetaminas que a destruição do núcleo accumbens, que contém
Quanto mais moléculas de

aseuscocaintdopareceptores
agonina,mzianma,
seu pool citosólico. ou a administração de agentes antipsicóticos que
pré-sináptico, mais monoaminas
entrarem para oneurónio a dopamina inibem essa resposta. Aexemplo da
citosólico. Comoas anfetaminas blo - ali-
são deslocadas do pool entrada para as vesículas para
beração neuronal de glutamato ea ligação a
queiam simultaneamente a sua contribuem para a resposta biológica das anfetaminas.
uma inversão da direção
serem armazenadas, oresultado é Uma vez que as anfetaminas aumentam a
que realizam recaptação de concentraçãopo de
dos transportadores membranares transportar monoaminas norepinefrina nas sinapses, efeitos
neurotransmissores, de modo a cardiovasculares
surgir a partir de seu uso. Altas concentrações de podem
para a sinapse.
A anfetamina aumenta a
concentração de dopamina na si
coração, inclusive morte de células do músculo
norepinetri.
na e epinefrina circulantes podem induzir efeitos tÓxicos no
napse, por um mecanismo que pode ser
um ini
bloqueado por
tas catecolaminas efármacos relacionados têm
cardíaco.
MuË.
bidor da recaptura de dopamina. Quando presentes
em baixa
com
concentração, a anfetamina extracelular é intercambiada
demonstrado
induzir crescimento hipertrófico de miócitos cardíacos in vË-
tro. Altas concentrações desses compostos no sistema cardio
a dopamina intracelular por intermédio de um transportador
de dopamina; entretanto, em altas concentrações, por ser alta
vascular geram aumento da frequência cardíaca, aumente 3
consumo de oxigênio no miocárdio e aumento da pressãn av.
mente lipofílica, difunde-se através da membrana plasmática
para o interior dos terminais nervosos e libera dopamina a rial sistólica. Esses eventos podem gerar hipóxia no miocárdio
partir de sítios de ligação intraneuronais. Além disso, há evi ocasionando uma lesão necrótica no coração. Outros mecanis.
dências de que os derivados anfetaminicos podem alterar a fos mos de toxicidade de catecolaminas no músculo cardiaco in.
forilação do transportador de dopamina na sinapse, alterando cluem: insuficiência coronariana por vasospasmo, diminuico
sua função. São sugeridos ainda mecanismos relacionados à do nível de fosfatos de alta energia causado por disfunção mi.
formação de espécies ativas de oxigènio. tocondrial, alteração do metabolismo lipídico, resultando em
Anorepinefrina cerebral éresponsável pela estimulação lo acúmulo de ácidos graxos, alteração do cálcio intracelular e
comotora induzida pela anfetamina,enquanto a dopamina re desencadeamento de estresse oxidativo com produção de espé.
laciona-se ao comportamento estereotipado verificado na psi cies ativas de oxigênio.
cOse anfetamínica e ao comportamento psicótico semelhante à As catecolaminas induzem apoptose de miócitos cardíacos,
esquizofrenia. semelhante ao observado para norepinefrina, em miócitos ven
Anorepinefrina liberada atua em receptores a-1, a-2, B-1, triculares de ratos machos. Esse efeito pode ser inibido por
B-2 e B-3. Receptores a-2 podem ter localização pós-sináptica, agonistas de receptores B-adrenérgicos, inibidores de proteina
além de ser um receptor pré-sináptico. Adreno-receptores B-1l quinase Ae bloqueadores de canais de cálcio. Contudo, ativa
localizam-se principalmente nos neurônios, e os B-2 também dores da adenilatociclase reproduzem os efeitos da norepine
estãopresentes em vasos e células gliais. Receptores B-3 foram frina. A ativação de receptores B-adrenérgicos aumenta o
identificados por clonagem molecular em roedores e parecem AMP-cíclico e fosforila canais de cálcio, aumentando o influxo
estar envolvidos na termogénese. destes íons na célula. Ocorre também a ativação de endonucea
Todos esses receptores estão acoplados à proteína G. No ses, proteases e outras enzimas e proteínas envolvidas no pro
neocórtex no tálamo o estímulo em oa-1 facilita a despolariza cesso de apoptose.
ção por diminuir o efluxode íons potássio. Também ativa a O uso de anfetaminas aumentao transporte de serotonina
fosfolipase C, aumentando a síntese de neuromediadores IP3 em regiões límbicas doencéfalo. Por conta deste mecanismo de
(1,4,5 trifosfato de inositol) e DAG (1,2 diacilglicerol). Recep ação, indivíduos sob o efeito de anfetamina comumente apre
tores -2 são inibitórios e possuem mecanismos heteroge sentam emoções bastante intensificadas, sendo este um d0s
neos. Inibem a enzima adenilatociclase, seguindo o aumento
do efluxo de ions potássio ou a redução do influxo de íons motivos que contribuipara o quadro de dependncia.
cálcio. Todos os 3 subtipos de B-adren0-receptores aumen Estudos realizados com a metanfetamina demonstram
tam a atividade da adenilatociclase, pacidade de alteração na barreira hematoencefálica. As células
incrementando a
de AMP-cíclico. O receptor ß-1 facilita o disparo de síntese do endotélio dos capilares sanguíneos no sistema nerve
nios estimulados por vias excitatórias, neuro apresentam entre si as juncões de oclusão - no ingles tig
reduzindo a hiperpo
larização (diminui oefluxo de íons potássio) induzida por junctions, que conectam anatomicamente células adjace
despolarizações repetidas. atuando na redução da passagem de agentes quimicos po
Aadministração de junção. Ametanfetamina pode alterar a estrutura de Pro
em animais de anfetamínicos em longo e curto prazo nas presentes nessas junções, de modo a aumentar a perie
experimentação produz
centrações de NE, DA e seus metabólitos.modificação nas con bilidade da barreira hematoencefálica, Em ratos. tem sido u
Há referências, tam monstrado que a metantetamina induz o transportadorestá
bém, àdiminuição de serotonina cerebral e de odesta
seu
após a administraçãometabólito,
o ácido glicose no sistema nervoso ea alteração da captação
5-hidroxindolacético,
relativamente altas, durante 10 dias. de doses relacionado com a diminuição da integridade da barre
hematoencefálica.
 30 Estimulantes do Sistema Nervoso Central 439
pependência e tolerância
crônicos chegam a utilizar doses
anfetamínicos, em particular a anfetamina e a metanfeta- metanfetamina que atingem Ig porrepetidas de anfetamina ou
Os
mina,apresentam alto potencial de abuso e, consequentemen- dia. A DL da episódio ou 5 g a 15 g por
propiciam desenvolvimento de farmacodependência.
anfetamina gira em torno de 20 a 25 mg/kg e
estudos com animais
te.
Assim como
ocorre Com a cocaína, os mecanismos envolvi- causar a morte, sendo asugerem que doses de 5
menor dose letal relatadamg/kg podem
propricdades de reforço dos anfetamínicos parecem se Os derivados de 1,5 mg/kg.
dos nas com oaumento extracelular de dopamina no núcleo
relacionar anfetamínicos
programas de redução
orais que såo
de peso têm eficácia curtaprescritos nos
acUmbens (área límbica) e núcleo caudado (área subcortical em função do
motora). Oexato mecanisnmo pelo qual ocorre, entretanto, ain-
desenvolvimento de tolerancia. Apenas uma
quena dos pacientes expostos a esses porcentagem pe
elucidado. Infere-se que não sejam exatamente os senvolve mais tarde um aumento supressores de apetite de
danåo está
portamento de busca da droga progressivo
nesmos que os da cocaína e, ainda, que não sejam dependentes da dose ou com
com vários médicos. Esses
quantidades de DA liberadas, pois, além de inibidora da pacientes podem preencher os critérios para os
jas
recaptação de DA, a anfetamina étambém potente liberadora abuso ou dependència. diagnósticos de
do neurotransmissor, o que acarreta seu acúmulo nas termina-
cöes dopaminérgicas. Com efeito, a literatura cita que a libera-
Observa-se que pouca pesquisa formal tem sido conduzi
da para avaliar a eficácia de qualquer regime
o de DA induzida pela anfetamina no núcleo acCumbens é pêutico a ser utilizado na síndrome de abstinnciafarmacotera
de anfeta
aumentada cerca de 10 vezes, enquanto, para a cocaína, o au mínicos. Muitas das condutas provèm da prática e da
mento éda ordem de 3,5 vezes após a utilização de doses rela observação clínica de pacientes que se apresentam em salas
cionáveis com reforço, a saber: 1mg/kg para anfetamina e de emergência ou ambulatórios de dependència quimica com
5 mg/kgpara a cocaína. quadro de fadiga, humor depressivo e pensamentos negativos
Embora seja comprovada a capacidade geradora de depen ou pessimistas. Na grande maioria dos casos, os sintomas såo
dència dos anfetamínicos, há controvérsias quanto ao desen resolvidos em curto período de tempo, sendo necessárias ape
volvimento ou não de neuroadaptação. nas medidas de suporte, como um ambiente calmo, alimenta
Após períodos prolongados de consumo desses psicoesti ção, hidratação e descanso.
mulantes, oS usuários apresentam períodos de exaustão muito Com relação ao metilfenidato, vale ressaltar que as áreas
semelhantes aos da depressão. Nos quadros de abstinência pro cerebrais envolvidas nos efeitos clínicos desse fármaco são as
vOcados pelas anfetaminas, os sintomas mais comuns são fadi mesmas nas quais outras substâncias geram os diferentes me
ga, fissura intensa, cefaleia, ansiedade, agitação, pesadelos, canismos de dependência química. O aumento nos níveis de
anedonia, humor depressivo e hiperfagia. Quadros mais inten dopamina em áreas do sistema límbico é semelhante aos obti
Sos de abstinência são observados em usuários de metanfeta dos em efeitos reforçadores gerados por outras substâncias de
minas por via injetável, como paranoia e prejuíz0 cognitivo. abuso. Portanto, énecessário cautela na utilizaçãode fármacos
que atuam nessas áreas cerebrais.
Asíndrome de abstinência de metanfetaminas pode ser di
vidida em 2 fases: Não existem tratamentos especificos para a sindrome de
abstinência por anfetaminicos, pois em geral os sintomas såo
» Fase aguda: dura cerca de 7a 10dias, após 24 horas da últi autolimitados e normalmente não necessitam de internação.
ma dose de anfetamina; apresenta sintomas graves, como au
mento do sono e do apetite, sintomas semelhantes aos da de O uso de antipsicóticos é reservado para os quadros de
pressão, porém menos intensos, além de ansiedade e fissura. psicose, agitação ou delirio, onde o haloperidol é comumente
D Fase subaguda: a sintomatologia inicial descrita anterior utilizado. A tioridazina é outro antipsicótico que pode ser útil
em casOs de agitação e ansiedade, na dose média de 300 a
mente diminui até atingir níveis estáveis que caracterizam
uma fase subaguda, com duração de pelo menos 2 semanas. 600 mg/dia, fracionada de 2 a 4 vezes. Pacientes com proble
Oclinico deve estar atento ao surgimento de quadros de mas hepáticos, renais e com baixO peso devem receber doses
diárias menores.
depressão clínica nessa fase.
Essa síndrome pode durar de 30 a 90 dias e inclui sentimen Aolanzapina em comprimidos orodispersíveis ou na forma
injetável via intramuscular, em doses habituais, é suficiente
0s de depressão e letargia, chamada de síndrome de abstinência para estabilizaro quadro. Utiliza-se em torno de l0 mg intra
Protraída. Nessa fase, o usuário pode vir a cometer suicidio. muscular, repetindo a dose em l ou2 horas. Na forma orodis
Atolerância aos efeitos subjetivos e anorexígenos dos ante persivel, existem comprimidos de 5 mg e 10 mg.
ainicos dá-se profunda e rapidamente, sendo considerada a Os benzodiazepínicos de meia-vida curta podem ser utili
ocorrência de taquifilaxia. Atolerância se desenvolve rapida zados para diminuir a sintomatologia durante a
sindrome de
Iiente para os efeitos simpaticomiméticos periféricos e anore abstinência. O lorazepam ouo diazepam podem ser adminis
Agenicos, mas mais lentamente para os outros efeitos (estimu trados para agitaçâoe ansiedade.
ça0 locomotora, euforia e comportamento estereotipado). em espe
Na década de 1970, os antidepressivos triciclicos, base
Doses de anfetamina normalmente utilizadas, nas prescriçoes desipramina, toram utilizados com
cas Ou na autoadministração, encontram-se entre 20 mg e cial a imipraminaea a anergia e psi
naobservação clínica. Os eteitos positivos sobre
U Mg, viaoral, diariamente, e é frequenteo aumento e oses Coastenia são observados nas primeiras
semanas.
Valores situados entre 50 mg e 150 mg por essa vla. podem necessitar de in
Casos com sintOmas mais graveS ideação
No intuito de obter ou prolongar a chamada fase rush, que evoluem com
Ome dado às sensações referidas como extremamente praze ternação, principalmente pacientes pensamentos relacionados
OSas obtidas após a injeção de fármacos de abuso, usuários suicida. Em funç£o dos frequentes
 SOCIALE MEDICAMENTOS
440 Parte 4 TOXICOLOGIA
do
homicidas peloindivíduo. Talvez, em função
ao suicídio em indivíduos que apresentam
nência, evitar esse ato
torna-se ameta mais
síndrome de absti
inmportante nessa
conside
cimento de tolerância, as fatalidades
Ocorrem,cm geral, com usuários
não são muito
novatos.
rápidcomuns
o apare.e
comportamento suicida tem sido
fase. A presença do indicador de risco, inferior ape Com o uso de grandes doses de anfetamina
rada em alguns estudos conmo psiquiátricos, por exemplo, po portamento estereotipado. Em roedores, OCorreCOm
nas na presença de transtornos na literatura que revele qual
rém ainda nåo há um
consenso
que apresente maior risco.
Tem sido
observam-se acoes
repetitivas, como lamber, roer, levantar as patas traseiras
vimentos repetidos da cabeça e dos membros. Estas se mo-
seria o perfil doindivíduo
descrito que usuários de
nmetanfetamina tiveram um risco até
que aqueles que não fa
são geralmente impróprias para oambiente, e com
mentadas de anfetamina elas prejudicam mais e mais atidosvideasdeau-s
s0% maior de tentativa de suicídio do portamento do animal. Estes efeitos comportamentais s£o evj
ziam uSo. dentemente produzidos pela liberação de
catecolaminas
Efeitos tóxicos decorrentes do
uso abusivo

A toxicidade da anfetamina ocorre

principalmente nos siste
citado, os
mas cardiovasculare neuropsíquico. Conforme já dopa
anfetamínicos aumentam seletivamente a liberação de
cateco
minae norepinefrina e bloqueiam a recaptação destas
laminas nas sinapses, resultando em hiperestimulação dos re
ceptores dopaminérgicos e adrenérgicos. Como consequência
fisiopatológica, tem-se, respectivamente, uma intensa estimu
lação central e da atividade fisica.
A intoxicação aguda produzida pelos anfetamínicos pro
duz sintomatologia clínica similar àquela decorrente do uso de
cocaína. Primeiramente, ocorre acentuação dos efeitos farma
cológicos no SNC e no sistema cardiovascular. Podem surgir
hipertermia, edema cerebral, hemorragia intracraniana difusa
ou colapso cardiovascular, sendo esta a principal causa da
morte. Ocorre sudorese abundante com consequente taquip
neia e taquicardiae pode advir falência renal como decorrência
do colapso circulatório. As principais manifestações clínicas
relacionadas àseveridade da síndrome aguda estão relaciona
das no Quadro 30.3.
Quadro 30.3 Classificação da severidade da intoxicação por
anfetaminas.
Manifestação clínica Severidade
Agitação, irritabilidade, insônia, tremor, hiper
reflexia, sudorese, midríase, rubor.
Hiperatividade, confusão, hipertensão, taquipneia,
taquicardia, extrassístoles, febre fraca, sudorese. ++
Delírio, mania, autoescoriações, hipertensão
pronunciada, taquicardia, arritmia. +++
Delírio, mania,
autoescoriações,
pronunciada, taquicardia, arritmia,hipertensão
acidemia, hiperpirexia,
falência renal, convulsão oU coma,
colapso circulatório ou morte.
Fonte: Desenvolvido pela autoria.
Os
induzemanfetamínicos,
àsemelhança dos
melhora da autoestima e do demais estimulantes, tanfetamina consumida.
to das atividades estado de
fisica e mental, e euforia. A vigilia, aumen
instaura tolerância e há0 aumento da
a medida que
dade, disforia, confusão mental, dose, sobrevêm ansie
fadiga. O usuário mostra-se agitado,depressão, náuseas, cefaleia e que cerca de 40% dos
confiado ansioso, sendo que alguns setrêmulo, eloquente, des anormalidades em testes consumidores de
e
sivos. Embora a memória, a
jam, em geral,
tornam hostis e
orientação e o discernimentoagres
este ções
podem resultarpreservados, altas doses ou uso muito
em suicidio ou frequente
desenvolvimento de ideias edema pulmonar agudo.
cérebro, pois o pré-tratamento com
6-hidroxidopamina,efeto
depleta o cérebro de noradrenalina e dopamina, abole o
da anfetamina.
Alguns estudos demonstram que usuários crònicos de me.
tanfetamina podem apresentar uma redução neuronal
transportadores de dopamina, gerando um acúmulo deste
neurônio pré-sináptico, podendo causar falhas
motoras, aumentando a possibilidade, inclusive, do cognitivas
e
to de sintomas parkinsonianos em idades mais avançadas. surgimen-
Usuários crônicos de metanfetamina apresentam altern.
ções metabólicas cerebrais tanto em regiões associadas àtran.
missão dopaminérgica quantonaquelas não associadas. Além
dos sistemas jácitados, podem-se observar também alteracoes
no sistema serotoninérgico. Várias doses de metanfetamina
podem ocasionar uma diminuição da atividade da triptofana
hidroxilase em nervos serotoninérgicos de cérebro de ratos,
com consequente diminuição de serotonina.
Estudos recentes demonstram a relação entre o uso da me
tanfetamina e a presença de cardiomiopatias em individucs
com idade igual ou inferior a 45 anos. As alterações incluem
hipertenso, taquicardia, vasoespasmo, infarto do miocárdioe
hipertensão pulmonar.
Alucinações, ideias paranoicas e comportamento bizarro
podem advir do uso crônico. Doses relativamente baixas, como
50 mg por 5 dias, podem desencadear paranoia. A psicos
oriunda dos anfetamínicos se configura, tipicamente, por
comportamento agressivo, hostil, estereotipado, hiperativia
de fisica e ansiedade. Ocorrem alucinacões tácteis e à semt
lhança do que se observa com a cocaína, hádesenvolvimento
de escoriações dérmicas decorrentes das tentativas de retirada
do parasita imaginário.
Os sintomas psicóticos em consumidores crônicos de me-
tanfetamina são mais comuns durante os períodos de consu
mo, existindo uma surto
probabilidade 5 vezes superior de um:
psicótico ocorrer nos períodos de consumo em relação a05
ríodos de não consumo, Oaumento do desenvolvimentode
sintomas psicóticos é fortemnente dependente da dose de me.
Oabuso crônico da metanfetamina está associadoa déficit
se em testes neuropsicológicos, uma vez que pprovoca deterioração
dos terminais nervosos da dopamina e serotonina. Estima-s¢
metanfetamina
Ainda poderão ocorrer
como infarto agudo
neuropsiquiátricos.
do
estados de desnutrição e complica
miocárdio, cegueira corticaltran-
sitória, cardiopatias irreversíveis, vasoespasmoS Ssistêmicose
 30 Estimulantes do Sistema Nervoso Central 441

Além dos distúrbios neuropsíquicos, há ainda aqueles per CONE, E.J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cocai
tinentes aos padróes de uso. Assim como usuários de outras ne. J. Anal. Toxicol., v. 19, p. 459-478, 1995.
substâncias injetáveis, os usuários crônicos de anfetamina por COOK, C.E; JEFFCOAT, R.; PEREZ-REYES, M. Pharmacokine
jaintravernosa estão sujeitos a adquirir hepatite, endocardite tic studies of cocaine and phencyclidine in man. Pharmacokinetics
and Pharmacodynamics of Psychoactive Drugs BARNETT, G.;
hacteriana, cor pulmonale, resultantes de granuloma de corpo CHIANG, C.N. Eds; Foster City: Biomedical Publications, CA,
estranho, angeite necrosante e imunodeficiência adquirida
1985.
(Aids).
DEAN, R.A, et al. Human liver cocaine esterases: etanol-mediated
formation of ethylcocaine. The FASEB Journal, v. 5, n. 12, p. 2735
BIBLIOGRAFIA 9, 1991.
EMMETT-OGLESBY, M.W. et al. Tolerance to self-administra
ABDALLA, R.R. et al. Prevalence of cocaine use in Brazil: Data tion of cocaine in rats: time course and dose response determina
from the II brazilian national alcohol and drugs survey (BNADS). tion using a multi-dose method. Drug Alcohol Depend, v. 32, n. 3,
Addictive Behaviors, . 39, p. 297- 301, 2014. p.247-56, 1993.
ANDRADE, L.S. et al. Ritalina uma droga que ameaça a inteligên ERZOUKI, H.K, et al. Effects of cocaine, cocaine metabolites and
ia. Revista de MedicinaeSaúde de Brasilia. v. 7, n. l, p. 99-112, 2018. cocaine pirolysis products on the hindbrain cardiac and respira
BARRETO, I.F. O uso da folha de coca em comunidades tradicio tory centers of the rabbit. Life Sciences, v. 57, p. 1861-1868, 1995.
nais: perspectivas em saúde, Sociedade e cultura. História, Ciências, FLECKENSTEIN, A.E.; GIBB, J.W.; HANSON, G.R. Differential
Saúde - Manguinhos, Rio de Janeiro, v. 20, n. 2, p. 627-41, 2013. effects of stimulants on monoaminergic transporters: pharmaco
BARRIER: A Brief Overview. Front. Neurosci., 14, Article 513, logical consequences and implications for neurotoxicity. Eur. J.
2020. Pharmacol., v. 406, p. 1-13, 2000.
BASTOS, F.I.P.M. et al. III Levantamento Nacional sobre o uso de FOLTIN, R.W. et al. D. Marijuana and cocaine interactions in hu
drogas pela população brasileira. Rio de Janeiro: FIOCRUZ/ mans: cardiovascular consequences. Pharmacol. Biochem. Behav.,
ICICT, 2017. 528 p. Disponível em: <https://www.arca.fiocruz.br/ v. 28, p. 459-64, 1987.
handle/icict/34614>, Acesso em: 4 out. 2020. FONSECA, J.G. et al. Fatores associados ao uso de anfetaminas
BELAN, T.O. et al. Prevalência do uso de anfetaminas por cami entre caminhoneiros. Revista Interdisciplinar de Estudos daSaú
nhoneiros. Acta Biomed. Bras., v. 8, n. 2, 2017. de, v. 8, n. 1, p. 116-25, 2019.
BILLMAN, G. Mechanisms responsible for the cardiotoxic effects FREESE, T.E;MIOTTO, K.; REBACK,C.J. The effects and conse
of cocaine. The FASEB Journal, v. 4, p. 2469-2475,1990. quences of selected club drugs. J. Subst. Abuse Treat., v. 23, p. 151
BIONDICH, A.S.; JOSLIN, J.D. Coca: The History and Medical 156, 2002.
GONÇALVES, J. Uso de anfetaminas em crianças com perturba
Significance of an Ancient Andean Tradition. Emerg. Med. Int., V.
2016, p. 1-5, 2016. ção de hiperatividade e défice de atenção (PHDA). Trabalho sub
BRANT, L.C.; CARVALHO, T.R.F. Metilfenidato: medicamento metido para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuti
Saúde, Educ., cas, Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz, 56p.,
gadget da contemporaneidade. Interface - Comunic. 2016.
v. l6, n. 42, p. 623-636, 2012.
GUIMARÄES, L.C.: MOREIRA, A.K. Anfetaminas: mecanismos
BRUNT, T.M, et al. Adverse effects of levamisole in cocaine users: neurais e potencial de abuso. Psicologia.pt ISSN1646-6977,
2017.
2303
areview and risk assessment. Archives of Toxicology, v. 91, p. Disponível em: https://www.psicologia.pt/artigos/textos/A1105.
2313, 2017. pdf, acesso em: 08 jul. 2020.
CANDIDO, R.C.F, et al, Prevalênciae fatores associados ao uso de HARDY S.E. Methylphenidate for the Treatment of
Depressive
metilfenidato para neuroaprimoramento farmacológico entre es Symptoms, Including Fatigue and Apathy, in Medically Ill Older
tudantes universitários. Einstein (São Paulo). v.18 n.l-7, p. Adults and Terminally Ill Adults. The American J. of Geriatric
em: https://journal.einstein.br/wp
CAO4745, 2020. Disponívelxml/2317-6385- Pharmacotherapy., v. 7, n. 1, p. 34-59, 2008.
-Content/uploads/articles eins-18-A04745/2317 cocaine metabolite
b385-eins-18-A04745-pt.x57660.pdf. Acesso em: 27 jun. 2020. HEARN, W.L. et al. Cocaethylene: a unique transporter.
the dopamine
displays high affinity for698-701,
CARVALHO, D.G. Determinação dos componentes do cloridrato JNeurochemistry, v. 56, n. 2, p. 1991.
de cocaina ilegalmente comercializado na região metropolitana de methylecgonidine on in
HUANG, L. et al. Effect of cocaine and cardiac myocytes.
Sao Paulo no ano de 1997. São Paulo, 2000, p.86. Dissertação de tracellular Ca2+ and myocardial contraction
in
Mestrado - Universidade de São Paulo. H893-H901, 1997.
Am. J.Physiol., v. 273, p. and HIV risk. Arch. Sex.
GARVALHO, V.M.Pesquisa dos bioindicadores de uso do crack em INCIARDI, J.A. Crack,crack house sex,
amostras de urina de individuos submetidos a exame médico-legal. Behav., v. 24, n. 3, p. 249-269,
1995.
O40 Paulo, 2006, p.112. Dissertação de Mestrado - Universidade CONTROL COMMISSION/
INTER-AMERICAN DRUG ABUSE de
de São Paulo. ON DRUGS. Análisis
INTER-AMERICAN OBSERVATORY Compendio sub
ARVALHO, VM. et al. Cocaine post mortem distribution in caracterización química de cocaínas
fumables:
Lhree brain structures: A comparison with whole blood and vi3, Documentos oficiales, OEA/Ser.L/
20, n. -regional. Mayo de 2016. OAS.http://www.cicad.oas.org/oid/pubs/
Teous humour, Journal of Forensic and Legal Medicine, v. V.6.49. Disponível em
P. 143-145, 2013. ChemicalCompositionofCFESP.pdf. Acesso em: 16 ago. 2020.
XIV
MASIN, A.A.M.: MIDI, A.F. Exposição
humana à cocaína e ao of cocaineand metaboli
toxicocinéticos. Rev. Farm. ISENSCHMID,D.S. et al. Concentration administration
cOCaetileno; disposicão e parâmetros
of humans following intravenous
1, p. 1-12, 1997. tes in plasma 5, p. 31l-314,
o0quim. Univ. S. Paulo, v. 33, n.NAKASU, J. Anal. Toxicol., v. 16, n.
M.P.S.; M.V.P. Uso não Prescrito and smoking of cocaine.
COLI, A.C.M.; SILVA, Estudantes de uma Faculdade de Medicina 1992.
fenidato no Brasil: uma dé
e Metilfenidato entre Revista Ciências em Saúde. v. 6, n. 3, p.121, ITABORAHI, C.; ORTEGA, E.Ometil
Gerais, saúde coletiva, v. 18, n. 3, 2013.
do Sul de Minas cada de publicações, Ciência e
2016.